SA04240504A - مركبات كيميائية - Google Patents
مركبات كيميائية Download PDFInfo
- Publication number
- SA04240504A SA04240504A SA04240504A SA04240504A SA04240504A SA 04240504 A SA04240504 A SA 04240504A SA 04240504 A SA04240504 A SA 04240504A SA 04240504 A SA04240504 A SA 04240504A SA 04240504 A SA04240504 A SA 04240504A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- amino
- pyrazole
- propyl
- oxy
- oxo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 366
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 94
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 55
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 39
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 1025
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 377
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 207
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 199
- -1 Alkyl carbon Chemical compound 0.000 claims description 197
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 196
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 89
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 75
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 75
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 56
- BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC)=NC=C21 BWYJJZBRYSADRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 48
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 44
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 42
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 33
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 32
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 25
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 22
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 11
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 11
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 101100162210 Aspergillus parasiticus (strain ATCC 56775 / NRRL 5862 / SRRC 143 / SU-1) aflM gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100102500 Caenorhabditis elegans ver-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- YYXVNWBGVIIBOW-QMMMGPOBSA-N [(3s)-4-hydroxy-3-[(4-oxo-1,5-dihydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]butyl]phosphonic acid Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C(CN[C@@H](CCP(O)(O)=O)CO)=CN2 YYXVNWBGVIIBOW-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 48
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 298
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 230
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 192
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 106
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 105
- 239000000047 product Substances 0.000 description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 56
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 38
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 37
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 37
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 21
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 14
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 13
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 13
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 13
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 11
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 10
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 10
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 10
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl chloride Substances ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 8
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 7
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 7
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- IMCCZKHIPVEUEI-UHFFFAOYSA-N n,n-difluoroaniline Chemical compound FN(F)C1=CC=CC=C1 IMCCZKHIPVEUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 description 6
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102100026630 Aurora kinase C Human genes 0.000 description 5
- 108090000805 Aurora kinase C Proteins 0.000 description 5
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 244000309466 calf Species 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZUCGIFQFAMADM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC(OC)=CC=C21 HZUCGIFQFAMADM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 3
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 3
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHJRLJMXHNRUSB-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopentylamino)ethanol Chemical compound CC(O)NC1CCCC1 YHJRLJMXHNRUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YESDOPNMYYSKDT-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2H-quinazoline Chemical compound CON1CN=CC2=CC=CC=C12 YESDOPNMYYSKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- AZEXWHKOMMASPA-UHFFFAOYSA-N 2-{[4-(1-methyl-4-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-3-yl)phenoxy]methyl}quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(C)C=C1C1=CC=NC=C1 AZEXWHKOMMASPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 2
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010042653 IgA receptor Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100034014 Prolyl 3-hydroxylase 3 Human genes 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSIXTSXIETZHGN-UHFFFAOYSA-N Uralene Chemical compound O1C2=CC=C(O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=C1C1=CC(O)=C(O)C=C1CC=C(C)C QSIXTSXIETZHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O azanium;hydron;hydroxide Chemical compound [NH4+].O VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- GJYVZUKSNFSLCL-UHFFFAOYSA-N dichloromethanol Chemical compound OC(Cl)Cl GJYVZUKSNFSLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001546 nitrifying effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- ZWAJLVLEBYIOTI-OLQVQODUSA-N (1s,6r)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1CCC[C@@H]2O[C@@H]21 ZWAJLVLEBYIOTI-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFQTWDHIGFNVEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclobutylamino)ethanol Chemical compound CC(O)NC1CCC1 SFQTWDHIGFNVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIKILRODBEJIL-UHFFFAOYSA-N 1-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNC(C)O XGIKILRODBEJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLLVPHVZPCGVQN-UHFFFAOYSA-N 1-(propylamino)ethanol Chemical compound CCCNC(C)O YLLVPHVZPCGVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GHKCSRZBNZQHKW-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylethanol Chemical compound CC(O)S GHKCSRZBNZQHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQRDRPSVGROPHX-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-triiodoprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(I)=C(I)I SQRDRPSVGROPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQSVRBMMYWDEMW-UHFFFAOYSA-N 2-(propylamino)ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCNCCOP(O)(O)=O UQSVRBMMYWDEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTIGJWSJEIGWIA-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylethyl 2-methylpropyl phosphate Chemical compound CC(C)COP([O-])(=O)OCC[NH3+] FTIGJWSJEIGWIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNRBGHTUJLSGBK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)C1=CC=CC=C1 RNRBGHTUJLSGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGVQOXWNOSEKGM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;prop-1-ene Chemical compound CC=C.OCC(O)=O QGVQOXWNOSEKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSTPMFASNVISBU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C#N FSTPMFASNVISBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C#N SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGZYNVJJLOWFDO-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCC)=NC=C21 XGZYNVJJLOWFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 2-pyridinylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=N1 BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001137 3-hydroxypropoxy group Chemical group [H]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RUEQNYRXPSUQBC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RUEQNYRXPSUQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPWSOMDLVSIPSC-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1h-imidazole-2-carboxamide Chemical compound CC=1N=C(C(N)=O)NC=1C VPWSOMDLVSIPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDTKVHIQJVALDS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C(F)=NC=NC2=C1 WDTKVHIQJVALDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol monoethoxylate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCO)C=C1 JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJGRDSFPHUTBBE-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentan-2-ol Chemical compound CC(O)CCCN VJGRDSFPHUTBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(Cl)=N1 FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHRMMMLUWHPZAH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxyquinazoline Chemical compound C1=NC=NC2=CC(OC)=CC=C21 CHRMMMLUWHPZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- FBEHFRAORPEGFH-UHFFFAOYSA-N Allyxycarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC(C)=C(N(CC=C)CC=C)C(C)=C1 FBEHFRAORPEGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 1
- 108090000749 Aurora kinase B Proteins 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- JGSYKOGZFMBYAQ-UHFFFAOYSA-N CC[P]CC Chemical compound CC[P]CC JGSYKOGZFMBYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N CN(C)S(=O)=O Chemical compound CN(C)S(=O)=O LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical group [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 239000004150 EU approved colour Substances 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 244000039154 Erica Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N His-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000617818 Homo sapiens Solute carrier organic anion transporter family member 4A1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 244000280244 Luffa acutangula Species 0.000 description 1
- 235000009814 Luffa aegyptiaca Nutrition 0.000 description 1
- 241000023320 Luma <angiosperm> Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699729 Muridae Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSBDPRIWBYHIAF-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-acetamide Natural products CC(=O)NC(C)=O ZSBDPRIWBYHIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100326677 Onchocerca volvulus crt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108700025701 Retinoblastoma Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100022004 Solute carrier organic anion transporter family member 4A1 Human genes 0.000 description 1
- 241000256248 Spodoptera Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- TUMCEVPQGULWPK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-methoxyethanol Chemical compound CC(O)=O.COC(C)O TUMCEVPQGULWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001075 aneuploidy Toxicity 0.000 description 1
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002942 anti-growth Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000013524 arak Nutrition 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020053 arrack Nutrition 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- BGECDVWSWDRFSP-UHFFFAOYSA-N borazine Chemical compound B1NBNBN1 BGECDVWSWDRFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- LRNMTOCGEKHHAH-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl dihydrogen phosphate Chemical compound CCC(C)OP(O)(O)=O LRNMTOCGEKHHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- DWSYMNWJOYKKCK-UHFFFAOYSA-N butyl diethyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCC)OCC DWSYMNWJOYKKCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000008235 cell cycle pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N disulfur monoxide Inorganic materials O=S=S TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000722 genetic damage Toxicity 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- JXWKMMCPAYWOKV-UHFFFAOYSA-M methyl propyl phosphate Chemical compound CCCOP([O-])(=O)OC JXWKMMCPAYWOKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=N DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N oxidanimine Chemical compound [O-][NH3+] GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 229960003857 proglumide Drugs 0.000 description 1
- DGMKFQYCZXERLX-UHFFFAOYSA-N proglumide Chemical compound CCCN(CCC)C(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DGMKFQYCZXERLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- VCUZYBBQJRJJNJ-UHFFFAOYSA-N prop-2-ene-1-sulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC=C VCUZYBBQJRJJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012261 resinous substance Substances 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical compound S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004416 surface enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical group CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بمشقات quinazoline من الصيغة (I) :حيث تكون A عبارة عن أريل غير متجانس heteroaryl من ٥ ذرات يحتوي على ذرة نيتروجين nitrogen atom و ذرة أو ذرتين نيترو جين one or two further nitrogen إضافيتين، كما يتعلق الاختراع بتركيبات تحتوي عليها وعمليات لتحضيرها واستخدامها في دواء.
Description
Y — — مركبات كيميائية الوصف الكامل خلفية الاختراع خاصة مرض استشرائى مثل السرطان وفي تحضير ادوية علاجية للاستخدام في علاج مرض استشرائى» وبمركبات كينازولين جديدة تحتوي عليها كمكون فعال. ٠ يتميز السرطان (وأمراض فرط التكائرية الأخرى) بتكاثر خلوي غير متحكم فيه. وبحدث هذا الفقد للنظام الطبيعي لتكاثر الخلايا في الغالب كنتيجة للتلف الوراثى للمسارات الخلوية الي تتحكم في التزايد خلال دورة الخلية. في الانوية السليمة؛ يعتقد أن تتحكم سلسلة من عمليات فسفرة البروتين في دورة الخلية. لقد 3 حالياً تعيين ole gost متعددة من oles) كينيز بروتينية والى تلعب أدوار هامة 3 تلك ٠ السلسلة من العمليات. ويزيد نشاط الكثير من إنزيمات الكينيز هذه في الاورام البشرية de مقارنتها بالأنسجة الطبيعية. يمكن أن يحدث هذا إما بواسطة زيادة مستويات إظهار البووتين (كنتيجة لتضخم العامل الوراثثي على سبيل (QE او بواسطة التغيرات في اظهار المنشطات المشتركة او البروتينات التثبيطية. لقد كان المعين الأول والمدروس الأكثر الى حد بعيد من هذه المنظمات لدورة الخلية هو ١ الكينيز المعتمد على سيكلين (أو (CDKs . يعتبر نشاط و0016 محدد في أوقات محددة ضروري لكل من بداية والاستمرار المنسق خلال 5,93 add على سبيل JE يبدو أن إنزيمات البروتين 0014 تتحكم في الدحول في دورة الخلية (التحويل (GO-GI-S بواسطة فسفرة منتج العامل الوراثي لورم ارومة الشبكية pRb . يحفز هذا تحرير عامل E2F FLV من PRD والذي يعمل عندئذ على زيادة انتساخ العوامل الورائية الضرورية للدحول في
Y -— — الطور 5 ويتم حث CDK4 bles التحفيري بواسطة الربط مع بروتين مشارك ¢ سيكلين 0. تم القيام بأحد التوضيحات الأولى لاتصال مباشر بين السرطان ودورة الخلية مع ملاحظة انه 2 تضخم العامل PITY سيكلين 1وزادت مستويات بروتين سيكلين (وزاد بذلك نشاط 00164 في الكثير من الأورام البشرية (Reviewed in Sherr, 1996,Science274: 1672-1677; Pines, 1995,Seminars in Cancer ° Biology6: 63-72) لقد بينت دراسات أخرى : (Loda et al.,1997 Nature Medicine 3(2):231 — 234:116005 in Cell Biology 6:388 - 392( انه يتم خفض تنظيم وظيفة CDK أو إلغاؤها في الاورام البشرية مرة ثانية» نما يؤدي الى ٠ تنشيط غير ملائم لإنزيمات الكينيز هذه. وق الأونة الأخيرة؛ 2 تعيين أن كينيز dogg pg والي تكون واضحة بنائيا من بجموعة CDK الي تؤدي أدوارا هامة في تنظيم دورة الخلية وال ييدو ان تكون هامة في تكوين الاورام. تحتوي هذه على النظائر البشرية المعينة حديثا لبروتييات sz Ipll ذبابة المدى 9 S.cerevisae . وتقوم النظائر البشرية الثلاثة لهذه Uy ll بتشفير إنزبمات كينيز بروتينئية ٠ه تحتوى على أحماض سيرين وثريونين ويتم تنظيمها من خلال الدورة الخلوية للطلائع الجينية هو 3و 0 (تعرف Lad باسم أورورا ١ وأورورا ؟ وأورورا ؟» على الترتيب) (موجزة في .)49-54: )11(2 Adams et al., 2001, Trends in Cell Biology يبين هذا قيمة قصوى لإظهار نشاط إنزيم كينيز خلال 62 والانقسام الفتيللي . تتضمن ملاحظات عديدة وجود بروتينات أورورا البشرية في السرطان. يعتبر هذا الدليل قوي بصفة .» خاصة بالنسبة لأورورا هم . يظهر العامل الوراثي أورورا هم في خريطة الكروموسوم 2013 ؛ وهي منطقة يتم تضخمها كثيرا في الاورام البشريقما فيها كل من اورام الثدي والقولون. قد يكون Aly هو العامل الورائي الرئيسي المستهدف من هذا التفصيل حيث يتم تضخم DNA لأوروراه وظهور mRNA المفرط في أكثر من 5٠ 96 من سرطانات القولون والمستقيم البشرية الرئيسية ٠ تبدو مستويات بروتين أورورا A 3 هذه الاورام مرتفعة بشفكل
0
كبير بالمقارنة مع الأنسجة الطبيعية الجاورة. بالإضافة الى ذلك؛ يؤدي نقل العدوى لخلايا
ليفية لحيوان قارض بواسطة أورورا بشرية الى تحويل ومنح القدرة على النمو في هلام طري
(Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal 17(11) :3052- وتكوين اورام في فقران عارية
(3065 ولقد وضح عمل آخر )189-93: oi! (Zbou et al., 1998, Nature Genetics,20(2) ٠ فرط الإظهار الصناعي لأورورا له يؤدي الى زيادة في عدد الجسيمات المركزية وزيادة في
عدم توازن الصبغيات» وهي حالة معروفة في نمو السرطان. بين عمل إضافي زيادة في ظهور
(Adams et al., 2001, Chromsoma, 110(2) :65-74( 3 أورورا
(Kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemistry, 27(11) : 7334-40) C وأورورا
في خلايا الورم عند المقارنة مع الخلايا الطبيعية.
٠ بشكل هام» تم أيضاً توضيح إنزيمات إبطال ظهور وعمل أورورا م بواسطة معالحة أوايجو نيو كليوتيد مضاد لسلالات خلايا الورم البشري تؤدي الى وقف دورة الخلية وتبذل تأثير مضاد للتكاثرية في سلالات خلايا الورم هذه (الطلب الدولي رقم 97//771707. بشكل إضافي» فلقد تم توضيح إنزيمات يكون لمثبطات جزيئات صغيرة مسن أورورا م وأورورا 8 تأثير مضاد للتكائرية في خلايا الورم البشري (كين وآخرين ؛ (Yeo) بوستر رقم 7465
اجتماع الجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان)» حيث إنزيمات لها إبطال انتقائي لظهور أورورا B فقط بواسطة SIRNA ales
(Ditchfield et al., 2003, Journal of Cell Biology,161(2) :267-280)
يبين هذا إنزيمات تثبيط عمل أورورا له وأورورا 3[ سيكون له تأثير مضاد للتكائرية والذي
قد يكون مفيداً في معالحة الاورام البشرية بالأنسجة فرط التكاثرية الأخرى. علاوة على
.» ذلك» قد يكون لتثبيط أن كينيز أورورا كمحاولة علاجية لهذه الأمراض مميزات هامة أعلى من استهداف المسارات المميزة قبل دورة الخلية (على سبيل المثال تلك المنشطة بواسطة إنزيمات كينيز تيروسين لمستقبل عامل النمو مثل مستقبل عامل و بشروي (BGFR) او مستقبلات أخرى) . حيث إنزيمات دورة الخلية تكون في النهاية بعد كل هذه الأحداث
اه - المميزة Adland) سوف يتم التنبؤ إنزيمات تكون مواد علاجية موجهة لدورة الخلية مثل تثبيط أن كينيز أورورا فعالة عبر كل خلايا الورم المتكاثرة » بينما سوف يتم التنبؤ إنزيمات تكون المحاولات الموجهة نحو Oly jor مميزة محددة EGFR) على سبيل المثال) فعالة فقط في المجموعة الثانوية لخلايا الورم وال تُظهر تلك المستقبلات. يُعتقد Lind انه توجد " علاقة متبادلة " هامة بين هذه المسارات المميزة تعي انه قد يتم تعويض تثبيط مكون واحد بواسطة الآخر. لقد تم اقتراح عدد من مشتقات كينازولين حى الآن للاستخدام في تثبيط أن كينيز المختلفة. على سبيل المثال» يشرح الطلب الدولي رقم 83/087454 والطلب الدولي رقم 36/150 والطلب الدولي رقم 1797/8 494/0 استخدام مركبات كينازولين معينة كمثبطات مستقبل إنزيم كينيز تيروسين» وال قد تكون مفيدة في معالجة الأمراض التكائرية ٠ ويكشف الطلب الدولي رقم ممح / ٠ عن مشتقات كينازولين معينة كمثبطات لتأثيرات VEGF . لقد تم الكشف عن مشتقات كينازولين أيضا للاستخدام في تثبيط إنزيم كينيز أورورا ه. يكشف الطلب الدولي رقم ١7/000644 عن مشتق كينازولين يحمل حلقة عطرية غير متجانسة من 0 ذرات حيث تكون الحلقة » بصفة خاصة» ثيازول به استبدال ويكشضف ve طلب البراءة الدولي تحت الفحص رقم 4891 3/055 عن مشتقات كينازولين تحمل حلقة بيرازول Le استبدال اختياري. من ناحية ثانية وبالرغم إنزيمات مركبات الطلب الدولي رقم JER EL والطلب الدولي رقم ١3/056491 ؛ لا تزال هناك حاجة الى مركبات إضافية ذات خصائص تثبيطية لإنزيم كينيز أورورا. لقد يجح مودعو الطلب في اكتشاف سلسلة جديدة من المركبات الي تبط تأثيرات أن ve الأورورا وبالتحديد إنزيم كينيز أورورا A و/أو أورورا 3 ly لها خصائص معينة Lees مفيدة بصفة خاصة في صياغة أدوية علاجية لمعالجة المرض. تعتبر المركبات بصفة خاصة للاستخدام في معالجحة الأمراض التكاثرية مثل السرطان الحادث كأورام صلبة وسائلة وبالتحديد في أمراض مثل سرطان القولون والمستقيم أو سرطان المثانة أو سرطان الكلى وأيضاً أمراض اللوكيميا والأورام اللمفية حيث من المعروف ان تكون إنزيمات الكينيز نشطة.
ht — _ hv عام للاختراع طبقا لأحد سمات الاختراع الحالي يتم توفير مركب من الصيغة () : 84 XN AN X 8 Re 86 B® Z a 2 0~ حيث A عبارة عن أريل غير متجانس من 0 ذرات يحتوي على ذرة نيتروجين ويحتوي ° اختياريا على ذرة واحدة او ذرتين اضافيتين من ad) 9 جين 9
X عبارة عن 0 51 8 أر «NR 5180), 41 S(0) و
m عبارة عن صفر أو ١ أو ؟ أو 7 و
7 عبارة عن مجموعة مختارة من NRIR? ؛ و فوسفونو أكسى» و Cag سيكلو JS (به
استبدال بواسطة فوسفونو أكسى أو Cr الكيل (به استبدال بواسطة فوسفونو أوجحسي) ٠ وحلقة من 4 الى ١ ذرات موصلة عن طريق ذرة كربون تحتوي على ذرة نيتروجين و تحتوي
اختياريا على ذرة نيتروجين إضافية » حيث قد تكون الحلقة مشبعة أو مشبعة جزئيا أو غير
مشبعة وحيث تكون الحلقة Ls استبدال على كربون أو نيتروجين بواسطة فوسفونو أو كسي
أو Ca ألكيل (به استبدال بواسطة فوسفونو أو كسى) وحيث تكون الحلقة بما استبدالا ١١ هالو أو (JS Cia ae gost وْ
لعز عبارة عن 608 - » أو 001188- » أو (SI Cg (به استبدال بواسطة مجموعة
فوسفونو أو كسي وبه استبدالا اختياريا اضافيا بواسطة بجحموعة او بجموعثتين هالو أو
بجموعة ميو كسي)؛ وْ
2 عبارة عن هيدروجين و الع0- و المالعتون تت 5 مي الكيل (به امستبدلا اختياريا بواسطة بجموعة أو بجموعتين أو ثلاث مجموعات هالو أو مجموعة Cry الكوكسي أو العام(8)0 - (حيث P عبارة عن صفر أو ١ أو ؟) أو فوسفونو أوكسي) ¢ 3 Cas الكينيل» Cas الكي نايل؛ و Css سيكلو الكيل 9 Css سيكلو الكيل (JS Cia 0 أو تشكل R! و R? سويا مع ذرة النيتروجين الي يتم توصيلهما إليها حلقة من؟ الى ل ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين اضافية » حيث تكون الحلقة مشبعة او مشبعة SLR عن هيدروجين أو هالو أو سيانو أو نيترو أو ,© الك وكسي أو ,© ألكيل أو - - أو NRZCOR" أر - COR? أ - OCOR? للقلعته. - أ JOR? ٠٠ 4 أ للمقلعيات ~NR'’SO,R? أر C(O)NR'R" الكيل وأريل غير متجانس وأريل غير Ca *[عبارة عن هيدروجين أو مجموعة مختارة من الكيل حيث تكون المجموعة بها استبدالا اختياريا بواسطة بجموعة أو مجموعتين Cry متجانس أو ثلاث بجموعات استبدال مختارة من هالو وميثيل وإيثيل و سيكلو بروبيل وإيثينايل» و سيكلو الكيل Cag الكينيل وبين الكينايل و Coa الكيل Cra مختارة من هيدروجين و 17 ١ الكيل و Cia سيكلو ألكيل و Cag الكيل و Cra بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين و هالو RT و RS
Je هيدرو كسي وي الكو كسي استبدالاً اختياريا Us عبارة عن ب © ألكيل به استبدال بواسطة مجموعة فوسفونو أوكسى RE اضافيا بواسطة بجموعة أو بجموعتين هالو أو مجموعة ميثوكسي ؛ و ٠ و JS Cry عبارة عن هيدروجين أو
يم -
"ل عبارة عن هيدروجين أو Cru ألكيل (به NRE اختياريا بواسطة هالو Cra ol الكوكسي أو ,(8)0 (حيث » عبارة عن صفر أو ١ أو )١ أو فوسفونو أوكسي ؛ و
RY وْ 12 و RY وْ RM" بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو Cia الكيل أو أريل غغبر متجانس ¢
٠ أو ملحها المقبول صيدلانيا.
خلال الاختراع الحالي؛ يجب ان يتم الفهم انه قد تتواجد مركبات معينة بقدر ما من الصيغة (0 كما هي معينة في هذه البراءة في اشكال فعالة ضوئياً أو راسمية بفعالية ذرة متماثلة واحدة أو اكثر من كربون أو كبريت؛ ويحتوي الاختراع في تعريفه على أي شكل فعال ضوئياً أو راسمي مثل هذا والذي له نشاط لإنزيم كينيز أورورا وبالتحديد أورورا له و/أو أورورا 8 .
٠ قد يتم تنفيذ تخليق الأشكال الفعالة ضوئياً بواسطة تقنيات قياسية للكيمياء العضوية معروفة جيداً في الفن» على سبيل المثال من مواد بداية فعالة ضوئياً أو بواسطة تمييز شكل راسمي. بالمثل» قد يتم تقييم النشاط المشار إليه من قبل باستخدام تقنيات قياسية معملية مشار إليها في هذه البراءة فيما بعد. خلال الاختراع الحالي يجب أن يتم الفهم أن مركب الصيغة ([) أو ملحه قد يدي ظاهرة
٠ تكوين توتومر ويمكن أن تمثل رسومات الصيغ خلال هذه المواصفة شكل واحد فقط من الأشكال التوتومرية الممكنة. يحب أن يتم الفهم أيضاً أن الاختراع يشتمل على أي شكل توتومري والذي له نشاط تثبيطي لإنزيم كينيز أورورا و بالتحديد نشاط تثبيطي لإنزيم أورورا هه و/أو أورورا 3[ ولا يتم قصره فحسب على الشكل التوتومري المستخدم داخل رسومات الصيغ.
٠ يجب أن يتم الفهم laf أن مركبات معينة من الصيغة )1( وأملاحها يمكن أن تتواجد في صور مذابة وأيضاً صور غير مذابة» على سبيل المثال صور مميأة. يجب أن يتم الفهم أن الاختراع يشتمل على كل مثل هذه الأشكال المذابة وال لها نشاط تثبيطي لإنزيم كينيز أورورا و بالتحديد نشاط تثبيطي لإنزيم أورورا له و/أو أورورا 3.
- و -
lay الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة (D) كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وأملاحها أيضاً . ستكون الأملاح للاستخدام في التركيبات الصيدلانية هي أملاح مقبولة صيدلانيا. ولكن قد تكون أملاح أخرى مفيدة في انتاج مركبات الصيغة (I) وأملاحها لمقبولة صيدلانياً. قد تحتوي الأملاح المقبولة صيدلانياً ؛ على سبيل المثال» على أملاح إضافة ٠ حمض لمركبات الصيغة )( كما هي معينة في هذه البراءة من قبل lly تكون قاعدية بدرحة كافية لتكوين مثل هذه الأملاح . تحتوي أملاح إضافة الحمض مثل هذه ولكن ليست قاصرة على فيومارات وميثان سلفونات وهيدر وكلوريد وهيدروبروميد وسيترات وماليات وأملاح ماليات وأملاح متكونة مع حمض فوسفوريك وحمض كبريتيك. بالإضافة الى ذلك وحيث تكون مركبات الصيغة ([) حامضية بدرجة كافية » تكون الأملاح أملاح قاعدية وتتضمسن ٠ أمثلة ولكن ليست قاصرة على ملح معدن قلوي على سبيل المثال صوديوم أو بوتاسيوم أو ملح معادن الأقلاء الرضية على سبيل المثال كالسيوم أو مغنيسيوم؛ أو ملح أمين عضوي على سبيل المثال تراي إيثيل أمين أو إيثانول أو داي إيثانول امينو تراي إيثانول أمين أو مورفولين أو —N ميثيل بيريدين أو 14 = إيثيل بيبريدين أو داي بزيل أمين أو أحماض أمينية شل ٠ قد يتم Lad توفير مركبات الصيغة (0) كإسترات قابلة للتحلل المني في الكائن الحي. يكون الإستر القابل للتحلل بالماء في الكائن الحي لمركب الصيغة () يحتوي على مجموعة كربوكسي أو بجموعة هيدر وكسي؛ على سبيل المثال إستر مقبول صيدلانياً والذي يتم انشطاره في جسم الانسان أو الحيوان لانتاج الحمض أو الكحول الاساسي. يمكن أن يتم تعيين مثل هذه الإسترات بواسطة إعطاء» عن طريق الوريد على سبيل المثال الى حيوان تحارب؛ المركب
٠ تحت الاختبار وفحص سائل الجسم بالتالي لحيوان الاختبار. تتضمن الإسترات المناسبة المقبولة صيدلانياً للكرب وكسي إسترات © الكوكسي ميثيل على سبيل المثال ميثوكسي ميثيل وإسترات Crp الكانويل أوكسي ميثيل على سبيل المثال بيفالويل أ ركسي ميثيل وإسترات فثالدين وإسترات Cag سيكلو الكوكسي كربونيل Crp oS of الكيل على سبيل -١ JU سيكلو هكسيل كربونيل أوكسي إيثيل وإسترات ١ © - داي
او كسولين -- TY ون يل ميسيل على سبيل المثال ١ Tete mo 36 - داي اوكسولين - TY ون يل ميثيل» وإسترات Crp الكوكسي كربونيل أوكسي إيثيل على سبيل ١ JL - ميثوكسي كربونيل أوكسي إيثيل وقد يتم تكوينها في أي بجموعة كرب وكسي في مركبات هذا الاختراع.
٠ تتضمن إسترات مناسبة مقبولة صيدلانياً للهيدر وكسي إسترات غير عضوية مثل إسترات فوسفات رما في ذلك إسترات حلقية لفوسفور أميد) وإسترات الفا- أسيل أوكسي ألكيل والمركبات المتعلقة بها والي تتكسر نتيجة للتحلل بالماء في الكائن الحي للإستر لتعطي بجموعة/مجموعات الهيدر و كسي الاساسية. تحتوي أمثلة لإسترات الفا- أسيل أوكسي US على أسيتوكسي ميثوكسي و7 70 - داي ميثيل بروبيونيل أوكسي ميثوكسي. تححوي
٠ تشكيلة من بجموعات تكوين إستر قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي للهيدرو كسي على Crag الكانويل» على سبيل المثال فورميل واسيتيل وبتزويل وفينيل اسيتيل وبترويل به استبدال وفينيل اسيتيل» و 0:0 الكوكسي كربونيل (لتعطي إسترات كربونات (SI على سبيل JU إيشثوكسي كربونيل» وداي - Cru الكيل كربامويل (لتعطي مركبات كربامات)»؛ وداي CL - ألكيل امينو اسيتيل وكربوكسي اسيتيل.
© تحتوي أمثلة مجموعات استبدال حلقية على فينيل اسيتيل وبتزويل على أمينو ميثيل؛ و ve أمينو ميثيل» ومورفولينو أو بيبرازينو موصل من (SIT Cry) — أمينو ميثيل وداي JSS ذرة نيتروجين حلقية عن طريق بجموعة توصيل ميثيلين الى الموضع © أو 4 لحلقة البؤويل. في الكائن الحي ؛ على سبيل المشال؛ JU تحتوي إسترات أخرى موضع اهتمام قابلة للتحلل ألكيل أو Cry - عن بزويل أوكسي LE RY ؛ حيث - 00 - JST Cig RAC(0)0 على
٠ فينيل. تحتوي بجموعات استبدال مناسبة على مجموعة الفينيل في مثل هذه الإسترات»؛ على سبيل JE على 4 - Cra بيبرازينو - Crs ألكيل وبيبرازينو - Crs الكيل ومورفولينو - مره الكيل.
١١ - - في هذه المواصفة يتضمن التعبير الشامل " الكيل " كل من مجموعات ألكيل مستقيمة وسلسلة متفرعة . من ناحية أخرى تكون المراجع لمجموعات USI كل على حده مثل " بروبيل " محددة لنوع السلسلة المستقيمة فقط والمراجع لمجموعات الألكيل سلسلة متفرعة مثل " تيرت - بيوتيل " محددة لنوع السلسلة المتفرعة فقط. ينطبق اصطلاح مشابه على التعبيرات الشاملة ٠ الأخرى» على سبيل المثال " ألكينيل " و " الكينايل ".
يعتبر " سيكلو ألكيل " حتقة ألكيل أحادية مشبعة»؛ ويعتبر " أريل " حلقة أحادية أو حلقة
ثنائية. إذا لم يتم تحديد حلاف ذلك؛ يعتبر " أريل غير متجانس " حلقة عطرية أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة تحتوي على * الى ٠١ ذرة حلقية وال يتم اختيار ١ أو ؟ أو ؟ أو 4 ذرة
٠ حلقية منها من النيتروجين أو الكبريت أو الاوكسجين حيث قد يتم اكسدة النيتروجين الحلقي أو الكبريت الحلقي. يعتبر " سيكليل غير متجانس " حلقة مشبعة أو مشبعة Ur أو غير مشبعة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة تحتوي على 4 الى ١١ ذرة dy يتم اختيار ١ أو ؟ أو ؟ أو 4 ذرة حلقية منها من النيتروجين أو الكبريت أو الاوركسجين؛ ly قد تكون موصلة الى الكربون أو
— C(O) - النيتروجين» حيث يمكن أن يتم بشكل اختياري إحلال مجموعة 0112 - بواسطة vo حيث يتم بشكل اختياري أكسدة ذرة النيتروجين أو الكبريت الحلقية لتطوين اكسيد استبدالاً اختيارياً بواسطة فورميل Us نيتروجين أو اكسيد كبرين » حيث تكون 1481 - حلقية أو ميثيل أو ميسيل ¢ وحيث تكون حلقة بها استبدال اختياري بواسطة بجموعة هالو واحدة أو اكثر.
٠ يعتبر " فوسفونو أوكسي " في أحد السمات بمجموعة من الصيغة OP(O)(OH) -. من ناحية أخرى يتضمن التعبير " فوسفونو أوكسي " أيضاً أملاح مثل تلك الأملاح المتكونة بواسطة ايونات المعادن القلوية مثل ايونات الصوديوم والبوتاسيوم أو ايونات معادن الأقلاء الارضية ؛ ايونات كالسيوم أو مغنيسيوم على سبيل المثال.
Y — \ _ حيث يتم اختيار ole gost الاستبدال الاحتياري من " ١ أو Y " أو من ١ أو Y أو Y " أو من " ١ أو Y أو 7 أو ¢ 1 de gost أو ole sos استبدال» فانه يتم الفهم أن هذا التعريف يتضمن كل بجموعات الاستبدال الى تم اختيارها من أحد المجموعات الممحددة ؛ أي كل بجموعات الاستبدال الي تكون متشابمة أو بجموعات الاستبدال الي يتم اختيارها من i gat 0 محددة واحدة أو اكثر لا تكون متشامة.
: تسمية مركبات الاختراع بمساعدة برنامج الحاسب 3 aa
(ACD/Name version 6.6 or ACD Name Batch version 6.0) تحتوي قيم مناسبة لأي مجموعة R (81 الى 814) أو أي جزء أو بجموعة استبدال لمثل هذه ole sos! على .
