MXPA05006918A - Derivados de fosfonooxi quinazolina y su uso farmaceutico. - Google Patents

Derivados de fosfonooxi quinazolina y su uso farmaceutico.

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Abstract

Los derivados de quinazolina de la formula (l) en la que A es un heteroarilo integrado por 5 miembros que contiene un atomo de nitrogeno y uno o dos atomos adicionales de nitrogeno; composiciones que los contienen, procesos para su preparacion y su uso en terapia.

Description

"DERIVADOS DE FQSFQNOOXI QUINAZOLINA Y S U USO FARMACÉUTICO CAM PO D E LA I NVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos derivados de quinazolina para su uso en el tratam iento de ciertas enfermedades en particular a enfermedades proliferantes tales como cáncer y en la preparación de medicamentos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferantes, a compuestos novedosos de quinazol ina y a procesos para su preparación , así como tam bién a composiciones farmacéuticas q ue los contienen como ingrediente activo.
ANTECED ENTES D E LA INVE NCIÓN El cáncer (y otras enfermedades proliferantes) se caracteriza por la proliferación celular no controlada . Esta pérdida de la reg ulación normal de la proliferación celular parece q ue ocurre frecuentemente como resultado del daño genético a trayectorias celulares que controlan el progreso mediante el ciclo cel ular. En las eucariotas, se considera q ue una cascada clasificada de fosforilación de proteínas controla el ciclo celular. Se han identificado ahora siete fam ilias de quinasas de proteínas q ue desempeñan papeles críticos en esta cascada. La actividad de muchas de estas quinasas se incrementa en tumores humanos en comparación con el tejido normal. Esto puede ocurrir sea por los niveles incrementados de expresión de la proteína (como resultado de la amplificación genética, por ejemplo) , o por cambios en la expresión de los co-activadores o proteínas inhibidoras. Los primeros reguladores de ciclo celular identificados, y más ampliamente estudiados han sido las quinasas dependientes de la ciclina (o CDKs). La actividad de las CDKs específicas en momentos específicos es esencial tanto para el inicio como para el progreso controlado mediante el ciclo celular. Por ejemplo, la proteína CD 4 parece controlar el ingreso al ciclo celular (la transición G0-G1 -S) al fosforilar el producto genético pRb de retinoblastoma. Este estimula la liberación del factor de transcripción E2F de pRb, el cual actúa después para incrementar la transcripción de genes necesarios para el ingreso en la fase S. La actividad catalítica de CDK4 se estimula al unirse a una proteína socía, la Ciclina D. Una de las primeras demostraciones de un enlace directo entre el cáncer y el ciclo celular se realizó con la observación de que el gen de la Ciclina D1 se amplificó y los niveles de proteína de la ciclina D se incrementaron (y por lo tanto se incrementó la actividad de CDK4) en muchos tumores humanos (Revisado en Sherr, 1996, Science (Ciencia) 274: 1672-1677; Pines, 1 995, Seminars in cáncer Biology (Seminarios en Biología de cáncer) 6:63-72). Otros estudios (Loda et al. , 1 997, Nature Medicine (Medicina Natural) 3(2):231 -234; Gemma et al., 1 996, International Journal of Cáncer (Gaceta I nternacional de Cáncer) 68(5): 605-1 1 ; Elledge et al. 1996, Trends in Cell Biology (Tendencias en Biolog ía Celular) 6; 388-392) han mostrado que los reguladores negativos de la función de CDK frecuentemente se sub-regulan o eliminan en los tumores humanos nuevamente al cond ucir a la activación ¡napropiada de estas quinasas. Más recientemente, se han identificado las quinasas de prote ína que son distintas estructuralmente de la familia de CDK las cuales desempeñan papeles críticos en la regulación del ciclo celular y las cuales parecen ser importantes en la oncogénesis. Estas incluyen los homólogos humanos recientemente identificados de las proteínas I p 1 1 de la Drosophüa aurora y S. Cerevisiae. Los tres homólogos humanos de estos genes Aurora-A, Au rora-B y Aurora-C (conocidas también como aurora2 , auroral y aurora3 respectivamente) codifican las quinasas de proteína de serina-treonina reguladas con ciclo celular (resumido en Adams ef a/. , 2001 , Trends in Cell Biology (Tendencias en Biolog ía celular) 1 1 (2) :49-54). Estas muestran un pico de expresión y de actividad de q uinasa mediante G2 y la mitosis. Algunas observaciones implican la intervención de proteínas de aurora humana en el cáncer. El gen Aurora-a se mapea en el cromosoma 20q 1 3, una reg ión que frecuentemente se am plifi ca en los tumores humanos incluyendo tanto tumores de pecho co mo de colon. La Aurora-A puede ser el gen objetivo principal de este am plicon, dado que el AD N de Aurora-A se amplifica y el mARN sobreexpresado en más del 50% de los cánceres coloréeteles humanos primarios . En estos tumores, los niveles de proteína de Aurora-A parecen enormemente elevados en com paración con el tejido normal adyacente. Además , la transfección de fibroblastos de roedores con Aurora-A humana conduce a la transformación, confiriendo la capacidad de desarrollarse en ágar suave y forman tumores en ratones desnudos (Bischoff et al. , 1 998, The EM BO Journal . 1 7(1 1 ) :3052-3065) . Otro trabajo (Zhou et al. , 1998 , Nature Genetics (Genética de la naturaleza) , 20(2) : 1 89-193) ha demostrado que la sobreexpresión artificial de la Aurora-A conduce a un incremento en el número de centrosomas y a un incremento en la aneuplod ía, un evento conocido en el desarrollo del cáncer. Trabajos adicionales han demostrado un incremento en la expresión de Aurora-B (Adams ef al., 2001 , Chromosoma, 1 10(2):65-74) y Aurora-C (Kimura et al. , 1999, Journal of Biological Chemistry (Gaceta de Qu ímica biológ ica) , 274(1 1 ): 7334-40) en células tumorosas en comparación con las células normales. Importantemente, también se ha demostrado que la abrogación de la expresión de Aurora-A y la función por el tratam iento de oligonucleótidos de antidetección de las líneas celulares de tumores humanos (WO 97/22702 y WO 99/37788) conduce a la detención del ciclo celular y ejerce un efecto anti-proliferante en estas l íneas celulares tumorosas . Adicionalmente , los inhibidores de moléculas peq ueñas de Aurora-A y Aurora-B han demostrado tener un efecto anti-proliferante en las células tumorosas humanas ( een et al., 2001 , Poster #2455, American association of Cáncer research annual meeting (Reunión anual de la Asociación Estadou nidense de I nvestigación del Cáncer)) , como lo tiene la abrogación selectiva de la expresión de Aurora-B sola por tratamiento de siARN (Ditchfield et al. 2003, Journal of Cell Biology (Gaceta de Biolog ía celular), 161 (2) :267-280). Esto indica que la inhibición de la función de la Aurora-A y/o la Aurora-B tendrán un efecto anti-proliferante que puede ser útil en el tratamiento de tumores humanos y otras enfermedades hiperproliferantes. Además, la inhibición de las quinasas de Aurora como planteamiento terapéutico a estas enfermedades puede tener ventajas significativas sobre seleccionar como objetivo las trayectorias de señalización corriente arriba del ciclo celular (por ejemplo, aquellas activadas por las quinasas de tirosina de receptor de factor de desarrollo tales como el receptor de factor de desarrollo epidérmico (EGFR) u otros receptores). Dado que el ciclo celular se encuentra en último lugar corriente debajo de todos estos eventos diversos de señalización, las terapias dirigidas por ciclo celular tales como la inhibición de quinasas de Aurora se pronosticarían para estar activas en todas las células tumorosas proliferantes, mientras que los planteamientos dirigidos a moléculas de señalización específicas (por ejemplo, EGFR) se pronosticarían para estar activas solamente en el subconjunto de células tumorosas que expresan aquellos receptores. También se considera que existe una "interferencia" significativa entre estas trayectorias de señalización que se refieren a que la inhibición de un componente puede compensarse por otra.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha propuesto un cierto número de derivados de quinazolina en la presente para su uso en la inhibición de diversas quinasas. Por ejemplo, WO 96/09294, WO 96/1 51 18 y WO 99/06378 describen el uso de compuestos de quinazolina como inhibidores de la quinasa de tirosina receptora, los cuales pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades proliferantes y WO 00/21 955 describe algunos derivados de quinazolina como inhibidores de los efectos de VEGF. También se han descrito los derivados de quinazolina para su uso en la inhibición de la quinasa de Aurora-A. WO 02/00649 describe el derivado de quinazolina que soporta un anillo heteroaromático integrado por 5 miembros en el que el anillo, en particular, es tiazola substituida o tiofeno substituido y la solicitud de patente pendiente WO 03/055491 describe los derivados de quinazolina que soportan un anillo de pirazola opcionalmente substituido. Sin embargo, a pesar de los compuestos de WO 02/00649 y WO 03/055491, aún existe la necesidad de compuestos adicionales que tienen propiedades inhibidoras de la quinasa de Aurora. Los solicitantes han sido exitosos para encontrar una serie novedosa de compuestos los cuales inhiben los efectos de las quinasas de Aurora y en particular la quinasa de Aurora-A y/o de Aurora-B y las cuales tienen algunas propiedades que las vuelven particularmente útiles para formular medicamentos para el tratamiento de la enfermedad. En particular, los compuestos se utilizan en el tratamiento de enfermedades proliferantes tales como el cáncer que ocurre como tumores sólidos y hematológicos donde las quinasas de Aurora son conocidas por estar activas, y especialmente en enfermedades tales como cáncer colorectal, de pecho, pulmonar, de próstata, pancreático o de vejiga y renal así como también leucemias y linfomas.
DESC RI PCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) : fórmula (I) en la que A es un heteroarilo integ rado por 5 miem bros q ue contiene u n átomo - de nitrógeno y que opcionalmente contiene uno o dos átomos adicionales de nitrógeno; X es O, S, S(O) , S(0)2 o N R14; m es 0 , 1 , 2 o 3; Z es u n g rupo seleccionado a partir de -N R1 R2, fosfonooxi, C3.6cicloalquilo cuyo C3_6cicloalquilo se substituye por fosfonooxi o Ci_ 4alquilo substituido por fosfonooxi , y un anillo integrado por 4 a 7 miembros enlazado mediante un átomo de carbono con contenido de un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, cuyo anillo puede saturarse, saturarse parcialmente o no saturarse donde el anillo se substituye en carbono o nitrógeno por fosfonooxi o C1-4alquilo substituido por fosfonooxi , y donde el anillo se substituye además opcionalmente en carbono o nitrógeno por 1 , 2 o 3 halo o grupos Ci-4alquilo ; R1 es un grupo seleccionado a partir de -COR8, -CONRsR9 y C1 -6alquilo cuyo Ci-6alquilo se substituye por fosfonooxi y opcionalmente se substituye además por 1 o 2 grupos halo o metoxi; R2 es un grupo seleccionado a partir de hidrógeno, -COR10, -CONR10R1 1 y C1 -6alquilo cuyo Ci-6alqu¡lo se substituye opcionalmente por 1 , 2 o 3 grupos halo o C1.4alcoxi, -S(0)pR1 1 (donde p es 0, 1 o 2) o fosfonooxi, o R2 es un grupo seleccionado a partir de C2-6alquenilo, C2- 6alquinilo, C3-6ciclolquilo y C3-6CicloalquiloC1 -4alquilo; o R y R2 conjuntamente con el nitrógeno al cual se anexan forman un anillo integrado por 4 a 7 miembros que contienen opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional cuyo anillo puede ser saturado, no saturado o saturado parcialmente, en el que el anillo se substituye en carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado a partir de fosfonooxi y Ci-4alquilo cuyo C1 -4alquilo se substituye por fosfonooxi o -NRSR9, y donde el anillo se substituye además opcionalmente en carbono o nitrógeno por 1 , 2 o 3 grupos halo o grupos C1 -4alquilo; R3 es un grupo seleccionado a partir de hidrógeno, halo, ciano, nitro, C1-6alcoxi, C1-6alquilo, -OR12, -CHR 2R13, -OC(0)R12, -C(0)R12, -NR12C(0)R13, -C(0)NR 2R13, -NR12S02R13 y -NR12R13; R4 es hidrógeno o un grupo seleccionado a partir de d. 4alquilo, heteroarilo, heteroariloCi-4alquilo, arilo y ariloCi-4alquilo cuyo grupo se substituye opcionalmente por 1 , 2 o 3 substitutos seleccionados a partir de halo, metilo, etilo, ciclopropilo y etinilo; R5 se selecciona a partir de hidrógeno, C1 -4alquilo, C2- 4alquenilo, C2- alquinilo, C3-6cicloalquilo y C3.6cicloalquiloC1 -4alquilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo, Ci-4alquilo, C3-6cicloalquilo, hidroxi y C1-4alcoxi; R8 es C1-4alquilo substituido por fosfonooxi y se substituye opcionalmente además por 1 o 2 grupos halo o metoxi; R9 se selecciona a partir de hidrógeno y C^alquilo; R10 se selecciona a partir de hidrógeno y C -4alquilo opcionalmente substituido por halo, C1-4alcox¡, S(0)q (donde q es 0, 1 o 2) o fosfonooxi; R1 , R 2, R13 y R 4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, C1-4alquilo y heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En la presente invención, debe comprenderse que, en cuanto a algunos compuestos de la fórmula (I) definidos en la presente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos asimétricos de carbono o de azufre, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que poseen actividad inhibidora de quinasa de Aurora y en particular actividad inhibidora de quinasa Aurora-A y/o Aurora-B. La síntesis de formas óptimamente activas puede realizarse por técnicas convencionales de química orgánica bien conocidas en la materia, por ejemplo por síntesis derivada de materias primas activas óptimamente o por la resolución de una forma racémica. Similarmente, la actividad anteriormente mencionada puede evaluarse utilizando las técnicas convencionales de laboratorio referidas en la presente. En la presente invención debe comprenderse que un - in ¬ compuesto de la fórmula (1) o una sal del mismo puede exhibir el fenómeno de tautomerismo y que los dibujos de fórmulas en esta especificación pueden representar solamente una de las formas tautoméricas posibles. Debe comprenderse que la invención abarca cualquier forma tautomérica la cual tiene actividad inhibidora de quinasa de Aurora y en la actividad inhibidora de quinasa de Aurora-A y/o Aurora-B y no se limita meramente a alguna de las formas tautoméricas utilizadas en los dibujos de fórmulas. Debe comprenderse que algunos compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos pueden existir en formas solvatadas así también como formas no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe comprenderse que la invención abarca todas esas formas solvatadas las cuales tienen actividad inhibidora de quinasa de Aurora y en particular actividad inhibidora de quinasa de Aurora-A y/o Aurora-B. La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) como se describe en la presente así como también a las sales de la misma. Las sales para su uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención, por ejemplo, pueden incluir sales de adición acidas de compuestos de la fórmula (I) como se define en la presente las cuales son suficientemente básicas para formas tales sales. Tales sales de adición ácida incluyen pero no se [imitan a fumarato, metanosulfonato, h idrocloruro , hidrobromuro, citrato y sales de maleato y sales formadas con ácido fosfórico y ácido sulfúrico. Además donde los com puestos de la fórmula (I) son suficientemente acídicos, las sales son sales base y los ejemplos incluyen pero no se limitan a, una sal de metal álcali por ejemplo , sodio o potasio , una sal de metal de tierra alcalina p. e. calcio o magnesio, o sal de amina orgánica por ejemplo trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, morfolina, /V-metilpiperid ina, N-etilpiperidina, dibencilamina o ami noácidos tales como lisina. Los compuestos de la fórmula (I) pueden proporcionarse también como ésteres hidrolizables ¡n vivo. Un éster hidrolizable in vivo de u n compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejem plo, u n éster farm acéuticamente aceptable el cual se seg menta en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol padre. Tales ésteres pueden identificarse administrando, por ejemplo, intravenosamente a un animal de prueba, el compuesto bajo prueba y examinando subsecuentemente el fluido corporal del animal de prueba. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi i ncluyen ésteres de C1 -6alcoximetilo por ejem plo metoximetilo , ésteres de C1 -6alcanoiloximetilo por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de C3.8cicloalcoxicarboniloxiCi-ealquilo por ejemplo, 1 -ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres de 1 , 3-dioxolen-2-onilmetilo por ejemplo, 5-metil-1 , 3-dioxolen-2-onilmetilo, y ésteres de d. 6alcoxicarboniloxietilo por ejemplo 1 -metoxicarboni loxietilo ; y pueden formarse en cualq uier grupo carboxi en los compuestos de esta ¡nvención. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosfororamídicos) y éteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados los cuales como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se segmentan para entregar el(los) grupo(s) hidroxi padre(s). Los ejemplos de éteres de a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropionilooximetoxi. Una selección de grupos de formación de éster hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen C-|. 10alcanoilo, por ejemplo, formilo, acetilo, benzoilo, fenilacetilo, benzoilo substituido y fenilacetilo; C1- 0alcoxicarbonilo (para entregar ésteres de carbonato de alquilo), por ejemplo etoxicarbonilo; di-C -4alquilcarbamoilo y A/-(di-C1-4alquilaminoetil)-A/-C1- alquilcarbamoilo (para entregar carbamatos); di-Ci.4alquilaminoacet¡lo y carboxiacetilo. Los ejemplos de substitutos de anillo en fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, Ci. 4alquilaminometilo y di-(C1-4alquil)aminometilo, y morfolino o piperazino enlazado desde un átomo de nitrógeno anular mediante un grupo de enlace metileno a la posición 3 o 4 del anillo de benzoilo. Otros ésteres hidrolizables in vivo interesantes incluyen, por ejemplo, RAC(0)OCi, 6alquil-CO-, donde RA es por ejemplo, benciloxi-Ci-4alquilo, o fenilo. Los substitutos adecuados en un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por ejemplo, 4-Ci-4piperazino-C1.4alquilo, piperazino-C1-4alquilo, y morfolino-C -4alquilo. En esta especificación, el término genérico "alquilo" incluye tanto grupos alquilo dé cadena recta como de cadena ramificada. Sin embargo, las referencias a ios grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena recta solamente y las referencias a grupos alq uilo individuales de cadena ramificada tales como "tert-but\\o" son específicos para la versión de cadena ramificada solamente. Una conversión análoga aplica a otros términos genéricos, por ejem plo, "alquenilo" y "alquinilo" . "Cicloalquilo" es un anillo de alquilo saturado monocíclico y "arilo" es un anillo aromático monocíclico o bicíclico. A menos que se especifique de otra manera, "heteroarilo" es un anillo aromático monocíclico o bicíclico que contiene 5 a 1 0 átomos anulares de los cuales 1 , 2 , 3 o 4 átomos anulares se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno donde pueden oxidarse un nitrógeno o azufre anular. " Heterocicli lo" es un ani llo monocíclico o bicíclico saturado, no saturado o saturado parcialmente que contiene 4 o 1 2 átomos de los cuales 1 , 2, 3 o 4 átomos anulares se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno, cuyo anillo puede enlazarse por carbono o nitrógeno, en el q ue un g rupo -CH2- puede reemplazarse opcionalmente por un -C(O)-; donde u n átomo de nitrógeno o azufre anular se oxida opcionalmente para formar el(los) N-óxido(s) o el S-óxido(s) ; donde un anillo -NH se substituye opcionalmente por acetilo, formilo, metilo o mesilo; y donde un an illo se substituye opcionalmente por uno o más halo. "Fosfonooxi" es en un aspecto un grupo de la fórmula -OP(0)(OH)2. Sin em bargo, el término "fosfonooxi" incluye también sales de este grupo tales como aquellas formadas con iones metálicos álcali tales como iones de sodio o potasio o iones de metales de tierra alcalina, por ejemplo iones de calcio o de magnesio. Donde los substitutos opcionales se seleccionan a partir de "1 o 2", a partir de "1, 2, o 3" o a partir de "1, 2, 3 o 4" grupos o substitutos deben comprenderse para que esta definición incluya todos los substitutos seleccionados a partir de uno de los grupos especificados, es decir, siendo iguales todos los substitutos o seleccionándose los substitutos a partir de dos o más de los grupos especificados, es decir, los substitutos no son iguales. Los compuestos de la presente invención se han nombrado con ayuda del software de computadora (ACD/Nombre versión 6.6 o ACD Nombre del Lote versión 6.0). Los valores adecuados para cualquier grupo R (R1 a R14) o cualquier parte o substituto para tales grupos incluyen: para C1-4alquilo: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2- metilpropilo y rerf-butilo; para Ci-6alquilo: C1-4alquilo, pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3- metilbutilo y hexilo; para C2-4alquenilo: vinilo, alilo, y 1-propenilo; para C2-6alquenilo: -4alquenilo, 1-butenilo, butenilo, 3- butenilo, 2-metilbut-2-enilo, 3-metilbut-1- enilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo y 4- hexenilo; para C2-4alquinilo: etinilo, 1-propínilo, 2-propinilo y 3-butinilo; para C2-6alquinilo: C2-4alquinilo, 2-pentinilo, hexinilo y 1- metilpent-2-inilo; para C3-6cicloalquilo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; para C3.6C¡cloalqu!loC1.4alquilo: ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclob útil metilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo; para arilo: fenilo y naftilo; para ariloC1-4alquilo: bencilo, fenetilo, naftilmetilo y nafíiletilo; para halo: fluoro, cloro, bromo y yodo; para C1-4alcoxí: metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi; para d-6alcoxi: Ci-4alcoxi, pentiloxi, 1-etilopropoxi y hexiloxi; para heteroarilo: piridilo, imidazolilo, quinolinilo, cinoilo, pirimidinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y piracinilo y preferentemente tiazolilo, piridilo, imidazolilo y pirimidinilo; para heteroariloC1-4alquilo: piridilmetilo, piridiletilo, pirimidiniletilo, pirimidinilpropilo, pirimidinilbutilo, imidazolilpropilo, imidazolilbutilo, quinolinilpropilo, 1,3,4- triazolilpropilo y oxazoülmetilo; para heterociclilo: furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazoülo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinüo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, ¡soquinolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzofurilo, piperidinilo, /V-acetilpiperidinilo, N- formilpiperazinilo, /V-mesilpiperazinilo, homopiperazinilo, piperacinilo, azetidinilo, oxetanilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, indolinilo, piranilo, dihidro-2H-piranilo, tetrahidrofuranilo, 2,5- dioximidazolidinilo, 2,2-dimetil-1 ,3- dioxolanilo y 3,4-dimetilenodioxibencilo. Debe observarse que los ejemplos determinados para los términos utilizados en la descripción no son limitantes. Los valores preferidos de A, X, m, Z, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se explica a continuación. Tales valores pueden utilizarse donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en la presente. En un aspecto de la invención A es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo o triazolilo. En un aspecto adicional A es un grupo de fórmula (a), (b), (c), (d) o (e): <t¡) (ß) donde * es el punto de unión al grupo X de la fórmula (I) y ** es ei punto de unión al grupo (CR6R7) de la fórmula (I) . En un aspecto preferido A es pirazolilo. En un aspecto más preferido A es un grupo de la fórmula (a) como se definió anteriormente. En un aspecto de la invención X es N R14, O o S. En otro aspecto X es NR14. Aún en otro aspecto X es NH. En un aspecto de la invención m es 1 , 2 o 3. En un aspecto m es 1 o 2. En otro aspecto m es 0, 2 o 3. En otro aspecto m es 0, 1 o 2. En aún otro aspecto m es 1 . En un aspecto adicional m es 2. En un aspecto de la invención Z es -NR1 R2 o un anillo saturado por 5 a 6 miembros enlazado mediante un átomo de carbono que contiene un átomo de nitrógeno y que opcionalmente contiene un átomo de nitrógeno adicional, cuyo anillo se substituye en carbono o nitrógeno por fosfonooxi o C -4alquilo substituido por fosfonooxi. En otro aspecto Z es -NR1 R2. En un aspecto de la invención R1 es C1 -5alquilo substituido por fosfonooxi. En otro aspecto R1 es C^salquilo substituido por fosfonooxi y se substituye adicionalmente por 1 o 2 halo. En un aspecto adicional R1 es 2-fosfonooxietilo, 2-fosfonooxi-1 ,1-dimetiletilo, 2-fosfonooxi-2-metiletilo, 3-fosfonooxi-1,1-dimetilpropilo, 3-fosfonooxipropilo y 4-fosfonooxibutilo. Aún en otro aspecto R1 es 2-fosfonooxietilo, 2-fosfonooxi-1 ,1-dimetiletilo, 3-fosfonooxi-1 ,1-dimetilpropilo o 3-fosfonooxipropilo. Aún en otro aspecto R es 2-fosfonooxietilo. En un aspecto de la invención R2 se selecciona a partir del hidrógeno y C^ealquilo cuyo C1-6alquilo se substituye opcionalmente por 1, 2 o 3 halo o grupos Ci_4alcoxi, o R2 se selecciona a partir de C2- 6alquenilo, C2-6alquinilo, C3-6cicloalquilo y C3-6cicloalquiloC1-4alquilo. En otro aspecto R2 es hidrógeno, alilo, 2-propinilo, metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, 2-metilpropilo, butilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, 3,3,3-trifluoropropilo o 2-metoxietilo. En un aspecto de la invención, R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo integrado por 5 a 6 miembros que contienen opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional en el que el anillo se substituye en carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado a partir de fosfonooxi y C1-4alquilo cuyo C1-4alquilo se substituye por fosfonooxi o -NR8R9, y donde el anillo se substituye además opcionalmente en carbono o nitrógeno por 1 o 2 grupos C -4alquilo. En otro aspecto de la invención, R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo de piperidina, pirrolidina o piperazina el cual se substituye por un grupo seleccionado a partir de fosfonooxi, fosfonooximetilo, 2-fosfonoox¡etilo, A/-etil-N-(2-fosfonooxietil)aminometilo y V-(2-fosfonooxietil)aminometilo y donde el anillo se substituye además opcionalmente por 1 o 2 meti los. En un aspecto adicional de la invención R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman 4-(fosfonooximetil)piperidinilo, 2-(fosfonooximetil) pirrolidinilo, 4-(2-fosfonooximetil)piperazin¡lo, 3-(fosfonooxi)pirrolidi nilo, 3-(fosfonooxi)piperidinilo, 2-[/v-etil-/V-(2-fosfonooxietil)aminometil]pirrolidinilo, 4-(fosfonooxi)piperidi nilo , 2-[N-{2-fosfonooxietil)aminometil]pirrolidinilo, 4-(2-fosfonooxietil)piperidinilo, 2-(2-fosfonooxietil)pirrolid inilo y 2-(2-fosfonooxietil)piperidinilo . Aún en otro aspecto R y R2 conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen forman 4-(fosfonooximetil)piperidinilo, 2-(fosfonooximetil)pirrolidinilo, 2-(2-fosfonooxietil) pirrolid inilo y 3-(fosfonooxi)piperidinilo. En un aspecto adicional R1 y R2 conjuntamente con el nitrógeno ,al cual se unen forman 2-(fosfonooximetil)pirrolidini lo. En un aspecto de la invención R3 es C -4alcox¡, halo o hidrógeno. En un aspecto adicional R3 es C -4alcoxi o hidrógeno. En otro aspecto R3 es metoxi. En otro aspecto R3 es hidrógeno . Aún en un aspecto adicional R3 es fluoro. En un aspecto R4 es fenilo substituido opcionalmente por 1 o 2 fluoros o cloro. En otro aspecto R4 es 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 3 ,4-difluorofenilo, 2-fluorofenilo , 2 ,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo y 2 ,5-difluorofenilo. En un aspecto adicional, R4 es 3-fluorofenilo, 3 ,5-difl uorofenilo y 2, 3-difluorofenilo . En un aspecto R4 es 3-fluorofenilo. En un aspecto adicional R4 es 3,5-difluorofenilo. Aún en otro aspecto R4 es 2,3-difluorofenilo. En un aspecto de la invención R5 es hidrógeno o metilo. En otro aspecto R5 es hidrógeno o metilo. En otro aspecto R5 es hidrógeno. En un aspecto de la invención R6 es hidrógeno, fluoro, cloro o metilo. En otro aspecto R6 es hidrógeno. En un aspecto de la invención R7 es hidrógeno, fluoro, cloro o metilo. En otro aspecto R7 es hidrógeno. En un aspecto R8 es 2-fosfonooxietilo. En un aspecto de la invención R9 es hidrógeno, metilo o etilo. En un aspecto de la invención R10 es hidrógeno, metilo o etilo. En un aspecto de la invención R 1 1 es hidrógeno, metilo etilo. En un aspecto de la invención R 2 es hidrógeno o metilo. En un aspecto de la invención R 3 es hidrógeno o metilo. En un aspecto de la invención R14 es hidrógeno o metilo. Una clase preferida de compuestos es de la fórmula donde: A es un grupo de la fórmula (a), (b), (c), (d) o (e) como se define con anterioridad; X es NH; m es 0, 1 , 2 o 3; Z es -NR1 R2 o un anillo saturado integrado por 5 a 6 miem bros enlazados mediante un átomo de carbono que contiene un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, cuyo anillo se substituye en carbono o nitrógeno por fosfonooxi o C1 -4alquilo substituido por fosfonooxi; R es Ci-5alquilo substituido por fosfonooxi; R2 se selecciona a partir de hidrógeno y C-¡ 6alqui lo cuyo C-,_ 6alquilo se substituye opcionalmente por 1 , 2 o 3 g rupos halo o grupos C - alcoxi o R2 se selecciona a partir de C2-Balquen ilo, C2-6alquinilo, C3- 6cicloalquilo y C3-6cicloalquiloC -4alq uilo; o R1 y R2 conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen forman un ani llo integ rado por 5 o 6 miembros saturados q ue contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional donde el anillo se substituye en carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado a partir de fosfonooxi y C -4alq uilo cuyo C1 -4alq uilo se substituye por fosfonooxi o -NR8R9, y donde el anillo se substituye opcionalmente además en carbon o o nitrógeno por 1 o 2 grupos C -4alquilo; R3 es Ci-4alcox¡ , halo o nitrógeno; R4 es fenilo substituido opcionalmente por 1 o 2 de entre fluoro o cloro; R5 es hidrógeno o meti lo ; y Rs y R7 son independ ientemente hidrógeno , fluoro , cloro o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo U na clase preferida de compuestos es la de la fórmula (I) donde: A es un grupo de la fórmula (a), (b), (c) o (d) o (e) como se definió con anterioridad; X es NH; m es 1 , 2 o 3; Z es -NR1 R2; R es C^5alquilo substituido por fosfonooxi; R2 se selecciona a partir de hidrógeno y C1 -6alquilo cuyo Ci_ 6alquilo se substituye opcionalmente por 1 , 2 o 3 grupos halo o C-|. 4alcoxi, o R2 se selecciona a partir de C2-6alquen¡lo, C2-6alquin¡lo, C3- ecicloalquilo y C3-6CicloalquiloCi-4alquilo; R3 es Ci-4alcoxi , halo o hidrógeno; R4 es fenilo substituido opcionalmente por 1 o 2 de entre fluoro o cloro; R5 es hidrógeno o metilo; y RB y R7 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra clase preferida de compuestos es la de la fórmula (I) en la que: A es un grupo de la fórmula (a) como se definió con anterioridad; X es NH; m es 1 , 2 o 3; Z es -N R' R2; R1 es C1-5alquilo substituido por fosfonooxi; R2 se selecciona a partir de hidrógeno y C1 6alquilo cuyo C,_ salquilo se substituye opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos halo o C-,. 4alcoxi, o R2 se selecciona a partir de C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3. ecicloalquilo y C3-6cicloalquiloC1-4alquilo; R3 es Ci-4alcoxi , halo o hidrógeno; R4 es fenilo substituido opcionalmente por 1 o 2 de entre fluoro o cloro; R5 es hidrógeno; y R6 y R7 son hidrógeno cada uno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Aún otra clase preferida de compuestos es la de la fórmula (I) en la que: A es un grupo de la fórmula (a) como se definió con anterioridad; X es NH; m es 1 , 2 o 3; Z es -NR1R2; R1 es C -5alquilo substituido por fosfonooxi; R2 se selecciona a partir de hidrógeno y C1-6alquilo cuyo C^. 6alquilo se substituye opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos halo o C-¡. 4alcoxi, o R2 se selecciona a partir de C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3- 6cicloalquilo y C3-6cicloalquiloC1-4alquilo; R3 es C -4alcoxi; R4 es fenilo substituido opcionalmente por 1 o 2 de entre fluoro o cloro; R5 es hidrógeno; y R6 y R7 son hidrógeno cada uno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una clase preferida adicional de compuestos de la fórmula (I) en la que: A es un grupo de la fórmula (a) como se definió con anterioridad; X es NH; m es 1 , 2 o 3; Z es -NR R2; R1 es Ci-5alquilo substituido por fosfonooxi; R2 se selecciona a partir de hidrógeno y C1-6alquilo cuyo 6alquilo se substituye opcionalmente por 1 , 2 o 3 grupos halo o CL 4alcoxi, o R2 se selecciona a partir de C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3- 6cicloalquilo y C3-6cicloalquiloC1-4alquilo; R3 es hidrógeno; R4 es fenilo substituido opcionalmente por 1 o 2 de entre fluoro o cloro; R5 es hidrógeno; y R6 y R7 son hidrógeno cada uno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una clase preferida adicional de compuestos de la fórmula (I) en la que: A es un grupo de la fórmula (a) como se definió con anterioridad; X es H ; m es 1 , 2; Z es -N R1 R2; R1 es C1-5alquilo substituido por fosfonooxi; R2 se selecciona a partir de hidrógeno y C1 -6alquilo cuyo C-i . 6alquilo se substituye opcionalmente por 1 , 2 o 3 g rupos halo o C 4alcoxi , o R2 se selecciona a partir de C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3- 6cicloalquilo y C3-sCicloalquiloC1 -4alquilo; R3 es fluoro; R4 es fenilo substituido opcionalmente por 1 o 2 de entre fluoro o cloro; R5 es hidrógeno; y R6 y R7 son hidrógeno cada uno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra clase preferida de com puestos es de la fórmula (I) en la que: A es un grupo de la fórmula (a), (b), (c), (d) o (e) como se definió con anterioridad; X es N H; m es 0, 1 o 2 ; Z es -N R1 R2; R1 y R2 conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo integ rado por 5 a 6 miembros saturados q ue contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional cuyo anillo se substituye por un grupo seleccionado a partir de fosfonooxi y C -4alqu ilo cuyo C-,. 