TWI336327B - Quinazoline derivatives and their pharmaceutical use and preparation - Google Patents

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TWI336327B TW092136601A TW92136601A TWI336327B TW I336327 B TWI336327 B TW I336327B TW 092136601 A TW092136601 A TW 092136601A TW 92136601 A TW92136601 A TW 92136601A TW I336327 B TWI336327 B TW I336327B
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Description

1336327 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於治療特定疾病，尤其是增生疾病如癌 症之特疋啥。㈣何生物，及用於治療增生疾病之醫藥之製 備，及關於新賴喹唑啉化合物及其製法，以及含該化合物 作為活性成分之醫藥組合物。 【先前技術】
癌症（及其他過度增生疾病）之特徵為 無法控制之細胞增 生細胞増生缺乏正常調節通常會導致損及經由細胞週期 控制進度之細胞路徑。 核生物中，蛋白質碟醯化之有序級聯被認為可控制 及、’田肊週期。在此級聯中扮演主要角色之許多群蛋白質激 酶如今已經破確認。許多此等激酶之活性，相較於正常組 織其於人類腫瘤中活性增加。此可能因為增加蛋白質之 表見里（例如基因放大之結果）或因改變共活化劑或抑制蛋 白質之表現所致。 第種被確認且最被最廣泛研究之此等細胞週期調節劑 為、”紀週期蛋白相關之激酶（或CDKs)。特定時間下之特定 CDKs活性對於經細胞週期之起始及統合過程為必須。例 如，CDK4蛋白質似乎可藉由使視網膜母細胞瘤基因產物 PRb磷醯化而控制進入細胞週期（G0-G1-S轉變）。此可刺激 轉錄因子E2F自pRb之釋出，其隨後可作用於增加進入_ 所萬基因之轉錄。CDK4之催化活性係藉由結合於共有蛋白 貝（細胞循環蛋白D)而被刺激。癌症與細胞週期間直接關聯 89906-99I004.doc 1336327 之第一種證明之一為發現在許多人類腫瘤中，細胞週期蛋 白D1基因被放大且細胞週期蛋白D蛋白質量增加（且因此使 CDK4 之活性增加）（Sherr， 1996,科學（Science) 274: 1672-1677; Pines, 1995,癌症生理研討會（Seminars in Cancer Biology) 6: 63-72之回顧）。其他研究（Loda等人， 1997，Nature Medicine 3(2): 231-234;Gemma等人，1996,國 際癌症期刊（International Journal of Cancer) 68(5): 605-11; Elledge 等人，1996,細胞生理之趨勢（Trends in Cell Biology) 6; 388-392)已經顯示CDK功能之負面調節劑在人類腫瘤中 通常會向下調節或被刪除，因此再度導致此等激酶之不當 活化。 更最近，結構上與CDK族不同之蛋白質激酶已經被確 認，其在調節細胞週期上扮演重要角色且在致癌方面亦顯 現其重要性。此等包含果繩極光激酶aurora)及 釀酒酵母（*S. cerevb/ae) Ipll蛋白質之新確認人類同源物。 此等基因之三種人類同源物Aurora-A，Aurora-B及Aurora-C (亦分別稱為aurora2、auroral及aurora3)可對細胞週期調節 之絲胺酸-蘇胺酸蛋白質激酶編碼（在Adams等人，2001，細 胞生物學趨勢（Trends in Cell Biology). 11(2): 49-54 中彙 總）。此等顯示經由G2及細胞有絲分裂之最高表現及激酶活 性。許多發現暗示於癌症中人類極光激酶（aurora)蛋白質之 涉及性。此證明對於Aurora-A特別強烈。Aurora-A基因緣 出染色體20ql3，其為在包含乳房及結腸腫瘤之人類腫瘤中 經常被放大之區域。Aurora-A可能為該擴增子之主要目標 89906-991004.doc 基因’因為Aurora-ADNA被放大且mRNA以大於主要人類 結腸癌之50%過度表現。此等腫瘤中Aurora-A蛋白質量相較 於附近正常組織顯現大幅升向。另外，具有人類Aurora-A 之齧齒動物組織纖維母細胞之轉染導致轉形，賦予在柔軟 瓊脂中成長之能力且在無毛老鼠中形成腫瘤（Bischoff等人， 1998，The EMBO Journal. 17(1 1): 3052-3065)。其他團隊 (Zhou等人，1998, Nature Genetics. 20(2): 189-93)已經顯示 Aurora-A之人工過度表現會造成中心體數目增加且使非整 倍體（aneuploidy)增加，其為癌症發展之已知主因。另一團 隊已經顯示’與正常細胞比較，腫瘤細胞中Aurora-B(Adams 等人，2001，Chromsoma. 110(2):65-74)及 Aurora-C(Kimura 等人，1999,生理化學期刊（Journal of Biological Chemistry)， 274(11): 7334-40)之表現增加。 重要的是，亦已經證明藉由反意寡核苷酸治療人類腫瘤 細胞株廢除Aurora-A表現及功能（WO 97/22702及WO 99/37788)會造成細胞週期受阻，且於此等腫瘤細胞株產生 抗增生作用。另外，Aurora-A及Aurora-B之小分子抑制劑 已經證明於人類腫瘤細胞中具有抗增生作用（Keen等人， 2001, Poster #2455，美國協會之癌症研究年會（American Association of Cancer research annual meeting))，因 siRNA 治療僅選擇性廢除Aurora-B表現（Ditchfleld等人，2003，細 胞生物學期刊（journal of Cell Biology), 161(2): 267-280)。 此顯示抑制Aurora-A及Aurora-B之功能將具有抗增生作 用，其可用於治療人類腫瘤以及其他過度增生疾病。另外， 89906-991004.doc 1336327 抑制Aurora激酶作為此等疾病之療法具有明顯優於標靶細 胞週期上游示訊路徑（例如藉由成長因子受體酪胺酸激酶 如表皮成長因子受體（EGFR)或其他受體所活化者）之優 點。因為細胞週期最終為所有此等多樣示訊項目之下游， 因此細胞週期導向治療法如抑制Aurora激酶預期對所有增 生腫瘤細胞具活性，但導向特定示訊分子（例如EGFR)之方 法預期僅在可表現此等受體之腫瘤細胞之次族中具活性。 其亦相信此等示訊路徑間出現明顯的''串訊"，意指抑制一 成分可被其他成分補償。 迄今為止已經提出許多喹唑啉衍生物以抑制各種激酶。 例如，WO 96/09294, W0 96/15118 及 W0 99/06378 敘述使 用特定之喹唑啉化合物作為受體酪胺酸激酶抑制劑，其可 用於治療增生疾病，且WO 00/21955揭示特定之喹唑啉衍生 物作為VEGF作用之抑制劑。 噎嗤琳衍生物已經被揭示用於抑制Aurora-A激酶。WO 02/00649揭示帶有5-員雜芳系環之喹唑啉衍生物，其中該環 尤其為經取代之噻唑或經取代之噻吩，且未審定之專利申 請案WO 03/055491揭示帶有視情況取代之吡唑環之喹唑啉 衍生物。然而，儘管有WO 02/00649及WO 03/055491之化 合物，但仍需要具有Aurora激酶抑制性質之其他化合物。 本申請者已經成功的發現一系列新穎化合物，其可抑制 Aurora激酶之作用，尤其是Aurora-A及/或Aurora-B激酶， 且具有使其特別可用於調配用以治療疾病之醫藥之特定性 質。尤其該等化合物可用於治療增生疾病如實心及液態腫 89906-991004.doc 瘤之癌症，尤其是結腸癌、乳房癌、肺癌、前列腺癌、姨 臟癌或膀胱癌及直腸癌以及其中已知Aurora激酶具活性之 白血病及淋巴瘤之疾病。 【發明内容】 本發明之一目的係提供一種式⑴化合物或其醫藥可接受 性鹽：
其中A為含氮原子及視情況含一或二個其他氮原子之5-員雜芳基； X為 Ο、S、S(0)、s(0)2 或 NR14 ; m為 〇、1、2或 3 ; Z為選自下列之群組：_nrir2、膦醯氧基、c3_6環烷基（以 膦醯氧基或C!·4烷基（以膦醯氧基取代）取代），及經碳原子鍵 聯之含氮原子及視情況含其他氮原子之4-至7-員環，該環可 為飽和、部分飽和或不飽和，其中該環係在碳或氮上以膦 酿氧基或匚,·4烷基（以膦醯氧基取代）取代，且其中該環玎進 —步在碳或氮上以1 ' 2或3個鹵基或心^烷基取代； 為-COR8、-CONR8R9或(：丨_6炫基（視情況以膦酿氧基取 代且視情況以1或2個齒基或甲氧基進一步取代）； 89906-991004.doc • 10_ R 為氫、-COR10、_c〇NRl0 u 、Cl-6烧基（視情況以1、2 或3個鹵基或C!_4烷氧基或_8(〇) u 狀n WpR (其中P為〇、1或2)或膦 :3-6環烷基及c3_6環烷 W基取代）、c2_6烯基、c26炔基、c 基Cw烷基； 或及R與其所附接之氮原子一起形成視情況含其他氛 原子之可為飽和、部分飽和或不飽和之4·至7_員環，其中該 環係8在9碳或氮上以選自膦醯氧基及基（以膦醯氧基或 -NR R取代）之群組取代，且其令該環係視情況在碳或氮上 以1、2或3個鹵基或c丨4烷基進一步取代； R3為2氫、幽基、氰基、硝基、〇16烷氧基、Ci 6烷基、_ 〇r12、 -chr12r13 . -0C(0)R12 . -c(〇)R12 ^ -NR12C(0)R13 . -C(0)NR12R13、_nrus〇2r13或-nr12r13 ; R4為氫或選自Cl·4烷基、雜芳基、雜芳基C14烷基、芳基 及芳基C〗·4烧基之群組’該等基係視情況以1、2或3個選自 il基、甲基、乙基、環丙基及乙炔基之取代基取代； R係選自氩、Cw烷基、c2_4烯基、c2-4炔基、c3_6環烷基 及Cw環烷基Cl4烷基； R6及R7係獨立為氫、鹵基、Cl_4烷基、c3-6環烷基、羥基 及匸,·*烷氧基； 8、 R為以膦醯氧基取代且視情況以1或2個鹵基或曱氧基進 一步取代之c,_4烷基； R9為氫或Cm烷基；
RlG為氫或Ci-4烧基（視情況以鹵基、C!-4院氧基、S(0)q(其 中q為〇、1或2)或膦醯氧基取代）； 89906-991004.doc -11 - 【R實二、】R、Rl4係獨立為氫、Cl·4烧基—^ 本&明中’ f了解本文中定義之特^式⑴化合物因 夕固非對稱碳或硫原子而可存在光學活化或消旋形式，^ 發明之定義中包含任—該光學活性或消旋形式，1且有=
=，制活性且尤其是Aur〇ra_八及/或激酶抑制 广卜料活性形式之合成可藉由本技藝巾f 學標準技術進行，例如由光學活性起始物質合成，= 。同樣的，上述活性可使用此後所稱之標準 貫驗技術評估。 f 本發明中需了解式⑴之化合物或其鹽可I現互變現象， 且說:書中圖示之結構式可僅以可能之互變形式之一呈 ;解本發明包含任—種具有Aurora激酶抑制活性 互變形式，尤其是Aur〇ra_A及/或Aur〇ra_B激酶抑制活性， 不、:、限於圖不之結構式中所用之任一種互變形式。
亦而了解某些式⑴化合物及其鹽可以溶劑化以及非溶劑 化开/式存在，例如水合物形式。冑了解本發明包含所有呈 有Aurora激酶抑制活性且尤其是ΑιΐΓ__Α及/或咖韻 酶抑制活性之該等溶劑化物形式。 本發明係關於前述定義之式⑴化合物以及其鹽。醫藥组 合物中所用之鹽為醫藥可接受性鹽，但可其他鹽 造式⑴之化合物及其„可接受性鹽。本發明之醫藥可接 受性鹽>可包含例如前述定義之式⑴化合物（其係、足夠驗性 以形成6亥鹽）之酸加成鹽。該酸加成鹽包含（但不限）富馬酸 89906-991004.doc 1336327 鹽、甲烷磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽及馬來酸 鹽及與磷酸及硫酸形成之鹽。另外，當式⑴之化合物之: 性足夠時，鹽為鹼鹽且實例包含（但不限）例如鹼金屬鹽例如& 鈉或鉀鹽、鹼土金屬鹽例如鈣或鎂鹽，或有機胺鹽例如三 乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、嗎啉、N_甲基哌啶、 N-乙基派啶、二苄基胺或胺基酸如離胺酸。 式⑴之化合物亦可以活體内可水解之酯提供。含羧基或 羥基之式（I)化合物之活體内可水解之醋為例如在人類^動 物體内可斷鏈產生母體酸或醇之醫藥可接受性酯。該酯可 藉由例如靜脈内投藥於試驗用動物、試驗該化合物接著檢 視試驗動物之體液確認。 羧基之適用醫藥可接受性酯包含Cl 6烷氧基甲酯，例如曱 氧基甲酯、C,·6烷醯基氧基曱酯例如特戊醯基氧基甲酯、苯 二醯酯、Cw環烷氧基羰基氧基Cl.6烷基酯例如卜環己基羰 基氧基乙基；1，3-二氧雜環戊-2-醯基甲基酯，例如5•甲基 -1，3-二氧雜環戊_2_醯基甲基；及（：1·6烷氧基羰基氧基乙酯 例如1-甲氧基羰基氧基乙基，且可在本發明化合物之任一 羧基處形成。 羥基之適用醫藥可接受性酯包含無機酯’如磷酸酯（包含 亞胺磷酸環狀酯）及《_醯基氧基烷基醚及在活體内酯水解 斷鏈獲得母體羥基之相關化合物。醯基氧基烷基醚之實 .例包含乙醯氧基曱氧基及2,2_二甲基丙醯基氧基曱氧基。羥 基之在活體内可水解形成酯之選擇包含Ci_i〇烷醯基，例如 曱醯基、乙酿基、节醯基、苯基乙酿基、經取代之节酿基 89906-991004.doc 13 1336327
及本基乙酿基，C 1 _ 1 〇烧氧基幾基（獲得碳酸院自旨）’例如乙氧 基羰基；二-Cm烷基胺基甲醯基及N-(二-C!-4烷基胺基乙 基^N-Cu烷基胺基甲醯基（獲得胺基曱酸酯）；：_Ci 4烧基 胺基乙醯基及羧基乙醯基。苯基乙醯基及节醯基上之環取 代基實例包含胺基甲基、Cm烷基胺基曱基及二_(Cl 4烧基） 胺基甲基，及由環氮原子經由伸曱基鍵聯基鍵聯至节醯基 環之3-或4-位置之嗎啉基或哌畊基。其他受矚目之活體内可 水解醋包含例如RAqCOOCV6烷基-CO-，其中RA為例如节基 氧基-C丨·4烧基或苯基。該酯中之苯基上之適用取代基包含 例如4-C]·4哌畊基_Cl_4烷基、哌畊基_Ci_4烷基及嗎啉基 烧基。 該說明書中，通用名詞”烷基”包含直鏈及支鏈烷基。然 而關於獨立烷基如"丙基"係僅定為直鏈形式，且關於獨立 支鏈烷基如"第三丁基"僅定為支鏈形式。同樣的用於其他 通用名詞例如"烯基"及II炔基"。
"環烷基"為單環、飽和烷基環且"芳基"為單環或雙環。 除非另有說明，，，雜芳基”為含有5至10個環原子，且其中 1、2、3或4個環原子係選自氮、硫或氧之單環或雙環^系 環’其中該環氮或硫可經氧化。 ’’雜環基”為含4至酬子且其卜2、3或4個環原子係選 自亂、硫或氧之飽和、部分飽和或不飽和單環或雙環，其 可，碳或氮鍵聯，其中_CH2_基可視情況以_c(〇)_ =換；其 中環氮或硫原子視情況經氧化，形成小氧化物或s_氧： ^取ί中環挪視情況以乙酿基、甲醯基、甲基或甲烧石黃醯 基取代’且其中環係視情況以一或多個_基取代。 89906-991004.doc -14 - 脚醯氧基為式_〇p(〇)(〇H)2之另一表現。然而，”膦醯氧 基"一詞亦包含鹽如以鹼金屬離子如鈉或鉀離子或鹼土金 屬離子例如的或鎂形成者。 當視情況之取代基選自"1或2”、Μ、2或3"或"丨、2、3或 4基或取代基時，應了解該定義包含所有取代基均選自特 疋群組之一，亦即所有取代基均相同，或取代基選自二或 多種特定之群組，亦即取代基不相同。 本發明之化合物已經藉助電腦軟體（ACD/Name第6 6版 或 ACD Name Batch第 6.0版）命名。 任何R基（R1至R14)或此基之任一部份或取代基之適用值 包含： C：!-4烷基.甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2_甲基丙 基及第三丁基；
Cw烷基：Cw烷基、戊基、2,2_二甲基丙基、3曱基丁 基及己基； C2-4稀基.乙烯基、烯丙基及1丙婦基； C2-6烯基：Cw烯基、1-丁烯基、2_丁烯基、3_丁烯基、 2-甲基丁-2-烯基、3-曱基丁 _;l_烯基、丨_戊烯基、3_戊烯基 及4·己烯基；
Cw炔基：乙炔基、1-丙炔基、2·丙炔基及3_丁炔基；
Cw炔基：C2·4炔基、2-戊炔基、己炔基及卜甲基戊_2_炔 基；
Cw環烷基：環丙基、環丁基、環戊基及環己基； C：3·6環烷基C〗_4烷基：環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基 89906-991004.doc •15· 甲基、環戊基曱基及環己基曱基； 芳基：苯基及萘基； 芳基Ci，4烷基：苄基、苯乙基、萘曱基及萘乙基； 鹵基：敗、氯、>臭及峨；
Cm烷氧基：曱氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基；
Cw烷氧基：Cm烷氧基、戊氧基、1-乙基丙氧基及己氧 基； 雜芳基：。比。定基、咪。坐基、啥淋基、嗜淋基、°密σ定基、 0塞吩基、。比σ各基、。比。坐基、°塞°坐基、三α坐基、ρ号α坐基、異 呤唑基及吡畊基，且較好為噻唑基、吡啶基、咪唑基及嘧 啶基； 雜芳基（^_4烷基：。比啶基曱基'«比啶基乙基、嘧啶基乙基、 嘧啶基丙基、嘧啶基丁基、咪唑基丙基、咪唑基丁基、喹 啉基丙基、1,3,4-三唑基丙基及呤唑基曱基； 雜環基：吱喃基、嘆吩基、。比σ各基、°比洛°定基、咪唾基、 三。坐基、。塞σ坐基、四α坐基、17号α坐基、異吟α坐基、π比α坐基、 0比咬基、。密°定基、。比畊基、達ρ井基、三ρ井基、淋基、異 嗜琳基、喧吟π林基、苯并。塞唾基、苯并α号11坐基、苯并11 塞吩 基、苯并呋喃基、哌啶基、Ν-乙醯基哌啶基、Ν-曱基哌啶 基、Ν-曱醯基哌畊基、Ν-曱烷磺醯基哌畊基、均哌畊基、 旅π井基、吖丁咬基、氧雜環丁基、嗎淋基、四氫異Df琳基、 四氫唾琳基、吲哚琳基' °比喃基 '二氫-2H-°比鳴基、四氫 呋喃基、2,5-二呤咪唑啶基、2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊基 及3,4-二亞甲基二氧基苄基。 89906-99 丨 004.doc -16- 1336327 應了解敘述中所用名詞之實例並不受限。 較佳之A、X、m、Z、R3、R、R5、r\r7 卜。今歹 等值可用於之前或之後定義之任一定義、申請專利範圍Z 具體例。 依本發明之一目的，A為吡咯基、吡唑基、咪。坐基咬二 基。依另一目的，A為式（a)、（b)、（c)、（d)或（e)之基·
(d) (e) 其中*為與式（I)之X基之附接點，且**為與式⑴之（cr6r7) 基之附接點。依較佳目的，A為η比嗤基。依更佳之目的，A 為以上定義之式（a)基。 依本發明之一目的’ X為NR丨4、0或S。依另一目的，X 為NR14。依又另—目的，X為nh。 依本發明之—目的，m為1、2或3。依一目的，m為1或2。 依另一目的，m為〇、2或3。依另一目的，m為0、1或2。依 又另一目的，m為1。依另一目的，瓜為2。 89906-991004.doc -17- 丄 依本發明之—目的，2為_1^尺1尺2或經碳原子鍵聯之含氮原 子且視If况含其他氮原子之5_至6_員餘和環，該環在破或氮 上以膦&^氧基或Cw烷基（以膦醯氧基取代）取代。依另一目 的，Z為-NRiR2。 依本發明之一目的，Rl為以膦醯氧基取代之Gy烷基。依 另目的，尺為以膦醯氧基取代且以丨或2個鹵基進一步取 代之Cm烷基。依另一目的，…為^膦醯氧基乙基、膦醯 氧基-1,1-一甲基乙基、2_膦醯氧基_2_甲基乙基、膦醯氧 基-1，1-二甲基丙基、3_膦醯氧基丙基及‘膦醯氧基丁基。 依又另一目的，Ri為2_膦醯氧基乙基、2_膦醯氧基丄卜二甲 基乙基、3-膦醯氧基·丨，二甲基丙基或3_膦醯氧基丙基。 依又另一目的，Ri為2_膦醯氧基乙基。 依本發明之一目的，R2為氫、Cm烷基（視情況以丨、2或3 個鹵基或匕_4烷氧基取代）' CM烯基、cw炔基、C3 6環烷 基及C3·6環烷基Cl_4烷基。依另一目的，R2為氫、烯丙基、 2丙炔基、甲基、乙基、丙基、異丙基、2_甲基丙基、丁基、 2,2_二甲基丙基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環丁基甲 基、環戊基、環戊基甲基、3,3,3_三氟丙基及2_甲氧基乙基。 依本發明之一目的，Ri及R2與其所附接之氮一起形成視 情況含其他氮原子之飽和5-至6_員環，其中該環係在碳或氮 上以選自膦醯氧基及Ci·4烷基（視情況以膦醯氧基或_nr8r9 取代）之群組取代，且其中該環係在碳或氮上視情況以丨或2 個Cm烷基進一步取代》依本發明另一目的，r1&r2與其所 附接之氮一起形成哌啶、吡咯啶或哌畊環，其係以選自膦 89906-991004.doc -18- 1336327 醯氧基、膦醯氧基甲基、2_膦醯氣基乙基、N_乙基_N_(2_ 膦醯氧基乙基）胺基甲基及N_(2_膦醯氧基乙基）胺基甲基之 群組取代，且其中該環係視情況以1或2個甲基進一步取 代。依本發明另一目的，Rl&R2與其所附接之氮一起形成 4-(膦醯氧基甲基）哌啶基、2_(膦醯氧基曱基）吡咯啶基、 4-(2-膦醯氧基乙基）哌畊基、3_(膦醯氧基）π比咯啶基、％(膦 醯氧基）哌啶基、2-[Ν-乙基-Ν-(2_膦醯氧基乙基）胺基曱基] °比咯啶基、4-(膦醯氧基）哌啶基、2_[Ν_(2_膦醯氧基乙基） 胺基甲基]。比咯啶基、4_(2_膦醯氧基乙基）哌啶基、2_(2膦 醯氧基乙基）吡咯啶基及2_(2_膦醯氧基乙基）哌啶基。依又 另一目的，R1及R2與其所附接之氮一起形成4_(膦醯氧基曱 基）哌啶基、2-(膦醯氧基曱基）β比咯啶基、2_(2_膦醯氧基乙 基）吡咯啶基及3-(膦醯氧基）哌啶基。依另一目的，…及R2 與其所附接之氮一起形成2_(膦醯氧基甲基）吡咯啶基。 依本發明之一目的，R3為Ci4烷氧基、_基或氫。依另一 目的，尺為!^·4烷氧基或氫。依另一目的，R3為曱氧基。依 另一目的，V為氫。依又另—目的，r3為氟。 依其一目的’ R4為視情况以1或2個氟或氯取代之苯基。 依另一目的，R4為3-敗苯基、3-氯苯基、3,5-二氟苯基、3,4-一氟苯基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4_二氟笨基及2,5_ 二氟苯基。依另一目的，R4為3-氟苯基、3,5-二氟笨基及2,3-一氟苯基。依其一目的，汉4為3_氟苯基。依另一目的，r4 為3,5_二氟苯基。依又另一目的，R4為2,3-二氟苯基。 依本發明之一目的，r5為氣或甲基。依另一目的，&5為 89906-991004.doc •19· 丄 氫。 依本發明之一目的，R6為氫 的，R6為氫。 依本發明之一目的，R7為氫 的，R7為氫。 依其一目的，R8為2-膦醯氧基乙基 氟、氣或甲基。依另 目 氟、氣或曱基。依另 依本發明之一目的 依本發明之一目的 依本發明之一目的 依本發明之一目的 依本發明之一目的 依本發明之一目的 R9為 氫、曱基或乙基。 R〇為氫、甲基或乙基 R1 R12 R13 R14 為氫、甲基或乙基。 為氫或甲基。 1為氫或甲基。 t為氫或甲基。 較佳類型之化合物為如下述之式⑴化合物或 受性鹽，其中： J ^ A為如上定義之式⑷、（b)、⑷、⑷或⑷之基； X 為 NH ; m為0、1 ' 2或 3 ; /為视^或經碳原子鍵聯之含氮原子且視情況含其他 氮原子之5_至6•員飽和環，該環在碳或氮上以膦醯氧基或 C〗·4烷基（以膦醯氧基取代）取代，. R1為以膦醯氧基取代之Cl_5炫基； R為氫、cN6炫基（視情況以i、2或3個齒基或炫氧基 取代）c2.6^基、c2.6块基、C3 6it烧基及環烧基Ci 4 烷基； 89906-991004.doc 20· 或R及R#其所附接t氮一起形成視情況含其他氮原子 之飽和5_至6H其中該環係在碳或氮上以選自膦酿氧基 及Cw烷基（視情況以膦醯氧基或_nr8r9取代）之群組取 代且其中泫垓係在碳或氮上視情況以1或2個Cm烷基進一 步取代； Κ為Ci-4烷氧基、鹵基或氫； R4為視情況以1或2個氟或氯取代之苯基； R為氫或甲基；且 R6及R7係獨立為氫、氟、氯或甲基。 車又佳潁型之化合物為下述之式⑴化合物或其醫藥可接受 性鹽，其中： 八為如上定義之式（a)、（b)、（c)、（d)或（e)之基； X 為 NH ; m為1、2或3 ; Z 為-NW ; R為以膦醯氧基取代之Cl.5烷基； R為氫、C!·6烷基（視情況以1、2或3個鹵基或C14烷氧基 取代）C2-6烯基、C2_6炔基、c3.6環烷基及C3.6環烷基Cm 烧基； r3*c〗.4烷氡基、鹵基或氫； R4為視情況以1或2個氟或氣取代之苯基； R為氫或甲基；且 R及R7係獨立為氫、氟、氣或曱基。 另—較佳類型之化合物為下述之式⑴化合物或其醫藥可 89906-991004.doc 1336327 接受性鹽，其中： A為如上定義之式（a)基； X 為 NH ; m為1、2或3 ; Z為-NWR2 ; R1為以膦醯氧基取代之烷基； R為氫、Cw烷基（視情況以丨、2或3個鹵基或〇14烷氧基 取代）、Cw烯基、c：2 6炔基、C3 6環烷基及C3 6環烷基匚^ 烷基； R為匚!.4烧氧基、鹵基或氫； R為視情況以1或2個氟或氯取代之苯基； R5為氫；且 R6及R7各為氫。 又另一較佳類型之化合物為下述之式（1)化合物或其醫藥 可接受性鹽，其中： A為如上定義之式（a)基； X 為 NH ; m為1或2 ; Z為-NWR2 ; R為以膦醯氧基取代之Ci 5烧基； R2為氫、C,·6烷基（視情況以i、2或3個鹵基或^4烷氧基 取代）、C2-6烯基、C2 6炔基、c3 6環烷基及C3-6環烷基Ci 烷基； R3為c,.4烷氧基； 89906-991004.doc •22· 1336327 R4為視情況以1或2個氟或氯取代之苯基； R5為氫；且 R及R7各為氫。 另一較佳類型之化合物為下述之式⑴化合物或其醫藥可 接受性鹽，其中： A為如上定義之式（a)基； X 為 NH ; m為1、2或3 ; Z為-NWr2 ;
Rl為以膦醯氧基取代之Ci_5烷基； R2為氫、C].6烷基（視情況以1、2或3個鹵基或c14烷氧基 取代）、c2_6稀基、C2 6炔基、心^環烷基及C3-6環烷基Cl_4 烧基； R3為氫； R4為視情况以1或2個氟或氯取代之苯基； R5為氫；且 R6及R7各為氫。 另—較佳類型之化合物為下述之式⑴化合物或其醫藥可 接受性鹽，其中： A為如上定義之式（a)基； X 為 NH ; m為1或2 ; Z為R2 ;
Rl為以膦醯氧基取代之Ci5烷基； 89906-991004.doc 1336327 R2為氫、Cw烷基（視情況以1、2或3個鹵基或(^-4烷氧基 取代）、c2_6烯基、C2_6炔基、C3-6環烷基及c3.6環烷基Ci-4 烧基； R3為氟； R4為視情況以1或2個氟或氣取代之苯基； R5為氫；且 R6及R7各為氫。
另一較佳類型之化合物為如下述之式（1)化合物或其醫藥 可接受性鹽，其中： A為如上定義之式（&)、（b)、（c)、（d)或之基； X 為 NH ; m為Ο、1或2 ; Ζ為-NR^R2 ;
R及R與其所附接之氮一起形成視情況含其他氮原子之 飽和5-至6-員環，該環係以選自膦醯氧基及。丨*烷基（視情況 以膦酿氡基或_NW取代）之群纟且取代，且其巾該環係在碳 或氮上視情況以1或2個Cw烷基進一步取代； R為匚!·4烧氧基、鹵基或氫； 為視情況以！或2個氟或氣取代之笨基； R5為氫或曱基；且 R:及R7係獨立為氫、氟、氯或曱基； R8為2-膦醯氧基乙基；且 R9為氫、甲基或乙基。 另 一較佳類型之化合物為如 下述之式（I)化合物或其醫藥 89906-991004.doc •24- 1336327 可接受性鹽，其中·· 八為如上定義之式（a)基； X 為 NH ; m為〇、1或2 ; Z 為-NRj2 ; R1及R2與其所附接之氮—起形成視情況含其他氮原子之 餘和5-至6_M環，其巾該環係在碳或氮上以選自膦醯氧基及 C丨-4烷基（視情況以膦醯氧基或·NR8R9取代）之群組取代，且 其中該環係在碳或氮上視情況幻或2個k絲進 代； 取 R為匕·4烧氧基、鹵基或氫； R為視情況以1或2個氟或氣取代之苯基； R5為氫或甲基；且 R6及R7係獨立為氫、氟、氣或甲基； R8為2-膦醯氧基乙基；且 r9為氫、曱基或乙基。 另—較佳類型之化合物為如下述之式⑴化合物或其 可接受性鹽，其中： ’' A為如上定義之式（a)基； X 為 NH ; m為〇、I或2 ; Z為-NWR2 ; j 2 及R與其所附接之氮一起形成視情況含其他氮原子之 飽和5-至6•員環，其中該環係在碳或氮上以選自膦酿氧基及 89906-991004.doc -25- TH5327------
» I C!-4烷基（視情況以膦醯氧基或_NR8R9取代）之群組取代，且 其中該環係在碳或氮上視情況以！或2個CM烷基進—步取 代； / 尺3為(^_4烷氧基； R為視情況以1或2個氟或氣取代之苯基； R5為氫；且 r6及R7各為氫； R8為2-膦醯氧基乙基；且 • r9為氫、曱基或乙基。 另一較佳類型之化合物為如下述之式⑴化合物或其 可接受性鹽，其中： _ A為如上定義之式（a)基； ' X 為 NH ; m為〇、1或2 ; ' Z為-NI^R2; • R及1^與其所附接之氮—起形成視情況含其他氮原子之 飽和5-至6.員環，其中該環係在碳或氮上以選自膦醯氧基及 k燒基（視情況以膦醯氧基或_nr8r9取代）之群組取代，且 其中該環係在碳或氮上視情況以⑻個CM基進—步取 代， R3為氫； R為視情況以1或2個氟或氯取代之苯基； R5為氫；且 R6及R7各為氫； 89906-991004.doc -26- 1336327 r8為2-膦醯氧基乙基；且 R9為氫、甲基或乙基。 依本發明另—目的，本發明較佳之化合物為選自下列之 任一化合物： {1 [3 ({4-[(5-{2-[(3-敦笨基）胺基]_2_氧代乙基卜^只-吼口坐 -3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基]哌啶_4基} 曱基二氫磷酸酯； 2[[3-((4-[(5-{2-[(3,5-二乳苯基）胺基]_>2-氧代乙基}_1幵_ 。比唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7_基）氧基）丙基](乙基）胺 基]乙基二氫磷酸酯； ((2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5 -二氟笨基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-111-'1比唾-3-基）胺基]-6-甲氧基啥17坐琳_7-基}氧基）丙基] 吡咯啶-2-基）曱基二氫磷酸酯； ((211)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二1苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-111-°比唾-3-基）胺基]-6-甲氧基喧嗤琳_7-基}氧基）丙基] 吡咯啶-2-基）曱基二氫磷酸酯； {(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氣苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-1仏吡唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基] 吡咯啶_2-基}甲基二氫磷酸酯； 2-[[3-((4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1H_ 吡唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基）氧基）丙基](丙基）胺 基]乙基二氫磷酸酯； 2-[[3-((4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基卜1H_ 吡唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基）氧基）丙基](異丁基） 89906-991004.doc •27· 胺基]乙基二氫磷酸酯； 2-[[3-((4-[(5_{2_[(3’5_ 二氣苯基）胺基]-2-氧代乙基卜1H-n比唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉-7-基）氧基）丙基](異丁基） 胺基]乙基二氫磷酸酯； 2_[[3-({4-[(5-{2-[(3,5 - 一 鼠苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1 η· 。比唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹α坐味_7_基}氧基）丙基](丙基） 胺基]乙基二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_氧代乙基卜1Η_πΛ 〇坐 -3-基）胺基]-6-甲氧基0i：嗤琳-7-基}氧基）丙基](異丁基）胺 基]乙基二氫磷酸酯； 2-{(2,2-二曱基丙基）[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2-氧 代乙基}-1Η-°比嗤-3 -基）胺基]-6-甲氡基啥嗤琳_7_基}氧基） 丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯； 1- [3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2-氧代乙基比〇坐 -3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑琳-7-基}氧基）丙基]π辰咬_3_基二 氫磷酸酯； {(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-111-11比°坐-3-基）胺基]-6-曱氧基〇|:唾琳_7_基}氧基）丙基] 吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯； 2- {[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺基]_2-氧代乙基}_1只_ 。比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基](丙_2_炔 -1-基）胺基}乙基二氫磷酸酯； 2-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙基卜 1H- °比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基](異丙基） 89906-991004.doc -28· 1336327 胺基}乙基二氫磷酸®旨； 2-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}-ih-吡唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基](丙_2-炔 -1-基）胺基}乙基二氫磷酸酯； 2-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺基]-2-氧代乙基卜1H-n比唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑淋-7-基}氧基）丙基](2-曱氧 基乙基）胺基}乙基二氫磷酸酯； 2-{[3_({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1H-处唾 -3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基丨乙基二 氫磷酸酯； 2-{(環丁基曱基）[3-({4-[(5-{2-[(2,3_二氟苯基）胺基]-2_ 氧代乙基}-111-吡唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7_基}氧 基）丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯； 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基比。坐 -3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑淋_7_基}氧基）丙基](3,3,3-三氟 丙基）胺基}乙基二氫磷酸酯； 2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙 基}-1^1-吼唑-3-基）胺基]_6_甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基] 胺基}乙基二氫鱗酸g旨； 2-{環丁基[3·({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙 基}-111-。比唑-3-基）胺基]_6_甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基] 胺基}乙基二氫碟酸g旨； 2-{環戊基[3-({4_[(5_{2_[(2,3_二氟苯基）胺基]·2_氧代乙 基}_111_°比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基] 89906-991004.doc -29· 1336327 胺基}乙基二氫磷酸酯； 2-{環丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-111-。比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基] 胺基}乙基二氫磷酸酯； 2-{(環丙基曱基）[3-({4_[(5_{2_[(2,3_二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙基丨-ΙΗ-吡唑-3-基）胺基]_6_甲氧基喹唑啉_7_基}氧 基）丙基]胺基}乙基二氫碟酸醋；及 2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(3_氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-1^1-°比唑-3-基）胺基μ6_甲氧基喹唑啉_7基}氧基）丙基] 胺基}乙基二氫填酸S旨。 本發明更好之化合物為選自下列之任一化合物： 2·{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙基卜1H_ 吡唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）甲基]哌啶_丨_基}乙基二 氫磷酸酯； 2- [[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙基卜1H_ 。比唑-3-基）胺基]喹哇啉_7_基}氧基）丙基](乙基）胺基]乙基 二氫磷酸酯； 2·[[3-({4-[(5-{2·[(2,3_二氟苯基）胺基]_2_氧代乙基卜ih_ 。比唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丙基](異丙基）胺基]乙 基二氫磷酸酯； 3- [[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙基}111_ 。比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7_基}氧基）丙基]胺基]_3_曱基丁基 二氫鱗酸酯； 2-{(2S)-l-[3-({4-[(5_{2_[(2,3_二氟苯基）胺基]_2_氧代乙 89906-991004.doc -30- 1336327 基} - 1Η-α比唾-3-基）胺基]啥η坐琳-7-基}氧基）丙基]°比》各咬-2-基}乙基二氫磷酸酯； {(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙 基}-111-11比吐-3-基）胺基]啥唾琳-7-基}氧基）丙基]'1比《>各咬-2-基}甲基二氫磷酸酯； 2-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基卜 1H- 。比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](丙基）胺基}乙基 二氫磷酸酯； 2-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}-111- °比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](丁基）胺基}乙基 二氫磷酸酯； 2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙 基}-111-吼唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基}乙 基二氫磷酸酯； {(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙 基}-111-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基]。比咯啶-2-基}曱基二氫磷酸酯； {(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙 基} -1H-吡唑-3 -基）胺基]喹唑琳-7-基}氧基）丙基]。比咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯； 2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氣苯基）胺基]-2-氧代乙 基}-1Η-。比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基}乙 基二虱鱗酸g旨； 2_{[3-({4-[(5-{2-[(3-乳苯基）胺基]-2-氧代乙基}-1Η-0比0坐 89906-991004.doc -31 - 1336327 -3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](乙基）胺基}乙基二氫 磷酸酯； 2-{[3-({4-[(5-{2·[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基。坐 -3-基）胺基]喧°坐琳-7-基}氧基）丙基]胺基}-2-曱基丙基二氫 磷酸酯； 2- {[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_氧代乙基比唾 -3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](丙基）胺基}乙基二氫 磷酸酯； {(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2·氧代乙 基}-1Η-°比唾-3-基）胺基]啥峻琳-7-基}氡基）丙基]吼洛咬-2- 基}曱基二氫磷酸酯； 3- {[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-iH-»比。坐 -3-基）胺基]喹唑琳-7-基}氧基）丙基](乙基）胺基}丙基二氫 磷酸酯； 2-{[3-({4-[(5_{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}-11^-°比。坐 -3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](2-曱氧基乙基）胺基} 乙基二氫磷酸酯； 2-{[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}-111- 。比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丁基](丙基）胺基}乙基 二氫磷酸酯； 2-{[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺基]-2-氧代乙基}_1只- 。比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丁基](乙基）胺基}乙基 二氫磷酸酯； {(2R)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙 89906-991004.doc •32- 1336327 基}-111-'1比》坐-3-基）胺基]喧11坐琳_7-基}氧基）丁基]>»比11各唆_2_ 基}甲基二氫磷酸酯； 2-{[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1H-吼唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丁基](甲基）胺基}乙基 二氫磷酸酯；及 {(2S)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙 基°坐-3-基）胺基]嗜唾琳-7-基}氧基）丁基]。比σ各咬_2_ 基}甲基二氫磷酸酯。 另外之較佳化合物為： 2-{乙基[3-({6-氣-4-[(5-{2-[(3 -氟苯基）胺基]-2-氧代乙 基}-111-°比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基}乙 基二氯礎酸S旨。 更好之化合物為選自下列之任一化合物： {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-iH·。比唑 -3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑琳-7-基}氧基）丙基]η底啶_4_基} 曱基二氫磷酸酯； {(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-111-°比。坐-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑琳-7_基}氧基）丙基] 派咯啶-2-基}甲基二氫墙酸酯； 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2-氧代乙基比唑 -3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7-基}氧基）丙基](異丁基）胺 基}乙基二氮填酸S旨； 2-{(2,2-二甲基丙基）[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2-氧 代乙基}-lH-吡唑-3-基）胺基]甲氧基喹唑淋_7•基}氧基） 89906-991004.doc -33- 丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯； 1- [3-({4-[(5-{2-[(3 -敗苯基）胺基]-2-氧代乙基}_ιη_π比。坐 -3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7_基）氧基）丙基]哌啶_3_基二 氫磷酸酯； 2- {[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_氧代乙基。比。坐 -3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基）乙基二 氫磷酸酯； 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]氧代乙基卜1Η_η比唾 -3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基](3,3,3_三氟 丙基）胺基}乙基二氫磷酸酯； 2-{環丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-出-°比。坐-3-基）胺基]-6-曱氧基唾<1坐琳_7_基}氧基）丙基] 胺基}乙基二氫磷酸酯； 2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-111-'1比《1坐-3-基）胺基]-6-甲氧基喧。坐琳_7_基}氧基）丙基] 胺基}乙基二氫磷酸酯； {(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-1Η-。比唑-3-基）胺基]啥唾啉-7-基}氧基）丙基]。比咯啶-2-基}曱基二氫磷酸酯； 2-{環戍基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟笨基）胺基]_2_氧代乙 基}-11^比唑-3-基）胺基]啥唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基}乙 基二氫磷酸酯； 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3 -氟苯基）胺基]_2_氧代乙基比。坐 -3-基）胺基]-喹唑琳-7-基}氧基）丙基](乙基）胺基}乙基二氫 89906-991004.doc • 34 - 1336327 磷酸酯； 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}-1Η-«比唑 -3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基}-2-曱基丙基二氫 磷酸酯； 2- {[3-({4-[(5-{2-[(3 -氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}-111-° 比。坐 -3-基）胺基]-喧。坐琳-7-基}氧基）丙基](丙基）胺基}乙基二氫 磷酸酯； {(2R)-l-[3_({4-[(5-{2-[(3- IL 苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基} -1H-吼°坐-3-基）胺基]-噎唑淋_7_基}氧基）丙基]n比咯啶 -2-基}乙基二氫磷酸酯； e 3- {[3-({4-[(5-{2-[(3 -氟苯基）胺基]-2-氧代乙基比唑 -3-基）胺基]-喹唾琳-7-基}氧基）丙基](乙基）胺基）丙基二氫 磷酸酯； 2-{[3-({4_[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2-氧代乙基}_1^11比唑 -3-基）胺基]啥唾琳-7-基}氧基）丙基](2-曱氧基乙基）胺基} 乙基二氫磷酸酯；及 2-{乙基[3-({6-氟-4-[(5-{2-[(3 -氟苯基）胺基]_2·氧代乙 基}-111-°比唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丙基]胺基}乙 基二氫磷酸酯。 