٠ بالنسبة لمجموعة CL ألكيل : ميثيل وإيثيل وبروبيل و أيزو بروبيل و ؟ = ميثيل بروبيل و تيرت - بيوتيل» و بالنسبة de past © الكيل : م6 الكيل و بنتيل و TY CY داي ميثيل بروبيل و © - ميثيل بيوتيل و هكسيل, و بالنسبة لمجموعة Cn الكينيل : فينيل و اليل و ١ - بروبينيل» و
١ بالنسبة لمجموعة Crs الكينيل Cra: الكينيل و -١ بيو Ys Je — بي وتينيل و —Y بيو تينيل و TY ميثيل TY Tem ينيل و ١ Teme TY - ينيل و TY بنتينيل و 4 - هكسينيل ؛ و بالنسبة لمجموعة 4و6 الكينايل : إشينايل و ١ - بروبينايل و ؟ - بروبينايل و + - بي وتينايل 6 و
٠ بالنسبة مجموعة Cog الكينايل : مو الكينايل و ؟ - بنتينايل و هكسينايل و ١ - ميثيل بنت ١ - - ينايل» و
بالنسبة لمجموعة Cag سيكلو الكيل : سيكلو بروبيل و سيكلو بيوتيل و سيكلو بنتيل و سيكلو هكسيل وْ بالنسبة لمجموعة Cag سيكلو الكيل ,© الكيل : سيكلو بروبيل ميثيل و سيكلو بروبيل إيثيل و سيكلو بيوتيل ميثيل و سيكلو بنتيل ميثيل و سيكلو هكسيل ميثيل» و ٠ بالنسبة مجموعة أريل Clg ألكيل : بتزيل و فين إيثيل و نفثيل ميثيل و نفئيل إيثيل و
بالنسبة de pes هالو : فلورو و كلورو و برومو و يودوء و بالنسبة مجموعة Crp الكوكسي : ميثوكسي و إيثوكسي و بروبوكسي و أيزو بروبوكسي؛ و بالنسبة لمجموعة Crp الكو كسي : 4ر6 الكوكسي و بنتيل اوكسي و Jil -١ بروبوكسي و هكسيل اوكسي؛ و
٠ بالنسبة مجموعة أريل غير متجانس : بيريديل و ابميدازوليل و كينولينيل و سينوليل و بيربميدينيل و تيو فينيل و بيروليل و بيرازوليل و ثيا زوليل و تراي ازوليل و اوكسازوليل و ايزو كسازوليل و بيرازينيل ومن المفضل ثيازوليل و بيريديل و ابميدازوليل و ببريميدينيل» و بالنسبة مجموعة أريل غير متجانس ب© ألكيل : بيريديل ميثيل و بيريديل إيثيل و بيرميدينيل Je) ببرميدينيل بروبيل و بيرميديتيل بيوتيل و ابميدازوليل بروبيل و إبميدازوليل بيوتيل و
ve كينولينيل بروبيل و TY 4 - تراي ازوليل بروبيل و او كسازوليل ميثيل» و بالنسبة مجموعة سيكليل غير متجانس : فيوريل و ثيينيل و ببروليل و ببروليدينيل و ابميدازوليل و تراي ازوليل و ثيا زوليل و تترا زوليل و اوكسا زوليل و ايزوكسا زوليل و بيرازوليل و Jee بيريميدينيل و بيرازينيل و بيريدازينيل و تراي ازينيل و كينولينيل و ايزو كينولينيل و كينو او كسالينيل و بتزو ثيازوليل و بتر اوكسا زوليل و بترو ينيل و بزو
٠ فيوريل و بيبريدينيل و TN ميثيل بيبريدينيل و 17 فورميل بيبرازينيل و 17- ميسيل بيبرازينيل و هومو بيبرازينيل و بيبرازينيل و ازيتيدينيل و ا وكسيتانيل و مورفولينيل و تترا هيدرو ايزو كينولينيل و تترا هيدرو كينولينيل و اندولينيل و بيرانيل و داي هيدرو - HY -
— $ \ — بيرائيل و تترا هيدرو فيورانيل و 7» 0 داي ا و كسيميدازوليدينيل و 307 - داي ميثيل = TY ١ داي اوكسو لانيل و 7» 4 - داي ميثيلين داي اوكسي بزيل. يجب ان يتم ملاحظة ان الامثلة المعطاة للتعبيرات المستخدمة في الوصف غير محدودة. تكون قيم له وغ و ym 2و JR? 8 و 5ع و JRE لج المفضلة كما يلي . ٠ قد يتم استخدام مثل هذه القيم عند الملاءمة مع اي من التعريفات او عخاصر الحماية او النماذج المعينة قٍِ هذه البراءة من قبل او فيما بعد. في احد ole الاختراع»؛ A عبارة عن بروبيل او بيرازوليل او ابميدازوليل او تراي ازوليل. في سممة اضافية » تكون A عبارة عن بمجموعة من الصيغة (a) او (b) او )©( او(ة) او ©) : BR \ ) “0 N / AN A / °N . * ل * H H (a) (b) (c) N > —N ل pi. ١ * ox N ويد H H ١١ (d) (e) حيث * هي نقطة التوصيل الى المجموعة X للصيغة () و ** هي نقطة التوصيل الى المجموعة (CRERT) للصيغة (I) . في سمة مفضلة A عبارة عن بجموعة من الصيغة (ه) كما هي معينة من قبل. في احد سمات الاختراع #6 عبارة عن NRY او 0 او 8 . في سمة اخرى # عبارة لعن NR vo . في سمة اخرى X Lad عبارة عن NH
و١ في احد سمات الاختراع «« عبارة عن ١ او ؟ او * . في احد السمات « عبارة عن ١ او ". في سمة اخرى « عبارة عن صفر او ؟ او * . في سمة اخرى «« عبارة عن صفر او ١ او LY في سمة اخرى Lad « عبارة عن .١ في سمة اضافية 0« عبارة عن OY في احد سمات الاختراع 7 عبارة عن NR'R? او حلقة مشبعة من 0 او > ذرات موصلة عن ٠ طريق ذرة كربون تحتوي على ذرة نيتروجين اضافية » حيث تكون الحلقة بها استبدال على كربون او نيتروجين بواسطة مجموعة فوسفونو اوكسي او بجموعة SUC (به استبدال بواسطة بجموعة فوسفونو اوكسي). في سمة اخرى 7 عبارة عن 11811" في احد سمات الاختراع ل عبارة عن Crs ألكيل به استبدال بواسطة مجموعة فوسفونو اوكسي. في سمة اخرى RY عبارة عن Cis ألكيل به استبدال بواسطة بجموعة فوسفونو ٠ اوكسي وبه استبدال اضافي بواسطة ١ او ؟ بجموعة هالو. في سمة اضافية أي عبارة عن ؟ - فوسفونو اوكسي إيثيل و ؟ - فوسفونو اوكسي << ١٠ - داي ميثيل إيل و ؟ - فوسفونو اوكسي - TY ميثيل إيثيل و © - فوسفونو اوكسي = VO) - داي ميل بروبيل و TY فوسفونو اوكسي بروبيل و 4 - فوسفونو اوكسي بيوتيل. في سمة اخرى R La عبارة عن ؟ - فوسفونو اوكسي إيثيل و 3 - فوسفونو اوكسي - ١0٠ - داي ١ ميثيل إيثيل و © - فوسفونو اوكسي -< ١ ٠ - داي ميثيل بروبيل و * - فوسفونو اوكسي بروبيل. في سمة اخرى ايضا ل[ عبارة عن TX فوسفونو اوكسي إيثيل. في احد سمات الاختراع 182 عبارة عن هيدروجين و Cig ألكيل (به استبدال بواسطة is pat او مجموعتين او ثلاث مجموعات هالو او مجموعة بر (SSS رمن Je رمن الكينايل و ميب سيكلو الكيل و ميخ سيكلو الكيل بر الكيل. في سمة اخرى 182 عبارة عن هيدروجين و اليل و ؟ - بروبينايل و ميثيل و إيثيل و بروبيل و ايزو بروبيل و TY ميثيل بروبيل و بيوتيل و YY داي ميثيل بروبيل و سيكلو بروبيل و سيكلو بروبيل ميثيل و سيكلو بيوتيل و سيكلو بيوتيل ميثيل و سيكلو بنتيل و سيكلو بنتيل ميثيل و 70707 SIT فلورو بروبيل و ؟ = ميث وكسي إيثيل.
Cy سويا مع ذرة التيتروجين الي يتم توصيلهما اليها RZ HR في احد سمات الاختراع تشكل حلقة مشبعة من © الى 1 ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين اضافية » حيث تكون الحلقة بما استبدال على الكربون او النيتروجين بواسطة بجموعة مختارة من فوسفونو اوركسي ألكيل (به استبدال بواسطة مجموعة فوسفونو اوكسي او 148287 ) وحيث تكون Cus او الحلقة بها استبدال اختياري اضافيٍ على الكربون او النيتروجين بواسطة مجموعة او مجموعتين ٠ سويا مع ذرة النيتروجين الئ تم R? الكيل. في سمة اخرى للاختراع تشكل لير Cia توصيلهما اليها حلقة بيبريدين او حلقة بيروليدين او حلقة بيبرازين والي 0555 8 استبدال فوسفونو TY بواسطة بجموعة مختارة من فوسفونو اوكسي و فوسفونو اوكسي ميثيل و
Y) - N ميثيل و seal فوسفونو اوكسي إيثيل) = Y) TNT إيثيل TN اوكسي إيثيل و
Slit فوسفونو اوكسي إيثيل) امينو ميثيل وحيث تكون الحلقة بما استبدال اختيباري - ٠ و 182 سويا مع ذرة RY او ؟ بجموعة ميثيل. في سمة اضافية للاختراع تشكل ١ بواسطة - Y (فوسفونو اوكسي ميثيل) بيبريدينيل و TE النيتروجين الي يتم توصيلهما اليها فوسفونو اوكسي إيثيل) بيبرازينيل و ؟ =X) - 4 (فوسفونو او كسي ميثيل) بيروليدينيل و = NJ - (فوسفونو اوكسي) بيروليدينيل و 3 - (فوسفونو اوكسي) بيبريدينيل و ؟ - فوسفونو - YY) - 4 فوسفونو اوكسي إيثيل)امينو ميثيل] بيروليدينيل و TY) TNT ليثيل ٠ - فوسفونو اوكسي إيثيل) بيووليدينيل و ؟ - (؟ TY) TY بيبريدينيل (J اوكسي فوسفونو اوركسي إيثيل) بيبريدينيل. في سمة اخرى ايضا تشكل ل18 و 187 سويا مع ذرة - (فوسفونو اوكسي ميثيل) بيبريدينيل و ؟ Tt النيتروجين الي يتم توصيلهما اليها فوسفونو اوكسي إيثيل) بيروليدينيل و TY) TY (فوسفونو او كسي ميثيل) بيروليدينيل و تشكل ل18 و 182 سويا مع ذرة Lash (فوسفونو اوكسي) بيبريدينيل. في سمة اخرى - 7 0 ٠ بيروليدينيل. (Jl اوكسي Fie TY) TY النيتروجين الي يتم توصيلهما اليها الكوكسي او هالو او هيدروجين. في سمة اضافية Cry في احد سمات الاختراع 183 عبارة عن الكو كسي او هيدروجين. في سمة اخرى 18 عبارة عن ميثوكسي. في سم Cry عبارة عن BR عبارة عن هيدروجين. في سمة اضافية 3 عبارة عن فلورو. RD اخرى
في احد السمات RY عبارة عن فينيل به استبدال اختياري بواسطة ١ او ؟ مجموعة فلورو او كلورو. في سمة اخرى 8 عبارة عن ؟ - فلورو فينيل و ؟ - كلورو فينيبلو oY - داي فلورو فينييل و 7 4 — داي فلورو فينيل و ؟ - فلورو فينيل و 7 ؟ - داي فلورو فينيل و 7» 4 - داي فلورو فينيل و 7 5 — داي فلورو فينيل. في سمة اضافية * عبارة عن —Y oo فلورو فينيا oY, - داي فلورو فينييا و YY - داي فلورو فينيا ٠ في ar اضافية RY La) عبارة عن vy — داي فلورو فينيل. في احد سمات الاختراع :| عبارة عن هيدروجين او ميثيل. في سمة اخرى 18 عبارة عن هيدروجين. 3 احد ole الاختراع RS عبارة عن هيدروجين او فلورو او كلورو او ميشيهل. 3 ao ٠ اخرى "م عبارة عن هيدروجين. 3 احد ole الاختراع R’ عبارة عن هيدرو جين او فلورو او كلورو او ميئيل. 3 ao اخرى RT عبارة عن هيدروجين. في احد سمات الاختراع RE عبارة عن ؟ - فوسفونو اوكسى إيثيل. في احد سمات الاختراع RY عبارة عن هيدروجين او ميثيل او إيثيل. \o 3 احد سبمات الاختراع R'? عبارة عن هيدروجين او ميثيل او إيثيل. في احد سبمات الاختراع RY عبارة عن هيدروجين او ميثيل او إيثيل. في احد سمات الاختراع RIP عبارة عن هيدروجين او ميثيل. في احد ole الاختراع RP عبارة عن هيدروجين او ميثيل. في احد ole الاختراع RY عبارة عن هيدروجين او ميثيل. ٠ تكون فقة مفضلة من المركبات هي من الصيغة (I) حيث :
— \ A —
30d عبارة عن مجموعة من الصيغة (ه) او )0( او )©( او(ل) او )©( كما هي معينة من A
X عبارة عن NH “و
m عبارة عن صفر او ١ او Y )و
2 عبارة عن 1180182 او حلقة مشبعة من 0 او + ذرات موصلة عن طريق ذرة كربون
تحتوي على ذرة نيتروجين اضافية » حيث تكون الحلقة بما استبدال على كربون او نيتروجين
بواسطة بجموعة فوسفونو اوكسي او بجموعة JSC (به استبدال بواسطة بجموعة
فوسفونو اوكسي)؛ J
3 (oS فوسفونو ie gust الكيل به استبدال بواسطة Cis عبارة عن R!
2 عبارة عن هيدروجين و ي © ألكيل )4 استبدال بواسطة بجموعة او بجموعتين او ثلاث ٠ بجموعات هالو او مجموعة Cra الكوكسي) و Co الكينيل و Cag الكينايل وير سيكلو
الكيل 9 C6 سيكلو الكيل Cia الكيل. 3
تشكل R? 4 R' سويا مع ذرة النيتروجين الى يتم توصيلهما اليها حلقة مشبعة من 0 الى 6
ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين اضافية » حيث تكون الحلقة بما استبدال على
الكربون او النيتروجين بواسطة بجموعة مختارة من فوسفونو اوكسي او Cry ألكيل(به ١ استبدال بواسطة بمجموعة فوسفونو اوكسى او 10858 ) وحيث تكون الحلقة بما استبدال
اختياري اضافي على الكربون او النيتروجين بواسطة بجموعة او بجموعتين ب © JS و
BR عبارة عن Cry الكوكسي او هالو او هيدروجين» و
RE عبارة عن فينيل به استبدال اختياري بواسطة ١ او ؟ بجموعة فلورو او كلورو» و
ع عبارة عن هيدروجين او ميثيل» و 187و RT بصورة مستقلة عبارة عن هيدروجين او فلورو او كلورو او (Jer
او ملحها المقبول صيدلانيا. تكون 88 مفضلة من المركبات هي من الصيغة (I) حيث : A عبارة عن بجموعة من الصيغة (ه) او (ط) او (0) او(ل) او )©( كما هي معينة من قبل؛ و X عبارة عن NH » و ٠ «عبارة عن YY او “)و 7 عبارة عن NR'R* و R عبارة عن Cus ألكيل به استبدال بواسطة بجموعة فوسفونو اوكسي؛ و RY عبارة عن هيدروجين Cry ألكيل (به استبدال بواسطة بجموعة او بجموعتين او ثلاث بجموعات هالو او مجموعة ب © الك وكسي) و Cag الكينيل و Cog الكينايل وبر سيكلر ٠١ الكيل و Css سيكلو الكيل (JS Cia و R عبارة عن Cry الكوكسي او هالو او هيدروجين؛ و RY عبارة عن فينيل به استبدال اختياري بواسطة ١ او ؟ بجموعة فلورو او كلورو» و R عبارة عن هيدروجين او ميثيل» و RT SRC بصورة مستقلة عبارة عن هيدروجين او فلورو او كلورو او ميثيل؛ ١ او ملحها المقبول صيدلانيا. تكون 38 مفضلة اخرى من المركبات هي من الصيغة ([) حيث : تكون فقة مفضلة من المركبات هي من الصيغة (I) حيث : A عبارة عن مجموعة من الصيغة (a) كما هي معينة من قبل و
EV
و ¢ NH عبارة عن X أو 7 او مو ١ عبارة عن m ألكيل به استبدال بواسطة بجموعة فوسفونو Crs عبارة عن 2180182 » ولع عبارة عن 2 اوكسي؛ و RY ٠ عبارة عن هيدروجين و Cg ألكيل (به استبدال بواسطة بجموعة او مجموعتين او ثلاث بجموعات هالو او مجموعة Cra الكوكسي) و Cog الكينيل رو Cag الكينايل وين سيكلر الكيل و Cag سيكلو الكيل بر الكيل» و تع عبارة عن ,© الكوكسي او هالو او هيدروجين؛ و RY عبارة عن فينيل به استبدال اختياري بواسطة ١ او ؟ مجموعة فلورو او كلورو» و ٠ 87 عبارة عن هيدروجين؛ و و RT كل منها عبارة عن هيدروجين؛ او ملحها المقبول صيدلانياً. تكون 25 مفضلة ايضا من المركبات هي من الصيغة (I) حيث : A عبارة عن مجموعة من الصيغة (a) كما هي معينة من قبل؛ و Xo عبارة عن NH » و ١ peo lem أو ١و Z عبارة عن 12180 » و لي[ عبارة عن Cos ألكيل به استبدال بواسطة بجموعة فوسفونو اوكسي؛ و
Ta ألكيل (به استبدال بواسطة مجموعة أو بجموعتين او ثلاث Crp عبارة عن هيدروجين و RP الكينايل ومين سيكلر Cag و JS Cog الك وكسي) و Cra بجموعات هالو او بجموعة 3 (JS Cis سيكلو الكيل Cag الكيل و الكو كسي؛ وْ Cia ع عبارة عن او ؟ مجموعة فلورو او كلورو؛ و ١ عبارة عن فينيل به استبدال اختياري بواسطة RY ٠ ع عبارة عن هيدروجين؛ و و ل كل منها عبارة عن هيدروجين ؛ او ملحها المقبول صيدلانيا. : حيث (I) تكون فئة مفضلة اضافية من المركبات هي من الصيغة : مفضلة من المركبات هي من الصيغة ([) حيث as تكون ٠١ عبارة عن مجموعة من الصيغة (ه) كما هي معينة من قبل و A و » NH عبارة عن X
SV او ؟ او ١ عبارة عن «« عبارة عن 11808 و 7 به استبدال بواسطة بجموعة فوسفونو اوكسي؛ و JS Crs ل8 عبارة عن ٠ عبارة عن هيدروجين و © ألكيل (به استبدال بواسطة بجموعة او مجموعتين او ثلاث R الكينيل و مرح الكينايل وبي سيكلر Cag الكوكسي) و Crs بجموعات هالو او مجموعة و JS سيكلو الكيل مر Ca الكيل و تع عبارة عن هيدروجين»؛ و
ا RE عبارة عن فينيل به استبدال اختياري بواسطة ١ او ؟ مجموعة فلورو او كلورو» و LER عن هيدروجين ؛ و كع و 8 كل منها عبارة عن هيدروجين ؛ او ملحها المقبول صيدلانياً. ٠ تكون 18 مفضلة اضافية من المركبات هي من الصيغة (I) حيث :
A عبارة عن ججموعة من الصيغة (ه) كما هي معينة من قبل و X عبارة عن NH ؛ و د عبارة عن ١ أو 7 )و 7 عبارة عن 1180 و
٠ ا ل8 عبارة عن ير الكيل به استبدال بواسطة بجموعة فوسفونو اوكسي؛ و عبارة عن هيدروجين و Crp ألكيل (به استبدال بواسطة بجموعة او بجموعتين او ثلاث بجموعات هالو او بجموعة Cry الكوكسي) و مرح الكينيل و مرح الكينايل و مي سيكلر الكيل 9 Cag سيكلو الكيل (JS Cia 3 عبارة عن فلورو؛ و
RY ١ عبارة عن فينيل به استبدال اختياري بواسطة ١ او ؟ بجموعة فلورو او كلورو» و تع عبارة عن هيدروجين؛ و و RT كل Lge عبارة عن هيدروجين ؛ او ملحها المقبول صيدلانيا.
Y Y — — تكون 18 مفضلة اخرى من المركبات هي من الصيغة )1( حيث : تكون فعة مفضلة من المركبات هي من الصيغة (I) حيث : A عبارة عن بمجموعة من الصيغة (ه) او (ط) او )©( او(ة) او (©) كما هي معينة من قبل» و X عبارة عن NH 6و هه عبارة عن صفر او ١ او 07)و
7 عبارة عن 21808 ¢ و تشكل لي و 182 سويا مع ذرة النيتروجين الي يتم توصيلهما اليها حلقة مشبعة من # الى + ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين اضافية » حيث تكون الحلقة بها استبدال بواسطة بجموعة مختارة من فوسفونو اوكسي او بر© ألكيل (به استبدال بواسطة بجموعة فوسفونو
٠ اوكسي او 208583 ) وحيث تكون الحلقة Us استبدال اختياري Lol على الكربون او النيتروجين بواسطة ie sas او بجموعتين (JS Cia وْ 3 عبارة عن Cia الكو كسي او هالو او هيدروجين؛ و RY عبارة عن فينيل به استبدال اختياري بواسطة ١ او ؟ بجموعة فلورو او كلورو» و RC عبارة عن هيدروجين او ميثيل» و
No 18و RT بصورة مستقلة عبارة عن هيدروجين او فلورو او كلورو او ميثيل» عبارة عن =X فوسفونو اوكسي إيثيل» و RY عبارة عن هيدروجين او ميثيل او إيثيل» او ملحها المقبول صيدلانيا. تكون ففة مفضلة اضافية من المركبات هي من الصيغة (I) حيث :
Y 4 — — A عبارة عن ie gost من الصيغة (a) كما هي معيئنة من قبل» و X عبارة عن NH 3¢ m عبارة عن صفر او ١ او Y ¢ 9 Z عبارة عن 2188 ؛ و
)1 تشكل R! وْ R? سويا مع ذرة النيتروجين الي يتم توصيلهما اليها حلقة مشبعة من الى ha ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين اضافية » حيث تكون الحلقة بما استبدال على الكربون او النيتروجين بواسطة مجموعة مختارة من فوسفونو اوكسي او © a) JSUT استبدال بواسطة بجموعة فوسفونو اوكسي او 108587 ) وحيث تكون الحلقة بما استبدال اختياري اضافي على الكربون او النيتروجين بواسطة مبجموعة او بجموعتين Cry ألكيل» و
٠ 83 عبارة عن © الكوكسي او هالو او هيدروجين» و RY عبارة عن فينيل به استبدال اختياري بواسطة ١ او ؟ مجموعة فلورو او كلورو» و Le R عن هيدروجين او ميثيل» و RT GR بصورة مستقلة عبارة عن هيدروجين او فلورو او كلورو او ميثيل» LER عن ؟ - فوسفونو اوكسي Jel و BERT ١ عن هيدروجين او ميثيل او إيثيل» تكون 48 مفضلة اضافية من المركبات هى من الصيغة (I) حيث : A عبارة عن مجموعة من الصيغة (a) كما هي معينة من قبل» و X عبارة عن NH » و
_ Y م -—
m عبارة عن صفر أو ١ أو 7 )و 2 عبارة عن 208082 « ولع عبارة عن Crs ألكيل به استبدال بواسطة مجموعة فوسفونو اوكسي»؛ وْ تشكل لير R? سويا مع ذرة النيتروجين الي يتم توصيلهما اليها حلقة مشبعة من # الى ١
٠ ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين اضافية » حيث تكون الحلقة بما استبدال على الكربون او النيتروجين بواسطة بجموعة مختارة من فوسفونو اوكسي او Cr ألكيل a) استبدال بواسطة بجموعة فوسفونو اوكسى او 1218587 ) وحيث تكون الحلقة بما استبدال اختياري اضافي على الكربون او النيتروجين بواسطة بجموعة او مجموعتين JS Cry و 3ج عبارة عن Cia الكو كسي 6و
٠ 8 عبارة عن فينيل به استبدال اختياري بواسطة ١ او ؟ بجموعة فلورو او كلورو؛ و RC عبارة عن هيدروجين ؛ و JSR GRC منها عبارة عن هيدروجين ؛ R] عبارة عن =X فوسفونو اوكسي إيثيل» و 7 عبارة عن هيدروجين او ميثيل او إيثيل»
Vo او ملحها المقبول صيدلانيا.
تكون فقة مفضلة اضافية من المركبات هي من الصيغة ([) حيث : A عبارة عن ججموعة من الصيغة (a) كما هي معينة من قبل؛ وْ X عبارة عن NH © و « عبارة عن صفر او ١ أو 7 )و
Z عبارة عن 1188 ؛ و تشكل RHR! سويا مع ذرة النيتروجين الي يتم توصيلهما اليها حلقة مشبعة من # الى + ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين اضافية ؛ حيث تكون الحلقة بما استبدال على الكربون او النيتروجين بواسطة بجموعة مختارة من فوسفونو اوكسي او a) JSUT Cry 0 استبدال بواسطة بجموعة فوسفونو اوكسي او 18088 ) وحيث تكون الحلقة بما استبدال اختياري اضافي على الكربون او النيتروجين بواسطة بجموعة او بجموعتين © JS و RC عبارة عن هيدروجين؛ و RE عبارة عن فينيل به استبدال اختياري بواسطة ١ او ؟ مجموعة فلورو او كلورو» و ع عبارة عن هيدروجين؛ و ٠ كع و ل كل منها عبارة عن هيدروجين؛ او ملحها المقبول صيدلانيا. في سمة أخرى للاختراع؛ يعتبر مركب مفضل للاختراع هو أي مركب مختار من : ey - ©[ - ١( - 3 - [(© - فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو HY - {Jl - بيرازول - © - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] ٠ ببريدين - 4 - {Je ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و mom] =v} - op] - th - ©[[ - ¥ داي فلورو (Jed أمينو] - 7 - أوكسو إيشيل) - 13١ -بيرازول - * - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - {d= ٠7 أوكسي) بروبيل] (إيثيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و و 8 - th - vl - ١ - [زه - (؟ - mem] داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - x أوكسو HY - {Jl -بيرازول - * - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - ١7 - يل) أوكسي) بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
زد ع - ١ - [؟ - th - [ده - =v} [(0 »» - داي فلورو فينيل) أمينو] - ١ -
أوكسو Jase 111 - {Jd - * - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - ١ -
يل أوكسي) بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
th - ©[ - ١ - 6 4 - [ده - YF - [(» - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ aS f= ٠ إيشثيل) - HY -بيرازول - © - يل) أمينو] - 6 - ميشوكسي كينازولين = {dm - V
أركسي) بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
Tn] - 1 mo] - eh - rv] - " - داي فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو
إيشيل) - 111 - بيرازول = © - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - 7 - يل]
أوكسي) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
YF =o] th - vl] - "7 ٠ - [(»؛ © - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو يشل - 111 Jase - © - يل) أمينو] - + = ميثوكسي كينازولين - {dm - ١ أوركسي) بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و rv] - " -(41 - [له - 1 - om] داي فلورو فينيل) أمينو] = - أوكسو إيشل) - HY <بيرازول - ١ يل) أمينو] - 1 - ميثئو كسي كينازولين - ا يل
٠ أوكسي) بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و =o] =v} =o] - ef) - vl] - » داي فلورو فينيل) أمينو] eS - Y= {J - 111 - بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - {Um - ١7 أوكسي) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات» و
- فلورو فينيل أمينو] -- 3 - أوكسو إينيل) - ©([ mo] - eh - vl]
HY Ye بيرازول - (mY أمينو| - + - ميثوكسي كينازولين - ١ - يل) أوكمسي) بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
YN) J - " = داي ميثيلبروبيل) ]¥ = ((4 - [(ه - (؟ = ]= فلورو فينيل) [ool - ؟ - أوكسو HY - {Jl -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - ١ - يل) أوركسي) بروبيل] {sel إيثيل داي هيدروجين فوسفات»؛ و - فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو إشيل) - ES - [له - 419 - ©[ -١ يل) أوكسي) - ١ - بيرازول - ¥ = يل) أمينو| - 1 - ميثوكسي كينازولين HY 0 بروبيل] بيبريدين YT يل داي هيدروجين فوسفات؛ و زر ع - ١ - [؟ - th - [ره - ven] - ١ - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إيثيل) - 111 de - ؟ - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - 7 - يل) أوكسي) بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و eS = داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ meen] - [ده - ل - th orl - 7 ٠ يل - ١7 - ميثوكسي كينازولين - 1 - [sel بيرازول = ¥ = يل) - HY - {Jal يل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و - ١ - ين mY - أوكسي) بروبيل] (بروب
SS - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ men] - ل - of eh - vl] - {Um - ١7 - يل) أمينو] - 6 = ميثوكسي كينازولين - © - Jail HY - { Jal ٠ أوكسي) بروبيل] (أيزو بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ven] - 1 =o] - eh - vl] - » داي فلورو فينيل) أمينو] = - أوكسو إيشل) - HY -بيرازول - 7 = يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين = V = يل) أوركسي) بروبيل] (بروب - ؟ - ين - ١ - يل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و eh - ©[[ - » - [ده - [؟ - ren) داي فلورو فينيل) أمينو] = ؟ - أو > HY - {dav -بيرازول - ؟ - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين = ١7 - يل) أوكسي) بروبيل] Y) - ميثوكسي إيثيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات»؛ و
eh - rv] - » - [زه - ١ ؟ - Ten] - داي فلورو فينيل) أمينو] = - أوكسو
dasa 111 - {J = © - يل) أمينو] - + = ميثوكسي كينازولين = 7 - يل]
أوكسي) بروبيل] V) = ميثوكسي إيثيل) أمينو] Jo) داي هيدروجين فوسفات؛ و
ERS OER FE له - ERS [(2 © - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو dem 111 - {JR ٠ - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - 7 - {Jn
أوكسي) بروبيل] أمينو ) إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
SS} - 7 بيوتيل ميثيل)[؟ - th) - [(ه - }= Yen] - داي فلورو فينيل)
أمينو] = 3 - أوكسو HY - {Jal بيرازول - * - يل) أمينبو] - Sse = ١
كينازولين - {J - ١ أوكسي) بروبيل] {pel إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
- فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إشيل) - ©([ - vp mol meh =v] - 7 ٠ (oS يل) - ١ - بيرازول - ؟ - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين HY تراي فلورو بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات» و = Fever) بروبيل] - ؟ - [dl ل - [(» © - داي فلورو فينيل) =o] - 4(( - [؟ I - - ١ - -بيرازول - * - يل أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين HY - أوكسو إيثيل)
٠ يل) أوكسي) بروبيل] {el إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و » - (سيكلو بيوتيل [» - =o] - th) (؟ - vem] - داي فلورو فينيل) [md - - أوكسو HY - {dd -بيرازول - * - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - ل - يل) أوكسي) بروبيل] أمينو) إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و " - (سيكلو بنتيل =o] - th) =v] (؟ - ven] - داي فلورو فينيل) أمينو] v=
- ١ - -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين 111 - {J أوكسو x و cli gb يل) أوكسي) بروبيل] أمينو ) إيثيل داي هيدروجين
- .© » - (سيكلو بروبيل ]¥ - th) - [(ه - (؟ = [(© - فلورو فينيل) [dl - ؟ - أوكسو إيثيل) - HY بيرازول - 9 - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] {sel إيشيل داي هيدروجين فوسفات»؛ و X - ((سيكلو بروبيل ميثيل) ]¥ = ((4 - FeO] = 1 =o) = داي فلورو فينيل) [pal ٠ = ؟ - أوكسو إيثيل) - HY بيرازول - © - يل) eS ster = = [el كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] Jol {sel داي هيدروجين فوسفات؛ و Jose sn} - " [3 رز - زره - ل - vl - فلورو فينيل) [el = - أوكسو HY - {Jd -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - ٠7 - يل) أوكسي) بروبيل] {sel إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ٠ يعتبر مركب مفضل ST للاختراع هو أي مركب محختار من : th] - 4 -" - [ده - 7 - ven] - داي فلورو فينيل) أمينو] Y= - أوكسو HD - {J بيرازول - 9 = يل) أمينو] كينازولين - ١ - يل أوكسي) ميثيل] بيبريدين - ١ يل) إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و SER ©[[ - " - [ره - CA SERS - داي فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو BD - {Jal ٠ بيرازول - ؟ = يل) أمينو] كينازولين = ١ - يل) أوكسي برويل] (J) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات» و ERS - ER SOE [1 - » [(2 © - داي فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو HY - {J بيرازول - © = (Je أمينو| كينازولين = ١ - يل) أوكسي) برويل] أمينو) - ؟ - ميثيل بيوتيل داي هيدروجين فوسفات؛ و x حزو م - دك - ل - له - ١ ؟ - ¥en] - داي فلورو فينيل) أمينو] - " - أوكسو HY - {Jel بيرازول = © = يل) أمينو| كينازولين = ١ - يل) أوكسي) بروبيل] بيروليدين = 9 يل إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
- (0”" جم - th - [1 - ١ - [ده - 1 ؟ - Fe] داي فلورو فينيل) أمينو] —
" - أوكسو HY - {Jl بيرازول - ؟ = يل) أمينو] كينازولين - ١ - يل) (oS
بروبيل] بيروليدين - {hy إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
th =v] - » - إده - ١ ؟ - ven] داي فلورو فينيل) أمينو] = - أوكسو {dado - 111 - بيرازول = © - يل) أمينو] كينازولين = ١ - يل) (Ss برويل]
(بروبيل) أمينو| إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
H- v]] -v ؛ - o-oo] ؟ - Ye YH - داي فلورو فينيل) أمينو] -77-أوكسو
HY - {J -بيرازول - © - يل) أمينو] كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل]
(بيوتيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
٠ ؟ - (سيكلو th) - vl - [(ه - }¥ - Ye] - داي فلورو فينيل) [ol - ؟ - أوكسو إيثيل - HY -بيرازول - ¥ = يل) أمينو] كينازولين = ١ - يل) (SI بروبيل] أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ١ - )8 NH} - 1[ - 409 - [ده - 71 - ¥en) - داي فلورو فينيل) أمينو] - " - أوكسو (Je - ¥ - dol HY - {Jd أمينو] كينازولين = ١ - يل) أوكسي)
بروبيل] بيروليدين - 9 يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و DY - » ي ERIN - 1 - [له - (؟ - [(© - فلورو فينيل) Pn - ؟ - أوكسو إيثيل) - HY بيرازول - ؟ - يل) أمينو| كينازولين = ١ - يل) أوكسي) بروبيل] بيروليدين - ؟ يل ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و yy سيكلو بنتيل[3؟ P= ¢ - [(ه vm] -v}- - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ =
(—S 4 يل -V - يل) أمينو] كينازولين ١ - Jol HY - { Jel أوكسو A إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و {sel بروبيل]
ol eh orl] - " - 23 - [(© - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إييل) -
[el (stl) كينازولين = 7 - يل) أوكسي) بروبيل] [ed يل) = 7 = Jase HD
إيثيل داي هيدروجين ell sb و
- فلورو فينيل) أمينو] - 7 - أوكسو إشيل) - ERS EO EES DER FI - ؟ = {pol يل) أوكسي) بروبيل] - ١7 - كينازولين [sel بيرازول - ¥ - يل) - HY 0
ميثيل بروبيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
YF - oy] - 41 - ©[[ - " - [(© - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إشيل) -
dsl HD - © - يل) أمينو] كينازولين = {de - ١ أوكسي) بروبيل] (بروبيل) أمينو]
إيثيل داي هيدروجين colin gb و
0٠ لد ع) - thr - ١ - [ده - 1 - [(© - فلورو Je أمينو] - 3 - أوكسي إيثيل) - HY بيرازول = © = يل) أمينو| كينازولين - ١ - يل) أوكسي) برويل] بيروليدين - 3 - يل4 ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و mo] - eh - ©[[ - (؟ - [(© - فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو إيثيل) - dle HD = 7 - يل) [sel = كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] (Ue)
٠١ أمينر] il داي هيدروجين فوسفات؛ و
- [ده - (؟ - [(© - فلورو فينيل) أمينو] = 9 - أوكسو إشيل) - eh vl] - ١ أوكسي) برويل] {d= - ١ = بيرازول - © - يل) أمينو] كينازولين HD و claw pb أمينو] إيثيل داي هيدروجين (Jed ميثو كسي
oth el] - " - (؟ - Yn] - داي فلورو فينيل) أمينو] = 3 - أوكسو
ليشيلة - 111 -بيرازول = 7 - يل أمينو] كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بوتيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
ry — _ mn] - ١ mo] - eh - 4[[ - " داي فلورو فينيل) أمينو] - ١ - أوؤكسو HY - {J بيرازول - 7 = يل) أمينو| كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بيوتيل] (إيثيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و زر عم - ١ - [ء - (ء - [ده - ل ؟ - aN داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - ٠ أوكسو HY - {Jal -بيرازول - ¥ = يل) أمينو] - كينازولين = ١ - يل) أوكمسي) بيوتيل] بيروليدين - ؟ - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و vn] - 1 - oy] - ey - 4[[ - " - داي فلورو فينيل) أمينو] = - أوكسو {a - 111 -بيرازول = 7 - يل) أمينو] كينازولين - 7 - يل) أوكسي) [gmt (ميثيل) أمينو] إيئيل داي هيدروجين فوسفات؛ و EES SER] ERICA JY ARE - (؟ - LN - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إيثيل) = HY -بيرازول = 7 = يل) أمينو] كينازولين = (SS {de - ١ بيوتيل] بيروليدين - ؟ - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ويكون مركب مفضل Glo) هو : " - (إيثيل[» - ((+ - فلورو - 4 - [له - 31 - [(© - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - ae أوكسو HY - {Jal -بيرازول - 7 = يل) أمينو] كينازولين - ١ - يل) أوكمسي) بروبيل] أمينو 4 إيثيل داي هيدروجين clin و مركب مفضل أكثر هو أي مركب مختار من : [1-١ - (ه - 31 - [(© - فلورو فينيل) أمينو] Y= - أوكسو إشيل) - HY - بيرازول - ؟ - يل) أمينو| - 6 - ميثوكسي كينازولين - {de - ١ أوكسي) بروبيل] TY بيبريدين - 4 - يل ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
ol - th - [ - ١ - sn} - 7 - [(» - فلورو (ed أمينو] = - أوكسو
{d= - 7 = -بيرازول = © - يل) أمينو] - + = ميثوكسي كينازولين 131 - {Ua
أوكسي) بروبيل] بيروليدين - 3 - يل ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
mm] Ym] - eh - »[[ - " فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو إشيل) -
٠ 111 -بيرازول - © - يل) أمينو| - + = ميثوكسي كينازولين - ١ - يل) أوكسي)
بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
" - 7(؟ - داي ميثيلبروبيل) [© = ((4 - [(ه - ( 3 = [(© - فلورو فينيل) [orl
- 7 - أوكسو {J - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين -
| داي هيدروجين فوسفات؛ و Jad يل) أوكسي) بروبيل] أمينو) - ١ - [ده - 7 - [(© - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إشيل) meh - ©[ - ١ ٠
dsl HD - © - يل) أمينو| - + - ميثوكسي كينازولين - ١ - يل أوكسي)
بروبيل] بيبريدين FT - يل داي هيدروجين فوسفات؛ و
- فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو إشيل) - ERS - [له - SER FE
(oS يل) - ١ - ميثوكسي كينازولين - + - [ed بيرازول - © - يل) BD بروبيل] أمينو) إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و 00
- [ده - (؟ - [(» - فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو إشيل) - 40 - Eh
HD -بيرازول - © - يل) أمينو] - 6 = ميثوكسي كينازولين = ١ = يل) أوكمسي)
بروبيل] Tere) - تراي فلورو بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
- ((سيكلو بروبيل)[» = (41 - =o] ( 3 - [(© - فلورو فينيل) [el - ؟ - ٠ أوكسو HY - {Jal بيرازول - - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - ١ -
يل أوركسي) بروبيل] {el إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
دوس " - [(سيكلو th) vl - [(ه - 31 - [(© - فلورو فينيل) [el = ؟ - أوكسو HY - {Jl -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - ١7 - يل أوكسي) بروبيل] أمينو ) إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و YF - othr] - ١ - 8 »(( - [(© - فلورو فينيل) أمينو] = ؟ - أوكسو Jail HY - {Ja © = ؟ - يل) أمينو] كينازولين - ١ - يل) أوكسي برويل] بيروليدين - ؟ ={ ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و " - ((سيكلو ey - vd - [له - (؟ - [(© - فلورو فينيل) [dl = ؟ - أوكسو إيشل) - 111 -بيرازول - ؟ - يل) أمينو | كينازولين - ١ - يل أوكسي) بروبيل] أمينو) إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و v=o] - eh - [1-7 ٠ [(© - فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو إشيل) - HD -بيرازول = © - يل) أمينو] كينازولين = ١ - يل أوكسي) بروبيل] (إيشيل) أمينو] J) داي هيدروجين فوسفات؛ و ١ =o] eh - 1 - " ؟ - ven] - داي فلورو (J أمينو] - ؟ - أوكسو dsl HY - {J - © - يل) أمينو| كينازولين - ١ - يل) أوركسي) برويل] أمينو) - ؟ - ميثيل بروبيل داي هيدروجين فوسفات»؛ و eh - »[[ - » [ده - 7 - [(© - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إينيل) - HY بيرازول - 7 = يل) أمينو] = كينازولين = ١ - يل) أوكسي) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و }) ع) - YF =o) - th - »[ - ١ = [(© - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - Sof HY - {Ja ٠ -بيرازول - ¥ - يل) أمينو] كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] بيروليدين - 9 - يل4 ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