4 a 1 q u ? I o se substituye por fosfonooxi o -NR8R9, y donde el anillo se substituye además opcionalmente por 1 o 2 grupos C1 -4alquilo; R3 es C1 -4alcoxi, halo o hidrógeno; R4 es fenilo opcionalmente substituido por 1 o 2 de entre fluoro o cloro; R5 es hidrógeno o metilo; y R6 y R7 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro o metilo; R8 es 2-fosfonooxletilo; y R9 es hidrógeno, metilo o etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una clase preferida de compuestos es de la fórmula (I) en la que: A es un grupo de la fórmula (a) como se definió con anterioridad; X es NH; m es 0, 1 o 2; Z es -NR1 R2; R1 y R2 conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo integrado por 5 a 6 miembros saturados que contienen opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional cuyo anillo se substituye en carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado a partir de fosfonooxi y C1 -4alquilo cuyo C -4alquilo se substituye por fosfonooxi o -NR8R9, y donde el anillo se substituye además opcionalmente en carbono o nitrógeno por 1 o 2 grupos C -4alquilo; R3 es C1-4alcoxi, halo o hidrógeno; R4 es fenilo opcionalmente substituido por 1 o 2 de entre fluoro o cloro; R5 es hidrógeno o metilo; y Rs y R7 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro o metilo; R8 es 2-fosfonooxietilo; y R9 es hidrógeno, metilo o etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una clase preferida adicional de compuestos es de la fórmula (I) en la que: A es un grupo de la fórmula (a) como se definió con anterioridad; X es NH; m es 0, 1 o 2; Z es -NR1R2; R1 y R2 conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo integrado por 5 a 6 miembros saturados que contienen opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional en el que el anillo se substituye en carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado a partir de fosfonooxi y Ci-4alquilo cuyo C1-4alquilo se substituye por fosfonooxi o -NR8R9, y donde el anillo se substituye además opcionalmente en carbono o nitrógeno por 1 o 2 grupos C1-4alquilo; R3 es C -4alcoxi; R4 es fenilo opcionalmente substituido por 1 o 2 de entre fluoro o cloro; R5 es hidrógeno; y R6 y R7 son cada uno hidrógeno; R8 es 2-fosfonooxietilo; y R9 es hidrógeno, metilo o etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una clase preferida adicional de compuestos es de la fórmula (I) en la que: A es un grupo de la fórmula (a) como se definió con anterioridad; X es NH; m es 0, 1 o 2; Z es -N R1 R2; R1 y R2 conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo integrado por 5 a 6 miembros saturados que contienen opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional en el que el anillo se substituye en carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado a partir de fosfonooxi y C1-4alquilo cuyo C -4alquilo se substituye por fosfonooxi o -NRaR9, y donde el anillo se substituye además opcionalmente en carbono o nitrógeno por 1 o 2 grupos C -4alquilo; R3 es hidrógeno; R4 es fenilo opcionalmente substituido por 1 o 2 de entre fluoro o cloro; R5 es hidrógeno; y R6 y R7 son cada uno hidrógeno; R es 2-fosfonooxietilo; y R9 es hidrógeno, metilo o etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto de la invención, un compuesto preferido de la invención es cualquier compuesto seleccionado a partir de: fosfato de dihidrógeno de {1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -pirazol-3-il)amino]-6-metox¡quinazol¡n-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2S)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de {(2/ )-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-¡l}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de {(2S)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]p¡rrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)am¡no]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)prop¡l](isobutil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3 fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazol¡n-7-iI}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{(2,2-dimetilpropil)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 7-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 1 -[3-({4-[(5-{2-[(3 f!uorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazoIin-7-il}oxi)propil]piperidin-3-ilo; fosfato de dihidrógeno de {(2ft)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metox¡quinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-1 -il)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3 dif[uorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo; fosfato de dihídrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoet¡l}-1 /-/-p¡razol-3-il)amino]-6-nnetox¡quinazolin-7-¡l}oxi)propil](prop-2-in-1 il)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazol¡n-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-rnetoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{(ciclobutilmetil)[3-({4-[(5-{2- [(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazoi-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}et¡io; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoet¡I}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](3,3,3-trifluoropropil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{alil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazol¡n-7-il}oxi)propil]amino}etilo¡ fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopropil[3-({4-[(5-{2-[(3- fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{(ciclopropilmetil)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-M}oxi)propil]amino}etilo y fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}ox¡)propiljamino}eti!o; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto más preferido de la invención es cualquier compuesto seleccionado a partir de: fosfato de dihidrógeno de 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolina-7-il}oxi)metil]piperidin-1 -il}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-{4-[(5-{2-[(2,3-difluorofen¡l)amino]-2-oxoetil}-1 W-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](et¡l)amino]etilo¡ fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-{4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{(2S)}-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)am¡no]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7- il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2R)}-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -/-pirazol-3-il)amino]-quinazoIin-7-il}oxi)propil](butil)am¡no]et¡lo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3' difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propii]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2S)]-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-¡l)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de {(2S)]-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3 fiuorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopentii[3-({4-[(5-{2-[(3 fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H- irazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3 fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /7-pirazol-3-il)am ino]-quinazolin-7-il}ox¡)propil](etil)amino}eti!o; fosfato de dihidrógeno de 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3 fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazoI-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-2-metil propilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3 fluorofenil)amino]-2-oxoetíl}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2R)}-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3 fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrol¡din-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 3-[[3-({4-[{5-{2-[(3 fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]propilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[{5-{2-[(3 fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[4-({4-[{5-{2-[(2,3 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)butil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[4-({4-[{5-{2-[(2,3 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)butil](etil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2R)}-1 -[4-({4-[(5-{2-[(2, 3 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-iI}oxi)butil]p¡rrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[4-({4-[{5-{2-[(2,3 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)butil](metil)amino]eí¡lo; y fosfato de dihidrógeno de {(2S)}-1 -[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}ox¡)butil]pirrolidin-2-il}meti[o; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido adicional es: fosfato de dihidrógeno de 2-{etil[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto más preferido es cualquier compuesto seleccionado a partir de: fosfato de dihidrógeno de {1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperid¡n-4-il}m etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2S)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{(2,2-dimetilpropil)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de i -[3-({4-[(5_{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-3-ilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazol¡n-7-il}oxi)propil](3,3,3-trifluoropropi!)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopropil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazoi-3-il)am¡no]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2S)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(3' fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazoi-3-il)amino]-quinazol¡n-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3 fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propii](etil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3 fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazol¡n-7-iI}oxi)prop¡I]am¡no}-2-metilpropilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenii)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-quinazoiin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2R)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino] pro pilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo; y fosfato de dihidrógeno de 2-{etil[3-({6-fIuoro-4-[(5-{2-[(3-fluorofeniI)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido adicional es cualquier compuesto seleccionado a partir de: fosfato de dihidrógeno de {1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de {(2S)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7- il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazoIin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{[2,2-dimetilpropil)[3-({4-[(5-{2- [(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-3-ilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-f!uorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](3,3,3-trifluoropropil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopropil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; y fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro compuesto preferido es cualquier compuesto seleccionado a partir de: fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)am¡no]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-iI}oxi)propil](isobutilo)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{(2,2-dimetiIpropil)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -p¡razol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazol¡n-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}ox¡)propil](3,3,3-trifluoropropil)amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopropil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)am¡no]-6-metoxiqu¡nazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; y fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofeniI)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-i!)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto particularmente preferido es cualquier compuesto seleccionado a partir de: fosfato de dihidrógeno de {(2S)}-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propi!]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(3- fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propiI]amino}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 W-pirazoi-3-il)amino]-qu¡nazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-2-metil propilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-p¡razol-3-il)am¡no]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2R)}-1 -[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-quinazoiin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}amino]metilo; fosfato de dihidrógeno de 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]propilo; y fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi) pro pil](2-metoxietil)am ¡no] etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto especialmente preferido de la invención es cualquier compuesto seleccionado a partir de: fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7- il}oxi)propil]amino}etilo]propilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazol¡n-7-il}oxi)propil](etil)am¡no]etilo]propiio; fosfato de dihidrógeno de 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]am i no}-2-metil propilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]propilo; y fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo¡ o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido adicional es cualquier compuesto seleccionado a partir de: fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoet¡l}-1 H-p¡razol-3-il)amino]-6-metox¡quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2S)}-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de {(2R)}-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoeti }-1 H-pirazol-3-il)am¡no]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}met¡lo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-d¡fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobut¡l)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazoi-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; y fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-1 -il)amino]etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido adicional es cualquier compuesto seleccionado a partir de: fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 7-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazol¡n-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; y fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-1-il)am¡no]etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro compuesto más preferido es cualquier compuesto seleccionado a partir de: fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2R)}-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 AV-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](iso ropil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-1-il)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 W-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{(ciclobutilmetil)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6- metoxiquinazolin-7-il}oxi)prop¡l]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{alil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-dif[uorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)annino]-6-rrietoxiqu¡nazolin-7-il}oxi)propil]amino}eti!o; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{(ciclopentilmetil)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-ii)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]piperidin-1-il}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3 difluorofeniI)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)am¡no]quinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]et¡lo; fosfato de dihidrógeno de 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]am i no}-3-metil butilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{(2S)}-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]~quinazolin-7-il}oxi)prop¡l]p¡rrolidin-2-il}etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2R)}-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-iI}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](butil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2S)-1 -[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-ii)am¡no]-quinazol¡n-7-il}oxi)butil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difiuorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil](etil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2R)-1 -[[3-({4-[(5-{2-[(2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoeíil}-1 H-pirazoi-3-il)amino]-qutnazoiin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofen¡l)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)butil](metil)amino]etilo; y fosfato de dihidrógeno de {(2S)-1 -[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-iI)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto particularmente preferido es cualquier compuesto seleccionado a partir de: fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)am ino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2 ?)}-1 -[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-¡l}oxi)propil]pirrolidin-2-¡l}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 - -pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazoiin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-¡n-1 -il)am¡no]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{(ciclobutilmetil)[3-({4-[(5-{2- [(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]~6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{alil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 W-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiqu¡nazolin-7-il}oxi)propil]amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-ii}oxi)propil]amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoet¡l}-1 -/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiqu¡nazolin-7-iI}oxi)propiI]amino]etilo; y fosfato de dihidrógeno de 2-{{ciclopropilmetil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metox¡quinazolin-7-iI}oxi)propil]amino]et¡lo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Aún otro compuesto preferido es cualquier compuesto seleccionado a partir de: fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiqu¡nazol¡n-7-il}ox¡)propil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)arnino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]et¡lo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiqu¡nazol¡n-7-il}oxi)propil](¡sopropil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-1 -¡l)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazoIin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{(ciclobutilmetil)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etiio; fosfato de dihidrógeno de 2-{alilo[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}et¡lo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazoIin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}et¡lo; y fosfato de dihidrógeno de 2-{(ciclopropilmetil)[3-({4-[(5-{2- [(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-¡l)amino]-6-metox¡quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}et¡lo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro compuesto preferido es cualquier compuesto seleccionado a partir de: fosfato de dihidrógeno de 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]piperidin-1 -il}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-iI}oxi)propil](isopropil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metil butilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{(2S)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofen¡l)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazo!-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2R)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7- il}oxi)propil](propil)am¡no]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-dif[uorofenii)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazoMn-7-il}oxi)propil](but¡l)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2S)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il) am i n o3-quinazol¡n-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil](etii)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2R)-1 -[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetii}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)butil](metil)amino]etilo; y fosfato de dihidrógeno de {(2S)-1 -[4-({4-[(5-{2-[(2,3 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-ii}oxi)but¡l]pirrolidin-2-il}metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Aún otro compuesto preferido es cualquier seleccionado a partir de: fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)am¡no]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metil butilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](butil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil](propil)am¡no]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3- difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil](et¡l)amino]etilo; y fosfato de dihidrógeno de 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil](metil)amino]etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto adicional particularmente preferido se seleccionado a partir de: fosfato de dihidrógeno de {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-rnetoxiquinazoMn-7-il}oxi)propil]piperidin-4-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluo.rofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-¡l}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-¡l)amino]-6-metoxiquinazolin-7-¡l}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /7-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-3-ilo; fosfato de dihidrógeno de {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin- 7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}met¡lo; fosfato de dihidrógeno de 2-{(2S)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}et¡lo; fosfato de dihidrógeno de {(2R)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)am ino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-¡l}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de {(2S)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-¡l}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de {(2S)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de {(2R)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofeniI)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-¡l}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de {(2R)-1 -[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butiI]pirrolidin-2-il}metilo; y fosfato de dihidrógeno de {(2S)-1 -[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)aminó]-quinazolin-7-il}oxi)butiI]pirrolidin-2-il}metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una modalidad adicional de la invención comprende cualquiera de entre: N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida; A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-iljacetamida; A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-hidroxietil)pirrolidin-1-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-iljacetamida; A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(butil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida; 2-{3-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}-/V-(2,3-difluorofenil)acetamida; N-(2,3-dif!uorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1f-pirazol-5-M}acetamida; A/-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida; 2-{3-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi>-quinazolin-4-M)amino]-1 H-pirazol-5-il}-A/-(3-fluorofenil)acetamida; A/-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-h¡drox¡etil)amino]propox¡}-qu'inazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida; A/-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi}quinazolin-4-M)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida; A/-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)am i no3propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida; A/-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida; A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2-(hidroxietil)(propil)amino]butoxi}-quinazolin-4-il)amino]-'ÍH-pirazol-5-iljacetamida; A/-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[etil(2-(hidroxietiI)amino]butoxi} quinazolin-4-il)amino]- iH-pirazol-5-il}acetamida; N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il]butoxi}-quinazolin-4-il)amino]- '/H-pirazol-5-iljacetamida; A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2-hidroxieti!)(metil)amino]butoxi}quinazolin-4-il)amino]-'/H-pirazol-5-il}acetamida; A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il]butoxi}-quinazolin-4-il)amino]-iH-pirazol-5-iljacetamida; 2-{3-[(7-{3-[etil(3-hidroxipropil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-"//-/-pirazol-5-il}-A/-(3-fluorofenil)acetamida; A/-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-'/H-pirazol-5-il}acetamida; y 2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6- fluoroqu¡nazol¡n-4-il)amino]-í --pirazol-5-il}-A-(3-fluorofenil)aceíamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las rutas sintéticas a cualquiera de los compuestos pueden encontrarse en los ejemplos. Un compuesto preferido de esta modalidad es cualquier compuesto seleccionado a partir de: A/-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-'/H-pirazol-5-il}acetamida; 2-{3-[(7-{3-[ciclopentil(2-(hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]--/H-pirazol-5-il}-A/-(3-fluorofenil)acetamida; /\/-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-7H-pirazol-5-il}acetamida; /V-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidrox¡-1,1-dimetiletil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-' H-pirazol-5-il}acetamida; W-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-íH-pirazol-5-il}acetamida; W-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolid¡n-1-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-'H-p¡razol-5-il}acetamida; A/-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[etil(2-hidroxietil)amino]butoxi}-quinazolin-4-il)amino]-7H-pirazol-5-il}acetamida; 2-{3-[(7-{3-[et¡l(3-hidroxipropil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-7H-pirazol-5-i!}-/\/-(3-fluorofenil)acetamida; W-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2- metoxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-M)amino]-7H-pirazol-5-il}acetamida; y 2-{3-[(7-{3-[et¡l(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-¡l)am¡no]- í/-/-pirazol-5-il}-A/-(3-fluorofenil)acetamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro compuesto preferido es cualquier compuesto seleccionado a partir de: A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{[1 -(2-hidroxietil)piperidin-4-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]- 7H-pirazol-5-il}acetamida; A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{[3-[(3-hidroxi-1 , 1 -dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-, W-pirazol-5-il}acetamida; N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-hidroxietil)pirrolidin-1 -il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]- '/H-pirazol-5-il}acetamida; A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(butil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-' /-/-pirazol-5-il}acetamida; 2-{3-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]- if/-pirazol-5-il}-A/-(2,3-difluorofenil)acetamida; A/-(2,3-dlfluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrol¡din-1 -il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]- '/H-pirazol-5-¡IJacetamida; A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2-(hidroxietil)(propil)amino]butoxi}-quinazolin-4-il)amino]- '/H-pirazol-5- ¡l}acetamida; W-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrol¡din-1 -il]butoxi}-quinazo[in-4-il)am¡no]- ÍH-pirazol-5-il}acetamida; W-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]butoxi}quinazolin-4-il)amino]-- H-pirazol-5-il}acetamida; y A/-(2, 3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(hidroximetil) pirrol idin- 1 -il]butoxi}-quinazolin-4-il)amino]-'iH-pirazol-5-iljacetamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, cuyo proceso comprende convertir un compuesto de la fórmula (II) en un compuesto de la fórmula (I) por la fosforilación de un grupo hidroxi apropiado: fórmula (II) donde A, X, m , R3, R4, R5, R6, R7 y R9 se definen para la fórmula (I); y Z' es un grupo seleccionado a partir de -NR R2 , hidroxi, C3-6cicloquilo cuyo C3.6cicloquilo se substituye por hidroxi o C1-4alquilo substituido por hidroxi, y a un anillo integrado por 4 a 7 miembros enlazado mediante un átomo de carbono que contiene un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, cuyo anillo puede ser saturado, no saturado o parcialmente saturado donde el anillo se substituye en carbono o nitrógeno por hidroxi o C1 -4alquilo substituido por hidroxi y donde el anillo se substituye además opcionalmente en carbono o nitrógeno por 1 , 2 o 3 grupos halo o grupos Ci-4alquilo; R1 ' es un grupo seleccionado a partir de -COR8', -CONR8 R9 y Ci.6alquilo cuyo C-,_6alquilo se substituye por hidroxi y se substituye además opcionalmente por 1 o 2 grupos halo o metoxi; R2 es un grupo seleccionado a partir de hidrógeno, -COR10, -CONR10R11 y C1 -6alquilo cuyo C1 -6alquilo se substituye opcionalmente por 1 , 2 o 3 grupos halo o C1 -4alcoxi o -S(0)pR1 1 (donde p es 0, 1 o 2) o hidroxi, o R2 se selecciona a partir de C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3-eCicloalquilo y C3- 6cicloalquiloCi-4alquilo; o R1 y R2 conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo integrado por 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno el cual puede ser saturado, no saturado o parcialmente saturado en el que el anillo se substituye en carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado a partir de hidroxi y C^alquilo substituido por hidroxi o -NR8 R9 y donde el anillo se substituye además opcionalmente en carbono o nitrógeno por 1 , 2 o 3 grupos halo o grupos C -4alquilo; y donde R8' es C -4alquilo substituido por hidroxi y se substituye además opcionalmente por 1 o 2 grupos halo o metoxi; y después de ello si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; y/o ¡i) eliminar cualesquier grupos protectores; y/o iii) formar un sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La fosforilación puede realizarse adecuadamente por tratamiento con 1 -H tetrazola (o un reemplazo adecuado tal como tetrazola de S-etilo o hidrocloruro de piridinio) y di-íerí-butildietilfosforamidita o dibencildietilfosforamidita a 5 o 35°C bajo una atmósfera inerte durante 30 minutos a 4 horas seguido de tratamiento con un agente oxidante tal como ácido meta-cloroperbenzóico (mCPBA) o peróxido de hidrógeno acuoso al 30% a -10 a 25°C durante 2 a 1 8 horas. La desprotección de los grupos de íerí-butilo para que brinden el grupo de fosfato es requerida como un paso final con estos agentes reactivos y pueden alcanzarse fácilmente por el tratamiento con 4.0 N de ácido hidroclórico en 1 ,4-dioxano a 10 a 35°C durante 12 a 1 8 horas. Este proceso puede comprender también un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (I I) donde Z' es -NR1 R2' cuyo método comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II I) donde L es un grupo residual tal como halo (por ejemplo, cloro): fórmula (III) con una amina de la fórmula (IV) NH T fórmula (IV) Las condiciones de reacción adecuadas para este método incluyen calentar un compuesto de la fórmula (I I I) con un exceso de amina de la fórmula (IV) en un solvente inerte tal como dimetilacetamida, con o sin la adición de un catalizador adecuado (tal como yoduro de teíra-n-butilamonio o yoduro de potasio) a una temperatura de 50 a 1 00°C durante 12 a 72 horas. En un procedimiento alternativo, el grupo residual L en la fórmula (I I I) puede ser un carboxaldehído y la reacción con una amina (IV) pueden ejecutarse bajo condiciones reductivas utilizando un agente de reducción tal como cianoborohidruro de sodio. Las aminas de la fórmula (IV) son conocidas en la materia o pueden prepararse por el experto en la materia utilizando métodos conocidos en la materia. El proceso puede comprender además un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (I II) donde X es NR14 cuyo método comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (V) donde R' y R" son grupos alquilo tales como metilo y etilo y L es como se define en relación con la fórmula (I I I): fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VI) donde R puede ser sea hidrógeno o un grupo tal como íerf-butoxicarbonilo (Boc) o tritilo: fórmula (VI) Tal reacción puede alcanzarse bajo un rango de condiciones descritas en la literatura, tal como calentar un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VI) en un solvente tal como ácido acético a una temperatura de 100 a 1 30° durante 2 a 18 horas . Alternativamente, el proceso puede comprender también un método para la preparación de u n compuesto de la fórm ula (I I I) donde X es N R14, O o S cuyo método comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (VI I ) donde R* es un g rupo residual tal como halo (por ejemplo, cloro): fórmula (VII) con un compuesto de la fórmula (VI) donde R es hidrógeno o tert-butoxicarbonilo (Boc) o trifilo. Tal reacción puede alcanzarse bajo un rango de condiciones descritas en la literatura, tal como calentar un compuesto de la fórmula (Vi l) con u n compuesto de la fórm ula (VI ) en un solvente tal como isopropanol o dimeti lacetam ida, en presencia de un catalizador ácido tal como ácido hidroclórico, a una temperatura de 80 a 1 00°C durante 2 a 6 horas. Alternativamente la reacción puede realizarse uti lizando una base tal como hidruro de sodio' llevando a cabo la reacción en un solvente inerte tal como dimetilformamida a una temperatura de 50 a 80°C durante 2 a 6 horas. Los compuestos de la fórmula (V) pueden preparase a partir de un compuesto de la fórmula (VI I I) donde P es un grupo protector hidroxi tal como bencilo: fórmula (VII!) por la reacción con un compuesto de la fórmula (IX) donde L' es un grupo residual tal como halo (por ejemplo, bromo) y L es como se define con relación a la fórmula (I I I): fórmula (IX) Tal reacción puede alcanzarse (después de la eliminación del grupo protector utilizando un método seleccionado a partir de aquellos ya descritos en la literatura) bajo un rango de condiciones descritas en la literatura tal como calentar un compuesto de la fórmula (VI I I) con un compuesto de la fórmula (IX) en presencia de un catalizador tal como carbonato de cesio en un solvente tal como acetonitrilo a una temperatura de 80 a 100 °C durante 1 a 14 horas. Un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (VI I I) comprende la reacción de un compuesto de la formula (X) donde P es como se define con relación a la fórmula (VI I I): fórmula (X) con un acetal apropiado tal como acetal de dimetilo de N, N-dimetilformam ida. La reacción se efectúa adecuadamente en un solvente orgánico tal como tolueno o benceno, a temperatura elevada, convenientemente a la temperatura de reflujo del solvente. Los compuestos de la fórmula (X) son compuestos conocidos o pueden prepararse por el experto en la materia utilizando métodos convencionales. En particular, los compuestos de la fórm ula (X) pueden prepararse por la reducción del compuesto nitro correspondiente de la fórmula (XI) donde P es como se describe con relación a la fórmula (VI I I) : fórmula (XI) Las condiciones de reacción adecuadas se il ustran en lo sucesivo. Los compuestos de la fórmula (XI) pueden obtenerse por la nitración de un compuesto de la fórmula (XII) donde P es como se define con relación a la fórmula (VII I). fórmula (XII) por ejemplo, utilizando ácido n ítrico como agente de nitración. Nuevamente, las condiciones de reacción adecuadas se ilustran en lo sucesivo. El nitrilo de la fórmula (XI I) puede derivarse por la reacción del aldehido correspondiente de la fórmula (Xlll) con hidroxilamina como se ilustra a continuación: fórmula (Xlll) El proceso puede comprender además un método para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (VII) cuyo método comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (XIV) . fórmula (XIV) donde L* es un grupo hidroxi, con un agente de cloración adecuado tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo o pentacloruro de fósforo. Nuevamente, las condiciones de reacción adecuadas se ilustran a continuación. Los compuestos de la fórmula (XIV) son compuestos conocidos o pueden prepararse por el experto en la materia utilizando métodos convencionales. En particular, los compuestos de la fórmula (XIV) pueden prepararse por la reacción de un compuesto de la fórmula (XV) donde L" es un grupo residual tal como halo (fluoro). fórmula (XV) compuesto de la fórmula (XVI) donde L* es un grupo hidroxi fórmula (XVI) A continuación se ilustran las condiciones de reacción adecuadas. Los compuestos de la fórmula (XV) son compuestos conocidos o pueden prepararse por el experto en la materia utilizando métodos convencionales. En particular, los compuestos de la fórmula (XV) pueden prepararse por la reacción de un compuesto de la fórmula (XVI I) (donde L" es un grupo residual tal como halo(fluoro) y L'" es un grupo alcoxi o hidroxi) por la reacción con formamida pura a una temperatura de 140 a 200 °C durante 3 a 6 horas. fórmula (XVII) A continuación se ilustran las condiciones de reacción. Los compuestos de la fórmula (XVI I) son compuestos conocidos o pueden prepararse por el experto en la materia utilizando métodos convencionales. En particular, los compuestos de la fórmula (XVII) pueden prepararse por la reducción de un compuesto de la fórmula (XVIII) (donde L" es un grupo residual tal como halo (fluoro) y L'" es un grupo alcoxi o hidroxi) utilizando un agente de reducción tal como ditionito de sodio en un sistema solvente de aguardiclorometano en temperatura ambiente durante 1 a 3 horas. fórmula ÍXVIli) Los compuestos de la fórmula (XVII I) pueden obtenerse por la nitración de un compuesto de la fórmula (XIX) donde L" y L"' son como se define con relación a la fórmula (XVI II). fórmula (XIX) por ejemplo, utilizando ácido nítrico como el agente de nitración. Nuevamente, las condiciones de reacción adecuadas se ilustran en lo sucesivo. El proceso puede comprender también un método para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (VI) donde X es NR14, O o S cuyo método comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (XX), donde P es un grupo protector adecuado: fórmula (XX) con una amina de la fórmula HNR4R5 en presencia de un agente reactivo de acoplamiento (tal como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-/V, /V, A/', A/'-tetrametiluronio) y diisopropiletilamina en un solvente (tal como dimetilacetamida) bajo condiciones inertes y anhidro. Un compuesto de la fórmula (XX) donde X es NR14 y P es COOR puede prepararse a partir de un compuesto de la fórmula (XXI): fórmula (XXI) con un compuesto de la fórmula (XXI I) donde L es un grupo residual apropiado: fórmula (XXII) Las condiciones adecuadas de agente reactivo y de reacción para esta reacción incluyen el uso de di(ferf-butil)bicarbonato y trietilamina en tetrahidrofurano a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Un compuesto de la fórmula (III) puede prepararse también (después de la desprotección) a partir de un compuesto de la fórmula (XX) al hacerlo reaccionar con un compuesto de la fórmula (V) bajo un rango de condiciones descritas en la literatura, tal como calentar la mezcla de reacción en un solvente tal como ácido acético a una temperatura de 1 00 a 130°C durante 2 a 18 horas. El producto, un compuesto de la fórmula (XXI I I): fórmula (XXIII) puede hacerse reaccionar con una amina de la fórmula HNR R5 en presencia de un agente de acoplamiento (tal como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-/V, A/, /V', /V '-tetra metiluronio) y düsopropiletilamina en un solvente (tal como dimetilacetamida) bajo condiciones inertes y anhidro. Además puede prepararse también un compuesto de la fórmula (XXII I) al hacer reaccionar un compuesto desprotegido de la fórmula (XX) con un compuesto de la fórmula (VI I) bajo un rango de condiciones descritas en la literatura, tal como calentar la mezcla de reacción en un solvente tal como isopropanol o dimetilacetamida, en presencia de un catalizador ácido tal como ácido hidroclórico, a una temperatura de 80 a 100 °C durante 2 a 6 horas. Alternativamente, la reacción puede efectuarse utilizando una base tal como un hidruro de sodio; llevándola cabo la reacción en un solvente inerte tal como dimetilformamida a una temperatura de 50 a 80 °C durante 2 a 6 horas. Los compuestos de la fórmula (XXI) los cuales comprenden un anillo heteroaromático se elaboran de acuerdo con la literatura. Sin embargo, para propósitos ilustrativos, cuando A es un anillo de pirazola, puede prepararse un compuesto de la fórmula (XXI) de acuerdo con el siguiente esquema: Se apreciará que algunos de los diversos substitutos anulares en los compuestos de la presente invención pueden introducirse por las reacciones de substitución aromáticas convencionales o pueden generarse por modificaciones de grupo funcional convencionales sea antes o inmediatamente después del proceso anteriormente mencionado, y como tales se incluyen en el aspecto de proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un substituto por medio de una reacción de substitución aromática, reducción de substitutos, alquilación de substitutos y oxidación de substitutos. Los agentes reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de substitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro que utiliza ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador de n íquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido hidroclórico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger cualesquier grupos sensibles en los compuestos. Las instancias donde es necesaria o deseable la protección y los métodos adecuados para la protección son conocidos por aquellos expertos en la materia. Los grupos protectores convencionales pueden utilizarse de acuerdo con la práctica convencional (para la ilustración ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica), John Wiley and Sons, 1 991 ). Consecuentemente, si los agentes reactivos incluyen los grupos tales como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o íerí-butoxicarbonilo , un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente varían con la elección del grupo protector. Consecuentemente, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo pueden eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, puede eliminarse un grupo acilo tal como un grupo rerr-butoxicarbonilo, por ejemplo, por el tratamiento con un ácido adecuado como ácido hidroclórico, sulfúrico, o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, por ejemplo, por la hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono, o por el tratamiento con un ácido Lewis por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo el cual puede eliminarse por el tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina, o con hidracina. Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección de un grupo protector. Consecuentemente, por ejemplo, puede eliminarse un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o aroílo, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo ferf-butilo el cual puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo el cual puede eliminarse, por ejemplo por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono. Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un fórmula (I) de compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como se define en la presente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como tabletas, grageas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o en aceite, emulsiones, polvos dispersabies o gránulo, jarabes o elíxires) , para su uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para la administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo dividido finamente) o para la administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa o aceitosa estéril para la administración intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como supositorio para la administración rectal). Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la materia. Consecuentemente, las composiciones destinadas para su uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. Los excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables para una formulación de tabletas incluyen, por ejemplo, dlluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio, o carbonato de calcio, agentes de granulación y de desintegración tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tales como etilo o propilo o p-hidroxibenzoato, y anti-oxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de tabletas pueden ser no recubiertas o recubierfas sea para modificar su desintegración y la absorción subsecuente del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la materia. Las composiciones para uso oral pueden estar en formar de cápsulas de gelatina dura en los cuales se mezclan el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave, en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida, aceite de soja, aceite de coco, o preferentemente aceite de oliva, o cualquier otro vehículo aceptable. Las suspensiones acuosas contienen generalmente el ingrediente activo en formas de polvo fino conjuntamente con uno o más agentes de suspensión, tales como carboxilmetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, tragacanto en goma y acacia en goma; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grados (por ejemplo, estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetienoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grados y hexitol tal como un monooleato de sorbitol de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitano de polietileno. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservadores (tales como D_-hidroxibenzoato de etilo o de propilo, anti-oxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o ácido aspártico). Las suspensiones de aceite pueden formularse al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones de aceite pueden contener también un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos expuestos con anterioridad, y agentes saborizantes pueden agregarse a fin de proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos dispersables o liofilizados y gránulos adecuados para la preparación de una suspensión o solución acuosa por la adición de agua contienen generalmente el ingrediente activo conjuntamente con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados con anterioridad. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes, y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, tal como aceite vegetal o aceite de arachis, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsores adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de generación natural tales como acacia en goma o tragacanto en goma, fosfatados de generación natural tales como soja, lecitina, un éster o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitano) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de sorbitano de polioxietileno. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores. Los jarabes y elíxires pueden formulares con agentes edulcorantes tales como glicerol, glicol de propileno, sorbitol, ácido aspártico, o sacarosa, y pueden contener también un agente demulcente, conservador, saborizante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas pueden estar también en forma de una suspensión acuosa o aceitosa inyectable estéril, soluciones, emulsiones, o sistemas particulares, las cuales pueden formularse de acuerdo con los procedimientos conocidos que utilizan uno o más de los agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión , los cuales se han mencionado con anterioridad. Una preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una solución en glicol de polietileno. Las formulaciones de supositorio pueden prepararse al mezclar el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto no se fundirá en el recto para liberar la droga. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, mantequilla de cacao y glicoles de polietileno. Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, generalmente pueden obtenerse al formular un ingrediente activo con un vehículo o diluyente convencional, tópicamente aceptable, utilizando procedimientos convencionales bien conocidos en la materia. Las composiciones para la administración por insuflación pueden estar en forma de un polvo finamente dividido con contenido de partículas de diámetro promedio de, por ejemplo, 30 pm o mucho menos preferentemente 5 pm o menos y más preferentemente entre 5 pm y 1 pm , comprendiendo el polvo mismo sea el ingrediente activo solo o diluido con uno o más portadores fisiológicamente aceptable tales como lactosa. El polvo para la insuflación se retiene entonces convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo, 1 a 50 mg de ingrediente activo para su uso con un dispositivo de turbo-inhaiador, tal como se utiliza para la insuflación del cromoglicato de sodio conocido. Las composiciones para la administración por inhalación pueden estar en forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para distribuir el ingrediente activo sea como un aerosol con contenido de gotitas sólidas o líquidas finamente divididas. Pueden utilizarse propulsores de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos y el dispositivo de aerosol se dispone convenientemente para distribuir una cantidad medida de ingrediente activo. Para información adicional sobre la formulación el lector es referido al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Química Medicinal Integral) (Corwin Hansch; Director de la Junta Editorial), Pergamon Press 1990. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso como medicamento. Se proporciona también un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona también para su uso en el tratamiento de una enfermedad donde la inhibición de uno o más quinasas de Aurora es benéfica. En particular, se pretende que la inhibición de la quinasa de Aurora-A y/o de quinasa de Aurora-B pueda ser benéfica. Preferentemente, (a inhibición de quinasa de Aurora-B es benéfica. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tienen uso adicional en el tratamiento de enfermedades hiperproliferantes tales como cáncer y en particular cáncer colorectal, de pecho, pulmonar, de próstata, pancreático o de vejiga y renal o leucemias y linfomas. Adicionalmente, un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se proporciona para su uso en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente tal como el ser humano por terapia. De acuerdo con este aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el método para tratar a un ser humano que padece de una enfermedad en la cual es benéfica la inhibición de una o más quinasas de Aurora, que comprende los pasos para administrar a una persona con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular se pretende que la inhibición de la quinasa de Aurora A y/o la quinasa de Aurora B pueda ser benéfica. Preferentemente, la inhibición de la quinasa de Aurora A es benéfica. También se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el método para tratar a un ser humano que padece de una enfermedad hiperproliferante tal como cáncer y en particular cáncer colorectal, de pecho, pulmonar, de próstata, pancreático o de vejiga y renal o leucemias y linfomas, que comprenden los pasos para administrar a un persona en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad donde es benéfica la inhibición de una o más quinasas de Aurora. En particular, se pretende que la inhibición de la quinasa de Aurora A y/o la quinasa de Aurora B pueda ser benéfica. Preferentemente, la inhibición de la quinasa de Aurora B es benéfica. En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferantes tales como cáncer y en particular cáncer colorectal, de pecho, pulmonar, de próstata, pancreático o de vejiga y renal o leucemias y linfomas. Para los usos terapéuticos anteriormente mencionados la dosis administrada variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado, el padecimiento indicado y la edad y sexo del animal o paciente. Consecuentemente, el tamaño de la dosis se calculará de acuerdo con principios de medicina conocidos. Al utilizar un compuesto de la fórmula (I) para propósitos terapéuticos o profilácticos generalmente se administrará de manera que se recibe una dosis diaria en el rango, por ejemplo, de 0.05 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, se administra si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis menores cuando se emplea una ruta parenteral. Consecuentemente, por ejemplo, para la administración intravenosa, generalmente se utilizará una dosis en el rango, por ejemplo, 0.05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se utilizará una dosis en el rango, por ejemplo, de 0.05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. El tratamiento definido con anterioridad puede aplicarse como una terapia única o puede involucrar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes anti-tumorosos:- (i) drogas antiproliferantes/antineoplásticas y combinaciones de las mismas, como se utilizan en oncolog ía médica, tal como los agentes alquilantes (por ejemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como las fluoropirimidinas como el 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosida de citosina e hidroxiurea; antibióticos antitumorosas (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimicóticos (por ejemplo, alcaloides de vinca como vincristina, vinblastina, vindsina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas similares a etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan y canfotecina); (ii) agentes citostáticos tales como antioestrógenos (por ejemplo, tomoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen y yodoxifen), antiandrógenos (por ejemplo, acetato de bicalutamida, flutamida, nilutamida y de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, gosorelina, leuprorelina y buserelina) , progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, como anastrozola, letrozola, vorazola y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tal como finasterida; (iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador de plasminogen de uroquinasa); (iv) inhibidores de función de factor de desarrollo, por ejemplo, tales inhibidores incluyen anticuerpos de factor de desarrollo, anticuerpos de receptor de factor de desarrollo (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin ™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab ([C225]), inhibidores de transferasa de farnesilo, inhibidores de quinasa de tirosina e inhibidores de quinasa de serina-treonina, por ejemplo, inhibidores de la familia de factor de desarrollo epidérmico (por ejemplo, inhibidores de quinasa de tirosina de la familia EGFR tales como -(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), ?/-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-/V-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)qu¡nazol¡n-4-amina (Cl 1 033)), por ejemplo, inhibidores de la familia de factor de desarrollo derivado de plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia de factor de desarrollo de hepatocitos; (v) agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de desarrollo endotelial vascular, (por ejemplo, el anticuerpo de factor de desarrollo celular endotelial anti-vascular bevacizumab [Avastin™], los compuestos tales como aquellos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y los compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de a?ß3 de integrina y angiostatina); (vi) agentes de daño vascular tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente I nternacional WO 99/02166, WO 00/40259, WO 00/41669, WO 01 /92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias de antidetección, por ejemplo, aquellas que se refieren a los objetivos listados anteriormente, tales como ISIS 2503, un antidetección anti-ras; (viii) planteamientos de terapia genética, que incluyen por ejemplo, planteamientos para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, planteamientos de GDEPT (terapia de pro-droga de enzimas dirigidas por genes) tales como aquellos que utilizan deaminasa de citosina, quinasa de timidina o una encima de nitroreductasa bacteriana y planteamientos para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o la radioterapia tal como la terapia genética de resistencia a drogas múltiples; y (ix) planteamientos de inmunoterapia, incluyendo por ejem plo, planteam ientos ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorosas del paciente, tales como la transfección con citoquinas tales como interleuqu ina 2, interleuq uina 4 o el factor de estimulación de colonias de granulocitos-macrófagos, planteamientos para disminuir la anergia de las células T, planteamientos q ue utilizan célu las i n munes transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citoquina, planteamientos que utilizan líneas cel ulares tumorosas transfectadas con citoquina y planteam ientos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos. Además, puede utilizarse un compuesto de la invención en combinación con uno o más inhibidores del ciclo celular. En particular con los inh ibidores del ciclo celular q ue inhiben bub 1 , bubR 1 , o C DK. Tal tratamiento conjunto puede lograrse mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosis descrito con anterioridad y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su rango de dosificación aprobado. Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórm ula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son úti les como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos , monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. En las demás composiciones farmacéuticas, proceso, método, uso y características de elaboración del medicamento anteriormente mencionadas, también aplican las modalidades alternas y preferidas de los compuestos de la invención descritas en la presente. Los compuestos de la invención inhiben la actividad de quinasa de serina-treonina de las quinasas de Aurora, en particular la Aurora-A y/o la Aurora-B y consecuentemente inhiben el ciclo celular y la proliferación celular. Estas propiedades pueden evaluarse por ejemplo, utilizando uno o más de los procedimientos expuestos a continuación. Aunque no se desean limitaciones por restricciones teóricas, se considera que los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente pueden actuar como prodrogas. En los procedimientos (c) y (d) expuestos a continuación se considera que un grupo fosfonooxi presente en el compuesto de la fórmula (I) se segmenta in situ para brindar un grupo hidroxi y que tal segmentación es necesaria para la actividad en estas pruebas. (a) Prueba de I nhibición de quinasa de Aurora-A in vitro Esta prueba determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la actividad de quinasa de serina-treonina. La Aurora-A de codificación de ADN puede obtenerse por síntesis genética total o por clonación. Este ADN puede expresarse después en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptidos con actividad de quinasa de serina-treonina. En el caso de la Aurora-A, la secuencia de codificación se aisló del cADN por reacción de cadena de polimerasa (PCR) y se clonó en los sitios de endonucleasa de restricción BamH1 y Not1 del vector de expresión del baculovirus pFastBac HTc (GibcoBRL/Life Technologies). El imprimador de PCR 5' contuvo una secuencia de reconocimiento para el BamH 1 5' de endonucleasa de restricción a la secuencia de codificación de Aurora-A. Esto permitió la inserción del gen de Aurora-A en la trama con los 6 residuos de histidina, la región espaciadora y el sitio de segmentación de proteasa de rTEV codificado por el vector HTc de pFastBac. El imprimador 3'PCR reemplazó el codón de paro de Aurora-A continuación una secuencia de codificación adicional seguida de un codón de paro y una secuencia de reconocimiento para la endonucleasa de restricción Notl . Esta secuencia de codificación adicional (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') codificada para la secuencia de polipéptidos YPYDVPDYAS. Esta secuencia, derivada de la proteína de hemaglutina de influenza, se utiliza frecuentemente como una secuencia de epítope que puede identificarse utilizando anticuerpos monoclonales específicos. Por lo tanto, el vector pFastBac recombinante codificó para una proteína de Aurora-A etiquetada de epítope de hemaglutina de influenza terminalmente C, etiquetada con 6 his terminalmente N. Los detalles de los métodos para el ensamble de las moléculas de ADN recombinante pueden encontrarse en textos convencionales, por ejemplo, Sambrock et al. 1 989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual (Clonación Molecular - Un Manual de Laboratorio), 2a edición, Cold Spring Harbor Laboratory press y Usubel et al. 1999, Current Protocols in Molecular Biology (Protocolos actuales en Biología molecular), John Wiley and Sons, Inc.
La producción de virus recombinante puede realizarse siguiendo el protocolo del fabricante de GibcoBRL. En resumen, el vector pFastBac-1 que lleva el gen de Aurora-A se transformó en células de E. coli DH I OBac con contenido del genoma del baculovirus (ADN bácmido) y mediante un evento de transposición en las células, una región del vector pFastBac con contenido del gen de resistencia a la gentamicina y el gen de Aurora-A que incluye el mejorador de polihedrina del baculovirus se transpuso directamente al ADN bácmido. Por selección en gentamicina, kanamicina, tetraciclina y X-gal, las colonias blancas resultantes deben contener Aurora-A de codificación de ADN bácmido recombinante. El ADN bácmido se extrajo de un cultivo a pequeña escala de varias colonias blancas de BH I OBac y se transfectó en células Sf21 de Spodoptera frugiperda desarrolladas en el medio TC100 (GibcoBRL) con contenido de suero al 10% utilizando el agente reactivo CelIFECTI N (GibcoBRL) siguiendo las instrucciones del fabricante. Las partículas de virus se cosecharon al recoger el medio de cultivo celular 72 horas después de la transfección. Se utilizaron 0.5 mis de medio para infectar 1 00 mi de cultivo de suspensión y la titulación del virus se determinó utilizando un procedimiento de pruebas de placas convencionales. Se utilizaron diversas existencias para infectar las células Sf9 y "Altas 5" a una multiplicidad de infección (MOI) de 3 a fin de asegurar la expresión de la proteína recombinante de Aurora-A. Para la expresión a gran escala de la actividad de quinasa de Aurora-A, las células de insecto Sf21 se desarrollaron a 28°C en medio de TC100 complementado con suero bovino fetal af 10% (Viralex) y F68 Pluronic al 0.2% (Sigma) en un aparejo de rodillo Wheaton a 3 r.p.m. Cuando la densidad celular alcanzó 1.2*10a células mi"1 se infectó con el virus recombinante de Aurora-A puro en placas a una multiplicidad de infección de 1 y se cosechó 48 horas después. Todos los pasos de purificación subsecuentes se realizaron a 4°C. Los comprimidos congelados de células de insecto con contenido de un total de 2.0*108 células se descongelaron y diluyeron con un regulador de lisis (25 mM de HEPES (N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido 2-etanosulfónico]) pH 7.4 a 4°C, 100 mM de KCI, 25 mM de NaF, 1 mM de Na3V04, 1 mM de PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo), 2 mM de 2-mercaptoetanol, 2 mM de imidazola, 1 ig/m\ de aprotinina, 1 g/ml de pepstatina, 1 pg/ml de leupeptina), utilizando 1.0 mi por 3*107 células. La lisis se alcanzó utilizando un homogeneizador de dounce, tras lo cual se centrifugó el lisato a 41,000 g durante 35 minutos. El sobrenadante aspirado se bombeó en una columna de cromatografía de 5 mm de diámetro con contenido de 500 µ? de Ni NTA (ácido nitrilo-tri-acético) agarosa (Qiagen, producto no. 30250) que se había equilibrado en un regulador de lisis. Un nivel base de absorbencia de UV para el eluente se alcanzó después de enjuagar la columna con 12 mi de regulador de lisis seguido de 7 mi de regulador de enjuague (25 mM de HEPES pH de 7.4 a 4°C, 100 mM de KCI, 20 mM de imidazola, 2 mM de 2-mercaptoetanol). La proteína de Aurora-A unida se eludió de la columna utilizando el regulador de elución (25 mM de HEPES pH de 7.4 a 4°C, 100 mM de KCI, 400 mM de imidazola, 2 mM de 2-mercaptoetanol). Se recogió un fragmento de elución (2.5 mi) correspondiente al pico en la absorbencia de UV. El fragmento de elución, con contenido de quinasa de Aurora-A activa, se sometió a diálisis exhaustivamente contra el regulador de diálisis (25 mM de HEPES pH de 7.4 a 4°C, glicerol ai 45% (v/v) , 100 mM de KCI, 0.25% de Nonidet P40 (v/v), 1 mM de ditiotreitol). Cada lote nuevo de enzima de Aurora-A se tituló en la prueba por dilución con un diluente de enzimas (25 mM de Tris-HCI pH 7.5, 12.5 mM de KCI, 0.6 mM de DTT). Para un lote típico, la enzima en existencias se diluye 1 en 666 con diluente de enzimas y también se utilizan 20 µ? de enzimas de diluido para cada prueba. Los compuestos de prueba (a 1 0 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) se diluyeron con agua y se transfirieron 1 0 µ? de compuesto diluido a las cavidades en las placas de prueba. Las cavidades de control "total" y "en blanco" contuvieron DMSO al 2.5% en lugar del compuesto. Se agregaron veinte microlitros de enzimas recién diluidas a todas las cavidades, aparte de las cavidades "en blanco" . Se agregaron veinte microlitros de diluente de enzimas a cavidades "en blanco". Después se agregaron veinte microlitros de mezcla de reacción (25 mM de Tris-HCI, 78.4 mM de KCI, 2.5 mM de NaF, 0.6 mM de ditiotreitol, 6.25 mM de MnCI2, 6.25 mM de ATP, 7.5 µ? de substrato de péptido [biotina-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) con contenido de 0.2 pCi [?33?]??? (Amersham Pharmacia, actividad específica=2500 Ci/mmol) a todas las cavidades de prueba a fin de iniciar la reacción. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 60 minutos. Para detener la reacción se agregaron 100 µ? de ácido ortofosfórico al 20% v/v a todas las cavidades. El substrato de péptidos se capturó en el filtermat P30 (Whatman) de nitrocelulosa cargado positivamente utilizando un cosechador de placas de 96 cavidades (TomTek) y después probó la incorporación de 33P con un contador de placas Beta. Los valores de control "en blanco" (sin enzimas) y "total" (sin compuesto) se utilizaron para determinar el rango de dilución del compuesto de prueba el cual entregó una inhibición de la actividad enzimática del 50%. En esta prueba, los compuestos de la invención entregaron una inhibición de la actividad enzimática del 50% en concentraciones de 0.3 nM a 1000 nM y en el compuesto particular 5 en la Tabla 1 entregaron la inhibición al 50% de la actividad enzimática a una concentración de 5.5 nM. b) Prueba de inhibición de quinasa de Aurora-B in vitro Esta prueba determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la actividad de quinasa de serina-treonina. La Aurora-B de codificación de ADN puede obtenerse por la síntesis genética total o por clonación. Este ADN puede expresarse después en un sistema de expresión adecuada para obtener polipéptidos con actividad de quinasa de serina-treonina. En el caso de Aurora-B, la secuencia de codificación se aisló a partir de cADN por la reacción de cadena de polimerasa (PCR) y se clonó en el sistema pFastBac de manera similar a la descrita anteriormente para Aurora-A (es decir, para dirigir la expresión de una proteína de Aurora-B etiquetada 6-histidina). Para la expresión a gran escala de actividad de quinasa de Aurora-B, las células de insecto de SF21 se desarrollaron a 28°C en medio de TC100 complementado con suero bovino fetal al 1 0% (Viralex) y Pluronic F68 al 0.2% (Sigma) en un aparejo de rodillo Wheaton a 3 r.p. m . Cuando la densidad celular alcanzó 1.2*106 células mi"1 se infectaron con el virus recombinante de Aurora-B pura en placas a una multiplicidad de infección de 1 y se cosecharon 48 horas después. Todos los pasos de purificación subsecuentes se realizaron a 4°C. Los comprimidos congelados de células de insecto con contenido de un total de 2.0*108 células se descongelaron y diluyeron con el regulador de lisis (50 m de HEPES (N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido 2-etanosulfónico]) pH de 7.5 a 4°C, 1 mM de Na3V04, 1 mM de PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo), 1 mM de ditiotreitol, 1 pg/ml de aprotinina, 1 Mg/ml de pepstatina, 1 pg/ml de leupeptina), utilizando 1 .0 mi por 2*1 07 células. La lisis se alcanzó utilizando un homogeneizador de sonificación, tras lo cual el lisado se centrifugó a 41 , 000 g durante 35 minutos. El sobrenadante aspirado se bombeó en una columna de cromatografía de 5mm de diámetro con contenido de 1.0 mi de sefarosa de CM Fast Flow (Amersham Pharmacia Biotech) que se había equilibrado en un regulador de lisis. Un nivel base de absorbencia de UV para el eluente se alcanzó después de enjuagar la columna con 12 mi de regulador de lisis seguido de 7 mi de regulador de enjuague (50 mM de HEPES pH de 7.4 a 4°C, 1 mM de ditiotreitol). La proteína B de Aurora-B unida se eludió de la columna utilizando un gradiente de regulador de elución (50 mM de HEPES pH de 7.4 a 4°C, 0.6 M de NaCI, 1 mM de ditiotreitol, probando desde un regulador de elución al 0% hasta un regulador de elución al 100% durante 15 minutos a una tasa de flujo de 0.5 ml/min.). Se recogieron los fragmentos de elución (1 .0 mi) correspondientes al pico en la absorbencia de UV. Los fragmentos de elución se sometieron a diálisis exhaustivamente contra el regulador de diálisis (25 mM de HEPES pH de 7.4 a 4°C, glicerol al 45% (v/v), 1 00 mM de KCl, IGEPAL CA630 (Sigma Aldrich) 1 mM de PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo), 1 mM de ditiotreitol). Se probó la actividad de quinasa de Aurora-B de los fragmentos sometidos a diálisis. Cada lote nuevo de enzimas de Aurora-B se tituló en la prueba por dilución con diluente de enzimas (25 mM de Tris-HCI pH de 7.5, 12.5 mM de KCl, 0.6 mM de DTT). Para un lote típico, las enzimas en existencia se diluyeron 1 en 40 con un diluente enzimático y se utilizan 20µ? de enzimas de diluido para cada cavidad de prueba. Los compuestos de prueba (a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) se diluyeron con agua y se transfirieron 0 µ 1 de compuesto diluido a cavidades en las placas de prueba. Las cavidades de control "total" y "en blanco" contuvieron DMSO al 2.5% en lugar del compuesto. Se agregaron veinte microlitros de enzimas recién diluidas a todas las cavidades, aparte de las cavidades "en blanco". Se agregaron veinte microlitros de diluente de enzimas a cavidades "en blanco". Después se agregaron veinte microlitros de mezcla de reacción (25 mM de Tris-HCI, 78.4 mM de KCl, 2.5 mM de NaF, 0.6 mM de ditiotreitol, 6.25 mM de MnCI2, 3.75 mM de ATP, 25 µ? de substrato de péptido [biotina-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) con un contenido de 0.2 pCi [?33?]??? (Amersham Pharmacia, actividad específica 2500 Ci/mmol) a todas las cavidades de prueba a fin de iniciar la reacción. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 60 minutos. Para detener la reacción se agregaron 100 µ? de ácido ortofosfórico a! 20% v/v a todas las cavidades. El substrato de péptidos se capturó en el filtermat P30 (Whatman) de nitrocelulosa cargado positivamente utilizando un cosechador de placas de 96 cavidades (TomTek) y después probó la incorporación de 33P con un contador de placas Beta. Los valores de control "en blanco" (sin enzimas) y "total" (sin compuesto) se utilizaron para determinar el rango de dilución del compuesto de prueba el cual entregó una inhibición de la actividad enzimática del 50%. En esta prueba, los compuestos de la invención entregaron una inhibición al 50% de la actividad enzimática a concentraciones de 0.3 n a 1000 nM y en particular ei compuesto 5 en la Tabla 1 entregó una inhibición al 50% de la actividad enzimática a una concentración de 1 .6 nM. (c) Prueba de proliferación de células in vitro Estas y otras pruebas pueden utilizarse para determinar la capacidad de un compuesto de prueba a fin de inhibir el desarrollo de líneas celulares mam íferas adherentes, por ejemplo, la línea celular del tumor humano SW620 (ATCC CCL-227). Esta prueba determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la incorporación del análogo de timidina, 5'-bromo-2'-deoxi-urid¡na (BrdU) en ADN celular. La SW620 u otras células adherentes se sembraron típicamente a 1*105 células por cavidad en un medio L-1 5 (GIBCO) más suero fetal bovino al 5%, L-glutamina al 1 % (100 µ?/cavidad) en 96 placas de cavidad tratadas con cultivo de tejidos de 96 cavidades (Costar) y se dejó adherir durante toda la noche. Al siguiente día se administraron las células con compuesto (diluidas desde 1 0 mM de existencias en DMSO utilizando L-15 (con FCS al 5% , glutamina al 1 %). Las cavidades de control sin tratar y las cavidades con contenido de un compuesto conocido por entregar una inhibición al 100% de incorporación de BrdU se incluyeron en cada placa. Después de 48 horas en presencia/ausencia de un compuesto de prueba, la capacidad de las células de incorporar BrdU durante un período de etiquetacion de 2 horas se determinó utilizando un juego ELISA BrdU de Proliferación Celular de Boehringer (Roche) (No. de cat. 1 647 229) de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes. En resumen, se agregaron 15 µ? de agente reactivo de etiquetacion de BrdU (diluido 1 : 100 en el medio L-15, FCS al 5%, L-glutamina al 1 %) a cada cavidad y la placa regresó a un incubador humidificado (C02 a +5%) a 37°C durante 2 horas. Después de 2 horas, el agente reactivo de etiquetacion fue eliminado por decantación y golpeando ligeramente la placa en una toalla de papel. La solución FixDenat (50 µ? por cavidad) se agregó y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 45 minutos con agitación. La solución FixDenat se eliminó al decantar y golpear ligeramente la placa invertida en una toalla de papel. Después se enjuagó la placa una vez con salmuera regulada con fosfato (PBS) y se agregaron 1 00 µ?/cavidad de solución de anticuerpo Anti-BrdU-POD (diluida 1 : 100 en regulador de dilución de anticuerpo). La placa se incubó después a temperatura ambiente con una agitación durante 90 minutos. El anticuerpo Anti-BrdU-POD no unido se eliminó al decantar y enjuagar la placa 4 veces con PBS antes de secarse con papel. La solución de substrato de T B se agregó (100 µ?