另一較佳化合物係選自以下之任一化合物： {l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_氧代乙基卜1Η·Π比唑 -3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基]哌啶_4_基} 曱基二氫磷酸酯； {(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 89906-991004.doc -35· 1336327 基}-111-吡唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑琳_7-基}氧基）丙基] 吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1H_D比唾 -3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基](異丁基）胺 基]乙基二氫磷酸酯； 2-{(2,2-二甲基丙基）[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_氧 代乙基}-1Η-°比唾-3 -基）胺基]-6-曱氧基啥唾琳_7_基}氧基） 丙基]胺基}乙基二氳磷酸酯； 1- [3-({4-[(5-{2_[(3 -氟苯基）胺基]-2-氧代乙基峻 -3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氡基）丙基]哌啶_3基二 氫磷酸酯； 2- {[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基丨“^^比唑 -3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7-基}氡基）丙基]胺基丨乙基二 氫磷酸酯； 。[^-({([(^-{^-⑹-氟苯基掩基卜之-氧代乙基卜^^-叶匕嗤 -3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基](3,3,3_三氟 丙基）胺基]乙基二氫磷酸酯； 2-{環丙基[3-({4_[(5_{2_[(3_氟笨基）胺基]·2·氧代乙 基}-1Η-η比唑-3-基）胺基]_6_曱氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基] 胺基}乙基二氫璃酸酿；及 2-{環丁基[3-({4·[(5_{2_[(3_氟笨基）胺基]_2_氧代乙 基卜1Η-。比唑-3-基）胺基]_6_曱氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基] 胺基}乙基二氫碟酸酯。 其他較佳化合物為選自下列之任一化合物： 89906-991004.doc -36- 1336327 2·{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基】-2-氧代乙基}-111-»比唑 -3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基】（異丁基）胺 基}乙基二氫磷酸酯； 2-{(2,2-二甲基丙基）【3·({4·【(5_{2_[(3_氟苯基）胺基】_2_氧 代乙基比唑-3-基）胺基]_6_甲氧基喹唑啉-7-基}氧基） 丙基】胺基}乙基二氫磷酸酯； 2-{[3-({4-[(5_{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}-111-«»比唑 -3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7_基丨氧基）丙基丨胺基丨乙基二 氫磷酸酯； 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基】-2-氧代乙基}-111-"比唑 -3-基）胺基】-6-甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基](3,3,3-三氟 丙基）胺基}乙基二氫鱗酸酯； 2-{環丙基[3_({4·[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙 基}-111-吼唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基] 胺基}乙基二氫磷酸酯；及 2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基氧代乙 基}-111-"比唑-3-基）胺基】-6-甲氧基喹唑啉_7-基}氧基）丙基] 胺基}乙基二氫_酸酯。 特佳化合物為選自下列之任一化合物： {(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3_ 氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-1Η-。比唑-3-基）胺基]-喹唑啉-7-基}氧基）丙基]吼咯啶 -2-基}曱基二氫磷酸酯； 2_{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-111-。比唑-3-基）胺基]-喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基}乙 89906-991004.doc •37- 基二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-iH-。比唑 -3 -基）胺基]-嗤°坐琳-7 -基}氧基）丙基](乙基）胺基]乙基二氫 磷酸酯； 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1只-"比唑 -3-基）胺基]-喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基卜2_曱基丙基二 氫磷酸酯； 2- [[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_11^-。比唑 -3-基）胺基]-喹°坐啉-7-基}氧基）丙基](丙基）胺基]乙基二氫 磷酸酯； {(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-1Η-°比。坐-3-基）胺基]-喹唑啉_7-基}氧基）丙基]n比咯啶 _2-基}曱基二氮鱗酸醋； 3- {[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基比唑 -3-基）胺基]-喹。坐啉-7-基}氧基）丙基](乙基）胺基}丙基二氫 磷酸酯；及 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基比嗤 -3-基）胺基]-喹唑啉-7-基}氧基）丙基](2-甲氧基乙基）胺基） 乙基二氫磷酸酯。 本發明最佳化合物為選自以下之任一化合物： 2-·{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-1沁。比唑-3-基）胺基]_喹唑啉_7_基}氧基）丙基]胺基}乙 基二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3 -氟苯基）胺基]_2·氧代乙基jdH-n比。坐 89906-991004.doc -38· 1336327 -3-基）胺基]-喹唾啉-7-基}氧基）丙基](乙基）胺基]乙基二氫 磷酸酯； 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3_氟苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-iH-"比唑 -3-基）胺基]·啥唾啉_7_基}氧基）丙基]胺基卜2_甲基丙基二 氫磷酸酯； 2- [[3-({4-[(5-{2-[(3_氟苯基）胺基]_2_氧代乙基}_1H_0比唑 -3-基）胺基]-喹唑啉_7_基}氧基）丙基](丙基）胺基]乙基二氫 磷酸酯； 3- [[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2-氧代乙基}_1H-吼唑 -3-基）胺基]-喹唑啉_7_基}氧基）丙基](乙基）胺基]丙基二氫 磷酸酯；及 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3_氟苯基）胺基]_2•氧代乙基}_1H。比唑 _3_基）胺基]_喹唑啉_7_基}氧基）丙基](2_曱氧基乙基）胺基] 乙基二氫填酸S旨。 另一較佳化合物係選自以下之任一化合物： 2_[[3-({4-[(5·{2-[(3,5_二氟苯基）胺基]_2_氧代乙基卜1H_ 吼唑-3-基）胺基]_6_甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基κ乙基） 胺基]乙基二氫磷酸酯； ⑹8)-1-[3_({4_[(5_{2·[(3,5_二氟苯基）胺基卜2氧代乙 基丨-ΙΗ-η比唑-3-基）胺基]甲氧基喹唑啉_7_基）氧基）丙基] 。比"各°定_2_基}甲基二氫磷酸酯； {(2尺)小〇({4_[(5_{2_[(3,5_二氟苯基）胺基]2氧代乙 基}-111-吼唾-3-基）胺基]-6-甲氧基啥唾琳_7_基}氧基）丙基 °比洛咬_2-基}甲基二氫磷酸酯； 89906-991004.doc •39· 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙基卜ih_ 。比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基](異丁基） 胺基]乙基二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-一氟苯基）胺基]-2-氧代乙基卜^ 。比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7_基）氧基）丙基κ丙基） 胺基]乙基二氫磷酸酯；及 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟笨基）胺基]_2_氧代乙基卜1H_ »比唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基](丙_2_炔 -1-基）胺基]乙基二氫磷酸酯。 另一較佳化合物為選自以下之任一化合物： 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-一 乳苯基）胺基]-2-氧代乙基}_【h_ 。比唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基](乙基） 胺基]乙基二風填酸S旨， 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二 I 苯基）胺基]-2-氧代乙基卜 °比°坐-3-基）胺基]-6 -甲氧基唾。坐嚇^-7-基}氧基）丙基](異丁基） 胺基]乙基二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基丨_1|^_ D比β坐-3-基）胺基]-6-甲氧基喧哇琳-7-基}氧基）丙基](丙基） 胺基]乙基二氫磷酸酯；及 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1Η_ 吼唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基；j (丙_2_炔 -1-基）胺基]乙基二氫磷酸酯。 另一較佳化合物為選自以下之任一化合物： 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_]^_ 89906-991004.doc • 40- 1336327 »比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基](丙基） 胺基]乙基二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-一氟苯基）胺基]_2-氧代乙基 hh_ σ比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑琳-7-基}氧基）丙基](異丁基） 胺基]乙基二氫磷酸酯； {(2尺)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-111-。比>»坐-3-基）胺基]-6-曱氧基啥。坐。林_7-基}氧基）丙基] 。比咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙基^士 。比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基](異丙基） 胺基]]]]乙基二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2·氧代乙基}^；^ 吼唑-3·基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基](丙_2_块 -1-基）胺基]乙基二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]·2_氧代乙基}_出_ "比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基](2_甲氧 基乙基）胺基]乙基二氫磷酸酯； 2_{(環丁基曱基）[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙坐-3 -基）胺基]-6 -甲氧基哇π坐琳基}氧 基）丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯； 2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2,3·二氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-111-吡唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基] 胺基}乙基二氫磷酸酯； 2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙 89906-991004.doc .41 - 基}-111-吡唑_3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基] 胺基}乙基二氫碟酸酯；. 2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺基]_2_氧代乙 基}-出-°比唑-3-基）胺基]_6_甲氧基喹唑啉_7-基}氧基）丙基] 胺基}乙基二氫填酸g旨； 2-{(環丙基曱基）[3_({4_[(5_{2-[(2,3_二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙基丨-ΙΗ-吡唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7_基}氧 基）丙基]胺基}乙基二氫填酸酯； 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基卜 1H_ 吡唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）甲基]哌啶d — 基}乙基二 氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙 吼唑-3_基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丙基](乙基）胺基]乙基 二氫磷酸酯； 2- [[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二敗苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1只_ °比°坐-3-基基]0i；。坐琳_7-基}氧基）丙基](異丙基）胺基]乙 基二氫磷酸酯； 3- {[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基卜1H_ 。比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基}-3_甲基丁基 二氫磷酸酯； 2-{(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-111-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丙基]吡咯啶_2_ 基}乙基二氫磷酸酯； {(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2-氧代乙 89906-991004.doc -42· 1336327 基}-111-0比°坐-3-基）脖基]啥11坐琳_7-基}氧基）丙基]11比11各。定_2_ 基} f基二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2·氧代乙基}·1Η_ 。比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](丙基）胺基]乙基 二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2·氧代乙基}·1Η- 吡唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](丁基）胺基]乙基 二氫磷酸酯； 2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺基]-2-氧代乙 基}-1Η-°比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基}乙 基二氫磷酸酯； {(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2·氧代乙 基}-111-°比。坐-3-基）胺基]唾。坐琳-7-基}氧基）丙基]<1比11各咬_2_ 基}甲基二氫磷酸酯； 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙 吡唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丁基](丙基）胺基]乙基 二氫磷酸酯； 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}-1H- 。比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丁基](乙基）胺基]乙基 二氫磷酸酯； {(2R)-H4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-111-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丁基]吡咯啶·2_ 基}甲基二氫磷酸酯； 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1Η_ 89906-991004.doc -43- 1336327 。比唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丁基](甲基）胺基]乙基 二氫磷酸酯；及 {(2S)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙 基}-1仏《>比《坐-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丁基]吡咯啶_2_ 基}甲基二氫磷酸酯。 另一較佳化合物為選自以下之任一化合物： 2_[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}·1Η- °比唑-3-基）胺基]-6-曱氧基啥唑琳_7-基}氧基）丙基](丙基） 胺基]乙基二氫磷酸g旨； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1只_ 。比唾-3-基）胺基]-6-甲氧基啥唾琳_7-基}氧基）丙基](異丁基） 胺基]乙基二氫礙酸g旨； {(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基_)胺基]_2_ 氧代乙 基}-1Η-吼唑-3-基）胺基]_6_曱氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基] 。比咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1H_ 。比唑-3-基）胺基]_6_曱氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基](異丙基） 胺基]乙基二氫磷酸酯； 2_[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]·2-氧代乙基}_1H_ 吡唑-3-基）胺基]_6_甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基](丙_2_炔 -1-基）胺基]乙基二氫鱗酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2·氧代乙基}111_ 。比唑-3-基）胺基]_6_曱氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基甲氧 基乙基）胺基]乙基二氫磷酸酯； 89906-991004.doc • 44 - 2-{(環丁基曱基）[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]·2_ 氧代乙基}-1只-11比°坐-3-基）胺基]-6-曱氧基喹·。坐琳_7_基}氧 基）丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯； 2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2,3_二氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-1^1-吡唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7-基}氧基）丙基] 胺基}乙基二氫磷酸酯； 2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氤苯基）胺基氧代乙 基}-1Η-。比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑琳-7-基}氧基）丙基] 胺基}乙基二氫磷酸酯； 2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-111-°比'3坐-3-基）胺基]-6-曱氧基<1|;嗤琳_7-基}氧基）丙基] 胺基}乙基二氫磷酸酯；及 2-{(2-環丙基甲基）[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺基]_2_ 氧代乙基丨-ΙΗ-η比唑-3-基）胺基]_6_甲氧基喹唑啉_7_基}氧 基）丙基]胺基}乙基二氮碌酸S旨。 又另一較佳化合物為選自以下之任一化合物： 2-[[3-({4_[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙基卜ιη_ 吡唾-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基κ丙基） 胺基]乙基二氮磷酸酯； 2-[[3-({4_[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺基]_2_氧代乙基卜ιη_ 吡唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基κ異丁基） 胺基]乙基二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙基卜抓 吡唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7•基}氧基）丙基](異丙基） 89906-991004.doc •45· 1336327 胺基]乙基二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙基}_出_ 吼唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基](丙_2_炔 -1-基）胺基]乙基二氮麟酸自旨； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2-氧代乙基}_1仏 °比哇-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基](2-曱氧 基乙基）胺基]乙基二氫磷酸酯； 2-{(環丁基曱基）[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙基} -1H- °比°坐-3-基）胺基]-6-甲氡基啥唾琳_7_基}氧 基）丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯； 2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺基]_2_氧代乙 比。坐-3-基）胺基]-6-甲氧基喧吐琳-7-基}氧基）丙基] 胺基}乙基二氫磷酸酯； 2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺基]_2_氧代乙 基}-111-"比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基] 胺基}乙基二氫填酸酯； 2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺基]-2-氧代乙 基}-111-吼唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基] 胺基}乙基二氫磷·酸醋；及 2-{(環丙基甲基）[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙基}-1^1-°比嗤-3-基）胺基]-6-甲氧基01；。坐琳_7-基}氧 基）丙基]胺基}乙基二氫麟酸酯。 另一較佳化合物為選自以下之任一化合物： 2-{[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1H_ 89906-991004.doc -46 - 1336327 D比β坐-3-基）胺基]啥°坐琳-7-基}氧基）甲基]π底咬_1_基}乙基二 氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二敗苯基）胺基]-2-氧代乙基丨_ιη_ 。比°坐-3-基）胺基]01。坐琳-7-基}氧基）丙基](乙基）胺基]乙基 二氫磷酸酯； 2- [[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二 I 苯基）胺基]-2-氧代乙基卜 iH_ °比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](異丙基）胺基]乙 基二氫填酸醋； 3- {[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基丨_ιη· 吡唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基}·3_甲基丁基 二氫磷酸酯； 2-{(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-1Η-η比唑-3-基）胺基]喹唑琳-7-基}氧基）丙基]n比咯啶_2_ 基}乙基二鼠碟酸醋； {(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基} - 1H-吼唑-3-基）胺基]喹唑琳_7_基}氧基）丙基]D比咯啶_2_ 基}曱基二氫磷酸酯； 2_[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙基}_1H- 吡唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丙基](丙基）胺基]乙基 二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2-氧代乙基卜1H_ °比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](丁基）胺基]乙基 二氫磷酸酯； 2_{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙 89906-991004.doc -47- 1336327 ， * · r 基ΜΗ-。比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基}乙 基二氫磷酸酯； {(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基MH-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氡基）丙基]吡咯啶_2_ 基}甲基二氫磷酸酯； 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1只_ °比唾-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丁基](丙基）胺基]乙基 二氫鱗酸S旨； ® 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙基}·1Η_ "比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丁基](乙基）胺基]乙基 二氫磷酸酯； {(2R)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-111-°比唑-3-基）胺基]喹嗤琳-7-基}氧基）丁基]D比洛咬-2- 基}曱基二氫磷酸酯； 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_ih- ^ °比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丁基](甲基）胺基]乙基 二氫磷酸酯；及 {(2S)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙 基}-1Η-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丁基]吡咯啶_2_ 基}曱基二氳磷酸酯 又另一較佳具體例為選自以下之任一化合物： 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-lH- 。比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](乙基）胺基]乙基 二氫磷酸酯； 89906-991004.doc • 48 - 2- [[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺基]_2_氧代乙基卜111_ 吡唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丙基](異丙基）胺基]乙 基二氫磷酸酯； 3- {[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2-氧代乙基}-1仏 吡唑_3_基）胺基]喹唑啉_7-基}氧基）丙基]胺基}-3_甲基丁基 二氫磷酸酯； 2_[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基卜1H- 。比唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丙基](丙基）胺基]乙基 —氣碟酸醋； 2·[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙基}_iH- 吡唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丙基](丁基）胺基]乙基 二氫璘酸酯； 環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-111-吼唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丙基]胺基}乙 基二氫磷酸酯； 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1H_ 比唾-3-基）胺基]噎嗤琳_7-基}氧基）丁基](丙基）胺基]乙基 二氫磷酸酯； 。[[^-({々-[^-{、[^口-二氟苯基彡胺基卜孓氧代乙基}」^ 吼唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丁基](乙基）胺基]乙基 二氫磷酸酯；及 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1只· «比唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丁基](甲基）胺基]乙基 二氫磷酸酯。 89906-991004.doc -49- 1336327 另一較佳化合物為選自以下之任一化合物： {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基卜iH-0比0坐 -3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑琳_7_基}氧基）丙基]d底啶_4_基） 曱基二氫磷酸酯； {(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-1Η-。比唑-3-基）胺基]_6-曱氧基喹唑琳_7_基}氧基）丙基] 。比咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯； {(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 比。坐-3-基）胺基]_6_曱氧基喧。坐啉_7_基}氧基）丙基] 吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯； {(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-111-»比唑-3-基）胺基]_6_曱氧基喧嗤啉_7_基}氧基）丙基] 吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯； 1-[3-({4-[(5-{2-[(3 -氟苯基）胺基]_2_氧代乙基比。坐 -3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基]哌啶_3_基二 氫磷酸酯； {(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2-氧代乙 基}-1Η-°比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基] 吡咯啶-2-基}甲基二氫填酸酯； 2-{(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺基]-2-氧代乙 基}-1Η-°比唑-3-基）胺基]-喹唑啉_7_基}氧基）丙基]。比咯啶 -2-基}乙基二氫磷酸酯； {(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]·2-氧代乙 基}-1Η-。比唑-3-基）胺基]-喹唑啉-7-基}氧基）丙基]°比咯啶 89906-991004.doc -50- 1336327 _2-基}甲基二氫填酸醋； {(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2 氧代乙 基MH-吡唑_3_基）胺基]-喹唑啉_7_基}氧基）丙基]吡咯啶 -2-基}曱基二氫碟酸醋； {(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟笨基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-1仏吡唑_3_基）胺基]-喹唑啉_7_基}氧基）丙基]D比咯啶 _2-基}曱基二氫磷酸酯； {(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基比唑_3_基）胺基]-喹唑啉-7-基}氧基）丙基]D比咯啶 _2-基}曱基二氫磷酸酯； {(2R)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-1Η-吡唑_3_基）胺基]-喹唑啉_7_基}氧基）丁基]吡咯啶 -2-基}曱基二氫磷酸酯；及 {(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]·2_氧代乙 基}-1Η-吼唑-3-基）胺基]-喹唑啉-7-基}氧基）丁基]吡咯咬 -2-基}曱基二氫磷酸酯。 本發明另一具體例包括以下任一化合物： Ν·(2,3 - 一 氟苯基）-2-{3-[(7-{[1-(2-經基乙基）旅咬-4·基] 曱氧基}哇·。坐琳-4-基）胺基]-1Η-。比D坐-5-基}乙酿胺； N-(2,3 - 一 氟苯基）-2-{3-[(7-{[3-(3-沒基-1，1-二甲基丙基） 胺基]丙氧基}喹唑琳-4-基）胺基]-1Η-°比唑-5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羥基乙基比咯 咬-1-基]丙氧基丨啥。坐淋_4_基）胺基]-1H-。比嗤-5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）_2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丁基）胺基] 89906-991004.doc • 51 - 丙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[環戊基（2_羥基乙基）胺基]丙氧基}喹唑啉_4_ 基）胺基]-1Η-»比唑_5_*}_n-(2,3-二氟苯基）乙醯胺； N_(2,3-一 氟本基）-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(經基曱基）。比 p各。定 -1-基]丙氧基}喹唑啉_4_基）胺基μ1Η_吡唑_5_基}乙醯胺； Ν-(3-氟苯基羥基甲基）D比咯啶小 基]丙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吼唑-5-基}乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[環戊基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}喹唑啉_4_ 基）胺基]-1Η-〇比唑-5-*}-N-(3-氟苯基）乙醯胺； N-(3-氟苯基）_2_{3_[(7_{3_[乙基（2_羥基乙基）胺基]丙氧 基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； N-(3-|t苯基）_2-{3-[(7-{3_[(2-羥基-1，1-二曱基乙基）胺基] 丙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； N-(3-氟苯基基乙基）（丙基）胺基]丙 氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-lH-η比唑-5-基}乙醯胺； N-(3-氟苯基）_2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基曱基）°比咯啶-1-基]丙氧基}啥。坐淋-4-基）胺基]-1H-。比唑-5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）_2-{3-[(7-{4-[(2_羥基乙基）（丙基）胺基] 丁氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； Νγ(3-氟苯基）_2-{3-[(7-{4-[乙基（2-羥基乙基）胺基]丁氧 基}喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}乙醯胺； Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(羥基曱基）。比咯啶 -1-基]丁氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{4-[(2-羥基乙基）（甲基）胺基] 89906-991004.doc 52· 1336327 丁氧基}啥。坐啉-4-基）胺基]_1Η_α比唑_5_基}乙醯胺； Ν-(2,3-二氟笨基）_2_{3_[(7_{4_[(2S)_2_(羥基曱基）吼咯啶 -1-基]丁氧基}喹唑啉_4_基）胺基]_1H_吡唑_5_基}乙醯胺； 2_{3-[(7-{3-[乙基（3-羥基丙基）胺基]丙氧基}喹唑啉_4_基） 胺基]-1H-。比唑-5-基}-义（3-氟苯基）乙醯胺； N-(3-氟苯基）_2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）(2-甲氧基乙基） 胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；及 2-{3-[(7-{3-[乙基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6-氟喹唑啉 -4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基）乙醯胺。 該具體例之較佳化合物為選自以下之任一化合物： N-(3-氟苯基）_2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基曱基 V比咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； 2-{3-[(7-{3-[環戊基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-lH-η比唑-5-基}-义（3-氟苯基）-乙醯胺； N-(3-氟苯基）_2_{3-[(7-{3-[乙基（2-羥基乙基）胺基]丙氧 基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； N-(3-氟苯基）_2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1,1-二甲基乙基）胺基] 丙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； N-(3-氟苯基）_2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙基）胺基]丙 氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； N-(3-氟苯基）_2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基）。比咯啶-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-°比唑-5-基}乙醯胺； N-(3-氟苯基）_2-{3-[(7-{4-[乙基（2-羥基乙基）胺基]丁氧 基}喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-°比唑-5-基}乙醯胺； 89906-991004.doc -53- 2-{3-[(7-{3-[乙基（3-經基丙基）胺基]丙氧基}〇|；唾琳_4_基） 胺基]-lH-η比唑-5-基}_]^-(3-氟苯基）乙醯胺； N-(3-氟本基）-2-{3-[(7-{3-[(2-輕基乙基）（2-曱氧基乙基） 胺基]丙氧基}啥。坐琳-4-基）胺基]-1H-D比嗤-5-基}乙醯胺；及 2-{3-[(7-{3-[乙基（2-經基乙基）胺基]丙氧基-氟啥唾琳 -4-基）胺基]-1H-吡唑-5-*}-N-(3-氟笨基）乙醯胺。 另一較佳化合物係選自以下之任一化合物： N-(2,3-二氟苯基）_2-{3-[(7-{[1-(2-羥基乙基）哌啶-4-基] 曱氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-(34(7434(3-羥基-la_二曱基丙基） 胺基]丙氧基}喧嗤琳-4-基）胺基]-1H-°比》坐-5 -基}乙酸胺； Ν-(2,3-二氟苯基）_2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羥基乙基）吼咯 啶-1-基]丙氧基}喹唑啉_4_基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-(34(7434(2-羥基乙基）（丁基）胺基] 丙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； 2_{3-[(7-{3-[環戊基（2 -經基乙基）胺基]丙氧基丨啥。坐琳- 4- 基）胺基]-111-°比唑_5-基}-：^-(2,3-二氟苯基）乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）_2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基曱基比咯啶 -1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟苯基）-2-(3 + 7-(44(2-羥基乙基）（丙基）胺基] 丁氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； N-(2,3-二氟笨基）_2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(羥基甲基）吼咯啶 -1-基]丁氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺； Ν·(2,3-二氟苯基）_2]3_[(7]4_[(2_羥基乙基）（甲基）胺基] 89906-991004.doc • 54· 丁氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺；及 N-(2,3_二氟笨基）-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(羥基甲基）。比咯啶 基]丁氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺。 本發明另一目的係提供一種製備式（I)化合物或其醫藥可 接文性鹽之方法’該方法包括藉由適當羥基之膦醯化將式 (Π)化合物轉化成式⑴化合物：
式（II) 其中A、X、m、R3、R4、r5、r6、尺7及r9之定義均如式 ⑴，且Z’係選自由下列組成之群組：_NR1.R2.、羥基、q 6 壞烷基（以羥基或C1_4烷基（以羥基取代）取代），及經碳原子 鍵聯之含氮原子及視情況含其他氮原子之4_至7_員環，該環 可為飽和、部分飽和或不飽和，其中該環係在碳或氮上以 羥基或Cm烷基（以羥基取代）取代，且其中該環可視情況進 步在碳或氮上以1、2或3個鹵基或Cm烷基取代；反1，為 -COR8、-CONR8_R9或Cl_6烷基（視情況以羥基取代，且視情 況以1或2個鹵基或曱氧基進一步取代）；R2,為氫、_c〇r1〇、 -CONR10Rn、Cw烷基（視情況以！、2或3個鹵基或c〗·4烷氣 基或^(ο)〆11(其中p為〇、或羥基取代）、c2 6烯基、 Cw炔基、C3·6環烷基及Cs.6環烷基Cl_4烷基；或尺厂及尺2,與 89906-991004.doc •55, 其所附接之氮原子一起形成視情況含其他氮原子之飽和、 部分飽和或不飽和之4 -至7 -員環，其中該環係在碳或氮上以 選自羥基及Cw烷基（以羥基或_NR8，R9取代）之群組取代且 其中該環係視情況在碳或氮上以i、2或3個鹵基或*烷基 進步取代，且其中r8為以羥基取代且視情況以1或2個鹵 基或甲氧基進一歩取代之C丨-4烷基； 且隨後若需要： 1)將式（I)化合物轉化成另一式⑴之化合物： Π)移除任何保護基； iii)形成醫藥可接受性鹽。 膦醯化可藉由以1H-四唑（或適當置換如8_乙基四唑或吡 啶鑌鹽酸鹽）及二-第三丁基二乙基亞胺基磷酸酯或二苄基 二乙基亞胺基磷酸酯，在5至35°C下及惰性氣體中處理3〇分 鐘至4小時，接著在_10至25。〇下以氣化劑如間-氣過苯曱酸 (mCPBA)或30%過氧化氫水溶液處理2至18小時適當的進 行。對於此等試劑需要之最終步驟為使第三丁基去保護獲 得磷酸酯基，且可在1,4-二呤烷中，於⑺至^它下輕易的藉 由以4.0 N鹽酸處理12至18小時達成。 該方法另可包括製備其中Z，為-NWR2,之式（„)化合物之 方法，該方法包括使下式（III)之化合物（其中L為離去基如 鹵基（例如氯））： 89906-991004.doc -56 - 1336327
與下式（ιν)之胺反應： R1.