- ١س vl] - » - (41 - [(ه - YP - [(© - فلورو فينيل) أمينو] ym - أوكسو إيثيل) - HD بيرازول = © - يل) أمينو] = كينازولين - ١ - يل) أوكسي) [ean )=( أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و YF - oo] - 1 =x] - " - [(© - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إثيل) - die 111 ٠ - © - يل) أمينو] كيتنازولين - ١ - يل) أوكسي) ١ [sn - ميث وركسي إيثيل) أمينو] إيئيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ERI N= - ((+ - فلورو - 4 - [(ه - 1 - [(© - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو HY = {Jed -بيرازول - © - يل) أمينو] كينازولين = =v يل) أوكسي) بروبيل] {sel إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ٠ مركب مفضل إضافياً هو أي مركب مختار من : me) mv - ١( 77 - [(© - فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو {dt - 111- بيرازول - © - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] بيبريدين - 4 - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ERS EES EES MER d - ١ - CRY: - فلورو فينيل) أمينو] - 3 - JC HY - {Ja he ببرازول = ؟ - يل) أمينو] - 6 = ميثوكسي كينازولين - 7 - {J أوكسي) بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و " - [[© - 413 - [ده - 1 - [(© - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إشيل) - BD بيرازول - ؟ - يل) [ed - 6 - ميثوكسي كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و YF - 7 ve - داي ميثيل بروبيل) =o] - eh =v] (؟ - [(© - فلورو فينيل) أمينو] - ١ - أوكسو إيشيل) - 111 -بيرازول = * - يل) [edd - 1 = ميتوكسي كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] {sel إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
- أوكسو إثيل) - Y= فلورو فينيل) أمينو] - ©([ YF - [(ه thy - ©[ -١ يل) أوكسي) - ١ - ميثوكسي كينازولين - + - [sal -بيرازول = © = يل) HY يل داي هيدروجين فوسفات؛ و - Fp بروبيل] {dl فلورو فينيل) أمينو] - 7 - أوكسو - ©([ - YF - [(ه - th - [1 - " (oS -بيرازول - © < يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - » - يل) 111 ٠ بروبيل] أمينو { إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و {dl ؟ - [(© - فلورو فينيل) أمينو] = 3 - أوكسو 1 - oth - ©[[ - " يل أوكسي) - ١ = ميثوكسي كينازولين - 6 - [sel بيرازول = ¥ = يل) HY تراي فلورو بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات»؛ و - Toren) بروبيل] - ؟ - [dl فلورو فينيل) - ©([ - 7 =o] - td) - Year AS} - 7 ٠ - ١7 - بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين HY - {Jd أوكسو إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و {sel يل) أوكسي) بروبيل] - ؟ - [el فلورو فينيل) = ©([ - Y} = 0] - th) - v(m Som} - " - ١7 - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - Ym -بيرازول HY - {Jel أوكسو أوكسي) بروبيل] أمينو) إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و {dee : مركب مفضل آخر هو أي مركب مختار من - {Jl أوكسو - Y= ااإجحجل - زره -+رج-زت؟ - فلورو فينيل) أمينو] - يل) أوكسي) - ١ = بيرازول - © - يل) أمينو] - + = ميثوكسي كينازولين HY بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و (؟ - [(© - فلورو فينيل) =o] th =v] داي ميثيل بروبيل) - YO} ؟- x eS se = - [dl -بيرازول = © - يل) 111 - {Ud أوكسو - ١ - أمينو] داي هيدروجين فوسفات؛ و Jed ) أوكسي) بروبيل] أمينو {de - ١ - كينازولين
eh - [1 - » - [له - +؟ - [(© - فلورو فينيل) أمينو] = ؟ - أوكسو {dd HD -بيرازول - 7 - يل) [el = + = ميثوكسي كينازولين = ١ - يل) أوكسي) بروبيل] أمينو إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و YE - oy] - 40 - ©[[ - " - [(© - فلورو فينيل) أمينو] Y= - أوكسو إشيل) - ه HY - بيرازول - ١ - يل) أمينو | -1- ميثو كسي كينازولين - ١ - يل أوكسي)
بروبيل] vere) - تراي فلورو بروبيل) أمينو] إيئيل داي هيدروجين فوسفات؛ و " - [(سيكلو بروبيل)[» - ((4 - [(ه - 31 - [(© - فلورو فينيل) أمينبو] - ؟ - أوكسو HY - {Jl -بيرازول Y= يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - 7 - يل أوكسي) بروبيل] {sel إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
- ؟ - [el [(ه - )= [(© - فلورو فينيل) - th) Yl ((سيكلو - 7 ٠ - ١7 - -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين 111 - {Jl أوكسو يل أوكسي) بروبيل] أمينو ) إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و : مركب مفضل آخر هو أي مركب مختار من - {Ul [له - 7 - [(© - فلورو فينيل) أمينو] = 3 - أوكسو th - ©[[ - "
dl 111 ١ - © = يل) أمينو] - + ميثوكسي كينازولين = ١ - يل) أوكسي) بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين eli gb و YT) } - " = داي ميثيل بروبيل ]¥ = 0( = [زره = TY] = Y} - فلورو فينيل) [el = ؟ = أوكسو إيثيل) - HY بيرازول = ؟ = يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - ١ - يل أوكسي) بروبيل] أمينو) إيشيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
- فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو إيئيل) mm] - (؟ mo] th - ©[( - 7 x (oS of يل) - ١ - يل) أمينو] - + = ميثوكسي كينازولين - © - Jl 13١ بروبيل] أمينو؟ إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
Ya — ب_ YF] - th - ©[[ - " - [(© - فلورو فينيل) أمينو] -- ؟ - أوكسو إثيل) - HD -بيرازول - © - يل) أمينو| - + = ميثوكسي كينازولين - V - يل) (oS بروبيل] vere) - تراي فلورو بروبيل) أمينو] Jet) داي هيدروجين فوسفات؛ و SS} - " بروبيل)[؟ - (( 6 - [(ه - YF - [(© - فلورو فينيل) [el - ؟ - ٠ أوكسو {Jad - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] أمينو إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و 7- ([(سيكلو بيوتيل)[ 3 - oy] - ¢ H - } ؟ - My] - فلورو فينيل) أمييو] v= - أوكسو إيثيل) - HY بيرازول - ؟ - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - ٠7 - يل) أوكسي) بروبيل] {dl إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ٠ مركب مفضل بصفة خاصة هو مركب مختار من : ١ - NH} - [» - 4 - [زه - }= [(© - فلورو فينيل) أمينو] = - أوكسو يشل - 111 -بيرازول - 7 - يل) أمينو] كينازولين = ١ - يل) [sr (Sof بيروليدين - ؟ - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و " - [(سيكلو Yl de - (41 - [(ه - }= [(© - فلورو فينيل) [ml - ؟ - ne أوكسو {dd - 111 -بيرازول = © - يل) أمينو] كينازولين = ١ - يل) (oS of بروبيل] {sel إيثيل داي هيدروجين فوسفات» و EE 41 - ©[[ - " - 71 - [(© - فلورو فينيل) أمينو] - ١ - أوكسو إثيل) - HY بيرازول = 7 - يل) أمينو] = كينازولين = ١ - يل) أوكسي) برويل] (Ut) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ؟- © ER EO EE SER فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو إيل) - 111 <بيرازول - 7- (J أمينو | -1- ميو كسي كينازولين - -١ يل أوركسي) بروبيل] Y— {sel - ميثيل بروبيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
ات x - [[© - (41 - [له - =m] - YF فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو {dtd - HY -بيرازول - © - يل) أمينو] = كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] (بروبيل) Jd [yo داي هيدروجين فوسفات» و » - [[© - (41 - [له - 1 - [(© - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو {Jt - HY ٠ -بيرازول = © - يل) أمينو] - كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] )=( أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و Yh mo] - eh vl [(© - فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو إشيل) - (Je - © - dose 11١ أمينو] - كينازولين - 7 - يل) أوكسي) برويل] ١ - ميث وكسي إيثيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ٠ مركب مفضل إضافياً هو أي مركب مختار من : om] - 7١ - oy] - gh - ©[[ - » داي فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسر Jase HY - {Jd = © - يل) أمينو] - + = ميث وكسيكينازولين - {Jo - ١ أوكسي) بروبيل] (Jt) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و om] - 7 - ol - th - 21-١ - )6 - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - ٠ أوكسو {Jal - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - ١ - يل) أوركسي) بروبيل] بيروليدين - ١ - يل ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و زع - ١ - ل - th [له - am] - YF * - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو {Jd - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - ١ - يل أوكسي) بروبيل] بيروليدين - 3 - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ٠ »خاك حرط - زوه - ٠ " - [(0» 0 - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو HD - {Jl -بيرازول - © - يل) أمينو] = كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] أيزو بيوتيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
اك - 0 - [ره - + ؟ - [(0» 0 - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو Jail HY - {Jd - © - يل) أمينو| = كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] (بروبيل) [sel إيثيل داي هيدروجين «li gb و hy - ©[[ - " - [ده - 71 - eM] * - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - eS {Jad © - 111 -بيرازول - * - يل) أمينو] - كينازولين - ٠ - يل أوكسي) بروبيل] (بروب - ؟ - ين - ١ - يل) [peel إيشيل داي هيدروجين فوسفات؛ و مركب مفضل إضافياً هو أي مركب مختار من : mo] - 43(- rv] - " 71 - [(© * - داي فلورو فينيل) أمينو] = 3 - nS إيشيل) - 111 Jase - © - يل) أمينو] - 6 - ميشوكسي كينازولين - ١ - يل] ٠ أوكسي) بروبيل] (Jt) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و oy] - gh - 2[[ - " - 1 ؟ = om] - داي فلورو فينيل) أمينو] = ١ - أوكسو dle HY - {0 - © - يل) أمينو] - + = ميثوكسي كينازولين - {dm - ١ أوكسي) بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و NN EASE ERS SER d IER - داي فلورو فينيل) أمينو] - JE - ١ Jase 111 - {Jl ve - * - يل) أمينو] = 6 - ميثوكسي كينازولين - V - يل؟ أوركسي) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات» و eh =v] - " - [زه - om] =v} - داي فلورو فينيل) أمينو] pS f= X= dsl HY - {Jz = © - يل) أمينو] = كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] (بروب - ؟ - ين - ١ - يل) أمينو| إيشيل داي هيدروجين فوسفات؛ و © مركب مفضل آخر هو أي مركب مختار من :
eh - »[[ - » - [ده - vn] =v} - داي فلورو فينيل) أمينو] Y= - أوكسو
إيشل؟ - 111 dem - 7 - يل أمينو] = 6 = ميثوكسي كينازولين = {d= - ١7
أوكسي) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
" - [[© - 413 - [له - 71 - v0] - فلورو فينيل) أمينو] -- ١ - أوكسو إيثيل) 6 - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - ١ - يل) (SH
بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
زر ع - thr] - ١ - [ده - )= vn] - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ -
أوكسو {Jd - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - ٠ -
يل أوكسي) بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
nS of - داي فلورو فينيل) أمينو] = ؟ - YD] =} - ده - eh =v] - ؟ ٠ يل] - ١ - ميث و كسيكينازولين = + = [ol يل - 7 - Jail 11١ - إيشل) أوكسي) بروبيل] (أيزو بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و أوؤكسو - ١ - داي فلورو فينيل) أمينو] - Tn] - [زه - 1 ؟ - eh - »[[ - " {d= - ١ - ميث و كسيكينازولين = 1 - [el بيرازول = © - يلم - 111 - {Jd
Vo أوكسي) [Jes (بروب - ؟ - ين - ١ - يل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ١ + ”[ - ١ } - 5 - } ) v]] -Y - داي فلورو فينيل) أمينو] — —Y أو إيشل) - 111 -ببرازول - © - يل) أمينو] = + - ميثوكسي كينازولين - {dm = V أوكسي) بروبيل] )1 - ميثوكسي إيثيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
Se} - 7 بيوتيل Tlie - (41 - [(ه Fe] = Y= = داي فلورو فينيل) .> أمينو | 1- أوكسو -Y - SE HY - {Ja يل) f مينو [ 1 - ميثو ك ِ كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] أمينو إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
» - لاليلل؟ - gh) - [زه - }¥ - v0] - داي فلورو فينيل) ١ - [el -
أوكسو {Jl - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - ١7 -
يل) أوكسي) بروبيل] أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
" - ((سيكلو بيوتيلم[» - }= ]0 - 11 = ve] = داي فلورو فينيل) أمينو] — ٠ ؟ - أوكسو {Jl - 111 -بيرازول - * - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - V
- يل) أوكسي) بروبيل] أمينو) إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
» - ((سيكلو بنتيل)[© - ((4 - ]0 - (؟ - Fe] - داي فلورو فينيل) أمينو] -
" - أوكسو {Jd - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - ل
- يل1 أوكسي) بروبيل] أمينو ) إيثيل داي هيدروجين cli gb و
٠ 7 - ((سيكلو بروبيل th) - Yl = )0 - (؟ = ve] - داي فلورو فينيل) أمينو] Y= - أوكسو HY - {J بيرازول = © - يل) [eal - 6 = ميتوكسي كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] {sel إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و eh] - 1 - " - [ده - vn] =v} - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إيشل) - HY -بيرازول - 7 - يل) أمينو] كينازولين - ١ - يل) أوكسي) مينيل]
1 بيبريدين ١ - يل) إشيل داي هيدروجين lin gp و eh - vl] - " - [ده - 1 - ]0 » - داي فلورو فينيل) أمينو] = - أوكسو إيشل) - 111 -بيرازول = 7 - يل) أمينو] كينازولين - ١ - يل) أوكسي) برويل] (J) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و th - vl - " - [زه - 1 - vn] - داي فلورو فينيل) أمينو] = - أوكسو
HY - {Ja ٠ بيرازول = © - يل) أمينو] = كينازولين = ١ - يل) أوكسي) بروبيل] (أيزو بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
» - ([© - (41 - [زه - 1 - vO] داي فلورو (Jed أمينو] - ؟ - أوكسو
{Jd = 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] كينازولين - ٠ - يل) أوكسي برريل]
أمينو ) - 3 - ميثيل بيوتيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
}1 قي - th vl - ١ [ده - 11 - [(2» © - داي فلورو فينيل) أمينو] = ؟ - ٠ أوكسو dsl 111 - {Ud = © - يل) أمينو] كينازولين - V - يل) أوكسي)
بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل) إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
زوع - ١ - ك - rn] =o] - th - داي فلورو فينيل) أمينو] = ؟ -
أوكسو HY - {Jd -بيرازول = © - يل) أمينو] كينازولين = =v يل) أوكسي)
بروبيل] ببروليدين - ؟ - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
٠ ؟١+خاك حرط - [ره - ١ ؟ - ١[ "» © - داي فلورو فينيل) أمينو] - ١ - أوكسو إيشل) - HY بيرازول - 7 = يل) أمينو] - كينازولين = ١ - يل) أوكسي) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و - ال - 1 - ده - ١؟ - ١[ » © - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو {J = 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - كينازولين = ١ - يل) أوكسي) برويل]
٠ (بيوتيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و OER NEP CE) - » - [زه - (؟ - [(»» © - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إيثيل) - HY -بيرازول = ؟ - يل) أمينو] - كينازولين = ١ - يل) أوكسي) بروبيل] {pel إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
ERS EN - 1 - ERIE 8 - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ -
re أوكسو HY - {Jad -بيرازول - - يل) أمينو] كينازولين = ١ - يل) أوكسي) بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
- $0 —
vn] - 1 =o] - eh) - 4[[ - " داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو
{J - 111 -بيرازول = © = يل) أمينو] - كينازولين = ١ - يل) أوكسي) بيوتيل]
(بروبيل) [eel إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
- [[؛ - ( DERE EE ؛ © - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو {Jad ٠ - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - كينازولين - ١ - يل) أوكسي) [sm
(Je) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
زد ع - ١ - [ء - mo] - th (؟ - TD] - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ -
أوكسو HY - {Jd -بيرازول = ؟ = يل) أمينو] كينازولين = ١ = يل) (oS of
بيوتيل] بيروليدين - ؟ - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
٠ ؟ - أل - eh - [ده - rn] =v} - داي فلورو فينيل) أمينو] = 3 - أوكسر يشل - 111 dle = © - يل) أمينو] - كينازولين = ١ - يل) أوكسي) بيوتبل] (ميثيل) [eel إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و EES DEE [1 - ١ - CR OY: - ل ؟ - IY - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو {dd - 111 -بيرازول = 7 - يل) أمينو] كينازولين = ١ - يل) (oS of
ve بيوتيل] بيروليدين - ؟ - يل ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و مركب مفضل إضافياً هو أي مركب مختار من : ؟ - [[2 - th - [ره - 31 - mr] داي فلورو فينيل) أمينو] = - أوكسر {J - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - + = ميثوكسي كينازولين - 7 - {dm أوكسي) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
٠ »اك حر - زر - > -إ0 ؛ © - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إشل) - HY -بيرازول Y= = يل) أمينو] - 6 = ميثوكسي كينازولين - {Um - ١7 أوكسي) بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
زع - th - [1-١ [ده - YF - ]0 © - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ -
أوكسو HY - {J -بيرازول - ؟ - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - ١ -
يل أوكسي) بيوتيل] بيروليدين - 3 - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
eh - ©[[ - » - [زه - 1 - mY] داي فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو ف إيثيل) - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - + = ميثوكسي كينازولين - {Um - ١7
أوكسي) بروبيل] (أيزو بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
x - [[© -(41 - [زه - }= vn] - داي فلورو فينيل) أمينو] = - أوكسو
{Um - V = -بيرازول - © - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين 111 - {J
(of بروبيل] (بروب - ؟ - ين ١- - يل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ٠ ؟ - ١ - oo] - gh =v] ؟ - [(»؛ © - داي فلورو فينيل) أمينو] = ؟ - nS
إيشل) - dle HY - © - يل) أمينو] = + = ميثوكسي كينازولين - 7 - {ds
أوكسي) بروبيل] (» - ميشوكسي (Jt) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
" - (سيكلو بيوتيل ميثيل[؟ - (41 - =v] =v} =o] داي فلورو فينيل)
أمينو| - ؟ - أوكسو إيشيل) - Jem HY = © - يل) أميبو] - 4 = ميثوكسي ve كينازولين - {dh - ١ أوكسي) بروبيل] {sel إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
- ؟ - [ed داي فلورو فينيل) mY] - YE - [زه - thy - vl) - »
أوكسو HY - {J -بيرازول - 9 - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - ١7 -
يل) أوركسي) بروبيل] أمينو ) إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
" - (سيكلو بيوتيل[؟ - (41 - [(ه - 31 = YO] - داي فلورو فينيل) [el - x - أوكسو {Jal - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - V
- يل أوكسي) بروبيل] أمينو) إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
JSG) - " بنتيل[» - von] = 31 - oy] - eh) - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إيشيل4 - HY -بيرازول - * - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - ١7 - يل أوكسي) بروبيل] أمينو ) إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و » - (سيكلو بروبيل ميثيل Fool - eh) - vl " - )0 ؟ - داي فلورو فينيل) [sl © - ؟ - أوكسو HY - {Jed -بيرازول = © - يل) [ol - 1 - ميو كسي كينازولين - لا - يل أوكسي) بروبيل] {sel إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و مركب مفضل آخر أيضاً هو أي مركب مختار من : eh - vl] - x - [ده - 1 ؟ - OH] » - داي فلورو (Jo أمينو] - ؟ - أو > {J - 111 -بيرازول - * - يل) أمينو] = 6 - ميثوكسي كينازولين - {Um - V ٠ أوكسي) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات»؛ و ps) BS SUN: BRP SORES J - داي فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو {Jd - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميشوكسي كينازولين - 7 - {he أوكسي) بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] Jed داي هيدروجين فوسفات؛ و rn] - ¥} =o] - eh - vl - " داي فلورو فينيل) أمينو] = - أوكسو de 111 - {dA ٠٠ - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - {dm - ٠7 (SS بروبيل] (أيزو بروبيل) [ef إيثيل داي هيدروجين فوسفات» و =o] eh =v] - " 7 - ]0 © - داي فلورو فينيل) أمينو] = x أو > Jail HY - {J - ؟ - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - {Um - V أوكسي) بروبيل] (بروب - ؟ - ين ١- - يل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ؟ ER SE EES PER d IER © - داي فلورو فينيل) أمينو] - ١ - أوكسو يشل - 111 dle - © - يل) أمينو] = + = ميثوكسي كينازولين = 7 - يل] أوركسي) بروبيل] )1 - ميشوكسي إيثيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
" - (سيكلو بيوتيل ميثيل[»؟ - (41 - [زه - =v] =v} داي فلورو فينيل) أمينو] Y= - أوكسو إيثيل) - HY -بيرازول = © - يل) [al - 1 = ميثوكسي كينازولين - {dh - ١ أوكسي) بروبيل] أمينو إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و =o] - thy - vg} - » (؟ - [(1» © - داي فلورو فينيل) [ml - ؟ - - ١ - -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين HY - {J أوكسو ٠ يل أوركسي) بروبيل] أمينو ) إيئيل داي هيدروجين فوسفات؛ و - داي فلورو فينيل) أميبو] = vO] = Y} - بيوتيل[؟ - (41 - [(ه AS} - X
V - -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين HY - أوكسو إيثيل) - " و lin يل أوكسي) بروبيل] أمينو ) إيثيل داي هيدروجين -
Y= داي فلورو فينيل) أمينو] =F »7([ - " Fool - eh - بنتيل[؟ Kt - 7 ٠ - ١ - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - © Je 111 - {dd أوكسو - يل) أوكسي) بروبيل] أمينو ) إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و داي فلورو فينيل) - = Y} - [ره - td) =v] (سيكلو بروبيل ميثيل - 7 -بيرازول - © -يل) أمينو] - + = ميثوكسي HY - {J أمينو | - 3 - أوكسو ٠ كينازولين - ١ - يل أوكسي) بروبيل] {el إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و مركب مفضل آخر هو أي مركب مختار من : eh] - 1 - " [له - }= vn] - داي فلورو فينيل) أمينو] = ؟ - أوكسو HY - {Jz بيرازول - © - يل) أمينو] كينازولين = ١ - يل) أوكسي) ميثيل] بيبريدين ١ - يل إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و gh - rox ov - [ده - vr] =v} - داي فلورو فينيل) أمينو] = ١ - أوكسو HY - {J -بيرازول - © - يل) أمينو| كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] (إيثيل) أمينو| إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
vn] - Yo] eh - [1 - » داي فلورو فينيل) أمينو] - 3 - eS {Jd - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] = كينازولين - ١ - يل) أوكسي) [sr أيزو بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات»؛ و Fs - (41 - [ده - 1 - AD - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو HY - {Jal ٠ -بيرازول - ؟ = يل) أمينو] كينازولين - ١ - يل) أوكسي) برويل] أمينو ) - ¥ - ميثيل بيوتيل داي هيدروجين فوسفات؛ و زر ي) - ١ - [؟© - th [ده - 1 - vO] - داي فلورو (od أمينو] = ؟ - أ وكسو إيثيل) - HY -بيرازول - © - يل) أمينو] كينازولين = ١ - يل) أوكسي) بروبيل] بيروليدين - ١ - يل إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و S JER d - ١ - CO SAY - [ده - 7١ - [( © - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو HY - {Jed -بيرازول = © - يل) أمينو] كينازولين - V - يل) أوكسي) بروبيل] بيروليدين Y= ={ ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و vn] - 1 =o] - eh - rv] - » داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو Jase 11١ - {Ud - © - يل) أمينو] = كينازولين = ٠ - يل أوكسي) بروبيل] ٠ (بروبيل) أمينو] Jd داي هيدروجين فوسفات؛ و mY] =v) mo] - eh - vl - » داي فلورو فينيل) أمينو] = ؟ Soh Jase 111 - {Jd = © - يل) أمينو] = كينازولين = ١ - يل) أوكسي) بروبيل] (بيوتيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و AS} - " بنتيل[؟ - oy] - th) - 31 - ]0 © - داي فلورو فينيل) [odd - ؟ ٠ - أوكسو HY - {Jd -بيرازول = © - يل) أمينو] = كينازولين = (So {de - ١ بروبيل] أمينو) إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
=v] - 0} ((ء - [ده - 1 - vn] داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ -
أوكسو {Jd - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] كينازولين = dr = ١ أوكسي)
بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
thy - 4[[ - » - [ده - 71 - [(»» © - داي فلورو فينيل) أمينو] Y= - أوكسو {do - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - كينازولين - ٠ ={ أوكسي) [sm
(بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين clin gb و
eh) - 4[[ - » - له - 71 - vn] - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو
HY - {J -بيرازول = ¥ - يل) أمينو] - كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بيوتيل]
(J أمينر] J داي هيدروجين cli و
- داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - vn] - 11 - [ده tht] - ١ - رع ٠ يل) أوكسي) - Vv - -بيرازول - © - يل) أمينو] كينازولين HY - أوكسو إيثيل) بيوتيل] بيروليدين - ؟ - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات» و داي فلورو فينيل) أمينو] = ؟ - أوكسو - YO] - YF - oy] - thy - 4[[ - » [sm يل أوكسي) - ٠ - -بيرازول = * - يل) أمينو] = كينازولين 111 - {Jd
010 (ميثيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و on] mY} mo] mth - [1 - ١ - sn) © - داي فلورو فينيل) أمينو] = ؟ - أوكسو HY - {Jal -بيرازول = © - يل) أمينو] كينازولين = ١ = يل) أوكسي) بيوتيل] بيروليدين - ؟ - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و مركب مفضل آخر Lad هو أي مركب مختار من :
٠ ؟ - =o] - gh =r] 1 ؟ - rn] - داي فلورو فينيل) أمينو] = ١ - أوكسو {J - 111 -بيرازول = © - يل) أمينو] - كينازولين = ١ - يل) أوكسي) بروبيل] )2( أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
- ه١ -
vo] =v} oy] - thy - 2[[ - » داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو
{Jd = 111 -بيرازول = © - يل أمينو] = كينازولين - ٠ - يل أوكسي) بروبيل]
(أيزو بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
IN - 21 - ERS JER [1 - » - داي فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو {Jd ٠ - 111 -بيرازول - * - يل) أمينو] - كينازولين - 7 {d= أوكسي) بروبيل]
(بيوتيل) أمينو) - © - ميثوكسي بيوتيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
th - x] - » - [زه - 1 - rn] - داي فلورو فينيل) أمينو] = ١ - أوكسو
{Jd - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] = كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل]
(بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
٠ ؟ - eh - rl] - [ده - 71 - Tn] - داي فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو {Jd - 111 -بيرازول = 7 - يل أمينو] = كينازولين = ١ - يل) أوكسي) بروبيل] (بيوتيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و Mm} - ¥ بنتيل[؟ - (47 - on) - (١ - oy] © - داي فلورو فينيل) [ol - ؟ - أوكسو إيثيل) - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - كينازولين - ١ - يل) (oS
٠ بروبيل] أمينو) إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و vn] - 1 =o] thy - 4[[ - » - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو (Je - © = dsl HY - {J أمينو] = كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
SU: - (3 - [1-١ - [(» © - داي فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو
{dd x - 111 -بيرازول = 7 - يل) أمينو] = كينازولين - ٠ - يل أوكسي) بروبيل] (إيثيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
الام th - 4[[ - » [زه - 1 - ven] داي فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو {Jd - 111 -بيرازول = © - يل أمينو] = كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] [el (Jee) إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و مركب مفضل إضافياً هو أي مركب مختار من : ER EO ERS SER - ١١ ٠ [(© - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إيئيل) - Jose HY - 7 - يل) أمينو] - + = ميثوكسي كينازولين = ١ - يل) (Sl بروبيل] بيبريدين - 4 - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و om] - ١ - oy) - th - © - ١ - sv) - داي فلورو فينيل) أمينو] = =v أوكسو إيثيل) - HY - بيرازول - © - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - ١7 - Ve يل أوكسي) بروبيل| بيروليدين - ؟ - يل ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و زر ع - ١ - ل - eh [ده - (؟ - mo ml داي فلورو فينيل) أمينو] - =v أوكسو إيشيل) - HY بيرازول - © - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - ١ - يل) أوركسي) بروبيل] بيروليدين - ١ - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ERS SER d - ١ - CRY [له - ERS [(© - فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو ve إيثيل) = 111 -بيرازول = © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - {Um - ١7 أوكسي) بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل ميثيل داي هيدروجين فوسفات» و eh - ©[ -١ - [زه - 1 - [(© - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو {dl - HY -بيرازول - © - يل) أمينو] - + = ميثوكسي كينازولين - ١ - يل) (oS ol بروبيل] بيبريدين - 9 - يل داي هيدروجين فوسفات؛ و ٠ رع - ١ - ؟ - ol mth (؟ - vn] - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إيثيل) - HY -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - ١7 - يل) أوكسي) بروبيل] ببروليدين - ؟ = {J ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و
oy — — » - لل ف - ol th =r] - ١ - + ؟ - bby] فينيل) أمينو] — " - أوكسو HY - {ed -بيرازول - * - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - V - يل أوكسي) بروبيل] بيروليدين - ١ - يل Jd داي هيدروجين فوسفات؛ و زر عم - th - »[ - ١ - [ده - 1 ؟ - =D] داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - ٠ أوكسو {Jd = 111 -بيرازول - © = يل) أمينو] كينازولين = =v يل) (oS بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و زد ي - ١ - [؟ - th - [ره - (؟ - vO] - داي فلورو فينيل) أمينو] = ؟ - أوكسو {Jd = 111 -بيرازول = 7 - يل) أمينو] كينازولين - = يل) أوكسي) بروبيل] بيروليدين - ؟ - {he ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ١ - 8 nH) - [؟ - ((ء - [ده - 7١ - [(» - فلورو فينيل) أمينو] = 3 - أوكسو {Ja - 111 -بيرازول - © = يل) أمينو] كينازولين = ١ - يل (So برويل] بيروليدين - ؟ - يل ميثيل داي هيدروجين lim gb و زر عم - ol - th - © - ١ - (؟ - [(© - فلورو فينيل) أمينو] = pS =X إيشيل) - HY -بيرازول = ؟ - يل) أمينو] كينازولين - ١ - يل) أوكسي) برويل] ve بيروليدين - ؟ - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و زع - th - tl - ١ - [ده - Yh - [(»» » - داي فلورو فينيل) [pel - ؟ - أوكسو HY - {Jl بيرازول - © - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بيوتيل] بيروليدين - ؟ = يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و رن قي - th - [1 - ١ - [ده - 1 - vn] - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - ٠ أوكسو {Jal - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - ١7 - يل) أوركسي) بيوتيل] بيروليدين - ¥ - {J ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و نموذج إضافي للاختراع يحتوي على أي من :
— 0% — N - (7» © - داي فلورو فينيل) - ؟ - =F =n] =r} - هيدر وكسي إيشثل) بيبريدين 4 - يل] ميث وكسي ) كينازوليدين = 4 - يل) أمينو] - HY -بيرازول = 0 - يل أسيتاميد؛ و - (7» 7 - داي فلورو فينيل) - ؟ - © - ]= © - [(© - هيدر وكسي N= ١ ٠ - داي ميثيل بروبيل) أمينو] بروبوكسي4 - كينازوليدين -4 - يل) [el - 111 - بيرازول - 0 - يل) أسيتاميد» و - ( 3 - داي فلررر A SC - ؟ IER - Il - زوق IE - هيدرو كسي إيثيل) بيروليدين — - يل] بروبوكسي 4 - كينازوليدين = 4 - يل) أمينو HY - -بيرازول = 0 - {he أسيتاميد» و ٠ الح وى ؟ - داي تاررر ييل - و - زو - 1-3[ TY) هيدرو كسي (Jd (بيوتيل) أمينو] بروبوكسي ) - كينازوليدين - 4 - يل) أمينو] - HY -بيرازول - م - { RAI و =v) - " [(لا - (© - سيكلو بنتيل )1 = هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوركسي { كينازوليدين = 4 - يل) أمينو] = HY -بيرازول = 0 - يل =F = N= داي فلورو فينيل) أسيتاميد» و ا mT) داي فلررر نيل - م حك - زوك - زق - جحو - هيدر وكسي ميثيل) بيروليدين - ١ - يل] بروبوكسي 4 - كينازوليدين - ؛ - يل) أمينو] = HY -بيرازول - * = يل) أسيتاميد» و 1 - (© - فلورو فينيل) - ؟ - SD] Yn] Srp - ؟ - (؟ - هيدرو كسي ٠ إيشيل) بيروليدين - ١ - يل] بروبوكسي { - كينازوليدين - 4 - يل) أمينو] - HY - بيرازول = © ={ أسيتاميد» و
{ سيكلو بنتيل (؟ = هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي — r}-wnl-r}-v فلورو فينيل) -©(- N= -بيرازول - 0 - يل HY - كينازوليدين — 6 - يل) أمينو| 9 أسيتاميد -) سيكلو بنتيل (7 - هيدر و كسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي mY} =] - © - » فلورو فينيل) -©( = N= {l= * - -بيرازول 11١ - كينازوليدين > 4 - يل) أمينو] 0 أسيتاميد و (tt هيدر وكسي =) Jl] - ©( mv] - vp - فلورو فينيل) - ؟ - ©( - {Um - ه٠ - dp 111 = أمينو] بروبوكسي { - كينازوليدين - 4 -يل) أمينو] أسيتاميد و -١ pe StL J - J - فلورو فينيل) - ؟ - © - [(0؛ - ©( - 37 ٠ - -بيرازول HY = داي ميثيل إيثيل) أمينو] بروبوكسي) كينازوليدين = 4 - يل) أمينو] يل) أسيتاميد» و - ٠ tl هيدروكسي =D [ - ©( =n] =v} - فلورو فينيل) - ؟ - ©( - 17 - -بيرازول = ه HY - (بروبيل) أمينو] بروبوكسي ) - كينازوليدين - 4 - يل) أمينو] 3 يل أسيتاميد \o - زجع جحو =v mn] =v} oY - فلورر ييل - 20 - بيروليدين = - يل] بروبوكسي { - كيتازوليدين - ؛ - يل (Jip هيدر وكسي -بيرازول = * - يل) أسيتاميد» و HY = أمينو] Jd هيدر وكسي - NH] = 41 - [(لا =v} - داي فلورو فينيل) - ؟ - vO) - 14 - ٠ = Jd HY - يل) أمينو| - tm (بروبيل) أمينو| بيوتو كسي { - كينازوليدين ٠ يل) أسيتاميد؛ و
oY — - 7 - (© - فلورو فينيل) - ؟ - =v) [(لا - =e} [ إيثيل =O هيدر وكسي إضهيل) أمينو| بيوتوكسي) - كينازوليدين - 4 - يل) أمينو] - 111 -بورازول = - يل] أسيتاميد 9 FY) - - داي فلررر فيل - ؟ رزو tf] - زجع -؟-و - ٠ هيدر وكسي ميثيل) بيروليدين -- ١ - يل] بيوتوكسي { - كينازوليدين - 4 - يل) [sl - 111 - بيرازول = 0 - يل) أسيتاميدء و ver) - 1 - داي فلورو فينيل) - ؟ - =D] - t=] =v} هيدر وكسي Jal (ميثيل) أمينو| بيوتوكسي) - كينازوليدين - 4 - يل) أمينو] - HY -بيورازول - =o يل أسيتاميد؛ و Piel SAE 3 - داي فلررر فيل - ل - زو ل - زوق - بحو - هيدر وكسي ميثيل) بيروليدين — ١ - يل] بيوتوكسي 4 - كينازوليدين = 4 - يل) أمينو] HY - -بيرازول = 0 - يل) أسيتاميد» و ry - - ]= © = [إيثيل (© - هيدر وكسي بروبيل) [el بروبوكسي ) - كينازوليدين > 4 - يل) HY = [sad - بيرازول = 0 - يل) - 8< - (©- فلورو فينيل) vo أسيتاميد؛ و N - (© - فلورو فينيل) - ؟ - Dl - ©( =] mv} - هيدر وكسي “Vy (tl ميثو كسي إيثيل) أمينو| بروبوكسي 4 كينازوليدين - 4 - يل) أمينو] - HY -بيرازول - © - يل) أسيتاميد» و - زو - 1 Jl] - YF )= هيدر وكسي إيثيل) أمينو ] بروبوكسي ) T= -فلورو كينازوليدين - 4 - يل) أمينو] - HY -بيرازول - ٠ - يل) N= م - فلورو فينيل) أسيتاميد» و يمكن أن يتم وجود مسارات التخليق لأي من المركبات في الأمثلة.