/cavidad) y se incubó durante aproximadamente 10 minutos a temperatura ambiente con agitación hasta que fue aparente un cambio de color. La densidad óptica de las cavidades se determinó después a 690 nm de longitud de onda utilizando un lector de placas Titertek Multiscan. Los valores derivados del compuesto tratado, no tratado y 100% de los controles de inhibición se utilizaron para determinar el rango de dilución de un compuesto de prueba que entregó una inhibición al 50% de la incorporación de BrdU. Los compuestos de la invención son activos a 0.3 nM a 1 0000 nM en esta prueba y en particular el compuesto 5 en la tabla 1 estuvo activo a 0.1 nM. d) Prueba de análisis de ciclo celular in vitro Esta prueba determina la capacidad de un compuesto de prueba de arrestar células en fases específicas del ciclo celular. Podrían utilizarse muchas líneas celulares mamíferas diferentes en esta prueba y las células SW620 se incluyen aquí como un ejemplo. Las células SW620 se sembraron a 7*1 O5 células por frasco T25 (Costar) en 5 mi de L-1 5 (FCS al 5%, L-glutamina al 1 %). Los frascos se incubaron después durante toda la noche en un incubador humidificado a 37°C con C02 al 5%. El siguiente día, se agregaron al frasco 5 µ? de L-15 (FCS al 5%, L-glutamina al 1 %) que llevan la concentración apropiada del compuesto de prueba solubilizado en DMSO. También se incluyeron tratamientos de control sin compuesto (DIVISO al 0.5%). Las células se incubaron después durante un tiempo definido (24 horas) con el compuesto. Después de este momento, el medio se aspiró de las células y se enjuagó con 5 mi de PBSA estéril precalentado (37°C), después se separó del frasco mediante una breve incubación con tripsina y seguido de una resuspensión en 5 mi de Albúmina de Suero Bovino al 1 % (BSA, Sigma-Aldrich Co.) en PBSA estéril. Las muestras se centrifugaron después a 2200 rpm durante 1 0 minutos. El sobrenadante se aspiró para dejar 200 µ? de la solución de PBS/BSA. El comprimido se volvió a suspender en estos 200 µ? de solución al colocar en pipetas 10 veces a fin de crear una sola suspensión celular. Un mi de etanol helado al 80% se agregó lentamente a cada suspensión celular y las muestras se almacenaron a -20°C durante toda la noche o hasta que se requirió el teñido. Las células se comprimieron por centrifugación, se aspiró el etanol y los comprimidos se volvieron a suspender en 200 µ? de PBS con contenido de 1 00 pg/ml de ARNasa (Sigma Aldrich) y 10 g/ml de Yoduro de Propidio (Sigma Aldrich). Las suspensiones celulares se incubaron a 37°C durante 30 minutos, se agregaron 200 µ? adicionales de PBS y las muestras se almacenaron en la oscuridad a 4°C durante toda la noche. Después, cada muestra se inyectó con jeringa 10 veces utilizando una aguja de calibre 21 . Las muestras se transfirieron después a tuberías de LPS y contenido de ADN por célula analizada por clasificación celular activada por fluorescencia (FACS) utilizando un citómetro de flujo FACScan (Becton Dickinson). Típicamente, se contabilizaron 30 , 000 eventos y se reg istraron utilizando el software CelIQuest v1 .1 (Verity Software) . La distribución del ciclo celular de la población se calcu ló uti lizando el software Modfit (Verity Software) y se expresó como el porcentaje de células con 2N (G0/G 1 ), 2N-4N (fase S) y con contenido de ADN de 4N (G2/M) . Los compuestos de la invención se encuentran activos en esta prueba a 0.3 nM a 10000 nM . A continuación se descri birá la i nvención en los siguientes ejem plos no lim itantes , en los cuales las técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en qu ím ica y técnicas análogas a aquellas descritas en estos Ejemplos pueden utilizarse donde sea apropiado , y en los cuales, a menos q ue se indiq ue de otra manera: (i) las evaporaciones se realizaron por evaporación giratoria in vacuo y los procedim ientos de estimulación se realizaron después de la eliminación de residuos sólidos tales como agentes de secado por filtración; (ii) las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, típicamente en el rango de 18-25°C y en aire a menos que se declare de otra manera, o a menos que el experto en la materia opere bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón; (iii) la cromatografía de colum na (por el procedim iento instantáneo) y la cromatografía líquida de presión media (M PLC) se real izaron en sílice de Merck Kieselgel (Art. 9385) ; (iv) los rendimientos se determinan solamente para ilustración y no necesariamente son el máximo alcanzable; (v) la estructura de los productos finales de la fórm ula (I) se confirmaron generalmente por resonancia magnética nuclear (NMR) (generalmente protones) y técnicas espectrales de masa; se midieron valores de cambios qu ímicos de resonancia mag nética protónica en sulfóxido de dimetilo deuterado (DMSO d6) (a menos que se declare de otra manera) a~escala delta (ppm corriente debajo del tetrametilsilano) utilizando uno de los siguientes cuatro instrumentos. -Espectrómetro Varían Gemíni 2000 operando a una intensidad de cam po de 300 MHz. -Espectrómetro Bruker DPX300 operando a una intensidad de campo de 300 M HZ. -Espectrómetro J EOL EX 400 operando a una intensidad de campo de 400 MHz. -Espectrómetro Bruker Avance 500 operando a una intensidad de cam po de 500 MHz. Las m ultiplicidades pico se muestran como se expl ica a conti nuación: s, individual ; d, doblete; dd, doble doblete; t, tríplete; q , cuarteto; q u, q uinteto; m , múltiple; br, s , individual amplio. (vi) la síntesis robótica se realizó utilizando un robot Zymate XP, con ad iciones de solución mediante una Estación de Laboratorio Zymate Master y se agitó mediante una Reacto-Station Stem RS5000 a 25°C; (vii) estimulación y purificación de las mezclas de reacción in vacuo uti lizando un Genevac HT 4; la colu m n a de cromatografía se realizo utilizando sea un sistema Anachem Sympur M PLC en s ílice utilizando colum nas de 27 mm de diámetro rellenas con sílice de Merck (60 µ?t? , 25 g) ; las estructuras de los productos finales se confirmaron por LCMS en un sistema de micromasa Waters 2890/ZMD utilizando lo siguiente y se citan como tiempo de retención (RT) en minutos: Columna: simetría waters C 1 8 3.5 µ?? 4.6*50 m m Solvente A: H20 Solvente B: CH3CN Solvente C: metanol + HCOOH al 5% Tasa de flujo: 2.5 ml/min Tiempo de prueba: 5 minutos con un gradiente de 4.5 minutos de 0-1 00% C Longitud de onda: 254 nm , ancho de banda 1 0 nm Detector de masa: micromasa de ZM D Volumen de inyección: 0.005 mi (vi i i) Se realizó una LCMS anal ítica para com puestos que no se han preparado por síntesis robótica en un sistema Waters Alliance HT utilizando lo sig uiente y se citan como tiempo de retención (RT) en minutos: Columna: 2.0 m m * 5 cm Phenomenex Max-RP 80A Solvente A: Agua Solvente B: Acetonitrilo Solvente C: Metanol/ácido fórmico al 1 % o Ag ua/ácido fórmico al 1 % Tasa de flujo: 1 .1 ml/min Tiempo de prueba: 5 minutos con un gradiente de 4.5 minutos de 0-95% B + solvente C constante al 5% Longitud de onda: 254 nm , ancho de banda 10 nm Volumen de inyección: 0.005 mi Detector de masa: Micromasa de Z D (ix) Se realizó una cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) preparativo en -Instrumento LCMS preparativo de Waters, con el tiempo de retención (RT) medido en minutos: Columna: Hipercil ß-básico (21 *100 mm) 5 pm Solvente A: Agua/carbonato de amonio al 0.1 % Solvente B: Acetonitrilo Tasa de flujo: 25 ml/min Tiempo de prueba: 1 0 minutos con un gradiente de 7.5 minutos de, 0-1 00% B Longitud de onda: 254 nm, ancho de banda 10 nm Volumen de inyección: 1 -1 .5 mi Detector de masa: Micromasa de ZMD . -Instrumento de HPLC preparativo de Wilson, con tiempo de retención (RT) medido en minutos: Columna: 21 mm * 1 5 cm Phenomenex Luna2 C 18 Solvente A: Agua+0.2% de ácido trifluoroacético, Solvente B: Acetonitrilo+0.2% de ácido trifluoroacético, Tasa de flujo: 21 ml/min Tiempo de prueba: 20 minutos con diversos gradientes. de 5-100% B Longitud de onda: 254 nm, ancho de banda 10 nm Volumen de inyección: 0.1 -4.0 mi (x) generalmente los intermediarios no se caracterizaron completamente y la pureza se evaluó por cromatografía de capa delgada (TLC), HPLC, infra-rojo (I R), MS o análisis de N R. Los ejemplos particulares de compuestos de la fórmula (I) se exponen en la siguientes tablas, en las cuales * representa el punto de unión de los grupos en cada tabla al compuesto de la fórmula (I) encima de cada tabla: Tabla 1 Compuesto RX 1 3-fliiorofeniIo 2 HO P 3,5-difluorofenilo 3 3,5-difluorofeniIo 4 3,5-diflnorofenilo 5 3-fhiorofenilo HO H f 6 2,3-difluorofenilo 7 2,3-difluorofenilo H0 OH i , 25 Tabla 2 Compuesto Ry 27 2,3-difluorofenilo Tabla 3 10 15 20 25 Ta a 5 Compuesto R* W 50 3-fluorofenilo Ejemplo 1 - Preparación del Compuesto 1 en la Tabla 1 - fosfato de dihidrógeno de f1-r3-(f4-r 5- 2-r(3-fluorofen¡l)aminol-2-oxoetin-1H-pirazol-3-il)amino1-6-metoxiquinazolin-7-il>oxi)propinpiperidin-4-illmetilo Se suspendió fosfato de {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-il}metilo de di(ferf-butilo) (400 mg, 0.53 mmol) en dioxano (20 mi) y se trató con una solución de ácido hidroclórico (4.0 N) en dioxano (795 µ?, 3.18 mmol) a temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido se recuperó por filtración, se enjuagó con dioxano, se secó in vacuo a 50°C para brindar el compuesto 1 en la tabla 1 (360 mg, rendimiento al 94%): H-NMR (DMSO d6, AcOD): 8.88 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.54 (m, 2H): MS(+ve ESI): 644.5 (M+H)+. El fosfato de {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /--pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4- iljmetilo de di(íerí-butilo), utilizado como materia prima, se obtuvo como se explica a continuación: a) Se sometió a reflujo una mezcla de 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído (157 g, 649 mmol), acetato de sodio (106 g, 1.29 mol), hidrocloruro de hidroxilamina (90 g, 1.29 mol) y ácido acético (500 mi) durante 21 horas. El solvente se evaporó y se agregó hielo/agua (1000 mi) al residuo que forma un sólido pegajoso. La mezcla se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuoso se extrajo después con diclorometano (2*500 mi). La solución orgánica se enjuagó con 1.0 N de hidróxido de sodio (100 mi), salmuera (100 mi) y se secó en sulfato de magnesio. La evaporación de solvente, la trituración del residuo con hexano:acetato de etilo (3:1) y la recolección del sólido por filtración al vacío entregó 4-benciloxi-3-metoxibenzonitrilo (123 g, rendimiento al 80%) como un sólido café: H-NMR (DMSO d6, AcOD): 7.38 (m, 7H), 7.19 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.80 (s, 3H): MS(-ve ESI): 238 (M-H)\ b) Se agregó ácido acético (17 mi) lentamente a ácido nítrico (40 mi, 440 mmol) a 5 °C. Se agregó 4-benciloxi-3-metoxibenzonitrilo en polvo (10 g, 42 mmol) y la mezcla se calentó a 23 °C durante 10 minutos. Ocurrió un exotérmico y la temperatura se controló a <30°C utilizando un baño de hielo. La mezcla se agitó a 23 °C durante 20 horas, después se vertió en hielo/agua (1000 mi). Después de agitar durante dos horas se recogió el sólido amarillo por filtración de succión, se enjuagó con agua y se secó para entregar 4- benciloxi-3-metoxi-6-nitrobenzonitrilo (10.1 g, rendimiento al 85%) como un sólido amarillo: 1H-NMR (DMSO d6): 7.95 (s, 1h), 7.70 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.95 (s, 3H): MS (-ve ESI): 283 (M-H)'. c) Una mezcla de 4-benciloxi-3-metoxi-6-nitrobenzonitrilo (46 g, 162 mmol), bicarbonato de sodio (95 g, 1.13 mol), agua (750 mi), diclorometano (550 mi) y cloruro de tetrabutilamonio (30 g, 108 mmol) se agitó rápidamente a 20 °C y se trató con ditionito de sodio (66 g, 379 mmol) a manera de porciones durante 2 horas. La mezcla se agitó durante una hora adicional, después se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 200 mi) y la solución orgánica combinada se enjuagó con agua (300 mi) y se secó en sulfato de magnesio. La solución se concentró a 250 mi y se agregó 4.0 M de ácido hidroclórico en 1,4-dioxano (150 mi, 0.6 mol), después se diluyó con éter de dietilo (1000 mi) y se enfrió en hielo. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío y se enjuagó con éter de dietilo. El sólido se agitó en metanol (1000 mi) y se agregó la solución de bicarbonato de sodio (800 mi) con un pH de 8 y se agitó durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración al vacío, se enjuagó con agua y después metanol y se secó in vacuo para entregar 2-amino-4-(benciloxi)-5-metoxibenzonitrilo (34 g, rendimiento al 82 %) como un sólido café claro: 1H-NMR (DMSO ds) : 7.40 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.60 (br s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.65 (s, 3H): MS (+ve ESI): 254 (M+H)+. d) Se trató 2-amino-4-(benciloxi)-5-metox¡benzonítrilo (100 g, 394 mmol) em tolueno (1400 mi) com dimetilacetal de dimetilformamida (100 mi, 940 mmol) a reflujo com una destilación suave de solvente para mantener la temperatura interna a 105 °C. Después de 3 horas se enfrió la solución y se filtró para eliminar una pequeña cantidad de sólido. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se trituró con éter de dietilo y el sólido se recogió por filtración al vacío y se secó in vacuo para entregar N -(5-(benciloxi)-2-ciano-4-metoxifenil)-/V,/V-dimetilimidoformamida (110 g, rendimiento al 90%) como un café sólido: H-NMR (DMSO d6): 7.90 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.95 (s, 3H): MS (+ve ESI) : 310 (M + H)+ MS (-ve ESI) : 308 (M-H)\ e) Sse sometieron a reflujo W-(5-(benciloxi)-2-ciano-4-metoxifenil)-/V,/V-dimetilimidoformamida (110 g, 356 mmol) y ácido trifluoroacético (600 mi) durante 15 min. La evaporación y coevaporación con tolueno, la trituración con éter de dietilo y la recolección del sólido por filtración al vacío y el secado in vacuo entregaron /V'-(2-ciano-5-hidroxi-4-metoxifenil)- N,N-dimetilimidoformamida (112 g, rendimiento al 95 %) como una sal de trifluoroacetato de color café claro: 1H-NMR (DMSO d6) : 8.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H): MS (+ve ESI) : 220 (M + H)+ MS (-ve ESI) : 218 (M-H)'. f) Una mezcla de W'-(2-ciano-5-hidrox¡-4-metoxifenil)-/\/, N-dimetilimidoformamida (21.9 g, 66 mmol), carbonato de cesio (998 g, 300 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (11 mi, 110 mmol) en acetonitrilo (300 mi) se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó in vacuo. El residuo en agua (200 mi) se extrajo con diclorometano (2 x 150 mi). La solución orgánica se enjuagó con salmuera (50 mi) y se secó en sulfato de magnesio. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se trituró con éter de dietilo. El sólido se recogió por filtración al vacío y se secó in vacuo para entregar ? -(5-(3-cloropropoxi)-2-ciano-4-metoxifenil)- ?/,?-dimetilimidoformamida (17.7 g, rendimiento al 91 %) como un sólido blanco: 1H-NMR (DMSO d6) : 8.89 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.18 (m, 2H): MS (+ve ESI): 296.4 (M + H)+. g) Se hizo reaccionar N -(5-(3-cloropropoxi)-2-ciano-4-metoxifenil)-/V-A/-dimetilimidoformamida (230 mg, 0.78 mmol) en ácido acético (0.7 mi) con (5-amino-1 H-pirazol-3-il)acetato de metilo (CAS 174891-10-2; WO 95/33724) (110 mg, 0.74 mmol) a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió, el ácido acético se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eludiéndose con diclorometano/amoníaco metabolico al 1 % (90:10), a fin de entregar (5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-1 H-pirazol-3-il)acetato de metilo (219 mg, rendimiento al 69 %) como una crema sólida: 1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1 H), 4.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75-3.85 (m , s, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1 .90 (s, 3H): MS (+ve ESI): 406.5 (M+H)+. h) Se hizo reaccionar (5-((7-(3-cloropropox¡)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-1 H-pirazol-3-il)acetato de metilo (100 mg, 0.247 mmol) en tetrahidrofurano (1 .2 ml)/agua (0.6 mi) con hidróxido de litio (21 mg, 0.493 mmol) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se acidificó con 6.0 N de ácido hidroclórico con un pH de 4 y el sólido se recuperó por filtración , se enjuagó con agua y se secó para entregar ácido (5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-¡l)amino)-1 H-pirazol-3-il)acético (72 mg , rendimiento al 75 %) como un sólido de color beige: H-N R (DMS d6, TFA): 8.95 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.33 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H): MS (+ve ESI): 392.5, 394.5 (M+H)+. i) Se hizo reaccionar ácido (5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-ll)amino)-1 H-pirazol-3-il)acético (7.83 g , 20 mmol) en dimetilformamida (78 mi) con 3-fluoroanilina (2.44 g, 22 mmol) en presencia de hidrocloruro de 1 -(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (4.2 g, 22 mmol), 2-hidroxipiridin-1 -óxido (2.22 g, 20 mmol) y diisopropiletilamina (2.8 g, 22 mmol) a 50 °C durante 1 .7 horas. El solvente se eliminó por evaporación al vacío, el residuo se trituró con agua (dos veces), y se purificó por cromatografía de gel sílice, eludiéndose con diclorometano:metanol (95:3 a 85: 15) para entregar 2- (5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-1 H-pirazol-3-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (4.5 g, rendimiento al 46 %) como un sólido de color beige: 1H-NMR (DMSO d6) : 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60- 7.68 (m, 1H), 7.30- 7.41 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.26 (m, 2H) : S (+ve ESI): 485.6 (M + H)+. j) Se agregó piperidin-4-ilmetanol (115 mg, 1 mmol) a una solución de 2-(5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-1 H-pirazol-3-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (121 mg, 0.25 mmol) en dimetilacetamida (1 mi) y la reacción se calentó a 90 °C durante 9 horas.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y las substancias volátiles se eliminaron in vacuo. La purificación por hplc de fase inversa entregó A/-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 /-/-pirazol-5-il}acetamida (80 mg, rendimiento al 57 %) como un sólido blancuzco: 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.32 (d, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.42 (m, 2H): MS (+ve ESI): 564.6 (M+H)+. k) Se disolvió -(3-fluorofenil)-2-3{3-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (450 mg, 1 mmol) en dimetilformamida (2 mi), tetrazola (224 mg, 4 mmol), y se agregó di-ferí-butil-dietíl-fosforamidita (479 µ?, 2 mmol) a la mezcla a temperatura ambiente, y la agitación continuó durante 3 horas bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió después a -60 °C y se agregó lentamente una solución de sal de magnesio de ácido monoperoxiftálico (297 mg, 0.6 mmol) en dimetilformamida (1.5 mi) a la mezcla de reacción. Esta mezcla se agitó durante 1.5 horas a -60 °C, después se agregó metabisulfito de sodio (1.5 g, 10 mmol) en solución en agua (2 mi) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice, eludiéndose con diclorometano:3.0 N de amoníaco metanólico (100:0 a 92:8), para entregar fosfato de {1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-il}metilo de di(íerí-butilo) (420 mg, rendimiento al 70 %) como un sólido cremoso: 1H-NMR (DMSO d6): 8.46 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.91 (d, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.96 (m.4H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.41 (s, 18H), 1.25 (m, 2H): MS +ve ESI): 756.6 (M + H)+.
Ejemplo 2 - Preparación del Compuesto 2 en la Tabla 1 - fosfato de dihidrógeno de 2-rr3-( 4-r(5-{2-r(3,5-difluorofenil)aminoT-2-oxoetil>-1 H-pirazol-3-il¾aminoT-6-metoxiqu¡nazolin-7-i lloxU pro pilHetiham mol etilo Una reacción análoga al descrito en el ejemplo 1, pero comenzando con 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H- pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo (320 mg, 0.428 mmol) entregó el compuesto 2 en la Tablal (260 mg, rendimiento al 86 %) como un sólido blancuzco: 1H-NMR (D SO dg, CD3COOD) : 8.92 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.88 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.42 (m, 6H), 2.32 (m, 2H), 1.31 (t, 3H): MS (+ve ESI): 636.4 (M+H)+. El fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo de di(fe/-f-butilo), utilizado como materia prima, se obtuvo como se explica a continuación: a) Una suspensión de ácido 3-{[7-(3-cloropropox¡)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1 W-pirazol-5-il)acético (3.91 g, 10 mmol) en dimetllformamida (20 mi) se hizo reaccionar con 3,5-difluoroanilina (1.42 g, 11 mmol) en presencia de hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida (2.01 g, 10.5 mmol) y 2-hidroxipiridina-1-óxido (1.11 g, 10 mmol) a 60 °C durante 1.75 horas. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se trituró dos veces con agua. La pasta húmeda resultante se disolvió en una mezcla de diclorometano:agua (80:20), se absorbió en gel de sílice, y se purificó por cromatografía en gel de sílice, eludiéndose con diclorometano:metanol (95:5 a 85:15) para entregar 2-(5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-1 H-pirazol-3-il)-N-(3,5-difluorofenil)acetamida (2.45 g, rendimiento al 49 %) como un sólido de color beige: 1H-NMR (DMSO d6): 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (s, 1 H), 6.94 (t, 1 H) , 6.84 (s, 1 H) , 4.27 (m,2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.83 (m, 2H), 3.79 (s,2H), 2.27 (m,2H): MS (+ve ESI): 503.5, 505.5 (M+H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1j, pero comenzando con 2-(etilamino)etanol (89 mg, 1 mmol) y 2-(5-((7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-1 H-pirazol-3-il)-A/-(3,5-difluorofenil)acetamida (130 mg, 0.26 mmol) entregó ?/-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino)-1 H-pirazol-5-il}acetamida (124 mg , rendimiento al 86%) como un sólido blancuzco: 1 H-NMR (DMSO d6 ) TFA) : 8.96 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1 H), 6.90 (m, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.30 (m , 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.30 (m , 6H), 2.29 (m, 2H), 1 .27 (t, 3H): MS (+ve ESI): 556.5 (M+H)+. c) Una reacción análoga a la descrita en ejemplo 1 K, pero comenzando con A/-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)am¡no]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-¡l}acetamida (400 mg, 0.72 mmol) entregó fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3, 5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo de di(ferf-butilo) (320 mg, rendimiento al 60 %) como un sólido blancuzco: 1 H-NMR (DMSO d6) : 8.36 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.26 (m , 2H), 7.04 (s, 1 H), 6.83 (t, 2H), 6.73 (s, 1 H), 4.07 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (q, 2H) , 2.68 (s, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 1 .81 (m, 2H), 0.88 (t, 3H): MS (+ve ESI): 748.5 (M+H)+.
Ejemplo 3 - Preparación del Compuesto 3 en la Tabla 1 - fosfato de dihidróqeno de U2S)-1 -r3-({4-r(5-(2-r(3,5-difluorofenil)amino1-2-oxoetil -1 fí-pirazol-3-¡l)amino1-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi)propin irrolidin-2-il>metilo Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo de di(íerí-butilo) (130 mg, 0.171 mmol) entregó el compuesto 3 en la tabla 1 (91 mg, rendimiento al 74 %): 1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD) : 8.91 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.82 (m, 1H): MS (+ve ESI) : 648.3 (M + H)+. El fosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo de di(íerf-butilo), utilizado como materia prima, se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2b, pero comenzando con L-prolinol (101 mg, 1 mmol) entregó ?/-(3,5-difluorofen¡l)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-i)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (85 mg, rendimiento al 57 %) como un sólido blancuzco: H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.30- 7.40 (m, 3H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25-2.40 (m,2H), 1.95-2.20 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H): MS (+ve ESI) : 568.6 (M + H)+. b) Se disolvió / -(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida (650 mg, 1.14 mmol) en dimetilacetamida (4 ml). Se agregaron tetrazola (160 mg, 2.3 mmol) y di-íerí-butil-dietilfosforamidita (637 µ?, 2.3 mmol) a la mezcla y la agitación continuó a temperatura ambiente bajo argón durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con diclorometano (50 ml) y se enjuagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se recuperó, se secó en sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se disolvió en tetrahidrofurano (18 ml) a 0 °C y se agregó peróxido de hidrógeno (30 %, 335 µ?) a la solución, que se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Después se enfrió la mezcla a 0°C y se agregó metabisulfito de sodio (1.08 g) en agua (5 ml) a 0 °C, y se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se enjuagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se recuperó, se secó en sulfato de magnesio, se filtró y concentró ¡n vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eludiéndose con diclorometano:metanol:3.0 N de amoníaco metanólico (95:5:0 a 95:0:5), a fin de entregar fosfato de {(2S)-1-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin- 7-il}ox¡)prop¡l]pirrolid¡n-2-¡l}metilo de di(ferf-butilo) (133 mg, rendimiento al 15 %) como un sólido blancuzco: H-NMR (DMSO d6) : 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.20 (q, 1H), 1.95 (m, 2H) 1.83 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.38 (s, 18H): MS (+ve ESI) : 760.5 (M + H)+.
Ejemplo 4 - Preparación del compuesto 4 en la Tabla 1 - fosfato de dihidróqeno de f(2/?)-1-r3-((4-r(5-f2-r(3,5-difluorofeninamino1-2-oxoet¡l)-1H-pirazol-3-il)amino1-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi) ropiHpirrol¡din-2-íl}met¡lo Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de {(2tf)- -[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-¡l}oxi)propil]pirrol¡din-2-il}metilo de di(rerf-butilo) (350 mg, 0.46 mmol) entregó el compuesto 4 en la tablal (305 mg, rendimiento al 92 %) como un sólido blancuzco: 1H-NMR (DMSO d6): 8.90 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 6.87 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s,a 3H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H),3.28 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.32 (m,2H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.84 (m, 1H): MS (+ve ESI): 648.4 (M + H)+. El fosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-{(3,5-difluorofenil)amino]- 2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolid¡n-2-il}met¡lo de di(ferf-butilo), utilizado como materia prima, se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 2b, pero comenzando con D-prolinol (101 mg, 1 mmol) entregó /V-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-5-il}acetamida (85 mg, rendimiento al 57 %) como un sólido blancuzco: 1H-NMR (D SO d6, TFA) : 8.96 (s,1H), 8.30 (s, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.33 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.80 (m,' 1H), 1.78 (m, 1H): MS (+ve ESI): 568.5 (M+H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 3b, pero comenzando con A/-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2- (h idroximetil) pirro I id in-1 -il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (600 mg, 1.06 mmol) entregó fosfato de {(2f?)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo de di(ferf-butilo) (361 mg, rendimiento al 45 %) como un sólido blancuzco: 1H-NMR (DMSO d6) : 8.45 (s, 1H),7.96 (s, 1H),7.35 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.22 (q, 1H), 1.96 (m, 2H), 1:86 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.61 (m, 1H) 1.38 (s, 18 H): S (+ve ESl): 760.5 (M + H)+.
Ejemplo 5 - Preparación del Compuesto 5 en la Tabla 1 - fosfato de dihidrógeno de {(2S)-1-r3-((4-r(5-(2-r(3-fluorofenil)amino1-2-oxoetil -1H-pirazol-3-¡l)amino1-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propin irrolidin-2-iDmetilo Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de {(2S)-1-[3~({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo de di(ferf-butilo) (282 mg, 0.38 mmol) entregó el compuesto 5 en la tabla 1 (265 mg, rendimiento al 97 %) como un sólido blancuzco: 1H-NMR (D SO d6) : 8.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.84 (m, 1H): MS (+ve ESl) 630.6 (M+H)+. El fosfato de {(2S)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofeniI)amino]-2-oxoetil}1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo de di(íerf-butilo), se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1j, pero comenzando con L-prolinol (121 mg, 0.25 mmol) entregó ?/-(3-fluorofenil)-2-{3[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6- metoxiquinazolin-4-il)amino]- 1 H-pirazol-5-il}acetamida (86 mg, rendimiento al 62 %) como un sólido blanco: 1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1 H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 3H), 6.85-6.92 (m,1H), 6.82 (s,1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s,3H), 3.84 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-7.85 (m, 1H): MS (+ve ESI) : 549.6 (M+H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1k, pero comenzando con /V-(3-fluorofenil)-2-3{-[(7-{3-[(2S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (275 mg, 0.5 mmol) entregó fosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]p¡rrolidin-2-il}metilo de di(ferí-butilo) (255 mg, rendimiento al 69 %) como un sólido blancuzco: 1H-NMR (DMSO d6) : 8.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.38 (s, 18H): MS (+ve ESI): 742.7 (M+H)+.
Ejemplo 6 - Preparación del compuesto 6 en la tabla 1 - fosfato de dihidróaeno de 2-rr3-(H-r(5-f2,3-difluorofenil)amino1-2-oxoet¡ll-1H-pirazol-3-il)aminoT-6-metoxiquinazolin-7-¡l}oxi)propin(prop¡l)amino1etilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiqu¡nazol¡n-7-il}oxi)propil](propi!)amino]etilo de di-íerí-butilo (316 mg, 0.41 mmol) entregaron el cpmpuesto 6 en la tabla 1 (300 mg, rendimiento al 100 %): 1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 0.95 (t, 3H): MS (+ve ESI) : 650.3 (M + H)+. El fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo de di-íerí-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Se suspendió ácido 5-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1 H-pirazol-3-il)acético (3.91 g, 10 mmol) en piridina (20 mi) en presencia de 2,3-difluoroanilina (1.55 g, 12 mmol) bajo argón a 0 °C. El oxicloruro de fósforo (1.53 g, 10 mmol) en acetato de etilo (2 mi) se agregó lentamente a 0 °C y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mi) y éter de dietilo (50 mi) resultante en la precipitación de un sólido rojo. El sólido se recuperó por filtración de succión, se secó y se volvió a suspender en agua (100 m!). La mezcla se enfrió a a 0 °C y el pH se ajustó a 7 por la adición de 1.5 N de solución acuosa de hidróxido de amoníaco. Después de 15 minutos de agitación, el sólido se recuperó, se secó, y purificó por cromatografía en gel de sílice, eludiéndose con diclorometano:metanol (95/5) y se incrementó la polaridad del diclorometano:amoníaco metanólico (95:2) a fin de entregar 2-(-(3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-¡l)-/V-(2,3-difluorofenil)acetamida como un sólido rosa (2.55 g, rendimiento al 50 %): 1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s,3H). 3.94 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.30 (m, 2H): S (+ve ESI) : 503.9 (M + H)+. b) Se agregaron 2-(propilamino)etanol (700mg, 68 mmol) y yoduro de potasio (564 mg, 34 mmol) a una solución de 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-/V-(2,3-difluorofenll)acetamida (855 mg, 17 mmol) en dimetilacetamida (8ml) y la reacción se calentó a 85 °C durante 5 horas. El solvente se evaporó in vacuo, trituró el residuo con éter de dietilo y el sólido se recogió por filtración de succión. La purificación por cromatografía de gel de sílice, eludiéndose con, diclorometano/metanol (90:10) a dlclorometano/metanol/amoníaco (7.0 N) para entregar /V-(2,3-difluorofenil-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amlno]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (650 mg, rendimiento al 67 %): H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.95 (t, 3H) : MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)+. c) Se agregó lentamente di-íerf-butil-dietilfosforamidita (417 µ?p, 1.5 mmol) a una solución de A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida (569 mg, 1 mmol) en dimetilformamida (2.5 mi) en presencia de tetrazola (210 mg, 3 mmol) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla se agitó durante 1.5 horas, se enfrió a -10 °C y se agregó lentamente peróxido de hidrógeno (134 pm de 9.0 N de solución, 1.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El metabisulfito de sodio (570 mg, 3 mmol) en agua (2 mi) se agregó después a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla se concnetró, se agregó diclorometano/metanol (8:2) antes de que el sólido se filtrase y enjuagase con diclorometano/metanol. La concentración del filtrado in vacuo seguida por cromatografía en gel de sílice, eludiéndose con diclorometano/metanol (90:10) a diclorometano/metanol/amoníaco/ (7.0 N) (90:10:1), entregó fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo de di-rerf-butilo como un sólido blancuzco (319 mg, rendimiento al 42 %): H NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.20-4.35 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.44 (s, 18H), 0.95 (t, 3H) : MS (+ve ESI) : 762.5 ( +H)+. El compuesto 6, sintetizado anteriormente como sal de dihidrocloruro, podría prepararse también como la base libre deacuerdo con el método siguiente: d) Se solubilizó dihidrocloruro de fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoeti[}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo (10 g, 13 mmol) en metanol (300 mi) y se agregó óxido de ciciohexano (12.7 g, 130 mmol) lentamente a la solución. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, tiempo durante el cual se precipitó un sólido blanco. La mezcla se diluyó con éter de dietilo (100 mi) y el sólido se recuperó por filtración, se enjuagó con éter y se secó in vacuo para entregar fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-(({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenl)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-rnetoxiquinazolin-7-il}oxi)propil(propil)amino]etil (7.65 g, rendimiento al 88 %) como un polvo de color amarillo claro: 1H NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.96 (t, 3H): MS (+ve ESI): 650 (M+H)+.
C28H34F2N707P + 1.04 H2O + 0.03 Et20 requiere C, 50.37%; H, 5.47%; N, 14.62%; Encontrado C, 50.02%; H, 5.54%; N, 114.48%.
Ejemplo 7 - Preparación del compuesto 7 en la tabla 1 - fosfato de dihidrógeno de 2-rr3-({4-r(5-f2-r(2,3-difluorofenil)aminoT-2-oxoetil)-1H-pirazol-3-il)aminoT-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi)propSn(isobutil)aminoTetilo Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-¡l)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo de di-ferí-butilo (4.65 mg, 0.6 mmol) entregó el compuesto 7 en la tabla 1 (480 mg, rendimiento al 100 %) : H-N R (D SO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.33 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.05 (d, 6H). El fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-¡l)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propi!](isobutil)amino]etilo de di-íerí-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una solución enfriada (-60 °C) de óxido de etileno (5.28 g, 120 mmol) en metanol (14 mi), se agregó lentamente a una solución de isobutilamina (30.7 g, 420 mmol) en metanol (100 mi) a -65 °C bajo argón. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 14 horas, se concentró in vacuo y el aceite residual se purificó por destilación (p.e., 130 °C / 0.5 mm de Hg) para entregar 2-(isobutilamino)etanol (11 g, rendimiento al 78 %) : 1H-NMR (DMSO de): 4.40 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.30 (d, 2H), 1.63 (m, 1H), 0.85 (d, 6H). b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6b, pero comenzando con 2-(¡sobutilamino)etanol (936 mg, 80 mmol) y con calentamiento a 90 °C durante 3.5 horas, entregó N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida como un sólido blancuzco (810 mg, rendimiento al 69 %): 1H-NMR (DMSO de, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s,1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s,3H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H) : MS (+ve ESI) 584.3 (M + H)+. c) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1/-/-pirazol-5-il}acetamida (4.96 mg, 8.5 mmol) entregó fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-d¡fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)am¡no]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]et¡lo de di-rerf-butilo (4.7 g, rendimiento al 71 %) : H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.45 (s, 18H), 1.02 (d, 6H) S (+ve ESI) : 776.8 (M+H)+.