\fvJH
I
R2 式（IV) 該方法之適當反應條件包含使式（ΠΙ)之化合物與過量式GV) =合物在惰性溶劑如二甲基乙醯胺中，及添加或未添加適 當之觸媒（如四正丁基胺碘化物或碘化鉀），在5〇至1〇〇。〇之 溫度下=熱12至72小時。依另一程序，式_中之離去基l °為羧醛且與胺（IV)之反應可在還原條件下，使用還原 劑如氰基硼氫化鈉進行。
式（IV)之胺為技蓺φ Θ干已知’或可由熱習者使用技藝中已 知之方法製備。 ^ 可匕括製備其中X為nri4之式（in)化合物之方 法，該方法包括使下 田#11 u 卜式（V)之化合物（其中R，及R”為烷基’如 T基及乙基，日 之疋義如式（III)): 89906-991004.doc •57- 1336327
式（v) 與下式（νι)之化合物（其中R可為氫或如第三丁氧基徵基 (Boc)或三曱烧績醯基之基反應：
式（VI) 該反應可在文獻中所述之條件範圍下達成，如使式（v)之化 合物與式（VI)之化合物在溶劑如乙酸中在100至13〇〇c之溫 度下加熱2至18小時。
或者，該方法尚可包括製備式（III)化合物（其中χ為 NR14、〇或S)之方法，該方法包括使下式（νπ)之化合物（其 中R*為離去基如鹵基（例如氯））： 89906-991004.doc
式（VII) 與式（VI)之化合物（其中尺為氫或第三丁氧基羰基（Boc)或三 -58- 1336327 甲蜣磺醯基）反應。該反應可在文獻中所述條件範圍中進 行’如在溶劑如異丙醇或二曱基乙醯胺中，於酸性觸媒如 鹽酸存在下，溫度為80至1〇〇〇CT，使式（νπ)之化合物與式 (VI)之化合物加熱2至6小時達成。或者，反應可使用鹼如 氫化鈉；在惰性溶劑如二甲基甲醯胺及5〇至8〇«c之溫度下 進行2至6小時達成。 式（V)之化合物可由下式（νπι)之化合物（其中p為羥基保 護基如节基）：
NR.Re Ν Ν
式（VIII) 藉由與下式（IX)之化合物（其中L，為離去基如鹵基（例如溴） 且L之定義如式反應製備：
式（IX) 5玄反應可在文獻所述之條件下，如在觸媒如碳酸铯存在 下’於溶劑如乙腈中及80至l0(rc之溫度下使式（vm)之化 合物與式（ΙΧ)之化合物加熱1至4小時達成（隨後使用選自文 獻中已經敘述之方法移除保護基）。 製備式（VIII)化合物之方法包括使下式（χ)之化合物（其 中ρ之定義如式（viii)): 89906-99l004.doc -59- 1336327 * *
式（x) 與適當之乙縮醛（如N，N-二曱基曱醯胺二曱基乙縮醛）反 應。該反應係在有機溶劑如曱苯或苯中，在高溫（一般在溶 劑之回流溫度）下適當的進行。 • 式（X)之化合物為已知之化合物或可以慣用之方法製 備。尤其，式（X)之化合物可藉由使式（XI)之相對應硝基化 合物（其中P係如式（VIII)之敘述）還原製備：
式（XI) 適當之反應條件說明於下文中。 式（XI)之化合物可藉由使下式（XII)之化合物（其中P之定 義如式（VIII)):
P0 R3 式（XII) 89906-991004.doc •60- 1336327 使用例如硝酸作為石肖基化劑予以硝基化而製備。而且，適 當之反應條件說明於下文中。 式（XII)之腈可如下文中之說明般，藉由使式（XIII)之相對 應醛類與羥基胺反應而衍生：
式（XIII)。 該製程另可包括製備式（VII)化合物之方法，該方法包括 使下式（XIV)之化合物：
式（XIV) (其中L*為羥基），與適當之氯化劑如亞硫醯氣、磷醯氯或 五氯化磷反應。而且，適用之反應條件說明於下文中。 式（XIV)之化合物為已知之化合物或可由熟習本技藝者 使用慣用之方法製備。尤其，式（XIV)之化合物可藉由使式 (XV)之化合物（其中L”為離去基如鹵基（氟））： 89906-991004.doc -61 - 1336327
OH
式（XV) 與下式（XVI)之化合物（其中L*為羥基）反應而製備： 式（XIV) 適用之反應條件說明於下文中。 式（XV)之化合物為已知之化合物或可由熟習者使用慣用 之方法製備。尤其，式（XV)之化合物可藉由使式（XVII)之 化合物（其中L"為離去基如鹵基（氟）且L”|為烷氧基或羥基） 在140至200°C之溫度下與純曱醯胺反應3至6小時而製備。
式（XVII) 適用之反應條件說明於下文中。 式（XVII)之化合物為已知之化合物或可由熟習者使用慣 用方法製備。尤其，式（XVII)之化合物可藉由使下式（XVIII) 之化合物（其中L”為離去基如鹵基（氟）且L”1為烷氧基或羥 89906-991004.doc -62- 1336327 基），使用還原劑如連二亞硫酸納，在水：二氯甲院溶劑系 統中及周圍溫度下還原1至3小時製備。 NO, L'
R3 式（XVIII) 式（XVIII)之化合物可藉由使式（XIX)(其中L"及L”·之定 義均如式（XVIII)) ··
R3 式（XIX) 使用例如頌酸作為石肖基化劑予以石肖基化而製備。而且，適 用之反應條件說明於下文中。 該製程尚可包括製備式（VI)化合物（其中X為NR14、0或S) 之方法，該方法包括使式（XX)之化合物（其中P為適宜之保 護基）：
R7 R6 式（XX) 與式HNR4R5之胺在偶合劑（如0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N,N'，N'-四曱基脲鑌六氟磷酸鹽）及二異丙基乙胺存 89906-991004.doc -63- 1336327 在下，於溶劑（如二甲基乙醯胺）及惰性與無水條件下反應。 式（XX)之化合物（其中X為NR14且P為COOR)可由式（XXI) 之化合物：
與式（XXII)之化合物（其中L為適當之離去基）反應製備： R0
式（XXII) 該反應適用之試劑及反應條件包含在四氫呋喃中及o°c及 氮氣中，使用二（第三丁基）二碳酸酯及三乙胺。
式（III)之化合物亦可由式（XX)之化合物，藉由使其與式 (V)之化合物在文獻中所述條件下反應而製備（接著去保 護），如在溶劑如乙酸中及100至130°c之溫度下使反應混合 物加熱2至18小時。該產物（式（XXIII)之化合物）： 〇
可再與式HNR4R5之胺在偶合劑（0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N',N'-四曱基脲鏽六氟磷酸鹽）及二異丙基乙胺存 89906-991004.doc •64- 1336327 在下，於溶劑（如二甲基乙醯胺）及惰性與無水條件下反應。 另外式（xxm)之化合物亦可藉由使去保護之式（χχ)化 合物與式（νπ)之化合物在文獻中所述條件下，如在溶劑如 異丙醇或二甲基乙醯胺中，於酸性觸媒如鹽酸存在下，於 80至l〇〇°c之溫度下加熱2至6小時反應製備。或者，反應亦 可使用鹼如氫化鈉進行，在惰性溶劑如二曱基甲醯胺及5〇 至8(TC之溫度下進行反應2至6小時。 包括雜芳系環之式（XXD化合物係依據文獻製備。然而針 對說明之目的，當A為吡唑環時，可依據以下反應圖製備式 (XXI)之化合物：
nh2nh2
EtOH 1S min再結晶 20%
CN ΝβΟΗ 1〇Ν 回流S2hrs 98%,
C〇2H 需了解本發明化合物中之各種環取代基均可藉由標準芳 系取代反應導入，或藉由一般之官能基改質，在上述製程 之前或隨後立即進行而產生。該反應及改質包含例如以芳 系取代反應、取代基還原、取代基烷化及取代基氧化導入 取代基。該程序之試劑及反應條件為化學技藝習知。芳系 取代反應之待殊實例包含使用濃硝酸導入硝基，使用例如 醯基鹵化物及路易斯酸（如三氯鋁），在Friedel Crafts條件下 導入醯基，使用烷基_化物及路易斯酸（如三氯化鋁）在 Friedel Crafts條件下導入烷基；及導入鹵素基。改質之特 殊實例包含以例如以鎳觸媒催化性氫化或在鹽酸存在下及 加熱下以鐵處理，將硝基還原成胺基；將烷基硫氧化成烷 89906-991004.doc -65- 1336327 基亞續酸基或烧基續酿基。 亦應了解本文中提及之某些反應中，需要/期望保護化合 物中之任何敏感基。需要或期望保護之例及保護之適用方 法為熟習本技藝者已知。可依據標準實務（說明見τ. w. Green，有機合成之保護基（Protective Groups in 0rganic Synthesis)，John Wiley 及 Sons，1991)使用慣用之保護基。因 此，若反應物包含如胺基、羧基或羥基之基，則在本文中 所述之部分反應中可能需要保護該基。 胺基及烷基胺基之適用保護基為例如醯基，例如烷醯基 如乙醯基，烷氧基羰基如〒氧基羰基、乙氧基羰基或第三 丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基如苄基氧基羰基或芳醯基如 苄醯基。上述保護基之去保護條件需要隨著選用之保護基 而變。因此，例如醯基如烷醯基或烷，基羰基或芳醯基可 藉由例如以適用之驗如驗金屬氫氧化物如氫氧化經或氫氧 化鈉水解移除。或者，醯基如第三丁氡基羰基可藉由例如 以適用之酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理移除，及 芳基甲氧基羰基如苄基氧基羰基可藉硫例如在觸媒如鈀/ 石反上氫化，或以路易斯酸如硼參（三氟乙酸酯）處理移除。一 級胺基之適用另一種保護基為例如苯二醯基，其可藉由乙 烧基胺例如二甲基胺基丙基胺處理或以聯胺處理而移除。 羥基之適用保護基為例如醯基如烷醯基如乙醯基，芳醯 基如卞醯基或芳基甲基如苄基。上述保護基之去保護條件 =要Ik著選用之保護基而變。因此，例如醯基如烧酸基或 芳醯基可藉由例如以適用之驗如驗金屬氫氧化物如氣氧化 89906-991004.doc • 66 - 1336327 鐘或氫氧化納水解而移除β 如在觸媒如鈀/碳上氫化移除。 & &如节基可以例 =之適用保護基為例如醋化基"基或乙基 甴例如以驗如氫氧化鋼水解移除，或例如第三丁/、：猎 =由：酸如有機酸如三氟乙酸處理而移除，或例“基了 ，、可猎由以例如在觸媒鈀/碳上氫化而移除。 土 保護基可使用化學技藝中習知之慣用技術，在 任何方便階段移除。 中之 ^發明另-目的係提供—種醫藥組合物，該組 之剛定義之式⑴化合物或其醫藥可接受性 受性稀釋劑或載劑。 梁了接 本發明之組合物可為適用於口服用途（例如鍵劑、 硬質或軟質膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可 或細粒、糖t或甘草劑）、局部用刀\ π末 孔箱軟賞、凝膠、 或水性或油性溶液或懸浮液）、吸入投藥（例如細微粉末或液 癌乳溶膠）、吹氣投藥（例如細微粉末）或非經腸胃投藥（例如 靜脈内、皮下、肌肉内劑量或直腸劑量之無菌水溶 狀溶液）之形式。 由 本發明之组合物可藉由慣用程序，使用技藝中習 用醫藥賦型劑製備。因此，口服使用之組合物可含例如二 種或多種調色、增甜、加味及/或保存劑。 鍵劑調配物之適用醫藥可接受性賦型劑包含例如惰性稀 釋劑如碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，細粒及崩解劑如玉米澱 粉或藻膠酸；結合劑如澱粉；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂= 89906-99l004.doc •67- 1336327 2 =保存·乙基或丙基對·祕苯甲㈣，及抗氧化 Μ如抗壞血酸。錠劑調配物可未經包衣或經包衣以改善苴 崩解以及後續活性成分在腸胃道中之吸收，^善其^ 性及/或外觀’各情況下均可使用技藝知 ：：： 及程序。 之r貝用包衣劑 口服用組合物可為硬質明膠膠囊之形式，其中之活性成 分係與惰性固態稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或古嶺土曰
合，或軟質明縣囊之形式，其中之活性成分Z水或: 如花生油、液態鏈燒、大豆油、椰子油或較好為撖禮油或 任何其他可接受之載劑混合。
水性懸浮液通常含有細微粉末形式之活性成份以及一或 多種懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙某甲其 纖維素 '木質酸納 '聚乙稀基·料㈣、特加康斯^肪 拉伯膠卜分散或潤濕劑如卵磷脂或環氡烷與脂肪酸(例如聚 氧基伸乙基硬脂酸_)之縮合產物，或環氧乙烧與長鍵脂肪 醇例如十七伸乙基氧基十四烷醇之縮合產物，或環氧乙烷 與由脂肪酸與己糖醇如聚氧伸乙基山梨醣醇單油酸醋衍生 之部分醋之縮合產物’或環氧乙烷與由脂肪酸與己糖醇酸 酐如聚氧伸乙基山梨醣醇酐單油酸酯衍生之部分酯之縮合 產物。該水性懸浮液亦可含一或多種保存劑(如乙基或丙基 對-經基苯曱酸醋）'抗氧化劑（如抗壞血酸）、調色劑、加味 劑、及/或增甜劑（如蔗糖、糖精或阿斯巴甜）。 油狀懸浮液可藉由將活性成分懸浮在植物油（如花生 油、撖欖油、芝麻油或椰子油）中或懸浮在礦物油（如液態鏈 89906-99l004.doc •68· 1336327 =)中調配。5亥油狀懸浮液亦可含增稠劑如蜜蠟、硬脂鏈烷 ^ + E9貌基g”亦可添加如上述之增甜劑，及加味劑以獲 得：感佳之口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑如 抗壞血酸而保存。 ^於藉由加水製備水性懸浮液或溶液之可分散或親水 ，粉末及細顆粒一般含有與分散或潤濕劑、懸浮劑及一或 多種保存劑一起之活性成分。適用之分散或潤滿劑及懸浮 劑已經於上面列舉。亦可含有額外賦型劑如增甜劑、加味 劑及著色劑。 本發明之醫樂組合物亦可A皮白、六 7j馮水包油礼液之形式。油相7 為植物油如撖欖油或花生油，或礦物油如液態鏈院或㈣ : 〇物適用之乳化劑可為例如天然膠如阿拉伯用 !特加康斯膠’天然她醋如大豆油、㈣脂，由脂, 3夂與己糖醇酸酐（例如山犁 ^山木醣知酐早油酸酯）衍生之酯或苦| 为醋類，及該部分酯鱼環童 „、 /、衣氧乙烷如聚軋伸乙烷山梨醣醇副 早油酸酯之縮合產物。庇笪 ,^ 此寺礼液亦可含增甜劑、加味劑及 保存劑。 糖聚及甘草劑可與增甜劑 如甘油、丙二醇、山梨醣醇、 米或>{€糖一起調配，且可合@ 4 % 了3緩和劑、保存劑、加味劑及/ 或調色劑。 醫藥組合物亦可為消喜、、* & /射用水〉谷液或油狀懸浮液、溶 :、乳液或特殊系'统’其可依據已知程序，使用一或多種 f當之分散或㈣劑及懸浮咖配（已經敘述於上）。消毒注 射用製劑亦可為含在盔喜非姑 田 '·、纟、，工知月可接受之稀釋劑或溶劑 89906-99l004.doc •69· 1336327 中之消毒注射用溶液或懸浮液，例如聚乙二醇中之 :細㈣可藉混合活性成分與適宜之非刺激性：二 而I備’該賦形劑在常溫為固體但在直腸溫度為液 此在直腸内可融化釋出該藥物。適宜之賦形劑 可奶油及聚乙二醇。 j # Ί
局部用調配物如乳霜、軟膏、凝膠及水性或油性溶液或 懸洋液-般可使用技藝中習知之慣用程序’藉由將活性成 分與慣用之局部可接受性載劑或稀釋劑—起調配製備。 吹氣投藥之組合物可為含平均粒徑為例如3 〇微米或更 小’較好5微米或更細，更好為5微米至1微米顆粒之細微粉 末形式，該粉末本身包括單獨或以_或多種生理上可接受 載劑如乳糖稀釋之活性成分。吹氣用粉末通常在一膠囊保 存’例如含有150毫克之活性成分配合渴輪式吸氣裝置使 用’如已知藥劑色甘酸鈉之吹氣用途。 ^吸氣投藥之組合物可為安裝以含細微固態或液態顆粒之 氣溶膠分配活性成分之慣用之加壓氣溶膠形式。可使用慣 用之氧/谷膠推進劑如揮發性氟化烴或烴，且氣溶膠裝置— 般係經安裝以分布計量之活性成分。 針對調配物之其他資料，讀者可參考補充醫藥化學 (Comprehensive Medicinal Chemistry)(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990之第 5冊 第25.2章。 因此本發明另一目的係提供治療用途之式⑴化合物或其 醫藥了接乂性鹽。另外提供醫藥用途之式⑴化合物或其醫 89906-991004.doc 70- 1336327 藥可接受性鹽。式（i)化合物或其醫藥可接受性鹽亦可用於 治療對於抑制一或多種Aurora激酶有利之疾病。尤其對於 Aurora -A激酶及/或Aurora -B激酶之抑制為有利。較好對 Aurora -B激酶之抑制有利。式（I)化合物或其醫藥可接受性 鹽之另一用途為治療過度增生疾病如癌症，尤其是直腸 癌、乳房癌、肺癌、前列腺癌、胰臟癌或膀胱癌及腎臟癌 或白血病或淋巴瘤。 另外，式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽係提供用於藉療 法治療溫血動物如人類之方法中。依據該目的，係提供一 種式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽用於對罹患其中藉抑制 一或多種Aurora激酶具有效益之疾病之人類予以治療之方 法，該方法包括之步驟為對需要者投予治療有效量之式（I) 化合物或其醫藥可接受性鹽。尤其，較好可有效抑制 Aurora-A激酶及/或Aurora-B激酶。較好，可有效抑制 Aurora-B激酶。另外提供一種治療罹患過度增生疾病，如 癌症，尤其是結直腸、乳房、肺、前列腺、胰臟或膀胱及 腎臟癌或白血病或淋巴癌之方法中之應用，包括之步驟為 對需要者投予治療有效量之式（I)化合物或其醫藥可接受性 鹽。 本發明另一目的係提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽 在製備供治療藉抑制一或多種Aurora激酶具有效益之疾病 用之醫藥。尤其，較好可有效抑制Aurora-A激酶及/或 Aurora-B激酶。較好，可有效抑制Aurora-B激酶。本發明另 一目的係提供式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽在製備供治 89906-991004.doc -71 - T3J6327 » 病如癌症，尤其是結直腸、乳房、肺、1 應用〇 贓癌或白血病或淋巴癌之醫藥中之 針對上述治療用途，投藥 藥模式、所需之治療、顯干之广者所用化合物、投 ㈣ θ 疾病及動物或病患之年齡及
文。劑量之大小因此需依據醫藥習知之原理計算。 侧治療或預防目的使用式⑴化合物時，通常係經投藥 ^日接^:之劑量為⑽毫克/公斤至5〇毫克/公斤體重，且 旦要可刀開』里。當使用非經腸胃路徑時通常使用較低 劑量。因此’例如針對靜脈内投藥’所用之劑量範圍為例 純05毫克/公斤至25毫克/公斤體重。同樣的，針對吸入投 藥所用之劑里範圍為例如0 05毫克至25毫克/公斤體重。 之前定義之治療可作為主要療法使用或除本發明化合物 外可包含外科或放射療法或化學療法。該化學療法可包含 一或多種下列抗腫瘤劑： (1)抗增生/抗腫瘤藥及其組合，如用於醫藥腫瘤學者，如 烷化劑（例如順氯胺鉑、碳氯胺鉑、環磷醯胺、氮芥、苯丙 胺酸氮芬、氯胺佈希（chlorambucil)、佈舒分（busiUphan)& 亞硝基尿素）；抗代謝劑（例如抗葉酸藥如氟嘧啶如5_氟尿嘧 咬及泰葛氟（tegafur)、雷替催得（raltitrexed)、氨甲嗓茶 (methotrexate)、細胞素阿拉伯糖：y：及羥基料尿素）；抗腫瘤 抗生素（例如嗯環素如阿黴素（adriamycin)、博來黴素 (bleomycin)、多索鹵辛（d〇xorubicin)、道諾徽素 (daunomycin)、艾鹵辛（epirubicin)、艾朵鹵辛（idarubiein)、 89906-991004.doc -72- 1336327 絲裂黴素（mitomycin)-C、達汀黴素（dactinomycin)及米拢黴 素（mithramycin));抗有絲分裂劑（例如長春花生物鹼如長春 新驗、長春驗、異長春驗及長春花及紅豆杉素（tax〇ids)如紫 松醇及克癌易（taxotere));及拓樸異構酶抑制劑（例如表鬼 臼脂素如艾托塞（etoposide)及天尼普塞（tenip〇side)、胺沙寧 (amsacrine)、牦普坎（topotecan)及喜樹鹼）； (ii)制細胞劑如抗雌激素（例如牦莫分（tam〇xifen)、牦米分 (toremifene)、雷希分（ral〇xifene)、多羅希分（dr〇1〇xifene) 及埃希分（iodoxyfene))、抗雄激素（例如必卡盧塔脈 (bicalutamide)、氟塔脈（flutamide)、尼魯塔脈（nUutamide) 及乙酸環丙孕_ (cypr〇terone acetate))、LHRH拮抗劑或 LHRH激動劑（例如葛瑞林（goserelin)、利普林〇eup⑽叫 及佈瑟林（buserelin))、黃體内泌素（例如甲地孕酮乙酸鹽 (megestrol acetate))、芳香酶抑制劑（例如氨納2 (anastr〇z〇ie)、利托峻（letrozole)、瓦拉唑（v〇raz〇ie)及依美 西坦（exemestane))及5 α _還原酶之抑制劑例如非納特賴 (finasteride); …丨列削π ,与利脈斯 (marimastat)及尿激酶胞装原活化劑受體功能之抑制劑） (iv)生長因子功能之抑制劑例如抑制劑包含生長2子 體、生長因子受體抗體（例如枋 v u郭柷-erbb2抗體退足 (trastuzumab) [HercePtinTM]及抗 _erbM 抗體西徒 (cetuximab) [C225])、法呢基轉移酶抑制劑、蘇胺酸激韓 制劑及絲胺酸-蘇胺酸激酶抑制劑，你丨l ± i J例如表皮生長因子游 89906-991004.doc -73· 之抑制劑（例如EGFR蘇胺酸激酶抑制劑N-(3-氣-4-氟苯 基）-7-曱氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基）喹唑啉-4-胺（gefitinib， 八20183 9)、义（3-乙炔基苯基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基）喹唑 琳-4 -胺（erlotinib, OSI-774)及 6-丙婦酿胺基-N-(3-氯-4-氣 苯基）-7-(3-嗎啉基丙氧基）喹唑啉-4-胺（CI 1033))，例如血 小板衍生生長因子族群之抑制劑及肝細胞生長因子族群之 抑制劑； (v) 藉與本文定義者不同機制作用之抗血管形成劑’如可 抑制血管内皮生長因子者，如揭示於國際專利申請案WO 97/22596、W0 97/30035、W0 97/32856及 WO 98/13354之 化合物及藉其他機制作用者（例如淋諾脈（linomide)、整合素 ανβ3功能之抑制劑及癌細胞血管阻斷劑（angiostatin)); (vi) 血管受損劑如Combretastatin A4及國際專利申請案 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669' WO 01/92224、 WO 02/04434及WO 02/08213中所述之化合物； (vii) 反意療法，例如有關上述標的者，如ISIS 2503(—種 抗-ras反意）； (viii) 基因療法包含例如置換異常基因如異常P53或異 常BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因導向之酵素前藥療法）如 使用細胞素脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶酵素之方 式及增加病患對化療法或放射療法之容忍度之方式如多藥 物抗性基因療法；及 (ix) 免疫療法包含例如體外及體内方式增加病患腫瘤細 胞之致免疫性如以細胞素如介白素2、介白素4或粒細胞-巨 89906-991004.doc •74· 1336327 嗜菌選殖刺激因子轉染，降低τ_細胞反應性之方式、使用 轉杂免疫細胞之方式例如細胞素_轉染之樹枝狀細胞、使用 細胞素轉染之腫瘤細胞株之方式及使用抗_獨特型抗體。 另外，本發明之化合物可與細胞週期抑制劑結合。尤其 與抑制bubl，bubRl或CDK之細胞週期抑制劑結合。該合併 治療可同時、依序或分開投予治療之個別成分達成。該結 合方法使用之前所述劑量範圍之本發明化合物及其他在其 改善劑量範圍中之醫藥活性劑。 除其在治療醫藥上之應用外，式⑴化合物及其醫藥可接 受性鹽亦可用於活體外及活體内試驗系統之發展及標準化 中作為醫藥上之工具，以評估實驗用動物如貓、狗、兔、 猴、鼠及老鼠之細胞週期活性抑制劑之影響，作為新治療 劑研究之一部分。 上述中亦可使用其他醫藥組合物、製程、方法、用途及 醫藥製造特性’本文巾所述本發明化合物之特例及較佳具 體例。 本發明化合物可抑制Aurora激酶尤其是Aur〇ra_A及/或 Aurora.B之絲胺酸_蘇胺酸激酶活性’ i因此可抑制細胞循 環及細胞增殖。該等性質可使用例如一或多種下述程序評 估。 。 (a)體外Aurora-A激酶抑制試驗 此分析係測定試驗化合物抑制絲胺酸_蘇胺酸激酶活性 之能力。編M_a_A之DNAT#基因總合成或藉選殖獲 得。此驅接著可於適當表現系統中表現以獲得具有絲胺 89906-991004.doc -75· 酸-蘇胺酸激酶活性之多肽。在Aurora-A之例中’藉聚合蛋 白酶鏈反應（PCR)自cDNA單離該編碼序列並選殖入桿病毒 表現載體pFastBac HTc(GibcoBRL/生技公司）之BamHl及 Notl限制核酸内切酶位置。該5’PCR引子含有使限制核酸内 切酶BamH 1 5'對Aurora-A編碼序列之辨識序列。此可使該 Aurora-A基因插入含6個組胺酸殘基、間隔序列區域及由 pFastBac HTc載體編碼之rTEV蛋白酶之框架中。該3' PCR 引子以額外編碼序列置換該Aurora-A終止密碼子接著以終 止密碼子及對核酸限制内切酶Not 1之辨識序列置換。此額 外編石馬序列（5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3·)對多肽序列YPYDVPDYAS編碼。衍生自流感血 球凝集素蛋白質之此序列經常被使用作為標記（tag)抗原決 定基序列，其可使用特定單株抗體鑑定。因此，此重組 pFastBac載體對N-端之6個his標記之C端流感血球凝集素抗 原決定基之標記Aurora-A蛋白質編碼。組合重組DNA分子 之方法細節可見於標準參考書中，例如Sambrook等人， 1989，分子選殖-實驗室手冊第2版，冷泉港實驗出版社， 以及Ausubel等人，1999，分子生物學之現有方法’ John Wiley and Sons公司出版。 重組病毒之製造可依循得自GibcoBRL之製造商方法進 行。簡言之，帶有Aurora-A基因之pFastBac- 1載體經由細胞 中之轉位事件轉化至含桿病毒基因組（桿粒（bacmid) DNA) 之大腸桿菌DHlOBac細胞中，含慶大黴素（gentamycin)抗性 基因之該pFastBac載體以及含該桿病毒質粒多角體 89906-991004.doc -76· 1336327 (卩〇17116(11'丨11)啟動子之八111'€^-八基因之區域直接轉位至該桿 粒DNA中。藉由對慶大黴素、卡納徽素（kanamycin)、四環 素及X-gal之選擇，所得白色選殖物應含有編碼Aurora-A之 重組桿粒DNA。自小規模之數個BHIOBac白色選殖物之培 養基中抽出桿粒DNA並使用CellFECTIN試劑（GibcoBRL)依 循製造商指示轉染至草地貪夜蛾（Spodoptera frugiperda) Sf21細胞中（生長於含10%血清之TC100培養基（Gibco BRL) 中）。72小時轉染後，藉收集細胞培養物培養基收取病毒顆 粒。使用0.5毫升培養基感染100毫升之含ΙχΙΟ7個細胞/毫升 之Sf2 Is細胞之懸浮培養物。感染48小時後，收取細胞培養 物培養基並使用標準噬菌斑分析程序測定病毒力價。使用 病毒料液以3之感染複數（MOI)感染Sf9及"High 5Π細胞以探 究重組Aurora-Α蛋白質之表現。
就大規模表現Aurora-A激酶活性而言，Sf21昆蟲細胞在 補充有 10% 胎牛丘清（Viralex)及 0.2% F68 Pluronic (Sigma) 之TC100培養基中以Wheaton滾筒環上以3 r.p.m.旋轉在 28°C生長。當細胞密度達1.2x106個細胞/毫升時，其以噬菌 斑-純的Aurora-A重組體病毒在1之感染複數下感染並在48 小時後收取。所有隨後之純化步驟在4°C進行。總數含2.Ox 108個細胞之冷凍昆蟲細胞粒片予以解凍並以溶胞緩衝液 (25 mM HEPES(N-[2-羥基乙基]哌畊-N'-[2-乙烷磺酸])在 4°C pH7.4，100 mM KC卜 25 mM NaF，1 mM Na3V〇4，1 mM PMSF(苯基甲基磺醯氟），2 mM 2-氫硫基乙醇，2 mM咪唑， 1微克/毫升抑肽酶，1微克/毫升胃蛋白酶抑制劑，1微克/ 89906-991004.doc • 77-
毫升亮肽素）稀釋，每3x107個細胞使用1.0毫升。使用剪刀 .細胞均質器達成溶胞，隨後溶胞物在41,000 g離心35分鐘。 吸除之上澄液泵至5毫米直徑之含500微升Ni NTA(氮川-三 乙酸）洋菜膠（Qiagen，產品編號30250)之層析管柱上，該管 柱已於該溶胞緩衝液中平衡。以12毫升溶胞缓衝液洗滌後 以7毫升洗滌缓衝液（25 mM HEPES在4°C pH7.4，100 mM KC1，20 mM咪唑，2 mM 2-氫硫基乙醇）洗滌後，達到溶離 液之基準水平之UV吸收度。使用溶離緩衝液（25 mM HEPES 在 4°C pH7.4，100 mM KC卜 20 mM咪唑，2 mM 2-氫硫基 乙醇）溶離而自管柱溶洗出結合之Aurora-A蛋白質。對應於 UV吸收峰之溶洗部分（2.5毫升）予以收集。含活性Aurora-A 激酶之溶洗部分對滲析緩衝液（25 mM HEPES在4 °C pH7.4，45% 甘油（v/v)，100 mM KC1，0.25% Nonidet P40(v/v)，1 mM二硫蘇糖醇）徹底滲析。 各新批次之Aurora-A酵素於此分析中藉酵素稀釋液 (25mM Tris-HCl ρΗ7·5，12.5 mM KC1，0.6 mM DTT)稀釋 而滴定。就典型之批次而言，原料溶液酵素於酵素稀釋液 中以1比666稀釋且對各分析洞使用20微升稀釋酵素。試驗 化合物（10 mM在二甲基亞砜（DMSO)中）以水稀釋並將10微 升之稀釋化合物移至此分析盤之洞中。"完整”及”空白”對照 組含2.5% DMSO而無化合物。除了”空白組"洞以外，於所 有洞中添加20微升新稀釋之酵素。於”空白組”洞中添加20 微升酵素稀釋液。接著於所有試驗洞中添加含0.2 # Ci[ γ 33P]ATP(Amersham醫藥公司，比活性g 2500 Ci/毫莫耳）之 89906-991004.doc •78- 1336327
20微升反應混合物（25 mM Tris-HCl，78.4 mM KCl，2.5 mM
NaF ’ 0.6 mM二硫蘇糖醇，6·25 mM MnCl2，6.25 mM ATP， 75 μΜ 狀雙質[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) 以起始反應。該盤在室溫培育60分鐘。於所有洞中添加100 微升2〇%v/v原磷酸以終止反應。該肽受質使用96-洞盤收取 器（TomTek)捕捉在正電荷之硝基纖維素p3〇過濾墊 (Whatman)上，接著以Beta盤讀取機分析33p之併入。使用 "空白組"（無酵素）及"完整"（無化合物）對照組值測定試驗化 合物獲得酵素活性50%抑制作用之稀釋範圍。 此試驗中，本發明化合物在0.3 nM至1000 nM之濃度獲得 酵素活性之50%抑制作用，且尤其是表i化合物5在0.5 nM 之濃度獲得酵素活性之50%抑制作用。 (b)體外Aurora-B激酶抑制試驗 此分析係測定試驗化合物抑制絲胺酸-蘇胺酸激酶活性 之能力。編碼Aurora-B之DNA可藉基因總合成或藉選殖:獲 得。此DNA接著可於適當表現系統中表現以獲得具有絲胺 酸-蘇胺酸激酶活性之多肽。在Aurora-B之例中，藉聚合蛋 白酶鏈反應（PCR)自cDNA單離該編碼序列並以類似於上述 對Aurora-A所述之方式（亦即直接表現6-組胺酸標記之 Aurora-B蛋白質）選瘦入pFastBac系統。 就大規模表現Aurora-B激酶活性而言，Sf2 1昆蟲細胞在 補充有 10%胎牛血清（Viralex)及 0.2% F68 Pluronic (Sigma) 之TC100培養基中以Wheaton滾筒環上以3 r.p_m.旋轉在 28°C生長。當細胞密度達l_2xl06個細胞/毫升時，其以噬菌 89906-991004.doc -79- 斑-純的Aurora-B重組體病毒在1之感染複數下感染並在48 小時後收取。所有隨後之純化步驟在4 °C進行。總數含 2.0x1 08個細胞之冷凍昆蟲細胞粒片予以解凍並以溶胞緩衝 液（50 mM HEPES(N-[2-羥基乙基]哌畊-N'-[2-乙烷磺酸])在 4°C pH7.4，1 mM Na3V04，1 mM PMSF(苯基曱基磺醯氟）， 1 mM二硫蘇糖醇，1微克/毫升抑肽酶，1微克/毫升胃蛋白 酶抑制劑，1微克/毫升亮肽素）稀釋，每2x1 07個細胞使用1.0 毫升。使用聲振均質器達成溶胞，隨後溶胞物在41,000g離 心35分鐘。吸除之上澄液泵至5毫米直徑之含1.0毫升CM 壤脂糖（sepharose) Fast Flow(Amersham醫藥生技）之層析管 柱上，該管柱已於該溶胞緩衝液中平衡。以1 2毫升溶胞緩 衝液洗滌後以7毫升洗滌缓衝液（50 mM HEPES在4 °C pH7.4，1 mM二硫蘇糖醇）洗滌後，達到溶離液之基準水平 之UV吸收度。使用溶離缓衝液（50 mM HEPES在4 °C pH7.4，0.6 M NaCl，1 m Μ二硫蘇糖醇，自0%溶離緩衝液 至100%溶離缓衝液以15分鐘内進行，流速0.5毫升/分鐘）溶 離而自管柱溶洗出結合之Aurora-B蛋白質。對應於UV吸收 峰之溶洗部分（1.0毫升）予以收集。溶洗部分對滲析缓衝液 (25 mM HEPES 在 4〇C ρΗ7·4，45% 甘油（v/v)，1 00 mM KCM， 0.05% (v/v) IGEPAL CA630 (Sigma Aldrich)，1 mM二硫蘇 糖醇）徹底滲析。對滲析之溶洗份分析Aurora-B激酶活性。 各新批次之Aurora-B酵素於此分析中藉酵素稀釋液 (25mM Tris-HCl ρΗ7.5，12·5 mM KC1，0.6 mM DTT)稀釋 而滴定。就典型之批次而言，原料溶液酵素於酵素稀釋液 89906-991004.doc -80- 1336327 中以1比40稀釋且對各分析洞使用20微升稀釋酵素。試驗化 合物（10 mM在二甲基亞颯（DMSO)中）以水稀釋並將10微升 之稀釋化合物移至此分析盤之洞中。”完整''及"空白"對照組 含2.5% DMSO而無化合物。除了 '’空白組”洞以外，於所有 洞中添加20微升新稀釋之酵素。於"空白組"洞中添加20微 升酵素稀釋液。接著於所有試驗洞中添加含0.2 // Ci[ r 33P]ATP(Amersham醫藥公司，比活性2 2500 Ci/毫莫耳）之 20 微升反應混合物（25 mM Tris-HCl，78.4 mM KC1，2_5 mM NaF，0.6 mM二硫蘇糖醇，6.25 mM MnCl2，37.5 mM ATP， 25 μΜ 肽受質[生物素 _LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) 以起始反應。該盤在室溫培育6〇分鐘。於所有洞中添加1〇〇 微升20%v/v原碟酸以終止反應。該肽受質使用96_洞盤收取 器（TomTek)捕捉在正電荷之硝基纖維素p3〇過濾墊 (Whatman)上’接著以Beta盤讀取機分析33P之併入。使用 空白組（無酵素）及”完整"（無化合物）對照組值測定試驗化 合物獲付酵素活性5〇%抑制作用之稀釋範圍。 此5式驗中’本發明化合物在0.3 nM至1000 nM之濃度獲得 酵素活性之5〇%抑制作用，且尤其是表1化合物5在1.6 nM 之濃度獲知·酵素活性之5 〇%抑制作用。 (c)體外細胞増殖分析 此分析及其他分析可用以測定試驗化合物抑制黏附哺乳 類細胞株例如人類腫瘤細胞株SW62〇(ATcc CCL-227)生長 之能力。此分析可決定試驗化合物抑制胸苷類似物5，-溴-2，-去氧-尿嘗（BrdU)併入細胞〇ΝΑ之能力。SW620或其他黏附 89906-991004.doc •81 - 1336327 細胞典型上以每洞1 χ 10 5個細胞接種於9 6洞組之培養基處 理之96洞盤（Costar)中之L-15培養基（GIBCO)加上5%胎牛 血清、1%L-麩胺酸（1〇〇微升/洞）並使黏附隔夜。隔天，細 胞以化合物（使用L-15(含5% FCS，1%L-麩胺酸）自10 mM原 料之DMSΟ中稀釋）處理。各盤中包含未處理之對照組洞及 含有已知可100%抑制BrdU併入之化合物之洞。在試驗化合 物存在/不存在下48小時後，使用Boehringer(Roche)細胞增 MBrdU ELISA套組（目錄編號1 6松K9)依據製造商指示測 定細胞在2小時標記期間併入BrdU之能力。簡言之，於各洞 中添加1 5微升BrdU標記試劑（以1:1 〇〇稀釋於介質中一 L-15 ’ 5% FCS、1% L-麵胺酸）且該盤放回至濕化（+5% c〇2) 之37 C培育箱中2小時。2小時後，藉傾析並使該盤放在面 紙上吸取而移除標記試劑。添加FixDenat溶液（每洞5〇微升） 且該盤在室溫搖晃培育45分鐘。藉傾析並使該盤倒放在面 紙上吸取而移除該FixDenat溶液。該盤接著以磷酸鹽緩衝 之艮鹽水（PBS)洗蘇一次並添加1〇〇微升/洞之抗_Brdu_p〇D 抗體/谷液（以1:1 〇 〇稀釋於抗體稀釋緩衝液中）。該盤接著在 室溫搖晃培育90分鐘。藉傾析移除未結合之抗_Brdup〇D 抗體且該盤以PBS洗滌4次後，墨點乾燥。添加tmb受質溶 液（1〇〇微升/洞）並在室溫搖晃培育約1〇分鐘直至出現顏色 變化。接著使用Titertek多掃描盤讀取機在69〇nmi長測定 洞之光學岔度。得自化合物處理、未處理及1 抑制之對 照組所得之值用以測定獲得B r d U併入之5 〇 %抑制作用之試 驗化。物之稀釋範圍。本發明化合物在〇 3 至丨 89906-991004.doc -82- 1336327 具有活性且尤其是表1之化合物5在87 nM具有活性。 (d)體外細胞循環分析 此分析測定試驗化合物在細胞循環特定期中遏止細胞之 能力。此分析中可使用許多不同哺乳類細胞株且本文中包 含SW620細胞作為實例。SW620細胞以每T25瓶（Costar)7x 105個細胞接種於5毫升L-15(5°/〇 FCS，1%L-麩胺酸）中。該 瓶接著在濕化之37°C培育箱中以5% C02培育隔夜。隔天， 於該瓶中添加5微升帶有溶於DMSO之適當濃度試驗化合物 之L-15(5% FCS，1%L-麩胺酸）。亦包含無化合物之對照處 理組（0.5% DMSO)。接著該細胞以化合物培育既定時間（24 小時）。隨後，自細胞吸出培養基並以5毫升預溫熱（37°C ) 之殺菌PBSA洗滌，接著藉胰蛋白酶簡單培育自該瓶脫除細 胞且再懸浮於5毫升含1%胎牛血清白蛋白（BSA， Sigma-Aldrich公司）之殺菌PBSA中。樣品接著在2200 rpm 離心10分鐘。吸出上澄液留下200微升PBS/BSA溶液。粒片 藉滴入10次而再懸浮於此200微升溶液中以產生單一細胞 懸浮液。於各細胞懸浮液中緩慢添加1毫升冰冷卻之80%乙 醇且樣品在-20°C儲存隔夜或直至需要著色。細胞藉離心粒 片化、吸除乙醇且粒片再懸浮於200微升含100微克/毫升 RNAse(Sigma Aldrich)及 10微升 / 毫升蛾丙婉（propidium Iodide)之PBS中°細胞懸浮液在37〇C培育30分鐘，又添力口 200 微升PBS且樣品在4°C暗處儲存隔夜。 各樣品使用21-規格針抽取10次。樣品接著移至LPS管中 並使用FACScan流動細胞計（Becton Dickinson)藉榮光活化 89906-991004.doc -83- 1336327 之細胞分級（FACS)分析每細胞之DNA含量。典型上計數 30,000次亚使用CenQuest vl」軟體（真實軟體）記錄。使用 Modfit軟體（真實軟體）計算菌群之細胞循環分布並以 2N(G0/G1)、2N-4N(S期）及州⑹度）撕八含量之細胞百分 比表示。 本發明化合物在使試驗中在〇 3 〇]^至1〇〇〇〇 範圍内具 活性。 本發明現在將於下列非限制實例加以說明，其中若適當 可使用化學領域已知之標準技術及類似該等實例中所述之 技術’且其中除非另有說明，否則： (I) 蒸發藉旋轉糸發器真空進行且終止程序在移除殘留固 體如過遽乾燥劑後進行； (II) 在周圍溫度進行操作，典型尚在18_25〇c且在空氣中 (除非另有δ兒明）或除非熟知本技藝者另可在惰性氣體如氬 氣中操作； (iii) 管柱層析（藉快速程序）及中壓液體層析（MpLC)在 MerckKieselgel矽膠（編號9385)上進行； (iv) 產率僅用以說明且未必為可達到之最大值； (v) 式（I)終產物結構一般藉核（一般為質子）磁共振（nmr) 及質譜技術確認；質子磁共振化學位移值於氘化二曱基亞 楓（DMSO Α)中（除非另有說明）以6標準（自四甲基矽烷之 向下磁場ppm計）使用下列四種儀器之一測量： -Varian Gemini 2000分光計，在300 MHz磁場強度操作 -；81：11]^〇?乂 3 00分光計，在300 1^112磁場強度操作 89906-991004.doc •84- 1336327 -JEOL EX 400分光計，在400 MHz磁場強度操作 -Bruker Avance 500分光計，在500 MHz磁場強度操作 峰多重性顯示如下：s，單峰；d，雙峰；dd，雙峰之雙峰； t,三峰；q,四峰；qu，五峰；m,多峰；brs，寬單峰； (vi)使用Zymate XP robot進行自動合成，而溶液添加經由 Zymate Master實驗站並經 Stem RS5000 Reacto-站在 25°C 檀 拌； (vii)自動合成之反應混合物之終止及純化如下進行：蒸 發使用Genevac HT 4於真空進行；管柱層析使用Anachem Sympur MPLC系統在矽膠上使用27毫米直徑之填滿Merck 矽膠（60微米，25克）之管柱進行；終產物藉LCMS在Waters 2890/ZMD微質量系統上，使用下列確認且括弧内以分鐘記 錄滯留時間（RT): 管柱： waters symmetry C1 8 3·5微米 4.6x50毫米 溶劑A: H20 溶劑B : ch3cn 溶劑C : 曱醇+5%HCOOH 流速： 2.5毫升/分鐘 操作時間： 5分鐘，且0-100%(：梯度為4.5分鐘 波長： 254 nm，頻寬 10 nm 質量偵測器：ZMD micromass
注入體積： 0.005毫升 (viii)在Waters Alliance HT系統中使用下列進行未以自 動合成製備之化合物用分析用LCMS，且引用駐留時間 89906.991004.doc -85 - 1336327 .* * · (RT)(分鐘）：
管柱： 2.0 毫米 x5 公分 Phenomenex Max-RP 80A 溶劑A : 水 溶劑B : 乙腈 溶劑C : 甲醇/1 %甲酸或水/1 %曱酸 流速： 1.1毫升/分鐘 操作時間： 5分鐘，且0-95Q/〇B+固定5%溶劑C梯度為 4.5分鐘 鲁 波長： 254 nm，頻寬 10 nm 注入體積： 0.005毫升 質量偵測器： Micromass ZMD (ix)製備用高性能液態層析（HPLC)係以以下為準進行 一Waters製備用LCMS儀器上，以分鐘測量駐留時間
(RT) • 管柱： 万-鹼性Hypercil(21xl00毫米）5微米 溶劑A : 水/0.1 %碳酸銨 鲁 溶劑B : 乙腈 流速： 25毫升/分鐘 操作時間： 10分鐘，且0-100%8之梯度為7.5分鐘 波長： 254nm，頻寬 1 Onm 注入體積： 1-1.5毫升 質量偵測： Micromass ZMD --Gilson製備用HPLC儀器，以分鐘測量駐留時間（RT) 管柱： 21 毫米 xl5 公分 PhenomenexLuna2C18 89906-991004.doc -86- 1336327 溶劑A : 溶劑B : 流速： 操作時間： 波長： 水+0.2%三氟乙酸 乙腈+0.2%三氟乙酸 21毫升/分鐘 20分鐘，5-100%B之梯度各10分鐘 254 nm，頻寬 10 nm 注入體積： 0.1-4.0毫升 (X)中間物通常並未充分特性化，且純度係以薄層層析 (TLC)、HPLC、紅夕卜線（IR)、MS或NMR分析檢測。 式（I)化合物之特殊實例列於表1中： 表1
Η Ν \ Ry 89906-991004.doc 87- 1336327
化合物 R， Ry 1 h〇( Η〇_ρ-〇^\^ II 〇 3-氟苯基 2 Η〇、(ί ho 3,5-二氟苯基 3 HO '〇H ^ 3,5-二氟苯基 4 Q'〇Ά HO 'OH ^ 3,5-二氟苯基 5 HO '〇H ^ 3-ll苯基 6 禽 HO-P-O / OH 2,3-二氟苯基 7 H0 OH V 2,3-二氟苯基 8 V〇H HO’ y 3,5-二氟苯基 9 ΗΟ-ρΡΗ 0 O^N， s 3,5-二氟苯基 10 ★ N—X HO、 /丨 \— 〇々〇 ’ OH 3-氟苯基 89906-991004.doc -88 - 1336327 11 HO n ；p;〇^N^ ◦OH 乂 3-氟苯基 12 ^ OH y{」~\ HO 〇-/ > tN、 ★ 3-氟苯基 13 * 〇=PbH 2,3-二氣本基 14 OH' * 0=P 厂 Ν’ Η0〇^^、~= 3,5-二氟苯基 15 〇=P /—N 〇今 2,3-二氟苯基 16 禽 H〇、厂」\ ,Pr〇 令 0 〇H 2,3-二氟苯基 17 H9 OH o=p,’ 2,3·二氟苯基 18 h〇^V〇v^nh H0 OH ： 3-氟苯基 1.9 OH .* 0=P 厂 N HO 2,3·二氟苯基 20 * F /^/ 'F HO、,〇 F 0〉P’〇H 3-氟苯基 89906-991004.doc -89- 1336327 • 21 H9 OH 0=p/ 厂 N 2,3-二氟苯基 22 n-<2> 〇〇H/_y P-0 HO 2,3·二氟苯基 23 HO /一' 'p-o 〇 OH 2,3-二氟苯基 24 HO /^f ,、P-0 0 OH 3-氟苯基 25 Ω PH 厂Ν’ α'ρ-ο^ > Η0 </ 2,3-二氟苯基 26 HO 0 Ο^'ΟΗ 3-氟笨基 表2 • ηΧ)^νη if SR2 Λν ° 化合物 R1 R2 27 Η0'ρΡω HO’ 0^^、、* 2,3-二氟苯基 89906-991004.doc -90- 1336327 表3
N
HN HN
I 〇 R2 、N^ 4匕合物 R1 R2 28 H〇'pP HO’ 2,3-二氟苯基 29 ?ΐ)Η * 0=p" /-N 0 7尸 2,3-二氟苯基 30 h〇、p_q^\J^n〆* HOi 2,3-二氟苯基 31 H0、?-0 A * H(y ''^N 2,3-二氟苯基 32 ho* '〇h 2,3-二氟苯基 33 9 HO-P-O / OH 2,3-二氟苯基 34 ★ 、N飞 HO-p-o OH 2,3-二氟苯基 35 HO // :P-0 〇 OH 2,3-二乱苯基 89906-991004.doc -91 - 1336327
36 HO '〇H ^ 2,3-二氟苯基 37 W、 HO'、〇H ^ 3-氟苯基 38 N 乂二| HO 〆 'p-0 〇〇H 3-氟苯基 39 H〜P HO J 3-氟苯基 40 HO n V p，〇^XN/* 〇H H 3-氟苯基 41 .i?,) HO-P-O / OH 3-氟苯基 42 HO* '〇H ^ 3-氟苯基 43 Η-?/ OH 3-氟苯基 44 HO、pP HO 0 ^^N，·* MeO^^1 3-氟苯基 89906-991004.doc 92 · 1336327 表4 if" Y SR2 An 〇 4匕合物 R1 R2 45 Η0~Ρ~0 ' / OH 2，3 -二氣本基 46 Η〇'ρ'? HO’ J 2，3-二氣苯基 47 HO’、〇H U 2,3-二氟苯基 48 ★ N— 9厂」 H〇卞〇 OH 2,3-二氟苯基 49 hop'〇h ^ 2,3-二氟苯基 表5
89906-991004.doc -93· 1336327 4匕合物 R1 R2 50 OH 3-氟笨基 實例1一表1中化合物i之製備氟苯 基）胺基]-2-氧代乙基卜1H-咕唑-3-基）胺基】-6-甲氧基喹唑 啉-7-基}氧基）丙基】哌啶_4_基}甲基二氫磷酸酯 φ 將{1_[3_({4-[(5-{2-[(3_氟苯基）胺基]_2_氧代乙基}-1Η-。比 峻-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基]哌啶_4_基} 甲基磷酸二（第三丁基）g旨（4〇〇毫克，0.53毫莫耳）懸浮在二 ’ 呤烷（20毫升）中’且在周圍溫度下以含鹽酸（4.ON)之二崎烷 (795微升，3.! 8毫莫耳）溶液處理15小時。以過濾移除固體， - 以二P号烧洗滌，在50。(：下真空乾燥，獲得表1中之化合物 • 1(360毫克，產率94%): 1H-NMR(DMSO d6, AcOD):8.88 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.61 • (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.54 (m, 2H): MS(+ve ESI):644.5 (M+H)+。 用作起始物質之{l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧 代乙基}-1Η-"比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基） 丙基]略啶-4-基}曱基磷酸二（第三丁基）酯係如下列般製 89906-991004.doc -94· 1336327 備： a) 使4-苄基氧基-3-甲氧基苯酸（157克，649毫莫耳）、乙酸 鈉（106克’ 1.29莫耳）、羥基胺鹽酸鹽（9〇克，1.29莫耳）及乙 酸（500毫升）之混合物回流21小時。蒸發溶劑且於殘留物中 添加冰/水（1000毫升），形成黏稠固體。混合物以氫氧化鈉 水溶液中和，再以二氣曱烷（2x500毫升）萃取。有機溶液以 1.0N氫氧化鈉（100毫升）、食鹽水（1〇〇毫升）洗滌，接著以 硫酸鎂脫水。蒸發溶劑’殘留物以己烷：乙酸乙酯（3 : j) 分散，且真空過濾收集固體，獲得棕色固態4-苄基氧基_3_ 甲氧基苄腈（123克，產率80%): ^-NMRCDMSO d6): 7.38 (m, 7H), 7.19 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.80 (s,3H): MS(-ve ESI):238 (M-Η)·。 b) 在5°C下將乙酸（17毫升）緩慢添加於硝酸（4〇毫升，44〇 毫莫耳）中。添加粉末狀4-苄基氧基_3_甲氧基苄腈（1〇克， 42毫莫耳），且使混合物於丨〇分鐘内升溫至231。發生放熱 且使用冰洛將溫度控制在<3 〇它^混合物在23 °C下授拌20 小牯，再倒入冰/水（1 〇〇〇毫升）。攪拌2小時後，以吸氣過濾 收集黃色固體，以水洗滌且乾燥，獲得黃色固態4_苄基氧 基-3-甲氧基-6-硝基苄腈（〖(^克，產率85%): ^-NMRCDMSO d6):7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (m, 5H)> 5.30 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)： MS(-ve ESI):283 (M-H)' ° c) 在2〇C下快速攪拌4_苄基氧基_3甲氧基_6_硝基苄腈 89906-991004.doc 95- (46克，162毫莫耳）、碳酸氫鈉（95克，1.13莫耳）、水（750 毫升）、二氣曱烷（550毫升）及四丁基銨氣化物（30克，108毫 莫耳）之混合物，且在2小時内以連二亞硫酸鈉（66克，379 毫莫耳）逐步處理。混合物再攪拌1小時，接著使相分離。 水相以二氣曱烷（2X200毫升）萃取，合併之有機溶液以水 (3 00毫升）洗滌且以硫酸鎂脫水。溶液濃縮至25〇毫升，且添 加含4·0 Μ鹽酸之l，4-二噚烷（150毫升，0.6莫耳），接著以乙 趟（1000毫升）稀釋且在冰上冷卻。真空過濾收集所得固體， 且以乙醚洗滌。固體在甲醇（1〇〇〇毫升）中攪拌且添加碳酸氫 鈉溶液（800毫升）使ΡΗ為8，且攪拌1小時。真空過濾收集固 體’以水洗滌再以曱醇洗蘇且真空乾燥，獲得淡棕色固態 2-胺基-4-(苄基氧基）-5-甲氧基苄腈（34克，產率82%): ^-NMRCDMSO d6):7.40 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.60 (br s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.65(s, 3H)： MS(+ve ESI):254 (M+H)+。 d)在回流下緩慢蒸餾溶劑使内溫維持在i 〇5〇c下，以二甲 基曱酿胺二曱基乙搭（1〇〇毫升，940毫莫耳）處理含2_胺基 -4-(苄基氧基）-5-甲氧基苄腈（1 00克，394毫莫耳）之甲苯 (1400毫升）。3小時後，使溶液冷卻且過濾移除小量固體。 真空蒸發濾液’且將殘留物分散在乙醚中，真空過淚收集 固體，且真空乾燥獲得棕色固態>1，_(5_苄基氧基）_2_氰基-4_ 甲氧基苯基）-N，N-二甲基亞醯胺基甲醯胺（11〇克，產率 90%)： ^-NMRCDMSO d6):7.90 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 89906-991004.doc •96- 1336327 6.88 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.95 (s, 3H)： MS(+ve ESI):310 (M+H)+。 MS(-ve ESI):308 (M-H)·。 e) 使N'-(5-苄基氧基）-2-氰基-4-曱氧基苯基）_N,N_二曱基 亞醯胺基甲醯胺（110克，356毫莫耳）及三氟乙酸（6〇〇毫升） 一起回流1 5分鐘。蒸發且與曱苯共蒸發，以乙_分散且真 空過濾收集固體，且真空乾燥獲得淡棕色N，_(2_氰基_5_羥基 -4-甲氧基本基）-N，N-二曱基亞醯胺基甲醯胺之三說乙酸鹽 (112克，產率 95%): ^-NMRCDMSO d6): 8.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H): MS(+ve ESI):220 (M+H).。 MS(-ve ESI):218 (M-H)-。 f) 使含N’-(2-氰基-5-羥基-4-甲氧基苯基卜队:^二罕基亞 酿胺基甲醯胺（21.9克’ 66毫莫耳）、碳酸铯（998克，300毫 莫耳）及1-溴-3-氯丙烷（11毫升，110毫莫耳）之乙腈（3〇〇毫升） 混合物回流1小時。使反應混合物冷卻且真空蒸發溶劑。含 殘留物之水（200毫升）以二氯甲烷（2X150毫升）萃取。有機溶 液以食鹽水（50毫升）洗滌且硫酸鎂脫水。真空蒸發溶劑，且 將殘留物分散於乙醚中。真空過濾收集固體且真空乾燥， 獲得白色固態Ν·-(5-(3-氯丙氧基）-2-氰基_4_甲氧基苯 基）-N，N-二甲基亞醯胺基甲醯胺（177克，產率91%): 'H-NMRCDMSO d6)： 8.89 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (Sj iH) 89906-99I004.doc -97- 1336327 4.15 (t，2H)，3.77 (t，2H)，3·70 (s，3H)，3.05 (s，3H)，2.95 (s， 3H), 2.18 (m, 2H): MS(+ve ESI):296.4(M+H)+。 g) 使含N'-(5-(3-氣丙氧基）_2-氰基_4-曱氧基苯基）-N，N-二 曱基亞醯胺基甲醯胺（230毫克，0.78毫莫耳）之乙酸（0.7毫升） 與（5-胺基-1Η-»比唾-3-基）乙酸甲酯（CAS 174891-10-2; WO 95/337：24) (110毫克，0.74毫莫耳）在回流下反應1小時。使 混合物冷卻’蒸發乙酸’殘留物在矽膠上以二氯甲烷/丨〇/0曱 醇氨（90 : 10)溶離層析純化，獲得乳白色固態（5_((7_(3_氯 丙氧基）-6-曱氧基喹唑啉-4-基）胺基）-1Η-。比唑-3-基）乙酸曱 酯（21 9毫克，產率69%): ^-NMRCDMSO d6 > TFA): 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75-3.85 (m, s, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (s, 3H): MS(+ve ESI):406.5(M+H)+。 h) 在周圍溫度下使含（5-((7-(3-氯丙氧基）-6-曱氧基喹唑 琳-4-基）胺基）-1Η-°比唾-3-基）乙酸曱醋（1〇〇毫克，0.247毫莫 耳）之四氫呋喃（1.2毫升）/水（0.6毫升）與氫氧化鋰（21毫克， 0.493毫莫耳）反應隔夜。混合物以6.ON鹽酸酸化至pH4，且 以過濾回收固體，以水洗滌且乾燥，獲得米色固態（5-((7-(3-氣丙氧基）-6-曱氧基啥唾琳-4-基）胺基）-1Η-。比唾-3-基）乙酸 (72毫克，產率75%): ^-NMRCDMSO d6 > TFA): 8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 89906-991004.doc -98- 1336327 3.74 (s, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H): MS(+ve ESI):392.5(M+H)+。