0 0 لان مركب مفضل لهذا النموذج هو أي مركب مختار من : 1 - (© - فلورو فينيل) - ؟ - © - ND] =v] 8) - ؟ - (؟ - هيدرو كسي ميثيل) بيروليدين -- ١ - يل] بروبوكسي ) - كينازوليدين - 4 - يل) أمينو] - HY — ببرازول = 0 = {J أسيتاميد؛ و
م (١ - [( - © = سيكلو بنتيل Y) - هيدر و كسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي ) - كينازوليدين = 4 - يل) HY = [pel -بيرازول = 0 - يل) N= -(©- فلورو فينيل) أسيتاميد 9 - (© - فلورو فينيل) - ؟ - (© - dl] - ©( =v] )= هيدر وكسي tl أمينو] بروبوكسي { = كينازوليدين — -يل) أمينو] = {Um - ه٠ = dpi HY
٠ أسيتاميد» و 1 - (© - فلورو فينيل) - ؟ - © - mH] - ©( mn] هيدروكسسي “Vm داي ميثيل (Jd أمينو] بروبوكسي) كينازوليدين - 4 - يل) أمينو] = HY -بيرازول - ٠ - يل) أسيتاميد» و 18 - (© - فلورو فينيل) - ؟ - =v} =n] =v) ]= هيدروكسي (tl
- -بيرازول = ه HY - (بروبيل) أمينو] بروبوكسي ) - كينازوليدين = 4 - يل) أمينو] ٠ يل) أسيتاميد» و - فلررو ييل ١ك - زم - زجع جحو - 0-٠ يل] بروبوكسي ) - كينازوليدين - ؛ - يل - ١ - هيدر و كسي ميثيل) بيروليدين -بيرازول = 0 - يل أسيتاميد» و HY - أمينو]
ل - (© - فلورو فينيل) - ؟ - (© - dat] - 41 =v] = هيدروكسي Ud أمينو] بيوتوكسي) - كينازوليدين - 4 - يل) أمينو] = 111 {dm =o = dss أسيتاميد و
oA — - - د © - داي فاررر فيل - ؟ - زم - [و - Dl - tf — هيدرو كسي إيثيل) (ميثيل) أمينو] بيوتوكسي 4 - كينازوليدين - ؛ - يل) أمينو] = HY -بيرازول = ه - يل أسيتاميد؛ و Jl - ©( =n] - © - » (© - هيدرو كسي بروبيل) [ed بروبوكسي ) - © كينازوليدين — 4 - يل) أمينو] = HY -بيرازول - N= {=o -(©- فلورو فينيل) أسيتاميد و 17 - (© - فلورو فينيل) - ؟ - © - ]= (© - [(؟ - هيدروكسي (td 1“ ميش وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي) كينازوليدين = 6 - يل) أمينو] = HY بيرازول - م - يل أسيتاميد 9 BRE - م - [( - (© - [ Ke هيدر وكسي إيثيل) أمينو ] بروبوكسي ) - + -فلورو كينازوليدين - 4 - يل) ٠ - dpb HY - [sel - يل) N= - م - فلورو فينيل) أسيتاميد؛ . مركب مفضل آخر هو أي مركب مختار من : YY) - N - داي فلورو فينيل) - ؟ - © - [(لا - ١[( - )= هيدر وكسي eh ١ بيبريدين - 4 - يل] ميثوكسي) كينازوليدين - 4 - يل) أمينو] - HY -بيرازول = ه - يل أسيتاميد» و YY) - 1١ فلورر فينيل - ؟ - r=] - rh - ]= هيدر وكسي N= ١ - داي ميثيل بروبيل) أمينو] بروبوكسي4 = كينازوليدين - 4 - يل أمينو] - 111- بيرازول = 0 - يل) أسيتاميد» و الى ؟ - Eh نينيل - ١ك - زوم - زوق - بحو - هيدر و كسي إيثيل) بيروليدين — - يل] بروبوكسي 4 - كينازوليدين = 4 - يل) أمينو HY - -بيرازول = © - يل) أسيتاميد» و
— 09 - YY) - 7 داي فلورو فينيل) - =D] =r] voy هيدر وكسي (UH (بيوتيل) أمينو| بروبوكسي { - كينازوليدين - 4 - يل) أمينو] = HY بيرازول = © - يل) أسيتاميد» و yoy 7 - [زلا - [© - سيكلو بنتيل )1 = هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي { ٠ كينازوليدين - 4 - يل) [pel - 111 -بيرازول - 0 - يل) - mT HTN داي فلورو فينيل) أسيتاميد» و YY) - N - داي فلررر ينيل - ١ك - زو - ل - [زوي - جحو - هيدر وكسي ميثيل) بيروليدين — - يل] بروبوكسي 4 - كينتازوليدين t= - يل) أمينو] - HY -بيرازول = 0 - يل أسيتاميد؛ و EB 0[ - ( - CHIVES هيدروكسي ابل (بروبيل) أمينو] بيوتوكسي) - كينازوليدين = 4 - يل) أمينو] - HY -بيرازول = ه - يل) أسيتاميد» و - د ؟ - داي فلررر فييل - vp oY زو - ل - زوع - ؟ - و - هيدر و كسي ميثيل) بيروليدين — ١ - يل] بيوتوكسي { = كينازوليدين = 4 - يل) [ool HY - ae بيرازول - * ={ أسيتاميد» و mT) - 1 داي فلورو (Jed ؟ - }7 - ]= (4 - =D] هيدر و كسي إيثيل) (ميثيل) أمينو| بيوتوكسي) - كينازوليدين - 4 -يل) أمينو] - HY -بورازول - ه - يل) أسيتاميد» و beh mT) - فيل - =F oY زو - زوق -؟-و - هيدر وكسي ميثيل) بيروليدين - ١ - يل] بيوتوكسي 4 = كينازوليدين - 4 = يل) أمينو] HY - ازول - * - يل) أسيتاميد .
- و1 - Jl] - ©( =v] - © - " (© - هيدر و كسي بروبيل) [el بروبوكسي ) - كينازوليدين - 4 - يل) HY - [sl -بيرازول = 0 - يل) N= = فلورو فينيل) أسيتاميد 9 =) هيدروكسي إشيل =D] - TE =] =v - فلورو فينيل) - ؟ - ©( - «١ = Jair HY - أمينو] بروبوكسي4 كينازوليدين - 4 - يل) أمينو] (Jd ميثوكسي ٠ 0 - يل) أسيتاميد» و my dt [ - © =n] - © - " هيدر وكسي إيثيل) أمينو ] بروبوكسي ) - + -فلورو كينازوليدين = 4 - يل) أمينو] = 11١ -بورازول - ٠ - يل) - ير - م - فلورو فينيل) أسيتاميد» و Jil) او ملحه (I) في سمة اخرى يوفر الاختراع الحالي عملية لتحضير مركب من الصيغة ٠ بواسطة فسفرة (I) الى مركب الصيغة (ID) صيدلانياء حيث تتضمن تحويل مركب من الصيغة هيدرو كسي ملائمة: AS past 0 JR N SA x R
R3 rr 8 0 2 py +o N° formula (ID)
Z yo (I) هي معيتة للصيغة WSR HR HR HR’ JRO HR ym 3X HA حيث ١ عبارة عن مجموعة مختارة من 108018 ؛ و هيدر وكسي؛ و Cag سيكلو ألكيل (به استبدال بواسطة هيدرو كسي او Cry ألكيل (به استبدال بواسطة هيدر وكسي)) وحلقة من 4 الى ل ذرات موصلة عن طريق ذرة كربون تحتوي على ذرة نيتروجين و تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين اضافية » حيث قد تكون الحلقة مشبعة او مشبعة جزئياً او غير مشبعة وحيث تكون الحلقة بها استبدال على كربون او نيتروجين بواسطة هيدر وكسي او Crag ألكيل (به
ht \ — _— استبدال بواسطة هيدرو كسي) وحيث تكون الحلقة Us استبدالاً اختياريا اضافياً على كربون او نيتروجين بواسطة ie sot او EE gost او ثلاث بجموعات هالو او ججموعة Cia الكيل. 9 R" عبارة عن 608 - « او -CONRPR® » او © JS (به استبدال بواسطة ie gett م ميثوكسي)) و RY عبارة عن هيدروجين و ال008- و 0108980 - ويح Vide wl a) LSI اختياريا بواسطة مجموعة او مجموعتين او ثلاث بمجموعات هالو او بجموعة Cry الكوكسي او 80 - (حيث P عبارة عن صفر او ١ او (Y او فوسفونو اوكسي) ؛ و Cog الكينيل؛ Cas 4 الكي نايل؛ ومو سيكلو (JS و مو سيكلو الكيل (SI Cry VE سويا مع ذرة النيتروجين الي يتم توصيلهما اليها حلقة من 187 GRY او تشكل ٠ ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين اضافية » حيث تكون الحلقة مشبعة او مشبعة جزئيا او غير مشبعة وحيث تكون بها استبدال على كربون او نيتروجين بواسطة بمجموعة او
A الكيل Cia ججموعتين او ثلاث بجموعات هالو او بجموعة
Bla عبارة عن 01-4 ألكيل به استبدال بواسطة هيدرو كسي وبه استبدال RY حيث \o بواسطة ١ او iL jas Y هالو او ie just ميثو كسي “و وبعد ذلك ol كان ضروريا : ge تحويل مركب من الصيغة () الى مركب آخر من الصيغة )١( حامية؛ و Ole gest اي AE (TY) تكوين ملح مقبول صيدلانيا. )( ٠ قد يتم بصورة مناسبة إجراء الفسفرة بواسطة المعالجة بواسطة -١ 11 تترازول (أو إحلال مناسب مثل 8- إيثيل تترازول أو بيربميدين هيدر و كلوريد) وداى تيرت - بيوتيل إثيل
Y _ أ" _ فوسفور أميدات أو داى بنزيل داى إيثيل فوسفورو أميدات فى درجة dle دم فى وجود جو خامل لمدة vo دقيقة إلى ؛ ساعات متبوعة بمعالحة بواسطة عامل أكسدة مثشل حمض ميتا- كلورو بيربنزويك (mCPBA) أو فوق أ و كسيد هيدرو جين مائى a Yor. ٠١ may إلى Yo لمدة ؟ إلى 8 ساعة. يتم تطلب نزع حماية بجموعة تيبرت - ° بيوتيل لإنتاج ie sot الفوسفات كخطوة FITS مه هذه المواد المتفاعلة وقد يتم بسهولة تحقيق ذلك بمعاللحة بواسطة حمض هيدر و كلوريك 4 ,. عياري فى ١ 4 - دي و كسان ق درجة ٠١ إلى Yo م لمدة VY ساعة إلى VA ساعة. قد تتضمن هذه العملية علاوة على ذلك طريقة لتحضير مركب من الصيغة ([1) حيث 72 عبارة عن 108187 حيث تتضمن الطريقة تفاعل مركب من الصيغة (Il) حيث L عبارة عن ٠ بجموعة تاركة مثل هالو (على سبيل المثال كلورو): JR 9 \ ora 8 7 8 Ry R yw Ld Jeo SN formula (IIT) مع أمين له الصيغة (IV) 81 NH م formula (IV). تتصمن ظروف تفاعل مناسبة لهذه الطريقة تسخين مركب الصيغة (IIT) مع كمية زائدة من \o الأمين من الصيغة av) 3 مذيب حامل Jes داى ميثيل أسيتاميد مع أو J ay إضافة ميحفمز ملائم (يوديد تترا- «- بيوتيل أمونيوم أو يوديد بوتاسيوم) فى درجة حرارة تتراوح ما بين
٠ إلى ٠٠١ ملمدة ١١ ساعة إلى VY ساعة. 3 إجراء بديل» قد تكون المجموعة التاركة L عبارة عن كرب وكسى الدهايد وقد يتم إجراء التفاعل مع الأمين (IV) تحت ظروف اختزالية باستخدام عامل اختزال Jas سيانو بورو هيدريد صوديوم. تعتير الأمينات من الصيغة (IV) معروفة فى هذا JU أو قد يتم تحضيرها بواسطة شخص 8 ماهر باستخدام طرق معروفة. قد تتضمن العملية علاوة على ذلك طريقة لتحضير مركب الصيغة (I) حيث X عبارة عن NR حيث تتضمن الطريقة تفاعل مركب من الصيغة (V) حيث 18 و 8 عبارة عن الكيل مثل ميثيل وإيئيل وتكون .1 كما هى معينة بالنسبة للصيغة (IIT) NR'R" 2 ٠ L خم ~~ 3 formula (V) ٠ مع مركب من الصيغة (VI) حيث قد تكون LER هيدروجين أو مجموعة مثشل تبرت —
بيوتو كسى كربونيل Boo) أو تريتيل
4
0 /R wey Re
Rr? 8 formula (VD) يمكن إجراء تفاعل مثل هذا تحت مدى الظروف المشروحة فى النشرات مثل تسخين مركب من الصيغة (V) مع مركب من الصيغة (VD) فى مذيب مثل حمض أسيتيك فى درجة حرارة مقدارها ٠٠١ إلى 170 عم لمدة ؟ إلى VA ساعة.
ht $ _— _ بشكل بديل» قد تتضمن العملية علاوة على ذلك طريقة لتحضير مركب من الصيغة (I) حيث X عبارة عن NRM أو 0 أو 8 حيث تتضمن الطريقة تفاعل مركب من الصيغة (VID) حيث RT عبارة عن مجموعة تاركة مثل هالو (على سبيل JE كلور): NZ ON R* L ~~ Rs formula (VI) 0 مع مركب من الصيغة (VI) حيث تكون WIR هيدروجين أو تيرت - بيوتوكسى كربونيل (Boc) أو تريتيل. يمكن أن يتم تنفيذ تفاعل مثل هذا تحت مدى الظطووف المشروحةّق النشرات مثل تسخين مركب من الصيغة (VID) مع مركب من الصيغة (VI) فى مذيب de أيزو بروبانول أو داى ميثيل أسيتاميد» فى وجود محفز مثل حمض هيدر وكلوريك؛ فى درجحة حرارة تتراوح 80 إلى ١٠٠٠م لمدة ؟ إلى + ساعات. بشكل بديل قد يتم إحداث التفاعل ٠ باستخدام قاعدة Jee هيدريد صوديوم؛ وتنفيذ التفاعل ق مذيب Job مثشل داى مهل فورماميد ig! درجة حرارة مقدارها 0.٠ إلى hi! J Y sud ¢ ‘A ٠ ساعات. يمكن أن يتم تحضير مركبات من الصيغة (V) من مركب من الصيغة (VIII) حبث م عبارة عن Be pest حماية هيدرو كسى مثل بنزيل: يسح سح لم لم 1 PO’ Ra formula (VIII)
و1 بواسطة تفاعل مع مركب من الصيغة (IX) حيث L عبارة عن مجموعة تاركة مقل هالو (على سبيل المثال برومو) و .1 كما هى معينة بالنسبة للصيغة (HD) افا fornmla (IX) ويمكن إجراء تفاعل مثل هذا (بعد إزالة مجموعة الحماية باستخدام طريقة مختارة من تلك ٠ الطرق المشروحة من قبل فى النشرات) تحت مدى من الظروف المشروحة فى النشرات مثل تسخين مركب من الصيغة (VII) مع مركب من الصيغة (IX) فى وجود محفز مثل كربونات كاسيوم ade مثل أسيتو نيتريل فى درجة حرارة تتراوح 80 إلى ٠٠١ ملمدة ١ إلى Ve ساعة. تتضمن طريقة لتحضير مركب من الصيغة (VID) تفاعل مركب من الصيغة (X) حيث ٠ تكون © كما هى معينة بالنسبة للصيغة (17111): NH, CN > , SE formula (X) مع أسيتال ملائم مثل NN — داى ميثيل فورماميد داى ميثيل أسيتال يتم إحداث التفاعل بصورة مناسبة 3 مذيب عضوى مثل تولوين أو بنزين» فى درجة حرارة مرتفعة» بصورة ملائمة فى درجة حرارة الإرجاع للمذيب. ve تكون مركبات الصيغة (X) إما مركبات معروفة أو يمكن أن يتم تحضيرها بواسطة طرق تقليدية. بالتحديد. يمكن أن يتم تحضير مركبات الصيغة (X) بواسطة تفاعل اختزال مركب النيترو المناظر من الصيغة (XT) حيث © كما هى مشروحة بالنسبة للصيغة (17111):
-0 1 - NO, CN IAN PO 2 R3 formula (XI) يتم توضيح تفاعل مناسب فيما بعد 3 هذه البراءة . يمكن أن يتم الحصول على مركبات الصيغة (XI) بواسطة نترتة مركب من الصيغة (XT) حيث © كما هى معينة بالنسبة للصيغة LVI) CN ° 0 PO” Y 88 formula (XII) على سبيل (Jel باستخدام JAA النيتريك كعامل نترتة. مرة (asl يتم توضيح ظروف التفاعل مناسبة فيما بعد 3( هذه البراءة. قد يتم اشتقاق النيتريل من الصيغة (XID) بواسطة تفاعل الالدهايد المناظر من الصيغة (XID) مع هيدرو كسيل أمين كما هو موضح فيما بعد فى هذه البراءة : CHO \ . >< .0 ل 83 formula (XIII)
Ny — - قد تتضمن العملية علاوة على ذلك طريقة لتحضير مركب Gb للصيغة (VII) حيث تتضمن الطريقة تفاعل مركب من الصيغة (3017): ON كلم R* ض > Uo NA Rs formula (XV) حيث 17 عبارة عن مجموعة هيدر و كسى؛ مع عامل كلورة مثل كلوريد ثيونيل أو كلوريد ٠ فوسفوريل أو بنتا كلوريد فوسفور. مرة ثانية؛ يتم توضيح ظروف تفاعل مناسبة فيما بعد فى هذه البراءة. تكون مركبات الصيغة (/201) إما مركبات معروفة أو يمكن ان يتم تحضيرها بواسطة الشخص الماهر باستخدام طرق تقليدية. بالتحديد؛ قد يتم تحضيرها من مركبات الصيغة (XIV) بواسطة تفاعل مركب من الصيغة (XV) (حيث 17 عبارة عن بجموعة تاركة شل ٠ هالو (فلورو) N © “OH Ln 83 formula (XV) مع مركب من الصيغة (XIV) حيث LT عبارة عن مجموعة هيدرو كسى: AO" formula (XVI)
TA — _ يتم توضيح ظروف تفاعل مناسبة فيما بعد ق هذه البراءة . تكون مركبات الصيغة (XV) إما مركبات معروفة أو يمكن ان يتم تحضيرها بواسطة الشخص الماهر باستخدام طرق تقليدية. بالتحديد؛ قد يتم تحضيرها من مركبات الصيغة (XV) بواسطة تفاعل مركب من الصيغة (XVI) (حيث ]1 عبارة عن مجموعة تاركة Je ٠ هالو (فلورو) L عبارة عن Sas gat كسى أو (هيدر وكسى). بواسطة تفاعل مع فورماميد صا فى درجة حرارة مقدارها Ee إلى 200 م لمدة * إلى + ساعات. NH, Lr J O° pL" ~~ == Re formula (XVID يتم توضيح ظروف تفاعل م ركب مناسبة فيما بعد 3( هذه البراءى. تكون مركبات الصيغة (XVID) إما مركبات معروفة أو يمكن ان يتم تحضيرها بواسطة ٠ الشخص AU باستخدام طرق تقليدية. (ddl قد يتم تحضيرها من مر كبات الصيغة (XVI) بواسطة تفاعل مركب من الصيغة (XVII) (حيث 1 عبارة عن مجموعة تاركة Jt هالو (فلورو) .1 عبارة عن بجموعة ألكوكسى أو (هيدر وكسى). بواسطة تفاعل مع فورماميد Blo فى درجة حرارة مقدارها ٠40 إلى 200 م لمدة ؟ إلى + ساعات باستخدام عامل Jes J p= نظام مذيب داى Cop ge صوديوم قى ماء: داى كلورو Olas ق ve درجة حرارة الحو المحيط لمدة ١ إلى ¥ ساعات. NO, Le مد = ب Rs formula (XVIII
قد يتم الحصول على مركبات الصيغة (XVII) بواسطة نترتة مركب من الصيغة (XIX) حيث /1 و /1 كما هى معينة بالنسبة للصيغة (XVII) 0 0 8
Rs formula (XIX) على سبيل المثال» باستخدام حمص نيتريك كعامل نترتة. مرة ثانية؛ يتم توضيح ظروف ٠ تفاعل مناسبة فيما بعد فى هذه البراءة. قد تتضمن العملية علاوة على ذلك طريقةلتحضير تركيب مركب طبقاً للصيغة (VI) حيث X عبارة عن 1184 أو 0 أو 8 حيث تتضمن الطريقة تفاعل مركب من الصيغة (UU) حيث P عبارة عن مجموعة حماية مناسبة: 0 Pv A X rr RS formula (XX) ٠ مع امين من الصيغة HNRR® فى وجود مادة تفاعل قارنة (مثل 0 = )¥ = أزا بنزو تراى أزول - ١ - يل) N= ل NN - تترا ميثيل يورونيوم هكسا فلورو فوسفات) وداى أيزو بروبيل إيثيل أمين فى مذيب (مثل داى ميثيل أسيتاميد) تحت ظروف خاملة ولامائية.
VY. - - مركب له الصيغة (XX) حيث تكون X عبارة عن NR وتكون P عبارة عن COOR 56 تحضيرها من مركب له الصيغة (XXT) التالية: 0 OH . A a we formula (XXT) مع مركب له الصيغة (XXII) حيث تكون L عبارة عن مجموعة تاركة: 0 M RO” ™L formula (XXII) وتحتوى المادة الكاشفة المناسبة وظروف هذا التفاعل على استخدام المركب داى -تيرت — بيوتيل داى كربونات وتراى إثيل أمين فى تتراهيدرو فيوران عند صفرّم فى جحو من من الممكن أيضا تحضير مركب الصيغة (111) (بعد عملية إزالة (led) من مركب له الصيغة (XX) ٠ عن طريق تفاعله مع مركب له الصيغة (V) تحت نطاق من الظروف تم وصفها فيما تم نشره فى هذا (Jl مثل تسخين مخلوط التفاعل 3 مذيب مثل حمض sg A عند درجة حرارة تتراوح من ٠٠١ إلى AY م لفترة زمنية تتراوح من ؟ إلى VA ساعة. ومن Sell أن يتفاعل الناتج والذي يتمثل فى مركب له الصيغة aU) (XXII) — ب OH COL R= rz AS جد eR SP ا I) تي formula 10 مع أمين له الصيغة HNRIR® فى وجود عامل إقران (مثل المركب 0- vy - أزا ببزو تراى أزول = ١ - يل) - 2 ل ل -N تترا ميثيل يورونيوم هكسا فلورو فوسفات) وداى أيرو بروبيل إثيل أمين 3 مذيب (مثل داى أسيتاميد) تحت ظروف خاملة ولا مائية.
بالإضافة إلى ذلك من الممكن Lad أن يتم تحضير مركب له الصيغة (XXII) عن طريق تفاعل مركب غير محمي له الصيغة (XX) مع مركب له الصيغة (711) فى نطاق من بروبانول أو داى ميثيل أسيتاميد؛ فى وجود محفز حمضي مثل حمض هيدر hI عند درجة حرارة تتراوح من 80 إلى ١٠٠٠م لفترة زمنية تتراوح من ؟ إلى + ساعات. وبشكل تبادلي من المكن أن يتم إجراء التفاعل باستخدام قاعدة Je هيدريد الصوديوم؛ ويتم تنفيذ التفاعل فى مذيب خامل مثل داى ميثيل سلفون أميد عند درجة حرارة تتراوح من ٠ إلى A لفترة زمنية تتراوح من ؟ إلى + ساعات. يتم pad مركبات لها الصيغة Gly (XXD) تشتمل على حلقة بما ذرات غير متجانسة Lib ٠ الا تم نشره فى هذا JB من ناحية ثانية» ولأغراض التوضيح, عندما تكون م عبارة لعن حلقة بيرازول» يمكن pad مركب له الصيغة (XX) طبقا للمخطط التالي:- NH,NH NN MH N-N يس ب / Nga 2M rl NA un NaOH 10 in A EtOH 15 min, recryst, CN reflux 92 hrs ,98% 20% يجب إدراك أن بعض بجموعات الاستبدال الحلقية المتنوعة فى المركبات الخاصة بالاختراع. الحالي يمكن إدخالها عن طريق إجراء تفاعلات استبدال عطرية قياسية أو من الممكن إيجادما ٠ عن طريق تعديلات فى بجموعات وظيفية تقليدية إما قبل أو مباشرة بعد العمليات الق تم ذكرها dale كذلك فإنه قد تم تضمينها فى مظاهر العملية الخاصة بالاختراع الحالي. وتحتوى تلك التفاعلات والتعديلات على سبيل (JU على إدخال de gat استبدال عن طريق تفاعل استبدال عطري واختزال ole pat الاستبدال وإدخال بجموعات الكيل على بجموعات الاستبدال وأكسدة بجموعات الاستبدال. وتكون المواد الكاشفة وظروف التفاعل J هذه الإجراءات معروفة جيدا فى بحال علم الكيمياء. وتحتوي أمثلة محددة لتفاعلات استبدال عطرية على إدخال ججموعة نيترو باستخدام حمض نيتريك مركز وإدخال بجموعة أسيل باستخدام» على سبيل المثال» هاليد أسيل وحمض لويس (مثل تراى كلوريد ألومنيوم)
vy - - تحت ظروف فرايديل كرافتس o(Friedel Carfts) وإدخال de gost الكيل باستخدام WI» الكيل وحمض لويس (مثل تراى كلوريد ألومنيوم) تحت ظروف فرايديل كرافتس» وإدخحال مجموعة هالوجين. وتحتوى أمثلة محددة للتعديلات على اختزال بجموعة نيترو إلى مجموعة أمينو» على سبيل المثال عن طريق الهدرجة الحفزية باستخدام محفز نيكل أو عن طريق المعالجحة ٠ باستخدام حديد فى وجود حمض هيدر وكلوريك مع التسخين» وعن طريق أكسدة بجموعة ألكيل ثيو وتحويلها إلى بجموعة ألكيل سلفينيل أو بجموعة ألكيل سلفونيل. ويحب أيضاً إدراك أنه فى بعض التفاعلات الى سبق ذكرها هنا فى هذه الوثيقة؛ يمكن أن يكون من الضروري/ أو من المرغوب فيه حماية أي بجموعات حساسة ق المركبات. وبالنسبة لكل الحالات الى تكون فيها الحماية ضرورية أو مرغوب فيها الطرق المناسبة ٠ للحماية تكون معروفة لذوى الخبرة فى الفن. ومن الممكن استخدام بجموعات حماية تقليدية طبقاً لتطبيق قياسي (ولأغراض التوضيح أرجع إلى: T.W Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons. 1991) وبالتالي» إذا احتوت المواد الداخلة فى التفاعل على مجموعات مثل أمينو أو كرب وكسى أو هيدرو كسى؛ يمكن أن يكون من المرغوب فيه حماية الجموعة فى جزء من التفاعلات الى No سبق ذكرها ق هذه الوثيقة. وتتمثل مجموعة حماية مناسبة لمجموعة أمينو أو الكيل أمينو فى؛ على سبيل (Jl بجموعة أسيل» مثل على سبيل المثال» بجموعة الكانويل مثل بجموعة أسيتيل» ومجموعة الكوكسى كربونيل» على سبيل المثال مجموعة ميثوكسى كربونيل» أو مجموعة إيشوكسى كربونيل أو بجموعة تيرت -بيوتوكسى كربونيل» ومجموعة أريل ميث وكسى كربونيل» على سبيل DUA © بجموعة بنزيل أوكسى كربونيل» أو بجموعة أرويل» على سبيل المثال ببؤزيل. وتتغير ظروف نزع الحماية السابقة بشكل ضروري مع اختبار مجموعة الحماية. وبالتالي. على سبيل المثال» يمكن أن يتم نزع بجموعة أسيل مثل بجموعة ألكانويل أو ألكوكسى كربونيل أو مبجموعة أرويل» على سبيل المثال» عن طريق التحليل JW باستخدام قاعدة مناسبة مل هيدر وكسيد فلز قلوي» على سبيل المثال هيدر وكسيد ليثيوم أو صوديوم. وبشكل (IAs
- vr -
يمكن نزع بجموعة أسيل مثل بجموعة تيرت- بيوتوكسى كربونيل» على سبيل المثال» عن طريق المعالجة باستخدام حمض مناسب مثل حمض هيدر وكلوريك أو مض كبيتيك أو حمض فوسفوريك أو حمض تراى فلورو أسيتيك؛ ومن الممكن ن_زع بمجموعة أريل ميث و كسى كربونيل مثل بجموعة بنزيل أوكسى كربونيل» على سبيل JE عن طريق ٠ الهدرجة فوق محفز مثل بلاديوم على كربون» أو عن طريق المعالجة باستخدام حمض لويس؛ على سبيل المثال بورون تريس (تراى فلورو أسيتات). وتتمثل بجموعة حماية تبادلية مناسبة لمجموعة أمينو رئيسية»؛ على سبيل JU فى بجموعة Je وال يمكن نزءها عن طريق المعالجة باستخدام بجموعة ألكيل أمينو على سبيل المثال» داى ميثيل أمينو بروبيل أمين» أو
باستخدام هيدرازين.
٠ وتتمثل بجموعة حماية مناسبة لمجموعة هيدر وكسى» على سبيل JU مبجموعة Jel على سبيل المثال» بجموعة الكانويل مثل أسيتيل» أو بجموعة أرويل» على سبيل JU بجموعة بنزويل» أو بجموعة أريل ميثيل» على سبيل المثال» بجموعة بنزيل. وسوف تتغير ظرووف نزع الحماية بالنسبة لمجموعات الحماية السابقة بشكل ضروري مع اختيار بجموعة الحماية. وبالتالي؛ على سبيل المثال يمكن أن يتم نزع بجموعة أسيل مثل مجموعة ألكانويل أو أوريل»
ve على سبيل (JU عن طريق التحليل JU باستخدام قاعدة مناسبة مثل هيدر وكسيد فلز قلوي؛ على سبيل المثال» هيدر وكسيد ليثيوم أو صوديوم. وبشكل تبادل يمكن نزع مجموعة أريل ميثيل مثل مجموعة بنزيل» على سبيل المثال» عن طريق الهدرجة فوق i مثل بلاديوم على كربون. وتتمثل بجموعة حماية مناسبة لمجموعة كرب وكسى» على سبيل المثال» بجموعة أسترة؛ على
سبيل المثال» بجموعة ميثيل أو إيثيل وال يمكن نزعهاء على سبيل JE عن طريق التحليل بالماء باستخدام قاعدة مثل هيدرو كسيد الصوديوم» أو على سبيل (JU بجموعة تيرت- بيوتيل» وال يمكن نزعهاء على سبيل (JU عن طريق المعالجة باستخدام ممض؛ على سبيل المثال حمض عضوي مثل حمض تراى فلورو أسيتيك؛ أو على سبيل المثال» ie gost
ve - - بنزيل والي يمكن نزعهاء على سبيل المثال» عن طريق الهدرجة فوق محفز مثل بلاديوم على كربون. من الممكن أن يتم نزع بجموعات الحماية عند أي مرحلة مناسبة فى عملية التخليق باستخدام تقنيات تقليدية معروفة جيداً فى بحجال علم الكيمياء.
٠ وطبقا لمظهر آخر من مظاهر الاختراع (JU يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة )1( أو ملحها المقبول صيدلانياء كما تم تحديد ذلك فيما سبق ق هذه الوثيقة بالاشتراك مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانيا. ومن الممكن أن تكون التركيبات الخاصة بالاختراع الحالي فى صورة مناسبة للتتاول عن طريق الفم على سبيل المثال أقراص أو قريصات أو كبسولات صلبة أو طرية أو معلقات
٠ مائية أو زيتية أو مستحلبات أو مساحيق أو حبوب قابلة للانتشار أو أشربة أو أسوغة)؛ أو للاستخدام الموضعي (على سبيل المثال»كربمات أو مراهم أو جلات أو محاليل مائية أو زيتية أو معلقات)؛ أو للتناول عن طريق الاستنشاق (على سبيل المثال كمسحوق مفتت بشكل دقيق أو رذاذ سائل» أو للتناول عن طريق الذر (على سبيل المثال كمسحوق مفتت بشكل دقيق)» أو للتناول عن غير طريق القناة الهضمية على سبيل المثال محلول مائي أو زيى معقم
ve للحقن فى الوريد أو تحت الجلد أو فى العضل أو جرعات داخل العضل أو كتحاميل للإعطاء داخل المستقيم). ومن الممكن أن يتم الحصول على التركيبات الخاصة بالاختراع الحالي عن طريق elf تقليدية باستخدام أسوغة صيدلانية تقليدية»معروفة جيداً فى الجال. وبالتالي» فإن التركيميات الى تم إعدادها بغرض التناول عن طريق الفم يمكن أن تحتوى على سبيل JU على عامل
3 واحد أو أكثر من عوامل إكساب اللون و/ أو إكساب الطعم و/ أو إكساب النكهة و/ أو العوامل الحافظة. وتحتوي الأسوغة المناسبة المقبولة صيدلانيا لمستحضر على شكل قرص» على سبيل Jl) على مواد مخففة غير نشطة كيميائياً مثل لاكتوز أو كربونات صوديوم أو فوسفات كالسيوم
- ول - أو كربونات كالسيوم» وعوامل تحبيب وتفتيت مثل نشا الذرة أو حمض ألجينيك» وعوامل رابطة Je النشاء وعوامل تزليق مثل ستيارات الماغنسيوم أو مض ستياريك أو Wedd وعوامل حافظة مثل إيثيل أو بروبيسل © - هيدرو كسى بنزورات؛ وعوامل مضادة للأكسدة؛ مثل حمض أسكوربيك. ومن الممكن أن تكون مستحضرات الأقراص غير مغلفة ٠ أو مغلفة إما للمساعدة على عدم التماسك وبالتالي تحسين عملية الامتصاص بالنسبة للمادة الفعالة فى القرص داخل القناة الهضمية»؛ أو لتحسين ثبات الأقراص و/ أو مظهرهاء وى أي من الحالتين» يتم ذلك باستخدام عوامل تغليق تقليدية وإجراءات معروفة جيدا فى الفن. ومن الممكن أن تكون التركيبات الى تعطى عن طريق الفم فى صورة دبسولات جيلاتين صلبة وال يتم فيها خلط المكون الفعال مع مادة مخففة صلبة غير نشطة كيميائياء على سبيل ٠ المثال» كربونات الكالسيوم أو فوسفات الكالسيوم أو كاولين» أو ىق صورة كبسولات جيلاتين طرية وال يتم فيها خلط المكون الفاعل مع مادة أو زيت مثل زيت الفول lo ged) أو برافين سائل أو زيت فول الصويا أو زيت جوز الهند أو من المفضل زيت الزيتون أو أى حامل آخر مقبول صيدلانيا. وتحتوي المعلقات المائية بشكل عام على المكون الفعال فى صورة مسحوق دقيق إلى جانب عامل تعليق واحد أو أكثر» مثل كرب وكسى ميثيل سليولوز أو ميثيل سليولوز أو هيدرو كسى بروبيل ميثيل سليولوز أو SAT صوديوم أو بولى فينيل = بيروليدون أو صمغ الكثيراء أو الصمغ العربي» وعوامل تشتيت أو ترطيب مثل ليسيثين أو منتجات تكثيف أكسيد الكيلين مع أحماض دهنية (على سبيل المثال بولى أوكسى إثيلين ستيارات»؛ أو منتتحات تكثيف أكسيد إثيلين مع كحولات دهنية ذات سلسلة طويلة؛ على سبيل (JU هيبتا ديكا إثيلين ٠ أوكسى (J gli أو مندات تكثيف أكسيد إثيلين مع إسترات جزئية مشتقة من أحماض دهنية وهكسيتول مثل بولى أوكسى إثيلين سوربيتول مونو أوليات؛ أو منتجات تكثيف أكسيد إثيلين مع كحولات دهنية طويلة السلسلة؛ على سبيل المثال» هيبتا ديكا إيلين أوكسى سيتانول» أو منتحات تكثيف أكسيد إثيلين مع إسترات جزئية مشتقة من rat دهنية وهكسيتول مثل بولى أوكسى إثيلين سوربيتول مونو أوليات؛ أو منتجات تكثيف
- ل - أكسيد إثيلين مع إسترات جزئية مشتقة من أحماض دهنية ably هكسيتول» على سبيل JU بولى إثيلين سوربيتول مونو أوليات. ومن الممكن أيضا أن تحتوى المعلقات المائية على مادة حافظة واحدة أو ST (مثل إثيل أو بروبيل ©- هيدر وكسى بنزوات)؛ و/ أو عوامل مضادة للأكسدة (مثل حمض أسكوربيك) و/ أو عوامل إكساب لون و/ أو عوامل إكسلب ٠ نكهة و/ أو عوامل إكساب طعم (مثل سكروز أو سكارين أو أسبرتام). من الممكن تحضير معلقات زيتية عن طريق تعليق المكون الفعال فى زيت نباي شل زيت أراكس وزيت الزيتون وزيت السمسم وزيت جوز الهند) أو زيت معدي (مثل البرافين السائل). من الممكن أيضا أن تحتوى المعلقات الزيتية على عامل تغليظ مثل ممع نحل العسل أو البرافين الصلب أو كحول سيتيل. من الممكن أن تتم إضافة عوامل إكساب طعم dtr ٠ تلك الي تم ذكرها سابقا وكذلك عوامل إكساب نكهة لتوفير مستحضر مستساغ an عن طريق الفم. ومن الممكن أن يتم حفظ تلك التركيبات عن طريق إضافة مادة مضادة للأكسدة مثل حمض أسكوربيك. وبشكل عام تحتوي المساحيق والحبيبات القابلة للتشتت أو الى Cid بالتجميد وال تكون مناسبة لتحضير معلق مائي أو محلول عن طريق إضافة slo على المكون الفعال إلى جانب عامل تشتت أو عامل ترطيب وعامل تعليق ومادة حافظة واحدة أو أكثر. ومن أمثلة عوامل التشتت والترطيب وعوامل التعليق تلك العوامل الى تم بالفعل ذكرها من قبل. ومن Sal أيضا أن توجد أسوغة إضافية مثل عوامل إكساب الطعم وعوامل إكساب النكهة وعوامل إكساب اللون. ومن الممكن أيضا أن تكون التركيبات الصيدلانية طبقا للاختراع الحالي فى صورة مستحلب ٠ من زيت فى ماء. ومن الممكن أن يكون الطور الزيي عبارة عن زيت نباي مثل زيت الزيتون أو زيت أراكس» أو زيت معدن؛ مثل على سبيل المثال برافين سائل أو خليط من أي مما سبق. ومن الممكن أن تكون عوامل الاستحلاب المناسبة»؛ على سبيل المثال» عبارة عن مواد صمغية تكونت طبيعيا مثل الصمغ العربي وصمغ الكثيراء» ومركبات فوسفاتيد تكونت طبيعيا مثل فول الصويا أو اللكتين أو الإسترات الجزئية المشتقة من أحماض دهنية وأنمفيدرات
هكسيتول (على سبيل المثال سوربيتان مونو أوليات) ومنتجات التكثيف للإسترات الجزئية
الملذكورة مع أكسيد إثيلين مثل بولى أوكسى إثيلين سوربيتان مونو أوليات. ومن الممكن
Lad أن تحتوى المستحلبات على عوامل إكساب طعم وعوامل حافظة.