Ejemplo 8 - Preparación del compuesto 8 en la tabla 1 - fosfato de dihidróqeno de 2-rr3-(f4-r(5-{2-r(3,5-difluorofenil)amino1-2-oxoetil)-1 W-pirazol-3-inaminoT-6-metoxiquinazolin-7-il>oxi)pro il(isobut¡l)amino1etilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-d¡fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo de di-ferí-butilo (325 mg, 0.42 mmol) entregó el compuesto 8 en la tabla 1 (315 mg, rendimiento al 98 %): 1H-NMR (DMSO d6l TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.11 (d, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.02 (d, 6H) : MS (+ve ESI): 664.3 (M+H)+. El fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)am¡no]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)am¡no]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil(isobut¡l)amino]etilo de di-ferí-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1 H-pirazol-5-il)-A/-(3,5-difluorofen¡l)acetamida (2.0 g, 4.0 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (20 mi), yoduro de potasio (1.33 g, 8.0 mmol) sehizo reaccionar con 2-(isobutilamino)etanol (1.88 g, 16 mmol) bajo argón, a 60 °C durante 8 horas. El solvente se evaporó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eludiéndose con diclorometano/metanol (95:5) a diclorometano/metanol/amoníaco (7.0 N) (95:5:1) para entregar A/-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-h¡droxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metox¡quinazolin-4-¡l)amino]-1 H-p¡razol-5-il}acetam¡da (1.05 g, rendimiento al 45 %) : 1H-N R (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H),4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.17-2.98 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H) : S (+ve ESI): 584.3 (M+H)+. b) Se agregó lentamente di-rerí-butil-dietilfosforamidita (1.25 mi, 4.18 mmol) a una solución de A/-(3,5-difluorofen¡l)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutll)amino]propoxi}-6-metoxiqu¡nazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida (1.03 g, 1.73 mmol) en dimetilformamida (6 mi) en presencia de tetrazola (431 mg, 6.16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de que se agregase diclorometano (30 mi). La mezcla resultante se enjuagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (15 mi), la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 * 25 mi), se secó y concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en tetrahidrofurano (25 mi), se enfrió a 0 °C y se agregó lentamente peróxido de hidrógeno (30% p/p, 0.40 mi, 3.9 mmol) a la solución. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se enfrió a 0 °C, y se trató con una solución de metabisulfito de sodio (1.08 g, 5.7 mmol) en agua (2 mi). La mezcla se agitó durante 0.5 horas a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (30 mi), se enjuagó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio (15 mi) y se extrajo con acetato de etilo (20 mi). La evaporación de solvente in vacuo seguida de purificación por cromatografía en gel de sílice, eludiéndose con diclorometano/metanol (98:2) a diclorometano/metanol/amoníaco (7.0 N) (95:5:1) entregó fosfato de 2-n3-({4-[(5-{2-[-[3,5-difluorofenil)am¡no]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil(isobutil)amino]etilo de di-ferf-butilo (355 mg, rendimiento al 25 %): 1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 12.35 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.21 (d, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.39 (s, 18H), 0.83 (d, 6H): MS(+ve ESI): 776.4 (M + H)+.
Ejemplo 9 - Preparación del compuesto 9 en la tabla 1 - fosfato de dihidróqeno de 2-rr3-((4-r(5-{2-r(3,5-difluorofeninamino1-2-oxoetil>-1 H-pirazol-3-il)aminoT-6-metox'iquinazolin-7-il oxi)prop¡n(propil)amino1etilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1 pero comenzando con fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difiuorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)am¡no]etilo de di-rerí-butilo (510 mg, 0.67 mmol) entregó el compuesto 9 en la tabla 1 (503 mg, rendimiento al 42 %): 1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.26-2.36 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 0.94 (t, 3H) : S (+veESI): 649.9 (M+H)+. El fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-¡l}oxi)propil](propil)am¡no]et¡lo de di-ferf-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 8a, pero comenzando con 2-(propilamino)etanol (1.83 mi, 16 mmol) entregó ?/-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (900 mg, rendimiento al 39 %): 1H-NMR (DMSO d6):10.63 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.83 (t, 3H): MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 8b, pero comenzando con /V-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazol¡n-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida (880 mg, 1.54 mmol) entregó fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-d¡fluorofenil)amino]-2-oxoetil-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo de di-ferf-butilo (525 mg, rendimiento al 45 %): 1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 12.35 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.94 (t, 1 H), 6.84 (s, 1 H) , 4.17 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (q, 2H) , 3.79 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 1 .91 (t, 2H), 1 .39 (s, 18H), 0.83 (t, 3H): MS (+ve ESI): 762.6 (M+H)+.
Ejemplo 10 - Preparación del compuesto 10 en la tabla 1 - fosfato de dihidróaeno de 2-rr3-((4-r(5-í2-r(3-fluorofenil)aminoT-2-oxoetm-1 H-pirazol-3-il)am)noT-6-metoxiquinazolin-7-¡l)oxi)propin(isobutil)am¡no1et¡lo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1 , pero comenzando con fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)am ino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo de di-ferf-butilo (450 mg, 0.59 mmol) entregó el compuesto 10 en la tabla 1 (420 mg, rendimiento al 99 %): H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.90 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.64 (m , 1 H), 7.36 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 4.30 (m, 4H) , 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.09 (m, 2H) , 2.34 (m, 2H), 2.14 (m, 1 H), 1 .05 (m, 6H): MS (+ve ESI): 646.6 (M+H)+. El fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenii)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo de di-íerí-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 5a, pero comenznado con 2-(isobutilamino)etanol (181 mg, 1.55 mmol) entregó ?/-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida (101 mg, rendimiento al 57 %): H-N R (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.00 (d, 6H) : MS (+ve ESI) : 566.3 (M+H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 5b, pero comenzando con A-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida (565 mg, 1 mmol) entregó fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo de di-ferí-butilo (420 mg, rendimiento al 55 %): 1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.37 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.81 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.29 (s, 18H), 0.74 (d, 6H): MS (+ve ESI) : 758.5 (M+H)+.
Eiemplo 11 - Preparación del compuesto 11 en ta tabla 1 - fosfato de dihidróqeno de 2-f(2,2-dimetilpropinr3-(H-r(5-(2-r(3-fluorofen¡l)amino1-2-oxoetil)-1H-pirazol-3-il)aminoT-6-metox¡quinazolín-7-il}oxi)propiHam¡no)etilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 2-{(2,2-dimetilpropil)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 f/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino} de di-ferf-butilo (350 mg, 0.45 mmol) entregó el compuesto 11 de la tabla 1 (325 mg, rendimiento al 100 %): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.30 (m, 4H)„ 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.09 (s, 9H) : MS (+ve ESI): 660.4 (M+H)\ El fosfato de 2-{(2,2-dimetilpropil)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-rnetoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-ferf-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Óxido de etíleno (2.5 mi, 5.0 mmol) enfriado a -20 °C se agregó lentamente a una solución de (2,2-dimetilpropil)amina (13 g, 150 mmol) en metanol (15 mi) a 30 °C bajo argón. La mezcla se agitó durante 16 horas. El solvente se evaporó in vacuo, y el residuo se purificó por destilación (b.p. 132 °C/9 mmHg) para entregar 2-((2,2-dimetilpropil)amino)etanol (6.4 g, rendimiento al 97 %): 1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 3.70 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 0.98 (s, 9H). b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 5a, pero comenzando con 2-(2,2-dimetilpropil)amino)etanol (203 mg, 1.55 mmol) entregó 2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)am¡no]propox¡}-6-metoxiqu¡nazolin-4-il)amino]-1/-/-pirazol-5-il}-A/-(3-fluorofenil)acetamida (111 mg, rendimiento al 61 %): H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s,1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s,1H), 4.31 (t,2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.20 (dd, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.07 (s, 9H): MS (+ve ESI) : 580.3 (M+H)+. c) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 5b, pero comenzando con 2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}-/V-(3-fluorofenil)acetamida (1.33 g, 2.3 mmol) entregó 2-{(2,2-dimetilpropil)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-ferf-butilo (620 mg, rendimiento al 40 %): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.10 (s, 9H): MS(+ve ESI) : 716.4(M+H)+.
Ejemplo 12- Preparación del compuesto 12 en la tabla 1 - fosfato de dihidrógeno de ir3-({4-r(5-{2-r(3-fluorofeninamino1-2-oxoetil}-1 tf-pirazol-3-il)amino1-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propinpiperidin-3-ilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofeniI)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-3-ilo de di-ferf-butilo (540 mg, 0.72 mmol) entregó el compuesto 12 en la tabla 1 (500 mg, rendimiento al 98%): 1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.92 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.82 (m, 2H), 4.45-4.66 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.65 (m, 2H): S(+ve ESI): 630.2 (M+H)+. El fosfato de 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-3-ilo de di-íerí-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación : a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 5b, pero comenzando con piperidin-3-ol (101 mg, 1mmol) entregó N-(3-fluorofenil)-2-[3-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1 H-pirazol-5-il]acetamida (65 mg, rendimiento al 47 %): 1H-N R (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.80-3.50 (m, 6H), 1.30-2.40 (m, 6H): MS (+ve ESI): 550.6 (M+H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 5b, pero comenzando con fosfato de W-(3-fluorofenil)-2-[3-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1 -/-pirazol-5-il]acetamida (604 mg, 1.1 mmol) entregó 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-3-ilo de di-ferf-butilo (550 mg, rendimiento al 67 %): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.09 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.35 (m, 22H): MS (+ve ESI) : 742.5 (M + H)+.
Ejemplo 13 - Preparación del compuesto 13 en la tabla 1 - fosfato de dihidróaeno de (í2R)-1-r3-((4-r(5-(2-r(2,3-d¡fluorofeninaminol-2-oxoetil)-1 tf-pirazol-3-il)amino1-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi)propiHpirrolidin-2-il)metilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo de di-ferf-butilo (445 mg, 0.59 mmol) entregó el compuesto 13 en la tabla 1 (440 mg, rendimiento al 94%): 1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H): S (+ve ESI): 648.3 ( +H)+. El fosfato de {(2ft)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-dmuorofenil)amino]-2-oxoet¡l}-1 W-pirazol-3-il) amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo de d\-tert-but\\o utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6b, pero comenzando con (2/?)-pirrolidin-2-ilmetanol (101 mg, 1 mmol) entregó ?/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-¡l]propox¡}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 H-pi razo l-5-il}acetam ida (134 mg, rendimiento al 79%): 1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.84 (s,1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.52-3.70 (m, 4H), 3.15-3.30(m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 1.75-2.20 (m, 4H): MS ES+ : 568.2 (M + H)+ MS(+ve ESI): 568.2 (M + H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con A/-(2,3-difluorofenil)-2-3{3-[(7-{3-[(2R)-2- (hidroximeti[)pirrolidin-1 -il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (1.1 g, 1.9 mmol) entregó fosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)am¡no]-2-oxoetil}-1W-pirazol-3-il)amino]-6- metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo de di-íerf-butilo (453 mg, rendimiento al 31%): H-NMR (DMSO d6, TFA): 10.24 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.17 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.56 (t, 1H), 3.54 (t, 1H), 3.08 (t, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.20 (q, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) : S (+ve ESI) : 758.5 ( +H)+. El compuesto 13, sintetizado anteriormente como sal de dihidrocloruro, podría prepararse también como la base libre de acuerdo con el siguiente método: c) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6d, pero comenzando con el Compuesto 13 entregó la base libre del Compuesto 13 como un sólido de color amarillo claro: 1H-NMR (DMSO d6): 10.30 (s,1H), 10.20 (S,1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70-7.80 (m,1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 3H): S(+ve ESI): 648 (M+H)+. C28H32F2 707P + 2.3H20 requiere C, 48.8 %; H, 5.35 %; N, 14.23 %; Encontrado C, 48.95 %; H, 5.03 %; N, 14.15% Eiemplo 14 - Preparación del compuesto 14 en la tabla 1 - fosfato de dihidrógeno de 2-rr3-(f4-r(5-f2-r(3,5-difluorofeníHam¡no1-2-oxoetil}- H-p¡razol-3-il)amino1-6-metoxiquinazolin-7-H)oxi)propil1(prop-2-in-1 -iDamin oí etilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazol¡n-7-il}oxi)propil](prop-2-in-1-il)amino]etilo de di-ferf-butilo (400 mg, 0.53 mmol) entregó el compuesto 14 en la tabla 1 (290 mg, rendimiento al 77 %): 1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 4.37 (m, 6H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.39 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 646.4 ( +H)+. El fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1/V-pirazol-3-¡l)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-1-il)amino]etilo de di-ferf-butilo: a) Una solución enfriada (-40 °C) de óxido de etileno (3.3 g, 75 mmol) en metanol (10 mi) se agregó lentamente a una solución de propargilamina (16.5 g, 300 mmol) en metanol (60 mi) enfriada a -65 °C bajo argón. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 horas, el solvente se evaporó in vacuo, y el residuo se purificó por destilación para entregar 2-(prop-2-in-1-ilamino)etanol (5.0 g, rendimiento al 67 %): 1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 3.91 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.06 (m, 2H). b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 8a, pero comenzando con 2-(prop-2-in-1 -ilamino)etanol (99 mg, 1 mmol) y calentamiento a 105 °C durante 12 horas entregó A/-(3,5-d¡fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-2-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-¡l}acetamida (50 mg, rendimiento al 31 %): H-NMR (DMSO d6 TFA, ): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.30 (m, 2H): S(+ve ESI): 566.2 (M + H)+. c) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 8b, pero comenzando con A/-(3,5-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-h¡droxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiqu¡nazolin-4-il)amino]-1 /-/-pirazol-5-¡l}acetamida (734 mg, 1.3 mmol) entregó fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-1-il)amino]etilo de di-íerí-butilo (400 mg, rendimiento al 41 %): 1H-NMR (DMSO d6,TFA) : 8.51 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.95 (m, 5H), 3.75 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
Ejemplo 15 - Preparación del compuesto 15 en la tabla 1 - fosfato de dihidróaeno de 2-GG3-((4-G(5 2-r(2,3-d¡fluorofen¡namino1-2-oxoetil)-1 H-pirazol-3-il)amino1-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)prop¡IKisopropil)amino1etilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)prop¡l](isopropil)amino]etilo de di-ferf-butilo (450 mg , 0.59 mmol) entregó el compuesto 15 en la tabla 1 (405 mg, rendimiento al 95 %): 1 H-NMR (DMSO d6) : 8.90 (s, 1 H) , 8.32 (s, 1 H) , 7.69 (m , 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.21 (m, 2H), 6.81 (s, 1 H) , 4.33 (m, 2H) , 4.26 (m, 2H), 4.00 (s, 3H) , 3.92 (s, 2H), 3.72 (m, 1 H) , 3.40 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.32 (m, 2H) 1 .31 (m , 6H): MS (+ve ESI) : 650.3 (M+H)+. El fosfato de fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo de di-íerf-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6b, pero comenzando con 2-(¡sopropilamino)etanol (103 mg , 1 mmol) entregó ?/- (2,3-difluorofenil)-2-{3-[7-{3-t(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}-6-metox¡quinazolin-4-il)amino]- 1 f -pirazol-5-il}acetamida (84 mg, rendimiento al 49 %): 1 H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.18 (m , 2H), 6.88 (s, 1 H), 4.34 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.20 (m, 1 H), 2.35 (m, 2H), 1.33 (m, 6H): MS (+ve ESI): 570.2 (M+H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con /V-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[7-{3-[(2- idroxietil)(isopropil)amino]propox¡}-6-metoxiquinazolin-4-¡[)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetam¡da (650 mg, 1.14 mmol) entregó fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)prop¡l](isopropil)amino]etilo de di-íerí-butilo (520 mg, rendimiento al 60 %): 1H-NMR (DMSO d6) : 8.44 (s1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.36 (s, 18H), 0.94 (m, 6H): MS(+ve ESI): 762.7 (M+H)+.
Ejemplo 16 - Preparación del compuesto 16 en la tabla 1 - fosfato de dihidrógeno de 2-rr3-(f4-r(5-f2-r(2,3-difluorofen¡l)amino1-2-oxoetil)-1 H- irazol-3-il)amino1-6-metoxiquinazolin-7-il)oxipropin(pro -2-in-1-il)aminoTetilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofeniI)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-1-il)amino]etilo de di-íerf-butilo (630 mg, 0.84 mmol) entregó el compuesto 16 en la tabla 1 (540 mg, rendimiento al 86 %): 1H-N R (DMSO de, AcOD) : 8.89 (s, 1H); 8.29 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 4.29 (m, 6H), 3.99 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.32 (m, 2H) : MS(+ve ESI): 646.3 (M+H)+. El fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2- oxoet¡l}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-1-¡l)amino]etilo de di-ferf-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6b, peor comenzando con 2-(prop-2-in-1-ilamino)etanol (99 mg, 1 mmol) entregó /V-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-iljacetamida (128 mg, rendimiento al 75 %): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.30 (m, 2H) MS (+ve ESI) :566.2 (M+H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-¡l}acetamida (680 mg, 1.2 mmol) entregó fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-1-il)amino]etilo de di-íerí-butilo (630 mg, rendimiento al 70 %): 1H-NMR (DMSO d6): 8.45 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.85 (m, 7H), 3.45 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.69 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.35 (m, 18H): MS (+ve ESI) : 758.5 (M+H)+.
Ejemplo 17 - Preparación del compuesto 17 en la tabla 1 - fosfato de dihidrógeno de 2-rr3-((4-r(5-r2-(2,3-difluorofen¡l)amino1-2-oxoetil -1 H-pirazol-3-il)aminoT-6-metoxiquinazolin-7-inoxi)prop¡n(2-metoxietiPaminoletilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1 , pero comenzando con fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)am¡no]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etílo de di-íerf-butilo (500 mg, 0.64 mmol) entregó el compuesto 17 en la tabla 1 (450 mg, rendimiento al 94 %): 1 H-NMR (DMSO d6, AcOD): 8.91 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.1 8 (m, 2H), 6.85 (s, 1 H), 4.32 (m, 4H) , 4.02 (s,3H), 3.96 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.56 (m , 2H), 3.49 (m, 2H), 3.44 (m , 2H), 3.34 (s, 3H), 2.34 (m , 2H): MS (+ve ESI): 666.2 (M+H)+. El fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazoI-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-ii}oxi)propil](2-metox¡etil)amino]etilo de di-íerf-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6b, pero comenzando con 2-((2-metoxiet¡l)amino)etanol (1 19 mg, 1 mmol -preparado de acuerdo con A. A. Santillo eí al, J. Heterocycl. Chem. 1972, 9, 309-1 3) entregó A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetam¡da (1 24 mg, rendimiento al 71 %) : H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H) , 7.1 9 (m,2H), 6.85 (s, 1 H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.45 (m , 4H), 3.36 (m, 5H), 2.31 (m , 2H): MS(+ve ESI) : 586.2 (M + H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con /V-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propox¡}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-iljacetamida (800 mg, 1 .4 mmol) entregó fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metox¡etil)amino]etilo de di-íerf-butilo (560 mg, rendimiento al 53 %): 1 H-NMR (DMSO d6) : 8.84 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H); 7.22 (m, 1 H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.16 (t, 2H), 3.93 (t, 3H) , 3.85 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 1 .90 (m, 2H), 1 .39 (m, 1 8H): S (+ve ESI) : 778.6 (M+H)+.
Ejemplo 18 - Preparación del compuesto 18 en la tabla 1 - fosfato de dihidrógeno de 2-(r3-((4-r(5-f2-r(3-fluorofenil)amino1-2-oxoetil)- H-pirazol-3-il)amino1-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi)propinaminoTet¡lo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1 , pero comenzando con fosfato de 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)am¡no]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-íerf-butilo (729 mg, 1 .04 mmol) entregó el compuesto 18 en la tabla 1 (505 mg , rendimiento al 72 %) : H-NMR (DMSO d6, AcOD) : 8.85 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.33 (m, 3H) , 6.83 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H) , 4.27 (m,2H), 4.1 5 (m,2H) , 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.1 5 (m, 2H), 2.24 (m, 2H) : MS (+ve ESI): 590.1 ( +H)+. El fosfato de 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etiIo de di-ferf-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 5a, peor comenzando con con 2-(ciclopropilamino)etanol (1 56 mg , 1 .55 mmol) entregó 2-{3-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}-/V-(3-fluorofenil)acetamida (22 mg, rendimiento al 1 3 %) : H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1 H) , 8.31 (s, 1 H) , 7.65 (d, 1 H), 7.33-7.42 (m , 2H), 7.37 (s, 1 H) , 6.92 (t, 1 H), 6.85 (s, 1 H) , 4.33 (m , 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (t, 2H) , 3.48 (m , 2H), 3.42 (t, 2H), 2.97 (m, 1 H), 2.36 (m, 2H), 1 .04 (m, 2H), 0.94 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 550.2 (M + H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 5b, pero comenzando con 2-{3-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}-/V-(3-fluorofenil)acetamida (1 .1 g, 2.0 mmol) entregó una mezcla de fosfato de 2-{ciclopropil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-M)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-ferí-butilo (150 mg, rendimiento al 10 %) conjuntamente con fosfato de 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)am ino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7- il}oxi)propil]amino}etilo de di-ferí-butilo (730 mg, rendimiento al 52 %) el cual se utilizó en el siguiente paso: 1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.47 (s, 18H): MS (+ve ESI): 702.5 ( +H)+.
Ejemplo 19 - Preparación del compuesto 19 en la tabla 1 - fosfato de dihidrógeno de 2-{(ciclobutilmetilU3-({4-r(5-{2-r(2,3-difluorofenil)aminoT-2-oxoetil>-1 -pirazol-3-il)aminol-6-metoxiquinazolin-7-il>oxi)prop¡nam¡no)etilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con 2-{(ciclobutilmet¡l)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-d¡fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1/-/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-ferí-butilo (400 mg, 0.508 mmol) entregó el compuesto 19 en la tabla 1 (365 mg, rendimiento al 96 %): 1H-NMR (DMSO d6, AcOD) : 8.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.87 (m, 4H) : MS (+ve ESI) : 676.4 (M+H)+. El fosfato de 2-{(ciclobutilmetil)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-ferf-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Se agregó lentamente cloruro de carbonilo de ciclobutano (5 mi, 43.8 mmol) a una solución de glicinato de etilo (5.86 g, 42 mmol) en diclorometano (100 mi) y trietilamino (14.6 mi, 105 mmol) a 0 °C. la mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se enjuagó con un ácido hidroclórico diluido (1.0 N), la fase orgánica se separó, se secó y evaporo in vacuo para entregar un sólido amarillo. La recristalización derivada del diclorometano/éter de petróleo entregó N-(ciclobutilcarbonil)glicinato como un sólido blanco (7.78 g, rendimiento al 100 %): 1H-NMR (DMSO d6): 8.08 (t, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.00-2.18 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.20 (t, 3H). b) Se agregó N-(ciclobutilcarbonil)glic¡nato de etilo (7.6 g, 41 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi) a una solución de diborano (100 mi de 1.0 N de solución en tetrahidrofurano, 100 mmol) y se calentó a 60 °C durante 24 horas. Se agregó diborano adicional (20 mi de 1.0 N de solución en tetrahidrofurano, 20 mmol) a la mezcla y el calentamiento se llevó a cabo durante 8 horas adicionales. Se añadió metanol (20 mi) cuidadosamente durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de la adición lenta de ácido hidroclórico (6 mi de 6.0 N de solución). La reacción se concentró in vacuo, se agregó diclorometano y el material sólido se eliminó por filtración de succión. El filtrado orgánico se secó, concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en gel de sílice, eludiéndose con diclorometano/metanol (96:4) a diclorometano/metanol/amoníaco (7.0N) (94:5:1) para entregar 2- ((ciclobutilmetil)amino)etanol (4.16 g, rendimiento al 78%): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.38 (br s, 1H), 3.65 (t, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.72-1.94 (m, 4H). c) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6b, pero comenzando con 2-((ciclobutilmetil)amino)etanol (129 mg, 1 mmol) entregó 2-{3-[(7-{3-[(ciclobutilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 /-/-pirazol-5-il}-A/-(2,3-difluorofenil)acetamida (134 mg, rendimiento al 75 %): 1H-NMR (DMSO d6) :8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 6.75 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 4H), 2.50-2.80 (m,4H), 1.60-2.40 (m, 7H) : MS(+ve ESI): 596.2 (M+H)+. d) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con 2-{3-[(7-{3-[(ciclobutilmet¡l)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1/-/-pirazol-5-il}-/V-(2,3-difluorofenil)acetamida (773 mg, 1.3 mmol) entregó fosfato de 2-{(ciclobutilmetl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenll)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]am¡no}et¡lo de diferí-butilo (400 mg, rendimiento al 40 %): 1H-NMR (DMSO d6): 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.47 (m, 3H), 1.88 (m,4H), 1.75 (m,2H), 1.60 (m, 2H), 1.36 (s, 18H): MS (+ve ESI): 788.8 (M + H)+.
Eiemplo 20 - Preparación del compuesto 20 en la tabla 1 - fosfato de dihidrógeno de 2-GG3-({4-G(5-{ 2-r(3-fluorofenil)aminoT-2-oxoetil)-1H-pirazol-3-inam¡no1-6-metoxiquinazolin-7-il oxi)prop¡n(3,3,3-trifluoropropinaminoletilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](3,3,3-trifluorofenil)amino]etilo de di-íerf-butilo (450 mg, 0.56 mmol) entregó el compuesto 20 en la tabla 1 (405 mg, rendimiento al 46 %): 1H-N R (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.33 (m, 2H): MS (+ve ESI): 686.4 (M+H)+. El fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}- 1/-/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](3,3,3-trifluoropropil)amino]etilo de di-ferf-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una solución de 3-bromo-1 ,1 ,1-trifluoropropano (5.5 mi, 51.6 mmol) en dioxano (50 mi) se calentó con amina de etanol (3 mi, 51.25 mmol) a 60 °C durante 36 horas en presencia de carbonato de potasio (14.2 g, 102 mmol). El solvente se evaporó ¡n vacio y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eludiéndose con diclorometano/metanol (95:5) a diclorometano/metanol/amoníaco (7.0 N) (95:5:1) para entregar 2-((3,3,3-trifluoropropil)amino)etanol (4.47 g, rendimiento al 55 %): H-NMR (D SO d3, TFA): 3.56 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.57 (m, 2H). b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 5a, pero comenzando con 2-((3,3,3-trifluoropropil)amino)etanol (221 mg, 1.55 mmol) entregó /V-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-¡l}acetamida (77 mg, rendimiento al 41 %): H-N R (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.29 (m, 2H): MS (+ve ESI): 606.2 (M+H)+. c) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 5b, pero comenzando con /V-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidrox¡etiI)(3,3,3-trifluoroprop¡l)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (651 mg, 1.07 mmol) entregó fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 tf-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-¡I}oxi)propil](3,3,3-trifluoropropil)amino]etilo de di-íerí-butilo (455 mg, rendimiento al 53 %): 1H-NMR (D SO d6): 10.45 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.66 (t,2H), 2.42 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.37 (s, 18H): MS (+ve ESI): 797.9 (M+H)+.
Ejemplo 21 - Preparación del compuesto 21 en la tabla 1 - fosfato de dihidróqeno de 2-fal¡ir3-(f4-r(5-f2-r(2,3-difluorofenil)am¡noT-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino1-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi)propinamino)etilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de di-ferf-butilo de 2-{alil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo (310 mg, 0.408 mmol) entregó el compuesto 21 en la tabla 1 (293 mg, rendimiento al 100 %): 1H-NMR (DMSO d6, AcOD): 8.92 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.30 (m,4H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (m,4H), 3.45 (m, 2H), 3.33 (m,2H), 2.33 (m,2H): MS (+ve ESI): 648.3 (M + H)+. El fosfato de di-ferf-butilo de 2-{alil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-dif!uorofenil)amino]-2-oxoetil}- H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazoün-7-i!}oxi)propil]amino}etilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Se agregó óxido de etileno (2.5 mi, 50 mmol - se enfrió a -20 °C) a una solución de alilamina (14 g, 250 mmol) en metanol (20 mi) a - 20 °C. la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, el solvente se evaporó in vacuo y el aceite residual se purifició por destilación (p.e. 140 °C / 14 mm de Hg) para entregar 2-(alilamino)etanol (4.2 g, rendimiento al 84 %): 1H-NMR (DMSO d6): 5.83 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.43 (m, 2H) 3.14 (m, 2H), 2.50 (m, 2H). b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6b, pero comenzando con 2-(alilamino)etanol (101 mg, 1 mmol) entregó 2-{3-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil)amino]propox¡}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1/-/-pirazol-5-il}-/V-(2,3-difluorofen¡l)acetamida (99 mg, rendimiento al 58 %): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.01 (m,1H), 5.60 (m,2H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (m,4H), 3.82 (t,2H), 3.35 (m, 4H), 2.34 (m,2H): MS (+ve ESI): 568.2 (M+H)+. c) Una reacción análoga a la descrita en ei ejemplo 6c, pero comenzando con 2-{3-[(7-{3-[alil(2-hidroxietM)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 -/-pirazol-5-il}-/V-(2,3-difluorofenil)acetamida (1.0 g, 1.76 mmol) entregó fosfato de di-fe/ -butilo de 2-{alil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propiljamino}etilo (310 mg, rendimiento al 23 %): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.74 (m, 2H), 4.30 (m,4H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m,4H), 3.50 (m,2H), 3.37 (m, 2H), 2.30 (m,2H), 1.45 (s, 18H): MS (+ve ESI): 760.5 (M+H)+.
Ejemplo 22 - Preparación del compuesto 22 en la tabla 1 - fosfato de dihidróqeno de 2-fciclobutiir3-((4-r(5-{ 2- 2.3-difluorofenil)amino1-2-oxoetil>-1H-pirazol-3-il amino1-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi)propinamino)etilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1/-/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-ferf-butilo (450 mg, 0.58 mmol) entregó el compuesto 22 en la tabla 1 (420 mg, rendimiento al 98 %): 1H-NMR (DMSO d6, AcOD): 8.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.28 (m,4H), 4.00 (s,3H), 3.94 (s,3H), 3.35 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.41 (m, 2H) 2.25 (m, 4H), 1.70 (m,2H): S (+ve ESI): 662.5 ( +H)+. El fosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenll)amino]-2-oxoetil}-1 --pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-¡l}oxi)propil]amino}etilo de di-íerí-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6b, pero comenzando con 2-(ciclobutilamino)etanol (117 mg, 1 mmol - preparado de acuerdo con D.F. Morrow et al, J. Meó. Chem. 1973, 16, 736-9.) y yoduro de potasio (103 mg, 0.62 mmol) en dimetilacetamida (2 mi) a 95 °C durante 4 horas bajo argón entregó 2-{3-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-A/-(2,3-difluorofenil)acetamida (97 mg, rendimiento al 56 %): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H),7.74 (m,1H), 7.29 (s, 1H), 7.15-7.20 (m,2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (tn, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68-3.80 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.15 (m,2H), 2.30 (m,2H), 2.22 (m,4H), 1.65-1.82 (m, 2H): MS (+ve ESI): 582.2 (M+H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con 2-{3-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propox¡}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-¡l}-/V-(2,3-difluorofenil)acetamida (668 mg, 1.15 mmol) entregó fosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-ferf-butilo (450 mg, rendimiento al 51 %): 1H-NMR (DMSO d6): 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.83 (s,1H), 4.15 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.62 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.39 (s, 18H): MS (+ve ESI): 774.8 (M + H)+.