i) 在50°C及1-(3-二甲基胺基-丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽 酸鹽（4.2克，22毫莫耳）、2-羥基吡啶-1-氧化物（2.22克，20 毫莫耳）及二異丙基乙胺（2.8克，22毫莫耳）存在下，使含 (5-((7-(3-氣丙氧基）-6-甲氧基喹唑。林-4-基）胺基）·ΐΗ-η比唑 -3-基）乙酸（7.83克，20毫莫耳）之二曱基曱醯胺（78毫升）與 3-氟苯胺（2.44克，22毫莫耳）反應1.7小時。真空蒸發移除溶 劑’殘留物以水分散（二次），且以矽膠管柱層析純化（以二 氣曱烷：甲醇（95 : 3至85 : 15)溶離），獲得米色固態 2-(5-((7-(3 -氣丙氧基）-6-甲氧基喧嗤琳-4-基）胺基）-ΐΗ-。比 0坐-3-基）-Ν-(3-氟苯基）乙酸胺（4.5克，產率46%): ^-NMRCDMSO d6): 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.26 (m, 2H): MS(+ve ESI):485.6(M+H)+。 j) 將派啶-4-基甲醇（115毫克，i毫莫耳）添加於含 2-(5_((7-(3-氯丙氧基）_6_曱氧基啥。坐啉_4_基）胺基）_1}1_0比 。坐-3-基）-N-(3-氟苯基）乙醯胺（丨21毫克，0.25毫莫耳）之二甲 基乙臨胺（1毫升）溶液中，且使反應在9(rc下加熱9小時。反 應冷卻至周圍溫度且真空移除揮發性物質。以逆相HPLC純 化’獲得灰白色固態N-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[4-(羥基甲 基）哌啶-1-基]丙氧基甲氧基喹唑啉_4基）胺基] 89906-991004.doc •99- 1336327 唑-5-基}乙醯胺（8〇毫克，產率π%): H-NMR(DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.63 (m, 1H)，7·36 (m，3H)，6.90 (m，1H)，6 84 (s，1H)，4 3〇 (t，2H), 4.01 (s5 3H), 3.85 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.32 (d, 2H)} 3.27 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.42 (m, 2H): MS(+ve ESI):564.6(M+H)+。 k)將N-(3-氟苯基）-2-{3-[(7_{3_[4-(經基曱基）0辰啶_卜基] 丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉_4_基）胺基]_1H-吡唑_5•基）乙醯 胺（450毫克，1毫莫耳）溶於二甲基甲醯胺（2毫升）中且在 周圍溫度下於混合物中添加四唑（224毫克，4毫莫耳）及二第 一 丁基一乙基-亞胺碟酸酿（phosphoramidite) (479微升，2 毫莫耳）’且於氬氣下持續攪拌3小時。反應再冷卻至, 且於反應混合物中緩慢添加含單過氧基苯二酸鎂鹽（297毫 克，0.6毫莫耳）之二曱基甲醯胺（15毫升）溶液。再使混合物 在-60°C下攪拌1.5小時，接著添加含偏亞硫氫鈉（15克，1〇 毫莫耳）之水（2毫升）溶液，且使反應混合物缓慢升溫至周圍 溫度，蒸發且殘留物以矽膠層析（以二氣罕烷：3〇n曱醇氨 (100 : 0至92 : 8)溶離）純化，獲得乳白色固態 {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_氧代乙基} ih_。比唑 -3-基）胺基]-6·曱氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基]哌啶_4_基} 甲基磷酸二（第三丁基）酯（42〇毫克，產率7〇%): ^-NMRCDMSO d6)： 8.46 (s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (m, iH), 6.88 89906-991004.doc 100- 1336327 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.91 (d, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.41 (s, 18H), 1.25 (m, 2H): MS(+ve ESI):756.6(M+H)+。 實例2—表1中化合物2之製備—2-[[3-({4-[(5-{2-【(3,5-二氟 苯基）胺基]-2-氧代6基}-1Η-吼唑-3-基）胺基]-6-甲氧基噎 唾嘴-7-基}氧基）丙基】（乙基）胺基]乙基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應’但以2[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯 基）胺基]-2-氧代乙基}-iH-n比唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑 嘛_7-基}氧基）丙基](乙基）胺基]乙基磷酸酯（32〇毫克，〇 428 毫莫耳）起始’獲得灰白色固態表1中之化合物2(260毫克， 產率86%): ^-NMRCDMSO d6> CD3COOD): 8.92 (s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.88 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.42 (m, 6H), 2.32 (m, 2H), 1.31 (t, 3H): MS(+ve ESI):636.4(M+H)+。 用作起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基}_1H_吡唑_3_基）胺基]_6_甲氧基喹唑啉_7_ 基}氧基）丙基](乙基）胺基]乙基磷酸二（第三丁基）酯係如下 列般製備： a)在60 C下’於1-(3-二甲基胺基丙基）乙基碳二醯亞胺 鹽酸鹽（2.01克，10.5毫莫耳）及2-羥基吡啶-1-氧化物（1.11 克’ 10毫莫耳）存在下，使含3_{[7_(3_氯丙氧基）_6_曱氧基 啥。坐琳-4-基]胺基}_1H_吡唑_3_基）乙酸（3 91克’ 1〇毫莫耳） 89906-991004.doc -101 - 之二甲基曱醯胺（20毫升）懸浮液與3,5-二氟苯胺（1.42克，11 毫莫耳）反應1.75小時。真空蒸發溶劑’殘留物以水分散二 次。所得濕潤相溶於二氯甲烷：水（80 ·· 20)之混合物中，吸 收於矽膠上，且在矽膠上以層析（以二氯曱烷：甲醇（95 : 5 至85: 15)溶離）純化，獲得米色固態2_(5_((7_(3_氣丙氧基）_6_ 甲氧基喹唑啉-4-基）胺基）-lH-。比唑-3-基）-N-(3,5-二I苯基） 乙醯胺（2.45克，產率49%): !H-NMR(DMSO d6): 8.47 (s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.27 (m, 2H): MS(+ve ESI):503.5, 505.5(M+H)+。 b)如實例lj中所述般反應，但以2-(乙基胺基）乙醇（89毫 克，1¾莫耳）及2_(5-((7-(3 -氯丙氧基）-6-曱氧基喧吐淋_4_ 基）胺基）-1H-d比唑-3-基）-N_(3,5-二氟苯基）乙醯胺（130毫 克’ 0.26毫莫耳）起始，獲得灰白色固態n_(3,5-二氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[乙基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}-6-甲氧基 喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺（124毫克，產率 86%)： 'H-NMR(DMSO d6> TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86(s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.30(m, 6H), 2.29(m, 2H), 1.27 (t, 3H): MS(+ve ESI):556.5(M+H)+。 c)如實例lk中所述般反應，但以N-(3,5-二氟苯 89906-991004.doc -102- 1336327 基）-2-{j-[(7-{3-[乙基（2_羥基乙基）胺基]丙氧基卜6_甲氧基 喹唑啉-4-基）胺基]_1H_吡唑_5_基}乙醯胺（4〇〇毫克，〇72毫 莫耳）起始’獲得灰白色固態2_{[3_({4_[(5_{2_[(3,5_二氟苯 基）胺基]-2-氧代乙基卜1H_吡唑_3_基）胺基]6_甲氧基喹唑 啉-7-基}氧基）丙基](乙基）胺基}乙基磷酸二（第三丁基）酉旨 (320毫克，產率60%): ^-NMRCDMSO d6)：8.36 (s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.83 (t, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (q, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 0.88 (t, 3H): MS(+ve ESI):748.5(M+H)+。 實例3-表1中化合物3之製備 氟苯基）胺基】-2-氧代乙基丨-iH-^b唑_3-基）胺基】_6_甲氧基 啥唾琳-7-基}氧基）丙基】”比洛咬_2_基}甲基二氫填酸酉旨 如實例1中所述般反應，但以{(2S)-l-[3-({4-[(5_{2-[(3,5-一氣本基）胺基]_2_氧代乙基}-11^-°比β坐_3_基）胺基]_6_甲氧 基喹唑啉-7-基}氧基）丙基]吼咯啶_2_基}甲基磷酸二（第三 丁基）酯（130毫克，0.171毫莫耳）起始，獲得表【中之化合物 3(91毫克，產率74%): 'H-NMRCDMSO d6, CD3COOD): 8.91 (S, iH), s.29(s, 1H), 7-40 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.31 (m, 2H)5 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, IH), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, IH), 3.23 (m, iH), 2.30 (m, 2H), 2.20 (m，ih)，2.03 (m，1H)，1.95 (m，1H)，1.82 (m, 1H): 89906-99I004.doc •103· 1336327 MS(+ve ESI):648.3(M+H)+。 作為起始物質之{(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基丨-lH-吡唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7_ 基}氧基）丙基]。比咯啶-2-基}曱基磷酸二（第三丁基）酯係如 下列般製備： a) 如實例2b中所述般反應，但以L-脯胺醇（101毫克，1毫 莫耳）起始’獲得灰白色固態N-(3,5-二氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(經基曱基）。比》各咬-1-基]丙氧 基}-6-曱氧基喹唑啉_4_基）胺基]_1H“吡唑-5-基}乙醯胺（85 毫克，產率57%): •H-NMRCDMSO d6) TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (S, 3H), 3.86(s, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 1.95-2.20 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H): MS(+ve ESI):568.6(M+H)+。 b) 將N-(3,5-:氟苯基經基甲基户比 咯啶-1-基]丙氧基}_6_甲氧基喹唑啉_4_基）胺基]_lH吡唑 -5-基}乙醯胺（650毫克，丨.14毫莫耳）溶於二曱基乙醯胺（4 毫升）中。於混合物中添加四唑（16〇毫克，2 3毫莫耳）及二 第二丁基-二乙基亞胺磷酸酯（637微升，23毫莫耳卜且於 氬氣中及周圍溫度下持續攪拌3小時。反應混合物再以二氯 甲烧（50¾升）稀釋且以飽和破酸氫鈉溶液洗蘇。回收有機 相’以硫酸鎂脫水，經過濾且濃縮。在0。。下將粗產物溶於 89906-991004.doc -104- 1336327 四氫呋喃（18毫升）中，且於溶液中添加過氧化氩（3〇%，335
微升）’再於周圍溫度下攪拌15小時。混合物再冷卻至〇°C 且於0°C下添加含偏亞硫酸氫鈉0.08克）之水（5毫升），且使 反應升溫至周圍溫度。混合物以乙酸乙酯（5〇毫升）稀釋，以 飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。回收有機相，以硫酸鎂脫水，經 過濾且真空濃縮。粗產物在矽膠上以二氣曱烷：曱醇： 3.0 N曱醇氨（95 : 5 : 0至95 : 0 : 5)溶離層析純化，獲得灰 白色固態{(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺基]-2-氧 代乙基}-1Η-。比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑咻-7-基}氧基） 丙基]。比11 各啶-2-基}甲基鱗酸二（第三丁基）酯（133毫克’產率 15%)： •H-NMRCDMSO d6)： 8.44 (s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.20 (q, 1H) , 1.95 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.38(s, 18H): MS(+ve ESI):706.5(M+H)+。 實例4·表1中化合物4之製備·s二 氟笨基）胺基】-2-氧代乙基}_1H_吼唑_3_基）胺基]6甲氧基 喹唑啉-7-基}氧基）丙基】吡咯啶_2_基}甲基二氫磷酸酯 如貫例1中所述般反應，但以_({4_[(5_(2_[(3,5_ 二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-ΐΗ-α比唑_3_基）胺基]_6_曱氧 基啥°坐琳-7-基}氧基）丙基]。比η各咬_2_基}曱基磷酸二（第三 丁基）酯（350毫克，〇·46毫莫耳）起始，獲得灰白色固態表丄 89906-991004.doc •105· 中之化合物4(3〇5宅克，產率92%): iH-NMRpMSO d6):8.90 (s，1H)，8.29(s，1H)，7.40 (m，3¾) 6.87 (t，1H)，6.81 (s，1H), 4.31 (m，2H)，4.20 (m，2H)，4.〇〇(s 3H)，3.88 (s, 2H)，3.80 (m，1H)，3.70 (m，1H), 3.60 (m，1只） 3.28 (m，1H)，3.23 (m，1H)，2.32 (m，2H)，2.20 (m, 1H)，2 〇4 (m，1H)，1.95 (m，1H)，1.84 (m，1H): MS(+ve ESI):648.4(M+H)+。 作為起始物質之{(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟笨基） 胺基]-2-氧代乙基}-111-吡唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹。生嘴 -7-基}氧基）丙基]吼咯啶-2-基}甲基磷酸二（第三丁基）酸係、 如下列般製備： a) 如實例2b中所述般反應，但以D-脯胺醇（101毫克，1毫 莫耳）起始，獲得灰白色固態N-(3,5-二氟苯 基）-2_{3-[(7-{3-[(211)-2-(羥基曱基）。比咯啶-1-基]丙氧 基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺（85 毫克，產率57%): •H-NMRCDMSO d6； TFA)： 8.96(s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31(m, 2H), 4.01 (s，3H)，3.86 (s，2H)，3.78 (m，1H)，3·63 (m，4H)，3.22 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.78 (m, 1H): MS(+ve ESI):568_5(M+H)+。 b) 如實例3b中所述般反應，但以N-(3,5-二氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基曱基）。比咯啶-1-基]丙氧 89906-991004.doc -106- 1336327 基}-6-甲氧基喧唑淋-4-基）胺基]-1 Η-11比唾-5-基}乙醯胺（600 毫克，1.06毫莫耳）起始，獲得灰白色固態 {(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙 基}-111-吼唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基] °比咯啶-2-基}f基磷酸二（第三丁基）酯（361毫克，產率 45%)： ^-NMRCDMSO d6), 8.45(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (m5 1H), 6.82 (s, 1H)} 4.18(m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.58 (m，1H)，3.08 (m，1H)，2.93 (m, 1H)， 2.67 (m，1H)，2.46 (m，1H)，2.22 (q，1H)，1.96 (m，2H), 1.86 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.38 (s, 18H): MS(+ve ESI):760.5(M+H)+。 實例 5·表1 中化合物 5之製備—l-{(2S)-l-[3-({4](5-{2-[(3-氟苯基）胺基】-2-氧代乙基卜1H_吼唑_3基）胺基】_6甲氧基 啥唾琳-7-基}氧基）丙基】„比《咬_2基}甲基二氣填酸酯 友如貫例1中所述般反應，但以{(2S) i_[3_({4 [(5-㈣3 氟苯基）胺基]-2_氧代乙基}-1心比哇-3-基）胺基]_6_甲氧遵 啥㈣·7,氧基）丙基]料咬_2-基}甲基«二（第三7 基）醋（282毫克，〇·38毫莫耳）起始，獲得灰白色固態表Η 之化合物5(265毫克，產率97。/〇) ··
'H-NMRiDMSO dfiV R on/ 1TTS 6J. 8.90(s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.66 (d, 1H) 7.46 (s, 1H), 7.40 (m 2m . Qn ， > H), 6.90 (mj in), 6.81(s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m, 2Η^ 4 nn / H), 4.00 (S, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (m,
1H), 3.70 (m, 1H) ^ /ςη / . TT ，.（m，1H)，3.28 (m，1H), 3.22 (m, 1H)， 89906-991004.doc -107· 2.32 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.84 (m, 1H)： MS(+ve ESI):630.6(M+H)+。 作為起始物質之{(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基}-111-吼唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑琳 基}氧基）丙基]。比0各咬-2-基}曱基麟酸二（第三丁基）酯係如 下列般製備： a) 如實例lj中所述般反應，但以L-脯胺醇（121毫克，0.25 毫莫耳）起始，獲得灰白色固態N-(3-氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基甲基）〇比咯啶-i_基]丙氧 基}-6-曱氡基喹唑啉-4-基）.胺基]-1Η-»比唑-5-基}乙醯胺（86 毫克，產率62%): ^-NMRCDMSO d6> TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.82 (s5 1H), 4.31(m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.20-2.40 (m5 2H), 2.05-2.20 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-7.85 (m, 1H): MS(+ve ESI):549.6(M+H)+。 b) 如實例lk中所述般反應，但以n_(3_氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羥基曱基）。比咯啶基]丙氧 基}-6-甲氧基喧。坐琳_4_基）胺基]—n。比唾_5_基}乙醯胺（275 笔克，0.5毫莫耳）起始，獲得灰白色固態{(2S)1_[3 _g4_k5_{2[(3_ 氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}·1Η_„比唑_3_基）胺基]_6_曱氧基 89906-991004.doc •108· 1336327 喹唑啉_7-基}氧基）丙基]吡咯啶_2_基}甲基磷酸二（第三丁 基）酯（255毫克，產率69%): H-NMR(DMSO d6): 8.46(s，1H)，7.98 (s，1H), 7.64 (d, 1H)， 7.36 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.81(s, 1H), 4.18 (m5 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.98 (m，2H)，1.82 (m, 1H)，1.71 (m, 2H)，1.62 (m，1H), 1.38 (s, 18H): MS(+ve ESI):742.7(M+H)+。 實例6-表1中化合物6之製備-2-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯 基）胺基】-2-氧代乙基}_111-"比唾-3-基）胺基]-6-甲氧基噎嗤 啉-7-基}氧基）丙基】（丙基）胺基丨乙基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2-{[3-({4_[(5-{2-[(2,3_二氟 苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-iH-n比唑_3_基）胺基]-6-曱氧基喹 唑啉-7-基}氧基）丙基](丙基）胺基丨乙基磷酸二（第三丁基） 酯（316毫克，0.41毫莫耳）起始，獲得表1中之化合物6(300 毫克，產率100%): 'H-NMRCDMSO d6> TFA): 8.96(s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (m 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31(t, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.38 (m} 2H), 3.19 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 0.95 (t, 3H): MS(+ve ESI):650.3(M+H)+。 作為起始物質之2-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺 89906-991004.doc -109- 1336327 基]-2-氧代乙基}-111-吡唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉 基}氧基）丙基](丙基）胺基}乙基磷酸二（第三丁基）酯係如下 列般製備： a) 在0°C及氬氣中，於2,3-二氟苯胺（1·55克’ 12毫莫耳） 存在下’將5-{[7-(3-氯丙氧基）-6-甲氧基喹唑啉-4-基]胺 比唑-3-基）乙酸（3.91克，10毫莫耳）懸浮在《比啶（2〇 毫升）中。在0°C下緩慢添加含磷醯氯（1.53克，10毫莫耳）之 乙酸乙酯（2毫升），且使所得混合物於1.5小時内升溫至周圍 溫度。反應混合物以乙酸乙酯（1 50毫升）及乙醚（50毫升）稀 釋’形成紅色固態沉澱物。以抽氣過濾回收固體，經脫水 且再懸浮於水（1 0 0當升）中。混合物冷卻至〇 且添加1.5 n 氫氧化銨水溶液將pH調整至7。攪拌1 5分鐘後，回收固體， 經乾燥且在矽膠上以二氯甲烷：甲醇（95 : 5)及增加極性成 二氯甲烷：甲醇氨（95 : 2)溶離層析純化’獲得粉紅色固態 2-(3-{[7-(3-氯丙氧基）-6-曱氧基啥〇坐琳-4-基]胺基}_1|^-。比 。坐-5-基）-N-(2,3-二氟苯基）乙醯胺（2.55毫克，產率50%): ^-NMRCDMSO d6> TFA): 8.94(s, 1H), 8.28 (s5 1H), 7.73 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30(m} 2H), 4.00 (S> 3H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.30 (m, 2H): MS(+ve ESI):503.9(M+H)+。 b) 將2-(丙基胺基）乙醇（700毫克，68毫莫耳）及碘化鉀（564 毫克，34毫莫耳）添加於含2_(3_{[7_(3_氯丙氧基）_6_曱氧基 喹唑啉-4-基]胺基卜1H-吡唑-5-基）-N-(2,3-二氟苯基）乙醯 胺（855毫克，17毫莫耳）之二曱基乙醯胺（8毫升）溶液中，且 89906-991004.doc -110- 1336327 使反應在851下攪拌5小時。真空蒸發溶劑，殘留物以乙趟 分散且以抽氣過濾收集固體。在矽膠上以二氯甲烷/甲醇 (90 : 1〇)至二氣甲烷/甲醇/氨（7.0 N)溶離層析純化，獲得 N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙基）胺基]丙 氧基}-6-甲氧基啥唑琳-4-基）胺基]-1H-吡唑_5-基}乙醯胺 (650毫克，產率67%): !H-NMR (DMSO d6, TFA) ： 8.96 (s} 1H), 8.30 (Sj 1H), 7.75 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H)S 3.28 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.95 (t, 3H): MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)+ » c)在周圍溫度及氬氣下’於四唑（21〇毫克，3毫莫耳）存在 下將一第二丁基·—乙基亞胺填酸自旨（417 μπι, 1.5毫莫耳） 緩慢添加於含Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3[(2-羥基乙 基）（丙基）胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉_4_基）胺基]_1h_d& 唑-5-基}乙醯胺（569毫克，1毫莫耳）之二甲基甲醯胺（25毫 升）溶液中。混合物在周圍溫度下攪拌15小時，冷卻至_1() ◦且緩慢添加過氧化氫（134vm之9.0Ν溶液，1.2毫莫耳）。 所付混合物在周圍溫度下攪拌2小時。接著在〇β(：下添加含 偏亞硫酸氫鈉（570毫克，3毫莫耳）之水（2毫升），且使混合 物在周圍溫度下攪拌〇·5小時。濃縮混合物，添加二氯甲烧 /甲醇（8 . 2)接著過濾固體，且以二氣甲烷/甲醇洗滌。真空 濃縮濾液，接著在矽膠上以二氯甲烷/甲醇（9〇 : 1〇)至二氯 89906-991004.doc -111 · 1336327 甲烷/曱醇/氨（7·〇 N)(90 : 10 : 1)溶離層析，獲得灰白色固 態 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙 吡唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基](丙基） 胺基]乙基磷酸二第三丁酯（3 19毫克，產率42%): *H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.72 (m, 1H)，7.33 (s，1H)，7.18 (m，2H)，6.84 (s，1H), 4.20-4.35 (m, 4H)，4.00 (s，3H), 3.94 (s，2H)，3.53 (m，2H), 3.39 (m 2H), 3.20 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.44 (s 18H), 0.95 (t, 3H): MS (+ve ESI) : 762.5 (M+H)+。 化合物6(上述合成之二鹽酸鹽）亦可依下列方法製備成 游離驗： d)將 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -二氟笨基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-1Η-°比唾-3-基）胺基]-6-甲氧基啥。坐琳_7_基}氧基）丙 基](丙基）胺基]乙基二氫填酸酯二鹽酸鹽（1〇克，13毫莫耳） 洛於曱醇（300¾升）中’且於溶液中添加環己烧氧化物（I: 7 克，130毫莫耳）。溶液在周圍溫度下攪拌48小時，於其間 沉殿出白色固體。昆合物以乙醚（1〇0毫升）稀釋且過爐回收 固體’以乙醚洗條且真空乾燥，獲得淡黃色粉末狀 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-一氟苯基）胺基]_2_氧代乙基比 唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7-基}氧基）丙基](丙基）胺 基]乙基二氫填酸酯（7.65克，產率88%): ^-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m 89906-991004.doc -112- 1336327 2H)，4.24 (m，2H)，4.01 (s，3H)，3.94 (s，2H)，3.51 (田，2H)， 3.38 (m，2H)，3.18 (m，2H)，2.29 (m，2H)，1.73 (m，2H)，0 96 (t, 3H)： MS (+ve ESI) : 650 (M+H)+。 C28H34F2N707P+i.〇4H2〇+〇_〇3Et20 計算值C，50.37°/。； H， 5-47%; N，14.62% ;實測值 C，50.02%; H，5·54%; N，14.48°/。。 實例7-表1中之化合物7之製備_2-{[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟 苯基）胺基】-2-氧代乙基丨-lH-"比唑-3-基）胺基】-6·甲氧基喹 唾啉-7-基}氧基）丙基】（異丁基）胺基】乙基二氫磷酸g旨 如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟 苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-lH-"比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹 °坐啉-7-基}氧基）丙基](異丁基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯 (465毫克，〇·6毫莫耳）起始，獲得表1中之化合物7(480毫 克，產率100%): !H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.33 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.12 (d, 2H)，2.35 (m，2H)，2.17 (m，1H)，1.05 (d，6H)。 作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基}-1Η-°比唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑琳_7_ 基}氧基）丙基](異丁基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下 列般製備： a)在-65°C及氬氣中，於含環氧乙烷（5.28克，120毫莫耳） 之曱醇（14毫升）冷卻溶液（_60。(：）中緩慢添加含異丁基胺 89906-991004.doc -113· (30.7克420毫莫耳）之甲醇（1〇〇毫升）溶液。使混合物於μ 小時内升溫至周圍溫度’真空濃縮且殘留之油狀物以蒸德 (b.p.l30°C/0.5 mmHg)純化，獲得2_(異丁基胺基）乙醇⑴ 克，產率78%): !H-NMR (DMSO d6) ： 4.40 (m, 1H), 3.42 (m3 2H), 2.50 (m, 2H), 2.30 (d, 2H), 1.63 (m5 1H), 0.85 (d, 6H) 〇 b)如貫例6b中所述般反應，但以2-(異丁基胺）乙醇（936毫 克80毫莫耳）起始且在。匚下加熱3 5小時。獲得灰白色固 遙N-(2,3-二氟苯基）_2_{3_[(7_{3[(2_羥基乙基異丁基）胺 基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉_4_基）胺基]_1H_D比唑_5_基}乙 醯胺（8 10毫克，產率69%): JH-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.45 (m 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H): MS (+ve ESI) : 584.3 (M+H)+。 0如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丁基）胺基]丙氧基}-6-曱 氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺（4.96克，8.5 毫莫耳）起始，獲得2-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-吡唑_3_基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基](異丁基）胺基}乙基磷酸二第三丁酯（4.7克， 產率71%): 89906-991004.doc -114- 1336327 •H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s5 3H), 3.94 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.45 (s, 18H), l.〇2 (d, 6H): MS (+ve ESI) : 776.8 (M+H)+。 實例8-表1中之化合物8之製備S二氟 苯基）胺基]-2-氧代乙基卜1H_咕唑_3_基）胺基】_6_甲氧基喹 峻咐-7-基}氧基）丙基](異丁基）胺基】乙基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4_[(5-{2-[(3,5_二氟 苯基）胺基]-2-氧代乙基唑_3_基）胺基μ6_曱氧基嗤 °坐琳-7-基}氧基）丙基](異丁基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯 (325毫克’ 〇_42毫莫耳）起始，獲得表1中之化合物8(3丨5亳 克，產率98%): !H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.39 (d，1H), 7.38 (s，1H)，7.36 (d，25 1H)，6.91 (t，1H)，6.84 (s， 1H)，4.30 (m，2H)，4.01 (s，3H), 3.87 (s，2H)，3.53 (m，2H)， 3.39 (in，2H), 3.11 (d，1H)，2.32 (m，2H)，2.14 (m，1H)，l.〇2 (d, 6H): MS (+ve ESI) : 664.3 (M+H)+。 作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺 基氧代乙基丨-iH-。比唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉 基}氧基）丙基](異丁基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下 列般製備： 89906-991004.doc •115· T35B327 a) 在氬氣及60°C下使含2-(3-{[7-(3-氯丙基）-6-甲氧基喹 嗤琳·4·基]胺基}-1Η-吨唑-5-基）-N-(3,5-二敗苯基）乙醯胺 (2·0克，4.0毫莫耳）之1-曱基-2-吡咯啶酮（20毫升）、埃化鉀 (1.33克’ 8.0毫莫耳）與2-(異丁基胺基）乙醇（1.88克，16毫莫 耳）反應8小時。真空蒸發溶液，殘留物在石夕膠上以二氯曱 烧/曱醇（95 : 5)至二氣甲烷/甲醇/氨（7.0 n)(95 : 5 : 1)溶離 層析純化，獲得N-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙 基）（異丁基）胺基]丙氧基}-6 -曱氧基啥。坐琳-4-基）胺基]-1H-。比唑-5-基}乙醯胺（1.05克，產率45%): !H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.29 (m, 2H)，2.17-2.98 (m，2H)，2.30 (m, 2H)，2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H): MS (+ve ESI) : 584.3 (M+H)+。 b) 在四唑（431毫克，6.16毫莫耳）存在下，將二第三丁基 二乙基亞胺磷酸酯（1·25毫升，4_18毫莫耳）緩慢添加於含 Ν-(3,5-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3[(2-羥基乙基）（異丁基）胺基] 丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑_5_基}乙酿 胺（1.03克，1·73毫莫耳）之二甲基曱醯胺（6毫升）溶液中。混 合物在周圍溫度下攪拌2小時’接著添加二氯曱貌（3〇毫 升）。所得混合物以飽和碳酸氫鈉溶液（15毫升）洗條，水相 以二氯甲烷（3Χ25毫升）萃取，經脫水且真空濃縮。粗產物溶 於四氫呋喃（25毫升）中，冷卻至〇它且於溶液中緩慢添加過 89906-991004.doc •116· 1336327 氧化氫（30%w/w，0.40毫升，3.9毫莫耳）。反應在周圍溫度 下攪拌2小時，冷卻至〇°c且以含偏亞硫酸氫鈉（1〇8克，5 7 笔莫耳）之水（2毫升）溶液處理。混合物在周圍溫度下攪拌 0.5小時，以乙酸乙酯（3〇毫升）稀釋，以碳酸氫鈉水溶液（15 耄升）洗滌，且以乙酸乙酯（2〇毫升）萃取。真空蒸發溶劑， 接著在矽膠上以二氣曱烷/曱醇（98 : 2)至二氯甲烷/甲醇/氨 (7.0 N)(95 : 5 : 1)溶離層析純化，獲得2_[[3_({4_[(5_{2_[(3,5_ 二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1H_IJ比唑_3_基）胺基]_6_曱氧 基喧。圭琳-7-基}氧基）丙基](異丁基）胺基]乙基磷酸二第三 丁酯（3 3 5毫克，產率25%): !H-NMR (DMSO d6, TFA) : 12.35 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (s5 1H), 7.36 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.21 (d, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.39 (s, 18H), 0.83 (d, 6H): MS (+ve ESI) : 776.4 (M+H)+ ° 實例9-表1中之化合物9之製備_2_丨[3_({4_[(5_{2_[(3,5·二氟 苯基）胺基]-2-氧代乙基丨_1H_吨唑_3_基）胺基】_6_甲氧基喹 唾啉-7-基}氧基）丙基](丙基）胺基】乙基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2_[[3_({4-[(5-{2-[(3,5-二氟 苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-iH-。比唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹 嗤啉-7-基}氧基）丙基](丙基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯 (510毫克，0.67毫莫耳）起始，獲得表1中之化合物9(503毫 克，產率42%): 89906-991004.doc -117- 1336327 W-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s，1H)，8.31 (s，1H), 7.38 (d, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.49 (t} 2H), 3.36 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.26-2.36 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 0.94 (t5 3H)： MS (+ve ESI) : 649.9 (M+H)+。 作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-η比唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7_ 基}氧基）丙基](丙基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列 般製備： a) 如實例8a中所述般反應，但以2-(丙基胺基）乙醇（1.83 毫升，16毫莫耳）起始，獲得N-(3,5-二氟苯基）_2_{3·[(7_{3_[(2_ 羥基乙基）（丙基）胺基]丙氧基}_6_甲氧基喹唑啉_4_基）胺 基]-1Η-吡唑-5-基}乙醯胺（9〇〇毫克，產率39%): ^-NMR (DMSO d6) ： 10.63 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.83 (t, 3H): MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)+。 b) 如實例8b中所述般反應，但以n-(3,5-二氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙基）胺基]丙氧基}_6_曱氧 基坐琳-4-基）胺基]比唾-5-基}乙酿胺（880毫克，1.54 毫莫耳）起始’獲得2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺 •118- 89906_991004.doc 1336327 基]-2-氧代乙基}-111-吡唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7_ 基}氧基）丙基](丙基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯（525毫克， 產率45%): JH-NMR (DMSO d6, TFA) : 12.35 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.63 (t5 2H), 2.43 (t, 2H), 1.91 (t, 2H), 1.39 (s, 18H), 0.83 (t, 3H)： MS (+ve ESI) : 762.6 (M+H)+。 實例10-表1中之化合物10之製備_2_[丨3_({4_[(5_{2_[(3-氟苯 基）胺基】-2-氧代乙基卜1H_„比唑_3_基）胺基】_6_甲氧基喹唑 嘛-7-基}氧基）丙基](異丁基）胺基]乙基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2_[[3_({4_[(5_{2_[(3_氟苯基） 胺基]_2_氧代乙基比唑_3_基）胺基]_6_曱氧基喹唑啉 _7_基}氧基）丙基](異丁基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯（45〇 笔克’ 〇.59宅莫耳）起始，獲得表1中之化合物1〇(42〇毫克， 產率99%): ]H-NMR (DMSO d6s TFA) : 8.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), l.〇5 (m, 6H): MS (+ve ESI) : 646.6 (M+H)+。 作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2-氧 代乙基}-1Η-吡唑-3_基）胺基]_6_曱氧基喹唑啉_7_基丨氧基） 89906-991004.doc •119· 丙基](異丁基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a) 如貫例5a中所述般反應，但以2-(異丁基胺基）乙醇（181 耄克，1_55毫莫耳）起始，獲得N_(3_氟苯基）_2 {3_[(7丨3_[(2_ 經基乙基）（異丁基）胺基]丙氧基}-6-曱氧基喹唑啉_4_基）胺 基]_1H-°比。坐_5_基}乙醯胺（101毫克，產率57%): !H-NMR (DMSO d6j TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.15-3.00 (m5 2H), 2.29 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), l.〇〇 (d, 6H): MS (+ve ESI) : 566.3 (M+H)+。 b) 如實例5b中所述般反應，但以N-(3-氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丁基）胺基]丙氧基}-6-曱 氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-"比唑-5-基}乙醯胺（565毫克，1 毫莫耳）起始，獲得2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧 代乙基}-1Η-吡唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉-7-基}氧基） 丙基](異丁基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯（420毫克，產率 55%): ^-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.37 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.81 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.29 (s, 18H), 0.74 (d, 6H): MS (+ve ESI) :758.5 (M+H)+。 89906-991004.doc •120- 1336327 實例11-表1中之化合物1]t之製備_2_{(2,2二甲基丙 基）[3-({4-[(5·{2-[(3-氟苯基）胺基卜2氧代乙基} m“比唾 _3_基）胺基】-6_甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基】胺基}乙基二 氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2_{(2,2_二甲基丙 基）[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_氧代乙基}_1H。比唑 -3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基]胺基}乙基磷 酸二第三丁酯（350毫克，〇·45毫莫耳）起始，獲得表工中之化 合物11(325毫克，產率1〇〇〇/0): 'H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.09 (s, 9H): MS ( + ve ESI) : 660.4 (M+H)+。 作為起始物質之2-{(2,2-二甲基丙基）[3-({4-[(5-{2-[(3-氟笨基）胺基]-2-氧代乙基}_11^-°比°坐-3-基）胺基]-6-曱氧基 。坐琳-7-基}氧基）丙基]胺基}乙基填酸二第三丁酯係如下 列般製備： 昀在-30°(：及氬氣下，將冷卻至_2〇。(：之環氧乙烷（2.5毫 升’ 5.0毫莫耳）緩慢添加於含（2,2_二曱基丙基）胺（13克，15〇 毫莫耳）之曱醇（15毫升）溶液中。混合物在周圍溫度下攪拌 16小時。真空蒸發溶劑，殘留物以蒸餾（b p 132〇c /9 mmHg) 純化’獲得2-((2,2-二甲基丙基）胺基）乙醇（6.4克，產率 97%): 89906-991004.doc • 121 - 3·70 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.81 !H-NMR (DMSO d6, TFA) ： 3 7〇 (m, 2H), 0.98 (s，9H)。 但以2-((2,2-二甲基丙基）胺基）
b)如實例5a中所述般反應，但以 乙基）胺基]丙氧基}-6-曱氧基啥。坐琳
克，產率61%):