من الممكن أن تتم صياغة الأشربة والأسوغة باستخدام عوامل إكساب طعم مثل جليسرول
٠ أو بروبيلين جليكول أو سوربيتول أو أسبرتام أو سكروز» ومن الممكن أيضاً أن تحتوى على
مادة ملينة و/ أو مادة حافظة و/ أو عوامل إكساب نكهة و/ أو عامل إكساب لون.
من الممكن Lal أن تكون التركيبات الصيدلانية 3 صورة معلقات مائية أو زيتية أو محاليل
أو مستحلبات أو أنظمة محددة معقمة قابلة للإعطاء بالحقن» lly تحت صياغتها Lib
لإجراءات معروفة باستخدام عامل واحد أو أكثر من عوامل التشتت أو الترطيب ll ٠ وكذلك عوامل التعليق الملإثمة» وال تم ذكرها سابقاً. ومن الممكن أيضاً أن يكون
المستحضر المعقم الذي يعطي عن طريق الحقن عبارة عن محلول أو معلق معقم قابل للإعطاء
بالحقن فى مادة مخففة أو مذيب غير سام ويمكن إعطاؤه عن غير طريق القناة المضمية على
سبيل المثال محلول من بولى بروبيلين جليكول.
من الممكن تحضير مستحضرات تحاميل عن طريق خلط المكون الفعال مع سواغ مناسب غير No مهيج يكون 3 الحالة الصلبة عند درجات الحرارة العادية ولكنه يتحول إلى الحالة السائلة
تحت تأثير درجة حرارة المستقيم وبالتالل سوف ينصهر فى المستقيم لتحرير Sy Ja
الأسوغة المناسبة؛ على سبيل المثال» على زبدة كا كاو وبروبيلين جليكولات.
وبشكل عام يمكن الحصول على المستخضرات الموضعية؛ مثل الكريمات والمراهم bly
والسوائل أو المعلقات المائية أو الزيتية» عن طريق إضافة مكون فعال مع مادة حاملة أو مادة مخففة تقليدية مقبولة موضعياً باستخدام إجراء تقليدي معروف جيداً فى الفن.
ومن الممكن أن تكون التركيبات الى تعطى عن طريق الترذيذ» فى صورة مسحوق Cte
بشكل دقيق يحتوى على جسيمات يبلغ متوسط قطرهاء على سبيل المثال» To ميكرومتر أو
أقل من ذلك بكثير» من المفضل 0 ميكرومتر أو أقل» والأكثر تفضيلاً أن يبلغ متوسط قطرها
م7 - من © ميكرومتر إلى ١ ميكرومتر» ويشتمل المسحوق نفسه إما على المكون الفعال وحدة أو المكون الفعال مخففاً ممادة حاملة مقبولة فسيولوجياً واحدة أو أكثر مثل اللاككوز. ويم احتواء المسحوق المعد للترذيذ بشكل تقليدي بعد ذلك فى كبسولة تحتوى» على سبيل SEL على ١ إلى ٠ 5 ملي جرام من المكون الفعال للاستخدام مع جهاز استنشاق تربيي» Jie ٠ المستخدم فى رش العامل المعروف كروموجليكات الصوديوم. ومن الممكن أن تكون التركيبات الى تعطي عن طريق الاستتشاق فى صورة رذاذ مضغوط تقليدي تم إعداده لتوزيع المكون الفعال إما كرذاذ يحتوى على مادة صلبة مفتتة بشكل دقيق أو قطرات سائل. من الممكن أن يتم استخدام وسائل دفع رذاذ تقليدية مثل هيدرو كربونلت مطحونة متطايرة أو هيدر وكربونات؛ ويتم إعداد جهاز الترذيذ بشكل تقليدي لتوزيع كمية ٠ معايرة من مكون فعال. وللوقوف على معلومات إضافية عن المستحضرات يجب أن يرجع القارئ إلى:- Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medical Chemistry (Corwin Hansch: Chairman of Editorial Board) Pergamon Press 1990. بالتالى فإنه فى مظهراً آخر للاختراع الحالي يتم توفير مركب له الصيغة (0)/ أو ملحه المقبول 1s صيدلانيا؛ للاستخدام فى العلاج. ويتم علاوة على ذلك توفير مركب له الصيغة ()؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً» لاستخدامه كدواء. ويتم أيضاً توفير مركب له (0» أو ملحه المقبول صيدلانياً للإستخدام فى علاج أمراض يكون فيها تثبيط الطلائع الجينية لإنزيم كينيز واحد أو أكثر مفيداً. وبشكل محدد» من المتوقع أن تثبيط إنزيم أرورا A= كينيز و/ أو إنييم أرورا - 8 كينيز يكون مفيداً . وبشكل مفضل يكون تثبيط الطلائع الجينية B لإنتزيم كينيز مفيدا. وبالإضافة إلى ما سبق يكون للمركب الذي له الصيغة (0» أو ملحه المقبول صيدلانياً استخداماً فى علاج أمراض فرط الاستثراء مثل السرطان وبشكل محدد Ol القولون والمستقيم وسرطان الثدي وسرطان الرئة وسرطان البروستاتا وسرطان الببكرياس أو المثانة وسرطان الكلى أو أمراض الدم السرطانية أو الأورام الليمفاوية.
ve - - وبالإضافة إلى ذلك يتم توفير مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانيا لاستخدامه فى طريقة لعلاج لكلئنات ذات الدم الحار مثل الإنسان كعقار. lib, لهذا المظهر» يتم توفير مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً لاستخدامه فى طريقة لعلاج شحص يعان من مرض يكون فيه تثبيط الطلائع الجينية لإنزيم كينيز واحد أو أكثر مفيدا ؛ وتشتمل تلك ٠ الطريقة المذكورة على خطوات إعطاء شخص فى حاجة لذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من المركب الذي له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً. وبشكل محدد؛ من المتوقع أن تتبيط الطلائع الجينية لإنزيم كينيز .م كينيز و/ أو ها كينيز يمكن أن يكون مفيداً. وبشكل مفضل يكون تثبيط الطلائع الحينية لإنزيم كينيز B مفيداً. وبالإضافة إلى ذلك؛ يتم توفير مركب له الصيغة (1) أو ملحه المقبول صيدلانيا للاستخدام فى طريقة لعلاج شخص يعان من أمراض ٠ فرط الاستثراء مثل السرطان وبشكل محدد سرطان القولون والمستقيم وسرطان الفدي وسرطان الرئة وسرطان البروستاتا وسرطان البنكرياس أو المثانة وسرطان الكلى أو أمراض الدم السرطانية أو الأورام الليمفاوية وتشتمل تلك الطريقة المذكورة على خطوات إعطاء شخص فى حاجة لذلك العلاج كمية فعالة علاجيا من المركب الذي له الصيغة (1) أو ملحه المقبول صيدلانيا. vo وفى مظهر آخر للاختراع الحالي» يتم توفير الاستخدام الخاص بمركب له الصيغة (I) أو ملحه Jil صيدلانيا؛ فى تحضير دواء يستخدم فى علاج مرض يكون تثبيط إنزيم أرورا كينيز واحد أو أكثر مفيدا فيه وبشكل محدد» من المتوقع أن تثبيط إنزيم أرورا eS A= و أو إنزيم أرورا - 8- كينيز يمكن أن يكون مفيداً. وبشكل مفضل يكون تثبيط إنزيم أرورا = B كينيز مفيداً. وفى مظهر آخر للاختراع الحالي يتم توفير الاستخدام الخاص بمركب له الصيغة ٠ (() أو ملحه المقبول صيدلانيا فى تحضير دواء لعلاج أمراض فرط التكاثر وبشكل محدد سرطان القولون والمستقيم وسرطان الثدي وسرطان الرئة وسرطان البروستاتا وسرطان الببكرياس أو المثانة وسرطان الكلى أو أمراض الدم السرطانية أو الأورام الليمفاوية.
CA. فى الاستخدامات العلاجية الى تم ذكرها سابقاً سوف تتغير الجرعة الى يتم اعطاؤها طبقا لكل من:- المركب المستخدم والعلاج المطلوب والاضطراب المكتشف وكذلك عمر وجنس الحيوان أو المريض. وسوف يتم حساب الجرعة طبقاً لمبادئ الطبية المعروفة جيداً.
JS سوف يتم إعطاؤه RG عند استخدام مركب له الصيغة )1( لأغراض العلاج أو ro من (JU محدد بحيث تكون هناك جرعة يومية تعطى للمريض 3 الحدود؛ على سبيل ٠ ملي جرام لكل كيلو جرام من وزن جسم المريض» ويتم 5 ٠ ملي جرام لكل كيلو جرام إلى إعطاء المريض تلك الكمية بجزأة فى صورة جرعات إذا تطلب الأمر ذلك. وبشكل عام سوف يتم إعطاء جرعات أقل عندما يتم إعطاؤها عن غير طريق القناة المضمية. وبالتاليء؛ على سبيل المثال» بالنسبة للإعطاء بالحقن ق الوريدء سوف يتم عام استخدام جرعة فى ملي جرام لكل Yo الحدود؛ على سبيل المثال» من 0.06 ملي جرام لكل كيلو جرام إلى ٠ كيلو جرام من وزن جسم المريض. وبالمثل» عند الإعطاء عن طريق الاستشاق» سوف يتم ملي Yo استخدام جرعة فى الحدود؛ على سبيل المثال» من 0,05 ملي جرام لكل كيلو جرام جرام لكل كيلو جرام من وزن جسم المريض. من الممكن أن يتم استخدام العلاج الذي تم تحديده فى هذه الوثيقة من قبل كعلاج يستخدم _ممفرده أو يمكن أن يتضمن» بالإضافة إلى المركب الخاص بالاختراع الحالى جراحة أو علاج ١ إشعاعي أو علاج كيماوي تقليدي. ومن الممكن أن يحتوى ذلك العلاج الكيماوي على واحدة أو أكثر من الفغات التالية وال تعتبر عوامل مضادة للسرطان:- مضادة لنمو الأورام وتوليفات من ذلك؛ كما هو مستخدم فى [SSA عقاقير مضادة )١( (على سبيل المثال سيز- بلاتين ST دراسة الأورام» مثل عوامل إدخال مجموعة وكربو بلاتين وسيكلو فوسفاميد وخردل آزوتى وملفالان وكلور أمبوسيل 6
Jem وباسولفان ونيترو سوريس)؛ وعقاقير مضادة لنواتج التمثيل الغذائى ) على فلورو mo JU مثبطات حمض الفوليك مثل مركبات بيريميدين» على سبيل JU يوراسيل وتبجافور ورالتيتريكسيد وميشو تركسات وسيتوسين أرابيتوسليد وهيدر وكسى يوريا ومضادات حيوية مضادة للأورام )على سبيل المثال مركبات أنثرا
- ١م - سيلين مثل أدريا ميسين وبليوميسين ود و كسو روبيسين ودايونوميسين وإيبروبيسين وإيداروبيسين وميتوميسين (CT وداكتينوميسين وميثراميسين)» وعوامل مضادة للانقسام الفتيلي (على سبيل المثال مركبات فنكة القلوانية مثل فين كريستين وفين بلاستين وفين ديسين وفين أورالييين» ومركبات تاكسويد مثل تاكسول وتاكسوتر» ومثبطات إنزيم توبو أيزومر (على سبيل المثال مركبات إبيبو دوفيلو توكسن Jt إتوبوسايد وتنيبو سايد وأمسكرين وتوبوتيكان وكامبتوسيسن)؛ و
(Y) عوامل الركود الخلوي» مثل مضدات الإستروجين (على سبيل Jl) تامو كسفين وتوروميفين ورالو كسيفين ودرولو كسفين ويودو كسيفين)؛ ومضادات منشط الذكورة (على سبيل المثال بيكالوتاميد وفوتاميد ونيلوتاميد وسيبرو تيرون أسيتات)؛ ومضادات
LHRH ١ أو مواد مساعدة LHRH (على سبيل المثال ميجسترول أسيتات)»؛ ومثبطات إنزيم أروماتيز (على سبيل المثال أناستروزول وليتروزول وفورازول وإكسمستان) ومشبطات إنزيم ه ألفا -- ريكتيز مثل فنستريدء و (YT) عوامل مثبطة للهجوم الخلايا السرطانية (على سبيل JE مثبطات إنزيم ميتالو بروينيز مثل ماريمستات ومثبطات وظيفة مستقبل منشط مولد بلازمين إنزيم يورو كينيز)؛ و ve (4) مثبطات وظيفة عامل نمو» على سبيل المثال مشبطات تحتوي على أجسام مضادة لعلمل نمو» وأجسام مضادة لمستقبل عامل نمو (على سبيل المثال الجسم المضاد ترانس توزوماب المضاد ل [Herceptin™] erbb2 والجخسم المضاد سيتو كسى ماب المضاد errb 1 [0225])» ومشبطات إنزيم فانسيل ترانسفيرير ومثبطات إنزيم تيروسين كينيز ومثبطات إنزيم سيرين - تيريونين كينيز» على سبيل المثال مثبطات عائلة عامل عو أ خاص بالبشرة ey سبيل المثال مثبطات إنزيم تيروسين كينيز الخاصة بعائلة EGFR مثل المركب 17 TT) كلورو -- 4- فلورو فينيل) ١ - ميث و كسى TY م - مورفولينو بروبوكسى) كينازولين > 4 = أمين (جفيتينيب» 1839 ((AZD والم ركب 1 - (© - إثيلين فينيل) TY TT بس TY) ميثوكسى إيشوكسى) كينازولين - 4 — أمين (إيرولوتبنيب» 744 -081) والمركب + - أكريل أميدر N= = م -
- م - كلورو -- 4 - فلورو فينيل) -- TV (© - موروفولينو بروبو كسى) كينازولين — £ - أمين (611033)»؛ على سبيل المثال» مثبطات عائلة عامل نمو مشتق من الصمفائح الدموية وعلى سبيل المثال مثبطات عائلة عامل نمو خلايا كبدية؛ و )0( عوامل مضادة لتكوين الأوعية مثل تلك العوامل الى تثبط تأثيرات عامل نمو الخلايا 0 البطانية الوعائية (على سبيل المثال الجسم المضاد بيفاسيزيوماب [Avastin™] المضاد لعامل نمو الخلايا البطانية الوعائية؛ ومركبات مثل تلك الى تم الكشف عنها فى طلبات lel الاختراع الدولية رقم 596 1170/97/22 ورقم 35 97/300 WO ورقم /97 WO 6 ورقم 13354 /10098) والمركبات الى تعمل عن طريق آليات أخري (على سبيل المثال» لينوميد ومثبطات وظيفة إنتجرين 0783)» و ٠ (6) عوامل تحطيم الأوعية مثل كومبر يستاتين Ad والمركبات الى تم الكفضف عنها فى طلبات براءات الاختراع الدولية رقم 02166 /99 WO ورقم 00/40529 WO ورقسم WO 00/ 41669 ورقم 01/9224 WO ورقم 04434 /02 WO ورقم 08213 /02 «WO/ و (V) عقاقير مضادة للحس» على سبيل المثال تلك العقاقير الى توجه للاهداف المدرجة عاليه» مثل 2503 ISIS و مضاد حس ضد الطفح؛ و vo (8) طرق العلاج الخين» تتضمن على سبيل المثال طرق استبدال جينات شاردة مثل طرق 3 شاردة أو 1 BRCA شاردة أو BRCA2 أر GDEPT (العلاج بعقار أولي لإنزيم موجة عن طريق جين) مثل تلك الى تستخدم إنزيم سيتوسين ديامينيز» أو إنزيم يميدين كينيز أو إنزيم نيترو ري دكتيز البكتيري وطرق زيادة قوة احتمال المرضي بالنسبة للعلاج الكيماوي أو العلاج الإشعاعي مثل العلاج الخجيي المقاوم متعدد 0 العقاقير» و (4) طرق العلاج المناعي» تحتوى على سبيل JU على طرق خارج الكائن الحي وداخل الكائن الحي لزيادة توليد المناعة فى خلايا الورم فى شخص مريض؛ مثل انتقال العدوى عن طريق السيتوكينات مثل إنترولوكين 6 أو عامل حث مزرعة خلايا ملتهمة كبيرة
AY - - للخلايا ddd وطرق لتقليل عدم التجاوب المناي للخلايا 7» وطرق تستخدم فيها خلايا مناعية مصابة مثل الخلايا المتشبعة الى قد تم نقل العدوى إليها عن طريق السيتوكينات» وطرق يستخدم فيها سلالات خلايا ورم تم نقل العدوي إليها بواسطة سيتوكينات وطرق يتم فيها استخدام أجسام مضادة ضد تمائل العوامل الورائية. بالإضافة إلى ما سبق» من الممكن أن يتم استخدام مركب طبقا للاختراع الحالى فى توليفة مع مثبطات دورة خلية. وبشكل محدد مع مثبطات دورة حلية تقوم بتثبيط bubl أو bubR1 أو 0016©. من الممكن تحقيق هذه المعالجة المشتركة عن طريق إعطاء جرعات فى نفس الوقت أو بشكل متتالي أو جرعات منفصلة من المكونات الفردية للعلاج. وتقوم تلك المنتجات المشتركة باستخدام المركبات الخاصة Ve بالاختراع الحالي داخل حدود الجرعة الى تم وصفها فى هذه الوثيقة من قبل ويكون المكون الفعال الآخر المقبول صيدلانيا داخل حدود الجرعة العيارية المصدق 8 وبالإضافة إلى استخدامها فى الطب كعلاج؛ يتم أيضا استخدام المركبات الى Bb الصيغة )1( وكذلك أملاحها المقبولة صيدلانيا كأدوات صيدلانية مفيدة فى تطوير أنظمة الاختيار ى الكائن الحي وى المعمل وجعلها أكثر ملاءمة؛ تلك الأنظمة الخاصة بتقييم آثار مثبطات
Oily نشاط دورة الخلية فى حيوانات تارب مثل القطط والكلاب والأرانب والقرود vo والجرذان» كجزء من البحث عن عوامل علاجية جديدة. فى العمليات والطرق والاستخدام وخواص تصنيع الأدوية بالنسبة للتركيبة الصيدلانئية الأخري الموضحة من قبل» يتم أيضا توفير نماذج بديلة ومفضلة للمركبات الخاصة بالاختراع الحالي وال تم وصفها فى هذه الوثيقة.
x وتقوم المركبات الخاصة بالاختراع الحالى بتثبيط إنزيم سيرين > ثريونين كينيز بالنسبة لإنزيم أرورا كينيز» وبشكل محدد الطلائع الجينية [5A Lal) BA أو أرورا B= وبالتالل يقوم بتثبيط دورة الخلية وتكاثر الخلية. ومن الممكن أن يتم تقييم تلك الخواص على سبيل (JU باستخدام إجراء واحد أو أكثر من الإجراءات الى يتم وصفها فيما يلي.
- وم - أ- اختبار تثبيط إنزيم أرورا م كينيز فى المعمل:- sas ذلك الاختبار قدرة مركب الاختبار على تثبيط نشاط إنزيم سيرين - ثريونين كينيز. من الممكن الحصول على الحمض النووي DNA الذي يشفر أرورا A= عن طريق التخليق (oH الكلى أو عن طريق الاستنساخ. ومن الممكن أن يتم بعد التعبير عن الصفات الوراثية ٠ للحمض النووي DNA فى نظام تعبير عن الصفات الوراثية مناسب للحصول على بول ببتيد مع نشاط إنزيم سيرين T ثريونين كينيز. فى حالة أرورا - 8م» تم فصل متوالية التشفير عن DNA عن طريق تفاعل سلسلة إنزيم بولى ميريز (PCR) وتم استنساخها إلى مواضع إنزيم إندو نكليز المقيد Ban HI و 110:1 الخاصة بناقل الصفات الوراثية لفيروس عصوي عبارة عن pFast Bac HTC (تفتيات (Gibco BRL Life ويحتوي مبطن 5008 على متوالية تييز ٠ بالنسبة لإنزيم إندونكليز المقيد '5 80111 إلى متوالية تشفير أرورا A= ويسمح ذلك بإدخحال جين أرورا - م فى الإطار مع الوحدات البنائية 1 -- هستيدين ومنطقة مباعدة وموضع انشطار إنزيم 212177 بروتيز تم تشفيره عن طريق الصفات الوراثية .pFast Bac HTc قامت بطانة 3'PCR باستبدال رامزة (الوحدة الأساسية للرمز الوراثي) الإيقاف أرورا A= مع متوالية تشفير إضافية تتبع رامزة الإيقاف ومتوالية تمييز بالنسبة لإنزيم إندونكليز المقيد Notl ١ تم عمل متوالية التشفير الإضافية التالية بعد :- TAC CCA TAC GAT 011 CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3) '5( بالنسبة لمتوالية بولى ببتيد YAS 0ط 17 0 77 لا. يتم بشكل متكرر استخدام تلك المتوالية المشتقة من بروتين تراص الدم فى الأنفلونزاء كمتوالية قمم لاصقة أخيرة lly يمكن تحديدما باستخدام أجسام مضادة وحيدة النسيلة خاصة. وبالتالي تم تشفير BU الصفات الورائية ٠ الناتج عن عودة الإتحاد Fast Bac (oo لبروتين أرورا - م معرف بقمة لاصقة خاصمة بتراص الدم عند الطرف © ومعرف ب +- هستيدين عند NG lll من الممكن أن تنحد تفاصيل وطرق خاصة بتجميع جزيئات الحمض النووى DNA نتاج عودة الإتحاد الجيجئي 3 النصوص المرجعية» على سبيل المثال:-
- Ao -
San brook et al. 1989, Molecular Cloning - A - Laboratory Manual , 2" Edidion , Cold
Spring Harbor Laboratory Press and Ausubel et al., 1999, Current. Protocols in
Molecular Biology, John Wily and Sons Ins. يمكن إجراء عملية إنتاج فيروس نتاج عودة الإتحاد الجيي بإتباع بروتوكول القائمين بالصناعة © من .Gibco BRL وبشكل pas تم تحويل ناقل الصفات الورائية 1 pFast Bac- ي حمل جين أرورا — A إلى خلايا E.Coli DHIOBAC تحتوى على بجموعة عوامل ورائية لفيروس عضوى (باكميد الحمض النووى 0178)؛وعن طريق حالة تبادل مواضع فى الخلاياء تم بشكل مباشر نقل منطقة ناقل صفات ورائية pFast Bac يحتوى على جين مقاوم لجنتاميسين وجين A=) يحتوي على محفز بولي هيدرين لفيروس عضوي؛» إلى DNA بسميد» عن طريق ٠ اختبار جنتاميسين» وكاناميسين وتتراسيكلين وجل X= ويجب أن تخحوى المستعمرات البيضاء الناتحة على DNA بسميد نتاج عودة الاتحاد A= ite oH وتم استخلاص DNA بسميد من مزرعة على نطاق ضيق Ge gas مختلفة من المستعمرات البيضاء BH 10 Bac والي يتم نقلها إلى خلايا سبودوبترا فروجيبردا 8221 تدمو ق وسط 100 TC (Gibco BRL) يحتوي على 70٠١ مصل باستخدام عامل كيميائي لنقل العدوي إلى الخلايا (Gibco BRL) ٠ بإتباع تعليمات القائمين التصنيع. وتم حصاد الجسيمات الفيروسية عن طريق تجميع وسط مزرعة الخلايا بعد مرور VY ساعة من الإصابة بالعدوى. وتم استخدام ٠,5 ملي لتر من الوسط فى نقل العدوى إلى مزرعة معلقة تبلغ ٠٠١ ملي لتر من خلايا 21 SF تحتوي على "٠١ xy خلية لكل ملي لتر. وتم حصاد وسط مزرعة الخلايا بعد مرور EA ساعة من الإصابة بالعدوى وثمت معايرة الفيروس باستخدام إجراء اختبار لويحة قياسية. وتم ٠ استخدام كتل فيروسية Jad الإصابة إلى "High 5" 829 Wh 3 عدد من الإصابات (MOD) يبلغ ثلاثة إلى أن يتم الوصول إلى تعبير خاص عن الصفات الوراثية بالنسبة لبروتين أرورا = A نتاج عودة الإتحدا الجينى. بالنسبة للتعبير عن الصفات الوراثية على نطاق كبير بالنسبة لنشاط إنزيم أرورا A= كينيز تم ترك LD حشرة 8521 لتنمو عند درجة حرارة تبلغ A م 3 وسط 100 TC مزود Yo ب١٠1) من مصل عجل جني (فيرالكس) و UY من بليورونيك 1768 (Loman) على تجهيزة
وم -
إسطوانة ويتون الدوراة عند ؟ لفة فى الدقيقة. عندما وصلت كنافة الخلايا ١٠١ ١,7 خلية
فى كل ملي لتر تم نقل الإصابة إليها باستخدام فيروس نتاج عودة الاتحاد mk لأرورا A=
ذى لويحة نقية عند عدد من الإصابات بلغ ١ وتم حصاده بعد مرور 6/8 ساعة بعد ذلك.
تم إجراء كل خطوات التنقية التالية عند درجة حرارة تبلغ لم . تمت تدفقة ككل خلايا
٠ الحشرة المجمدة lly تحتوى على عدد إجمال من الخلايا يلغ "٠١ XY خلية وتم تخفيفها باستخدام مادة تحلل منظمة للأس الهيدروجينيى YO) ملي مولر 01120258 [؟-
هيدر وكسى إثيل] بيبرازين = 18- [حمض ؟- إيثان سلفونيك]) عند أس هيدروجي يلغ
4 عند درجة حرارة تبلغ كلم و١١٠٠ ميكرو مولر Yo SKC ملي مولر 18885 و ١ ملي
مولر ,18170 و ١ ملي مولر PMSF (فينيل ميثيل سلفونيل فلوريد) و7 ملي مولر من ؟-
١ ميكرو جرام لكل ملي لتر أبروتتين ١ ملي مولر إميدازول و ١ ميركابتو إيثانول و ٠ ملي ١ ميك رو جرام لكل ملي لتر ببستاتين و١ ميكرو جرام لكل ملي لتر ليوببتين) باستخدام
لتر لكل "٠١ xT خلية. وتم إجراء عملية التحليل باستخدام جهاز تجانس داونس» وبعد
ذلك تم إخضاع ناتج التحلل لقوة طرد مركزي عند 4١ ألف ج (حيث ج تمل عجلة الحاذبية الأرضية) لمدة Yo دقيقة. وتم ضخ المادة الطافية المشحونة على كروماتوجراف عمود
- (حمحض نيتريلو - تراى NINTA ميكرولتر ovr ملي متر يحتوي على 5 fo بقطر ١ والذي تمت معادلته 3 مادة محللة منظمة (Qiagen, Product no 30250( أسيتيك) أجاروس
للأس الهيدروجين. وتم الوصول إلى مستوى خط الأساس الخاص بامتصاص الأشعة فوق البنفسجية بالنسبة لسائل التصفية التتابعية بعد غسيل العمود باستخدام ١١ ملي لتر من المادة
all المنظمة للأس الهيدروجيي وبعد ذلك تم الغسيل باستخدام ١ ملي لتر من مادة غسيل
٠ منظمة للأس الميدروجيي )0( ملي مولر HEPES عند أس هيدروجيي V, 4 aly عند درجة حرارة تبلغ كلم و ٠٠١ ملي مولر 1601 و ٠١ ملي مولر إميدازول و ؟ ملي مولر من ؟- ميركابتو إيثانول). وتم شطف بروتين أورورا = 8 المتجمد من العمود باستخدام مادة شطف منظمة للأس الهيدروجيي YO) ملي مولر HEPES عند of هيدروجين يبلغ 4 ,لا عند درجة حرارة تبلغ كلم و١١٠٠ ميكرومولر ,]160 و 400 ملي مولر إعيدازول و 3 ملي مولر من
ve ؟- مير BE إيثانول). وتم تجميع جزء من سائل التصفية التتابعية )0,¥ ملي لتر) مناظر
Av - - للقمة 3( امتصاص الأشعة فوق البنفسجية. وتمت ديلزة جزء سائل التصفية التتابعية الذي يحتوى على إنيم أرورا = A الفعال» بشكل شديد باستخدام مادة ديلزة منظمة للأس الميدروجيي YO) ملي مولر HEPES عند أس هيدروجيي يبلغ 4 ١/, وعند درجة حرارة تبلغ ؛ م و 9045 جليسرول (حجم/ حجم) و ٠٠١ ملي مولر KCI و9075 نونيديت PAO ٠ (حجم / حجم) و ١ ملي مولر داى ثيو تريتول).
وثمت معايرة كل دفعة جديدة من إنزيم أرورا - BA الاختبار عن طريق التخفيف باستخدام مخفف إنزيمات YO) ملي مولر من تريس = HOL عند أس هيدروجين يبلغ 4 ١, و 8 ملي مولر KC 0,6 ملي مولر (DTT بالنسبة لدفعة cad يتم تخقيف الإنزيم المتكتل بنسبة ١ إلى 137 مع مخفف إنزيمات وتم استخدام 3٠ ميكرولتر من الإنزيم المخفف ٠ الى كل عين أثناء الاختبار. وتم تخفيف مركبات الاختبار (عند ٠١ ملي مولر فى داى ميثهيل سلفو كسيد (DMSO) باستخدام ماء» وتم نقل ٠١ ميكرولتر من المركب المخفف إلى عيون فى أطباق الاختبار. واحتوت عيون المقارنة "الكلية" و "الخالية" على DMSO 7Y,0 بدلاً من المركب. وثمت إضافة عشرين ميكرولتر من إنزيم مخفف جديد إلى كل العيون» بصرف النظر عن العيون "الخالية". وتمت إضافة عشرين ميكرولتر من إنزيم مخفف إلى العيون "الخاليلة". ٠ وتمت إضافة عشرين ميكرولتر من خليط التفاعل Yo) ميكروموار من تريس- 110 و VA, ملي مولر 1601 و 7,8 ملي مولر من NaF و 0,7 ملي مولرمن داى ثيو تريجتول و 8 ملي مولر من MnCl و 6.76 ملي مولر من ATP و V,0 ميكرومولر من ركيزة
ببتيدية كالتالي: [biotin - LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) ٠ تحتوى على ١,7 ميكر وكورى ]39[ (النشاط النوعي ST من أو يساوى #508٠0 كورى لكل ملي مول من (Amersham Pharmacia تم بعد ذلك إضافتها إلى جميع عيون الاختبار لبدء التفاعل. وتمت حضانة الأطباق عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1١0 دقيقة. ولإيقاف التفاعل ثمت إضافة ٠٠١ ميكرولتر 1/30 حجم/ حجم من حمض أورثو فوسفوريك إلى جميع العيون. وتم احتجاز الركيزة الببتيدية على فتيلة نيترو سليولوز P30 (واتمان) باستخدام
AA - - وسيلة حصد أطباق من 47 عين (Tom Tek) ومن ثم تم اختبار تضمين PP باستخدام عداد أطباق بيتا. وتم استخدام قيم مقارنة "خالية" (لا يوجد إنزيم) و"كلية" (لا يوجد مركب) لتحديد بحال التخفيف بالنسبة لمركب الاختبار والذي يعطي تثبيط فى نشاط الإنزيم. 3 هذا الاختبار» تعطي مركبات الاختراع ٠ 75 تثبيط فى نشاط الإنزيم عند تراكيزات ١.7 ٠ نانو مولر إلى ٠٠٠١ نانو مولر وبشكل محدد أعطى المركب )0( فى Jl رقم )١( ٠ تثبيط فى نشاط الإنريم عند تركيز يبلغ ١,6 نانو مولر. (ب) اختبار تثبيط إنزيم أرورا - 3[ كينيز فى المعمل:- sus ذلك الاختبار قدرة مركب الاختبار على تثبيط نشاط إنزيم سيرين = ثريونين كينيز. من الممكن الحصول على الحمض النووي DNA الذي يشفر أرورا A= عن طريق التخليق ٠ الحيي الكلى أو عن طريق الاستنساخ. ومن الممكن أن يتم بعد التعبير عن الصفات الورائية للحمض النووي DNA فى نظام تعبير عن الصفات الوراثية مناسب للحصول على بولى ببتيد مع نشاط إنزيم سيرين T ثريونين كينيز. فى حالة A تم فصل متوالية التشفير عن DNA عن طريق تفاعل سلسلة إنزيم بولى ميريز (PCR) وتم استنساخها إلى نظام pFastBac بطريقة مشابهة لما تم وصفه من قبل بالنسبة لأرورا = م (أى تعبير مباشر عن الصفات ١ الوراثية لبروتين أرورا B= معروف ب +- هستيدين). بالنسبة للتعبير عن الصفات الوراثية على نطاق واسع بالنسبة bled إنزيم أرورا -- 8 كيني تم ترك خلايا حشرة 88721 لتنمو عند درجة حرارة تبلغ / م ق وسط 100 TC مزود ب20610 من مصل عجل جنيي(فيرالكس) و1907 من بليورونيك 168 (سيجما) على تجهيزة أسطوانة ويتون الدوراة عند ؟ لفة فى الدقيقة. عندما وصلت BST الخلايا ex ١,7 خلية ٠ فى كل ملي لتر تم نقل الإصابة إليها باستخدام فيروس نتاج عودة الاتحاد الجيي لأرورا A= ذى لويحة نقية عند عدد من الإصابات يبلغ ١ وتم حصاده بعد مرور EA ساعة بعد ذلك. تم إجراء كل خحطوات التنقية التالية عند درجة حرارة تبلغ 8 م . ثمت asus ككل خلايا الحشرة المجمدة lly تحتوى على عدد إجمالي من الخلايا يبلغ "٠١ XY خلية وتم تخفيفها
- ويم - باستخدام مادة تحلل منظمة للأس الهيدروجينيى )0 ملي مولر —Y] “N)HEPES هيدر وكسى إثيل] بيبرازين = 18- [حمض ؟- إيثان سلفونيك]) عند أس هيدروجيي يلغ V0 عند درجة حرارة تبلغ 0 مو ١ ملي مولر NazVO, و ١ ملي مولر PMSF (فينيل ميثيل سلفونيل فلوريد) و١ ملي مولر من داى ثيوتريتول و ١ ميكرو جرام لكل ملي لتر ٠ أبروتنين و ١ ميكروجرام لكل ملي لتر ببستاتين و١ ميكرو جرام لكل ملي لتر ليوببتين) باستخدام ١ ملي لتر لكل ؟ "٠١ x خلية. وتم إجراء عملية التحليل باستخدام جهاز تجانس موجات صوتية؛ وبعد ذلك تم إحضاع ناتج التحلل لقوة طرد مركزي عند 4١ ألف ج (حيث ج تمثل BUH Ame الأرضية) لمدة Yo دقيقة. وتم ضخ المادة الطافية المشحونة على كروماتوجراف عمود بقطر يبلغ © ملي متر يحتوي على ١ ملي لتر CM سيفاروز Flow (Amersham Parmacia Biotech) Fast ٠ والذي تمت معادلته ق مادة i le منظمة للأس الميدروجيي. وتم الوصول إلى مستوى خط الأساس الخاص بامتصاص الأشعة فوق البنفسجية بالنسبة لسائل التصفية التتابعية بعد غسيل العمود باستخدام ١١ ملي لتر من المادة المحللة المنظمة للأس الهيدروجيي وبعد ذلك تم الغسيل باستخدام ١ ملي لتر من مادة غسيل منظمة للأس الهيدروجيي ١( 5 ملي مولر HEPES عند أس هيدروجين يبلغ 4 Vy عند درجة ١ حرارة تبلغ 4م و ١ ملي مولر داى تيو ثريتول). وتم شطف بروتين أورورا B= التجمد من العمود باستخدام مادة شطف منظمة للأس الهيدروجيي ١( 5 ملي مولر HEPES عند أس هيدروجيي يبلغ VE عند درجة حرارة تبلغ 6 م و ١,2 مولر 1801و ١ ملي مولي داى ليوتريتول» تم إجراء الشطف باستخدام من صفر / مادة شطف منظمة للأس الهيدروجيي إلى 7٠٠١ مادة منظمة للأس الهيدروجينى لمدة ١١ دقيقة عند معدل تدفق يبلغ كه ملي لتر كل دقيقة. وتم تجميع جزء من سائل التصفية التتابعية ١( ملي لتر) مناظر للقمة فى امتصاص الأشعة فوق البنفسجية. وتمت ديلزة جزء سائل التصفية التتابعية » بشكل شديد مقابل مادة ديلزة منظمة للأس الهيدروجيي YO) ملي مولر HEPES عند أس هيدروجيني يبلغ Vt وعند درجة حرارة تبلغ 0 مو 746 جليسرول (حجم/ حجم) و ٠٠١ ملي مولر 160 © Jovy (Sigma Aldrich) IGEPAL CA 630 (حجم | حجم) و ١ ملي مولر داى ثيو تريتقول). وتم Yo تقييم الأجزاء المديلزة على نشاط إنزيم أرورا - 8 = كينيز.