Ejemplo 23 - Preparación del compuesto 23 en la tabla 1 - fosfato de dihidróqeno de 2-fciclopentiir3-(H-r(5-{2-r(2,3-difluorofen¡naminoT-2-oxoetil -1H-pirazol-3-il)aminoT-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi)prop¡namino)etilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-ferf-butilo (360 mg, 0.46 mmol) entregó el compuesto 23 en la tabla 1 (330 mg, rendimiento al 95 %): H-NMR (DMSO ds, AcOD): 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.58 (m, 2H) : MS (+ve ESI): 676.5 (M+H)+. El fosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-¡l}oxi)propil]amino}etilo de di-terf-but¡lo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en ei ejemplo 6b, pero comenzando con 2-(ciclopentilamino)etanol (129 mg, 1 mmol -preparado de acuerdo con D.F. Morrow et al. J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9.) entregó 2-{3-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-¡l)amino]-1H-pirazol-5-¡l}-/\/-(2,3-difluorofenil)acetamida (86 mg, rendimiento al 48 %): H-NMR (DIVISO d6, TFA): 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (m,2H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 4H) 1.72 (m, 2H): MS (+ve ESI): 596.2 (M + H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con 2-{3-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metox¡quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-/V-(2,3-difluorofenil)acetamida (654 mg, 1.1 mmol) entregó fosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3- ¡l)am¡no]-6-metoxiquinazolin-7-¡l}oxi)propil]amino}etilo de di-íerí-butilo (364 mg, rendimiento al 42 %): H-NMR (D SO d6): 8.44 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (m,4H), 3.07 (m, 1H), 2.68 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.35 (m, 20H): MS (+ve ESI): 789.0 (M+H)+.
Ejemplo 24 - Preparación del compuesto 24 en la tabla 1 - fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopropiirf4-r(5-{2-r(3-fluorofenil)amino'l-2-oxoetil>-1 H- irazol-3-il)aminoT-6-metoxiquinazolin-7-H}oxi)propil1amino)etilo Se agregó ácido hidroclórico (1.05 mi de 4.0 N de solución en dioxano, 4.2 mmol) a una suspensión agitada de fosfato de 2-{ciclopropil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-ferf-butilo (519 mg, 0.7 mmol) en diclorometano (15 mi) y dioxano (30 mi) y la reacción se agitó durante 7 horas a 45 °C. El precipitado se recuperó por filtración de succión, el residuo se tomó en diclorometano/metanol (8:2) y el material sólido se eliminó por filtración. El filtrado orgánico se evaporó in vacuo y el residuo se trituró con éter de dietilo para entregar el compuesto 24 en la tabla 1 (430 mg, rendimiento al 88 %): 1H-N R (DMSO d6, ACOH): 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.32 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.18 (m, 2H) , 0.92 (m, 2H): MS (+ve ESI): 630.4 (M + H) + . El fosfato de 2-{ciclopropil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-ferf-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Se agregó di-íerf-butilo-dietilfosforamidita (523 µ?, 2.1 mmol) en 5 minutos a una solución de 2-{3-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}-/V-(3-fluorofenil)acetamida (793 mg, 1 .4 mmol) en dimetilformamida (8 mi) en presencia de tetrazola (245 mg, 3.5 mmol) a temperatura ambiente bajo argón y la mezcla se agitó durante 1 .5 horas. La solución se enfrió a 5 °C, se agregó lentamente hiperóxido de eumeno (426 mg, 2.8 mmol), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. La mezcla se enfrió a 5 °C y se añadió fosfito de trietilo (41 5 mg, 2.5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El aceite resultante se purificó por cromatografió en gel de síulice, eludiéndose con diclorometano/metanol (98:2) a diclorometano/metanol/amoníaco (7.0 N) (95:5: 1 ), para entregar fosfato de 2-{ciclopropil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-íerí-butMo (630 mg, rendimiento al 59 %): 1 H-NMR (D SO d6, TFA): 8.97 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.35 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 4.33 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.53 (m, 2H) , 3.00 (m, 1 H), 2.38 (m, 2H) , 1 .45 (s, 18H), 1 .07 (m , 2H), 0.96 (m, 2H): MS (+ve ESI): 759.7 ( +H)+.
Ejemplo 25 - Preparación del compuesto 25 en la tabla 1 - fosfato de dihidróqeno de 2-f(cicloprop¡lmetil)r3-(l4-r(5-{2-r(2,3-difluorofeninaminoT-2-oxoetil)-1 H-pirazol-3-il)am¡no1-6-metoxiquinazolin-7-il>oxi)propinam¡no etiío Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1 , pero comenzando con fosfato de 2-{(ciclopropilmetil)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazol¡n-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-íerí-butilo (725 mg, 0.94 mmol) entregó el compuesto 25 en la tabla 1 (661 mg, rendimiento al 90 %): H-NMR (DMSO d6l TFA): 8.95 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.21 (m, 2H), 6.84 (s, 1 H), 4.32 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.19 (d, 2H), 2.32 (m, 2H), 1 .18 (m, 1 H), 0.68 (m, 2H), 0.47 (m ,2H): MS (+ve ESI): 662.4 (M+H)+. El fosfato de 2-{(ciclopropilmetil)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /V-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-íerí-butilo di-íerí-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Se agregó etilcloroformato (4.2 mi, 37 mmol) a una solución agitada de ciclopropilmetilamina (3.00 mi, 3.46 mmol) y trietilamina (7 mi) en diclorometano (35 mi) a 0 °C durante 30 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió agua (20 mi) a la mezcla, y el pH se ajustó a 3 por la adición de 2.0 N de ácido hidrolórico. La fase orgánica se separó, se secó y concentró in vacuo para entregar carbamato de etil(ciclopropilmetil) (5.9 g, rendimiento al 100 %): 1H-NMR (CDCI3): 7.24 (br s, 1H), 3.24 (m, 2H), 1.43 (t, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.29 (m, 2H): MS (+ve ESI): 172 (M+H)\ b) Una solución de carbamato de etil(ciclopropilmetil) (5.90 g, 34.6 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) se añadió a temperatura ambiente a una solución de diborano (130 mi de 1.0 N de solución en tetrahidrofurano, 130 mmol) y clorotrimetilsilano (34 mi, 268 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó metanol (20 mi) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó diclorometano (25 mi), se siguió por ácido hidroclórico (4 mi de 6.0 N de solución, 24 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió amoníaco metanólico (7.0 N), el sólido blanco se recogió por filtración de succión y el filtrado orgánico se ecaporó in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice, eludiéndose con diclorometano/metanol (95:5) a diclorometano/metanol/amoníaco (7.0 N) (90:9:1), entregó 2-((ciclopropilmetil)amino)etanol como un líquido de color amarillo claro (2.99 g, rendimiento al 75 %): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 3.66 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.84 (d, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.35 (m, 2H). c) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6b, pero comenzando con 2-(ciclopropilmetil)amino)etanol (115 mg, 1 mmol) entregó 2-{3-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}-A/-(2,3-d¡fluorofenil)acetamida (6 mg, rendimiento al 3 %): 1H-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.69 (t,2H), 2.58 (t,2H), 2.35 (d, 2H), 1.90 (m, 1H), 0.83 (m, 1H), 0.41 (m,2H), 0.08 (m, 2H): MS (+ve ESI): 582.2 (M+H)+. d) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con 2-{3-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)am¡no]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 --pirazol-5-¡I}-A/-(2,3-difluorofenil)acetamida (673 mg, 1.16 mmol) entregó fosfato de 2-{(ciclopropilmetil)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoet¡l}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de diferí-butilo (110 mg, rendimiento al 12 %): 1H-NMR (DMSO d6): 10.23 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (q, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.38 (d, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.37 (s, 18H), 0.83 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.09 (m, 2H): MS (+ve ESI): 774.7 (M+H)+.
Eiemplo 26 - Preparación del compuesto 26 en la tabla 1 - fosfato de dihidróqeno de 2-fciclobutiir3-((4-r(5-{2-r(3-fluorofen¡namino1-2-oxoetil)-1 H-pirazol-3-il)aminol-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi) propilla mi no>eti lo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1 , pero comenzando con fosfato de 2-{c¡c!obutil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-ferf-butilo (416 mg , 0.55 mmol) entregó el compuesto 26 en la tabla 1 (455 mg, rendimiento al 1 00 %): H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H) , 7.65 (d, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.36 (s, 1 H) , 6.90 (m, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.30 (t, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (m, 1 H), 3.86 (s, 2H), 3.37 (s, 2H) , 3.27 (br s, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.26 (m, 4H), 1 .77 (m, 1 H), 1 .68 (m, 1 H): S (+ve ESI): 644.2 (M + H)+. El rendimiento al fosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-íerí-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 5a, pero comenzando con 2-(ciclobutilamino)etanol (178 mg, 1 .55 mmol) entregó 2-{3-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}-A/-(3-fluorofen¡l)acetamida (42 mg , rendimiento al 24 %): H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1 H), 6.90 (t, 1 H) , 6.83 (s, 1 H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.08-2.39 (m, 6H), 1.76 (m, 1H), 1.69 (m, 1H): MS (+ve ESI): 564.2 ( +H) + . b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 5b, pero comenzando con 2-{3-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metox¡quinazolin-4-il)amino]-1 TÍ-pirazol-5-il}-/\/-(3-fluorofenil)acetamida (474 mg, 0.84 mmol) entregó fosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-íerí-butilo (109 mg, rendimiento al 17 %): H-NMR (DMSO d6): 10.46 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (q, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (s, 18H) : MS (+ve ESI): 756.7 (M + H)+.
Ejemplo 27 - Preparación del compuesto 27 en la tabla 2 - fosfato de dihidrógeno de 2-f4-r((4-r(5-(2-r(2.3-difluorofenil)am¡nol-2-oxoetil)-1H-pirazol-3-il)amino1quinazolin-7-il>oxiTmetin iperidin-1-¡Detilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-¡l)amino]quinazolin-7-¡l}ox¡)me¡tl]piperidin-1 -il}etilo de di-ferf-butilo (230 mg, 0.32 mmol) entregó el compuesto 27 en la tabla 2 (230 mg, rendimiento al 95%) como un sólido blanco: H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 6.70 (s, 1H) 4.20-4.30 (m, 2H), 4.05-4.15(m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.20 (t, 2H): MS (+ve ESI): 618 (M + H)+, MS (-ve ESI): 616 (M+H)". El fosfato de 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 AV-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]piperidin-1-il}etilo de di-ferf-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Se agregó dimetilformamida (0.1 mi) a una suspensión agitada de 7-(benciloxi)-4(3H)-ona (4.00 g, 15.9 mmol) en cloruro de tionilo (25 mi) y la reacción se calentó a 85 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió, se evaporó in vacuo el exceso de cloruro de tionilo y el residuo se volvió azeótropo con tolueno (2 * 25 mi) antes de tomarse en dimetilacetamida (20 mi). Se añadió ácido 5-amino-1 H-pirazol-3-ilacético (2.27 g, 15.9 mmol) y la reacción se calentó a 90 °C durante 2.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua helada (200 mi) y el sólido que se precipitó fue recogifo por filtración de succión para entregar ácido (3-{[7-(benciloxi)quinazolin-4-il]amino}-1/-/-pirazol-5-il)acético (3.92 g, rendimiento al 60 %) como un sólido anaranjado claro: 1H-NMR (DMSO d6): 12.70 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 4H), 7.30 (s, 1-H), 6.70 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.70 (s,2H): S (+ve ESI): 376 (M + H)+, MS (-ve ESI): 374 (M-H)\ b) Se agregó oxicloruro de fósforo (1.00 ml, 11.6 mmol) a una suspensión agitada de 2,3-difluoroanilina (1.44 g, 11.6 mmol), ácido (3-{[7-(ben ciloxi)quinazol i n-4-il]am¡ no}- 1 W-pirazol-5-il) acético (3.82 g, 9.30 mmol) y pirimidina (40 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 hora adicional a temperatura ambiente, después se enfrió a 0°C y se trató con oxicloruro de fósforo adicional (0.5 ml) antes de dejarse calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vertió en hidroclórico acuoso al 20 % y el sólido resultante se recogió por filtración de succión. El secado in vacuo prolongado, entregó 2-(3-{[7-(benciloxi)quinazolin-4-il]amino}-1 /-/-pirazol-5-il)-/V-(2,3-difluorofenil)acetamida (4.90 g, rendimiento al 100 %) como un sólido de color anaranjado que contuvo algo de agua: 1H-NMR (DMSO d6): 11.30 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.80-7.80 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.90 (s, 2H): MS (+ve ESI): 487 (M+H)+, MS (-ve ESI): 485 (M-H)". c) Se agregó 2-(3-{[7-(benciloxi)quinazolin-4-il]amino}-1 H-p¡razol-5-il)-/V-(2,3-difluorofenil)acetamida (4.90 g, 9.30 mmol) a ácido trifluoroacético (75 ml) y la reacción se calentó a 90 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió, el ácido trifluoroacético en exceso fue eliminado in vacuo y el residuo se tomó en metanol (30 mmol). La solución metanólica se añadió gota a gota a una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio (100 mi) ocasionando la precipitación de un sólido anaranjado. La recolección del sólido seguida de enjuague con agua entregó W-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (3.60 g, rendimiento al 97 %) como un sólido café claro después del secado in vacuo: 1H-N R (DMSO d6):12.50 ( br s, 1H), 10:30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.10(d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H): S (+veESI): 397 (M + H)+, S (-ve ESI): 485 (M-H)\ d) Se agregó cloruro de metanosulfonilo (864 mg, 7.58 mmol) a una solución de W-(íerí-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetanol (1.63 g, 7.58 mmol) y trietilamina (1.40 mi, 10.0 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 mi) a 0 °C y !a reacción se agitó a esta temperatura durante una hora. La reacción se filtró, se enjuagó el residuo con éter de dietilo y las fases orgánicas combinadas se evaporaron in vacuo para entregar un aceite incoloro. El aceite se tomó en dimetilacetamida (10 mi), A/-(2,3-difluorofenil)-2-3{3-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}acetamida (2.00 g, 5.07 mmol) y se añadió carbonato de potasio (1.39 g, 10.0 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eludiéndose con metanol al 0-5 % en diclorometano, para entregar 4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3- il)amino]quinazoIin-7-il}oxi)metil]piperidin-1 -ilcarboxilato de ferf-butilo (1.11 g, rendimiento al 38 %) como un sólido amarillo: 1H-NMR (DMSO d6): 12.50 (s, 1H), 10.30 (d, 2H), 8.60-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 4.00-4.10 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.30-1.40 (m, 2H): MS (+ve ESI): 594 (M + H)+, MS (-ve ESI): 592 (M-H)\ e) Se añadió ácido trifluoroacético (5 mi) a una solución de 4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]piperidin-1-ilcarboxiiato de ferf-butilo (1.11 g, 1.897 mmol) en diclorometano (25 mi) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las sustancias volátiles se eliminaron in vacuo y el producto se purificó por hplc de fase inversa. Las fracciones derivadas del hplc se concentraron in vacuo a 20 % de su volumen original y se volvieron básicas con carbonato de sodio, ocasionando la precipitación de un sólido anaranjado. El sólido se recogió por filtración de succión, se disolvió en d¡clorometano:metanoi (1:9) y se enjuagó con agua. La evaporación de solvente in vacuo entregó /V-(2,3-difluorofenil)-2-(3-{[7-(pipridin-4-ilmetoxi)quinazoIin-4-¡Ijamino }-1 H-pirazol-5-il)acetamida (612 mg, rendimiento al 66 %) como un sólido anaranjado en polvo: 1H-N R (DMSO d6):12.40 (s, 1H), 10.20 (br s, 2H), 8.50-8.60 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 4H), 6.70 (br s 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 1.90- 2.00 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 2H): MS (+ve ESI): 494 (M + H)+, MS (-ve ESI): 492 (M-H)". f) Se agregó acetoxiborohidruro de sodio (392 mg, 1.86 mmol) a una solución de ferf-butildimetilsililoxiacetaldehído (324 mg, 1.86 mmol), /V-(2,3-difluorofenil)-2-(3-{[7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-¡l]amino}-1/-/-pirazol-5-il)acetam¡da (612 mg, 1.24 mmol), ácido acético (0.42 mi, 7.4 mmol) en metanol (10 mi) y tetrahidrofurano (30 mi) y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron acetoxiborohidruro de sodio (392 mg, 1.86 mmol) y ferf-butildimetilsililoxiacetaldehído adicionales (324 mg, 1.86 mmol) y la reacción se agitó durante 10 minutos antes de concentrarse ¡n vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotahe 40M, eludiéndose con metanol:diclorometano (7:93) y después 7.0N de amoníaco:metanol (1:99) para entregar 2-{3-[(7-{[1-(2-{[íerf-butil(dimetil)silil]oxi}et¡l)piperidin-4-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-¡l}-A/-(2,3-difluorofenil)acetamida (410 mg, rendimiento al 51 %): 1H-NMR (DMSO d6):12.40 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 2H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 6H) : MS (+ve ESI): 652 (M + H)+, MS (-ve ESI): 650 (M + H)\ g) Se agregó fluoruro de íefra-n-butilamonio (0.69 mi de 1.0N de solución, 0.69 mmol) a una solución de 2-{3-[(7-{[1 -(2-{[íerf-butil(dimetil)silil]oxi}etil)piperidin-4-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-p¡razol-5-il}-A/-(2,3-difluorofenil)acetamida (410 mg, 0.63 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi). La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, tiempo durante el cual se agregaron 2 porciones adicionales de fluoruro de íeíra-n-butilamonio (0.69 mmol). La reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage 40S, eludiéndose con metanohdiclorometano (25:75) y después 7.0N amoníaco:metanol (1:99) para entregar /V-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{[1 -(2-hidroxietil)piperid¡n-4-¡l]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1 /-/-pirazol-5-il}acetamida (258 mg, rendimiento al 76 %): 1H-NMR (DMSO d6):12:30 (s, 1H), 10.30 (br s, 1H), 8 .50 (br s, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.10-7.40 (m, 4H), 6.90 (br s, 1H), 4.40 (br s, 1H), .4.10 (d, 2H), 3.80 (br s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H), : MS (+ve ESI): 538 (M+H)+, MS (-ve ESI): 536 ( +H)~. h) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (235 mg, 0.44 mmol) entregó fosfato de 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]piperidin-1-il}etilo de di-íerí-butilo (232 mg, rendimiento al 73 %) como un sólido blanco: 1H-NMR (DMSO d6):12.30 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.40 (br s, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 6.80 (br s 1H), 4.05 (d, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.80 (br s, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.20-1.30 (m, 2H): MS (+ve ESI): 730 (M + H) + , S (-ve ESI): 728 (M + H)".
Ejemplo 28 - Preparación del Compuesto 28 en la tabla 3 - fosfato de dihidróqeno de 2-rr3-(f4-r(5-f2-rí2.3-difluorofen¡l)aminoT-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)aminoT-quinaozl¡n-7-il)oxi)prop¡H(etil)amino1etilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo de di(ieri)butilo (302 mg, 0.422 mmol) entregó el compuesto 28 en la tabla 3 (300 mg, rendimiento al 100 %) como un sólido blanco: 1H-NMR (DMSO d6): 12:00 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.10-7.25 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.20-2.40 (M, 2H), 1.30 (t, 3H): MS (+ve ESI): 606 (M + H)+, MS (-ve ESI): 604 (M+H)". El fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo de di(ferf)butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Se disolvió ácido 2-amino-4-fluorobenzóico (15 g, 96 mmol) en 2-metoxietanol b) Se agregó hidruro de sodio (14.6 g , 365 mmol) a 0 °C a una solución de 1 , 3-propanodiol (27.8 g, 365 mmol) en dimetilformamida (70 mi). Se añadió 7-fluoroquinazolin-4(3H)-ona (10 g, 60.9 mmol) a manera de porciones y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C, después a 1 10 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió a 0 °C, se extinguió con agua (280 mi) y se ajustó a un pH de 5.9. La suspensión resultante se filtró, enjuagó con agua después éter y se secó co pentóxido de fósforo para entregar 7-(3-hidroxipropoxi)quinaozlin-4(3H)-ona como un polvo blanco (12.41 g, rendimiento al 92 %) : H-NMR (DMSO d6): 1 1 .90 (br, s 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.1 0 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.58 (t, 2H) , 1 .92 (m, 2H) : MS (+ve ESI): 221 (M+H)+. c) Se combinaron 7-(3-hidroxipropoxi)quinazolin-4(3H)-ona (1 0.5 g, 47.7 mmol) y cloruro de tionilo (100 mi, 137 mmol). Se agregó dimetilformamida (1 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno y se evaporó hasta secarse. Esto se repitió hasta que se eliminó todo el cloruro de tionilo. El residuo se disolvió en diclorometano y se enjuagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para abandonar un sólido de color amarillo. La trituración con éter eliminó una impureza menos soluble y el filtrado de éter se concentró para dejar 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina como un sólido blancuzco (8.5 g, rendimiento al 70 %): 1 H-NMR (DMSO d6): 1 3.25 (br s, 1 H), 8.34 (s, 1 H) , 8.06 (d, 1 H), 7.17 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.23 (m, 2H): S (+ve ESI) : 257, 259 (M + H)+. d) Se combinaron 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina (2.5 g, 9.72 mmol) y ácido (3-amino-1 /-/-pirazol-5-¡[)acético (1 .37 g , 9.72 mmol) en dimetilformamida (25 mi). Se agregó una solución de 4M de HCI en dioxano ( 1 .25 mi, 4.8 mmol) y la reacción se calentó a 90 °C durante 40 minutos. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (250 mi) y se filtró mediante celita. La solución acídica se basificó con un pH de 4.9 y se filtró el polvo amarillo. (Con un pH de 3, se aisló un precipitado sólido rojo, se suspendió en agua y se basificó con un pH de 12. El ajuste cuidadoso de regreso a un pH de 4.8 dio como resultado la precipitación de un polvo amarillo, el cual se combinó con la primera cosecha). El sólido se enjuagó con éter de dietilo y se secó en pentóxido de fósforo para entregar ácido (3-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1 H-pirazol-5-il)acético como un sólido anaranjado claro (2.88 g, rendimiento al 82 %): 1 H-NMR (DMSO d6): 12.60 (br s 2H), 1 0.78 (br s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 4.28 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.67 (s, 2H) , 2.24 (m, 2H) : MS (-ve ESI): 360, 362 (M-H)", MS(+ve ESI): 362, 364 (M + H)+. e) Se agregó 2,3-difluoroanilina (1.15 g, 8.95 mmol) a una suspensión de ácido (3-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]am¡no}-1 H-pirazol-5-il)acético (2.70 g, 7.46 mmol) en piridina (30 mi) y la reacción se enfrió a O °C. Se agregó oxicloruro de fósforo (1.14 g, 7.46 mmol) gota a gota y la reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agregó más oxicloruro de fósforo (0.5 mi). La reacción se agitó durante 4.5 horas. La mezcla se reacción se diluyó con acetato de etilo:éter (100 ml:37 mi) y se agitó durante 18 horas. El precipitado se filtró, se suspendió en agua y neutralizó con hidróxido de amoníaco (7 %, 15 mi). La suspensión amarilla resultante se filtró, enjuagó con agua y se secó (pentóxido de fósforo) para entregar 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1 H-pirazol-5-il)-/V-(2,3-difluorofenil)acetamida (3.15 g, rendimiento al 89 %): 1H-NMR (DMSO d6):10.64 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.83 (m, 4H), 2.25 (m, 2H): S (-ve ESI): 471, 473 (M-H)", MS(+ve ESI): 473, 475 (M+H)+. f) Se combinaron 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-amino-5-il)-/V-(2,3-difluorofenil)acetamida (300 mg, 0.634 mmol), yoduro de potasio (210 mg, 1.27 mmol), dimetilamina (2 mi) y 2-(etilamino)etanol (226 mg, 2.54 mmol) a 50 °C durante 72 horas. A reacción se diluyó con diclorometano (20 mi) y se cargó en una columna de sílice Biotage 40S. La elución con diclorometano seguida por una polaridad creciente a diclorometano:metanol (9:1), después diclorometano:metanol:amoníaco (9:1:0.8) entregó N-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (181 mg, renidmiento al 54 %) como un sólido rosa: 1H-NMR (DMSO d6): 12.35 (s, 1H), 10.25 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.49 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 0.96 (t, 3H): MS (-ve ESI): 524 (M-H)', MS(+ve ESI): 526 (M + H)+. g) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con /V-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propox¡}-qu¡nazolin-4-il)amino]-1 -/-pirazol-5-il)acetamida (372 mg, 0.71 mmol) entregó fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-¡l)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo de di(fe/ -butilo) (304 mg, rendimiento al 60 %) como un sólido de color amarillo claro: 1H-N R (DMSO d6): 12.30 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.60-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.05-7.25 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.80-3.90 (m,4H), 2.60-2.70 (m, 4H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 0.95 (t, 3H): MS (+ve ESI): 718 (M+H)+, MS (-ve ESI): 716 (M+H)'. Ejemplo 29 - Preparación del compuesto 29 en la tabla 3 - fosfato de dihidrógeno de 2-IT3-({4-r(5-f2-r(2,3-difluorofenil)amino1-2- oxoetil - fí-pirazol-3-inamino1-quinazolin-7-il)oxi)propill(isopropil)aminoTetilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)am¡no]et¡lo de diferí-butilo (372 mg, 0.51 mmol) entregó el compuesto 29 en la tabla 3 (342 mg, rendimiento al 92 %) como un sólido amarillo claro: 1H-NMR (DMSO d6):12.00 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.70 (s, 1H) 4.40 (t, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.35 (d, 6H): MS (+ve ESI): 620 (M + H)+, MS (-ve ESI): 618 (M + H)". El fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo de di-ferf-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 28f, pero comenzando con 2-(isopropilamino)etanol (262 mg, 2.54 mmol) entregó /V-(2,3-difluorofenil)-2-{3[(7-{3-[isopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino}-1 H-pirazol-5-il}acetamida como un sólido blanco (182 mg, rendimiento al 53 %): 1H-NMR (DMSO d6):12.35 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.38 (dt, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.93 (d, 6H): S (-ve ESI): 538 (?-?)', MS(+ve ESI): 540 (M + H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con /\/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[isopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (414 mg , 0.77 mmol) entregó fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo de di-íerí-butilo (374 mg , rendimiento al 67 %) como un sólido blanco: 1 H-N R (DMSO d6): 12.40 (s, 1 H), 10.20 (d, 2H), 8.50-8.60 (m, 2H), 7.60-7.80 (m, 1 H) 7.10-7.30 (m, 4H), 6.80 (br s, 1 H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 4H), 2.85-3.00 (m, 1 H), 2.50-2.65 (m , 4H), 1 .80-1.90 (m, 2H), 1 .40 (s, 1 8H), 1 .00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H) : MS (+ve ESI) : 732 (M + H)+, MS (-ve ESI): 730 (M+H)\ Ejemplo 30 - Preparación del compuesto 30 en la tabla 3 - fosfato de dihidrógeno de 3-(r3-(f4-r(5-f2-r(2,3-difluorofenil)amino1-2-oxoetil)-1 H-pirazol-3-inamino1quinazolin-7-¡noxi)prop¡namino}-3-metiibutilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo .1 , pero comenzando con fosfato de 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -/-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]am¡no}-3-metilo de di-íerf-butilo (490 mg, 0.67 mmol) entregó el compuesto 30 en la tabla 3 (4.80 mg, rendimiento al 99 %) como una sal de dihidrocloruro de color amarillo claro: 1H-N R (DMSO d6):12.00 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.40 (d, 6H): MS (+ve ESI): 620 (M+H)+, MS (-ve ESI): 618 (M + H)". El fosfato de 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofeniI)amino]-2-oxoetil}-1 H-p¡razol-3-¡l)amino]quinazolin-7-¡l}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo de di-íerí-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 28f, pero comenzando con 3-amino-3-metilbutan-1-ol (655 mg, 6.36 mmol) entregó A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3-hidroxi- ,1-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida como un sólido blanco (450 mg, rendimiento al 39 %): 1H-NMR (DMSO d6):12.40 (s, 1H), 10.20 (br s, 2H), 8.60-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.50 (t, 2H), 1.00 (s, 6H): MS (+ve ESI): 540 (M + H)+, MS (-ve ESI): 538 (M+H)'. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3-hidroxi-1 ,1- d¡metilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1 W-pirazol-5-il}acetamida (212 mg, 0.38 mmol) entregó fosfato de 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)prop¡l]am¡no}-3-metilbutilo de di-ferf-butilo (204 mg, rendimiento al 72 %) como un sólido de color amarillo claro: 1H-NMR (DMSO d6):12.40 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.50-8.60 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.10 (s, 6H): MS (+ve ESI): 732 (M + H)+, MS (-ve ESI): 730 (M + H)".
Ejemplo 31 - Preparación del Compuesto 31 en la tabla 3 - fosfato de dihidróqeno de 2-( 2S)-1 -r3-(f4-r(5-f2-r(2,3-d¡fluorofenil)amino1-2-oxoetil -1H-pirazol-3-il)amino1-quina2olin-7-¡l}oxi)propinpirro idin-2-iDetilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1/-/-pirazol-3-il)amino]-quinazoIin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}etilo de di(ferf)butilo (204 mg, 0.27 mmol) entregó el compuesto 31 en la tabla 3 (198 mg, rendimiento al 97 %) como una sal de dihidrocloruro de color amarillo claro: 1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.60-7.80 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.00-3.25 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H): S (+ve ESI): 632 (M + H)+, MS (-ve ESI): 630 ( + H)\ El fosfato de 2-{(2S)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-quinazoIin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}etilo de di(ferf)butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 28f, pero comenzando con (2S)-2-(2-hidroxietil)pirrolidina (731 mg, 6.36 mmol) entregó W-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-hidroxietil)pirrolidin-1-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 W-pirazol-5-il}acetamida (260 mg, rendimiento al 22 %): 1H-NMR (DMSO d6): 12.30 (s, 1H), 10.20 (s, 2H), 8.40-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.30-4.50 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.90-300 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 2H): MS (+ve ESI): 520 (M + H)+, MS (-ve ESI): 550 (M + H)\ b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-hidroxietil)pirrolidin-1-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetam¡da (212 mg, 0.38 mmol) entregó fosfato de 2-{(2S)-1-[3-({4-[(5- {2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-p¡razol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}ox¡)propil]pirrol¡din-2-¡l}etilo de d¡(íerí)butilo (204 mg , rendimiento al 72 %) como un sólido de color amarillo: 1H-N R (DMSO d6, 373K):12.00 (s, 1H), 9.90 (s, 2H), 9.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 6.70 (br s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.40 (s, 18H), 0.90-1.00 (m, 1H): MS (+ve ESI): 742 (M + H)+, MS (-ve ESI): 740 (M+H)".
Ejemplo 32 - Preparación del Compuesto 32 en la tabla 3 - fosfato de dihidrógeno de {(2/?)-1-r3-((4-r(5-f2-r(2,3-d¡fluorofenil)amino1-2-oxoetil)-1 H-pirazol-3-inamino1-quinazolin-7-il)oxi)propillpirrolid¡n-2-¡Dmetilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de {(2 ?)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-M}meti[o de di(ferf)but¡lo (355 mg, 0.49 mmol) entregó el compuesto 32 en la tabla 3 (355 mg, rendimiento al 100 %) como una sal de dihidrocloruro de color amarillo claro (como el dihidrato): H-NMR (DMSO d6): 12.00 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.10-4.30 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.10-2.35 (m, 4H), 1.85-2.10 (m, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H): MS (+ve ESl): 618 (M+H)+. El fosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(5-{4-[(5-{2-[(2,3-dilfuorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il]metilo de di(ferf-butilo) utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 28f, pero comenzando con D-prolínol (257 mg, 2.54 mmol) entregó ?/-(2,3-dífluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1/-/-pirazol-5-il}acetamida como un sólido rosa (206 mg, rendimiento al 60 %): 1H-NMR (D SO d6):11.60 (br s, 7H), 10.25 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 7.75 (m ,1H), 7.16 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 4H): MS (-ve ESl): 536 (M-H)", MS(+veESI): 538 (M+H)+. b) Una reacción análoga a ia descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con / -(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2- (hidroximetil) pirrolidin-1 -il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 --pirazol-5-il}acetamida (437 mg, 0.81 mmol) entregó fosfato de {(2f?)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1/-/-pirazol-3-il)amino]-quinazol¡n-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo de d i(íerí-butilo) (355 mg, rendimiento al 60 %) como un sólido de color amarillo claro: 1H-NMR (DMSO d6): 12.30 (br s, 1H), 10.20 (s, 2H), 8.50 (s, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.33 (s, 18H): S (-ve ESI): 728 (M-H)", MS(+ve ESI): 730 (M+H)+.