(d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.20 (dd, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.07 (s, 9H): MS (+ve ESI) : 580.3 (M+H)+。 c)如實例5b中所述般反應，但以2-{3-[(7-{3-[(2,2-二曱基 丙基）（2-經基乙基）胺基]丙氧基}-6 -曱氧基啥°坐琳-4-基）胺 基]-1士吡唑-5-基}-1^-(3-氟苯基）-乙醯胺（1.33克，2.3毫莫 耳）起始，獲得2-{(2,2-二曱基丙基）[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基） 胺基]-2-氧代乙基}-111-°比唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉 -7-基}氧基）丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯（620毫克，產 率 40%): 】H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8 95 (s，1H)，8.3 (s, 1H)，7·64 (d， 1H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.〇〇 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.43 (s, 9H ), 1.10 89906-99I004.doc •122- 1336327 (S, 9H)： MS (+ve ESI) : 716.4 (M+H)+。 實例12-表1中之化合物12之製備-l-[3-({4-[(5_{2-【(3-氟苯 基）胺基】-2-氧代乙基卜比唑_3_基）胺基]-6_甲氧基喹唑 琳_7-基}氧基）丙基】哌啶_3·基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以1-[3_({4-[(5-{2_[(3-氟苯基） 胺基]-2-氧代乙基}_1H_n比唑_3_基）胺基卜6-甲氧基喹唑啉 -7-基}氧基）丙基]哌啶-3-基磷酸二第三丁酯（540毫克’ 0.72 毫莫耳）起始’獲得表1中之化合物12(500毫克’產率98°/〇): 'H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.92 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.82 (m, 2H), 4.45-4.66 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.00 (m, 2H)5 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.65 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 630.2 (M+H)+。 作為起始物質之1_[3_({4_[(5_{2_[(3_氟苯基）胺基]_2_氧 代乙基}-1Η-吡唑-3-基）胺基]曱氧基喹唑啉_7-基}氧基） 丙基]哌啶-3-基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a)如貫例5a中所述般反應，但以n底咬_3_醇（1〇1毫克，1毫 莫耳）起始，獲得N-(3-氟苯基）_2-[3-({7-[3-(3·羥基哌啶」· 基）丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉_4_基}胺基）_1H_吡唑_5_基]乙 醯胺（65毫克，產率47。/〇): ^-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.34 (s, iH), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s5 1H), 4.28 (m, 2H), 4.10 (m, ιΗ), 4.〇〇 (Sj 3H), 89906-991004.doc •123· 1336327 3.85 (s, 2H), 2.80-3.50 (m, 6H), 1.30-2.40 (m, 6H): MS (+ve ESI) : 550.6 (M+H)+ o b)如實例5b中所述般反應，但以N-(3- l笨 基）-2-[3-({7-[3-(3-經基略咬-1-基）丙氧基]-6-甲氧基喹唾琳 -4-基}胺基）-1Η-。比唑-5-基]乙醯胺（604毫克，1」毫莫耳）起 始，獲得1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙*Μη· 0比°坐-3-基）胺基]-6-甲氧基唾唾琳-7-基}氧基）丙基]η底咬_3_ 基磷酸二第三丁酯（550毫克，產率67%): •H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.09 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.35 (m, 22H): MS (+ve ESI) : 742.5 (M+H)+。 實例l3-表1中之化合物U之製備小⑹印冬丨3-^4^5^2-^2^·二 氟苯基）胺基】-2-氧代乙基卜1H-"比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基 嗤吐啉-7-基}氧基）丙基】„比咯啶_2_基}曱基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以3-二默苯基）胺基]-2-氧代乙基卜丨仏吨唑_3_基）胺基]_6_曱氧 基喹唑啉-7-基}氧基）丙基]n比咯啶_2_基}曱基磷酸二第三丁 醋（445毫克，0.59毫莫耳）起始，獲得表1中之化合物13(440 毫克，產率94%): 'H-NMR (DMSO d6s TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.73 (m，1H)，7,40 (s，1H)，7.19 (m，2H)，6.83 (s，1H)，4.31 (t， 2H)，4.20 (m，2H)，4·〇ΐ (s，3H), 3.94 (s, 2H)，3.82 (m, 1H)， 89906-991004.doc •124· 1336327 3·7〇 (m，1H)，3·60 (m，1H)，3.31 (m，1H)，3.23 (m，1H)，2,32 (m，2H)，2.19 (m，1H)，2.04 (m，1H)，1.95 (m，1H)，1.85 (m 1H): ’ MS (+ve ESI) : 648.3 (M+H)+。 作為起始物質之泊…小^七4^5]2々2,3^氟苯基） 胺基]-2-氧代乙基}_1H_D比唑_3_基）胺基]6甲氧基喹唑啉 _7_基}氧基）丙基]吡咯啶_2_基}甲基磷酸二第三丁酯係如下 列般製備： a) 如實例6b中所述般反應’但以（2R)-。比咯啶-2-基甲醇 (1〇1毫克’ 1毫莫耳）起始，獲得N_(2,3_二氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2R) —2-(羥基甲基）吡咯啶-1-基]丙氧 基}-6-甲氧基喹唑啉_4_基）胺基卜1H_吡唑_5_基}乙醯胺（134 毫克，產率79°/〇): 'H-NMR (DMSO d6} TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s5 1H), 7.16 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (S, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.52-3.70 (m，4H)，3.15-3.30 (m，2H)，2.25-2.35 (m，2H)，1.75-2.20 (m， 4H): MS ES + : 568.2 (M+H)+ MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)+。 b) 如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二氟笨 基）-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基甲基）〇比咯啶基]丙氧 基}-6-曱氧基喹唑琳_4_基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺（1.1 克 ’ 1.9 毫莫耳）起始’獲得二氟 89906-991004.doc -125· 苯基）胺基]_ 2 -乳代乙基} -1Η -。比。圭-3 -基）胺基]-6 -曱氧基喧 唑啉-7-基}氧基）丙基]。比咯啶-2-基}甲基磷酸二第三丁酯 (453毫克，產率31%): 'H-NMR (DMSO d6, TFA) : 10.24 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.17 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.77 (in, 1H), 3.56 (t, 1H), 3.54 (t, 1H), 3.08 (t, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.20 (q, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, IH), 1.37 (s, 9H), 1.36 (s, 9H): MS (+ve ESI) : 758.5 (M+H)+。 化合物13(上述合成成為二鹽酸鹽）亦可依下列方法製備 成游離給·· c)如實例6d中所述般反應，但以化合物13起始，獲得淡 黃色固態化合物13之游離鹼： 'H-NMR (DMSO d6) ： 10.30 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 3H): MS (+ve ESI) : 648 (M+H)+。 C28H32F2N707P + 2·3Η20 計算值C, 48.8%; Η, 5·35%; N， 89906-991004.doc -126- 1336327 14.23%;實測值 c, 48.95%; Η，5·03%; N，14.15% 實例14·表1中之化合物14之製備_2_{【3_({4-[(5-{2-【(3,5-二 氟苯基）胺基]-2-氧代乙基卜ijj-e比吐-3-基）胺基】_6_甲氧基 喹嗤琳-7-基}氧基）丙基丨（丙_2_炔_1_基）胺基}己基二氫磷酸 酯 如實例1中所述般反應，但以2-{[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟 苯基）胺基]-2-氧代乙基比唑_3_基）胺基]·6-曱氧基喹 唑啉-7-基}氧基）丙基](丙_2_炔-丨_基）胺基}乙基磷酸二第三 丁醋（400毫克，〇·53毫莫耳）起始，獲得表1中之化合物 14(290毫克，產率77%): *H-NMR (DMSO d6j TFA) ： 8.94 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.42 (m，3H)，6.89 (m，2H)，4.37 (m，6H)，4.04 (s，3H), 3.92 (s， 2H), 3.87 (s, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.39 (m, 2H)： MS (+ve ESI) : 646.4 (M+H)+。 作為起始物質之二氟苯基）胺 基]-2-氧代乙吼唑-3-基）胺基]_6_甲氧基喹唑啉_7_ 基}氧基）丙基](丙-2-炔·i-基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯係 如下列般製備： a)在-65°C及氬氣中’將含環氧乙院（33克，乃毫莫耳）之 曱醇（10毫升）冷卻溶液（-4(TC)緩慢添加於含丙炔基胺（μ 克’ 300毫莫耳）之甲醇（60毫升）溶液中。 内升溫至周圍溫度’真空蒸發溶劑且以 使混合物於16小時 蒸餾純化殘留物， 獲得2-(丙-2-炔-1-基胺基）乙醇（5 〇克，產率广 !H-NMR (DMSO d6, TFA) : 3.91 (m . 、，ZW)，3.65 (m，3H)，3 〇6 89906-991004.doc -127· 1336327 (m，2H)。 b) 如貫例8a中所述般反應，但以2_(丙_2_炔-丨_基胺基）乙 醇（99毫克，1毫莫耳）起始且在i〇5〇c下加熱12小時，獲得 N-(3,5-— 氟苯基）_2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙-2-炔-1-基） 胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹哇琳_4_基）胺基]_ 1Η_βΛ。坐_5基} 乙隨胺（50毫克，產率31 〇/〇): ^-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.89 (m, 1H)} 3.86 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.30 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 566.2 (M+H)+。 c) 如貫例8b中所述般反應，但以N_(3,5_二氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙-2-炔-i_基）胺基]丙氧 基}-6-曱氧基喹唑啉_4_基）胺基]_1H-吡唑_5_基}乙醯胺（734 毫克，1.3毫莫耳）起始，獲得2_[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯 基）胺基]-2-氧代乙基卜丨仏吼唑^基）胺基]_6_甲氧基啥峻 啉-7-基}氧基）丙基](丙_2_炔-丨_基）胺基]乙基磷酸二第三丁 酯（400毫克，產率41%): 'H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.51 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7 35 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.72 (s, iH), 4.21 (m, 2H), 3.95 (m, 5H), 3.75 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.85 (m, 2H)，2.79 (m，2H)，1.97 (m，2H)，1.37 (s，9H)。 實例15-表1中之化合物i5之製備-2，[[3-({4~[(5-{2-[(Ί -氟苯基）胺基卜2-氧代乙基丨-lH-吼唑-3-基）胺基卜6_甲氧基 89906-991004.doc -128- 1336327 啥唾琳-7-基}氧基）丙基](異丙基）胺基】乙基二氫磷酸酯 如貝例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟 苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1Η_α比唑_3_基）胺基]_6甲氧基喹 坐琳-7-基}氧基）丙基](異丙基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯 (450¾克，0.59毫莫耳）起始，獲得表1中之化合物15(4〇5毫 克，產率95%): H-NMR (DMSO d6) ： 8.90 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (m, 1H)，7.51 (s，1H)，7.21 (m，2H)，6.81 (s，1H)，4.33 (m，2H)， 4.26 (m, 2H), 4.〇〇 (s> 3H)3 3.92 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.31 (m, 6H): MS (+ve ESI) : 650.3 (M+H)+。 作為起始物質之2-[[3_({4_[(5_{2_[(2,3_二氟苯基）胺 基氧代乙基丨-丨化。比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7_ 基}氧基）丙基](異丙基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下 列般製備： a)如實例6b中所述般反應’但以2_(異丙基胺基）乙醇（1〇3 毫克，1毫莫耳）起始，獲得N-(2,3-二氟苯基 羥基乙基）（異丙基）胺基]丙氧基卜6_曱氧基喹唑啉_4基）胺 基]-1Η-"比唑_5-基}乙醯胺（84毫克，產率49%): !H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.33 (m, 6H): MS (+ve ESI) : 570.2 (M+H)+ ° 89906-991004.doc -129- b)如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二氟笨 基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（異丙基）胺基]丙氧基}_6-曱 氧基嗤。坐琳-4-基）胺基]-1H-D比嗤-5-基}乙醯胺（650毫克， 1.14毫莫耳）起始，獲得2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-η比唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7-基}氧基）丙基](異丙基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯（5 20毫 克，產率60%): ^-NMR (DMSO d6) : 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.16 (t5 2H), 3.93 (s5 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.36 (s, 18H), 0.94 (m, 6H): MS (+ve ESI) : 762.7 (M+H)+。 實例16-表1中之化合物16之製備_2_[[3_({4_[(5_{2_[(2 3_二 氟苯基）胺基】-2-氧代乙基卜1H-吼唑-3-基）胺基]-6-甲氧基 啥嗤琳-7-基}氧基）丙基】（丙_2_炔基）胺基】乙基二氫磷酸 酯 如實例1中所述般反應，但以二氟 苯基）胺基]-2-氧代乙基唑_3_基）胺基]_6_曱氧基喹 。坐琳-7-基}氧基）丙基](丙_2_炔_丨_基）胺基]乙基磷酸二第三 丁醋（630宅克’ 0.84毫莫耳）起始，獲得表1中之化合物 16(540毫克，產率86%): !H-NMR (DMSO d6, AcOD) : 8.89 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.37 (m，1H), 7.16 (m，2H), 6.81 (m, 1H)，4.29 (m， 6H), 3.99 (m5 3H), 3.92 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 89906-991004.doc 130- 1336327 3.43 (m，2H)，2,32 (m，2H): MS (+ve ESI) : 646.3 (M+H)+。 作為起始物質之2_[[3_({4_[(5_{2_[(2,3_二氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基卜1Η_π比唑_3_基）胺基]_6_甲氧基喹唑啉_7_ 基}氧基）丙基](丙^一块-卜基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯係 如下列般製備： a) 如實例6b中所述般反應，但以2-(丙-2-炔-1-基胺基）乙 醇（99毫克，i毫莫耳）起始，獲得N_(2,3_二氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙-2-炔_1_基）胺基]丙氧 基}-6-曱氧基喹唑啉_4_基）胺基]_1H_吡唑_5_基}乙醯胺（128 毫克，產率75%): ^-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74 (m，1H)，7-31 (s，1H)，7.18 (m，2H)，6.83 (s, 1H)，4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.30 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 566.2 (M+H)+。 b) 如實例6c中所述般反應’但以N-(2,3-二氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙-2-炔-1·基）胺基]丙氧 基}-6-甲氧基喹唑琳-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}乙醯胺（680 笔克 ’ 1.2¾ 莫耳）起始’獲付2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氣苯 基）胺基]-2-氧代乙基}_11^-°比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑 琳-7-基}氧基）丙基](丙-2-炔-1-基）胺基]乙基填酸二第三丁 酯（630毫克，產率70%): !H-NMR (DMSO d6): 8.45 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 89906-991004.doc • 131 - 1336327 7.17 (m，3H)，6.83 (s，1H)，4.16 (m，2H)，3.85 (m，7H)，3.45 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.69 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.35 (m, 18H): MS (+ve ESI) : 758.5 (M+H)+。 實例17-表1中之化合物17之製備_2_丨七2,3_二 氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1Η_β比唑_3_基）胺基卜6-甲氧基 喧唾琳-7-基}氧基）丙基】（2_甲氧基乙基）胺基】乙基二氫磷 酸酯 如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟 苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1Η_Π比唑_3_基）胺基甲氧基喹 。坐淋-7-基}氧基）丙基](2_曱氧基乙基）胺基]乙基磷酸二第 二丁醋（500毫克’ 〇 64毫莫耳）起始，獲得表1中之化合物 17(450毫克，產率94%): !H-NMR (DMSO d6, AcOD) : 8.91 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.32 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.34 (m, 2H)： MS (+ve ESI) : 666.2 (M+H)+。 作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺 基]_2_氧代乙基MH-吡唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7- 基}氧基）丙基](2-曱氧基乙基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯係 如下列般製備： a)如實例6b中所述般反應，但以2-((2-曱氧基乙基）胺基） 乙醇（119¾克，i毫莫耳依據aa SantiUi等人之雜環化 89906-991004.doc -132- 1336327 學’ 1972,9,309-13製備）起始，獲得N_(2,3_二氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）(2-甲氧基乙基）胺基]丙氧 基}_6-甲氧基喹唑啉_4_基）胺基]比唑_5_基}乙醯胺（124 毫克，產率71%): 'H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (m，1H)，7.33 (s，1H)，7.19 (m，2H)，6.85 (s，1H)，4.31 (t， 2H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.36 (m, 5H), 2.31 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 586.2 (M+H)+。 b)如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（2_甲氧基乙基）胺基]丙氧 基}-6-曱氧基喹唑琳_4_基）胺基]_ih-〇比唑-5-基}乙醯胺（800 毫克，1.4毫莫耳）起始，獲得2_[[3_({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯 基）胺基]-2-氧代乙基比唑—3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑 啉-7-基}氧基）丙基K2-曱氧基乙基）胺基]乙基磷酸二第三 丁酯（560毫克，產率53%): ]H-NMR (DMSO d6) : 8.44 (s, 1H), 7.99 (s5 1H)S 7.72 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.93 (t, 3H), 3.85 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.74 (m，2H), 2.67 (m，4H)，1.90 (m，2H), 1.39 (m，18H): MS (+ve ESI) : 778.6 (M+H)+。 實例18-表1中之化合物18之製備-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯 基）胺基】-2·氧代乙基卜1H-"比唑-3-基）胺基卜6_甲氧基喹唑 啉-7-基}氧基）丙基】胺基}乙基二氫磷酸酯 89906-991004.doc • 133 - 如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基） 胺基]-2-氧代乙基}_1Η_Π比唑_3_基）胺基]_6_曱氧基喹唑琳 -7-基}氧基）丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯（729毫克，1.04 毫莫耳）起始，獲得表}中之化合物18(5〇5毫克，產率72%): !H-NMR (DMSO d6, AcOD) : 8.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.33 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.26 (m5 2H), 3.15 (m5 2H), 2.24 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 590.1 (M+H)+。 作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧 代乙基}-1Η-»比唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉-7-基}氧基） 丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a) 如實例5a中所述般反應，但以2_(環丙基胺基）乙醇（156 晕克，1.55毫莫耳）起始，獲得2-{3-[(7-{3-[環丙基（2-羥基 乙基）胺基]丙氧基}-6-曱氧基啥嗤琳_4_基）胺基]-1H-〇比嗤 -5-基}-Ν-(3-氟苯基）乙醯胺（22毫克，產率13%): ]H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.48 (m, 2H)，3.42 (t, 2H)，2.97 (m，1H)，2‘36 (m, 2H)，1.04 (m, 2H), 0.94 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 550.2 (M+H)+。 b) 如實例5b中所述般反應’但以2-{3-[(7_{3_[環丙基（2-經基乙基）胺基]丙氧基}-6-甲氧基啥唾琳基）胺基]_ih- 89906-991004.doc -134- 1336327 °比°坐-5-基}_N_(3_氟苯基）乙醯胺（]L1克，2.0毫莫耳）起始， 獲得環丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]·2_氧代乙 基比《•坐-3-基）胺基]-6 -甲氧基噎。坐琳_7_基丨氧基）丙基] 胺基}乙基磷酸二第三丁酯（150毫克，產率1〇%)與 2_[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙 *}_1Η_吡唑 -3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基]胺基}乙基磷 酸二第三丁酯（730毫克，產率52%)—起之混合物，該混合 物用於下一步驟中： !H-NMR (DMSO d6i TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.78 (d，1H)，7.36 (m，2H)，7.34 (s，1H)，6.87 (m，2H)，4.33 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 3-24 (m, 2H), 2.38 (m, 2H)} 1.47 (s, 18H)： MS (+ve ESI) : 702.5 (M+H)+。 實例19-表1中之化合物19之製備_2_{(環丁基甲 基）[3-({4-[(5-{2-[(2,3-一 I 苯基）胺基】-2-氧代乙基}_1^_1!比 唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基】胺基}乙基 二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2-{(環丁基甲 基）[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺基]-2-氧代乙基}_11^_。比 唑-3-基）胺基]-6-曱氧基啥唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基}乙基 磷酸二第三丁酯（400毫克，0.508毫莫耳）起始，獲得表1中 之化合物19(365毫克，產率96%): ^-NMR (DMSO d6, AcOD) : 8.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7 71 (m，1H)，7.44 (s，1H)，7_19 (m, 2H)，6.82 (s，1H), 4 3〇 (m 89906-991004.doc -135- 1336327 4H)，4.00 (s，3H)，3.94 (s，2H)，3.42 (m，2H)，3.29 (m，句) 2.82 (m，1H)，2.31 (m，2H), 2.13 (m, 2H)，1.87 (m，4H): MS (+ve ESI) : 676.4 (M+H)+。 作為起始物質之2-{(環丁基甲基）[3_({4_[(5气2_[(2,3_ _ ·*-*-*. 氟笨基）胺基]-2-氧代乙基}_1只_吼唾-3-基）胺基]-6-甲氣義 唾唾啉-7-基}氧基）丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下 列般製備： a) 在〇°C下將環丁烷碳醯氯（5毫升，43.8毫莫耳）緩慢添加 於含甘胺酸乙酯（5.86克，42毫莫耳）之二氯甲烷（10〇毫升） 及三乙胺（14.6毫升，1〇5毫莫耳）之溶液中。混合物於周圍 溫度下攪拌14小時。反應混合物以稀鹽酸（丨〇 N)洗滌分 離有機相’經脫水且真空蒸發，獲得黃色固體。自二氯曱 烷/石油醚再結晶，獲得白色固態^^(環丁基羰基）甘胺酸乙 酯（7.78克，產率1〇〇%): ^-NMR (DMSO d6)： 8.08 (t, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.00-2.18 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.20 (t, 3H)。 b) 將含N-(環丁基羰基）甘胺酸乙酯（7 6克，41毫莫耳）之四 氫呋喃（40毫升）添加於二硼烷溶液（1〇〇毫升含〖〇 N之四氫 呋喃溶液，ι〇〇毫莫耳）中，且在6(rc下加熱24小時。混合 物中添加額外之二硼烷（20毫升含1〇N之四氫呋喃溶液，2〇 毫莫耳）’且再加熱8小時。持續添加曱醇（2〇毫升），且使反 應在周圍溫度下攪拌30分鐘，接著緩慢添加鹽酸（6毫升之 6,〇 N溶液）。真空濃縮反應，添加二氯曱烷且以吸氣過濾回 89906-99l004.doc -136- 1336327 收固態物質。有機濾液經脫水，真空濃縮且在矽膠上以二 氣甲燒/曱醇（96 : 4)至二氯曱烷/甲醇/氨（7·〇 n)(94 : 5 : 1) 溶離層析純化’獲得2-((環丁基甲基）胺基）乙醇（4.16克，產 率 78%): H-NMR (DMSO d6s TFA) : 8.38 (br s, 1H), 3.65 (t, 2H), 2.98 (m, 4H)，2.62 (m，2H)，2.06 (m, 2H)，1.72-1.94 (m，4H)。 C)如實例6b中所述般反應，但以2-((環丁基甲基）胺基）乙 醇（129毫克，！毫莫耳）起始，獲得2{3_[(7_{3 [(環丁基曱 基）（2-經基乙基）胺基]丙氧基}_6_曱氧基喹唑啉_4基）胺 基]-1H-。比唾-5-基卜N-(2,3-二氟苯基）乙醯胺（134毫克，產率 75%): W-NMR (DMSO d6) : 8.49 (s，1H)，8.00 (s，1H)，7.74 (rn’ 1H)，7.15-7.30 (m，3H)，6.75 (m, 1H)，4.25 (m，2H)，3.96 (s, 3H)，3.86 (s，2H)，3.60-3.80 (m，2H)，3.30-3.40 (m，4H), 2.50-2.80 (m, 4H), 1.60-2.40 (m, 7H): MS (+ve ESI) : 596.2 (M+H)+。 d)如實例6c中所述般反應，但以2_{3_[(7_{3_[(環丁基甲 基）（2-經基乙基）胺基]丙氧基}_6_〒氧基喹唑啉_4_基）胺 基]-1Η-η比唾-5-*}-N-(2,3-二氟苯基）乙醯胺（773亳克，i.3 毫莫耳）起始，獲得2-{(環丁基甲基）[3-({4-[(5-{2-[(2,3_二氟 笨基）胺基]-2-氧代乙基丨-iH-。比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹 。坐琳-7-基}氧基）丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁顆（4〇〇毫 克，產率40%): ^-NMR (DMSO d6) : 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, IH), 7.72 (m, 1H), 89906-991004.doc •137· 丁336327 7.20 (m，3H)，6.83 (s，1H)，4.15 (s，2H)，3.94 (s，3H)，3.85 (m, 4H), 2.60 (m, 4H)5 2.47 (m, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.75 (m, 2H)，1.60 (m，2H), 1.36 (s, 18H): MS (+ve ESI) : 788.8 (M+H)+。 實例2〇-表1中之化合物20之製備-2-[[3-({4-【(5-{2-[(3-氟苯 基）胺基]-2-氧代乙基卜1H_吼唑基）胺基】_6_甲氧基喹唑 淋-7-基}氧基）丙基](3,3,3_三氟丙基）胺基]乙基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基） 胺基]-2-氧代乙基比唑_3_基）胺基]_6_曱氧基喹唑啉 _7-基}氧基）丙基](3,3,3-三氟丙基）胺基]乙基磷酸二第三丁 醋（450毫克’ 0.56毫莫耳）起始，獲得表1中之化合物2〇(4〇5 毫克，產率46%): !H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.86 (s, 2H) 3.57 (br s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.97 (m, 2H) 2.33 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 686.4 (M+H)+。 作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟笨基）胺基]·2_氧 代乙基}-lH-吡唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7_基}氧基） 丙基](3,3,3-三氟丙基）胺基]乙基麟酸二第三丁酯係如下列 般製備： a)在6(TC下，於碳酸鉀（14.2克，102毫莫耳）存在下，將 含3-溴-1,1，卜三氟丙烷（5.5毫升’ 51.6毫莫耳）之二号燒〇〇 89906-991004.doc -138- 1336327 毫升）溶液與乙醇胺（3毫升，5!.25毫莫耳）加熱36小時。真 空裔發溶劑’殘留物在矽膠上以二氯甲烷/甲醇（95 : 5)至二 氯甲烷/甲醇/氨（7.0 N)(95 : 5 : 1)溶離層析純化，獲得 2 ((3,3,3 -二氣丙基）胺基）乙醇（4_47克，產率55%)·· •H-NMR (DMSO d6, TFA) : 3.56 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.82 (t, 2H)，2.57 (m，2H)。 b) 如實例5a中所述般反應，但以2_((3,3,3_三氟丙基）胺基） 乙醇（2：21耄克’ I·55毫莫耳）起始，獲得义(3_氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2-經基乙基）(3,3,3_三氟丙基）胺基]丙氧秦 基}_6·甲氧基喹唑啉-4_基）胺基]-1H-。比唑_5_基}乙醯胺（77 毫克，產率41%): !H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s,. 1H), 4.29 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (m5 2H), 2.91 (m, 2H), 2.29 (m, 2H): . MS (+ve ESI) : 606.2 (M+H)+。 c) 如貫例5b中所述般反應’但以n_(3_氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基已基）(3,3,3-三氟丙基）胺基]丙氧 基}-6-曱氧基喧α坐琳_4_基）胺基]比唆，5-基}乙醯胺（651 宅克，1.07宅莫耳）起始，獲得2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基） 胺基]-2-氧代乙基比唑_3_基）胺基]_6_曱氧基喹唑啉 -7-基}氧基）丙基](3，3,3-三氟丙基）胺基]乙基磷酸二第三丁 酯（455毫克，產率53%): •H-NMR (DMSO d6) ： 10.45 (s, 1Η), 10.15 (S,1H), 8.44 89906_991004.doc •139- (s, 1H), 7.98 (S, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7-13 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.66 (t, 2H)，2.42 (m, 2H), ΐ·9〇 (m，2H)，1_37 (s，18H): MS (+ve ESI) : 797.9 (M+H)+。 實例21_表1中之化合物21之製備-2-{烯丙基 P_U4_[(5_{2-[(2,3-二氟苯基）胺基】·2-氧代乙基比唑 •3-基）胺基卜6_甲氧基喹唑啉-7_基}氧基）丙基】胺基}乙基二 氫磷酸酯 如貫例1中所述般反應，但以2-{烯丙基[3_({4-[(5-{2-[(2,3-二 氟笨基）胺基]-2-氧代乙基比峻-3-基）胺基]曱氧基 π圭唾°林-7-基}氧基）丙基]胺基）乙基填酸二第三丁酯（31〇毫 克’ 0.408毫莫耳）起始’獲得表1中之化合物21(293毫克， 產率100%): ^-NMR (DMSO d6, AcOD) : 8.92 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (m5 2H), 6.82 (s, 1H), 6.05 (m, 1H)，5.63 (m，1H)，5.56 (m，1H)，4.30 (m，4H)，4.00 (s, 3H)， 3.93 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.33 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 648.3 (M+H)+。 作為起始物質之2-{烯丙基[3-({4_[(5_{2_[(2,3_二氟苯基） 胺基]-2-氧代乙基}-1Η-吡唑-3-基）胺基]-6-甲氧基嗤。坐琳 -7 -基}氧基）丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製 備： a)在-20C下將環氧乙烷（2.5毫升，50毫莫耳，冷卻至_2〇 89906-99J004.doc •140· 1336327 °C )添加於含烯丙基胺（14克，250毫莫耳）之曱醇（20毫升）溶 液中。混合物在周圍溫度下攪拌14小時，真空蒸發溶劑且 殘留油狀物以蒸餾（b.p. 14CTC /14 mmHg)純化，獲得2-(烯丙 基胺基）乙醇（4.2克，產率84%): ^-NMR (DMSO d6) : 5.83 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.50 (m, 2H): b) 如實例6b中所述般反應’但以2-(烯基胺基）乙醇（i i毫 克，1毫莫耳）起始，獲得2-{3-[(7-{3-[烯丙基（2-羥基乙基） 胺基]丙氧基}-6-曱氧基喹唑琳-4-基）胺基]_ih-吡唑-5-基} -N-(2,3- 一氟苯基）乙醯胺（99毫克，產率58%): 'H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.77 (m5 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.60 (m, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (m, 4H), 3.82 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.34 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)+。 c) 如實例6c中所述般反應，但以2_{3_[(7_{3_[烯丙基（2_ 羥基乙基）胺基]丙氧基卜6_甲氧基喹唑啉_4基）胺基]_1H_ 吡唑-5-基}-]^-(2,3-二氟苯基）乙醯胺（1〇克，176毫莫耳）起 始’獲得2-{烯丙基[3-({4_[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-η比唑_3_基）胺基]_6_曱氧基喹唑啉_7_基}氧 基）丙基]胺基}乙基二第三丁基磷酸酯（31〇毫克，產率23%): !H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.74 (m, 2H), 4.30 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, 4H), 89906-991004.doc -141 - 1336327 3-50 (m, 2Η), 3.37 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.45 (s, 18H): MS (+ve ESI) : 760.5 (M+H)+ 〇 實例22-表l中之化合物η之製備_2_{環丁基丨3({4_[(5{2_[(2,3_ 二氟苯基）胺基】-2-氧代乙基}-111-。比唑-3-基）胺基】-6-甲氧 基喧唾啉-7-基}氧基）丙基】胺基}乙基二氫磷酸醋 如實例1中所述般反應，但以2 - {環丁基[3_({4_[(5_{2_[(2,3_二 氟笨基）胺基]-2 -氧代乙基}-1Η-。比。坐-3-基）胺基]_6_曱氧基 坐琳基}氧基）丙基]胺基}乙基填酸二第三丁 g旨（450毫 籲 克’〇.58耄莫耳）起始，獲得表1中之化合物22(420毫克，產 率 98%): H-NMR (DMSO άβ, AcOD) : 8.91 (s, 1H), 8.31 (s 1H), 7.72 (m，1H)，7.42 (s，1H)，7.20 (m，2H)，6.82 (s，1H)，4.28 (m， 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.25 (rn, 4H), 1.70 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 662.5 (M+H)+。 ^ 作為起始物質之2_{環丁基[3-({4-[(5-{2_[(2,3-二氟苯基） 胺基]-2-氧代乙基}-iH-吡唑-3-基）胺基]_6-甲氧基喹唑啉 -7-基}氧基）丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製 備： a)如實例6b中所述般反應，但以2_(環丁基胺基）乙醇（U7 宅克’ 1宅莫耳一依D.F. Morrow等人之醫藥化學期 刊，1973,16,736-9製備）及填酸鉀（1〇3毫克，062毫莫耳）於二 甲基乙醯胺（2毫升）中在95。〇氬氣下起始反應4小時，獲得 2-{3-[(7-{3-[環丁基（2_羥基乙基）胺基]丙氧基}6_甲氧基喹 89906-991004.doc -142- 1336327 唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑_5-基}-N-(2,3-二氟苯基）乙醯胺 (97毫克，產率56%): H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.98 (m, 3H), 3.68-3.80 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.65-1.82 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 582.2 (M+H)+。 b)如貫例6c中所述般反應，但以2_{3_[(7_{3 [環丁基（2_ 羥基乙基）胺基]丙氧基}_6_甲氧基喹唑啉_4_基）胺基]1H_ °比唑-5-基}-化（2,3-二氟苯基）乙醯胺（668毫克，丨15毫莫耳） 起始，獲得2-{環丁基[3-({4-[(5-(2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2_ 氧代乙基丨-ΙΗ-吼唑_3_基）胺基]_6_甲氧基喹唑啉_7_基}氧 基）丙基]胺基丨乙基磷酸二第三丁酯（450毫克，產率51%): H-NMR (DMSO d6) ： 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.62 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.75 (m，2H), 1.53 (m，2H)，1.39 (s, 18H): MS ( + ve ESI) : 774 8 (M+H)+。 實例23_表1中之化合物23之製備·2·{環戊基 [({ [( {2 [(2,3-二氣苯基）胺基]-2-氧代乙基}-115-»比唾 -3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基】胺基丨乙基二 氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二 89906-991004.doc 1336327 氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_11^-°比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基 啥唾你-7-基}氧基）丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯（360毫 克，0.46毫莫耳）起始，獲得表1中之化合物23(33〇毫克，產 率 95%): !H-NMR (DMSO d6, AcOD) : 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.58 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 676.5 (M+H)+。 作為起始物質之2-{環戊基[3_({4_[(5_{2_[(2,3_二氟苯基） 胺基]-2-氧代乙基卜iH_吡唑_3_基）胺基]_6曱氧基喹唑啉 _7-基}氧基）丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製 備： a)如實例6b中所述般反應，但以2_(環戊基胺基）乙醇（129 毫克，1毫莫耳D.F. M_w等人之醫藥化學期刊，1973 16 736 9 製備）起始，獲得2-{3-[(7_{3_[環戊基（2_經基乙基）胺基]丙 氧基}-6-曱氧基噎。坐琳_4_基）胺基]_出_吼唆_5_基}善(2,3_ 一氣本基）乙酸胺（86毫克，產率μ%)· •H-NMR (DMSO d6, TFA) :8.93 (s, lH)j B.28 (s, 1H), 7.73 (m，1H)，7.3〇(s，1H)，7.14(m，2H)，6 83 (s iH)，4 29 (m， 2H),3.98 (s, 3H),3.93 (s, 2H), 3.78 (m, Bn), 3.37 (m, 2H), 3-26 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.72 (m, 2H): 89906-991004.doc •144· 1336327 MS (+ve ESI) : 596.2 (Μ+Η)+ 〇 b)如實例6c中所述般反應，但以2-{3-[(7-{3-[環戊基（2-經基乙基）胺基]丙氧基}_6_曱氧基喹唑啉_4_基）胺基]_1H_ °比°坐-5_基}-义（2,3-二氟苯基）乙醯胺（654毫克，1·1毫莫耳） 起始’獲得2-{環戊基[3_({4-[(5_{2_[(2,3_二氟笨基）胺基]_2_ 氧代乙基丨-ΙΗ-吡唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉-7-基}氧 基）丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯（364毫克，產率42%): 'H-NMR (DMSO d6) ： 8.44 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (m, 1H)’ 7.18 (m，3H )’ 6.83 (s，1H)，4.15 (m，2H)，3.90 (s，3H)， 3.83 (m, 4H), 3.07 (m, 1H), 2.68 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.35 (m, 20H): MS (+ve ESI) : 789.0 (M+H)+。 實例24-表1中之化合物24之製備_2_{環丙基 [3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基】-2-氧代乙基比唑_3_基） 胺基1-6-甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基】胺基}乙基二氫磷 酸酯 將鹽酸（1.05毫升含4.0 N之二噚烷溶液，42毫莫耳）添加 於含2-{環丙基[3_({4_[(5-{2_[(3_氟苯基）胺基]_2•氧代乙 基丨-ΙΗ-吼唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7_基丨氧基）丙基] 胺基}乙基磷酸二第三丁酯（519毫克，〇7毫莫耳）之二氯甲 烷毫升）及二噚烧（30毫升）攪拌懸浮液中，且使反應在牦 °C下攪拌7小時。以吸氣過濾回收沉澱物，將殘留物置於二 氣曱烧/曱醇（8 : 2)中，且以過據回收固態物質。真空蒸發 有機濾液’且將殘留物分散於乙醚中，獲得Μ中之化合物 89906-991004.doc •145- 1336327 24(430毫克，產率88%): !H-NMR (DMSO d6, AcOH) ： 8.91 (s5 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.80 (s5 1H), 4.32 (m, 4H), 4.00 (S, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.92 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 630.4 (M+H)+。
作為起始物質之2-{環丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺 基]-2-氧代乙吡唑_3_基）胺基]_6_甲氧基喹唑啉 基}氧基）丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備：