_ oa. الاختبار عن طريق التخفهيف GA - وتمت معايرة كل دفعة جديدة من إنزيم أرورا و ١,5 ملي مولر من تريس - 110 عند أس هيدروجيي يبلغ Yo) باستخدام مخفف إنزيمات بالنسبة لدفعة نمطية؛ يتم تخفيف الإنزيم (DTT ملي مولر ١,6 ملي مولر 1601 و 8 ميكرولتر من الإنزيم المخفف 7١ إلى 40 مع مخفف إنزيمات وتم استخدام ١ المتكتل بنسبة
Jin ملي مولر فى داى ٠١ فى كل عين أثناء الاختبار. وتم تخفيف مركبات الاختبار (عند ٠ ميكرولتر من المركب المخفف إلى عيون ٠١ JB باستخدام ماء» وتم (DMSO) سلف وكسيد بدلا من DMSO 7Y,0 "الخالية" على "RS فى أطباق الاختبار. واحتوت عيون المقارنة المركب. وتمت إضافة عشرين ميكرولتر من إنزيم مخفف جديد إلى كل العيون» بصرف النظر عن العيون "الخالية". وثمت إضافة عشرين ميكرولتر من إنزيم مخفف إلى العيون "الخالية'.
SHC ميكرومولر من تريس- Yo) وتمت إضافة عشرين ميكرولتر من خليط التفاعل ٠ ملي مولرمن داى ثبو تريتول و ١,76 NaF ملي مولر من 7,5 KCL ملي مولر 4 ميكرومولر من ركيزة YO و 77,9 ملي مولر من 817 و MnCl ملي مولر من 0 ببتيدية كالتالي: [biotin - LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) كورى 7850٠0 ميكر و كورى ]9[ (النشاط النوعي أكبر من أو يساوى oY تحتوى على vo تم بعد ذلك إضافتها إلى جميع عيون الاختبار (Amersham Pharmacia لكل ملي مول من دقيقة. ولإيقاف +١0 لبدء التفاعل. وتمت حضانة الأطباق عند درجة حرارة الغرفة لمدة حجم/ حجم من حمض أورثو فوسفوريك إلى YY ميكرولتر ٠٠١ التفاعل تمت إضافة جميع العيون. وتم إحتجاز الركيزة الببتيدية على فتيلة نيترو سليولوز 030 (واتمان) باستخدام باستخدام عداد BP ومن ثم اختبار تضمين (Tom Tek) وسيلة حصد أطباق من 95 عين © أطباق بيتا. وتم استخدام قيم مقارنة "خالية" (لا يوجد إنزيم) و"كلية" (لا يوجد مركب) لتحديد بحال التخفيف بالنسبة لمر كب الاختبار والذي يعطي ٠ 7/5 تثبيط الإنزيم.
وى هذا الاختبار» تعطي مركبات الاختراع fon تثبيط 3 نشاط الإنزيم عند تراكيزات UY مولر إلى ٠٠٠١ نانو مولر وبشكل محدد أعطى المركب )0( فى الجدول رقم )١( 0 تثبيط فى نشاط الإنزيم عند تركيز ١,6 he نانو مولر. (ج) اختبار تكاثر الخلايا فى المعمل من الممكن استخدام هذا الاختبار وغيره لتحديد قدرة مركب اختبار على تثبيط نمو سلالات خلايا فى الثدييات» على سبيل (JU) سلالة خلايا ورم 3 إنسان:-12620ه) 620 SW (27. ويحدد ذلك الاختبار قدرة مركب الاختبار على تثبيط تضمين نظائر الثيميدين؛ ٠ - برزمو — vy دي و كسى — بريدين (BrdU) إلى حمض نووي DNA خلوي. تم بشكل at بذر خلايا سريعة الالتصاق يمعدل ٠١ XV خلية فى كل عين 3 وسط 15 (GIBCO)L- ٠ بالإضافة إلى 765 مصل عجل جني و9701 .1- جليوتامين ٠٠١( ميكرو لتر فى كل عين) فى مزرعة أنسجة من A عين يتم معالجتها فى أطباق مكونة من A عين (Costar) وتترك لتلصق طوال الليل. وى اليوم JU يتم حقن الخلايا def من مركب (مخفف من Oy ٠ ملي مولر 3( DMSO باستخدام 1-15 (باستخدام م765 مصل عجل er و -L 70١ جليوتامين). تم تضمين عيون مقارنة غير معالخة وعيون تحتوى على مركب معروف بأنه نسبة تثبيط تبلغ 7010١0 لتضمين BIDU فى كل طبق. وبعد مرور $A ساعة فى وجود / عدم وجود مركب الاختبار» تم تحديد قدرة الخلايا على تضمين BIDU فى خلال فترة الوسم ال تبلغ ساعتين باستخدام بمجموعة:- Boehringer (Roche) Cell Proferation BrdU ELISA (Cat.
NO 1647 229) طبقاً لتوجيهات القائمين بالصناعة. وبشكل مختصرء تمت إضافة V0 ميكرولتر من مادة وسم كاشفة (محففة ٠ بنسبة ٠٠١:1١ فى أوساط: 1-15 و 00 مصل عجل جنيي و 961 .1- جليوتامين) إلى كل عين وتم إرجاع الطيف إلى وسيلة حضانة مرطبة (+ 709 ثان أكسيد الكربون) عند درجة حرارة تبلغ YY م لمدة ساعتين. وبعد مرور ساعتين تمت إزالة مادة الوسم الكاشففة عن طريق ترويق مثبت Jobe ورقية على الأطباق. وت إضافة لول Fix Denat )+ © ميكرولتر فى كل عين) وتمت حضانة الأطباق عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة مع
ay - - الرج. ky إزالة محلول ال Fix Dent عن طريق ترويق وتثبيت مناديل ورقية على الطبق المعكوس. وتم بعد ذلك غسل الطبق مرة واحدة باستخدام محلول ملحي فوسفاتي منظم للأس الهيدروجيي (PBS) وتمت إضافة ٠٠١ ميكرولتر فى كل عين من محلول مضاد حيوي ضد BrdU-POD (مخفف بنسبة ٠٠١ :١ فى محلول مضاد حيوي منظم للأس الهيدروجين). وتمت ٠ بعد ذلك حضانة الطبق عند درجة حرارة الغرفة مع الرج لمدة 0 دقيقة. وتم نزع المضاد الحيوي المضاد ل BrdU POD الغير متحد عن طريق الترويق وغسيل الطبق أربع مرات باستخدام PBS قبل جفافها. وتمت إضافة محلول ركيزة ٠٠١( TMP ميكرولتر 8 كل عين) وتمت حضانتها لمدة عشر دقائق تقريباً عند درجة حرارة الغرفة مع الرج om يتم تغير OM وبعد ذلك تم تحديد الكثافة الضوئية للعيون عند طول موجي يبلغ 14٠0 نانو متر باستخدام ٠ قارئ الأطباق Titertek Mutiscan وتم استخدام القيم من المركب المعالج وغير المعالج والمواد المتاحة المثبطة بنسبة 90100 وذلك لتحديد JU التخفيف الخاص بمركب الاختبار والذي يعطى تثبيط بنسبة 9650 لتضمين BrdU وتكون المركبات الخاصة بالاختراع فعالة عند SUT مولر إلى ٠٠٠١ نانو مولر فى هذا الاختبار وبشكل محدد كان المركب ٠ه فى الجدول رقم )١( فعالاً عند VA نانو مولر. ve (د) اختبار تحليل دورة الخلية فى المعمل : sus ذلك الاختبار قدرة مركب الاختبار على كبح تكاثر الخلايا فى أطوار محددة فى دورة الخلية. من الممكن استخدام سلالات مختلفة من الثدييات فى هذا الاختبار وتتم حضانة خلايا 0 على سبيل المثال فى هذا الاختبار. وتم بذر خلايا 807620 بمعدل لا "٠١ خلية فى كل قارورة 125 (Coster) فى © ملي لتر من 1-15 (708 مصل عجل sem و 701١ 1- #٠ جليوتامين) وثمت بعد ذلك حضانة القوارير طول الليل فى وسيلة حضانة مرطبة عند درجة حرارة تبلغ 97م باستخدام 708 ثان أكسيد كربون. وى اليوم (JU تمت إضافة ه ميكرولتر من 1-15 (705 مصل عجل جني و 701 من .1- جليوتامين) تحمل SA المناسب من مركب الاختبار المذاب فى DMSO إلى القارورة. ولم يتم أيضا تضمين أى معالجة لمركب المقارنة (DMSO Y0+,0) وتمت بعد ذلك حضانة الخلايا لفترة محددة (؛ ؟
- ay - ساعة) مع المركب. وبعد فترة تم شفط الأوساط من الخلايا وتم غسلها باستخدام © ملي لتر من 238/8 معقم أعيدت تدففتة (عند درجة حرارة on TV ومن ثم تم فصلها من القارورة عن طريق حضانة بسيطة باستخدام تربسين وتبع ذلك إعادة التعليق فى © ملي لتر من IN ألبومين مصل جني BSA, Sigma- Aldrich CO.) فى BSA ) معقم. وتم إحضاع العينات oo لقوة طاردة مركزية عند Gad YY. الدقيقة لمدة عشر دقائق. وتم شفط المادة الطافية ليتبقى ٠٠ ميكرولتر من محلول PBS/BSA وتمت إعادة تعليق الحبيبة فى المحلول ٠٠١ ميكرو لتر المذكور بالمص ٠١ مرات لإيجاد معلق خلايا فردي وتم بشكل بطئ إضافة ١ ملي لتر من لج - بارد TAY إيثانول إلى كل معلق خلايا وتم تخزين العينات عند درجة حرارة تبلغ - ٠ م طوال اليل أو oom يتم الصبغ. وتم تحبيب الخلايا بإخضاعها لقوة طرد مركزي وتم ٠ فصل الإيثانول بالشفط وتمت إعادة تعليق الحبيبات 3 7٠00 ميكرولتر من PBS تحتوى على ٠ ميكروجرام لكل ملي لتر من (Singma Aldrich) RNA و ٠١ ميكرو جرام لكل ملي لتر من يوديد بروبيديوم Sigma Aldrich) ) .وثمت حضانة معلقات الخلايا عند درج حرارة تبلغ 7م لمدة Te دقيقة؛ وتمت إضافة ٠٠٠ ميكرو لتر أخرى من PBS وتم تخزين العينلت فى الظلام عند درجة حرارة تبلغ ؛ م طوال الليل. ae بعد ذلك تم حقن كل عينة عشر مرات باستخدام حقنة قياسها ١ 7. ومن ثم تم نقل العينلات إلى أنابيب LPS وتم تحليل محتوي الحمض الأمييٍ DNA فى كل خلية عن طريق تصنيف LI منشطة فلورياً (FACS) باستخدام عداد خلايا تدفق مسح Becton) FACS (Dickinson وبشكل نمطي تم حساب ١8١ ألف حالة وتم تسجيلها باستخدام برنامج (Verity Software) Cell Quest v1.1 وتم حساب توزيع دورة الخلايا فى المجموعة باستخدام (GO/ Gl) تم التعبير عن ذلك بالنسبة المغوية للخلايا مع (Verity Software) Modfit برنامج ٠
DNA من الحمض النووى 4N (G2M) ومع محتوى (S (طور 2N-4N و 7
SUT وتعتبر المركبات الخاصة بالاختراع الحالى فعالة فى هذا الاختبار فى بحال يتراوح من نانو متر. ٠٠٠١٠١١ متر إلى
q $ — _— سوف يتم OY) توضيح الاختراع الحالى عن طريق الأمثلة التالية غير الحصرية؛ ally يمكن أن يتم فيها استخدام تقنيات قياسية معروفة لدى الكيميائيين ذوي الخبرة فى JLB وتقنيات مشابمة لتلك الى تم وصفها فى تلك AY) حسبما تقتضي الحاجة؛ وال فيهاء ما لم — ذكر عكس ذلك:- )١( تم إجراء عمليات التبخير عن طريق التبخير الدوار فى وسط مفرغوتمت إجراءات المزج بعد نزع المواد الصلبة المتبقية مثل عوامل التجفيف عن طريق الترشيح؛ () تم تنفيذ العمليات عند درجة الحرارة المحيطة؛ Lat ق الحدود من ٠8 إلى Yo م وى الهواء ما لم يتم ذكر» أو ما لم يقم شخص ذو خبرة بإجراء العملية على
Vo حلاف ذلك؛ فى جو غاز خامل مثل OY و
(YF) تم إجراء كروماتوجراف عمود (بطريقة الوميض) وكذلك كروماتوجراف سائل ذي ضغط متوسط (MPLC) على سيليكا «(Art 9385) Merck Kieselgel و
SSE (8) الحصيلة لأغراض التوضيح فقط حيث لا تمثل بالضرورة القيمة القصرى المستهدفة و
١ (ه) تم بشكل عام AST الهياكل البنائية للمنتجات النهائية الى لها الصيغة (I) عن طريق تقنيات الرنين النووي )3 العادة بروتون) المغناطيسي (NMR) وتقنيات الطيف الكتلي؛ وتم قياس قيم الإزاحة الكيميائية بالرنين المغناطيسي البروتوني فى داى ميثيل سلفو كسيد مضاف إليه دوتيريوم (DMSO dg) (ما لم يتم ذكر غير ذلك) 3 نطاق Jy Ws نازل بالجزء 3( المليون من تتراميثيل سيلان) باستخدام
Y. إحدي الأجهزة التالى ذكرها:-
*مقياس أطياف من نوع 2000 Varian Gemini يعمل عند شدة بحال بتردد يلغ ٠٠١ ميجا هرتزء و
— م q _ * *مقياس أطياف من نوع 300 Bruker DPX يعمل عند شدة بجال بتردد يلغ ٠٠١ ميجا هرتزء و * مقياس أطياف من نوع 400 JEOLEX يعمل عند شدة بحال بتردد يبلغ 4080 ميجا IFA ° * مقياس أطياف من نوع 500 Bruker Avance يعمل عند شدة J بتردد يبلغ oO ميجا هرتزء و وتتضح القمم المتعددة كما يلى:- 85 فردى» 0.... زوجى» ل0.... ثنائى زوجي؛ ؛ .... ثلاتى» و .... (FL) يا.... خماسى» 00.... متعدد» ف,..... فردى واسع. ٠١ © 3 إجراء التخليق SY باستخدام روبوت «Zymat XP مع إضافة سوائل عن طريق Zymate Master Laboratory Station alas وتم التقليب عن طريق Stem RS ibs Reacto- Stion 5000 عند درجة حرارة تبلغ Yo ¢( حر Jt (VY) تم إجراء عمليات المزج والتنقية لمخاليط التفاعل من التخليق الآلى كما يلي:- تم إجراء التبخيرات 3 وسط مفرغ باستخدام 1114 ع06806»8؛ وتم إحجراء التنقية \o باستخدام كروماتوجراف عمود عن طريق استعما J إما نظام Anachem Sympur MPLC على سليكا باستخدام أعمدة ذات قطر يبلغ 7١ ملي لتر تم ملؤها باستخدام سيليكا Coy Son qe ) Merc و Yo جرام)» وتم تأكيد الهياكل البنائية للمنتجات النهائية عن طريق LCMS على نظام كتل دقيقة 2890/7110 Waters باستخدام ما يلي حيث ترد كزمن احتجاز بين قوسين (RT) مقاسا بالدقائق:-
an - - العمود..... VY, © Waters Symmetry C18 ميكرو مترء 4,1 xX 00 مليمتر المذيب أ ..... H,0 المذيب ب .... CH;CN الملذيب 0.... ميثانول + %00 HCOOH ° معدل التدفق ..... ملي لتر فى الدقيقة زمن التشغيل .... © دقائق مع 4,5 دقيقة تدرج من صفر إلى 1/٠٠١ مذيب ج طول الموجة ..... 14 نانو متر» عرض النطاق الترددى يبلغ ٠١ نانو متر الكاشف الكتلى.... 0 كتل دقيقة حجم الحقن ...... ؛ ملي لتر ٠ تم إجراء 1.0148 تحليلى للمركبات الى لم يتم تحضيرها عن طريق التخليق الآلي على نظام Waters Alliance HT باستخدام ما يلي حيث ترد كزمن احتجاز بين قوسين (RT) مقاساً بالدقائق:- العمود..... 80 Y Phenomenex Max -R ملي متر» © سم المذيب أ ..... ماء ١ المذيب ب .... أسيتونيتريل الملذيب 0.... ميثانول/ 901 حمض فورميك أو ماء/ 901 حمض فورميك. معدل التدفق ..... ١ ملي لتر فى الدقيقة
ay - - زمن التشغيل .... 0 دقائق مع 4,5 دقيقة تدرج من صفر إلى 740 +B ثابت 8 مذيب ج طول الموجة ..... 04 ؟ نانو متر» عرض النطاق الترددي يبلغ ٠١ نانو متر الكاشف الكتلى.... 0 كتل دقيقة ٠ حجم الحقن ...... 2.5 ملي لتر )9( تم إجراء كروماتوجراف سائل عالي الأداء تحضيري (HPLC) على جهاز لقياس LCMS تحضيري «Waters مع زمن احتجاز (RT) مقاس بالدقائق ٠ العمود .... ٠٠١ XYY) 0- basic Hypercil ملي متر) © ميكرومتر المذيب أ .... ماء/ 760,1 كربونات أمونيوم ٠ المذيب ب ..... أسيتونيتريل معدل التدفق.... 35 ملي لتر 3 الدقيقة زمن التشغيل.... ٠١ دقائق مع 5 ,لا دقيقة تدرج من صفر إلى 901٠٠0 مذيب ب) طول الموجة .... Yot نانو ce عرض الجال الترددي يبلغ ٠١ نانو متر كاشف الكتلة ... 2140 كتل دقيقة ١ *جهاز قياس HLPC تحضيرى من نوع Gilson مع زمن احتجاز (RT) مقاس (FBG العمود: .... 018 YY Phenomenex Luna2 ملي لتر» ٠١ سي المذيب أ: .... ماء + 900,7 حمض تراى فلورو أسيتيك» المذيب ب : ... أسيتو نيتريل + 900,7 حمض تراى فلورو أسيتيك»
معدل التدفق : .... 7١ ملي لتر فى الدقيقة
زمن التشغيل : .... Ye دقيقة مع تدرجات ٠١ دقائق متنوعة من * إلى 90100 مذيب ب
طول الموجة : ... Yor نانو متر» عرض المجحال الترددي يبلغ ٠١ نانو متر
حجم الحقن : ... من ١ و* إلى ¢ ملي لتر.
)٠١( ٠ لم يتم بشكل وافي إدراج الخواص المميزة للمركبات الوسيطة وتم تقييم درجة النقاء
عن طريق تحليل كروماتوجراف طبقة رقيقة (TLC) أو 1101.8 أو أشعة تحت حمراء (IR) أو MS أو NMR
وقد تم إدراج أمثلة محددة من المركبات الى لا الصيغة () ى Jedd) رقم )١( التالي:
جدول رقم )١( HN 1 HN CH.O~ © v رو ل 3 ص حر : N 0 صم ار ١ HO, o JN ؟ - فلورو فينيل HO—F" 0 HO. ry . =o oF فلورو فينيل HO Ty oY © - داى فلورو فينيل بنع ا v با HO" *- داى ظورو فيل | م8.07 :. HO OH +- فلورو نيل ممه , HO OH ١ ؟- داى فلورو فينيل N 1 ( 87 0-6-0 OH Onn 9 oY ؟- داى فلورو Jeb أ HO, ل
= .و١ - 0 إ: إ: _OH + HO OH —o oY داى فلورو فينيل ١ PCN »- فلورو فينيل Ve N سان OH HO 0 . ؟- فلورو فينيل لياص ١١ oP OH 4 o.
OH —Y فلورو فين > ١١ ينيل HO 5) ١ N, vy - داى فلورو فينيل بص ١ HO 07 OH OH * —o (YT داى فلور فين V¢ O=P, N ¢ فلور فينيل ب“ Ho o/ Otbn YoY - داى فلور فينيل سن “دن Vo 7 0 21 7 - داى فلورو فينيل N 1 \ لي وم ل P-O OH م برهن HQ © - داى فلورو فينيل 0 لير 7ن 7 ( /0 ب
١٠١.١ - - س0 9 ؟ — فلورو فينيل NH جام م OH . OH 0 »7 = داى فلورو فينيل 05 ١ wove 0 ؟ - فلورو فينيل - | ندا ve 1 م006 00 07 ٠ 0" 0ه HQ 7» © - داى فلورو Jed مر 0-5 5 (_-0 (Y ؟ - ls و فيل <> ب فلورو فينيل / دميو P-0 HO 7 - داى فلورو فينيل vv n=] لبر Ho P-0 O OH الا ف لام و ¢ فلورو فينيل / HO \ 0 oH 0 MN | sso 0.0% ” HO ؟ - فلورو Job ا 5 00" 7 OH 0
— \ ٠ Y _ (Y) جدول رقم
HN == CT we
Or
J ~~
AN
81 -
HO. 5”
Yv HG NN داى فلورو فينيل — »
N
HN" >“ 5 " محر N_ 4) جدول رقم
HM R2 -_— 0 ٍ <> SN
NTT | a J
R17 07 7 ON 0 07
YA P- . داى فلورو فين - © »"
HO فينيل و J فلو برا Yq op’ داى فلورو فينيل حر — vo 0 7 7 ٠ داى فلورو فينيل ساحن م0 —Y Y
HO nu 0 0
HO\[ _ * : . 79 فلورو فينيل ابح “وم Gh — »
- Vay —
Oo, ON - ; _
YY - داى فلورو فينيل — © »
HO ب © rv N داى فلورو فينيل — © »" dl
HO-P-0
OH
7 N داى فلورو فينيل — ¥ oY 0 لر ) 0-6-0
OH
Yo > [ فلورو فينيل gly — »
Ho لمر 0 0 OH 7١ داى فلورو فينيل نع ا — »
HO" OH rv ؟ - فلورو فينيل ام 00م
HO" OH
TA 0> ؟ - فلورو فينيل
Ho لبر 0 O OH 0 0 1 ا فين v ١ ِْ ل
HO 0" oN ؟ - فلورو فينيل 2 OH {jy
N ؟ — فلورو فينم
UE ID
HO-P-0
OH
Oo. 07 -N - ا 9 ؟ - فلورو فينيل : ل "0 0 H © sr
- ١.6 - o va ؟ — فلورو فينيل ‘$v C ) 0-6-0
OH
0 ويج : : 2 Ps . ؟ - فلورو فينيل
HO Ow 0:0
HN | )4( جدول رقم — H -—
HN “Ro 0 a | we to N داى فلورو فينيل — © » لي ؟ ( 0-6-0
OH
0 مو : : 7 P- a | داى فلورو فينيل YY
HO او RS فلورو فينيل sls — vy oy
HO" OH 2 N— ١ Je داى فلورو - © »" 0 لر 0-6-6 OH £9 30, داى فلورو فينيل - © oY
HO" OH
Vio - - جدول رقم )©( N ب TN 1 1 .لذأ بت HN Ro F 8 © JO 7 81 os HO— P= 0 OH الوصف التفصيلي مثال رقم -:١ تحضير المركب )١( 3 الجدول رقم )١( ززم - Yh mo] - th - [(» - فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو إثيل) - ف 111 - بيرازول = © - يل) أمينو] v= - ميثوكسى كينازولين - ١ - يل) أوؤكسى) بروبيل] بيبريدين t= - يل ميثيل داى هيدروجين فوسفات تم تعليق المركب داى mth =v} Jim mem) [زه - 1 ؟ - rb] فينيل) أمينو] - 3 -- أوكسو إثيل) -- HY بورازول - mv يل) [el - + - ميث وكسى كينازولين - ١ ={ أوكسى) بروبيل] بيبريدين -- 4 - يل ميثيل فوسفات Vo ) فا ملي جرام؛ LN oy ملي مول) 3 دايو كسان ) ١ ملي Ng (A معالجته باستخدام محلول حمض هيدر و كلوريك (4 عياري) فى YA) OLS bs ميكرولتر» TVA ملي مول) عند درجة الحرارة المحيطة لمدة Vo ساعة. وتم استخلاص المادة الصلبة عن طريق الترشيح وتم غسلها باستخدام داي وكسان وتم تحفيف الناتج فى وسط مفرغ عند درجة حرارة تبلغ pon
١٠١.١ = - للحصول على الم ركب SH) الجدول رقم QD) (حصيلة Yi. ملي جرام بنسبة تبلغ ا "H-NMR (DMSO dg, AcOD) : 8.88 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.75 ) 2H), 3.58 (d, 6.84 2H), 3.26 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.54 (m, 2H) : ° MS (+ve ESI) : 644.5 (M+H)". وتم الحصول على المركب داى رتيرت- th =v} Ge - زوم Hl =v - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إثيل) = 111 = بيرازول = 7 - يل) أمينو] - + - ميثوكسى كينازولين - ١ - يل) أوكسى) بروبيل] بيبريدين - ؛ = {d= ميل ٠ فوسفات sl 5 استخدامه كمادة بدء تفاعل كما هو واضح فيما يلي: - أ ) تم إرجاع مخلوط المركب 4 - بنزيل Sl © - ميثوكسى بنبرزالدهيد ١١90 جرام» 149 ملي مول) وأسيتات الصوديوم Vo) جرام» 1,74 مول) والمركب هيدرو كلوريد هيدر وكسيل أميد (80 جرام» و ٠,75 مول) وحمض أسيتيك (500 ملي لتر)؛ وذلك لمدة YY ساعة. وتم تبخير المذيب وتمت إضافة ثلج / ماء ٠٠٠١( ملي لتر) إلى vo المادة المتبقية مما أدى إلى تشكيل مادة صلبة لزجة. وتمت معادلة المخلوط باستخدام Je هيدرو كسيد صوديوم مائي وبعد ذلك تم استخلاص الناتج باستخدام داى كلورو ميثان (مرتين بواقع 50٠ ملي لتر فى كل مرة). تم غسل المحلول العضوي باستخدام هيدرو كسيد صوديوم ١ عياري ٠٠١( ملي لتر) ثم تمحلول ملحي ٠٠١( ملي (A وبعد ذلك تم تجفيفه فوق كبريتات ماغنسيوم. وعن طريق تبخير المذيب وتفتيت الجزء المتبقى باستخدام هكسان: ٠ أسيتات إثيل (بنسبة (VF وتجميع المادة الصلبة عن طريق الترشيح فى وسط مفرغ» تج المركب 4 - بنزيل أوكسى — 3 - ميثوكسى بنزو نيتريل (حصيلة ١77 جرام بنسبة تبلغ (YA كمادة صلبة بنية اللون: "H-NMR (DMSO dg) : 7.38 (m, 7H), 7.19 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) : MS (-ve ESI) : 238 (M-H)"
0
ب ) تمت إضافة حمض أسيتيك VY) ملي لتر) بشكل بطئ إلى حمض نيتريك (40 ملي لترء ٠ ملي مول) عند درجة حرارة تبلغ 0 وتمت إضافة مسحوق من المركب 4 - بنزيل أوكسى - © - ميثوكسى بنزو نيتريل ٠١( جرام» 47 ملي مول) وتمت As المخلوط إلى درجة حرارة تبلغ 77م لمدة ٠١ دقائق. تم إجراء تفاعل طارد لالحرارة وتم ٠ ضبط درجة الحرارة لتكون أقل من Te م باستخدام حمام ثلج. وتم تقليب المخلوط عند درجة حرارة تبلغ oY ٠ لمدة ٠١ ساعة ثم تم صبه فى تلج / ماء ٠٠٠١( ملي لتر). وبعد التقليب لمدة ساعتين ثم تجميع المادة الصلبة الصفراء عن طريق الترشيح بالشفط» وتم غسل الناتج بالماء وتجفيفه للحصول عل المركب 4 - بنزيل أوكسى - © - ميثوكسى - + -
نيترو بنزو نيتريل (حصيلة ٠١١ جرام بنسبة 7088) كمادة صلبة صفراء: (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.95 Gs, ¥ 7.95 : هه ١11-1114 (DMSO 3H): MS (-ve ESI) : 283 (M-H)" ج) تم بشكل سريع تقليب مخلوط من المركب 4 - بنزيل أوكسى - © - ميثوكسى TT نيترو بنزو نيتريل )£7 جرام» ١7 ملي مول) وبيكربونات الصوديوم )10 vo جرام» و VOY مول) وماء Vor) ملي (A وداى كلورو ميثان (0 95 ملي لتر) وكلوريد تترابيوتيل أمونيوم To) جرام» ٠١8 ملي مول)» وذلك عند درجة حرارة تبلغ ٠ ع وتمت معالجته باستخدام داى ثيونيت الصوديوم )11 جرام» TVA ملي مول) جزء جزء لمدة ساعتين. وتم تقليب المخلوط لمدة ساعة أخرى ثم تم فصل الأطوار.تم استخلاص الطور المائي باستخدام داى كلورو ميثان (مرتين بواقع ٠٠00 ملي لترق كل Yo مرة) وتم غسل المحلول العضوى المتحد باستخدام ماء Too) ملي لتر) وتم تحفيفه فوق كبريتات ماغنسيوم. وتم تركيز المحلول إلى You ملي لتر وتمت إضافة 4 مولر من حمض الهيدرو كلوريك فى »١ 4 - دايوكسان )10 ملي لتر» 0,7 (dae ومن ثم تم تخفيفه باستخدام داى إثيل ٠٠١( AL ملي لتر) وتم تبريده على ثلج. وتم تجميع المادة الصلبة الناتجة عن طريق الترشيح فى وسط مفرغ وتم غسلها باستخدام داى إثيل إيثر. وتم تقليب Yo المادة الصلبة فى ميثانول ٠٠٠١( ملي لتر) وتمت إضافة محلول بيكربونات صوديوم
- ١. -
(0 80 ملي لتر) لضبط الأس الهيدروجيي عند القيمة A وتم تقليب الناتج لمدة ساعة واحدة. وتم تجميع المادة الصلبة وتم غسلها بالماء ثم بالميثانول وتم بعد ذلك تحفيفها فى وسط مفرغ للحصول على المركب ؟ - أمينو - 4 - (بنؤيل أوكسى) - =o
ميث وكسى بنزو نيتريل (حصيلة YE جرام بنسبة 90/87) كمادة صلبة بنية فاتحة: 'H-NMR (DMSO dg) : 7.40 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.60 (br s, 2H), 5.02 (5, © 2H), 3.65 (s, 3H) : MS (+ve ESI) : 254 (M+H)". د) تمت معالحة المركب ؟ - أمينو - 4 - (بنزيل أوكسى) - 0 - ميثوكسى بنزو نيتريل Ve) جرام» و 744 ملي مول) فى طولوين VE) ملي (id باستخدام STA داى ميثيل فورماميد داى ميثيل أسيتال ٠٠١( ملي لترء Ate ملي مول) عند الإرجاع مع التقطير البطئ لمذيب للمحافظة على درجة الحرارة الداخلية عند Vee وبعد مرور ثلاث ساعات تم تبريد المحلول وتم ترشيحه لنزع كمية صغيرة من المادة الصلبة. وتم تبخير ناتج الترشيح فى وسط مفرغ وتم سحق المادة المتبقية باستخدام داى إثيل إثير وتم تجميع المادة الصلبة عن طريق الترشيح فى وسط مفرغ وتم تحفيفها أيضاً فى ١ وسط مفرغ للحصول على المركب 18 - (ه - (بنزيل أوكسى) - ؟ - سيانو t= — ميث و كسى فينيل) < 10,31 داى ميثيل إميدازول فورماميد (حصيلة ٠٠١ جرام بنسبة
.04( كمادة abe بنية.