Ejemplo 33 - Preparación del compuesto 33 en la tabla 3 - fosfato de dihidrógeno de 2-rr3-(f4-r(5-f2-r(2,3-difluorofenil)amino1-2-oxoeti l)-1H-pirazol -3-il)am i nol -quinazo lín-7-¡I>ox¡)prop¡n(prop¡l)amino1etilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-¡l}oxi)propil](propil)amino]et¡lo de di-rerí-butilo (271 mg, 0.37 mmol) entregó el compuesto 33 en la tabla 3 (266 mg, rendimiento al 98 %) como la sal de dihidrocloruro: 1H-NMR (DMSO d6):12.02 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.85 (s, 1H) 7.70 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.23-4.37 (m, 4H),3.92 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.95 (t, 3H): MS (+ve ESI): 618.4 (M + H)+, MS (-ve ESI): 620.4 (M+H)\ El fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)am¡no]-quinazolin-7- ii}oxi)propil](propil)amino]etilo de di-ferf-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a ia descrita en el ejemplo 28f, pero comenzando con 2-(propilamino)etanol (262 mg, 2.54 mmol) entregó /v-(2, 3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida como un sólido rosa (168 mg, rendimiento al 49 %): 1 H-NMR (DMSO d6) : 12.35 (s, 1 H), 1 0.22 (s, 2H), 8.51 (s, 2H), 7.71 (m, 1 H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1 H), 4.30 (t, 1 H), 4.17 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 1 .87 (m , 2H), 1 .39 (m, 2H), 0.82 (t, 3H): MS (-ve ESI): 538 (M-H)", MS(+ve ESI): 540 (M + H) + . b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con A/-(2, 3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propii)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (690 mg, 1 .28 mmol) entregó fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofen¡l)amino]-2-oxoetil}-1 -/-pirazol}-3-il)amino]-quinázolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo de di-íerí-butilo (271 mg, rendimiento al 29 %) como un sólido de color amarillo claro: MS (-ve ESI): 730 (M-H)\ MS(+ve ESI): 732 (M + H)+.
Ejemplo 34 - Preparación del com puesto 34 en la tabla 3 - fosfato de dih idrógeno de 2-rr3-( 4-r(5-{2-r(2,3-difl uorofen ¡nam inoT-2-oxoetil>-1 H-pirazol-3-il aminoT-quinazolin-7-il)oxi)propill(butil)am ino1eti lo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1 , pero comenzando con fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoet¡l}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-M}oxi)propil](butil)amino]etilo (400 mg, 0.54 mmol) entregó el compuesto 34 en la tabla 3 (360 mg, rendimiento al 95 %) como una sal de dihidrocluro de color amarillo claro: H-N R (DMSO d6) : 12.00 (s, 1 H), 1 0.34 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.20 (m , 2H), 6.74 (s, 1 H), 4.33 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.93 (s, 2H) , 3.44 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1 .71 (m, 2H), 1 .34 (m , 2H), 0.93 (t, 3H): MS (+ve ESI): 634 (M + H)+. El fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](butil)amino]etilo de di(íerí)butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 28f, pero comenzando con 2-(butilamino)etanol (891 mg, 7.61 mmol) entregó A/-(2,-3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxiet¡l)(butil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-¡l}acetamída como un sólido de color amarillo claro (625 mg, rendimiento al 45 %): 1 H-NMR (DMSO d6): 12.65 (s, 1 H), 12.32 (s, 1 H), 10.17 (m, 2H), 8.52 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.05-7.30 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.84 (t, 3H): MS (+ve ESI): 554 ( +H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(butil)amino]propoxi}-quinazoiin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (605 mg, 1.09 mmol) entregó fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofen¡l)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](butil)amino]etilo de di(íerf-butilo) (400 mg, rendimiento al 50 %) como un sólido de color amarillo claro: 1H-NMR (CDCI3): 12.80 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.15 (br s, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.64 (t, 2H) 2.47 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.48 (s, 18H), 1.44 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.89 (t, 3H): MS (+ve ESI): 746 (M + H)+.
Ejemplo 35 - Preparación del compuesto 35 en la tabla 3 - fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopent¡ir3-((4-H5-(2-r(2.3-d¡fluorofen¡nam¡no1-2-oxoet¡l -1H-p¡razol-3-il)amino1-quinazolin-7-¡I}ox0propil1amino)etilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7- il}oxi)propil]amino}etilo de di-ferf-butilo (405 mg, 0.53 mmol) entregó el compuesto 35 en la tabla 3 (388 mg, rendimiento al 100 %) como una sal de dihidrocloruro de color amarillo claro: 1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.57 (m, 2H): MS (+ve ESI): 646 (M + H)+. El fosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)am¡no]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-ferf-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 28f, pero comenzando con 2-(ciclopentilamino)etanol (1.00 mg, 7.75 mmol) entregó -(2,3-difluorofenil)-2-3{3-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazoI-5-il}acetamida (533 mg, rendimiento al 37 %): 1H-NMR (DMSO d6): 12.26 (s, 1H), 12.30 (s, 1H), 10.16 (m, 2H), 8.52 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.06-7.40 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.66 (m,2H), 2.56 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.32 (m, 2H): MS (+ve ESI): 566 (M+H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con 2-{3-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidrox¡etil)arnino]propox¡}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pi razo l-5-il}-A/-(2,3-difluorofenil)acetam ida (482 mg, 0.85 mmol) entregó fosfato de 2-{ciclopentil[-3({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofen¡l)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-quinazol¡n-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-ferf-butilo (411 mg, rendimiento al 64 %) como un sólido de color amarillo claro: H-NMR (CDCI3):12.70 (br s), 1H), 9.35 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.17 (br s), 1H), 4.11 (t, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.50 (s, 18H), 1.35 (m, 2H): MS (+ve ESI): 758 (M + H)+.
Ejemplo 36 - Preparación del Compuesto 36 en la tabla 3 - fosfato de dihidróaeno de 2S)-1 -r3-(f4-r(5-f2-r(2.3-difluorofen¡l¾amino1-2-oxoet¡l}-1 H-pirazol-3-inaminoT-quinazolin-7-M}ox¡)propin irrolidin-2-¡Dmetilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de {(2S)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1/-/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo de di(íerí-butilo) (425 mg, 0.58 mmol) entregó el compuesto 36 en la tabla 3 (400 mg, rendimiento al 99%) como un sólido blancuzco: 1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.34 (t, 2H) , 4.15-4.32 (m, 2H), 3.92 (s, 2H) , 3.78 (m, 2H), 3.52-3.72 (m, 2H), 3.30 (m , 1 H), 3.1 9 (m , 1 H), 2.24-2.42 (m, 2H), 2.20 (m, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 1 .96 (m, 1 H) , 1 .82 (m, 1 H) : MS(+ve ESI): 618 (M + H)+. El fosfato de {(2S)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)am¡no]- 2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-¡l}metilo de di(íerí-butilo) utilizado como materia prima, se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 28f, pero comenzando con L-prolinol (770 mg, 7.62 mmol) entregó ?/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino}-1 H-pirazol-5-il}acetamida como un sólido amarillo claro (547 mg, rendimiento al 40%): H-NMR (DMSO d6): 12.66 (s, 1 H), 12.35 (s, 1 H), 10.20 (m, 2H), 8.51 (m, 2H), 7.72 (m, 1 H), 7.20 (m, 4H), 6.77 (br s, 1 H), 4.21 (t, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.47 (m , 1 H) , 2.90-3.42 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1 .90 (m, 1 H), 1 .72 (m, 2H), 1 .62 (m, 1 H) : MS(+ve ESI): 538 (M+H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1 -il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino}-1 H-pirazol-5-¡IJacetamida (485 mg, 0.90 mmol) entregó fosfato de {(2S)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propi!jpirrolidin-2-il}metilo de di(ferf-butilo) (430 mg, rendimiento al 65%) como un sólido amarillo claro: 1H-NMR (CDCI3): 12.70 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 9.37 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.25 (q, 1H), 1.85-2.05 (m, 3H), 1.55-1.85 (m, 3H), 1.45 (s, 18H): S(+ve ESl): 730 (M+H)+.
Ejemplo 37 - Preparación del Compuesto 37 en la tabla 3 - fosfato de dihidróqeno de ((2S)-1 -r3-(f4-r(5-f2-r(3-fluorofenil)amino1-2-oxoetilT-1 H-pirazol-3-inam¡no1-qu¡nazolin-7-il oxi)pro in irrolidin-2-¡Dmetilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1/-/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo de di(ferf-butilo) (654 mg, 0.92 mmol) entregó el compuesto 37 en la tabla 3 (596 mg, rendimiento al 97%) como una sal de hidrocloruro blancuzca: 1H-NMR (DMSO d6): 11.95 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.19 (q, 1H), 2.31 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.00 (m, 3H), 1.81 (m, 1H): S(+ve ESl): 599.8 (M + H)+. El fosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)prop¡l]pirrolid¡n-2- il}metilo de d i(ferf-butilo) utilizado como materia prima, se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 28f, pero comenzando con L-prolinol (0.89 mi, 8.80 mmol) y 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1 /-/-pirazol-5-il)-/V-(3-fluorofenil)acetamida (1.00 g, 2.20 mmol) entregó A/-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-í(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino}-1/-/-pirazol-5-il}acetamida como una crema sólida (795 mg, rendimiento al 70%): 1H-NMR (DMSO d6): 12.35 (m, 1H), 10.42 (s, 1H), 10.19 (m, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.15 (q, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.55 (m, 1H): MS(+ve ESI): 520.1 ( +H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con A/-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(h¡droximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino}-1 V-pirazol-5-il}acetamida (730 mg, 1.41 mmol) entregó fosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino3-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo de di(ferf-butilo) (654 mg, rendimiento al 65%) como un sólido amarillo claro que se utilizó en el siguiente paso sin caracterización adicional: La 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-5-il)-/V-(3-fluorofenil)acetamida utilizada como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: c) Se agregó trifluoroacetato de pentafluorofenilo (23.25 g, 83 mmol) gota a gota a una solución de ácido (3-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1 /-/-pirazol-5-il}acético (15.0 g , 41 mmol) y piridina (6.7 mi, 83 mmol) en dimetilformamida (150 mi) con enfriamiento para mantener la temperatura de la solución a <23°C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 3-fluoroanilina (9.22 g, 83 mmol). La reacción se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente y después se agreó una porción adicional de 3-fluoroanilina (2 mi) y la mezcla se calentó a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en ácido hidroclórico diluido (0.1 M) y hielo (ca. 500 mi) y el sólido resultante se filtró, enjuagó con agua y después éter de dietilo y se secó después para entregar 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)qiunazolin-4-il]amino}-1 W-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (1 7.7 g , rendimiento al 94%) como un sólido café claro: H-NMR (DMSO d6): 12.50 (br s, 1 H) , 1 0.42 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 7.62 (m, 1 H) , 7.35 (m, 2H) , 7.24 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 6.90 (m, 1 H), 6.67 (br s, 1 H), 4.28 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.77 (quinteto, 2H) : MS(+ve ESI): 455 (M+H)+.
Eiemplo 38 - Preparación del Compuesto 38 en la tabla 3 - fosfato de dihidrógeno de 2-(cíclopentiir3-((4-r(5-(2-r(3-fluorofenil)aminol-2-oxoetil)-1H-pirazol-3-il)amino1-quinazol¡n-7-il)oxnprop¡naminoletilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-2-oxoetil}-1f/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-ferí-butilo (572 mg, 0.77 mmol) entregó el compuesto 38 en la tabla 3 (568 mg, rendimiento al 100%): H-NMR (DIVISO d6): 11.96 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (t, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.56 (m, 2H): MS(+ve ESI): 628.4 (M+H)+. El fosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-¡l)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-ferr-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 37a, pero comenzando con 2-(ciclopentilamino)etanol (1.13 mi, 8.80 mmol) entregó 2-{3-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 W-pirazol-5-il}-/ -(3-fluorofenil)acetamida como una crema sólida (620 mg, rendimiento al 51%): 1H-NMR (DMSO d6): 12.31 (m, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.16 (m, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (t, 1H), 2.66 (t, 2H), 2.54 (obs m, 2H), 1.86 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.31 (m, 2H): MS(+ve ESI): 548.1 (M + H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con 2-{3-[(7-{3-[ciclopentil(2-(hidroximetil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino}-1 W-pirazol-5-il}- -(3-fluorofenil)acetamida (580 mg, 1.06 mmol) entregó fosfato de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-¡l}oxi)prop¡l]amino}etilo de di-fer£-but¡lo (572 mg, rendimiento al 72%) como un sólido amarillo claro que se utilizó en el siguiente paso sin caracterización adicional.
Ejemplo 39 - Preparación del Compuesto 39 en la tabla 3 - fosfato de dihidrógeno de 2-rr3-í(4-rí5-(2-r(3-fluorofenil)aminoT-2-oxoetil>-1H-pirazol-3-il)am¡noT-quinazolin-7-il)oxilprop¡n(etil)amino1etilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-¡l}oxi)propil](et¡l)amino]etilo de di(fer£)butilo (539 mg, 0.77 mmol) entregó el compuesto 39 en la tabla 3 (504 mg, rendimiento al 99%) como una sal de dihidrocloruro amarillo claro: 1H-NMR (DMSO d6): 11.98 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.27 (q, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.28 (t, 3H): S(+ve ESI): 587.8 (M+H)+. El fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)arn¡no]-qu¡nazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino}etilo de di(íerí)butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 37a, pero comenzando con /V-(etilamino)etanol (1.07 mi, 1 1 .0 mmol) entregó /V-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidrox¡etil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida como un sólido amarillo (660 mg, rendimiento al 59%): 1 H-NMR (DMSO d6): 12.31 (m, 1 H), 10.39 (s, 1 H), 1 0.15 (m, 1 H), 8.51 (s, 2H), 7.62 (d, 1 H) , 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.90 (t, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 4.29 (m, 1 H), 4.20 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.45 (m , 2H), 3.30 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 1 .89 (t, 2H), 0.95 (t, 3H): MS(+ve ESI): 508.4 (M + H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 W-pirazol-5-il}acetamida (620 mg, 1 .22 mmol) entregó fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino}etilo de di(íerí)butilo (539 mg, rendimiento al 63%) como un sólido amarillo claro que se utilizó en el siguiente paso sin caracterización adicional. El compuesto 39, sintetizado anteriormente como la sal de dihidrocloruro, podría prepararse también como la base libre de acuerdo con el método siguiente: c) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6d, pero comenzando con el Compuesto 39 entregó la base libre del Compuesto 39 como un sólido amaraillo claro: 1H-NMR (DMSO d6): 10.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.13 (q, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.24 (t, 3H): S(+ve ESI): 588 (M + H)+. C26H3iFN706P + 3.0 H20 requiere C, 48.7%; H, 5.8%; N, 15.3%; encontrado C, 48.8%; H, 5.35%; N, 15.5%.
Ejemplo 40 - Preparación del compuesto 40 en la tabla 3 - fosfato de dihidrógeno de 3-{r3-({4-f(5-{2-r(3-fluorofen¡l)amino1-2-oxoetil)-1fí-pirazol-3-il)amino1-quinazolin-7-il)oxi)propinamino -3-metilbutilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo de di-íerí-butilo (247 mg, 0.35 mmol) entregó el compuesto 40 en la tabla 3 (235 mg, rendimiento al 100%) como una sal de dihidrocloruro amarillo claro: 1H-NMR (DMSO d6): 11.98 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.05 (t, 2H), 1.35 (s, 6H): MS(+ve ESI): 601 .8 (M + H)+. El fosfato de 3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-M)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo de di-ferf-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 37a, pero comenzando con 3-amino-3-metilbutan-1 -ol (1 .15 mi, 1 1 .0 mmol) entregó /V-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3-hidroxi-1 , 1 -dimetilpropil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 /-pirazol-5-il}acetamida como un sólido amarillo claro (310 mg, rendimiento al 27%): 1 H-NMR (DMSO d6) : 12.31 (m, 1 H), 1 0.40 (m, 1 H), 8.50 (m, 2H), 7.62 (d, 1 H), 7.35 (m, 2H), 7.1 1 (m , 2H), 6.89 (t, 1 H), 6.56 (m , 1 H), 4.1 8 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1 .86 (m, 2H), 1 .52 (t, 2H), 1 .04 (s, 6H): MS(+ve ESI): 522.5 (M + H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con /V-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3-hidroxi-1 ,1 -dimetilpropil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (31 0 mg, 0.59 mmol) entregó fosfato de 3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo de di(fer£)butilo (247 mg, rendimiento al 58%) como un sólido amarillo claro que se utilizó en el siguiente paso sin caracterización adicional.
Eiemplo 41 - Preparación del compuesto 41 en la tabla 3 - fosfato de dihidrógeno de 2-rr3- 4-r(5-{2-r(3-fluorofenil)am¡no1-2-oxoet¡l -1H-pirazol-3-il)amino1-quinazolin-7-il)oxi)prop¡n(propil)aminoTetilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo de di-ferf-butilo (270 mg, 0.38 mmol) entregó el compuesto 41 en la tabla 3 (248 mg, rendimiento al 96%) como una sal de dihidrocloruro: H-N R (DMSO d6): 11.98 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 0.94 (t, 3H): S(+ve ESI): 602 (M + H)+, S(-ve ESI): 600 (M-H)\ El fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo de diferí-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 37a, pero comenzando con 2-(propilamino)etanol (0.89 g, 8.6 mmol) entregó A/-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propox¡}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida como un sólido amarillo claro (480 mg, rendimiento al 32%): 1H-NMR (DMSO-d6): 12.30 (br s, 1H), 10.38 (s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.60 (d, 1 H), 7.34 (m, 2H) , 7.15 (br s, 2H), 6.90 (dd, 1 H), 6.78 (br s, 1 H), 4.30 (br s, 1 H), 4.18 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.33-2.75 (m, 6H), 1 .90 (t, 2H), 1 .40 (m, 2H), 0.80 (m, 3H): MS(+ve ESl): 522 (M + H)+, MS(+ve ESI): 520 (M-H)\ b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con /V-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-iljacetamida (470 mg , 0.90 mmol) entregó fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fIuorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo de di-íerí-butilo (271 mg, rendimiento al 42%) como un sólido amarillo claro: 1 H-N R (DMSO-d6): 12.08 (br s, 1 H), 1 0.00 (s, 1 H), 9.89 (br s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.42 (d, 1 H) , 7.59 (d, 1 H), 7.34 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.84 (m, 1 H), 6.56 (br s, 1 H), 4.25 (t, 2H), 3.94 (m , 2H), 3.76 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.71 (t, 2H) , 2.50 (t, 2H), 1 .93 (m, 2H), 1 .48 (m , 20H), 0.89 (t, 3H): MS (+ve ESl): 714 (M+H)+, MS (+ve ESl): 712 (M-H)\ Ejemplo 42 - Preparación del Compuesto 42 en la tabla 3 - fosfato de dihidrógeno de {(2 ?i-1 -r3-((4-r(5-f2-r(3-fluorofenil)aminol-2-oxoetilT-1 H-pirazol-3-il)aminoT-quinazolin-7-il oxi)prop¡npirrolidin-2-¡Dmetilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1 , pero comenzando con fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2- oxoetil}-1H-pirazol-3-¡l)amino]-quinazolin-7- ¡l}oxi)propil](propil)amino]etilo de di-íerf-butilo (270 mg, 0.38 mmol) entregó el compuesto 41 en la tabla 3 (248 mg, rendimiento al 96%) como una sal de dihidrocloruro de color amarillo claro: 1H-N R (D SO de): 11.96 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.28-7.41 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.22-2.37 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.79 (m, 1H): S(+ve ESI): 600 (M + H)+, MS(-ve ESI): 598 (M-H)~. El fosfato de {(2f?)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}- H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-¡l}metilo de di(ferí)butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 37a, pero comenzando con D-propinol (0.87 g, 8.6 mmol) entregó ?-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2/:?)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 W-pirazol-5-il}acetamida como un sólido amarillo claro (530 mg, rendimiento al 35%): 1H-NMR (DMSO-d6): 12.33 (br s, 1H), 10.38 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.49-1.73 (m, 4H): MS(+ve ESI): 520 (M + H)+, MS(+ve ESI): 518 (?-?)'. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con A/-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil) pirrolidin-1 -il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (530 mg, 1 .02 mmol) entregó {(2ft)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo de di(íerí-butilo) como un sólido amarillo claro (280 mg, rendimiento al 39%) : MS (+ve ESI): 712 (M+H)+, MS (+ve ESI): 71 0 (M-H)\ Ejemplo 43 - Preparación del compuesto 43 en la tabla 3 - fosfato de dihidrógeno de 3-GG3-(!4-G(5-{ 2-rí3-fluorofenil)aminoT-2-oxoet¡l)-1 fl-pirazol-3-il)amino1-quinazolm-7-il)oxi)propiM(etil)amino1 propilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1 , pero comenzando con fosfato de 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](et¡l)amino]propilo de di-ferf-butilo (45 mg, 0.06 mmol) entregó el compuesto 43 en la tabla 3 (36 mg, rendimiento al 95%) como una sal de dihidrocloruro de color amarillo claro: H-NMR (DMSO d6): 1 0.35 (br s, 1 H) , 8.78-9.10 (m , 2H), 7.55-7.62 (m, 1 H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 6.80-6.87 (m, 1 H), 6.65-6.79 (br m, 1 H), 4.35 (t, 2H), 3.95-4.02 (m , 2H) , 3.85 (s, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.15-3.25 (m, 4H) , 2.25-2.35 (m, 2H) , 2.05-2.15 (m, 2H) , 1 .31 (t, 3H): MS(+ve ESI): 602 (M + H)+, El fosfato de 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]prop¡lo de di-íerf-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 37a, pero comenzando con 3-aminopropan-1-ol (247 mg, 3.3 mmol) entregó N-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propox¡}quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida como un sólido amarillo claro (295 mg, rendimiento al 54%): 1H-NMR (DMSO d6): 10.42 (br s, 1H), 8.43-8.54 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.56-6.78 (br m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 2H): MS(+ve ESI): 494 (M + H)+. b) Se agregó tri(acetoxi)borohidruro (750 mg, 1.48 mmol) a una solución de A/-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (290 mg, 0.59 mmol) y acetaldehído (39 mg, 0.88 mol) en dimetilformamida (3 mi) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, se diluyó con diclorometano (10 mi) y se purificó por cromatografía en gel de sílice, eludiéndose con metanohdiclorometano al 3-12%. La evaporación de las fracciones in vacuo entregó 2-{3-{(7-{3-[etil(3-hidroxipropil)amino]propoxi}quinazol'in-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}-/\/-(3- fluorofenil)acetamida como un sólido blanco (1 05 mg, rendimiento al 34%): H-NMR (DMSO d6) : 1 0.41 (br s, 1 H), 10.13-1 0.30 (br s, 1 H), 8.43-8.55 (m, 2H), 7.57-7.65 (m, 1 H), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.09-7.21 (m, 2H) , 6.83-6.92 (m, 1 H), 6.56-6.81 (m, 1 H), 4.15 (t, 2H), 3.73 (s, 2H) , 3.41 (t, 2H), 2.41 -2.58 (m, 6H bajo DMSO), 1 .82-1 .93 (m, 2H), 1 .48-1 .58 (m, 2H), 0.94 (t, 3H): MS (+ve ESI): 522 (M+H)+. c) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con 2-{3-{(7-{3-[et¡l(3-hidroxipropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1 W-pirazol-5-il}-/V-(3-fluorofenil)acetamida (90 mg, 0.17 mmol) entregó fosfato de 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-¡l}oxi)propil](etil)amino]propilo (45 mg, rendimiento al 37%) como un sólido amarillo claro: MS (+ve ESI): 714 (M+H)+, MS (+ve ESI): 712 (M-H)\ Ejemplo 44 - Preparación del compuesto 44 en la tabla 3 - fosfato de dihidrógeno de 2-rr3-({4-f5-{2-r(3-fluorofenn lamino! -2-oxoet¡l}-1 H-pirazol-3-il)amino1quinazolin-7-il)oxi)prop¡nf2-metoxietinamino1etilo Se solubilizó el fosfato de 2-[[3-({4-[5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo de di-íerí-butilo (200 mg, 0.3 mmol) en dioxano (7 mi) y se trató con una mezcla de ioxano/ácido hidroclórico (4.0 , 0.5 mi) a 20°C durante toda la noche. Se recuperó un sólido amarillo claro por filtración y se secó al vacío (55°C, 12h) a fin de entregar fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)arn¡no]quinazolin-7-¡l}ox¡)propil](2-metoxietil)amino]et¡lo (200 mg, rendimiento al 85%) como un sólido amarillo claro: 1H-NMR (D SO de, CH3COOD): 8.95 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.30 (m, 2H): MS(+ve ESI): 618 (M + H)+. El fosfato de 2-[[3-({4-[5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo de di-ferf-butilo utilizado como materia prima, se obtuvo como se explica a continuación: a) Se agregó 2-((2-metoxietil)amino)etanol (750 mg, 6.29 mmol) a una solución de 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1 V-pirazol-5-il)-/V-(3-fluorofenil)acetamida (960 mi, 2.11 mmol) y yoduro de potasio (700 mg, 4.22 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (8 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 1.5 horas, se enfrió, se agregó en una columna de gel de sílice, y se purificó por cromatografía eludiendo sucesivamente con diclorometano, diclorometano:metanoi 96:4 a 98:2 para brindar A/-(3-fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-¡l}acetamida (600 mg, rendimiento al 53%) como un sólido blanco claro. 1 H-N R (D SO de, TFA): 9.0 (s, 1 H) , 8.83 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.32 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (m, 2H) , 3.73 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.28 (m , 2H): MS(+ve ESI): 538 (M + H)+. b) Se agregó lentamente di-rerí-butil-dietilfosforamidita (0.56 mi, 2 mmol) a una mezcla /V-(3-fluorofenll)-2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxiet¡l)amino]propoxi}qumazolin-4-¡l)amino]-1 H-p¡razol-5-il}acetamida (540 mg , 1 mmol) y tetraazola (200 mg, 3 mmol) en dimetilformamida (5 mi) a 20°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió después a 0°C y se agrego lentamente peróxido de hidrógeno (9.0 N, 0.33 mi, 2.93 mmol) y la agitación a una temperatura ambiente se continuó durante 12 horas. El metabisulfito de sodio (1 .14 g , 6 mmol) en solución en agua (12 mi) se agregó después a la mezcla de reacción a 0°C, el cual se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron después y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice, eludiendo con diclorometano:amoníaco metabólico (3.0 N) 96:4 a 94:6 a fin de entregar fosfato de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}1 H-pirazo-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo (220 mg, rendimiento al 30%): 1 H-N R (DMSO d6, TFA): 8.98 (s, 1 H), 8.81 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.36 (m , 2H), 7.27 (s, 1 H), 6.90 (t, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 4.30 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.72 (m , 2H) , 3.55 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.26 (m , 2H), 1 .44 (s, 18H): MS(+ve ESI): 730 (M + H)+.
Eiemplo 45 - Preparación del compuesto 45 en la tabla 4 - fosfato de dihidrógeno de 2-rr4-((4-r5-{2-r(2,3-diftuorofenil)ammoT-2-oxoetil>-1 fY-pirazo!-3-il)aminoTquinazoIin-7-il)oxi)butilK ropiDamino1etilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1 , pero comenzando con fosfato de 2-[[4-({4-[5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)butil](propil)amino]etilo de di-ferí-butilo (550 mg, 0.74 mmol) entregó el compuesto 45 en la tabla 4 (504 mg, rendimiento al 96%) como sal de dihidrocloruro: H-NMR (DMSO d6): 1 1 .95 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.45 (m , 2H), 7.22 (m, 2H), 6.72 (s, 1 H), 4.23 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.40 (m , 2H), 3.20 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1 .88 (m, 4H), 1.71 (m , 2H), 0.90 (t,3H): MS(+ve ESI): 634 (M + H)+. MS(+-ve ESI): 632 (M+-H)\ El fosfato de 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofen¡I)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)am i no3-quinazolin-7-il}oxi)butil](propil)amino]etilo de di-ferí-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Se agregó 1 ,4-dihidrox¡butano (33.0 mi, 366 mmol) en 1 0 minutos a una suspensión agitada de hidruro de sodio (14.6 g de una dispersión en aceite al 60%, 366 mmol) en dimetilacetamida (200 mi) a 0°C y la reacción se agitó durante 1 5 minutos antes de calentarse a 60°C. Se agregó una solución de 7-fluoroquinazolin-4(3H)-ona (10.0 g, 61 .0 mmol) en dimetilacetamida (60 mi) durante 5 minutos y la reacción se agitó a 110°C durante 5 horas adicionales. La reacción se enfrió, vertió en hielo (500 g) y se trató con salmuera (500 mi) y 5.0 N de ácido hidroclórico (hasta que el pH <6). El sólido resultante se recogió por filtración de succión, se enjuagó con agua y éter de dietilo y después se tomó en dimetilacetamida (100 mi). La reacción se filtró y el filtrado se evaporó ¡n vacuo para entregar 7-(4-hidroxi-butoxi)quinazolin-4(3H)-ona (5.88 g, rendimiento al 41%) como un sólido blanco después de secarse ¡n vacuo: 1H-NMR (DMSO d6): 8.15 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H): S(+ve ESI): 235 (M + H)+, S(-ve ESI): 233 (M-H)\ b) Se agregó dimetilformamida (0.5 mi) a una suspensión agitada de 7-(4-hidroxi-butoxi)quinazolin-4(3H)-ona (4.86 g, 20.0 mmol) en cloruro de tionilo (50 mi) y la reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió, el exceso de cloruro de tionilo se evaporó ¡n vacuo y el residuo se volvió azeótropo con tolueno (2 * 50 mi) antes de recogerse en dimetilacetamida (50 mi). Se agregaron ácido 5-amino-1 H-pirazola-3-acético (2.82 g, 20 mmol) y 4.0 N ácido hidroclórico en dioxano (5.0 mi, 20 mmol) y la reacción se agitó a 90°C durante 40 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua helada (500 mi) y se acidificó con un pH>12 con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 40%. La reacción se filtró, el filtrado se acidificó a un pH <4.8 y el sólido que se precipitó se recogió por filtración de succión para entregar ácido (3-{[7-(4-clorobutoxi)quinazolin-4-¡l]amino}-1H-pirazol-5-il)acético (7.07 g, rendimiento al 91%) como un sólido anaranjado claro: 1H-NMR (D SO d6): 12.45 (br s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.90 (m, 4H): MS(+ve ESI): 376 (M + H)+, MS(-ve ESI): 374 (M-H)". c) Se agregó oxicloruro de fósforo (1.8 mi, 19.5 mmol) a una suspensión agitada de 2,3-difluoroanilina (2.88 g, 22.3 mmol), ácido (3-{[7-(4-clorobutoxi)quinazolin-4-il]amino}-1 H-pirazol-5-il) acético (6.97 g, 18.6 mmol) y piridina (100 mi) a 0°C. La reacción se agitó durante 2.5 horas a 0°C, se agregó oxicloruro de fósforo adicional (0.3 mi) y se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregaron acetato de etilo (200 mi) y éter de dietilo (100 mi), la reacción se agitó y el sólido pegajoso recogido por filtración antes de suspenderse en agua (300 mi). Se agregó amoníaco acuoso diluido por filtración antes de suspenderse en agua (300 mi). El amoníaco acuoso diluido se añadió hasta que el pH fue >7 y el sólido resultante se recogió por filtración de succión. El enjuague del sólido resultante con agua y después acetonitrilo, seguido de secado prolongado in vacuo, entregó 2-(3-{[7-(4-clorobutoxi)quinazolin-il]amino}-1 H-pirazol-5-il)-A/-(2,3-dilfuorofenil)acetamida (7.6 g, rendimiento al 84%) como un sólido café claro: 1H-NMR (DMSO d6): 10.20 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 1.88 (m, 4H): MS(+ve ESI): 487 (M + H)+, MS(-ve ESI): 485 ( -?)'. d) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 28f, pero comenzando con 2-(prop¡lamino)etanol (765 mg, 7.40 mmol) y 2-(3-{[7-(4-clorobutoxi)quinazolin-4-il]amino}-1 H-pirazol-5-il)-A/-(2,3-difluorofenil)acetamida (1.20 g, 2.47 mmol) entregó A/-(2,3-difluorofenil)-2-(3-{[7-(4-[propil(2-hidroxietil)amino]butoxi}-quinazolin-4-il]amino}-1 H-pirazol-5-il}acetamida como un sólido café (625 mg, rendimiento al 46%): 1H-NMR (DMSO d6): 10.3 (br s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.1 (s, 1H), 6.58 (br s, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.81 (t, 3H): S(+ve ESI): 554 (M+H)\ MS(-ve ESI): 552 (M-H)". e) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2-hidroxietil)(propil)amino]butoxi}-quinazolin-4-il)am¡no]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (540 mg, 0.98 mmol) entregó fosfato de 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-dilfuorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil](propil)amino]eti!o de di-ferf-butilo (566 mg, rendimiento al 78%) como un sólido amarillo claro: 1H-N R (DMSO d6): 12.3 (s, 1H), 10.18 (m, 2H), 8.51 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.39 (s, 18H), 0.85 (t, 3H): S(+ve ESI): 746 (M+H)+, S(-ve ESI): 744 (M-H)".