a)在周圍溫度及氬氣中及四唑（245毫克，3.5毫莫耳）存 在下，於5分鐘内將二第三丁基二乙基亞胺磷酸酯（523微 升，2.1毫莫耳）添加於含2_{3_[(7_{3_[環丙基（2_羥基乙基） 胺基]丙氧基卜6-甲氧基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吼唑-5-基}_义（3-氟苯基）乙醯胺（793毫克，14毫莫耳）之二曱基甲 臨胺（8毫升）溶液中，且使混合物攪拌1.5小時。溶液冷卻至 5°C ’緩慢添加括稀氫過氧化物（426毫& ’ 2.8毫莫耳），使 混合物在5(TC下攪拌i小時，再於周圍溫度下攪心小時。 使混合物冷卻至5°C，且添加亞磷酸三乙酯（415毫克，2.5 毫莫耳）’且使反應在周圍溫度下攪拌1小時。溶液以水稀 釋’以乙酸乙醋萃取，且分離有機相，經脫水且濃缩。所 得^狀物在@膠上以二氣曱院/甲醇（98: 2)至二氯甲院/甲 醇/氛（7·〇Ν)(95.5:丨）溶離層析純化，獲得灰白色固態^{環 土 [ ({ [(5 {2-[(3_氟苯基）胺基卜2_氧代乙基卜ΐΗ_。比唑 -3·基）胺基W氧峨基）丙細幻乙基墙 89906-991004.doc •146- 1336327 酸二第三丁酯（630毫克，產率59%): !H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 4.33 4H), 4 03 (s, 3H)，3.87 (s，2H)，3.66 (m，2H)，3.53 (m，2H)，3.00 (m，ih), 2.38 (m，2H)，1.45 (s，18H)，1.07 (m，2H)，〇·96 (m，2H): MS (+ve ESI) : 759.7 (M+H)+。 實例25-表1中之化合物25之製備環丙基甲 基）[3-({4-[(5-{2-丨(2,3-二氟苯基）胺基】-2-氧代乙基卜111_0比 唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7-基}氧基）丙基】胺基}乙基 二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2-{(環丙基曱 基）[3-({4-[(5-{2-[(2,3 - 一氟苯基）胺基]-2-氧代乙基卜1H-。比 唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基]胺基}乙基 填酸二第三丁酯（725毫克，0,94毫莫耳）起始，獲得表1中之 化合物25(661毫克，產率90%): 丨H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8_95 (s，1H)，8.32 (s，1H)，7.74 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.01 (S} 3H), 3.95 (s5 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.19 (d, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 0.68 (in, 2H), 0.47 (m, 2H)： MS (+ve ESI) ： 662.4 (M+H)+ ° 作為起始物質之2-{(環丙基曱基）[3_({4_[(5_{2_[(2,3_二 氟苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-丨仏。比唑_3_基）胺基]-6-甲氧基 喹。圭啉-7-基}氧基）丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下 89906-991004.doc •147- 丄*^0:527 列般製備： ^在〇°C下，於30分鐘内將氯甲酸乙酯（4.2毫升，37毫莫 耳^添加於含環丙基甲基胺（3·〇〇毫升，34 6毫莫耳）及三乙胺 (7毫升）之二氯甲炫（35毫升）授摔溶液中。反應在周圍溫度 下授拌2小時，於混合物中添加水（20毫升）’且添加20Ν鹽 酸將ΡΗ調整為3。分離有機相，經脫水且0濃縮，獲得乙 基（％丙基甲基）胺基甲酸醋（59克，產率1〇〇%): H-NMR (CDC13) : 7.24 (br s, 1H), 3.24 (m, 2H), 1.43 (t, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.29 (m, 2H)： MS (+ve ESI) : 172 (M+H)+。 b)在周圍溫度下將含(環丙基甲基)胺基甲酸乙酯。.卯 克，34.6毫莫耳）之四氫吱。南（3〇毫升）溶液添加於 =崎升含⑽之四…溶液，13G毫莫恨氣三 ς石夕说（34毫升，268毫莫耳）中，且使混合物在周圍溫度 下授拌叫時。添加甲醇（2〇毫升），且使反應在周圍溫度下 授拌分鐘。添加二氯甲烧（25毫升），接著添加鹽酸（4毫升 6.0 Ν洛液’ 24毫莫耳）’且使反應在周®溫度下㈣30分 鐘。添加甲醇氨（7.0 Ν)，以吸氣過減收集白色固體，且直 空4發有機遽液。在石夕膠上以二氯甲燒至二氯甲烧/甲醇 = 醇/氨（7.gn)(9g: 9: 〇溶離層析純化， 又仔淡黃色液態2-((環丙基曱基）胺基）乙醇（2. 75%): 凡座半 W職（DMSOd6，TFA):3 66 (t，2H)，3 G2(t 2H)，2 2H), 1.06 (m, 1H), 〇.58 (m, 2H), 0.35 (m, 2H) 〇 89906-991004.doc C)如實例6b中所述般 , 又夂應，但以2-((環丙基曱基）胺基）乙 知（115¾克’ 1毫莫 A . 、耳）起始，獲得2-{3-[(7-{3-[(環丙基甲 基）（2-羥基乙基）脸其 土]丙氧基卜6_甲氧基喹唑啉_4,基）胺 基]-1H-口比唑_5_基} V’·3·—氟苯基）乙醯胺（6毫克，產率 3%)： H_NMR (DMS〇 d6) : 1G.23 (s，1Η)，ΗΜ6 (s，1H)，8.44 (s, 1H)’ 7 98 (S，1H)，7 72 (m，1H)，7.18 (m，2H), 7·14 (s，1H)， 6-84 (s, 1H), 4.32 (s5 lH), 4.18 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.35 (d, 2H), 1.90 (m, 2H), 0.83 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.08 (m, 2H): MS (+ve ESI) :582.2 (M+H)+。 d)如貫例6c中所述般反應，但以2_{3_[(7_{3_[(環丙基甲 基）(2-經基乙基）胺基]丙氧基卜6曱氧基喹唑琳_4基）胺 基]-1Η-°比唑-5-*}-N-(2,3-二氟苯基）乙醯胺（673毫克，1.16 毫莫耳）起始，獲得2-{(環丙基曱基）[3·({4_[(5_{2_[(2,3_二氟 苯基）胺基]-2-氧代乙基比唑_3_基）胺基]_6_甲氧基喹 嗤琳-7-基}氧基）丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯（11〇毫 克，產率12%): 'H-NMR (DMSO d6) : 10.23 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.93 (s5 3H), 3.88 (q5 2H), 3.85 (s, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.38 (d, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.37 (s, 18H), 0.83 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.09 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 774.7 (M+H)+。 89906-99l004.doc • 149- 實例26-表1中之化合物％之製備_2 {環丁基 Ι3·({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基卜2_氧代乙*}_1H吼唑3基） 胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基]胺基}乙基二氫磷 酸酯 如貫例1中所述般反應，但以2_{環丁基[3_({4_[(5_{2_[(3_ 氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1H_D比唑_3_基）胺基卜6_曱氧基 喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯（416毫 克，〇.55毫莫耳）起始，獲得表1中之化合物26(455毫克，產 率 100%): H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3-86 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.26 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 1.68 (m, 1H)： MS (+ve ESI) : 644.2 (M+H)+。 作為起始物質之2-{環丁基[3_U4_[(5_{2_[(3_氟苯基）胺 基]-2-氧代乙吡唑-3-基）胺基]_6_曱氧基喹唑啉_7_ 基}氧基）丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a)如實例5a中所述般反應，但以2_(環丁基胺基）乙醇（178 毫克，1.55毫莫耳）起始，獲得2_{3_[(7_{3_[環丁基（2羥基 乙基）胺基]丙氧基}-6-曱氧基喹唑啉_4_基）胺基μ 1Η_Π比唑 -5-基}-N-(3-氟苯基）乙醯胺（42毫克，產率24%): !H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 89906-991004.doc -150· 1336327 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (mj 2H), 3.25 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.08-2.39 (m, 6H), 1.76 (m> 1H), 1.69 (m, 1H)： MS (+ve ESI) : 564.2 (M+H)+。 b)如實例5b中所述般反應，但以2-{3-[(7-{3-[環丁基（2_ 羥基乙基）胺基]丙氧基}_6_曱氧基喹唑啉_4_基）胺基] «比嗤-5-基}-义（3-氟苯基）乙醯胺（474亳克，〇·84毫莫耳）起 始，獲得2-{環丁基[3_({4_[(5_{2_[(3_氟苯基）胺基]_2氧代 乙基}-1Η-吡唑-3_基）胺基]_6_甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙 鲁 基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯（1〇9毫克，產率17〇/〇): ^-NMR (DMSO d6) ： 10.46 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (s, 1H)5 6.89 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.15 (t5 2H), 3.93 (s, · 3H), 3.84 (q, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), ’ 2.59 (t, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.55 * (m, 2H), 1.38 (s, 18H): MS (+ve ESI) : 756.7 (M+H)+ ° 籲 實例27-表2中之化合物27之製備_2_{4_[({4_[(5_{2_[(2,3_二 氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_111-"比唑-3-基）胺基]喹唑琳_7_ 基}氧基）甲基]哌啶_1_基}己基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-二氣 苯基）胺基]-2-氧代乙基}-111-°比唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基} 氧基）甲基]哌啶-l-基}乙基磷酸二第三丁酯（23〇毫克，〇32 毫莫耳）起始’獲得白色固態表2中之化合物27(230毫克，產 89906-991004.doc -151 - 率 95%): 'H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H)，8.80 (d，1H)，7.70-7.80 (m, 1H)，7.40 (d，1H)，7.35 (s， 1H)，7.15-7.25 (m，2H)，6.70 (s, 1H)，4.20-4.30 (m，2H)’ 4.05-4.15 (m，2H)，3.90 (s，2H)，3.50-3.60 (m, 2H)， 3.10-3.25 (m，2H)，2_27 (m，1H)，2.10-2.20 (m，2H)， 1.70-1.90 (m, 2H), 1.20 (t5 2H): MS (+ve ESI) : 618 (M+H)+， MS (-ve ESI) : 616 (M-Η)，。 作為起始物質之2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺 基卜2-氧代乙基}-111-。比唾-3-基）胺基]啥嗤琳_7_基}氧基）甲 基]旅°定-1 -基}乙基鱗酸二第三丁醋係如下列般製備： a)將二曱基曱醯胺（0.1毫升）添加於含(苄基氧基）啥。坐 啉-4(311)-酮（4.00克，15.9毫莫耳）之亞硫醯氯（25毫升）攪拌 懸浮液中，且使反應在85°C下加熱1小時。反應經冷卻，真 空蒸發過量之亞硫醯氯，且殘留物與曱苯（2χ25毫升）共沸， 接著置於二甲基乙醯胺（20毫升）中。添加5_胺基“η-吡唑_3-基乙酸（2.27克，15.9毫莫耳），且使反應在90°C下加熱2 5 小時。反應冷卻至周圍溫度，倒入冰_水（200毫升）中，且以 吸氣過濾收集沉澱之固體，獲得淡橘色固態（3_{[7-(苄基氧 基）喧°坐琳-4-基]胺基}-111-。比《>坐-5-基）乙酸（3.92克，產率 60%)： 'H-NMR (DMSO d6) : 12.70 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.70 (d, 1H)，7.57 (m，2H)，7.35-7.50 (m，4H)，7.30 (s，1H)，6.70 (s， 89906-991004.doc •152· 1336327 1H), 5.35 (s, 2H), 3.70 (s, 2H)： MS (+ve ESI) : 376 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 374 (M-Η)·。 b)在(TC下將磷醯氯（1.00毫升，u.6毫莫耳）添加於含2,3_ 二氟苯胺（1.44克，U.6毫莫耳）、（3_{[7_(节基氧基）喹唑啉 _4·基]胺基}-1Η-吼峻-5-基）乙酸（3·82克，93〇毫莫耳）及〇比 啶（4〇毫升）之攪拌懸浮液中。反應在周圍溫度下攪拌i小 時，接著冷卻至〇°C，且以額外之磷醯氣（〇 5毫升）處理，接 著使之於1小時内升溫至周圍溫度。將反應倒入20〇/。鹽酸水 溶液中，且以吸氣過濾收集所得固體。真空延長乾燥，獲 得含水之橘色固態2-(3-{[7_(节基氧基）喹唑啉_4_基]胺 基}-1仏°比唑-5-基）-N-(2,3-二氟苯基）乙醯胺（49〇克，產率 100%)： tNMR (DMSO d6) : 11.30 (s，1H)，10.30 (s，1H)，8.80 (s， 1H), 8.70 (d, 1H), 7.80-7.80 (in, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.90 (s, 2H): MS (+ve ESI) : 487 (M+H) + , MS (-ve ESI) : 485 (M-H)-。 〇將2-(3-{[7-(苄基氧基）喹唑啉_4_基]胺基丨_111_<1比唑_5_ 基）-N-(2,3-二氟苯基）乙醯胺（4.90克，9 3〇毫莫耳）添加於三 氟乙酸（75毫升）中，且使反應在9〇°C下加熱4小時。反應經 冷卻’真空移除過量三氟乙酸，且將殘留物置於曱醇（3〇毫 升）中。將甲醇溶液滴加於碳酸氫鈉水溶液（1 〇〇毫升）中，產 89906-991004.doc •153- 1336327 生橘色固態沉澱。收集固體接著以水洗滌，真空乾燥後獲 得淡棕色固態N-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-羥基喹唑啉-4-基） 胺基]-1Η-»比n坐_5_基}乙醯胺（3 60克，產率97%): !H-NMR (DMSO d6) : 12.50 (br s5 1H), 10.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H): MS (+ve ESI) : 397 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 395 (M-H)·。 秦 d)在〇°C下將曱烷磺醯氯（864毫克，7.58毫莫耳）滴加於含 N-(第三丁氧基羰基）哌啶_4_曱醇（ι·63克，7.58毫莫耳）及三 乙胺（1.40毫升’ 1〇.〇毫莫耳）之無水四氫吱喃（15毫升）溶液 中，且使反應在該溫度下攪拌1小時。反應經過濾，殘留物 . 以乙醚洗滌’且真空蒸發合併之有機相’獲得油狀物。將 該油狀物置於二曱基乙醯胺（10毫升）中，添加N_(2,3-二氟 - 苯基）-2-{3-[(7_羥基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯 胺（2.00克’ 5.07毫莫耳）及碳酸鉀〇 39克，1〇 〇毫莫耳），且 使反應在70°C下加熱16小時。真空濃縮反應混合物，且在 矽膠上以0-5%甲醇/二氯曱烷溶離層析純化，獲得黃色固態 4-[({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2-氧代乙基}_111_0比唑 -3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）甲基]哌啶基羧酸二第三 丁酯（1_11克，產率38%): H-NMR (DMSO d6) : 12.50 (s，1H)，10,30 (d，2H), 8.60-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m5 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 4.00-4.10 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 89906-991004.doc -154- 1336327 200-2.10 (m, 1H), 1.80-1.90 (m} 2H), 1.50 (s, 9H), 1-30-1.40 (m, 2H): MS (+ve ESI) ： 594 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 592 (M-H)·。 e) 將三氟乙酸（5毫升）添加於含4_[({4_[(5-{2-[(2,3-二氟 苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-lH-吡唑_3_基）胺基]喹唑啉_7_基） 氧基）甲基]哌啶-1-基羧酸二第三丁酯（i.U克，1.897毫莫耳) 之二氯曱烷（25毫升）溶液中，且使反應在周圍溫度下攪拌3〇 分鐘。真空移除揮發物，產物以逆相HPLC純化。真空濃縮 HPLC之德伤至其原有體積之2〇%，且以碳酸鈉使其成為驗 性’產生橘色固態沉澱物。以吸氣過濾收集固體，溶於二 氣曱烷：曱醇（1 : 9)中，且以水洗滌。真空蒸發溶劑，獲得 橘色粉末狀义(2,3_二氟苯基）-2-(3-{ [7-(哌啶-4-基甲氧基） 唾。坐琳-4-基]胺基}-lH-吡唑-5-基）乙醯胺（612毫克，產率 66%): !H-NMR (DMSO d6) : 12.40 (s, 1H), 10.20 (br S) 2H) 8.50-8.60 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 4H)j 6.70 (br s，1H)，4.20 (br s, IH)，4.00 (d，2H)，3.90 (s，2H) 3.10-3.20 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 1.90-2.00 (m? 1H) 1.70-1.80 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 494 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 492 (M-H)·。 f) 將乙醯氧基蝴氫化納（392毫克，1.86毫莫耳）添加於含 第二丁基甲基石夕院基氧基乙駿（324毫克，1.86毫莫耳）、 89906-991004.doc -155- 1336327 0 » · 1^-(2,3-一氟苯基）-2-(3-{[7-(派咬-4-基甲氧基）啥嗤琳_4_基] 胺基}-1Η-吡唑-5-基）乙醯胺（612毫克，1.24毫莫耳）、乙酸 (0.42毫升，7·4毫莫耳）之曱醇（10毫升）及四氫呋喃（3〇毫升） 溶液中，且使反應在周圍溫度下攪拌18小時。添加額外乙 醯氧基硼氫化鈉（392毫克，1.86毫莫耳）及第三丁基甲基矽 烷基氧基乙醛（324毫克，i.86毫莫耳），且使反應攪拌1〇分 4里，接著真空濃縮。殘留物在Bi〇tage 4〇μ 1£上，以曱醇： 一氯曱烧（7 : 93)溶離，接著以7.0 N胺：曱醇（1 : 99)溶離之 籲 快速層析純化，蒸發溶劑且真空乾燥後獲得淡橘色固態 2-{3-[(7-{[1-(2-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}乙基）哌 啶-4·基]曱氧基}喹唑啉_4_基）胺基]_1Η-吡唑_5_基}_n_(2,3_ 二氟苯基）乙醢胺（410毫克，產率5 1。/〇): • lH-NMR (DMSO d6) ·· 12.40 (s，1H)，10.15 (s，1H)，10.10 (s， 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.60 (t, 2 _ H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.90-2.00 (m5 2H), 1.70-1.80 (m，3H), 1.20-1.30 (m，2H), 0.80 (s, 9H)，〇.〇〇 (s， 6H): MS (+ve ESI) : 652 (M+H)+， MS (-ve ESI) : 650 (M-H)·。 g)將四-正丁基銨氟化物（〇69毫升含丨〇 N之四氫呋喃溶 液，0.69毫莫耳）添加於含2_{3_[(7_{[1_(2_{[第三丁基（二甲 基）矽烷基]氧基}乙基）哌啶_4_基]甲氧基}喹唑啉_4_基）胺 基]-1H-吡唑-5-基}->1-(2,3-二氟苯基）乙醯胺（41〇毫克，〇 63 89906-991004.doc -156- 1336327 笔莫耳）之四氫吱喃（10¾升）溶液。反應在周圍溫度下搜拌 18小時，其間添加2額外部分之四正丁基銨氟化物（〇69毫 莫耳）。真空丨辰縮反應’殘留物在Biotage 40S匣上，以曱醇： 二氣甲烷（25 : 75)溶離，接著以7.0 N胺：甲醇（1 : 99)溶離 快速層析純化’獲得淡橘色固態Ν_(2,3·二氟苯 基）-2-{3-[(7-{[1-(2-羥基乙基）哌啶_4_基]曱氧基}喹唑啉_4_ 基）胺基]-1H-"比唑-5-基}-乙釅胺（258毫克，產率76%): ^-NMR (DMSO d6) : 12.30 (s, 1H), 10.30 (br s, 1H), 8.50 (br s, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.10-7.40 (m, 4H), 6.90 (br s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.80 (br s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 538 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 536 (M-H)_。 h)如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二氟苯 基）-2-{3-[(7-{[1-(2-羥基乙基）哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉_4_ 基）胺基]-1 Η-"比。坐-5-基}-乙醜胺（235毫克，0.44毫莫耳）起 始’獲得白色固態2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙基丨-ΙΗ-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）甲基]派 啶-l-基}乙基磷酸二第三丁酯（232毫克，產率73%): *H-NMR (DMSO d6): 12.30 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.40 (br s, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.307.40 (m, 4H), 6.80 (br s5 1H), 4.05 (d, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.80 (br s, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 3H), 1.4〇 89906-991004.doc -157- 1336327 (s, 18H)，1·20-1·3〇 (m，2H): MS (+ve ESI) ： 730 (M+H)+, MS(-ve ESI) : 728 (M-Η)·。 實例28-表3中之化合物28之製備_2_【[3_({4_[(5_{2_[(2 3二 氟苯基）胺基]·2·氧代乙基比唑_3_基）胺基]喹唑啉_7_ 基}氧基）丙基](乙基）胺基]乙基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2_[[3-({4_[(5_{2_[(2,3-二氣 苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1Η-η比唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基} 氧基）丙基](乙基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯（3 〇2毫克， 0.422毫莫耳）起始，獲得白色固態表3中之化合物28(300毫 克，產率100%): 丨H-NMR (DMSO d6) : 12.00 (s，1Η)，10.30 (s，1Η)，8.90 (d， 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.10-7.25 (m5 2H)，6.70 (s，1H)，4.35 (t, 2H)，4.20-4.30 (m, 2H)，3.90 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.20-2.40 (Μ, 2H), 1.30 (t, 3H): MS (+ve ESI) : 606 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 604 (M-Η)·。 作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-α比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙 基](乙基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a)將2-胺基-4-氟苯甲酸（15克，96毫莫耳）溶於2-曱氧基乙 醇（97毫升）中。添加曱瞇乙酸酯（20.13克，193.4毫莫耳）， 且使混合物加熱至回流18小時。反應經冷卻’濃縮且使殘 89906-99 丨004.doc .158- 1336327 留物在氫氧化銨水溶液（0.01 N，250毫莫耳）中攪拌1小時。 懸浮液經過德，以水洗蘇且以五氧化構脫水，獲得灰白色 固態7-氟喹唑啉-4(3H)-酮（10.35克，產率65%): 'H-NMR (DMSO d6) : 12.32 (br s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.14 (s 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H)： MS (-ve ESI) ： 163 (M-H)*, MS (+ve ESI) : 165 (M+H)+。 b) 在〇C下將氫化鈉（14·6克’ 365毫莫耳）添加於含i,3丙 二醇（27.8克，365毫莫耳）之二曱基甲醯胺（7〇毫升）溶液 中。逐步添加7-氟喹唑啉-4(3H)-酮（10克，60.9毫莫耳），且 使反應混合物在60°C下加熱，接著在11 〇°C下加熱3小時。 反應冷卻至0°C ’以水（280毫升）終止反應且將pH調整至 5.9。過濾所得懸浮液，以水洗滌接著以乙醚洗滌，以五氧 化磷脫水，獲得白色粉末狀7-(3-羥基丙氧基）喹唑啉_4(3H)-酮（12.41克，產率92%): ^-NMR (DMSO d6) : 11.90 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.92 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 221 (M+H)+。 c) 合併7-(3-經基丙氧基）〇!；<»坐淋_4(3h)_酮（10.5克，47 7毫 莫耳）及亞硫酿氯（100毫升，137毫莫耳）。添加二甲基甲醯 胺（1毫升），且使反應混合物加熱至85t 1小時。使混合物冷 卻至室溫’以甲苯稀釋且蒸發至乾。重複該步驟直到移除 亞硫酿氯為止。殘留物溶於二氯甲烷中，且以飽和碳酸氫 鈉溶液洗滌。水層以二氣甲烷萃取。合併有機層，經脫水（硫 89906-991004.doc •159- 酸錢）且濃縮留下黃色固體。以乙醚分散去除少量可溶雜 質，濃縮乙謎濾液獲得灰白色固態4-氯-7-(3 -氣丙氧基）喧。坐 啉（8.5克，產率70%): ^-NMR (DMSO d6) : 13.25 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d 1H), 7.17 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.23 (m, 2H)： MS (+ve ESI) : 257, 259 (M+H)+ ° d) 將4-氯- 7-(3-氣丙氧基）啥《»坐淋（2.5克，9.72毫莫耳）與（3_ 胺基-1H-吡唑-5-基）乙酸（1.37克，9.72毫莫耳）與二曱基曱 醯胺（25毫升）合併。添加4 M HC1之二p号燒溶液（1.25毫升， 4.8毫莫耳）’且使反應加熱至90 °C 40分鐘。溶液冷卻至室 溫’以水（2 5 0毫升）稀釋且經石夕藻土過滤、。酸性溶液經驗性 化成pH 4.9 ’且過濾黃色粉末。（在pH 3下，且分離沉澱之 紅色固體’懸浮在水中且鹼化至pH 12，小心調整回至PH 4.8 ’獲得黃色粉末沈殿物，與第一次收量合併）。固體以乙 醚洗滌，且以五氧化磷脫水，獲得淡橘色固態（3_{[7_(3_氯 丙氧基）喹唑啉-4-基]胺基}-1Η-吡唑-5-基）乙酸（2.88克，產 率 82%): 'H-NMR (DMSO d6) : 12.60 (br s, 2H), 10.78 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.24 (m, 2H)： MS (-ve ESI) : 360, 362 (M-H)', MS (+ve ESI) : 362, 364 (M+H)+。 e) 將2,3-二氟苯胺（1.15克，8.95毫莫耳）添加於含 (3-{[7-(3-氣丙氧基）喹唑啉_4_基]胺基比唑-5-基）乙酸 89906-991004.doc -160- 1336327 (2.70克，74.6毫莫耳）之。比啶（30毫升）懸浮液中，且使反應 冷卻至0°C。滴加磷醯氯（1.14克，7.46毫莫耳），且使反應 在〇°C下攪拌1小時。反應升溫至周圍溫度，且添加更多碌 醯氯（0.5毫升）。反應攪拌4.5小時。反應混合物以乙酸以 酯：乙醚（100毫升：37毫升）稀釋’且攪拌18小時。沉澱物 經過濾’懸浮於水中且以氫氧化銨（7%，丨5毫升）中和。所 得黃色懸浮液經過濾’以水洗滌且脫水（五氧化磷"獲得橘 色粉末狀2-(3-{[7-(3-氯丙氧基）喹唑啉-4-基]胺基}_1H_0比 唾-5-基）-N-(2,3-二氟苯基）乙醯胺（3」5克，產率89%): !H-NMR (DMSO d6) : 10.64 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)，8.55 (d，1H)，7.70 (m，1H)，7.20 (m，6H)，6.68 (s，1H)， 4.27 (t, 2H), 3.83 (m, 4H), 2.25 (m, 2H): MS (-ve ESI) : 471，473 (M-Η)·, MS (+ve ESI) : 473, 475 (M+H)+。 f)合併2-(3-{[7-(3 -氯丙氧基）啥唾淋-4_基]胺基}_1]^-。比。坐 -5-基）-N-(2,3-二氟苯基）乙醯胺（300毫克，〇 634毫莫耳）、 碘化鉀（210毫克，L27毫莫耳）、二甲基胺（2毫升）及2(乙基 胺基）乙醇（226毫克，2.54毫莫耳），且加熱至50°C 72小時。 反應以二氣甲院（2〇毫升）稀釋’且加於4〇s石夕勝Biotage管柱 中。以一氣甲院溶離，接著增加極性至二氣曱烧：甲醇（9: 1)溶離’接著二氯曱烷：曱醇：氨（9: 1: 〇·8)溶離，獲得 淡粉黃色固態Ν-(2,3-二氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[乙基（2·羥基 乙基）胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}-乙醯 胺（181毫克，產率54%): 89906-991004.doc -161 - m6327 $ · * · ^-NMR (DMSO d6) : 12.35 (s, 1H), 10.25 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 7.71 (in, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.49 (nn, 4H), 1.88 (m, 2H), 0.96 (t, 3H): MS 〇ve ESI) : 524 (M-H)-， MS (+ve ESI) : 526 (M+H)+。 g)如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[乙基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}喹唑啉_4_ 籲 基）胺基]-1H-吡唑-5-基}-乙醯胺（372毫克，0.71毫莫耳）起 始’獲得2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺基]-2-氧代乙 基}-1Η-。比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](乙基）胺 基]乙基磷酸二（第三丁基）S旨： JH-NMR (DMSO d6) : 12.30 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.60-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m5 1H), 7.05-7.25 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.80-3.90 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 4H), 籲 2.40-2.50 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 0.95 (t, 3H): MS (+ve ESI) : 718 (M+H)+, MS (-ve ESI) :716 (M-H)·。 實例29-表3中之化合物29之製備-2-丨【3-({4-[(5-{2-【（2,3-二 氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}-1Η-吡唑-3-基）胺基】喹唾琳-7-基}氧基）丙基】（異丙基）胺基]乙基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應’但以2-[[3-({4_[(5-{2-[(2,3-二氟 笨基）胺基]-2-氧代乙基}_111-°比唾-3-基）胺基]啥唾琳_7-基} 89906-991004.doc -162- 1336327 氧基）丙基](異丙基）胺基}乙基磷酸二第三丁醋（3 72毫克， 〇·51毫莫耳）起始，獲得淡黃色固態表3中之化合物29(342 毫克，產率92%): ，H-NMR (DMSO db) : 12.00 (s，1H)，1〇 3〇 (s，ih)，8 9〇 (s， 1H)，8.80 (d，1H)，mm，（m，1H)，7 你7 5〇 (m，2h)， 7.H)-7.2〇 (m，2H)，6.70 (s，1H)，4·40 (t，2H)，4 2〇-4 3〇 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.35 (d, 6H): MS (+ve ESI) : 620 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 618 (M-H)-。 作為起始物質之2-[[M{4_[(5_{2_[(2,3_二氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-η比唑_3_基）胺基]喹唑啉巧-基}氧基）丙 基](異丙基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a) 如實例28f)中所述般製備，但以2_(異丙基胺基）乙醇 (262¾克，2_54毫莫耳）起始，獲得灰白色固態N_(2,3-二氟 苯基）-2-{3-[(7-{3-[異丙基（2·羥基乙基）胺基]丙氧基}喹唑 啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基卜乙醯胺（182毫克，產率53%): ^-NMR (DMSO d6) : 12.35 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.38 (dt, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.82 (m5 2H), 0.93 (d, 6H)： MS (-ve ESI) : 538 (M-H)·， MS (+ve ESI) : 540 (M+H)+ 〇 b) 如實例6c中所述般製備，但以N_(2,3_二氟苯 89906-991004.doc -163· 1336327 基）-2-{3-[(7-{3-[異丙基（2-經基乙基）胺基]丙氧基}啥唾琳 -4-基）胺基]-1Η-»比唑-5-基}_乙醯胺（414毫克’ 0.77毫莫耳） 起始，獲得白色固態2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基}-1：«-°比唑-3-基）胺基]喹唑琳_7-基}氧基）丙 基](異丙基）胺基]乙基磷酸二第三丁醋（374毫克’產率 67%)： ^-NMR (DMSO d6) ： 12.40 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.50-8.60 (m, 2H), 7.60-7.80 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 4H), 6.80 (br s, 籲 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 4H), 2.85-3.00 (m, 1H), 2.50-2.65 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H): MS (+ve ESI) : 732 (M+H)+, • MS (-ve ESI) : 730 (M-Η)·。 實例30-表3中之化合物30之製備-3-{[3-({4-[(5-{2-丨（2,3-二 氣苯基）胺基】-2 -氧代乙基}'-ΙΗ-β比也-3 -基）胺基】啥唾琳_7_ 基}氧基）丙基]胺基}-3-甲基丁基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氣 苯基）胺基]-2-氧代乙基}-lH-吡唑-3-基）胺基]喹唑琳_7_基} 氧基）丙基]胺基}-3-曱基丁基磷酸二第三丁酯（49〇毫克， 0.67毫莫耳）起始，獲得淡黃色表3中之化合物3〇之二鹽酸鹽 (480毫克，產率99%): 'H-NMR (DMSO d6) : 12.00 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.20 (br s 1H), 8.90 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 89906-991004.doc -164 - 1336327 3.904.00 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.20-2.30 (m，2H)，2.00-2.10 (m, 2H)，1.40 (d，6H): MS (+ve ESI) : 620 (M+H)+. MS (-ve ESI) : 618 (M-H)、 作為起始物質之3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-吡唑-3-基）胺基；I喹唑啉_7-基}氧基）丙 基]胺基}-3-甲基丁基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a) 如實例28f)中所述般製備，但以3_胺基_3_甲基丁 _丨_醇 (65 5笔克，6.36毫莫耳）起始，獲得灰白色固態]^_(2,3_二氟 苯基）-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基-U_二甲基丙基）胺基]丙氧基} 喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5_基卜乙醯胺（45〇毫克，產率 39%)： 'H-NMR (DMSO d6) ： 12.40 (s, 1H), 10.20 (br s, 2H), 8.60-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H)5 3.90 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.50 (t, 2H), 1.00 (s, 6H): MS (+ve ESI) : 540 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 538 (M-Η)·。 b) 如實例6c中所述般製備，但以N_(2,3_二氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基_i，i_二曱基丙基）胺基]丙氧基}喹 。坐琳-4-基）胺基]-1H-。比唑-5-基}-乙醯胺（212毫克，0.38毫莫 耳）起始，獲得淡黃色固態3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基） 胺基]-2-氧代乙基}-1只-。比唑-3-基）胺基]喹唑啉_7-基}氧基） 丙基]胺基}-3-曱基丁基填酸二第三丁酯（2〇4毫克，產率 89906-991004.doc -165- 72%)： *H-NMR (DMSO d6) : 12.40 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.50-8.60 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 1H)5 7.20-7.30 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.10 (s, 6H): MS (+ve ESI) : 732 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 730 (M-H)·。 實例 31-表 3 中之化合物 31 之製備·2-{(28)-1-【3-({4-[(5-{2-[(2,3-二 氣本基）胺基】-2-氧代乙基丨-ΙΗ-11比唾-3-基）胺基】啥唾淋- 7-基}氧基）丙基]°比咯啶-2-基}乙基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2-{(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟 苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-»比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基} 氧基）丙基]°比咯啶-2-基}乙基磷酸二（第三丁基）酯（204毫 克’ 0.27毫莫耳）起始，獲得淡黃色表3中之化合物31之二鹽 酸鹽（198毫克，產率97%): 'H-NMR (DMSO d6) : 12.00 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.50 (s5 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.60-7.80 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.00-3.25 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H): MS (+ve ESI) : 632 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 630 (M-H)_。 89906-991004.doc • 166 - 作為起始物質之2-{(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基） 胺基]-2-氧代乙基}_iH-。比唾-3-基）胺基]喧哇琳_7-基}氧基） 丙基]β比11 各咬-2-基}乙基璃酸二（第三丁基）醋係如下列般製 備： a) 如實例28f)中所述般製備，但以（2S)_2-(2-羥基乙基）吡 17各。定（731毫克，6.36毫莫耳）起始，獲得白色固態n-(2,3-二 氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(28)-2-(2-經基乙基）。比洛咬_1_基]丙 氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺（260毫克， 產率22%): ^-NMR (DMSO d6) : 12.30 (s, 1H), 10.20 (s, 2H), 8.40-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.30-4.50 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.30- 3.50 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.90-3.00 (m. 1H), 2.30- 2.40 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1-30-1.40 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 520 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 550 (M-H)_。 b) 如實例6c中所述般製備，但以N-(2,3-二氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-經基乙基户比洛咬-1-基]丙氧基} 喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺（212毫克，0.38毫 莫耳）起始，獲得淡黃色固態2-{(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二襄苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1 Η-η比唾-3-基）胺基]啥唾琳 -7-基}氧基）丙基]°比咯啶-2-基}乙基磷酸二（第三丁基）酯 89906-991004.doc -167- 1336327