'H-NMR (DMSO dg) : 7.90 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.15 )5, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.95 (5, 3H) : MS (+ve ESI) : 310 (M+H)" Y. MS (-ve ESI) : 308 (M-H)" Fn إرجاع المركب AN (ه - بنزيل أوكسى؛ - ؟ - سيانو - 4 - ميثوكسى فينيل) = 17 1776 داى ميثيل إميدازول فورماميد ١١١( جرام» و 3207 ملي مول) وحمض تراى فلورو أسيتيك (600 ملي لتر) معاً لمدة Vo دقيقة. وبعد التبخير وكذلك Yo التبخير المشترك باستخدام طولوين عن طريق الترشيح الفراغي والتجفيف فى
١٠١.9 - - وسط مفرغ تم الحصول على المركب TNC (؟ سيانو - mo هيدرو كسى tm — ميث و كسى فينيل) = N° ON داى ميثيل إميدازول فورماميد (حصيلة ١١١ جرام بنسبة Yo q0 كملح تراى فلورو أسيتات بي فاتح. "H-NMR (DMSO dg) : 8.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H) : °
MS (+ve ESI) : 220 (M+H)"
MS (-ve ESI) : 218 (M-H)". ميث و كسى - 4 WS gp m0 - و) تم إرجاع المركب 115 - (؟ - سيانو جارام؛ 7“ ملي مول) YY, 9) داى ميثيل إعيدازول فورماميد =N 0 — فينيل) برومو - © - كلورو - ١ وكربونات سيزيوم (/98 جرام» 200 ملي مول) والمركب x ملي لتر) لمدة ساعة Yoo) ملي مول) فى أسيتو نيتريل ٠١١ ملي لتر» ١١( بروبان باستخدام داى كلورو ميثان (A واحدة. وتم استخلاص المادة المتبقية 3 ماء (00؟ ملي ملي لتر فى كل مرة). تم غسل المحلول العضوي باستخدام محلول ٠5١ (مرتين بواقع فى وسط dll ملي لتر) وتم تجفيفه فوق كبريتات ماغنسيوم. وتم تبخير 5 ١( ملحي مفرغ وتم سحق المادة المتبقية باستخدام داى إثيل إيثر. وتم تجميع المادة الصلبة عن طريق - م 0) TN SM الترشيح الفراغي وتم بحفيفها فى وسط مفرغ للحصول على داى ميل - N ON = سيانو 4 - ميثوكسى فينيل) = Y= كلورو بروبوكسى) عيدو فورماميد (حصيلة el or \V,V بنسبة ١ 04 كمادة صلبة بيضاء. (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.15 ) 2H), 3.77 (t, 2H), 8.89 : هه H-NMR (DMSO أ : (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.18 (m, 2H) 3.70 MS (+ve ESI) : 296.4 (M+H)". ز) تم تفاعل TT) To) TNS كلورو بروبوكسى) - ؟ - سيانو 4 - ميثو كسى NON (Jeb داى ميثيل إيميدو فورماميد YY) ملي جرام» YA ملي مول) فى حمض أسيتيك (7,. ملي (A مع المركب ميثيل )0 = أمينو = 111- بيرازول Yo - » - يل) أسيتات (براءات الاختراع 2 -10 -174891 ١١ +) (WO 95/33724 CAS
- ١١. -
ملي جرام» ١,١4 ملي مول) عند الإرجاع لمدة ساعة واحدة. وتم تبريد المخلوط)؛ وتم تبخير حمض الأسيتيك وتمت تنقية المادة المتبقية عن طريق استخدام كروماتوجراف على سيليكا Jor ¢ وتم شطفها باستخدام داى كلورو ميثان / 901 ميثانوليك أمونيا (0: )٠ للحصول على المركب ميثيل TV) To) (© - كلورو بروبوكسىي) - ؟ = Seo كينازولين - 4 > يل ) أمينو) - mH بيرازول - © - يل) أسيتات
(حصيلة 7١9 ملي جرام بنسبة تبلغ 70714) كمادة صلبة ذات لون (KS TFA): 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.02 مه 'H-NMR (DMSO 4H), 3.65 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (5, 3H) : رق (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75-3.85 (m, MS (+ve ESI) : 406.5 (M+H)". ٠ ح) تم تفاعل المركب ميثيل TY) TV) To) كلورو بروبوكسى)- + - ميثوكسى كينازولين - 4 - يل ) أمينو) - THY بيرازول - © - يل) أسيتات ٠٠١( ملي جرام» ١.747 ملي مول) فى تتراهيدرو فيوران (7 ملي لتر)/ ماء (5,» ملي لتر) مع هيدرو كسيد صوديوم YY) ملي جرام» 0,487 ملي مول) عند درجة الحرارة iad) طوال الليل. وتم تحميض المخلوط باستخدام حمض هيدر و كلوريك + عياري إلى أن وصل الأس الهيدروجيي إلى 4 وتم استخلاص المادة الصلبة عن طريق الترشيح وتم غسلها بالماء وتجفيفها hed حمض )0 TY) TV) T كلورو بروبوكسى)- + = ميثوكسى كينازوليدين -- 4 - يل ) أمينو) = HY - بيرازول = =F يل) أسيتيك (حصيلة VY
ملي جرام بنسبة تبلغ 7070) كمادة صلبة ذات لون بيج.
'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H) : 1 MS (+ve ESI) : 392.5, 394.5 (M+H)". ط) تم تفاعل حمض TY) TV) To) كلورو بروبوكسى)- ١ - ميث وكسى كينازوليدين -- 4 - يل ) أمينو) -- 111 - بيرازول = ؟ - يل) أسيتيك VAT) جرام؛ ٠ ملي مول) فى داى ميثيل فورماميد VA) ملي لتر) مع المركب © - فلورو أنيلين Y 88) xo جرام» YY ملي مول) فى وجود المركب )= (© = داى ميثيل أمينو = بروبيل)
١١١ - - - © - إثيل كربوداى أميدو هيدر وكلوريد (4,7 جرام» و YY ملي مول) والمركب ؟ هيدر وكسى بيريدين = ١ - أكسيد (77, جرام» Yo ملى مول) و داى أيزو بروبيل إثيل أمين YA) جرام» YY ملى مول) عند درجة حرارة تبلغ ٠ عم لمدة VV ساعة. وتم نزع المذيب بالتبخير فى وسط مفرغ؛ وتم سحق المادة المتبقية باستخدام ماء (مرتين) ody تنقيتها باستخدام كروماتوجراف على سيليكا جل وتم شطفها باستخدام داى كلورو ميثان: ميثانول rae) ؟ إلى (Vo ihe للحصول على المركب ؟- (ه - TY) (© - كلورو بروبوكسى- 6 - ميثوكسى كينازوليين - 4 > يل ) أمينو) - 14١ - بيرازول = © = يل) N= (©- فلورو فينيل) أسيتاميد. (حصيلة 4,5 جرام بنسبة تبلغ 7047) كمادة صلبة ذات لون بيج: "H-NMR (DMSO dg) : 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), ٠ 7.20 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.26 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 485.6 (M+H)". ملي مول) إلى ١ ملى جرام» ١١( مت إضافة المركب بيبريدين — 4 — يل ميثانول ميثوكسى TN كلورو بروبوكسى)- TTY TO) محلول من المركب ؟- ١ بيرازول - ؟ - يل) - 17 - )= فلورو THY -- كينازوليين -- 4 - يل ) أمينو) ملي ١( ملى مول) فى داى ميثيل أسيتاميد ١.78 ملي جرام» VY) فينيل) أسيتاميد لتر) وتم تسخين التفاعل عند 40 م لمدة 4 ساعات. وتم تبريد التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة وتم نزع المواد المتطايرة ق وسط مفرغ. وبعد التنقية باستخدام كر وملتوجراف -- (Jeb فلورو - ©( TN سائل عالي الأداء ذى طور عكسي تم الحصول على المركب Ye يل] - ١ - (هيدر و كسى ميثيل) بيبريدين - Em - 0[ - © oy =o = بروبوكسى ) - 6 - ميثوكسى كينازولين - 4 - يل) أمينو] - 111 بيرازول يل أسيتاميدحصيلة (80 ملى جرام بنسبة 7081) كمادة صلبة ضاربة للصفرة:- "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (5, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.32 (d, 2H), Yo (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.42 (m, 2H): 3.27
- ١١٠١7 -
MS (+ve ESI) : 564.6 (M+H)". mk) Bald Sal 0) نت إذابة المركب ل - © - فلررر فيل - جز C يل] بروبوكسى 4 - + - ميثوكسى كينازولين - ١ - (هيدر وكسى ميثيل) بيبريدين ملي ١ ملى جرام» oy بيرازول = * - يل) أسيتاميد HY — أمينو| (hm 4 - ملى جرام؛ ؛ YY 4( مول) فى داى ميثيل فورماميد (؟ ملى لتر) وتمت إضافة تترازول ملى مول) وداى - تبرت - بيوتيل - داى إثيل فوسفور أميديت (479 ميكرولتر و مول) إلى مخلوط عند درجة الحرارة المحيطة وأستمر التقليب لمدة ثلاث سلعات فى Jo جو من الأرجون . وبعد ذلك تم تبريد مخلوط التفاعل إلى درجة حرارة تبلغ -. م ملي YAY) SB وثمت ببطء إضافة محلول من ملح ماغنسيوم لحمض مونو بير وكسى التفاعل. وتم bole (ملي لتر) إلى ٠,5 جرام» 0,7 ملى مول) فى داى ميثيل فورماميد x بعد ذلك تقليب ذلك المخلوط لمدة 1,0 ساعة عند درجة حرارة تبلغ 10م وبعد ملى مول) فى محلول فى ٠١ جرام» ١,5( ذلك ثمت إضافة ميتا باي كبريتيت الصوديوم ماء (؟ ملى لتر) وتم السماح لمخلوط التفاعل بالتدفقة بشكل بطئ إلى درجة الحرارة الحيطة وتم تبخيره وتمت تنقية المادة المتبقية باستخدام كروماتوجراف على سيليكا جلي (AYA :1٠0( وتم شطفها باستخدام داى كلورو ميثان: ميثانوليك أمونيا " عياري زج حول - زه - ل - زه - ١١ (dem - داى يرت SN للحصول على
Tol يل) - * die - 111 = فلورو فينيل) أمينو] - ؟ = أوكسو إثيل] -
Jer يل) = t= أوكسى بروبيل] بيبريدين {de - — ميثوكسى كينازولين - فوسفات (حصيلة 47٠ ملي جرام بنسبة (NOV كمادة صلبة ذات لون كريمى. (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.35 (s, 1 8.46 : هه "H-NMR (DMSO 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), (t, 2H), 2.91 (d, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.41 3.72 (s, 18H), 1.25 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 756.6 (M+H)".
١١“ - - مثال رقم iY تحضير المركب (1) فى الجدول رقم )١( eh =v] - » [زه - 1 - mo on] داى فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إثيل) — HY — بيرازول = 7 =( أمينو] - + = ميثوكسى كينازولين - » = يل] أوكسى) بروبيل]](إثيل) أمينو ) إثيل داى هيدروجين فوسفات ٠ بإجراء تفاعل مشابه لما تم وصفة فى المثال رقم »)١( ولكن مع بدء التفاعل بالم ركب داى (Jism - =m) - ؟ - th =v] - إزه - ٠ Mm] =v} - داى فلورو فينيل) أمينو] Y= أوكسو إثيل) HY - بيرازول = © - يل) أمينو] = = ميثوكسى كينازولين - ١ - يل) أوكسى) بروبيل]](إثيل) {sl إثيل فوسفات TY) ملي جرام؛ 48 ملي مول)»؛ تم الحصول على المركب ؟ من الجدول رقم )١( (حصيلة 7760 ملي جرام ٠ بنسبة (JOAN كمادة صلبة ضاربة للصفرة: 'H-NMR (DMSO dg, CD;COOD) : 8.92 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.88 (1, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.42 (m, 6H), 2.32 (m, 2H), 1.31 (t, 3H) : MS (+ve ESI) : 636.4 (M+H)". تم الحصول على المركب داى (تيرت - يرتيل - »؟ - th rll — - (؟ - my) 0 — داى فلورو فينيل) أمينو] = 3 - أوكسو إثيل) = HY — بيرازول - © - يل) أمينو | - 6 - ميثوكسى كينازولين = ١ - يل) أوكسى) بروبيل]](ائيل) {el إثيل فوسفات الذى تم استخدامه كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي: أ ) تم تفاعل معلق من حمض © - ([لا - (© - كلورو بروبوكسى) UT - ميثوكسى x كينازولين - 4 - يل] {ed -111 - بيرازولو - 0 - يل) أسيتيك (3,41 جرام؛ ٠ ملي مول) فى داى ميثيل فورماميد Yo) ملي لتر) مع المركب mo of داى فلورو أنيلين (4,7 ١ جرام © ١١ ملى مول) فى وجود المركب ١ - (© - داى ميثيل al بروبيل) YT - إثيل كربو داى ddl هيدر وكلوريد (1 7.0 ٠١6 (el ملى مول) والمركب ؟ - هيدرو كسى بيريدين -- ١ - أكسيد VV) جرام» ٠١ ملى مول) عند
١١٠4 - - درجة حرارة تبلغ ١1م لمدة 1,8 ساعة. وتم تبخير المذيب فى وسط مفرغ وتم تفتيت المادة المتبقية تحت الماء. وثمت إذابة العجينة الرطبة الناتحة من محلوط من داى كلورو ميثان: ماء (Ye TAY) وتم امتزازاها علي سيليكا جل وتمت تنقيتها باستخدام كروماتوجراف على سيليكا (Jor وتم شطفها باستخدام داى كلورو ميثان: ميثانول 0-٠ (48,0 إلى 88,16) للحصول على المركب ؟ - زه - mV) (© - كلورو بروبور كسى) TTT ميث و كسى كينازولين (TET امينو) 111 - بيرازول Y= - يل) - 17 - (© ؛ 0— داى فلورو فينيل) أسيتاميد (حصيلة 80 Y, بنسبة 9644 كمادة صلبة ذات لون بيج.
"H-NMR (DMSO dg) : 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.94 (1, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.27 (m, 2H) : ~~ ©. MS (+ve ESI) : 503.5, 505.5 (M+H)". ب ) بعد إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم )8( ولكن مع بدء التفاعل بالمركب TY (إثيل أمينو) إيثانول )4% ملي جرام» ١ ملى مول) والمركب ؟ - (ه - TY) TV) كلورو بربوكسى) TT = ميثوكسى كينازولين (BT tT أمينو) - HD ro بيرازول YT يل) TNT (©» *ه - داى فلورو فينيل) أسيتاميد VT) ملي جرام» 0,75 ملي مول) تم الحصول على المركب mo TN داى فلورو فينيل) — mv] - © - " = [إثيل =H هيدر وكسى إثيل) Ll بروبوكسى) - + - ميث وكسى كينازولين - 4 - يل) أمينو) = HY - بيرازول - {=o أستتاميد
(حصيلة 4 VY ملى جرام بنسبة (OAT كمادة صلبة ضاربة إلى اللون الأصفر:- "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 690 ¥. (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.29 (m, 2H), 1.27 (t, 3H) : MS (+ve ESI) : 556.5 (M+H)". ج) بعد إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (١ك)» ولكن مع بدء التفاعل ve بالمركب 3< - me a داى فلورو فينيل) - ؟ - “Hm mn] mr
— مج \ \ — هيدرو كسى إثيل) أمينو) بروبو كسى { — 1 — ميثوكسى كينازولين - 6 -يل) أمينو) — HY — بيرازول = 0 = يل) أسيتاميد (400 ملي جرام؛ VY ملي مول) تم الحصول على sb SN رترت - بيرتيل ¥ = WM] =v} - =H =r] ٠ — داى فلورو فينيل) أمينو| = - أوكسو إثيل) -111 -- بيرازول - ؟ = يل) ف أمينو] - 4 - ميثوكسى كينازولين - ١ - يل أوكسى) بروبيل] (إثيل) أمينو] ثيل فوسفات (حصيلة 37١ ملي جرام بنسبة تبلغ 707) كمادة صلبة ضاربة للصفرة: 'H-NMR (DMSO de) : 8.36 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.83 (t, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (q, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 0.88 (t, 3H) : MS (+ve ESI) : 748.5 (M+H)". \ مثال رقم 9 :- تحضير SN )7( فى الجدول رقم )١( sy} - دحل - =e cM] - 1 mo] mth داى فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أو كسو HY — {JS — بيرازول -- © - يل) أمينو] -- + - ميث وكسى كينازولين - ٠ - يل أوكسى) بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل ميثيل داى هيدروجين فوسفات ١ تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (١)؛ ولكن مع بدء التفاعل بالمركب داى ow) بيوتيل) ((89) - th - v= ١ - ده - Mm] - YF * - فلورو فينيل) أمينو] -- ؟ - أو كسو إثيل 4 = HY — بيرازول = (=F أمينو] = 1 - ميثوكسى كينازولين = ١ ={ أوكسى) بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل) ميثيل فوسفات Vey ملى ١77١ pl ملي مول) وتم الحصول على SA (©) من الجدول رقم )١( (حصيلة 4٠ ys ملي جرام بنسبة تبلغ :(Yov CD;COOD) : 8.91 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), ,مه 'H-NMR (DMSO (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.70 6.82 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.82 (m, 1H) : MS (+ve ESI) : 648.3 (M+H)". Yo
١١ - - تم الحصول على المركب داى رتبرت - رتيل زوق - بح mth [ره - (؟ = [(» - فلورو فينيل) أمينو] = =v أوكسو إثيل) = HY - بيرازول = © - يل) أمينو] = 1 = ميثوكسى كينازولين = ١ - يل1 أوكسى) بروبيل] بيبريدين Y= - يل) ميثيل فوسفات المستخدم كمادة eds تفاعل كما هو موضح فيما يلى : - 1 ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم و وصفه ى المثال رقم (١ب)» ولكن تم بدء التفاعل باستخدام المركب TL برولينول ٠١١( ملي جرام» ١ ملي مول وتم Jad على الركب أ - وى ه - داى sb فيل - ؟ حزم - زو - EH] - 3١ ؟ - (هيدر و كسى ميثيل) أمينو) بيروليدين - ١ - يل] بروبوكسى ) Vm - ميثوكسى كينازولين — 4 — يل) HY — {sal — بيرازول = 0 - يل) أسيتاميد (حصيلة Ao ye ملى جرام بنسبة تبلغ (Yoo كمادة صلبة ضاربة للصفرة: H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.50- (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 1.95-2.20 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 3.70 1H), 1.70-1.85 (m, 1H) : MS (+ve ESI) : 568.6 (M+H)". Vo ب ) تمت إذابة المركب TN (؛ ه - bs فينيل) - بح - v=] — Y )87([ - (هيدر و كسى ميثيل) أمينو) بيروليدين - ١ - يل] بروبوكسى) - + - ميث وكسى كينازولين — < يل) HY = {el = بيرازول - 0 - يل) أستتاميد (0 9 ملى جرام» 1,٠4 ملى مول) فى داى ميثيل أسيتاميد (4 ملى لتر). تمت إضافة 1 تترازول V1) ملى جرام» 7,7 ملى مول) والمركب داى تيرت - بيوتيل - داى إثيل فوسفور أميديت TTY) ميكرولتر» YF ملى مول) إلى المخلوط واستمر التقليب عند درجات الحرارة المحيطة فى جو من الأرجون لمدة ثلاث ساعات. وبعد ذلك تم تخفيف المخلوط باستخدام داى كلورو ميثان ١( 9 ملى لتر) وتم غسله باستخدام محلول مشبع من بيكربونات الصوديوم. وتم استخلاص الطور العضوي وتم aiid Yo فوق كبريتات ماغنسيوم وتم ترشيحه وتركيزه.تمت إذابة المنتج الخام فى
١١7 - - تتراهيدروفيوران VA) ملي لتر) عند درجة حرارة تبلغ صفر م وتمت إضافة فوق أكسيد هيدروجين (0 907 78 ميكرولتر) إلى المحلول» والذى تم تقليبه لمدة Vo ساعة عند درجة الحرارة الحيطة. وتم بعد ذلك تبريد المخلوط J درجة حرارة تبلغ Lae م وتمت إضافة بيكبريتات الصوديوم Vso A) جرام) فى ماء (ه ملى (A عند ° درجة حرارة تبلغ صفرٌ م» وتم السماح بتدففة الخليط حي يصل إلى درجة الحرارة المحيطة وتم تخفيف المخلوط باستخدام أسيتات ov) Jol ملي لتر وتم غسله باستخدام محلول مشبع من بيكربونات الصوديوم. تم استخلاص الطور العضوي وتم تجفيفه فوق كبريتات ماغنسيوم وتم ترشيحه وتركيزه فق وسط مفرغ. وتمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف على سيليكا جل وتم شطفة بامستخدام داى ١ كلورو ميثان: ميثانول: ميثانوليك أمونيا ؟ عياري بنسبة )180 0 :صفر إلى 140 صفر: 0( للحصول على المركب داى (تيرت - بيرتيل) SD} - ١ح - mom] =v} =o] - th فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إثيبل) - HY — بيرازول = © - يل) أمينو] - 6 = ميثوكسى كينازولين - ١ -يل] أوكسى) بروبيل] بيبريدين - 3 - يل ميثيل فوسفات (حصيلة ATT ملي جرام \o بنسبة تبلغ Yo \o 'H-NMR (DMSO dg) : 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.20 (q, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.38 (s, 18H) : MS (+ve ESI) : 760.5 (M+H)". Y. مثال رقم (4):- تحضير المركب )8( فى ddl رقم )١( رع - دحل - em] - YE mo] mth < داى فلورو فينيل) [dd - ؟ - أوكسو إثيل 4 -- Jie - HY © - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسى كينازولين - ٠ - يل أ وكسى) بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل ميثيل داى هيدروجين فوسفات
- ١٠ - تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (١)؛ ولكن مع بدء التفاعل بالم ركب داى (تبرت - بيوتيل) زُرجع - ١ حا - th - [ده - (؟ - [(©؛ * <- فلورو فينيل) أمينو | - 3 - أوكسو {Je = 111 - بيرازول - © - يل) أمينو] - + = ميثوكسى كينازولين - ١ - يل1 أوكسى) بروبيل] بيروليدين Y= - يل) ميثيل فوسفات Fou) ملى جرام» 0,47 ملي مول)»؛ وتم الحصول على المركب (4) 3 Jad) رقم )١( (حصيلة Yeo ملي جرام بنسبة تبلغ 7087) كمادة صلبة ضاربة للصفرة: "H-NMR (DMSO dg) : 8.90 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 6.87 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.84 (m, 1H) : ١
MS (+ve ESI) : 648.4 (M+H)". تم الحصول على المركب داى (تررت - يرتيل) زجع - SH - tH =r) =v = بيرازول - HY - أمينو] = - أوكسو إثيل) (Jed فلورو - 0 or] =v} - يل) [ed 6 - ميث وكسى كينازولين - ٠7 - يل) أوكسى) بروبيل] بيروليدين - ؟ - ve يل ميثيل فوسفات. المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي:- f ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه 3( المثال رقم (ب))» ولكن تم بدء التفاعل باستخدام المركب 0 - برولينول ٠١١( ملي جرام؛ ١ ملى مول) وتم الحصول على المركب 18 - (» © - داى فلورو فينيل) - ؟ - RN] =r =] =v) ؟ - (هيدروكسى ميثيل) أمينو) بيروليدين -- ١ - يل] بروبوكسى ) - 4 - ميث وكسى كينازولين - ؛ - Ye يل) HY — {el - بيرازول = 0 - يل) أسيتاميد (حصيلة 89 ملى جرام بنسبة تبلغ (Yoo كمادة صلبة ضاربة للصفرة: ١1111/11201180 ,يه TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.78 (m, 1H) : Yo MS (+ve ESI) : 568.5 (M+H)".
١١ - - ب) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم )27( ولكن تم بدء التفاعل باستخدام المركب ٠ of) TN - داى فلررر فينيل - بز زصح م - ١ RY) - (هيدر و كسى ميثيل) أمينو) بيروليدين - ١ - يل] بروبوكسى ) == ميث و كسى كينازولين - 4 - يل) أمينو) = HY - بيرازول = ه - يل أستتاميد ِ )100 ملي جرام؛ ٠١6 نانو مول) للحصول على المركب داى (تيرت - بيوتيل) ريع - د حل - mem] vi mol mth فينيل) [el - ؟ - أوكسو إثيل) = HY - بيرازول = © - يل) أمينو] -- + - ميث وكسى كينازولين - V - يل1 أوكسى) بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل) ميثيل فوسفات (حصيلة YY ملي جرام بنسبة تبلغ (Voto كمادة صلبة ضاربة للصفرة. ١11-1118 (DMSO dg) : 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (m, 0 1H), 6.82 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.22 (q, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.69 2.93 18H) : ة) 1.38 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), MS (+ve ESI) : 760.5 (M+H)". مثال رقم (5):- تحضير المركب )0( فى الجدول رقم )١( زد - ١ حل - Ym) - th - ]= داى فلورو فينيل) [dl = ؟ - أوكسو إثيل 4 — he - HY © - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسى كينازولين - ٠ - يل) أوكسى) بروبيل] بيروليدين - ؟ = يل) ميثيل داى هيدروجين فوسفات تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه 3 المثال رقم (١)؛ ولكن مع بدء التفاعل بالمركب داى- =v} =o] mth ل١ NH} (mem ٠ [ل© - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إثيل) - HY - بيرازول = ؟ - يل) أمينو] = = ميثوكسى كينازولين — {di - ١ أوكسى) بروبيل] بيروليدين = ؟ - يل) ميثيل فوسفات YAY) ملى جرام» ١,77 ملي مول)؛ وتم الحصول على المركب )0( فى الجدول رقم )١( (حصيلة 05 ؟ ملي جرام بنسبة تبلغ /208) كمادة صلبة ضاربة للصفرة:
- و Y \ — "H-NMR (DMSO dg) : 8.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.32 (m, 3.80 2H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.84 (m, 1H) : MS (+ve ESI) : 630.6 (M+H)". 0 تم الحصول على المركب داى رترت - يرتيل) SN) دحل - mth ره - (؟ - [(© - فلورو فينيل) أمينو] = ؟ - أوكسو HY — {Jal — بيرازول = © = (Je أمينو] - + - ميثوكسى كينازولين = {lh - ١ أوكسى) بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل) ميثيل فوسفات. المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي:- ٠ أ تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (١ى)» ولكن تم بدء التفاعل باستخدام TLCS برولينول NYY) ملي جرام)» ١,785 ملى مول) وتم الحصول على المركب 1 - (© - داى فلورو فينيل) - ؟ - YH] TTF] =r) (هيدروكسى ميثيل) أمينو) بيروليدين - ١ - يل] بروبوكسى) - 6 = ميثوكسى كينازولين - - يل) HY = {sd - بيرازول = 0 — يل أسيتاميد (حصيلة AT ملى جرام بنسبة تبلغ (Yon Y Vo كمادة صلبة ضاربة للصفرة: 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 ), 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70- (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 3.80 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-7.85 (m, 1H) : MS (+ve ESI) : 549.6 (M+H)". 0 ب) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (١ى)» ولكن تم بدء التفاعل باستخدام المركب TN )7 - داى لور فينيل - جح - زو - م ١ (SY) - (هيدر و كسى ميثيل) أمينو) بيروليدين - ١ - يل] بروبوكسى) - + - ميث وكسى كينازولين -- 4 - يل) HY = {peel - بيرازول - {=o أسيتتاميد YVo) Yo ملي جرام؛ ,م نانو مول)للحصول على SA داى (تيرت - بيوتيل) ردي - ١ حل - =v} mo) meh [(© - فلورو فينيل) أميبو] - ؟ -
- ١7١ - أوكسو إثيل) — HY — بيرازول = © - يل) [sed 6 - ميثوكسى كينازولين - ل - يل) أوكسى) بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل ميثيل فوسفات (حصيلة Yoo ملي جرام بنسبة تبلغ 7078) كمادة صلبة ضاربة للصفرة. "H-NMR (DMSO dg) : 8.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.58 (m, ° 1H), 3.11 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.38 (s, 18H) : MS (+ve ESI) : 742.7 (M+H)". مثال رقم (7):- تحضير المركب )1( 3 الجدول رقم (V) ٠ لحز - دل - [ده < 1 ؟ < =r] داى فلورو فينيل) أمينو] = ؟ - أوكسو إثيل) — HY — بيرازول Y= - يل) أمينو] -- + - ميثوكسى كينازولين - ١ ={ أوكسى) بروبيل] بيروليدين — ؟ - يل) ميثيل داى هيدروجين فوسفات تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه 3 المثال رقم (١)»؛ ولكن مع بدء التفاعل بالمركب داى- تبرت - بيوتيل 7-[[» = th - [زه - 1 m= * - فلورو فينيل) [el - ؟ - - 7 - يل) أمينو] = - ميث وكسى كينازولين - mdse - HY -- أوكسو إثيل) ve
GEN ملى جرام A) يل أوركسى) بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل) ميثيل فوسفات (حصيلة 00 ملي جرام )١( ملي مول)» وتم الحصول على المركب (3) ى الجدول رقم كمادة صلبة ضاربة للصفرة: (V0) + بنسبة تبلغ "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.36 ) 1H), 7.20 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (m, 2 2H), 3.38 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 0.95 ) 3H) : MS (+ve ESI) : 650.3 (M+H)". تم الحصول على المركب داى - تيرت - يرتيل —th—vll-Y زره - N=} T= بيرازول -- © - يل) أمينو] = 111 = {J فلورو فينيل) أمينو| - 3 - أوكسو - ٠
١77 - - - ميثوكسى كينازولين - ١ - يل أوكسى) بروبيل] بيروليدين - ؟ Jt {d= فوسفات المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي:- أ ) تم تعليق حمض ٠ه - TV] (© - كلورو بروبوكسى) - + = ميثوكسى كينازولين - 4 - يل] أمينو - ١ 11 - بيرازول = (mr أسيتيك Tan) جرام» ٠١ ملى ٠ مول) فى بيريدين eV) لتر) فى وجود المركب Y ؟ - داى فلورو أنيلين )1,00 جرام» VY ملي مول) فى وسط من الأرجون عند درجة حرارة تبلغ صفرْ م. وتم بشكل بطئ إضافة أوكسى كلوريد الفوسفور )1,0 جرام» ٠١ ملي مول) فى أسيتات Jl Y) ملي (A عند درجة حرارة تبلغ صفر م وتم السماح بتدففة المخلوط الناتج إلى درجة حرارة تبلغ صفر م وتم السماح Ain المخلوط الناتج إلى درجة الحرارة المحيطة لمدة 1,0 ٠ ساعة. وتم تخفيف مخلوط التفاعل باستخدام أسيتات إثيل Vor) ملي لتر) وداى إثيل إثير )00 ملي لتر) مما أدى إلى تكون راسب من مادة صلبة حمراء. وتم اسستخلاص المادة الصلبة عن طريق الترشيح بالشفط؛ وتم تحفيف الناتج وأعيد تعليقه فى ماء Ven) ملى لتر). وتم تبريد المخلوط إلى درجة حرارة تبلغ صفرم وتم ضبط الأس الهيدروجيي عند القيمة ١ عن طريق إضافة محلول هيدر وكسيد أمونيوم مائي 8 عياري. وبعد مرور ٠ \o دقيقة من التقليب؛» تم استخلاص المادة الصلبة»؛ وتم تجفيفها وترشضيحها باستخدام كروماتوجراف على سيليكا جل وتم شطفها باستخدام داى كلورو ميثان: ميثانول (بنسبة 96/ 0( وتمت زيادة القطبية باستخدام داى كلورو ميثان/ ميثانوليك أمونيازبنسي#ة 190 (Y للحصول على الركب )= [١ - TT) كلورو بروبوكسى)- + - ميث وكسى كينازولين - 4 - يل] {eel -111- 2 بيرازول -- 5 - يل) - 13 - FY) — داى فلورو فينيل) أسيتاميد كمادة صلبة ذات لون قرنفلي (حصيلة 3,98 جرام بنسبة تبلغ + (P00 "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15- (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.30 7.22 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 503.9 (M+H)". Yo
بتمت إضافة المركب ؟ = (بروبيل أمينو) إيثانول Veo) ملي جرام» TA ملي مول) ويوديد بوتاسيوم )018 ملي جرام» YE ملي مول) إلى محلول من المركب TY )= ([[» - (© - كلورو بروبوكسى)- + - ميثوكسى كينازولين - 4 - يل] {ol TH بيرازول - To يل) (Y) “N= 9 - داى فلورو فينيل) أسيتاميد Moe) ملي ٠ جرام» ١7 ملي مول) فى داى ميثيل أسيتاميد A) ملي (A وتم تسخين التفاعل عند درجة حرارة تبلغ 85م لمدة خمس ساعات. وتم تبخير المذيب فى وسط مفرغ وتم تفتيت المادة المتبقية باستخدام داى إثيل إيثر وتم تبريد المادة الصلبة عن طريق ci A بالشفط. وبعد التنقية باستخدام كروماتوجراف على سيليكا جل والشطف باستخدام داى كلورو ميثان/ ميثانول بنسبة )100 )٠١ إلى داى كلورو ميثان | ميثانول/ امونيا ٠ 7لا عياري) تم الحصول على YY) NGS داى - فلورو فينيل) - ؟ - ؤم - V] = (© = ]= هيدر وكسى إليل) (بروبيل) = بروبوكسى ) == ميث و كسى كينازولين - 4 - يل) أمينو] HV = بيرازول = {mmo أسيتاميد
(حصيلة .16 ملي جرام بنسبة تبلغ (SONY 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18- م -3.30 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (5, 2H), 3.78 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.95 (¢, 3H) : 3.45 MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)". ج) تمت بشكل بطئ إضافة المركب داى - So - بيوتيل - داى إثير فوسفور أميديت )£1 ميكرولتر» 5 ملي مول) إلى محلول من المركب mT) SN داى - Tr فلورو فينيل) = ؟ = © = ]= (© - ]= هيدر و كسى إثيل) (لروبيل) [al بروبوكسى 4 - 6 = ميثوكسى كينازولين = 4 - يل) أمينو] 111 — بيرازول = ه = يل) أسيتاميد )09 ملي جرام» ١ ملي مول) فى داى ميثيل سلفون Y,0) del ملي لتر) فى وجود تترازول YY) ملي جرام» 3 ملي مول) عند درجة الحرارة المحيطة قى وسط من الأرجون. وتم تقليب المخلوط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 1,0 ساعة ve وتم تويديه إلى درجة حرارة تبلغ ٠١- م وتم بشكل بطئ إضافة فوق أكسيد
- ١74 - الهيدروجين (4 ١7 ميكرولتر من محلول ١,8 عياري» ١7 ملي مول). وتم تقليب المخلوط الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين. وبعد ذلك تمت إضافة ميتا كبريتيت الصوديوم (57/0 ملي جرام» 7 ملي مول) فى ماء (؟ ملي لتر) عند درجحة حرارة صفر م وتم تقليب المخلوط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة نصف ساعة. وتم تركيز المخلوط» وتمت إضافة داى كلورو ميثان/ ميثانول (بنسبة 8: ؟) قبل أن يم ترشيح المادة الصلبة وتم غسلها باستخدام داى كلورو ميثان/ ميثانول. وعن طريق تركيز ناتج الترشيح فى وسط مفرغ وبعد ذلك التنقية كروماتوجرافياً على سيليكا جل والشطف باستخدام داى كلورو ميثا/ ميثانول (بنسبة 50: )٠١ إلى داى كلورو ميثان / ميثانول/ أمونيا V) عياري) (بنسبة 18 )١ :٠١ تم الحصول على المركب ١ داى - تيرت ml mri) - th) 3[[ - fmm © - داى فلورو فينيل أمينو] - » - أوكسو إثيل) -111 - بيرازول - © = يلم Lf - + - ميث وكسى كينازولين = {d= ١ أوكسى) بروبيل] (Joan) أمينو Jl فوسفات = (POLY ملي جرام بنسبة تبلغ ١8 كمادة صلبة ضاربة للصفرة (حصيلة 'H-NMR (DMSO مه TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.20-4.35 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (5, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.39 0 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.44 (s, 18H), 0.95 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 762.5 (M+H)". الذى تم تخليقه عالية كملح داى (VO) من الممكن أن يتم أيضا تحضير المركب هيدر وكلوريد» فى صورة قاعدة حرة Ub للطريقة الموضحة فيما يلى:- )تمت إذابة المركب ؟ - | RS BEd ل ؟ - [(2» © - داى فلورو فينيل أمينو] - 3 - أوكسو إثيل) HV - بيرازول = © - يل) [sl 1 = ميثوكسى كينازولين - {de - ١ أوكسى) بروبيل] (بروبيل) أمينو إثيل داى هيدروجين فوسفات داى هيدريد كلوريد ٠١( جرام» ١7 ملي مول) فى ميثانول Ton) ملي لتر) وثمت إضافة أكسيد سيكلو هكسان VY,Y) جرام» ١7١ ملي (Use إلى المحلول. وتم Yo تقليب المحلول عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 48 ساعة؛ حى تم تكوين مادة مترسبة
- \Yo -
بيضاء. وتم تخفيف المخلوط باستخدام داى إثيل إيثر ٠٠١( ملي لتر) وتم اسستخلاص المادة الصلبة عن طريق الترشيح» وتم غسلها باستخدام إيثر وتم تجفيفها فى وسط fin للحصول على المركب ؟ - =r mimo - 41 =r] داى فلورو فينيل أمينو] - ؟ - أوكسو إثيل) 1117 - بيرازول = * - يل) أمينو] - 1 - . ميث وكسى كينازولين - ١ - يل أوكسى) بروبيل] (بروبيل) أمينو إثيل داى هيدروجين فوسفات (حصيلة 10 V, جرام بنسبة تبلغ (VOM كمسحوق ذي لون
أصفر فاتح: TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 يه (DMSO 11111 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.96 (t, 3H) : ١ MS (+ve ESI) : 650 (M+H)". CasHaFaN,04P + 1.04 HyO +0.03 5100 requires C, 50.37%; H, 5.47%; N, 14.62%; Found C, 50.02%; H, 5.54%; N, 14.48%.