Ejemplo 46 - Preparación del Compuesto 46 en la tabla 4 - fosfato de dihidrógeno de 2-rr4-((4-r5-f2-r(2.3-difluorofenil)aminoT-2-oxoetil)-1 H-pirazol-3-il)aminolqu¡nazolin-7-il oxi)butil1(etinaminoTetilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1 , pero comenzando con fosfato de 2-[[4-({4-[5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-¡l}oxi)butil](etil)amino]etilo de di-íerí-butilo (386 mg, 0.53 mmol) entregó el compuesto 46 en la tabla 4 (340 mg , rendimiento al 93%) como una sal blanca de dihidrocloruro: 1 H-N R (DMSO d6): 1 1 .97 (s, 1 H), 1 0.35 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.75 (s, 1 H), 4.23 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.39 (m , 2H), 3.20 (m , 4H), 1 .87 (m, 4H), 1 .25 (t,3H): S(+ve ESI): 619 (M+H)+. S(+-ve ESI) : 61 7 (M+-H)\ El fosfato de 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazol¡n-7-il}oxi)butil](etil)amino]et¡lo de di-fe/ -butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 45d, pero comenzando con 2-(etilamino)etanol (468 mg, 5.25 mmol) entregó /N/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[etil(2-hidroxietil)amino]butoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida como un sólido blanco: H-NMR (DMSO d6): 10.25 (br s, 1 H), 8.45 (m , 2H), 7.70 (m, 1 H), 7.12 (m, 4H) , 6.58 (br s, 1 H) , 4.25 (br s, 1 H), 4.13 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 1 .76 (m, 2H), 1 .55 (m , 2H)P 0.95 (t, 3H): S(+ve ESI): 540 (M + H)+, MS(-ve ESI): 538 ( -H)". b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[etil(2-hidroxietil)amino]butoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 /-/-pirazol-5-il}acetamida (385 mg, 0.71 mmol) entregó fosfato de 2-[[4-({4-[5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 A -pirazol-3-¡l)amino]-quinazol¡n-7-il}oxi)butil](etil)amino]etilo de di(íerí-butilo) (393 mg, rendimiento al 75%) como un sólido amarillo claro: 1 H-NMR (DMSO d6): 12.30 (s, 1 H), 1 0.1 8 (br s, 1 H), 8.50 (m, 2H), 7.71 (m, 1 H), 7.15 (m, 4H), 6.78 (s, 1 H), 4.3 (m, 2H), 3.85 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 1 .78 (m, 2H) , 1 .58 (m , 2H), 1 .40 (s, 18H), 0.97 (t, 3H) : MS(+ve ESI): 732 (M+H)+, MS(-ve ESI): 730 (M-H)".
Ejemplo 47 - Preparación del Compuesto 47 en la tabla 4 - fosfato de dihidróqeno de f(2R)-1 -r4-(f4-(r5-f2-r(2.3-difluorofen»namino1-2-oxoetil)-1 H-pirazol-3-il)amino1quinazolin-7-il)oxi)butinpirrolidin-2-iljmetilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1 , pero comenzando con fosfato de {(2R)-1 -[[4-({4-([5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-p¡razol-3-il)amino]-quinazolin-7-iI}ox¡)butil]pirrolid¡n-2-¡l}metilo de di-ferí-butilo (464 mg, 0.62 mmol) entregó el compuesto 47 en la tabla 4 (400 mg, rendimiento al 91%) como una sal blanca de dihidrocloruro: H-NMR (D SO d6): 11.95 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.2 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 1.7-2.1 (m, 7H): S(+ve ESI): 631 (M + H)+. MS(+-ve ESI): 630 (M+-H)'. El fosfato de {(2R)-1-[4-({4-([5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo de di-terf-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 45d, pero comenzando con D-prolinol (530 mg, 5.25 mmol) entregó ?/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2 )-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]butoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 --pirazol-5-il}acetamida como un sólido blanco (516 mg, rendimiento al 54%): 1H-NMR (DMSO d6): 10.25 (br s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.6 (br s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.6 (m, 5H): MS(+ve ESI): 552 (M+H)+, MS(-ve ESI): 550 (?-?)'. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con /V-(2,3-dif!uorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-hidrox'imetil)pirrolidin-1 -il]butox¡}-qu¡nazolin-4-il)amino]-1 /-/-pirazol-5-il}acetam ida (450 mg, 0.82 mmol) entregó fosfato de {(2ft)-1 -[4-({4-[(5-{2-[(2, 3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo de di(íerí-butilo) (470 mg, rendimiento al 77%) como un sólido amarillo claro: 1 H-NMR (DMSO d6): 12.3 (s, 1 H), 10.18 (br s, 1 H), 8.50 (m, 2H), 7.71 (m, 1 H), 7.18 (m , 4H), 6.77 (s, 1 H), 4.15 (m , 2H), 3.80 (m, 4H), 3.62 (m, 1 H), 3.05 (m , 1 H) , 2.80 (m , 1 H), 2.65 (m , 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 1 .80 (m, 3H) , 1 .62 (m , 5H), 1 .38 (s, 18H): MS(+ve ESI): 744 (M + H)+, S(-ve ESI): 742 (M-H)\ Ejemplo 48 - Preparación del Compuesto 48 en la tabla 4 - fosfato de dihidrógeno de 2-rr4-(f4-( r5-f2-r(2,3-difluorofenil)am¡no1-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)aminolquinazolin-7-il}oxi)butin(metil)am¡noTetilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1 , pero comenzando con fosfato de 2-[[4-({4-([5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-- H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)butil](metil)amino]etilo de di-ferí-butilo (250 mg, 0.35 mmol) entregó el compuesto 48 en la tabla 4 (263 mg , rendimiento al 100%) como una sal blanca de dihidrocloruro: 1H-N R (DMSO d6): 1 1 .95 (s, 1 H), 10.35 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.45 (m , 2H), 7.29 (m, 2H), 6.71 (s, 1 H), 4.22 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.20 (m , 2H), 2.80 (s, 3H), 1 .85 (m , 4H): MS(+ve ESI): 605 (M + H)+. MS(+-ve ESI): 603 (M+-H)\ El fosfato de 2-[[4-({4-([5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}- H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)butil](rnetil)amino]etilo de di-ferf-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 45d, pero comenzando con 2-(metilamino)etanol (394 mg, 5.25 mmol) entregó A/-(2,3-difluorofen¡l)-2-{3-[(7-{4-[(2-h¡droxietil)(metil)amino]- H-pirazol-5-il}acetamida como un sólido blanco (536 mg, rendimiento al 58%): 1 H-NMR (DMSO d6): 1 0.25 (br s, 1 H), 8.45 (m, 2H), 7.71 (m, 1 H), 7.15 (m, 4H), 6.58 (br s, 1 H) , 4.3 (br s, 1 H), 4.12 (m , 2H), 3.80 (s, 2H), 3.45 (m , 2H) , 2.39 (m, 4H), 2.1 5 (s, 3H), 1 .79 (m, 2H), 1 .58 (m, 2H): MS(+ve ESI): 526 (M+H)+, S(-ve ESI): 524 (M-H)\ b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con /V-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[2-hidroxietil)(metil)amino]butoxi}quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (460 mg, 0.88 mmol) entregó fosfato de 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil](metil)amino]etilo de di(ferf-butilo) (368 mg, rendimiento al 59%) como un sólido amarillo claro: H-NMR (DMSO de): 12.30 (s, 1H), 10.17 (m, 2H), 8.50 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (s, 18H): MS(+ve ESI): 718 ( + H)+, MS(-ve ESI): 716 (M-H)".
Ejemplo 49 - Preparación del Compuesto 49 en la tabla 4 - fosfato de dihidró eno de {(2S)-1-F4-(H-(r5-(2-r(2.3-difluorofenil)am¡no1-2-oxoetill-1 H-pirazol-3-il)aminoT-quinazolin-7-¡lloxi)butinpirrolidin-2-il>metilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero comenzando con fosfato de {(2S)-1-[4-({4-([5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)am¡no]-quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo de di-ferf-butilo (386 mg, 0.53 mmol) entregó el compuesto 49 en la tabla 4 (340 mg, rendimiento al 93%) como una sal blanca de dihidrocloruro: 1H-N R (DMSO d6): 11.7 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.75-2.1 (m, 7H): MS(+ve ESI): 630 (M+H)+. MS(+-ve ESI): 632 (M+-H)\ El fosfato de {(2S)-1-[4-({4-([5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil]p¡rrol¡din-2- il}metilo de di-íerí-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 45d, pero comenzando con L-prolinol (530 mg, 5.25 mmol) entregó N-{2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-(2-hidroximetil)p¡rrol¡dinil-1-il]butoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetam¡da como un sólido blancuzco (550 mg, rendimiento al 57%): H-N R (DMSO d6): 12.38 (br s, 1H), 10.20 (br, s, 1H), 8.47 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.62 (br s, 1H), 4.28 (br, s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.58 (m, 5H): MS(+ve ESI): 552 (M+H)+, MS(-ve ESI): 550 (M-H)~. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con A/-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il]butoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}acetamida (340 mg, 0.62 mmol) entregó fosfato de {(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo de di(íerí-butilo) (328 mg, rendimiento al 71%) como un sólido amarillo claro: H-N R (DMSO d8): 12.30 (s, 1H), 10.15 (s, 2H), 8.48 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.75 (br s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.81 (m, 3H), 1.60 (m, 5H), 1.38 (s, 18H): MS(+ve ESI): 744 (M+H)+, MS(-ve ESI): 742 (?-?)'.
Ejemplo 50 - Preparación del Compuesto 50 en la tabla 5 - fosfato de dihidróqeno de 2-{etiir3-(f6-fluoro-4-r(5-{2-f(3-fluorofeninaminoT-2-oxoetil>-1 H-pirazol-3-¡l)am¡noT-quinazolin-7-il>oxi)propinamino etilo Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1 , pero comenzando con fosfato de 2-{etil[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-¡l}oxi)propil]amino}etilo de di-ferf-butilo (275 mg, 0.38 mmol) entregó el compuesto 50 en la tabla 5 (260 mg, rendimiento al 1 00%) como una sal blancuzca de dihidrocloruro: 1 H-NMR (D SO d6): 12.0 (br s, 1 H), 10.87 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.87 (d, 1 H), 7.65 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.77 (s, 1 H), 4.42 (t, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.28 (m , 2H), 2.33 (m, 2H) , 1 .31 (t, 3H): MS(+ve ESI): 606 (M + H)+. El fosfato de 2-{etil[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di-ferf-butilo utilizado como materia prima se obtuvo como se explica a continuación: a) Se agregó alcohol de bencilo (4.27 g, 39.5 mmol) gota a gota a una suspensión agitada de hidruro de sodio (1 .6 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 40.0 mmol) en dimetilformamida (50 mi) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora antes de la adición de 6,7-difluoroquinazolin-4(1 H)-ona (3.60 g, 19.8 mmol) tras lo cual se calentó la reacción a 60 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (200 mi) y el sólido resultante recogido por filtración de succión. El secado del sólido in vacuo entregó 7-(benciloxi)-6-fluoroquinazolin-4(1H)-ona (4.45 g, rendimiento al 83%) como un sólido café claro: 1H-NMR (DMSO d6): 12.24 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 5.35 (s, 2H). b) Se tomó 7-(benciloxi)-6-fluoroquinazolin-4(1H)-ona (2.00 g, 7.41 mmol) en oxicloruro de fósforo (20 mi) y la reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos. La reacción se enfrió, se volvió azeótropo con tolueno (2 * 50 mi) y se tomó en diclorometano (5 mi). La fase orgánica se enjuagó con solución de carbonato saturado de sodio acuoso y después se secó en sulfato de magnesio. La evaporación del solvente in vacuo seguida del secado del sólido in vacuo entregó 7-(benciloxi)-4-cloro-6-fluoroquinazolina (1.50 g, rendimiento al 71%) como un sólido amarillo claro: 'H-NMR (CDCI3): 8.93 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.35-7.46 (m, 3H), 5.32 (s, 2H). c) Se calentaron una mezcla de 7-(benciloxi)-4-cloro-6-fluoroquinazolina (1.20 g, 4.16 mmol) y 2-(3-amino-1 /-/-pirazol-5-il)-A/-(3-fluorofenil)acetamida (0.97 g, 4.15 mmol) a reflujo en 2-propanol (20 mi) durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter de dietilo y el sólido resultante se recogió por filtración de succión. El secado prolongado in vacuo entregó 2-(3-{[7-(benciloxi)- 6-fluoroqu¡nazolin-4-il]amino}-1 H-pirazol-5-il)-A/-(3-fluorofen¡l)acetamida (2/.00 g, rendimiento al 92%) como un sólido amarillo claro: H-N R (DMSO d6): 11.72 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.32-7.50 (m, 5H), 6.89 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.84 (s, 2H): MS(+ve ESI): 487 (M + H)+. d) Se calentó una solución de 2-(3-{[7-(benciloxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1 H-p¡razol-5-il)-/V-(3-fluorofenil)acetamida (sal de hidrocloruro) (1.95 g, 3.74 mmol) en ácido trifluoroacético (20 mi) a reflujo durante 7 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el ácido trifluoroacético se eliminó in vacuo. La trituración del residuo con éter de dietilo (2 * 25 mi) entregó 2-(3-[(6-fluoro-7-hidroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-5-il}-/v-(3-fluorofenii)acetamida (2.00 g, rendimiento al 100%) como un sólido amarillo claro: MS (+ve ESI): 397 (M+H)+. e) Se agregó carbonato de cesio (2.67 g, 8.2 mmol) a una solución agitada de 2-{3-[(6-fluoro-7-hidroquinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}-/v"-(3-fluorofenil)acetamida (2.09 g, 4.10 mmol) y 3-bromo-1-cloropropano (0.44 mi, 4.5 mmol) en dimetílformamida (20 mi) y la reacción se calentó a 70°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (150 mi) y el sólido resultante se recogió por filtración de succión. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice, eludiéndose con metanol:diclorometano al 3-8% entregó 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1 H-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (1.10 g, rendimiento al 57%) como un sólido amarillo claro, después de la evaporación del solvente in vacuo: MS (+ve ESI): 473 (M+H)+. f) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 45d, pero comenzando con 2-(etilamino)etanol (282 mg, 3.17 mmol) y 2-(3- {[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1 W-pirazol-5-il)-A -(3-fluorofenil)acetamida (500 mg, 1 .06 mmol) entregó 2-{3-[7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)am¡no]-1 H-p¡razol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (408 mg, rendimiento al 73%) como un sólido blanco: H-NMR (DMSO de) : 12.40 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.50 (br s, 1 H) , 7.62 (d, 1 H), 7.35 (m, 3H), 6.89 (m, 1 H), 6.78 (br, s, 1 H), 4.28 (m , 3H), 3.75 (br s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.50 (m, 4H bajo DMSO), 1 .91 (m, 2H), 0.98 (t, 3H): MS(+ve ESI): 526 (M+H)+. g) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 6c, pero comenzando con 2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietii)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1 H-p¡razol-5-¡l}-/v-(3-fluorofenil)acetamida (266 mg, 0.51 mmol) entregó fosfato de 2-{etil[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo de di(íerf-butilo) (288 mg , rendimiento al 79%) como un sólido amarillo claro: 1 H-NMR (CDCI3): 12.70 (br s, 1 H), 9.90 (br s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.15-7.30 (m, 3H), 6.76 (m, 1 H), 6.24 (br s, 1 H), 4.14 (t, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.83 (s, 2H) , 2.79 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.48 (s, 18H), 1.05 (t, 3H): S(+ve ES!): 718 (M+H)+. h) Se agregó gota a gota trifluoroacetato de pentafluorofenilo (11.9 g, 42.5 mmol) a una solución de ácido (3-amino-1 /-pirazol-5-il)acético (3.00 g, 21.3 mmol) y piridina (3.80 mi, 46.7 mmol) en dimetilformamida (25 mi) a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 90 minutos antes de la adición de 3-fluoroanilina (4.10 mi, 42.5 mml). La reacción se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente y después se vertió en 0.2 N de ácido hidroclorico y se extrajo con diclorometano (3 * 50 mi). La adición de exceso de éter de dietilo ocasionó la precipitación de 2,2,2-trifluoro-A/-(5-{2-[(3-(fluorofenil)amino]-2-oxoetii}-1H-pirazol-3-¡l)acetamida (2.08 g, rendimiento al 30%) el cual se aisló como un sólido anaranjado claro: MS (+ve ESI): 331 (M + H)+. i) Se calentó 2,2,2-tr¡fluoro- -(5-{2-[(3-(f!uorofen¡l)amino]-2-oxoetil}-1/-/-pirazol-3-il)acetamida (3.10 g, 9.4 mmol) en metanol (25 mi) y 2.0N de ácido hidroclorico acuoso (20 mi, 40 mml) a 50°C durante 2.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se basificó con carbonato de hidrógeno de sodio sólido y después se concentró in vacuo hasta que comenzó a precipitarse un sólido. La recolección del sólido resultante por filtración de succión seguida de un secado prolongado in vacuo entregó 2-(3-amino-1 H-pirazol-5-il)-A/-(3-fluorofenil)acetamida (1.05 g, rendimiento al 48%) como un sólido café claro: 1H-NMR (DMSO d6): 11.25 (br, s, 1H), 10.30 (br, s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.62 (br, s, 2H), 3.48 (s, 2H).

Claims (10)

EIVI NDICACIONES
1 . Un compuesto de la fórmula (I) fórmula (I) en la que A es un heteroarilo integrado por 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y que opcionalmente contiene uno o dos átomos adicionales de nitrógeno; X es O, S , S(O), S(0)2 o NR 4; m es 0, 1 , 2 o 3; Z es un grupo seleccionado a partir de -NR1 R2, fosfonooxi , C3-6Cicloalquilo cuyo C3-scicloalquilo se substituye por fosfonooxi o d. 4alquilo substituido por fosfonooxi, y un anillo integ rado por 4 a 7 miem bros enlazado mediante un átomo de carbono con contenido de un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno , cuyo ani llo puede saturarse , saturarse parcialmente o no saturarse donde el anillo se substituye en carbono o nitrógeno por fosfonooxi o C1-4alquilo substituido por fosfonooxi , y donde el anillo se substituye además opcionalmente en carbono o nitrógeno por 1 , 2 o 3 g rupos halo o grupos C -4alquilo; R es un grupo seleccionado a partir de -COR8, -CONR8R9 y C -6alquilo cuyo C -6alquilo se substituye por fosfonooxi y opcionalmente se substituye además por 1 o 2 grupos halo o metoxi; R2 es un grupo seleccionado a partir de hidrógeno, -COR10, -CONR10R1 1 y C -6alquilo cuyo C -6alquílo se substituye opcionalmente por 1 , 2 o 3 grupos halo o C1 -4alcoxi, -S(0)pR1 1 (donde p es 0, 1 o 2) o fosfonooxi, o R2 es un grupo seleccionado a partir de C2-6alquenilo, C2- 6 a i q u i n i I o , C3-6ciclolq uilo y C3-scicloalquiloC1.4alquilo; o R y R2 conjuntamente con el nitrógeno al cual se anexan forman un anillo integrado por 4 a 7 miembros que contienen opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional cuyo anillo puede ser saturado, no saturado o saturado parcialmente, en el que el anillo se substituye en carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado a partir de fosfonooxi y C -4alquilo cuyo Ci-4alquilo se substituye por fosfonooxi o -NR8R9, y donde el anillo se substituye además opcionalmente en carbono o nitrógeno por 1 , 2 o 3 grupos halo o grupos C1 -4alq uilo; R3 es un grupo seleccionado a partir de hidrógeno, halo, ciano, nitro, C1 -ealcox¡, C1 -6alquilo, -OR12, -CHR12R13, -OC(0)R12, -C(0)R12, -NR12C(0)R13, -C(0)N R 2R13, -NR1 zS02R13 y -NR12R13; R4 es hidrógeno o un grupo seleccionado a partir de C^ 4alquilo, heteroarilo, heteroariloC -4alquilo, arilo y ariloC1-4alquilo cuyo grupo se substituye opcionalmente por 1 , 2 o 3 substitutos seleccionados a partir de halo, metilo, etilo, ciclopropilo y etinilo; R5 se selecciona a partir de hidrógeno, C -4alquilo, C2- 4alquenilo, C2- alquinilo, C3-6cicloalquilo y C3-6cicloalquiloCi.4alquilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo, C1-4alquilo, C3.6cicloalqu¡lo, hidroxi y Ci-4alcoxi; R8 es Ci-4alquilo substituido por fosfonooxi y se substituye opcionalmente además por 1 o 2 grupos halo o metoxi; R9 se selecciona a partir de hidrógeno y C -4alquilo¡ R 0 se selecciona a partir de hidrógeno y C1-4alquilo opcionalmente substituido por halo, C1-4alcoxi, S(0)q (donde q es 0, 1 o 2) o fosfonooxi; R11, R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, Ci-4alquilo y heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque A es un grupo de la fórmula (a), (b), (c), (d) o (e): (a) (b) donde * es el punto de unión al grupo X de la fórmula (I) y ** es el punto de unión al grupo (CR6R7) de la fórmula (I); o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque A es un grupo de la fórmula (a) como se define en la reivindicación 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3 donde X es NH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde Z es -NR R2 o un anillo saturado integrado por 5 a 6 miembros enlazados mediante un átomo de carbono que contiene un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional, donde el anillo se substituye en carbono o nitrógeno por fosfonooxl o Ci-4alquilo substituido por fosfonooxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde R es Ci_5alqui!o substituido por fosfonooxi y R2 es un grupo seleccionado a partir de hidrógeno y 6alquilo cuyo Ct_6alquilo es substituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos halo o C^alcoxi, o R2 es un grupo seleccionado a partir de C2- 6alquenilo, C2-ealquinilo, C3.6cicloalquilo y C3-6CÍclolquiloCi- alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto según cualquiera de la reivindicaciones precedentes donde R1 es 2-fosfonooxietilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde Z es -NR1R2 y R y R2 conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de piperidina, pirrolidina o piperazina el cual se substituye por un grupo seleccionado a partir de fosfonooxi, fosfonooximetilo, 2-fosfonooxietilo, A/-et¡l-/V-(2-fosfonooxietil)aminometilo y A/-(2-fosfonooxiet¡l)aminometilo y en el que el anillo se substituye opcionalmente además por 1 o 2 metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque R y R2 conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen forman 2-(fosfonooximetil) pirrolidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 es 3-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo o 2,3-difluorofenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 1 . Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 es C -4alcoxi, halo o hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. Un compuesto seleccionado a partir de: fosfato de dihidrógeno de {1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-4-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2S)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3,5- difluorofenil)arnino]-2-oxoet¡l}-1 H-p¡razol-3-¡l)amino]-6-metoxiqu¡nazolin-7-¡l}oxi)propil]pirrolid¡n-2-¡l}m etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2R)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 ^/-pirazol-3-il)am¡no]-6-metoxiquinazol¡n-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}m etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2S)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)am¡no]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)arnino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoet¡l}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazol¡n-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)am¡no]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isobutil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{(2,2-dimetilpropil)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6- metoxiquinazol¡n-7-ü}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperidin-3-ilo; fosfato de dihidrógeno de {(2ft)-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)am ino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metox¡quinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-1 -il)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](isopropil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](prop-2-in-1 il)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)prop¡l](2-metoxietil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metox¡quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{(ciclobutilmetil)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -/-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiqu¡nazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2~oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazol¡n-7-il}oxi)propil](3,3,3-trifluoropro il)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{alil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-d¡fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-iI)amino]-6-metox¡quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-p¡razol-3-¡l)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propii]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopropiI[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{(ciclopropilmetii)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}et¡lo fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclobutil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-p¡razol-3-¡l)amino]-6-metox¡quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-¡l)amino]quinazolina-7-il}oxi)metil]piperidin-1-il}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-{4-[(5-{2-[(2,3- difluorofeni])amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-M)amino]-quinazoIin-7-il}oxi)propil](eti!)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-{4-[(5-{2-[(2,3 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)prop¡l](isopropil)am¡no]etilo; fosfato de dihidrógeno de 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-p¡razol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{(2S)}-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2R)}-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)prop¡l]p¡rrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-iI}oxi)propil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3 difluorofenil)amino]-2-oxoetii}-1 -/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](butil)am'mo]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(2,3 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2S)]-1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3 difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazoi-3-il)amino]-qu¡nazoIin-7- i i } o x i ) p r o p i I ] p í r r o 1 i d i n - 2 - i 1 } m e t ? 1 o ; fosfato de dihidrógeno de {(2S)]-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3 fluorofenii)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{ciclopentil[3-({4-[(5-{2-[(3 fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3 fluorofenil)atnino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino}etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3· fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]quinazol¡n-7-il}oxi)propil]amino}-2-metilproprilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3 fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)am¡no]etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2f?)}-1 -[3-({4-[(5-{2-[(3 fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 3-[[3-({4-[{5-{2-[(3 fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]propilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[3-({4-[{5-{2-[(3 fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 /-/-pirazol-3-¡l)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[4-({4-[{5-{2-[(2 ,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazoli n-7-il}oxi)butil](propil)am ino]etilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[4-({4-[{5-{2-[(2,3-difluorofenil)am ino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il) amino]quinazolin-7-il}oxi)butil](etii)am ino]etilo ; fosfato de dihidrógeno de {(2R)}-1 -[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difl uorofenil)amino]-2-oxoeti l}-1 H-pirazol-3-il)am ino]-q uinazolin-7-¡l}oxi)butil]pirrolidin-2-il}metilo; fosfato de dihidrógeno de 2-[[4-({4-[{5-{2-[(2,3-dif!uorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazo)in-7-il}oxi) butil](metil)am ino]etilo; fosfato de dihidrógeno de {(2S)}- 1 -[4-({4-[(5-{2-[(2 ,3-difluorofenil)am ino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)butii]pirrolidin-2-il}metilo; y fosfato de dihidrógeno de 2-{etil[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)am ino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi) propil]amino}etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 3. Una composición farmacéutica q ue comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 14. El uso de un com puesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en terapia. 1 5. El uso de un com puesto seg ún cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad donde la inhibición de una o más quinasas de Aurora es benéfica. 16. El uso según la reivindicación 1 5, caracterizado porque la quinasa de Aurora es la quinasa de Aurora-A o la quinasa de Aurora-B. 1 7. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer colorectal, de pecho, pulmonar, prostático, pancreático o de vejiga y renal o leucemias o linfomas. 1 8. Un método para tratar a un ser humano que padece una enfermedad en la cual la inhibición de una o más quinasas de Aurora es benéfica, caracterizado porque comprende los pasos para administrarle a una persona en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 9. Un método para tratar a un ser humano que padece de cáncer colorectal, de pecho, pulmonar, prostático, pancreático o de vejiga y renal o leucemias o linfomas, caracterizado porque comprende los pasos para administrarle a un persona en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuyo proceso comprende convertir un compuesto de la fórmula (I I) en un compuesto de la fórmula (I) por la fosforilación de un grupo hidroxi apropiado: fórmula (II) donde A, X, m , R3, R4, R5, R6, R7 y R9 se definen para la fórmula (I) ; y Z' es un grupo seleccionado a partir de -NR1 R2', hidroxi, C3-6cicloquilo cuyo C3-6cicloquilo se substituye por hidroxi o C -4alquilo substituido por hidroxi, y a u n anillo integrado por 4 a 7 miem bros en lazado mediante un átomo de carbono q ue contiene un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, cuyo anillo puede ser saturado, no saturado o parcialmente saturado donde el anillo se substituye en carbono o nitrógeno por hidroxi o C -4alquiIo substituido por hidroxi y donde el anillo se substituye además opcionalmente en carbono o nitrógeno por 1 , 2 o 3 g rupos halo o grupos C1 -4alquilo; R1 ' es un g rupo seleccionado a partir de -COR8 , -CONR8 R9 y C1 -6alq uilo cuyo C1 -6alquilo se substituye por hidroxi y se substituye además opcionalmente por 1 o 2 grupos halo o metoxi; R2' es un grupo seleccionado a partir de hidrógeno, -COR1 0, -CON R1 0R1 1 y Ci-6alquilo cuyo C1 -6alquilo se substituye opcionalmente por 1 , 2 o 3 grupos halo o Ci_4alcoxi o -S(0)pR1 1 (donde p es 0, 1 o 2) o hidroxi, o R2 se selecciona a partir de C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3-scicloalquilo y C3- 6cicloalquiloCi.4alquilo; o R1 y R2' conjuntamente con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo integrado por 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno el cual puede ser saturado, no saturado o parcialmente saturado en el que el anillo se substituye en carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado a partir de hidroxi y C-^alquilo substituido por hidroxi o -NR8 R9 y donde el anillo se substituye además opcionalmente en carbono o nitrógeno por 1 , 2 o 3 grupos halo o grupos C1 -i;alquilo; y donde R8 es Ci_4al uilo substituido por hidroxi y se substituye además opcionalmente por 1 o 2 grupos halo o metoxi; y después de ello si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y/o ii) eliminar cualesquier grupos protectores; y/o iii) formar un sal farmacéuticamente aceptable de la misma. RES U MEN Los derivados de quinazolina de la fórmula (I) en la que A es un heteroarilo integ rado por 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y uno o dos átomos adicionales de nitrógeno; com posiciones que los contienen, procesos para su preparación y su uso en terapia.
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