• I * (204毫克，產率72%): !H-NMR (DMSO d6, 373K) : 12.00 (s, 1H), 9.90 (s, 2H), 9.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.20- 7.30 (m, 4H), 6.70 (br s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.20- 2.30 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.40 (s, 18H), 0.90-1.00 (m, 1H): φ MS (+ve ESI) ： 742 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 740 (M-H)-。 實例 32-表 3 中之化合物 32 之製備-2-{(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二 « 氟苯基）胺基]-2-氧代乙基卜1H-"比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-• 基丨氧基）丙基】吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2-{(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟 . 苯基）胺基]-2_氧代乙基丨-ΙΗ-α比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基} 氧基）丙基]η比咯啶_2-基}甲基磷酸二（第三丁基）酯（355毫 克’ 0.49宅莫耳）起始’獲得淡黃色表3中之化合物32之二鹽 酸鹽（355毫克，產率1〇〇%): H-NMR (DMSO d6)： 12.00 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.93 (s, 1H)，8.82 (d，1H), 7.68 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.10-4.30 (m, 1H), 3.92(s, 2H), 3.81 (m, IH), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.10-2.35 (m, 4H), 1.85-2.10 (m, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H)： 89906-991004.doc -168· 1336327 MS (+ve ESI) : 618 (M+H)_+。 作為起始物質之2-{(2R)-；l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基） 胺基]-2-氧代乙基}·1Η_吡唑_3_基）胺基]喹唑啉_7_基丨氧基） 丙基]吼咯啶_2-基}曱基磷酸二（第三丁基）酯係如下列般製 備： a) 如實例28f)中所述般製備，但以D-脯胺醇（257毫克， 2.54毫莫耳）起始’獲得粉紅色固態N_(2,3_二氟笨 基）-2-{3-[(7-{3-[(2尺)_2_(羥基甲基）<»比嘻咬_1_基]丙氧基}喹 唾琳-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺（206毫克，產率 60%): 丨H-NMR (DMSO d6) : 11.60 (br s, 7H)，10.25 (s，1H), 8.52 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 4H): MS (-ve ESI) : 536 (M-H)', MS (+ve ESI) : 538 (M+H)+。 b) 如實例6c中所述般製備，但以n-(2,3-二氟笨 基）-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羥基曱基）〇比洛咬基]丙氧基}啥 。坐啉-4-基）胺基]-1H-吡唑_5_基}乙醯胺（437毫克，〇·81毫莫 耳）起始，獲得淡黃色固態{(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟1 本基）胺基]-2-氧代乙基}-111-°比嗤-3-基）胺基]啥。坐琳_7_基） 氧基）丙基]°比B各σ定-2-基}甲基填酸二（第三丁基）酯（355毫 克，產率60%): 89906-991004.doc -169· *H-NMR (DMSO d6) ： 12.30 (br s, 1H), 10.20 (s, 2H), 8.50 (s, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.64 (ms 1H), 2.19 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.33 (s, 18H): MS (-ve ESI) : 728 (M-H)', MS (+ve ESI) : 730 (M+H)+。 實例33-表3中之化合物33之製備-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3·二 氟苯基）胺基】-2-氧代乙基丨-ΙΗ-吡唑-3-基）胺基】喹唑啉-7-基}氧基）丙基】（丙基）胺基]乙基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟 苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-1比η坐-3-基）胺基]喧η坐琳-7-基} 氧基）丙基](丙基）胺基]乙基麟酸二第三丁酯（271毫克，0.37 毫莫耳）起始，獲得淡黃色表3中之化合物33之二鹽酸鹽（266 毫克，產率98%): H-NMR (DMSO d6，）： 12.02 (br s，1Η)，10.40 (s，1Η), 9 95 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.20 (m 2H), 6.73 (s, 1H), 4.23-4.37 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.43 (m 2H), 3.32 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.76 (m, 2H)5 0.95 (t, 3H): MS (+ve ESI) : 618.4 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 620.4 (M-H)、 作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧美）丙 89906-991004.doc -170· 1336327 基](丙基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a) 如實例28f)中所述般製備，但以h(正丙基胺基）乙醇 (262毫克，2.54毫莫耳）起始，獲得粉紅色固態N_(2,3二氟 苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙基）胺基]丙氧基丨喹唑 啉-4-基）胺基]-1H-吡唑_5_基卜乙醯胺（168毫克’產率49%): ^-NMR (DMSO d6) ： 12.35 (s, 1H), 10.22 (s, 2H), 8.51 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.82 (t, 3H): MS (-ve ESI) : 538 (M-H)*, MS (+ve ESI) : 540 (M+H)+。 b) 如實例6c中所述般製備，但以n-(2,3-二氣苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙基）胺基]丙氧基}喹唑啉 -4-基）胺基]-1H-。比唑-5-基}-乙醯胺（690毫克，1.28毫莫耳） 起始，獲得淡黃色固態2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基}-11^-°比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙 基](丙基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯（271毫克，產率29。/0): MS (-ve ESI) :730 (M-H)', MS (+ve ESI) : 732 (M+H)+。 實例34-表3中之化合物34之製備_2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二 氟苯基）胺基]-2-氧代乙基卜1H-咕唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_ 基}氧基）丙基](丁基）胺基]乙基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟 苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-iH-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉_7-基} 89906-991004.doc • 171 - 氧基）丙基](丁基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯（400毫克，〇54 宅莫耳）起始’獲得淡黃色表3中之化合物34之二鹽酸鹽（360 毫克，產率95%): !H-NMR (DMSO d6) :12.00 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.33 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.93 (s, 2H)，3.44 (m，2H)，3.36 (m，2H)，3.16 (m，2H)，2.30 (m，2H)， 1.71 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.93 (t, 3H): MS (+ve ESI) : 634 (M+H)+。 作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺 基]-2-氧代乙基）胺基]啥β坐淋_7_基）氧基）丙 基](丁基）胺基]乙基罐酸二第三丁酯係如下列般製備： a) 如實例28f)中所述般製備，但以2_(正丁基胺基）乙醇 (891毫克’ 7.61毫莫耳）起始，獲得淡黃色固態n_(2,3_二氣^ 苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丁基）胺基]丙氧基}喹唑 啉_4_基）胺基]-1H-吡唾-5-基}-乙醯胺（625毫克，產率45%): 'H-NMR (DMSO d6) ： 12.65(s, 1H), 12.32 (s, 1H), 10.17 (m, 2H), 8.52 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.05-7.30 (nn, 4H), 6.78 (br s, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.84 (t, 3H): MS (+ve ESI) : 554 (M+H)+。 b) 如實例6c中所述般製備，但以n_(2,3_二氟笨 基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丁基）胺基]丙氧基）喹唑啉 89906-991004.doc -172- 1336327 -4-基）胺基]-iH-吡唑-5-基}-乙醯胺（605毫克，1.09毫莫耳） 起始，獲得淡黃色固態2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺 基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-η比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙 基](丁基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯（400毫克，產率50。/〇): ]H-NMR (CDC13) ： 12.80 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (d，1H)，7.03 (m，1H), 6.86 (m，1H)，6.15 (br s, 1H)， 4.15 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.48 (s, 18H), 1.44 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.89 (t, 3H): MS (+ve ESI) : 746 (M+H)+。 實例35-表3中之化合物35之製備-2-{環戊基[3-({4-[(5-{2_[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-吼唑-3-基）胺基]喹唑啉 -7-基}氧基）丙基】胺基}乙基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2 - {環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二 氟苯基）胺基：1-2-氧代乙基}_ih-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯（405毫克，0,53毫 莫耳）起始’獲得淡黃色表3中之化合物35之二鹽酸鹽（388 毫克，產率100%): 'H-NMR (DMSO d6) ： 12.00 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.57 (m, 2H): 89906-991004.doc •173- MS (+ve ESI) : 646 (JVI+JI)+。 作為起始物質之2-{環戊基[m{4_[(5_{2_[(2,3_二氟苯基） 胺基]-2-氧代乙基}-lH-吼唑_3_基）胺基]喹唑啉_7_基）氧基） 丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a) 如實例28f)中所述般製備，但以2_(環戊基胺基）乙醇 (1.00克，7.75毫莫耳）起始，獲得淡黃色固態n_(2,3_二氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[環戊基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}喹唑啉 -4-基）胺基]-1Η-»比唑-5-基卜乙醯胺（533毫克，產率37%): *H-NMR (DMSO d6) ： 12.66 (s, 1H), 12.30 (s, 1H), 10.16 (m, 2H), 8.52 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.06-7.40 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.32 (m, 2H): 4 MS (+ve ESI) : 566 (M+H)+。 b) 如實例6c中所述般製備，但以2-{3-[(7-{3-[環戊基（2_ 羥基乙基）胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1 Η-。比唑-5-基}-Ν-(2,3-二氟苯基）-乙醯胺（482毫克，0.85毫莫耳）起始，獲 得淡黃色固態2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基}-ΐΗ-β比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙 基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯（411毫克，產率64%): !H-NMR (CDC13) ： 12-70 (br s, 1H), 9.35 (m, 2H), 8.71 (s, 1H)，8.05 (m，2H), 7.20 (s，1H)，7.12 (d，1H)，7.01 (m，1H)， 6.86 (m，1H)，6.17 (br s，1H)，4.11 (t，2H)，3.98 (q，2H)，3.83 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 89906-991004.doc •174· 1336327 1.78 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.50 (s, 18H), 1.35 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 758 (M+H)+。 實例36-表3令之化合物36之製備-{(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟 苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-m-"比唑-3-基）胺基】喹唑琳_7_基} 氧基）丙基】°比咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯 如實例 1 中所述般反應，但以 二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基比唾-3-基）胺基]啥。坐琳 -7-基}氧基）丙基p比咯啶_2-基}甲基磷酸二（第三丁基）酯 (425毫克，0.58毫莫耳）起始，獲得灰白色固態表3中之化合 物36(400毫克，產率99%): 】H-NMR (DMSO d6) : 12.00 (s，1H)，10.35 (s，1H)，8.94 (s， 1H), 8.85 (d, 1H), 7.67 (m5 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (ms 2H), 6.74 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.15-4.32 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.52-3.72 (m, 2H), 3.30 (m, iH), 3.19 (m, 1H), 2.24-2.42 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, iH)s 1.96 (m, 1H), 1.82 (m, 1H)： ’ ’ MS (+ve ESI) : 618 (M.H)+。 作為起始物質之{(2S)小[3_({4·[(5_{2·[(2,3二氣笨基）胺 基]_2_氧代乙基}-11·!-。比嗤_3_基）胺基]啥啥琳_7 基]料n基}甲基料二（第三丁基 備·· $ a)如實例28f)中所述般製備，但以L_脯胺醇（77〇毫克， 7.62毫莫耳）起始，獲得淡黃色固態ν·(2,夂二 89906-991004.doc •175- 1336327 » a 基）-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-經基甲基）e比d各π定-i-基]丙氧基} 喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}乙醯胺（547毫克，產率 40%): ]H-NMR (DMSO d6) : 12.66 (s, 1H), 12.35 (s, 1H), 10.20 (m, 2H), 8.51 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.77 (br s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.90-3.42 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.62 (m, 1H): MS (+ve ESI) : 538 (M+H)+ 〇 ® b)如實例6c中所述般製備，但以N-(2,3-二氟苯 基）_2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羥基曱基比咯啶-1-基]丙氧基} 喹嗤啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺（485毫克，〇.9〇毫 參 莫耳）起始，獲得淡黃色固態{(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二 • 氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}-1Η-°比唑-3-基）胺基]喹唑淋_7_ 基}氧基）丙基；1°比咯啶-2-基}甲基填酸二（第三丁基）酯（430 毫克，產率65%): • !H-NMR (CDCIj) ： 12.70 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 9.37 (br s，1H)，8.10 (s，1H)，8.06 (m, 1H)，7.18 (s，1H)，7.11 (d，1H), 7.02 (m，1H)，6.85 (m，1H)，6.22 (br s，1H)，4.12 (m, 2H)， 3-92 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.25 (q, 1H), 1.85-2.05 (m, 3H), 1.55-1.85 (m, 3H), 1.45 (s, 18H): MS (+ve ESI) : 730 (M+H)+ ° 實例37-表3中之化合物37之製備_{(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基】-2-氧代乙基pm-"比唑-3-基）胺基]喹唑琳_7_ 89906-991004.doc • 176- 基}氧基）丙基】対心_基}甲基二氫攝酸酯 # :實例 1 ’ 所述般反應，但以{(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氣苯基）胺基]-2-氧代乙基HH-m基）胺基]啥唾琳_7· 土 }氧基）丙基]吡咯啶_2_基丨甲基磷酸二（第三丁基）酯Μ” 宅克，〇·92毫莫耳）起始，獲得灰白色表3中之化合物37之二 鹽酸鹽（596毫克，產率97%): H-NMR (DMSO d6) : U.95 〇, 1H)，10.73 (s，1H)，8.94 (s， 1H), 8.82 (d5 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.32 (t5 2H), 4.21 (m, 2H), 3.85 (s, 2H)，3.78 (m, 1H)，3.64 (m, 2H), 3.29 (m, 1H)，3.19 (q, 1H)， 2.31 (m, 3H), 2.20 (m} iH)} 2.00 (m, 3H), 1.81 (m, 1H): MS (+ve ESI) : 599.8 (M+H)+ ° 作為起始物質之{(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-。比唑_3_基）胺基]喹唑啉_7-基}氧基）丙 基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二（第三丁基）酯係如下列般製 備： a)如實例28f)中所述般製備，但以L_脯胺醇（0.89毫升， 8.80毫莫耳）及1-(3-{[7-(3-氣丙氧基）喹唑啉-4-基]胺 基}-111-。比唑-5-基）-1^(3-氟苯基）乙醯胺（1.〇〇克，2.20毫莫 耳）起始，獲得乳白色固態N-(3 -氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羥基甲基）吡咯啶-卜基]丙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡 唑-5-基}乙醯胺（乃5毫克，產率7〇〇/0): ]H-NMR (DMSO d6) ： 12.35 (m, 1H), 10.42 (s, 1H), 10.19 (m, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 89906-991004.doc -177· 1336327 6-90 (t, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.43 (m，2H)，2.15 (q, 1H)，1.94 (m, 2H)，1.81 (m, 1H)，1,64 (m, 2H), 1.55 (m, 1H): MS (+ve ESI) : 520.1 (M+H)+。 b)如實例6c中所述般製備，但以N-(3- I苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-羥基f基）°比咯啶-1-基]丙氧基} 喹唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}乙醯胺（730毫克，1.41毫 莫耳）起始，獲得淡黃色固態{(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯 基）胺基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-。比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧 基）丙基]吡咯啶-2-基}曱基磷酸二（第三丁基）酯（654毫克， 產率65%)，其可未經特性化用於下一步驟中。 實例38-表3中之化合物38之製備-2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟 苯基）胺基】-2-氧代乙基丨-ΙΗ-'1比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基} 氧基）丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}-1Η-°比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯（572毫克，0.77毫 莫耳）起始，獲得表3中之化合物38(568毫克，產率100%): ^-NMR (DMSO d6) ： 11.95 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.89 (m5 1H), 6.75 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (t, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.60 (m5 2H), 2.08 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.56 (m, 2H): S9906-991004.doc -178- 1336327 MS (+ve ESI) : 628.4 (M+H)+ 作為起始物質之2-{環戊基[3_({4_[(5_{2_[(3_氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-吡唑_3_基）胺基；]喹唑啉_7_基}氧基）丙 基]胺基}乙基構酸二第三丁酯係如下列般製備： a)如實例37a)中所述般製備，但以2_(環戊基胺基）乙醇 (1.13毫升，8.80毫莫耳）起始，獲得乳白色固態 2-P-[(7-{3-[環戊基（2-經基乙基）胺基]丙氧基}噎唑啉l基) 胺基]-1Η-吼唑-5-基}_Ν·(3_氟苯基）乙醯胺（62〇毫克，產率 51%)： •H-NMR (DMSO d6) ： 12.31 (m, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.16 (m? 1H), 8.50 (S, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.90 (t, IH), 6.78 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (t, 1H), 2.66 (t, 2H), 2.54 (〇bs m, 2H), 1.86 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.31 (m, 2H)： MS (+ve ESI) : 548.1 (M+H)+。 ,b)如實例^中所述般製備，但以2-{3-[(7-{3-[環戊基（2_ 搜基乙基）胺基]丙氧基}喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑_5_ 基=-(3-氟笨基）乙酿胺（58〇毫克，ι〇6毫莫耳）起始，獲得 淡汽色固態2-{%<戊基[3_({4_[(5_{2七氣苯基）胺基]J氧 代乙基}-1Hh3d胺基]嗤唾琳_7基丨氧基）丙基]胺基） 乙基—第二丁 s旨（572毫克，產率72⑹，其可未經特性 化用於下一步驟中。 實例39-表3十之化合物外之製備_2叩氟苯 89906-991004.doc -179- 基）胺基]-2-氧代乙基卜m_吼唑_3_基）胺基I喹唑啉_7-基}氧 基）丙基](乙基）胺基]乙基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2_[[3_({4-[(5-{2-[(3-氟笨基） 胺基]-2-氧代乙基}_1H_吼唑_3_基）胺基]喹唑啉_7_基丨氧基） 丙基](乙基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯（539毫克，0.77毫莫 耳）起始’獲得淡黃色表3中之化合物39之二鹽酸鹽（504毫 克，產率99%): 'H-NMR (DMSO d6) : 11.98 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.27 (q, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.28 (t, 3H): MS (+ve ESI) : 587.8 (M+H)+。 作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧 代乙基}-1Η-°比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](乙基） 胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a)如實例37a)中所述般製備，但以N-(乙基胺基）乙醇（1.07 毫升，11.0毫莫耳）起始，獲得黃色固態N-(3-氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[乙基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}喹唑啉_4_ 基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺（660毫克，產率59%): ^-NMR (DMSO d6) : 12.31 (m, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.15 (m, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 2H)} 6.90 (t, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 1.89 (t, 2H), 89906-991004.doc -180- 1336327 0-95 (t3 3H): MS (+ve ESI) : 508.4 (M+H)+。 b) 如實例6c中所述般製備，但以N_(3_氣苯 基）-2-{3-[(7-{3-[乙基（2-羥基乙基）胺基]丙氧基}喹唑啉_4_ 基）胺基]-1H-。比唑-5-基}乙醯胺（620毫克，丨22毫莫耳）起 始’獲得淡黃色固態2-[[3-({4-[(5-{2-[(3_氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙基丨-ΙΗ-吼唑-3-基）胺基]啥唑琳-7-基}氧基）丙基](乙 基）胺基]乙基鱗酸二第三丁醋（539毫克，產率63%)，其可未 經特性化用於下'一步驟中。 化合物39(上述合成之二鹽酸鹽）亦可依據下列方法製備 成游離驗： c) 如實例6d中所述般反應，但以化合物39起始，獲得淡 黃色固態化合物3 9之游離驗： *H-NMR (DMSO d6) : 10.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (d 1H)，7.62 (d，1H)，7.37 (m，2H)，7.27 (s，1H)，7.21 (d，1H) 6.88 (m，1H)，6.65 (s，1H), 4.27 (t，2H)，4.05 (m, 2H)，3 75 (s 2H)，3.24 (m，2H)，3.21 (t，2H)，3.13 (q，2H)，2.18 (m，2H) 1.24 (t5 3H): MS (+ve ESI) : 588 (M+H)+。 C26H31FN7O6P+3.0 H20 計算值 C，48.7%; h, 5 8¾. n 15.3%;實測值 C，48.8%; H，5.35%; N，15.15%。 實例40-表3中之化合物4〇之製備-2-[[3-({4-[(5_{2_[(3氣笨 基）胺基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-哺唑-3-基）胺基】喹唑琳_7基^氧 基）丙基】胺基}-2-甲基丙基二氫磷酸酯 89906-991004.doc -181 - 如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基） 胺基]-2-氧代乙*}-1Η-π比'•坐-3-基）胺基]喧唾琳-7-基}氧基） 丙基]胺基}-2-甲基丙基磷酸二第三丁酯（247毫克，0.35毫莫 耳）起始，獲得淡黃色表3中之化合物40之二鹽酸鹽（23 5毫 克，產率100%): ^-NMR (DMSO d6) : 11.98 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.94 (s, 1H)，8.83 (d, 1H)，7.65 (d，1H)，7.48 (d, 1H), 7.37 (m，3H) 6.89 (t，1H)，6.75 (s，1H)，4.35 (t，2H)，4-00 (q，2H)，3.85 (s, 2H)，3.11 (m，2H)，2.26 (m，2H)，2.05 (t，2H), 1·35 (s，6H). MS (+ve ESI) : 601.8 (M+H).。 作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_氧 代乙基}-1Η-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丙基]胺 基} -2-甲基丙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備·· a) 如實例37a)甲所述般製備，但以3_胺基甲基丁 _丨_醇 (1.15毫升，11.0毫莫耳）起始’獲得淡黃色固態义(3_氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2-經基-甲基乙基）胺基]丙氧基}啥 唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑_5_基}乙醯胺（31〇毫克，產率 27%)： ^H-NMR (DMSO d6) : 12.31 (m, 1H), 10.40 (m, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.\\ (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.65 (t, 2H)，1.86 (m，2H)，1.52 (t，2H), 1.04 (s, 6H): MS (+ve ESI) : 522.5 (M+H)+ 〇 b) 如實例6c中所述般製備，但以N_(3_氟苯 89906-991004.doc -182- 1336327 基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基-1，1-二曱基乙基）胺基]丙氧基}喹 唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺（310毫克，〇.59毫莫 耳）起始，獲得淡黃色固態2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基}-1沁。比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙 基]胺基}-2-甲基丙基磷酸二第三丁酯（247毫克，產率 58%)，其可未經特性化用於下一步驟中。 實例41-表3中之化合物41之製備-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯 基）胺基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-»比唑-3-基）胺基]喹唑啉_7-基}氧 基）丙基](丙基）胺基】乙基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基） 胺基]-2-氧代乙基丨-iH-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基） 丙基](丙基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯（270毫克，0.38毫莫 耳）起始，獲得表3中之化合物41之二鹽酸鹽（248毫克，產率 96%)： 丨H-NMR (DMSO d6): 11.98 (s，1H)，10.77 (s，1H)，8.96 〇, 1H), 8.84 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.27 (t, 2H)} 3.87 (s, 2H), 3.43 (t, 2H)} 3.14 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 0.94 (t, 3H): MS (+ve ESI) : 602 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 600 (M-Η)·。 作為起始物質之2_[[3_({4_[(5_{2_[(3_氟苯基）胺基]_2•氧 代乙基}-1Η-。比唑_3_基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丙基](丙基） 胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： 89906-991004.doc -183- a) 如實例37a)中所述般製備，但以N (胺基丙基）乙醇（〇 89 克’ 8.6毫莫耳）起始，獲得淡黃色固態n_(3-氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙基）胺基]丙氧基}喹唑啉 -4-基）胺基]_1H-。比唑_5_基}乙醯胺（48〇毫克，產率32%): 'H-NMR (DMSO-d6) ： 12.30 (br s, 1H), 10.38 (s, 1H), 10.15 (br s，1H)，8.50 (s，2H)，7.60 (d，1H)，7.34 (m, 2H)，7.15 (br s，2H)，6.90 (dd，1H)，6.78 (br s，1H), 4.30 (br s, 1H)，4·18 (t， 2H), 3.75 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.33-2.75 (m, 6H), 1.90 (t, 2H), 1.40 (m, 2H), 〇.8〇 (m, 3H): MS (+ve ESI) : 522 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 520 (M-Η)-。 b) 如實例6c中所述般製備，但以N-(3-氟苯 基）_2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（丙基）胺基]丙氧基}喹唑啉 -4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺（470毫克，0.90毫莫耳） 起始，獲得淡黃色固態2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-η比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](丙 基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯（271毫克，產率42%): JH-NMR (DMSO d6): 12.08 (br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.56 (br s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.48 (m, 20H), 0.89 (t, 3H): MS (+ve ESI) : 714 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 712 (M-Η)·。 89906-991004.doc -184· 1336327 實例42-表3中之化合物β之製備-{(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯 基）胺基]-2-氡代乙基卜1H_咐^唑—3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧 基）丙基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以{(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_ 基}氧基）丙基]°比洛咬-2-基}曱基碟酸二第三丁酯（280毫 克，0.39毫莫耳）起始，獲得淡黃色表3中之化合物42之二鹽 酸鹽（268毫克，產率1〇〇%): !H-NMR (DMSO d6): 11.96 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.94 (s, · 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.28-7.41 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.22-2.37 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), · 1.90 (m, 1H), 1.79 (m, 1H): MS (+ve ESI) : 600 (M+H)+, * MS (-ve ESI) : 598 (M-H)_。 作為起始物質之{(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟笨基）胺 ^ 基氧代乙基丨-ΙΗ-η比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙 基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a)如實例37a)中所述般製備’但以D-脯胺醇（0.87克，8.6 毫莫耳）起始，獲得淡黃色固態N-(3-氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(211)-2-(羥基曱基）《>比咯啶-1_基]丙氧基}喹 唑啉-4-基）胺基]-lH-°比唑-5-基}乙醯胺（530毫克，產率 3 5%): 89906-991004,doc -185- 1336327 W-NMR (DMSO-d6) : 12.33 (br s，1H)，10.38 (s，1H), 10.20 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (Sj 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.I6 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 1H) 2.98 (m, 1H)，2.17 (m, 1H)，1.95 (m, 2H)，1.80 (m，ih), 1.49-1.73 (m, 4H): MS (+ve ESI) : 520 (M+H) + , MS (-ve ESI) : 518 (M-H)，。 • b)如實例6c中所述般製備，但以n_(3_敗苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(211)-2-(羥基曱基）。比咯啶_1_基]丙氧基}啥 唑琳-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺（530毫克，ι·〇2毫莫 • 耳）起始，獲得淡黃色固態{(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基） 胺基]-2-氧代乙基丨-ΐΗ-χι比u坐_3·基）胺基]啥嗤琳_7_基}氧基） 丙基]比咯啶-2-基}曱基磷酸二（第三丁基）醋（28〇毫克，產率 • 3 9%)： MS (+ve ESI) : 712 (M+H)+, • MS (-ve ESI) : 71G (M-H)_。 實例43_表3中之化合物43之製備_3·[[3_({4_[(5_{2_[(3氟苯 基）胺基】-2-氧代乙基唾-3-基）胺基]啥峻琳_7_基}氧 基）丙基](乙基）胺基]丙基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基） 胺基]-2-氧代乙比唾-3-基）胺基]啥°坐琳-7-基}氧基） 丙基](乙基）胺基]丙基磷酸二第三丁酯（45毫克，〇·06毫莫耳） 起始’獲得淡黃色表3中之化合物43之二鹽酸鹽（36毫克， 89906-991004.doc •186- 1336327 產率95%):
7.5 5 - 7.6 2 (m，1Η )，7.4 2 - 7.5 0 ( m，2 Η) 7 2 8 7 7.28-7.40 (m, 2H), 6.80-6.87 (m, 1H), 6.65-6.79 (br m, 1H), 4.35 (t, 2H) 2H), 3.15-3.25 (m, )，1.31 (t，3H): 3.95-4.02 (m，2H)，3_85 (s，2H)，3.28 (t，2 4H)，2.25-2.35 (m，2H)，2.05-2.15 (m，2H) MS (+ve ESI) : 602 (M+H)+。 作為起始物質之3-[[3-({4-[(5_{2_[(3_氟苯基）胺基]_2_氧 代乙基比。坐-3-基）胺基]啥唑琳_7_基}氧基）丙基](乙基: 胺基]丙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a) 如實例37a)中所述般製備，但以3_胺基丙卜醇（247毫 克，3.3毫莫耳）起始，獲得淡黃色固態N_(3_氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基丙基）胺基]丙氧基}喹唑啉_4_基） 胺基]-ΙΗ-η比唑-5-基}乙醯胺（295毫克，產率54%): H-NMR (DMSO d6) ： 10.42 (br s, 1H), 8.43-8.54 (m, 2H), 7.58-7.63 (m，1H)，7.29-7.38 (m，2H)，7.11-7.18 (m，2H)， 6.84-6.91 (m, 1H), 6.56-6.78 (br m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 494 (M+H)+。 b) 在周圍溫度下將三（乙醯氧基）硼氫化物（75〇毫克，148 毫莫耳）添加於含N-(3-氟苯基）-2-{3-[(7-{3-[(3-羥基丙基） 胺基]丙氧基}喹唑啉_4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺 (290毫克’ 0.59毫莫耳）及乙醛（39毫克，0.88毫莫耳）之二甲 89906-991004.doc -187- 1336327 基甲醯胺（3¾升）溶液中，且使反應攪拌2小時。反應混合物 經過濾，以二氯甲烷（10毫升）稀釋，且在矽膠上以312%甲 醇：二氯甲烷溶離快速層析純化。真空蒸發餾份，獲得白 色固態2-{3-[(7-{3-[乙基（3_羥基丙基）胺基]丙氧基丨喹唑啉 -4-基）胺基]-1H-吼唑_5_*}_N_(3_氟苯基）乙醯胺（1〇5毫 克，產率34%): H-NMR (DMSO d6) : 10.41 (br s，1H)，10.13-10.30 (br s， 1H), 8.43-8.55 (m5 2H), 7.57-7.65 (m5 1H), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.09-7.21 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 1H), 6.65-6.81 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.41-2.58 (m, 6H under DMSO), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 2H), 0.94 (t, 3H): MS (+ve ESI) : 522 (M+H)+。 c)如實例6c中所述般製備，但以2-{3_[(7_{3_[乙基（3_羥基 丙基）胺基]丙氧基}喹唑啉_4_基）胺基]_1H_。比唑_5_ *}-N-(3-氟苯基）乙醯胺（90毫克，〇 17毫莫耳）起始，獲得 淡黃色固態3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-1仏。比唑-3-基）胺基]喹唑啉_7-基}氡基）丙基](乙基）胺 基]丙基磷酸二第三丁酯（45毫克，產率37%): MS (+ve ESI) : 714 (M+H)+, MS (-ve ESI) :712 (M-Η)·。 實例44_表3中之化合物44之製備-2-[[3_({4_[(5_{2_[(3_氟苯 基）胺基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-吼嗤-3-基）胺基]嗜唾琳_7_基}氧 基）丙基](2-甲氧基乙基）胺基】乙基二氫磷酸酯 89906-991004.doc -188- 1336327 將 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙 吼 唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](2-曱氧基乙基）胺基] 乙基磷酸二第三丁酯（200毫克，0.3毫莫耳）溶於二噚烷（7毫 升）中，且在20°C下以二哼烷/鹽酸混合物（4.0 N，0.5毫升） 處理隔夜。以過滤回收淡黃色固體，且真空乾燥（5 5 °C，12 小時），獲得淡黃色固態2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基}-111-。比唑-3-基）胺基]喹唑琳_7-基}氧基）丙 基](2-曱氧基乙基）胺基]乙基二氫ί粦酸g旨（2〇〇毫克，產率 85%)： H-NMR (DMSO d6, CH3COOD) : 8.95 (s, 1H), 8.82 (d, 1H) 7.65 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.78 (s，1H)，4.33 (m, 2H)，4.28 (m，2H)，3.86 (s，2H)，3.76 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.30 (ms 2H)： MS (+ve ESI) : 618 (M+H).。 作為起始物質之2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基卜2-氧 代乙基}-1Η-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丙基](2甲 氧基乙基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a)將2-((2-甲氧基乙基）乙醇（75〇毫克，6·29毫莫耳）添加於 含2-(3-{[7-(3-氯丙氧基）啥唑啉_4_基]胺基}1Η_η比唑_5_ 基）-Ν-(3-氟苯基）乙醯胺（96〇毫克，2 u毫莫耳）及碘化鉀 (7〇〇毫克，4.22毫莫耳）之丨_甲基_2_吼咯啶酮毫升）溶液 中。混合物在8G°C下授拌L5小時，經冷卻，添加於石夕膠管 柱上，且以依序以二氯甲烷，二氯甲烷：曱醇96: 4至92: 8溶離之層析純化，獲得灰白色固態Ν·(3•氟笨 89906-991004.doc -189· 1336327 基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）(2-甲氧基乙基）胺基]丙氧基} 喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑_5-基}乙醯胺（600毫克，產率 53%): H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.0 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6-8〇 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.37 (m5 2H), 3.34 (s, 3H), 2.28 (m, 2H)： MS (+ve ESI) : 538 (M+H)+ 〇 b)在2〇°c下於2小時内將二第三丁基二乙基亞胺磷酸酯 (0.56毫升’ 2毫莫耳）緩慢添加於含n_(3_氟苯 基）-2-{3-[(7-{3-[(2-羥基乙基）（2_曱氧基乙基）胺基]丙氧基} 喹唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5_基}乙醯胺（54〇毫克，】毫莫 耳）及四唑（200毫克，3毫莫耳）之二甲基甲醯胺（5毫升）混合 物中。混合物再冷卻至〇°C，缓慢添加過氧化氫（9 〇 N，〇 3 3 毫升，2.93毫莫耳），且在周圍溫度下持續攪拌12小時。在 於〇C下將含偏亞硫酸氫鈉〇14克’ 6毫莫耳）之水（丨2毫升） 溶液添加於反應混合物中，且緩慢使之升溫至周圍溫度。 瘵發溶劑，殘留物以矽膠層析（以二氣甲烷：甲醇氨（3 〇 N) 96 . 4至94 : 6)純化，獲得七3氣苯基）胺 基]-2-氧代乙基丨-iH-吡唑_3_基）胺基]喹唑啉_7基}氧基）丙 基](2-曱氧基乙基）胺基]乙基填酸二第三丁酯（22〇毫克，產 率 30%): H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.98 (s，1Η)，8.81 (d，1Η), 7.63 89906-991004.doc •190- 1336327 (d, 1H), 7.48 (d5 1H), 7.36 (m, 2H), 7.27 (s5 1H), 6.90 (t, lH), 6-77 (s, 1H)5 4.30 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.84 (s, 2H)} 3.72 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.44 (s, 18H): MS (+ve ESI) : 730 (M+H)+。 實例45-表4 t之化合物45之製備-2-【[4_({4_[(5_丨2_[(2,3_二 氟苯基）胺基】-2-氧代乙基卜1H_n比唑_3_基）胺基】喹唑啉_7_ 基}氧基）丁基](丙基）胺基】乙基二氫磷酸酯 如實例1中所述般反應，但以2_[[4_({心[(5_{2_[(2,3_二氟鲁 苯基）胺基]-2-氧代乙基}-1H_。比。坐_3_基）胺基]唾唑琳_7_基} 氧基）丁基](丙基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯（55〇毫克，〇 Μ 毫莫耳）起始’獲得表4中之化合物45之二鹽酸鹽（5〇4毫克，. 產率96%): . ^-NMR (DMSO d6) ： n.95 (s, 1H), l〇.34 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (m, 2H),. 6.72 (s, 1H), 4.23 (in, 4H), 3.91 (Sj 2H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.71 (in, 2H), 〇.9〇 (t,鲁 3H): ’ MS (+ve ESI) : 634 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 632 (M-H)·。 作為起始物質之2_[[4-({4_[(5_{2_[(2 3_二I苯基）胺 基]-2-氧代乙基卜1Η-η比唑_3_基）胺基]喹唑啉_7_基丨氧基）丁 基](丙基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a)在(TC下於10分鐘内將丨〆-二羥基丁烷（33 〇毫升，366 89906-991004.doc -191 - 1336327 毫莫耳）添加於含氫化鈉（14.6克之6〇%油分散液，毫莫 耳）之二曱基乙醯胺（200毫升）攪拌懸浮液中，且使反應混合 物攪拌15分鐘，接著加熱至6(rc。於5分鐘内添加含^氟: 則木-4(3H)-酮（1〇.〇克，61.0毫莫耳）之二^基乙酿胺（崎 升）溶液，且使反應在丨贼下再鮮5小時。反應經冷卻， 倒入冰（500克）中，且以食鹽水（5〇〇毫升）及5 〇 n鹽酸（直到 PH<6)處理。所得固體以吸氣過濾收集，以水及乙醚洗滌， 再置於二甲基乙醯胺（刚毫升）中。反應經過渡且真空蒸發 濾液，真空乾燥後獲得白色固態7_(4_羥基_丁氧基）喹唑啉 -4(3扣-酮（5.88克，產率41%): ^-NMR (DMSO d6) : 8.15 (s, 1H), 8.10 (m> iH), 7.18 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 235 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 233 (M-H)-。 b)將二曱基曱醯胺（0.5毫升）添加於含7_(4_羥基丁氧基） 喹唑啉-4(3H)_酮（4.86克，20.0毫莫耳）之亞硫醯氯（5〇毫=) 攪拌懸浮液中，且使反應在回流下加熱丨小時。反應經冷 卻’真空蒸發過量亞硫醯氯，且殘留物與曱苯（2χ 5 〇毫升） 共沸，接著置於二曱基乙醯胺（50毫升）中。添加5_胺基_lH_ 比坐3基乙酸（2.82克，20毫莫耳）及含4·〇 ν鹽酸之二<»号院 (5.0毫升，20毫莫耳），且使反應在9(rc下加熱4〇分鐘。反 應冷卻至周圍溫度，倒入冰_水（5〇〇亳升）中，且以氫氧 化納水溶液酸化至PH>12。反應經過濾，濾液酸化至 pH<4.8，且以吸氣過濾收集沉澱之固體，獲得淡橘色固態 89906-991004.doc -192- 1336327 (3-{[7-(4-氯丁氧基）喹唑啉基]胺基}-1Η-吡唑_5_基）乙酸 (7.07 克，產率 91%): W-NMR (DMSO d6): 12.45 (br s，2H)，8.57 (s，1H)，8.50 (d 1H)，7.17 (m，2H)，6.60 (s，1H)，4.18 (m，2H)，3.75 (m，2H) 3.65 (s, 2H), 1.90 (m, 4H): MS (+ve ESI) : 376 (M+H) + , MS (-ve ESI) : 374 (M-Η)·。 c)在0°C下將磷醯氯（1.8毫升，19.5毫莫耳）添加於含2,3_ 一氟本胺（2.88克’ 22_3毫莫耳）、（3-{[7-(4-氯丁氧基）嗤唾 琳-4-基]胺基}-1Η-°比唾-5-基）乙酸（6.97克，18.6毫莫耳）及 °比D定（1 00毫升）之授拌懸浮液中。反應在〇它下攪拌2 5小 時，添加額外之磷醯氣（0.3毫升），接著使之於丨8小時内升 溫至周圍溫度。添加乙酸乙醋（200毫升）及乙驗（1〇〇毫升）， 使反應攪拌且以過濾收集黏稠固體，接著懸浮於水（3〇〇毫 升）中。添加稀氨水直到pH>7，且以吸氣過濾收集所得固 體。以水洗滌所得固體再以乙腈洗滌，接著真空延長乾燥， 獲得淡棕色固態2-(3-{[7-(4-氯丁氧基）啥嗤琳-4-基]胺 基}-111-«比唑-5-基）-N-(2,3-二氟苯基）乙醯胺（7.6克，產率 84%)： *H-NMR (DMSO d6) : 10.20 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.58 (d, 1H)，7.69 (m，1H)，7.23 (m，1H)，7.15 (m，3H)，6.68 (s，1H), 4.14 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 1.88 (m, 4H)： MS (+ve ESI) : 487 (M+H) + , MS (-ve ESI) : 485 (M-Η)·。 89906-991004.doc 193· 1336327 句如28f)中所述般反應，但以2-(正丙基胺基）乙醇（765毫 克’ 7.40毫莫耳）及2_(3][7_(4_氣丁氧基）喧唑啉_4_基]胺 基}-111-吡唑-5-基）_N_(2,3_:氟苯基）乙醯胺（12〇克，247 毫莫耳）起始，獲得棕色固態N-(2,3-二氟苯 基）-2-{3-[(7-{4-[乙基（2-羥基乙基）胺基]丁氧基}喹唑啉_4_ 基）胺基]-1H-。比唑_5_基}乙醯胺（625毫克，產率46。/〇): Ή-NMR (DMSO d6) ： 10.3 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (m, 1H)，7.70 (m，1H)，7.15 (m，3H)，5 7.1 (s，1H), 6.58 (br, s, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.81 (t, 3H): MS (+ve ESI) : 554 (M+H) + , MS (-ve ESI) : 552 (M-H)·。 e)如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二氟苯 基）-2-{3-[(7-{4-[乙基（2-經基乙基）胺基]丁氧基}啥。坐琳_4_ 基）胺基]-111-°比°坐-5-基}乙醯胺（540毫克，〇.98毫莫耳）起 始’獲得淡黃色固態2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-η比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丁 基](丙基）胺基]乙基鱗酸二第三丁 S旨（566毫克，產率78%): !H-NMR (DMSO d6) : 12.3 (s, 1H), 10.18 (m, 2H), 8.51 (m, 2H)，7.72 (m，1H)，7.15 (m，4H)，6.77 (s，1H)，4.15 (m，2H)， 3-85 (m, 4H), 2.65 (m, 2H)，2.40 (m，2H)，1.78 (m，2H)，1.56 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.39 (s, 18H), 0.85 (t, 3H)： MS (+ve ESI) : 746 (M+H)+, 89906-991004.doc -194- 1336327 MS (-ve ESI) : 744 (M-Η)-。 實例46-表4中之化合物46之製備-2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二 氟笨基）胺基]-2-氧代乙基}_1H-吡唑-3-基）胺基]喹唑琳_7_ 基}氧基）丁基】（乙基）胺基]乙基二氫碟酸酯 如實例1中所述般反應，但以2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟 苯基）胺基]-2-氧代乙基}-1士吼唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基} 氧基）丁基](乙基）胺基]乙基填酸二第三丁酯（386毫克，〇 53 笔莫耳）起始，獲得表4中之化合物46之白色二鹽酸鹽（34〇 毫克，產率93%): JH-NMR (DMSO d6) : 11.97 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H)，8.85 (d，1H)，7.67 (m，1H)，7.45 (m，2H), 7.18 (m，2H)， 6.75 (s，1H)，4.23 (m，4H), 3.90 (s，2H)，3.39 (m，2H)，3.20 (m, 4H), 1.87 (m, 4H), 1.25 (t, 3H): MS (+ve ESI) : 619 (M+H)+, MS 〇ve ESI) : 617 (M-Η)·。 作為起始物質之2-1^4-((4 + 5-(24(2,3-二氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基丨-iH-吼唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丁 基](乙基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a)如實例45d)中所述般反應，但以2_(乙基胺基）乙醇（468 笔克，5.25耄莫耳）起始，獲得灰白色固態N (3_氟苯 基）-2-{3-[(7-{4-[乙基（2-羥基乙基）胺基]丁氧基}喹唑啉 基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺（443毫克，產率47%): !H-NMR (DMSO d6) ： 10.25 (br s3 1H), 8.45 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 6.58 (br s, 1H), 4.25 (br s, IH), 4.13 (m, 89906-99l004.doc -195- 1336327 2H)，3.80 (s，2H)，3.42 (m，2H)，1.76 (m，2H)，i.55 (m，2H) 0.95 (t, 3H)： MS (+ve ESI) : 540 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 538 (M-H)-。 b)如實例6c中所述般反應’但以N-(3-氣苯 基）-2-{3-[(7-{4-[乙基（2-羥基乙基）胺基]丁氧基丨喹唑琳_4_ 基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺（385毫克，〇·71毫莫耳）起 始’獲得淡黃色固態2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺 基]_2_氧代乙基}-111-°比°坐-3-基）胺基]啥β坐琳-7-基}氧基）丁 基](乙基）胺基]乙基磷酸二（第三丁基）酯（393毫克，產率 75%)： ^-NMR (DMSO d6) : 12.30 (s, 1H), 10.18 (br s, 1H), 8.50 (m，2H)，7.71 (m，1H)，7.15 (m，4H)，6.78 (s，1H)，4.3 (m， 2H)，3.85 (m，4H)，2.68 (m，2H)，1.78 (m，2H)，1.58 (m，2H)， 1.40 (s, 18H), 0.97 (t, 3H): MS (+ve ESI) : 732 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 730 (M-H)·。 實例47-表4中之化合物47之製備_{(2R)小[4_({4_[(5_{2_[(2 3二氟 苯基）胺基】-2-氧代乙基}_1H_吡唑_3_基）胺基]喹唑啉_7_基} 氧基）丁基]«比咯啶_2_基}甲基二氫磷酸酯 如貫例1中所述般反應，但以 一氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1H_吡唑_3_基）胺基]喹唑啉 -7-基}氧基）丁基]η比咯啶_2_基}曱基磷酸二第三丁酯（464毫 克0.62毫莫耳）起始’獲得表4中之化合物47之灰白色二鹽 89906-991004.doc •196· 1336327 酸鹽（400毫克，產率91%): !H-NMR (DMSO d6) : 11.95 (s，1H), 10.35 (s，1H)，8.92 (s， 1H), 8.83 (d, IH), 7.68 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.2 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.7 - 2.1 (m, 7H): MS (+ve ESI) : 631 (M+H) + , MS (-ve ESI) :630 (M-H)-。 作為起始物質之{(2R)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基） 胺基]-2-氧代乙基}-1 Η-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基） 丁基]吡咯啶-2-基}曱基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a) 如實例45d)中所述般反應，但以D-脯胺醇（530毫克， 5.25毫莫耳）起始，獲得灰白色固態N-(2,3-二氟苯 基）-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(經基甲基）〇比口各咬-1-基]丁氧基}啥 唑啉-4-基）胺基]-111-吡唑-5-基}乙醯胺（516毫克，產率 54%)： !H-NMR (DMSO d6) ： 10.25 (br s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.7 (m, 1H)，7.15 (m，4H), 6.6 (br s，1H)，4.30 (br s，1H), 4.21 (m， 2H), 3.80 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.6 (m, 5H): MS (+ve ESI) : 552 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 550 (M-H).。 b) 如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二氟苯 89906-991004.doc 197· 1336327 基）-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(經基甲基）。比。各咬-1-基]丁氧基}喧 °坐琳-4-基）胺基]-1Η-"比唾-5-基}乙醮胺（450毫克，0.82毫莫 耳）起始’獲得淡黃色固態{(2R)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3 -二氟 本基）胺基]-2~乳代乙基}-1Η-°比β坐-3-基）胺基]喧η坐琳_7_基} 氧基）丁基;1°比洛咬-2-基}甲基礙酸二（第三丁基）酯（47〇毫 克，產率77%): 'H-NMR (DMSO d6) : 12.3 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.15 (m5 2H), 3.80 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.62 (m5 5H), 1.38 (s, 18H): MS (+ve ESI) : 744 (M+H) + , MS (-ve ESI) : 742 (M-H)·。 實例48-表4中之化合物48之製備·2-[[4-({4_丨丨二 氟苯基）胺基]-2-氧代乙基唑-3-基）胺基】喹唑啉_7_ 基}氧基）丁基】（甲基）胺基】乙基二氣鱗酸g旨 如實例1中所述般反應，但以2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟 苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-iH-n比唑-3-基）胺基]喹唑琳_7_基} 氧基）丁基](甲基）胺基]乙基墙酸二第三丁酯（250毫克，0.35 «：莫耳）起始，獲得表4中之化合物48之灰白色二鹽酸鹽（263 毫克，產率100%): Ή-NMR (DMSO d6) ： 11.95 (s, 1H), l〇.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.22 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.20 89906-991004.doc -198· 1336327 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.85 (m, 4H): MS (+ve ESI) : 605 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 603 (M-H)_。 作為起始物質之2-^4-((44(5-(24(2,3-二氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基}-1比°比唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丁 基](甲基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a) 如實例45d)中所述般反應，但以2_(曱基胺基）乙醇（394 宅克，5.25毫莫耳）起始，獲得灰白色固態N-(2,3 -二氣苯 基）-2-{3-[(7-{4-[(2-羥基乙基）（甲基）胺基]丁氧基}喹唑啉 -4-基）胺基]-1Η-»比唑-5-基}乙醯胺（536毫克，產率58%): Ή-NMR (DMSO d6): 10.25 (br s，1H)，8.45 (m，2H)，7.71 (m， 1H), 7.15 (m, 4H), 6.58 (br s, 1H), 4.3 (br s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 526 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 524 (M-H)·。 b) 如實例6c中所述般反應，但以N-(2,3-二l苯 基）-2-{3-[(7-{4-[(2-經基乙基）（甲基）胺基]丁氧基}嗜唾淋 -4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺（460毫克，0.88毫莫耳） 起始’獲椁淡黃色固態2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基}-111-°比。坐-3-基）胺基]噎哇琳-7-基}氧基）丁 基](甲基）胺基]乙基磷酸二第三丁酯（368毫克，產率59%): ^-NMR (DMSO d6) ： 12.30 (s, 1H), 10.17 (m, 2H), 8.50 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 89906-991004.doc •199· 1336327 3·9 (m，2H)，3·85 (s，2H)，2.60 (m, 2H)，2.43 (m，2H)，2.20 (s 3H), 1.8 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (s, 18H): MS (+ve ESI) : 718 (M+H) + , MS (-ve ESI) : 716 (M-H)·。 實例49-表4中之化合物49之製備-{(坤小[本({4_[(5_{2_[(2,3_二氟 苯基）胺基]-2-氧代乙基}-111-吼嗤-3-基）胺基]喹嗤琳_7-基} 氧基）丁基]°比洛咬-2-基}甲基二氫填酸醋 如實例1中所述般反應，但以{(2S)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}-iH- °比峡_3_基）胺基]喧唾琳 -7-基}氧基）丁基]»比咯啶-2-基}曱基磷酸二（第三丁基）酉旨 (386¾克’ 0.53¾莫耳）起始’獲得表4中之化合物49之灰白. 色二鹽酸鹽（340毫克，產率93%): 丨H-NMR (DMSO d6) : 11.7 (br s，1H)，10.30 (s，1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.7 (m> 1H), 3.58 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.75 - 2.1 (m, 7H): MS (+ve ESI) : 630 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 632 (M-H)·。 作為起始物質之{(2S)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺 基]-2-氧代乙基}-111-°比°坐-3 -基）胺基]喧唾琳-7-基}氧基）丁 基]吡咯啶-2-基}甲基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a)如實例45d)中所述般反應，但以L-脯胺醇（530毫克， 5.25毫莫耳）起始，獲得灰白色固態n-(2,3-二氟苯 89906-991004.doc -200· 基）-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(經基甲基）tj比α各咬-1-基]丁氧基}嗤 唑啉-4-基）胺基]-1Η-吡唑-5-基}乙醯胺（550毫克，產率 5 7%)： ^-NMR (DMSO d6) : 12.38 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 8.47 (m，2H)，7.70 (m，1H)，7.15 (m，4H)，6.62 (br s，1H)，4.28 (br s，1H)，4.15 (m，2H)，3.81 〇, 2H)，3.40 (m，1H)，3.20 (m， 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.58 (m, 5H): MS (+ve ESI) : 552 (M+H) + , MS (-ve ESI) : 550 (M-H)_。 b)如實例6c中所述般反應，但以n-(2,3-二說苯 基）-2-{3-[(7-{4-[(28)-2-(經基曱基）吼(1各咬-1_基]丁氧基}„|： 唑啉-4-基）胺基]-1H-吡唑-5-基}乙醯胺（340毫克，〇·62毫莫 耳）起始，獲得淡黃色固態{(2S)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟 本基）胺基]-2-氧代乙基丨-ΙΗ-11比唾-3-基）胺基]啥唾琳_7_基} 氧基）丁基]°比咯啶-2-基}曱基磷酸二（第三丁基）酯（328毫 克，產率71%): 'H-NMR (DMSO d6) : 12.30 (br s, 1H), 10.15 (s, 2H), 8.48 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.75 (br s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.81 (m, 3H), 1.60 (m, 5H), 1.38 (s, 18H): MS (+ve ESI) : 744 (M+H)+, MS (-ve ESI) : 742 (M-H)·。 89906-991004.doc •201 - 1336327 實例5〇-表5中之化合物50之製備_2_{乙基【3-({6-氣 -4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基】-2_氧代乙基比唑-3-基）胺 基】喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基}乙基二氫填酸酯 如實例1中所述般反應，但以2-{乙基[3-({6-氣 -4-[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺基]-2-氧代乙基}-lH-。比唑基） 胺基]啥°坐1#-7-基}氧基）丙基]胺基}乙基構酸二第三丁醋 (275毫克’ 0.38毫莫耳）起始，獲得表5中之化合物50之灰白 色二鹽酸鹽（260毫克，產率100%): 'H-NMR (DMSO d6) : 12.0 (br s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.96 (s, 1H)，8.87 (d，1H)，7.65 (m，2H)，7.38 (m，2H)，6.89 (m，2H)， 6,77 (s，1H)，4.42 (t，2H)，4.26 (m，2H)，3.86 (s，2H)，3.44 (t， 2H)，3.35 (m，2H)，3.28 (m，2H), 2.33 (m，2H)，1.31 (t, 3H): MS (+ve ESI) : 606 (M+H)+。 作為起始物質之2-·(乙基[3-({6-氟-4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯 基）胺基]-2-氧代乙基}-111-°比唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧 基）丙基]胺基}乙基磷酸二第三丁酯係如下列般製備： a)在(TC下，將节基醇（4.27克，39 5毫莫耳）滴加於含氫化 鈉（1.6克之60%之礦物油分散液，4〇.〇毫莫耳）之二曱基甲醯 胺（5〇毫升）攪拌懸浮液中。反應在〇t：下攪拌丨小時，接著添 加6,7_二氟喹唑啉-4(1H)-酮（3.60克，ι9·8毫莫耳），此時將 反應加熱至6(TC2小時。反應冷卻至周圍溫度，倒入水（2〇〇 毫升）中，且以吸氣過濾收集所得固體。真空乾燥固體，獲 得淡棕色固態7-(苄基氧基）_6_氟喹唑啉_4(1印_嗣（4 45克， 產率83%): 89906*991004.doc -202- 1336327 1- NMR (DMSO d6) : 12.24 (br s，1H)，8.05 (s，1H)，7.80 (d， 1H)，7‘52 (m，2H)，7.44 (m，3H)，7.38 (t，1H)，5.35 (s，2H)。 b) 將 7-(节基氧基坐琳- 4(1H) -酮（2.00 克，7.41 毫 莫耳）置於磷醯氯（20毫升）中，且使反應在回流下加熱9〇分 鐘。反應經冷卻，與曱苯（2x50毫升）共沸，且置於二氯曱垸 (5毫升）中。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再以硫酸 鎂脫水。真空蒸發溶劑，接著真空烘乾固體，獲得淡黃色 固態7-(苄基氧基）-4-氯-6-氟喧。坐琳（1.50克，產率71%): ^-NMR (CDC13) : 8.93 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.35-7.46 (m, 3H), 5.32 (s, 2H)。 c) 在回流下於2-丙醇（20毫升）中加熱含7-(苄基氧基）_4_ 氯-6-氟喹唑啉（1.20克’ 4.16毫莫耳）及2-(3-胺基-1H-吡唑 -5-基）-Ν·(3·氟苯基）乙醯胺（0.97克，4.15毫莫耳）之混合物2 小時。反應冷卻至周圍溫度，以乙醚稀釋且以吸氣過濾收 集所得固體。在真空中延長乾燥，獲得淡黃色固態 2- (3-{[7-(苄基氧基）-6 -氟喹唑。林-4-基]胺基}-1Η- °比唑-5-基）-Ν-(3-氟苯基）乙醯胺（2.〇〇克，產率92%): ^-NMR (DMSO d6) : 11.72 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.32-7.50 (m, 5H), 6.89 (m, 1H), 6.76 (s5 1H), 5.42 (s,.2H), 3.84 (s, 2H): MS (+ve ESI) : 487 (M+H)+。 d) 在回流下加熱含2_(3_{[7_(苄基氧基）_6_氟喹唑啉_4基] 胺基}-111-。比唑-5-基）_1^(3-氟苯基）乙醯胺（1.95克，3.74毫 莫耳）之三氟乙酸（2〇毫升）溶液7小時。反應冷卻至周圍溫 S9906-991004.doc -203 1336327 度，且真空移除三氟乙酸。殘留物以乙趟（2x25毫升）分散， 獲得淡黃色固態2-{3-[(6-氟-7-羥基喹唑啉-4-基）胺基]-1H-°比唑-5-基}-1^-(3-氟苯基）乙醯胺（2.〇〇克，產率1〇〇%): MS (+ve ESI): 397 (M+H)+。 e) 將碳酸鉋（2.67克’ 8.2毫莫耳）添加於含2-{3-[(6-氟-7-羥基喹唑啉-4-基）胺基]-lH-吡哇-5-基}-N-(3-氟苯基）乙醯 胺（2.09克，4.10¾莫耳）及3-；；:臭-1-氯丙烧（0.44毫升，4.5毫 莫耳）之二曱基甲醯胺（2〇毫升）攪拌溶液中，且使反應在7〇 °C下加熱1小時。反應冷卻至周圍溫度，倒入水（15〇毫升） 中’且以吸氣過濾、收集所得固體。在石夕膠上以3 _ 8 %曱醇： 二氯甲烧溶離快速層析純化，獲得淡黃色固態2_(3 _ ( [7_(3_ 氯丙氧基啥°坐啉-4-基]胺基比唑-5-基）-N-(3-氟 苯基）乙蕴胺（1.10克，產率57%)，接著真空蒸發溶劑： MS (+ve ESI): 473 (M+H)+。 f) 如貫例45d)中所述般反應’但以2_胺基乙醇（282毫克， 3.17毫莫耳）及2-(3-{[7-(3 -氣丙氧基）-6-氟喹。坐琳_4-基]胺 基}-1Η-η比唑_5_基）_Ν_(3_氟苯基）_乙醯胺（5〇〇毫克，1〇6毫 莫耳）起始，獲得灰白色固態2_{3_[(7_{3_[乙基（2•羥基乙基） 胺基]丙氧基}-6-款喹唑啉_4_基）胺基]_1H_ D比唑_5_ 基}-N-(3-氟苯基）乙醯胺（4〇8毫克，產率73%): !H-NMR (DMSO d6) ： 12.40 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), l〇.l5 (Sj 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.28 (m, 3H), 3.75 (br s, 2H), 3.45 (m5 2H), 2.62 (t5 2H), 2.50 (m, 4H under DMSO), I.91 89906-99I004.doc •204· 1336327 (m，2H)，0.98 (t，3H): MS (+ve ESI) : 526 (M+H)+。 g) 如實例6c中所述般反應，但以2-{3-[(7-{3-[乙基（2-羥基 乙基）胺基]丙氧基}-6-氟喹唑啉_4-基）胺基]_iH_d比唑_5_ 基}->^-(3-氟苯基）乙醯胺（266毫克，〇·5ΐ毫莫耳）起始，獲得 淡黃色固態2-{乙基[3-({6-氟-4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2· 氡代乙基}-111··。比唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基）氧基）丙基]胺 基}乙基磷酸二苐三丁酯（288毫克，產率79%): ^-NMR (CDC13) ： 12.70 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H)，8.60 (s，1H)，7.98 (d，1H)，7.56 (d，1H)，7.15-7.30 (m， 3H), 6.76 (m, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.14 (t, 2H), 4.03 (q, 2H), 3-83 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.48 (s, 18H), 1.05 (t, 3H)： MS (+ve ESI) : 718 (M+H)+。 h) 在0°C下，將三氟乙酸五氟苯酯（u 9克，42 5毫莫耳） 滴加於含（3-胺基-1H-吡唑-5-基）乙酸（3.0〇克，21.3毫莫耳） 及吡啶（3.80毫升，46.7毫莫耳）之二甲基甲醯胺（25毫升）溶 液中。使反應於90分鐘内升溫至周圍溫度，接著添加3_氟 笨胺（4.10毫升，42.5毫莫耳）。反應在周圍溫度下攪拌2 5 小時’接著倒入0.2 N鹽酸中’且以二氯曱烷（3χ5〇毫升）萃 取。添加過量乙醚，形成2,2,2_三氟苯基）胺 基]-2-氧代乙基}-111-咣唑-3-基）乙醯胺（2.08克，產率30%) 之沉澱’且分離出橘色固體：MS (+ve ESI): 331 (M+H)+。 i) 在5〇°C下加熱含2,2,2-三氟-N-(5-{2-[(3-氟苯基）胺 89906-991004.doc •205 - 丄幻6327 基]-2-氧代乙基卜1H_吡唑_3_基）乙醯胺（3 1〇克，9 4毫莫耳） 之曱醇（25毫升）溶液及2·〇 N鹽酸水溶液（20毫升，40毫莫 耳）2·5小時。反應冷卻至周圍溫度，以固態碳酸氫鈉鹼性 化’接著真空濃縮直到固體開始沉澱為止。以吸氣過慮收 集所得固體，接著延長真空乾燥，獲得淡棕色固態2_(3_胺 基-1Η“比唑-5-基）-Ν-(3·氟苯基）乙醯胺（1.05克，產率48。/〇): lH-NMR (DMSO d6): 11.25 (br s, 1H), 10.30 (br s 1H), 7.60 (d，1H)，7.32 (m，2H)，6.86 (m, 1H)，5.31 (s，1H)，4.62 (br s， 2H)，3.48 (s，2H)。
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Claims (1)

  1. 一種式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽
    其中A為含氮原子及視情況含一或二個其他氮原子之 5-員雜芳基； X為 0、S、S(0)、s(0)2 或 NR14 ; m為 0、1、2或 3 ; Z為選自下列之群組：_NRiR2、膦醯氧基、以膦醯氧基 或以經膦醯氧基取代之(^·4烧基取代之Gw環烷基，及經 碳原子鍵聯之含氮原子及視情況含其他氮原子之心至7_ 員環，該環可為飽和、部分飽和或不飽和，其中該環係 在奴或氮上以鱗酿氧基或以經鱗酿氧基取代之Ci 4烧基 取代’且其中該環可進一步在碳或氮上以1、2或3個鹵基 或CU4烷基取代； R1為選自-COR8、-CONR8R9及以膦醯氧基取代且視情 況以1或2個鹵基或甲氧基進一步取代之C,·6烷基組成之 群組； R2為選自氫、-COR10、-CONR1GRn、及視情況以1、2 89906-991004.doc 1336327 或3"個鹵基或Cl.4烧氧基或·s(〇)pRll(其巾p為〇、上或2)或麟 醯氧基取代之C,·6烷基組成之群組，或r2為選自Gy烯 基、CM炔基、αν6環烷基及A—環烷基烷基組成之群 組； /戈R丨及R2與其所附接之氮原子一起形成視情況含其他 氮原子之飽和、不飽和或部分飽和之4_至7_員環，其中該 環係在碳或氮上以選自膦醯氧基及以膦醯氧基或AW 取代之Cw烷基之群組取代，且其中該環係視情況在碳或 氮上以1、2或3個鹵基或c]_4烷基進一步取代； R3為選自氫、函基、氰基、石肖基、Ci —氧基、^ 6院 基、-OR12、-CHRI2R13、-〇C(0)Ri2、_c(〇)Rl2、视,2c(〇)r】3、 -c(o)nr12r13、-nrI2so2r13及-nr12r13組成之群組； R為氫或選自C】·4烷基、雜芳基、雜芳4烷基、芳 基及芳基C〗-4烷基組成之群組，該等基係視情況以丨、2或 3個選自鹵基、甲基、乙基、環丙基及乙炔基之取代基取 代； R係選自氫、Cu烷基、C2-4烯基、c2_4炔基、C3_6環烷 基及〇3·6環院基Ci_4烧基； R6及R7係獨立選自氫、鹵基、Cm烷基、匸3_6環烷基、 羥基及Cw烷氧基； R8為以膦醯氧基取代且視情況以1或2個鹵基或甲氧基 進一步取代之Cm烷基； R9選自氫及Cw烷基； R10選自氫及C丨·4烷基（視情況以鹵基、c! ·4烧氧基、 89906-991004.doc 1336327 S(〇)q(其中q為〇、i*〗）或膦醯氧基取代）； 2. r" 係獨立選自氫、Ci4烧基及雜環基 如申請專利範圍第i項之化合物或其醫藥可接受性鹽？其 中A為式（a)、（b)、（c)、⑷或⑷之基： 、
    ⑻
    其中為與式（I)之X基之附接點，且**為與式⑴之（CW) 基之附接點。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥可接受性鹽其 中A為如申請專利範圍第2項中定義之式（a)之基。 4. 如申請專利範圍第⑴項中任一項之化合物或其醫藥可 接受性鹽’其中X為NR14、〇或s。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物或其醫藥 中X為NR1R"為氫或甲基。 ' 6. 如申請專利範圍第5項之化合物或其醫藥可接受性鹽，其 中X為NH。 89906-991004.doc 1335327 7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其醫藥可 接受性鹽，其中m為〇、2或3。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥可接受性鹽，其 中m為2。 9·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其醫藥可 接叉性鹽’其中乙為氺以尺2或經碳原子鍵聯之含氮原子且 視情況含其他氮原子之5-至6-員飽和環，其中該環在碳或 氮上以膦醯氧基或以膦醯氧基取代之Cw烷基取代。 10.如申請專利範圍第9項之化合物或其醫藥可接受性鹽，其 中z為-nW。 11 ·如申吻專利範圍第丨0項之化合物或其醫藥可接受性鹽， =中R1為以膦醯氧基取代之Ci_5烷基，且R2為選自氫及視 f月況以1、2或3個鹵基4Cl_4烷氧基取代之Cw烷基組成之 _、，且或R為選自c2-6烯基、c2.6炔基、C3 6環烷基及C3 6 %烧基C丨·4烧基組成之群組。 12.
    如申請專利範圍第U項之化合物或其醫藥可接受性鹽 其中R1為2-膦醯氧基乙基、2_膦醯氧基--二甲基乙基 2-膦醯氧基-2-甲基乙基、3_膦醯氧基十卜二甲基丙基、 3·膦醯氧基丙基及4·Μ氧基丁基且r2為氫、稀丙基、2 乙基 丙快基、甲基、乙基、丙基、異丙基、2_甲基丙基、丁基、 2,2-二甲基丙基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環丁基 甲基、環戊基、環絲甲基、3,3,3_三氟丙基或2_f氧基 醫藥可接受性鹽， 13.如申請專利範圍第12項之化合物或其 89906-99I004.doc 1336327 其中R1為2-膦醯氧基乙基。 14. 15. 16. 17. 19. 20. 21. 22. 如申請專利範圍第9項之化合物或其醫藥可接受性鹽，其 中Z為-NR】R2,且Ri及R2與其所附接之氮形成以選自膦醯 氧基、膦醯氧基甲基、2-膦醯氧基乙基、N-乙基-N-(2-膦 醯氧基乙基）胺基甲基及N-(2-膦醯氧基乙基）胺基甲基之 群組取代之哌啶、吡咯啶或哌畊環，且其中該環視情況 以1或2個曱基進一步取代。 如申凊專利範圍第14項之化合物或其醫藥可接受性鹽， 其中R1及R2與其所附接之氮一起形成2_(膦醯氧基曱基） 吡咯啶基。 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其醫藥可 接受性鹽’其中R4為視情況以1或2個氟或氣取代之苯基。 如申請專利範圍第16項之化合物或其醫藥可接受性鹽， 其中R4為3-氟苯基、3,5_二氟苯基或2,3_二氟苯基。18 如申請專利範圍第17項之化合物或其醫藥可接受性鹽， 其中R4為3-氟苯基。 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其醫藥可 接受性鹽’其中R5為氫或甲基。 如申請專利範圍第19項之化合物或其醫藥可接受性鹽， 其中R為氣。 如申清專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其醫藥可 接受性鹽，其中R3為CK4烷氧基、鹵基或氫。 如申請專利範圍第21項之化合物或其醫藥可接受性鹽， 其中R為氣。 89906*991004.doc 1336327
    23.如申凊專利範圍第21項之化合物或其醫藥可接受性鹽， 其中R3為甲氧基》 | 2 4.如申清專利範圍第I至3項中杯 ^ 王」項笮任一項之化合物或其醫藥可 接受性鹽’其中R6為氫。 25, 如申請專利範圍第1至3中 _ ^ /L Λ , 牙 J項宁任一項之化合物或其醫藥可 接受性鹽，其中R7為氫。 26. 如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥可接受性越，立 中： | ’、 A為如申請專利範圍第2項中定義之式之基； X 為 NH ; m為1、2或3 ; z為-nWr2 ; R1為以膦醯氧基取代之Cl.5烷基； R2選自氫及視情況以
    之c丨_6烷基，或R2選自c2 6烯基 C3-6環烷基Cw烷基； 2或3個_基或Ci4烷氧基取代 C2·6炔基、（：3_6環烷基及 R為^·4烧氧基、鹵基或氫； R為視情況以1或2個氟或氯取代之苯基 R5為氫；且 R6及R7各別為氫。 27.如申請專利範圍第2項之化合 A為如申請專利範圍第2項 X 為 NH ; 物或其醫藥可接受性鹽，其中 中定義之式（a)之基； m為〇、1或2 ; 89906-991004.doc -6 - 1336327 Z為-NRiR2 ; R及R與其所附接之氮一起形成視情況含其他氮原子 之飽和5-至6-員環，其中該環係在碳或氮上以選自膦醯氧 基及視情況以膦醯氧基或_NR8R9取代之Ci 4烷基之群組 取代，且其中該環在碳或氮上視情況以1或2個C丨·4烷基進 一步取代； R為匚!·4燒氧基、鹵基或氫； R4為視情況以1或2個氟或氯取代之苯基； R5為氫或甲基；且 R6及R7係獨立為氫、氟、氯或甲基； R8為2-膦醯氧基乙基；且 R9為氫、甲基或乙基。 28·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽，其 係選自： {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基卜 1Η_ϋΛ 唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉-7_基}氧基）丙基]哌啶_4_ 基}甲基二氫磷酸酯； 2-[[3-((4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-111-°比嗤-3-基）胺基]-6-甲氧基啥唾琳_7-基）氧基）丙 基](乙基）胺基]乙基二氫磷酸酯； {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-111-11比嗤-3-基）胺基]-6-曱氧基〇|：11坐琳_7_基}氧基）丙 89906-991004.doc 1336327 基]D比咯啶-2-基}曱基二氫磷酸酯； {(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺基]·2_ 氧代乙 基}-：^-。比唾-3-基）胺基]-6 -曱氧基喧。坐琳-7-基}氡基）丙 基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯； {(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟笨基）胺基]_2·氧代乙 基}-1Η-。比嗤-3-基）胺基]-6-甲氧基喹哇琳-7-基}氧基）丙 基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-111-吼唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙 基](丙基）胺基]乙基二氫麟酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基比唾-3-基）胺基]_6_曱氧基啥。坐琳_7_基}氧基）丙 基](異丁基）胺基]乙基二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-1^1-。比唑-3-基）胺基]_6-曱氧基喹唑琳_7_基}氧基）丙 基](異丁基）胺基]乙基二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 比唑_3_基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙 基](丙基）胺基]乙基二氫磷酸酯； 2·[[3·({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}·1Η_Π 比 唑-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基κ異丁基） 胺基]乙基二氫磷酸g旨； 2-{(2,2-二曱基丙基）[3_({4_[(5_{2_[(3·氟苯基）胺基]_2_ 虱代乙基}-1Η-吡唑_3_基）胺基]_6_曱氧基喹唑啉_7_基}氧 89906-991004.doc -8 - 1336327 基）丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯； 1- [3-({4-[(5-{2-[(3-氣苯基）胺基]-2-氧代乙基}_1士0比 唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基）丙基]派咬_3_ 基二氫磷酸酯； {(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-11€-°比。坐-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唾琳_7_基}氧基）丙 基]吡咯啶-2-基}甲基二氫磷酸酯； 2- [[3_({4-[(5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-111-«1比°坐-3-基）胺基]-6-曱氧基〇|；唾琳_7_基}氧基）丙 基](丙-2 -快-1-基）胺基]乙基二氣填酸g旨； 2-[[3-({4_[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-111-°比唾-3-基）胺基]-6-曱氧基啥唾琳_7_基）氧基）丙 基](異丙基）胺基]乙基二氯麟酸S旨； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}· 1H-吼唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙 基](丙_2_炔-1-基）胺基]乙基二氫構酸醋； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基比唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙 基](2-甲氧基乙基）胺基]乙基二氫磷酸酯； 2-{[3-({4-[(5-{2·[(3·氟苯基）胺基]·2-氧代乙基 唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基]胺基}乙 基二氫磷酸酯； 2-{(環丁基曱基）[3-({4_[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙*}-1Η-η比唾-3-基）胺基]-6 -甲氧基啥唾嘛_7_基}氧 89906-99l004.doc 1336327 基）丙基]胺基}乙基二氫磷酸§旨； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_氧代乙基卜出·吼 唑-3-基）胺基]-6-甲氧基喹唑啉_7_基}氧基）丙基](m 三氟丙基）胺基]乙基二氫碟酸I旨； 2-{烯丙基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺基]_2_氧代 乙基ΜΗ-。比唑-3-基）胺基卜6_曱氧基喹唑啉_7_基}氧基） 丙基]胺基}乙基二氣鱗酸醋； 2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(2,3_二說苯基）胺基]_2 氧代 乙基}-1Η-吡唑-3-基）胺基]_6_甲氧基喹唑啉_厂基丨氧基） 丙基]胺基}乙基二氮鱗酸醋； 2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代 乙基}-111-。比°坐-3 -基）胺基]-6-曱氧基喧嗤琳_7_基}氧基） 丙基]胺基}乙基二氮鱗酸S旨； 2-{環丙基[3-({4-[(5-(2-[(3·氟苯基）胺基卜2_氧代乙 基}-111-°比。坐-3-基）胺基]-6-曱氧基喹唾琳_7_基}氧基）丙 基]胺基}乙基二氫磷酸酯； 2-{(環丙基曱基）[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_ 乳代乙基} - 1 H- °比°坐-3 -基）胺基]'-6-曱氧基σ奎α坐琳_7_基}氧 基）丙基]胺基}乙基二氫磷酸酯； 2-{環丁基[3-({4-[(5-{2-[(3 -氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-111-。比。坐-3-基）胺基]-6-曱氧基喧51坐琳_7-基}氧基）丙 基]胺基}乙基二氣确酸自旨， 2-{4-[({4-[(5-{2_[(2,3-二氟苯基）胺基氧代乙 基}-1Η-。比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）曱基]哌啶_；!_ 89906-991004.doc •10- 1336327 基}乙基二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]2 氧代乙 基}-1Η-吼唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](乙基） 胺基]乙基二氫磷酸酯； 2- [[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟笨基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-1Η-。比唾-3-基）胺基]啥。坐琳-7-基}氧基）丙基](異丙基） 胺基]乙基二氫磷酸酯； 3- {[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-1Η-吼唑-3-基）胺基]喹唑啉_7-基}氧基）丙基]胺 基卜3,曱基丁基二氫磷酸酯； 2-{(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基卜2_氧代 乙基}-1Η-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基p比嘻 啶-2-基}乙基二氫磷酸酯； {(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-1^1-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基]吡咯啶 -2-基}曱基二氫磷酸酯； 2·[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二 I 苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-1Η-«比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](丙基） 胺基]乙基二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二良笨基）胺基]_2_ 氧代乙 基比嗤-3-基）胺基]啥。坐啉-7-基}氧基）丙基](丁基） 胺基]乙基二氫磷酸酯； 2-{環戊基[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2-氧代 乙基}-1Η-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基} 89906-991004.doc 乙基二氫磷酸酯； {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_氧代乙 基}-111_吡唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丙基]吡咯啶 -2-基}甲基二氫磷酸酯； {(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-1Η-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丙基]吡咯啶 -2-基}曱基二氫磷酸酯； 2]環戊基[3-({4-[(5-{2-[(3 -氟苯基）胺基卜2-氧代乙 基}-111-。比峻-3-基）胺基]喧唾琳_7_基}氧基）丙基]胺基}乙 基二氫填酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基比 嗤-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](乙基）胺基]乙基 二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2_[(3-亂苯基）胺基]-2-氧代乙基}_出-°比 唑-3·基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基]_2_甲基丙基 二氫磷酸酯； 2- [[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基卜1H-。比 唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](丙基）胺基]乙基 二氯磷酸酯； {(2R)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基} -1H- °比°坐-3-基）胺基]啥唾琳-7-基}氧基）丙基]η比略咬 -2-基}曱基二氫磷酸酯； 3- [[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基丨-iH-口比 唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](乙基）胺基]丙基 89906-991004.doc -12· 1336327 二氫磷酸酯； 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3_氟苯基）胺基]_2_氧代乙基卜 1Η·πώ 唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基](2_甲氧基乙基）胺 基]乙基二氫磷酸酯； 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基；）胺基]_2_ 氧代乙 基}-1Η-。比唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基）氧基）丁基](丙基） 胺基]乙基二氫填酸酯； 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-1Η-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丁基](乙基）籲 胺基]乙基二氫構酸酯； {(2R)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2-氧代乙 基}-1Η-吼唑-3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丁基]吡咯咬 ^ -2-基}甲基二氫磷酸酯； - 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]_2_ 氧代乙 基}-111-吡唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丁基](曱基） ‘ 胺基]乙基二氫鱗酸酯； {(2S)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-二氟苯基）胺基]-2-氧代乙 ® 基}-111-°比唑_3-基）胺基]喹唑啉_7_基}氧基）丁基]吡咯咬 -2-基}曱基二氫磷酸酯； 2-{乙基[3-({6 -敦-4-[(5-{2-[(3 -氟苯基）胺基]-2-氧代乙 基}-111-°比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基}乙 基二氫磷酸賴。 29. 如申請專利範圍第28項之化合物或其醫藥可接受性鹽， 其為2·[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-2-氧代乙基}-1H_ 89906-99l004.doc -13- 吡唑-3-基）胺基]喹唑啉-7_基}氧基）丙基](乙基）胺基]乙 基二氫磷酸酯。 3〇·如申請專利範圍第28項之化合物或其醫藥可接受性鹽， 其為2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基）胺基;]_2_氧代乙基}_1H_ °比唑-3-基）胺基]喹唑啉-7-基}氧基）丙基]胺基]_2_甲基丙 基二氫磷酸酯。 31.—種醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第1至3〇項中任 —項之化合物或其醫藥可接受性鹽與醫藥可接受性稀釋 劑或載劑併用。 32·—種如申請專利範圍第i至3〇項中任一項之化合物或其 醫藥可接受性鹽之用途，其係用於製備供治療其中抑制 —種或多種Aurora激酶有效益之疾病之醫藥。 33. 如申請專利範圍第32項之用途其中之Aur〇ra激酶為 Aurora-A激酶或 Aurora-B激酶。 34. —種如申請專利範圍第1至3〇項中任一項之化合物或其 醫藥可接受性鹽之用途，其係用於製備供治療直腸癌、 乳房癌、肺癌、前列腺癌、胰臟癌或膀胱癌及腎臟癌或 白血病或淋巴瘤之醫藥。 35. —種製備如申請專利範圍第1項之式⑴化合物或其醫藥 可接文性鹽之方法，該方法包括藉由適當經基之膦酿化 將式（II)之化合物轉化成式之化合物： 89906-991004.doc •14- 1336327
    N Rs 2-6 霽 其中A、X、m ' R3、R4、R5、r6、尺7及r9之定義均如式⑴； 且Z’係選自由下列組成之群組：_NRrR2’、羥基、以經基 或以經羥基取代之Cw烷基取代之C3·6環烷基、及經碳原 子鍵聯之含氮原子及視情況含其他氮原子之4_至7員 ’遠環可為飽和 '不飽和或部分飽和，其中該環係在碳 或氮上以羥基或以經羥基取代之Ci 4烷基取代，且其中該 環可視情況在碳或氮上以卜2或3個鹵基或Ci 4烷基進一步 取代；R1’係選自-COR8·、-CONr8，R9及以羥基取代且視情 況以1或2個鹵基或甲氧基進一步取代之Ci6烷基組成之群 組；R2’為選自氫、-COR1。、_CONRi〇rm及視情況以i、2 或3個鹵基或Cm烷氧基或_s(〇)pRll(其中p為〇、丨或2)或羥 基取代之匕·6烷基組成之群組，或R2為選自C2 6烯基、c 炔基、Cw環烷基及G.6環烷基4烷基組成之群組； 或RW與其所附接之氮原子一起形成視情況含其他氮 原子之飽和、不飽和或部分飽和之4_至?_員環，其中該環 係在碳或氮上以選自㈣及以經基或_nr8Ir9取代之一 炫基之群組取代，且其中該環係視情況在碳或氮上以卜2 或3個鹵基或Cl.4烧基進—步取代；且其中r8，為以經基取 89906-99I004.doc -15- 1336327 代且視情況以1或2個鹵基或曱氧基進一歩取代之C!_4烷 基； 且隨後若需要： i) 移除任何保護基；及/或 ii) 形成醫藥可接受性鹽。 m 89906-991004.doc •16-
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