مثال رقم (7):- تحضير المركب (V) فى الحدول رقم (V)
١7 ٠ -اا؟ - =f mo] meh [(2» © - داى فلورو فينيل) أمينو] = - أوكسو {Je - 111 — بيرازول Y= - يل) أمينو] - + = ميثوكسى كينازولين - » = يل أوكسى) بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] إثيل داى هيدروجين فوسفات تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه 3 المثال رقم (١)؛ ولكن مع بدء التفاعل بالم ركب داى - تيرت - بيوتيل ؟ -[[» - om] =v} =o) mth * - فلورو (io أمينو] - ؟
٠ - أوكسو HY - {J بيرازول - © - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسى كينازولين - ل - يل أوكسى) بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] إثيل فوسفات )£10 ملى جرام» 7,. ملي (ds وتم الحصول على المركب () فى الجدول رقم )١( (حصيلة 480 ملي جرام بنسبة تبلغ 201٠ كمادة صلبة ضاربة للصفرة:
١7 - - TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 بيه "H-NMR (DMSO (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.33 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.05 (d, 6H). تم الحصول على المركب داى - تبرت - بيرتيل ؟ حزك - =v) =o - th زوه ٠ 5 - فلورو فينيل) أمينو| = ؟ = أوكسو إثيل) = HY = بيرازول = © - يل) أمينو] - + — ميثوكسى كينازولين = ١ ={ أوكسى) بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] إثيل فوسفات المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلى:- 1 ( تمت بشكل بطئ إضافة محلول مبرد (عند do yd حرارة تبلغ LA 2 من أكسيد إثيلين (/7 ,5 جرام» VY ملي مول) فى ميثانول ١6( ملي لتر) إلى محلول من أيزو بيوتيل ١ أمين TY) جرام» 47٠0 ملي مول) فى ميثانول ٠٠١( ملي لتر) عند درجة حرارة تبلغ 0m م فى جو من الأرجون. وتم السماح للمخلوط بالتدفقة عند درجة الحرارة ibs لمدة ١ ساعة»؛ وتم تركيز الناتج 3 وسط مفرغ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ٠ ساعة وتم تر كيز الناتج 3 وسط of ¢ A تنقية الزريت المتبقي عن طريق التقطير dai) الغليان تبلغ 0١17م / ١,8 ملي متر زثبق) للحصول على المركب ؟ - (أيزو vo بيوتيل أمينو) إيثانول (حصيلة ١١ جرام بنسبة تبلغ 76175) "H-NMR (DMSO dg) : 4.40 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.30 (d, 2H), 1.63 (m, 1H), 0.85 (d, 6H). ب ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم )2( ولكن مع بدء التفاعل باستخدام المركب ؟ = (أيزو بيوتيل) إيثانول AF) ملي جرام» 860 ملي مول) 2 والتسخين عند درجة حرارة تبلغ ٠8م لمدة 7,0 ساعة؛ وتم الحصول على المركب N Ph © - داى فلورو فينيل) - ؟ - NER Eas) Ralf هيدر و كسى إثيل) (أيزو بيوتيل) أمينو] بروبوكسى 4 - + - ميثوكسى كينازولين - 4 - يل) أمينو] — 111 - بيرازول = 0 - يل أسيتاميد كمادة صلبة ضاربة للصفرة (حصيلة ٠ ملي جرام بنسبة تبلغ 04 ١11-1111 (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (5, 1H), 721 Yo (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.36 (m,
0 0 ١١797 - - 2H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H) MS (+ve ESI) : 584.3 (M+H)". ج) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (7ج)؛ ولكن مع بدء التفاعل باستخدام Te) NSA تلررر تيل - rh] TY 0 )1 = هيدر و كسى إثيل) (أيزو بيوتيل) {Sn [el 3 - ميوكسى كينازولين - 4 - يل) أمينو] = 111 - بيرازول = 0 - يل) أسيتاميد )6,87 ملي جرام» Ao ملي مول) وتم الحصول على المركب داى - تيرت - dsm ؟ - [ م - (40 - [ره- myn] mv} داى فلورو فينيل] - 3 - أوكسو {Jl - 111 — بيرازول -- © - يل) أمينو] - + - ميثوكسى كينازولين - ١ - يل) أوكسى) ٠١ بروبيل| رأيزو بيوتيل) أمينو] إثيل فوسفات (حصيلة 4,١ جرام بنسبة تبلغ (POV ١11-1111 (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.45 (s, 18H), 1.02 (d, 6H) : MS (+ve ESI) : 776.8 (M+H)". ١ مثال رقم (8/):- تحضير المركب (A) 3 الجدول رقم )١( =o meh - vf x 1 ؟ = =o om] داى فلورو فينيل) أمينو] = ؟ - أوكسو إثيل) — 111 - بيرازول -- © =( أمينو] = + - ميث وكسى كينازولين - V - يل؟ أوكسى) بروبيل(أيز بيوتيل) أمينو] إثيل داى هيدروجين فوسفات تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (1)» ولكن مع بدء التفاعل بالمركب داى ov - تيرت - بيوتيل 7-[[© - om] - 1 =o] - th - فلورو فينيل) Y= [med - أوكسو إثيل) - 111 - بيرازول Tm - يل) أمينو] - + - ميثوكسى كينازولين - ل - يل) أوكسى) بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] إثيل فوسفات )0 TY ملى جرام» ١,47 ملي مول)»؛ وتم الحصول على المركب (8) فى الجدول رقم )١( (حصيلة 3٠١ ملي جرام بنسبة تبلغ 70978) كمادة صلبة ضاربة للصفرة:
- \YA - 'H-NMR (DMSO ,يه TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.11 (d, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.02 (d, 6H) :
MS (+ve ESI) : 664.3 (M+H)". em] =v] mth rly تم الحصول على المركب داى -تيرت - يرتيل ٠ 1 [el بيرازول - © - يل) - 111 = {J فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو - ميث وكسى كينازولين = لا = يل) أوكسى) بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو إثيل فوسفات — المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي:- أ ) تم تفاعل المركب ؟ - TV] my (© - كلورو بروبوكسى) NT - ميثوكسى ٠١ كينازولين —¢— يلأ H\— { yl — بيرازول سات أبس يل) - 1( #9 - داى فلورو فينيل) أسيتاميد (؟ جرام» 4 ملي مول) فى المركب -١ ميل - ١ - بيروليدينون Yo) ملي لتر) ويوديد بوتاسيوم VT) جرام» A ملي مول) مع المركب ؟ - (أيزو بيوتيل أمينو) إيثانول VLAN) جرام» VT ملى مول) فى وسط من الأرجون» عند درجة تبلغ 60 م لمدة OL ساعات. وتم تبخير المذيب فى وسط مفرغ؛ vo وتمت تنقية الجزء المتبقى كروماتوجرافياً على سيليكا جل وتمت تصفية تتابعية باستخدام داى كلورو ميثان / ميثانول (بنسبة 190 0( 17 داى كلورو ميثان / ميثانول / أمونيا Y) عياري) (بنسبة 190 #: )١ للحصول على المر ركب =o »©( TN داى فلورو فينيل) - ؟ - =v} =] =v} [(؟ = هيدر و كسى إثيل) (أيزو بيوتيل) [el بروبو كسى { - 1 - ميثوكسى كينازولين = 4 = يل) أمينو] HY — بيرازول - ه -:)90405 جرام وبنسبة ٠٠١6 يل أسيتاميد (حصيلة - Y. "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.17-2.98 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H) :
MS (+ve ESI) : 584.3 (M+H)". اب ) تمت بشكل بطئ إضافة المركب داى — تيرت — بيوتيل - داى إثيل فوسفو أميديت »» داى فلورو =o ملي مول) إلى محلول من المركب 17 - (3؛ 4,18 A ملي Yo)
- Ya -
فينيل) — ؟ - =O] - YF =] =v) هيدر وكسى إثيل) (إيزو بيوتيل) أمينو] بروبوكسى 4 - + - ميثوكسى كينازولين - 4 - يل) أمينو] 111 - بيرازول = ه يل) أسيتاميد )1 جرام» 1,777 ملي مول) فى داى ميثيل فورماميد )1 ملي لتر) فى وجود تترازول 47١1( ملي جرام» TNT ملي مول). وتم تقليب المخلوط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين قبل إضافة داى كلورو ميثان Yo) ملي لتر). وتم غسل الناتج باستخدام محلول مشبع من بيكربونات الصوديوم )10 ملي لتر)» وتم استخلاص الطور المائي باستخدام داى كلورو ميثان (ثلاث مرات بواقع Yo ملي لتر فى كل (Gr وتم تجفيف وتركيز الناتج فى جو مفرغ وتمت إذابة الناتج الخام فى تتراهيدروفيوران TO) ملي (A وتم تبريده إلى درجة حرارة تبلغ صفرٌ م وتمت إضافة فوق أكسيد ٠١ الميدروجين (7070 وزن / وزن» ١.4 ملي لتر» 7,8 ملي (dor إلى Jedd وتم تقليب التفاعل لمدة ساعتين عند درجة الحرارة المحيطة ثم تم تبريده إلى درجة حرارة تبلغ صفر op وتمت معالجته باستخدام محلول ميتا بيكبريتيت الصوديوم ٠ ( جرام» ١ر5 ملي مول) فى ماء Vy ملي لتر). وتم تقليب المخلوط لمدة نمف ساعة عند درجة الحرارة المحيطة؛ وتم تخفيفه باستخدام أسيتات إثيل To) ملي لتر)» وتم غسله باستخدام محلول بيكربونات صوديوم مائية )10 ملي لتر) وتم استخلاصه مرتين باستخدام مذيب من أسيتات إثيل Yo) ملي لتر)» وبعد التبخير فى جو مفرغ والذى تبعه إجراء تنقية كروماتوجرافياً على سيليكا جل ثم عمل تصفية تتابعية باستخدام داى كلورو ميثان / ميثانول (بنسبة )19 (YF إلى داى كلورو ميثان / ميثانول | أمونيا Vy عيارى») بنسبة )١ :# a0) تم الحصول على المركب داى - تيرت - sm ؟ - oo] - tf) =v] ,ٍ -1 ؟ = =o en] داى فلورو فينيل أمينو] = - أوكسو {J 111 — بيرازول = © - يل) أمينو] - 6 = ميث وكسى كينازولين = 7 {d= أوكسى) بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو| إثيل فوسفات (حصيلة 378 ملي جرام بنسبة
(Yoyo "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 12.35 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.19 ب 2H), 3.95 (s, Yo
١4. — - 3H), 3.87 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.21 (d, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), (s, 18H), 0.83 (d, 6H) : 1.39 MS (+ve ESI) : 776.4 (M+H)". مثال رقم (5):- تحضير المركب )3( فى الخدول رقم )١( =o) mth =r] - 7 ٠ 1 ؟ - ٠ am] <- داى فلورو فينيل) أمينو] = - أوكسي إثيل = 111 — بيرازول - 7 - يل) أمينو] - + - ميثوكسى كينازولين - =v يل] أوكسى) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إثيل داى هيدروجين فوسفات تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (1)» ولكن مع بدء التفاعل ب لل ركب داى -تيرت - بيوتيل 9 - em] =v} =o] mth =v] * - فلورو فينيل) أمينو] - ٠ 7 - أوكسو إثيل) - 111 - بيرازول - (mY أمينو] - + - ميثوكسى كين لؤولين - ١ -يل) (STS بروبيل] (بروبيل) أمينو] إثيل فوسفات eon ey جرام» 3197 ملي مول)» وتم الحصول على المركب )( فى الجدول رقم )١( (حصيلة 5.7 ملي جرام بنسبة تبلغ 2047): 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.36 (d, TH), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (1, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), vo (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.26-2.36 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 0.94 (t, 3H) 3.49 MS (+ve ESI) : 649.9 (M+H)". تم الحصول على المركب داى - تيبرت - بيوتيل ؟- [؟ = =o] th ؟ - زو 0 — فلورو فينيل) أمينو| = ؟ - أو كسو إثيل) — HY — بيرازول [mel (r= Y= - ١00» — ميثوكسى كينازولين - ١ - يل1 أوكسى) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل فوسفات المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي :— أ ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه 3 المثال رقم (/أ)» ولكن مع بدء التفاعل باستخدام المركب ؟ — (بروبيل أمينو) إيثانول VAT) ملي لتر» ٠١ ملي مول) للحصول على me) TNS داى فلررو نيل - بحرو =n] ل - [ن؟ -
- FY - - 4 - هيدر و كسى إثيل) (بروبيل) أمينو| بروبوكسى 4 - + - ميث وكسى كينازولين يل) أمينو] -111 - بيرازول - * - يل) أسيتاميد (حصيلة 800 ملي جرام بنسبة ora تبلغ "H-NMR (DMSO dg) : 10.63 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), ° 3.79 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.83 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)". ب ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم )20( ولكن مع بدء التفاعل © - [و rE orm ه - داى فلررر فينيل) or) TN باستخدام المركب ١ هيدر وكسى إثيل) (بروبيل) أمينو] بروبوكسى ) = 6 = ميثوكسى — »([ - ملي Ay بيرازول = 0 - يل ) أسيتاميد - 1117 [eel كينازولين - 4 - يل)
TY ملى مول) وتم الحصول على المركب داى - تيرت - بيوتيل ٠,9 4 جرام» - = داى فلورو فينيل أمينو] mo] - (ه -ز؟ [= 1 =] يل) أمينو] — 1 — ميثو كسى كينازولين —Y — بيرازول — H\— {Ja أوكسو Vo أوكسى) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إثيل فوسفات (حصيلة #78 ملي {=v - (oto جرام بنسبة تبلغ "H-NMR (DMSO de, TFA) : 12.35 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 1.91 ¥. (t, 2H), 1.39 (s, 18H), 0.83 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 762.6 (M+H)". )١( رقم ddl 3 (V0) تحضير المركب -:)٠( مثال رقم - أمينو] = - أوكسو إثيل) (Jeb [(داى فلورو - YF =o] - eh ©[[-» يل) أوكسى) - ١ - يل) أمينو] - 6 - ميث وكسى كينازولين - Y= بيرازول - 111 vo بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] إثيل داى هيدروجين فوسفات
١7 - - تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه ق المثال رقم »)١( ولكن مع بدء التفاعل بلا ركب داى -تيرت - بيوتيل ؟ = M] =} mo] eh =v] * - فلورو فينيل) أمينو] - " - أوكسو {J 111 - بيرازول - (mT أمينو] - 6 - ميثوكسى كين لزولين - ١ ={ أوكسى) بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] إثيل فوسفات (0 48 ملى جرام؛ ٠,54 ٠ ملي مول)؛ وتم الحصول على المركب )٠١( فى الجدول رقم )1( (حصيلة 47١0 ملي جيام بنسبة تبلغ 7095): 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (5, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.05 (m, 6H) : MS (+ve ESI) : 646.6 (M+H)". ٠١ تم الحصول على المركب داى -تيرت - بيروتيل = =o) th = rl] ح رض © - فلورو فينيل) أمينو] - ¥ - أوكسو {Ja = 111 — بيرازول Y= - يل) أمينو] - = ميثوكسى كينازولين = {de = ١ أوكسى) بروبيل] (أيزو بيوتيل) Jt [edd فوسفات. المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي - أ )تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (fo) ولكن مع بدء التفاعل باستخدام المركب ؟ - (أيزو بيوتيل (sel إيثانول VAN) ملي لتر V,00 ملي مول) للحصول على المركب me) TN داى فلررر فيل - جز - زوب © - ز؟ - هيدر و كسى إثيل) (أيزو بيوتيل) أمينو] بروبوكسى 4 = + - ميثوكسى كينازولين - ؛ - يل) أمينو] HVT - بيرازول - * - يل) أسيتاميد (حصيلة ٠١١ ملي جرام بنسبة أ تبلغ (Yoov H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.80 t, 7.34 2H), 3.28 (t, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.00 (d, با) 3.37 2H), 6H) : MS (+ve ESI) : 566.3 (M+H)". Yo
١# - ب) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه 3 المثال رقم (دب)»؛ ولكن مع بدء التفاعل باستخدام المركب oF) TN ه - داى فلورر فيل - oY زم - زو - “vv )1 = هيدر و كسى إثيل) (أيزو بيوتيل) أمينو] برو بوكسى) N= = ميثوكسى كينازولين - 4 - يل) أمينو] HVT - بيرازول = 0 - يل) أسيتاميد )010 ملي جرام» ١ ملى مول) وتم الحصول على المركب meh تيبرت - بيوتيل ؟ - =v] ( 43 = [(ه 71 = =o om] داى فلورو فينيل أمينو] = ¥ - أوكسو {Jt 1117 — بيرازول — © =( أمينو] = - ميثوكسى كينازولين - ١ - يبل] أوكسى) بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] إثيل فوسفات (حصيلة 47١8 ملي جرام بنسبة تبلغ Pose TFA) : 8.37 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.04 1. بيه "H-NMR (DMSO (s, 1H), 6.81 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.29 (s, 18H), 0.74 (d, 6H) : MS (+ve ESI) : 758.5 (M+H)". مثال رقم (11):- تحضير المركب (VV) 3 الجدول رقم )١(
م mY DESY داى ميثيل بروبيل) eh) =v] - [ره - ( 3 - pss] فينيل) أمينو | - ١ - أوكسو {JS = 111 = بيرازول = - يل) [el 1 - ميثوكسى كينازولين - ١ - يل أوكسى) بروبيل] أمينو ا إثيل داى هيدروجين فوسفات تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (1)» ولكن مع بدء التفاعل بلل ركب داى -تيرت - بيوتيل ١ DFT - داى مثيل برريل mv] و - mol (؟ “l=
» فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو HY = {UE = بيرازول = - يل) أميبو] - + - (oS كينازولين - ١ > يل أوكسى) بروبيل] أمينو) Jl فوسفات Yer) ملى جرام؛ ١,45 ملي مول)» وتم الحصول على المركب )١١( فى dod) رقم )١( (حصيلة 375 ملي جرام بنسبة تبلغ :)201٠
TFA) : 8.94 (s, 1H), 5 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.34 ريه 'H-NMR (DMSO (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.09 (s, 9H) : MS (+ve ESI) : 660.4 (M+H)", ٠ تم الحصول على المركب داى - تيرت - بيوتيل7(1-7» ؟ - داى إثيل بروبيل =v] (4 - [زه - om] mY} * - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو {J - 111 - بيرازول — © - يل) أمينو] = + - ميثوكسى كينازولين = ١ - يل) أوكسى) بروبيل] أمينو { ثيل فوسفات المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي:- أ) تمت بشكل بطئ إضافة اكسيد الإثيلين )1,0 ملي لتر» 0 ملى مول) مبرد إلى درجة Ve حرارة تبلغ Yom م إلى محلول من المركب YY) = داى ميثيل بروبيل) أمين ٠©( جرام» Vo ملي مول) فى ميثانول V0) ملي (A عند درجة حرارة تبلغ 0“ م فى جو من الأرجون. وتم تقليب المخلوط عند درجة الحرارو لمدة 13 ساعة. وتم تبخير المذيب بالتبخير فى وسط مفرغ وتمت تنقية الجزء المتبقى عن طريق التقطير (نقطة الغليان تبلغ ry م 9 ملي لتر زثبق) للحصول على المركب ؟ - رون ١ - ١١ داى ميثيل بروبيل) أمينو) إيثانول (حصيلة 6,4 جرام بنسبة تبلغ (TORY (DMSO dg, TFA) : 3.70 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 0.98 ) 9H). 11-1111 ب) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (fo) ولكن مع بدء التفاعل باستخدام TY OY) TY GSM داى ميثيل بروبيل) أمينو) إيثانول YT) ملسي جرام» ٠58 ملي مول) وتم الحصول على الركب mr oy زو - م - YT) 6 = داى ميثيل بروبيل) )¥ = هيدر وكسى إثيل) أمينو] بروبروكسى) - + - ميثوكسى كينازولين) أمينو = HY - بورازول = ه -يل) N= = م - فلورو فينيل) أسيتاميد (حصيلة ١١١ ملي جرام بنسبة تبلغ OTN
١38 - - ١11-1111 (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.83 (t, 7.34 2H), 3.42 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.20 (dd, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.07 (5, 9H) : MS (+ve ESI) : 580.3 (M+H)". (a ° 3 إجراء تفاعل مشابه لما 3 وصفه ق المثال رقم )9<( ولكن مع باء التفاعل باستخدام المركب ؟ - YD] =v} =] =v} = داى ميثيل بروبيل) Y) - هيدر و كسى إثيل) أمينو] بروبر و كسى 4 -- + - ميث وكسى كينازولين) أمينو - HY بيرازول - {ho - 38 - (© - فلورو فينيل) أسيتاميد PT) ,1 جرام؛ YLT ملي مول) وتم الحصول على المركب داى تبرت - بيوتيل - ١ FY - ١ داى ميثيل بروبيل) [© - (4 = [(ه - 3 ؟ = [(© - فلورو فينيل) [el - ؟ - أوكسو إثيل) 1117 - بيرازول - ؟ - يل) أمينو] - + - oS sr كينازولين - ١ يل أوكسى) بروبيل] أمينو ا إثيل فوسفات (حصيلة 17١8 ملي جرام بنسبة تبلغ 2045): ١11-1111 (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.28-7.40 (m, 2H), (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (5, 2H), 3.56 vo 7.34 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.43 (5, 9H), 1.10 (5, 9H) : MS (+ve ESI) : 716.4 (M+H)". مثال رقم (17):- تحضير المركب (OY) 3 الجدول رقم (V) =e) - [7١ [زه - so] =v} فلورو فينيل) أمينو] = 3 - أوكسو {dil »111-00 بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسى كينازولين - ١ - يل) أوكسى) بروبيل] بيبريدين -- © - يل ميثيل داى هيدروجين فوسفات تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه 3 المثال رقم (١)؛ ولكن مع بدء التفاعل بالم ركب داى-تيرت - usb] = Y=) mth = v= Jose فينيل) أمينو] Y= - أوكسو إثيل) = HY - بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميث وكسى كين لزولين - V {k= أوكسى) بروبيل] بيبريدين Y= - يل فوسفات Jeet) جرام» VY ملسي
- ١79 0- (حصيلة 5060 ملي جرام )١( ى الجدول رقم (VY) مول)» وتم الحصول على المركب :(Y04 A بنسبة تبلغ ١11-171 (DMSO dg, TFA) : 8.92 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.82 (m, 2H), 4.45-4.66 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (5, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.65 (m, 2H) : 0
MS (+ve ESI) : 630.2 (M+H)". ل - زم mol - th =r] تم الحصول على المركب داى -تيرت - بيرتيل - [eel بيرازول - © - يل) — HY = أوكسو إثيل) - ١ = فلورو فينيل) أمينو| - 0 يل أوكسى) بروبيل] بيبريدين - 3 - يل فوسفات < ١ - ميثوكسى كينازولين - + المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي ب ٠ i ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (*أ)» ولكن مع بدء التفاعل باستخدام المركب بيبريدين -- © - أول ٠١١( ملي جرام؛ ١ ملي مول) للحصول على —N sls) فلورو فينيل) - YF] mY - ]= هيدر و كسى بيبريدين - ١ يل بروبوكسى ) - 1 - ميثوكسى كينازولين - 4 - يل) HV [dl - بيرازول - ٠ه - يل) أسيتاميد (حصيلة 10 ملي جرام بنسبة تبلغ 9647) 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.80-3.50 (m, 6H), 1.30-2.40 (m, 6H) : MS (+ve ESI) : 550.6 (M+H)". ٠ اب ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم )00( ولكن مع بدء التفاعل باستخدام المركب TY) TN داى فلررور فينيل - Y=] or oY ]5 هيدر وكسى بيبريدين = )= يل {oS san >< << ميثوكسى كينازولين = 4 - يل) أمينو] -111 — بيرازول - ٠ه - يل) أسيتاميد Teg) ملي جرام» ١.١ ملى مول) وتم الحصول على المركب داى - تيرت - بيوتيل ١ rll - Yo حر - [رمحز؟ - زم- داى فلورو فينيل أمينو] - ؟ - أوكسو إثيل) -111 — بيرازول = © - يل) أمينو] - + - ميث و كسى كينازولين - V -
١7 - - يل) أوكسى) بروبيل] بيبريدين -- © - يل] فوسفات (حصيلة 00 ملي جرام بنسبة تبلغ ل (Yon 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.09 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.35 (m, 22H) : 0 MS (+ve ESI) : 742.5 (M+H)". مثال رقم (13):- تحضير المركب dd) 3 (VF) رقم )١( يرصع - دحل - meh [ره - ل ؟ - =r on] داى فلورو فينيل) [el - ؟ - أوكسو إثيل) — HY - بيرازول Tm - يل) أمينو] - 6 — ميثوكسى كينلزولين - V ٠ - يل4 أوكسى) بروبيل] بيروليدين = ؟ - يل) ميثيل داى هيدروجين فوسفات تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم »)١( ولكن مع بدء التفاعل بلا ركب داى -تيرت - بيوتيل ١ sD) حزن - =r] mimo mth فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إثيل) — HY — بيرازول = © - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسى كينازولين - ١ - يل أوكسى) بروبيل] بيروليدين = ؟ - يل) ميثيل فوسفات )£50 be جرام؛ ١,55 ملي مول)»؛ وتم الحصول على المركب (OF) ى اللجدول رقم (OV) (حصيلة 446 ملي جرام بنسبة تبلغ 4 709) كمادة صلبة ضاربة للصفرة: TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 مه 'H-NMR (DMSO (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H) : : 2 MS (+ve ESI) : 648.3 (M+H)". تم الحصول على المركب داى - mes بيوتيل زوق - دحل - 1 - [ره - ven] - »( - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ = أوكسو إثيل) = HY - ببرازول v= - يل) أمينو] = 6 - ميثوكسى كينازولين - ١ - يل) أوكسى) بروبيل] بيروليدين - ؟ - Yo يل ميثيل فوسفات المستخدم كمادة eds تفاعل كما هو موضح فيما يلي ب
AYA - - i 4 3 إجراء تفاعل مشابه لما 3 وصفه 3 المثال رقم (ب)ء ولكن مع ch التفاعل باستخدام المركب RY) - بيروليدين - ؟ - يل ميثانول Ve) ملي جرام ١ ملي مول) وتم الحصول على المر كب (1» ١ - داى فلورو فينيل) — —Y RD] - »( =] - - ؟ - (هيدر و كسى ميثيل) بيروليدين = - يل] o بروبوكسى ) — + - ميث وكسى كينازولين = 4 - يل) أمينو] = 111 - بيرازول — 0 - يل) أسيتاميد (حصيلة ١34 ملي جرام بنسبة تبلغ CANE "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.52- (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 1.75-2.20 (m, 4H) : 3.70 MS ES": 568.2 (M+H)" ٠١ MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)". ب) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (7ج)؛ ولكن مع بدء التفاعل باستخدام المركب 17 - (7ء ؟ - داى فلورو فينيل) - ؟ - م - )0 - م RD] - ؟ - (هيدر و كسى ميثيل) بيروليدين - ١ - يل] بروبوكسى) - + — ميثوكسى كينازولين = 4 = يل) أمينو] = HY - بيرازول - ٠ - يل أسيتاميد( ٠١١ ملى ١ cpl ملى مول) للحصول على المر كب داى تيبرت - —®N} Ji - [© - (1 - [ده - ( ؟ - [( * - داى فلورو فينيل) أمينو] = - أوكسو إثيل) HY = بيرازول = © - يل) أمينو] - + - ميث و كسى كينازولين = ١ - يل) أوكسى 4 بروبيل] بيروليدين - ؟ = يل 0 ميثيل فوسفات (حصيلة 457 ملي جرام بنسبة تبلغ Por H-NMR (DMSO dg, TFA) : 10.24 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 2 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.17 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.56 (t, 1H), 3.54 (t, 1H), 3.08 (t, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.20 (q, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) : Yo
MS (+ve ESI) : 758.5 (M+H)".
- !و١ - من الممكن أيضا أن يتم تحضير المركب (VF) الذى تم تخليقه عالية كملح داى هيدرو كلوريد كقاعدة حرة Gb للطريقة التالية:- ج) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى مثال رقم (7د)» ولكن مع بدء التفاعل باستخدام المركب (VT) وتم الحصول على قاعدة حرة للم ركب (V1) كمادة صلبة هه صفراء باهتة (DMSO dg) : 10.30 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 ) 1H), 7.70-7.80 111-1111 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 1H), (m, 3H) : Ve 1.70-1.80 MS (+ve ESI) : 648 (M+H)". C,sH3,F2N707P + 2.3H,0 requires C, 48.8%; H, 5.35%; N, 14.23%; Found C, 48.95%; H, 5.03%; N, 14.15% مثال رقم (14):- تحضير المركب (V8) 3 الجدول رقم (V) مد حال - mth [ده - mY [(©؛ ه <- داى فلورو فينيل) أمينو] = ؟ - أوكسو {J — 111 - بيرازول - ؟ - يل) أمينو | — 1 - ميثوكسى كينازولين - {l= ١١ أوكسى) بروبيل] (بروب - ؟ = يل) أمينو] إثيل داى هيدروجين فوسفات تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (١)»؛ ولكن مع بدء التفاعل CSA داى- تيرت - بيوتيل ؟ - mM] =} =o) - th =r] ه - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إثيل) - 131 - بيرازول - © [el (pm 1 = ميثوكسى كينازولين — ١ - يل1 أوكسى) بروبيل] (بروب - ؟- ين - ١ - يل [eel إثيل فوسفات (0 40 ملى ١,87 pl ملي مول)؛ وتم الحصول على المركب )١4( 3 الجدول رقم )١( (حصيلة 198 ملي جرام بنسبة تبلغ 707/97) كمادة صلبة ضاربة للصفرة: 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 4.37 (m, 6H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.39 (m, Yo 2H) : MS (+ve ESI) : 646.4 (M+H)".
.و - تم الحصول على المركب داى - تيرت - يرتيل ؟ حزك؟ حر - mol ز؟ - زو ٠ - فلورو فينيل) [el 3 - أوكسو إثيل) HY - بيرازول = © - يل) أمينو] - — ميثوكسى كينازولين = =v يل أوكسى) بروبيل] (بروب- ؟ =( أمين] إثيل فوسفات المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي:-
Yo جرام» ToT) أ) تمت بشكل بطئ إضافة محلول ميرد (-40 م) من أكسيد الإثيلين ٠ ملي لتر) إلى محلول من بروبارجيل أمين )11,0 جيام؛ ٠١( ملي مول) فى ميثانول م فى em ملى مول) فى ميثانول )1 ملي لتر) مبرد حى درجة حرارة تبلغ © ١١ إلى درجة الحرارة المحيطة لمدة asad جو من الأرجون. وتم السماح للمخلوط وتم تبخير الملذيب فى جو مفرغ وثمت تنقية المتبقي عن طريق التقطير sla ٠ للحصول على المركب TY Ton) TY ين - ١ - يل أمينو) إيثانول (حصيلة © جرام بنسبة تبلغ (YOY "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 3.91 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.06 (m, 2H). ب) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (A) ولكن مع بدء التفاعل باستخدام المركب TY Tes) TY ين - ١ - يل أمينو) إيثانول (85 ملي Vo جرام» ١ ملي مول) والتسخين عند درجة حرارة تبلغ ١٠م لمدة VY سلعة وتم الحصول على المركب me) TN داى فلورر فينيل - ؟ حزم - زر - (© - [(؟ - هيدر وكسى إثيل) بروب - ؟ = ين - ١ - يسل) [el بروب وكسى 4 - + = ميثوكسى كينازولين - 4 - ) أمينو 111 - بيرازول = ه — يل أسيتاميد (حصيلة ٠ © ملي جرام بنسبة تبلغ POTN "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.91 0-0٠ (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.30 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 566.2 (M+H)". ج) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (2A) ولكن مع بدء التفاعل to باستخدام المركب المركب of) TN ه - داى فلورو (de - ؟ زم - VI}
Vey - - =v) - )1 - هيدر وكسى إثيل) بروب - ؟ - يبن - -١ يل) [ol بروبو كسى { - + — ميثوكسى كينازولين = 4 - ) أمينو 11١ - بيرازول - ه — يل أسيتاميد (4 13 ملي جرام» VY ملي مول) وتم الحصول على المركب داى - تبرت - بيوتيل ؟ - [[؟ -(41 - [زره - 1 ؟ - [(0 ٠ - داى فلورو ° فينيل) أمينو = ؟ = أوكسو HY = {JS بيرازول = © - يل) [eel = - ميث و كسى كينازولين - (SHU - ١ بروبيل] (بروب - ؟ -ين-١- يل أمينو] إثيل فوسفات (حصيلة 400 ملي جران بنسبة تبلغ :)004١ 1H), 6.93 ة) 7.28 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.51 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.95 (m, SH), 3.75 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). ve مثال رقم (15):- تحضير المركب (Vo) فى الحدول رقم )١( » -ء - Yn] =v} mo) meh <- داى فلورو (Jo أمينو] = - أوكسو إثيل) — HY — بيرازول Y= - يل) أمينو] -- + - ميث وكسى كينازولين - V ={ أوكسى) بروبيل] (أيزو بروبيل) أمينو] إثيل داى هيدروجين فوسفات vo تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (1)» ولكن مع بدء التفاعل بالم ركب ض داى- تبرت - بيوتيل ؟ = [© - x] =v} =o] - th © - فلورو فينيل) [ol mY - أوكسو {JS - 111 - بيرازول - © - يل) أمينو] - + = ميثوكسى كينلزولين =v — يل أوكسى) بروبيل] (أيزو بروبيل) أمينو] إثيل فوسفات (0 45 ملى جرام؛ 4 ملي مول)؛ وتم الحصول على المركب (V0) 3 الجدول رقم (V) (حصيلة 05 © ملي جرام بنسبة تبلغ 080( (DMSO dg) : 8.90 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (m, 11-8 2H), 6.81 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.31 (m, 6H) : 3.40 MS (+ve ESI) : 650.3 (M+H)". ve تم الحصول على المركب داى - تيرت - بيرتيل thr - زره - ل - زو 0 - فلورو فينيل) أمينو] = =v أوكسو إثيل) = 111 = بيرازول = ¥ - يل) أمينو] -
VEY - - + - ميثوكسى كينازولين = ١ = يل أوكسى) بروبيل] (أيزو بروبيل) Jt [rl فوسفات المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي : - أ ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (ب)؛ ولكن مع بدء التفاعل باستخدام المركب © - ( أيزو بروبيل أمينو) إيثانول Jo oT) جرام» ١ ملي مول) للحصول على المركب YY) TN - داى فلورو فينيل) PE] Tr om - ]1 = هيدر و كسى إثيل) (إيزو بروبيل) أمينو] بروبوكسى) - 1 = ميثوكسى كينازولين - 4 - يل) أمينو] HVT - بيرازول = 0 - يل) أسيتاميد (حصيلة A ملي جرام بنسبة تبلغ P0884 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.35 ) 1H), 7.18 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.40 (m, ١ 3H), 3.20 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.33 (m, 6H) : MS (+ve ESI) : 570.2 (M+H)". ب ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه 3 المثال رقم (7ج)»؛ ولكن مع بدء التفقاعل باستخدام المركب YY) TN - داى فلررر فيل - ب حزم - [وب - م ب - [(؟ - هيدر وكسى إثيل) (أيزو بروبيل) [el بروبوكسى) = 1 - ميث وكسى كينازولين = 4 - يل) HV [peel — بيرازول = 0 - يل) أسيتاميد ( 19 ملي جرام» eV VE مول) وتم الحصول على المركب muh تيرت - بيوتيل ؟ = [[© - ( 41 - [ده ل( ؟ = © - داى فلورو فينيل أمينو] - ؟ - أوكسو {J -111 - بيرازول - (mr أمينو] - 6 - Sse ١ كينازولين — ١ - يل4 أوكسى) بروبيل] (أيزو بروبيل) أمينو] إثيل فوسفات (حصيلة 570 ملي جرام بنسبة تبلغ Pos ١11-111 (DMSO ds) : 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.36 (s, 18H), 0.94 (m, 6H) : 2.60 MS (+ve ESI) : 762.7 (M+H)". Yo
Vey - مثال رقم (VT) تحضير المركب (V1) فى الجدول رقم (V) mn} mo] meh =r] - " داى فلورو فينيل) أمينو] = - أوكسو إثيل | 111 = ؟ - بيرازول - يل) أمينو] - + - ميثوكسى كينازولين = {d= V ٠ أوكسى) بروبيل] (بروب - mY ين - ١ - يل) dl [ol داى هيدروجين فوسفات تم )> of تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )١( ولكن مع بدء التفاعل بواسطة تفاعل(. 7+ بحم AE ملي مول) داي tm بيوتيل -؟- =e} YI] [ره- (؟- [( © - داي فلوروفينيل) أمين] -7- أوكسو إشهيل) -111- يرازول -٠3- ٠ يل) أمينو =m ميثوكسي كينازولين -١77- يل أوكسي) بروبيل] (بروب -؟اين- -١ يل) أمينو] إشهل فوس_-فات أعطت (40* بحم» ناتج (POAT من المركب رقم (OVD) في جدول .)١( H-NMR (DMSO dg, AcOD) : 8.89 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 4.29 (m, 6H), 3.99 (m, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.32 (m, 2H) : vo 3.52 MS (+ve ESI) : 646.3 (M+H)". تم الحصول على داي -- بيوتيل ؟- thy —v]] [ره- ( ؟- OH] © - داي فلوروفينيل) أمينو] -؟- أوكسو إيثيل) -111- بيرازول -؟- يل) [gel == ميثوكسي كينازولين Y= يل4 أ وركسي) بروبيل] (بروب -7- ين -١- يل) أمينو] إينيل فوسفات ٠؟ | المستخدمة كمادة asl كما يلي :
-١664- بواسطة تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (ب)؛ ولكن مع البادء بواسطة ) i
ENYA) إيثانول لينتج Gal يل -١- ين mY (بروب TY ملي مول) ١ oF 89) [؟- =v} زوم =r) ب رى © -داي فلرررفينيل -؟- (Jove wl يل) أمينو] بروبوكسي) == ميثوكسي -١- هيدر وكسي إيثيل) (بروب -7- ين كينازولين -4 - يل) أمينو] -111- بيرازول =0— يل) أسيتاميد؛ ٠ 'H-NMR (DMSO مه TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.30 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 566.2 (M+H)". اب ) بواسطة تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (7ج)؛ ولكن مع البدء بواسطة ٠ -+©( =v) ST} (7؛ © - داي فلوروفينيل) -؟- SN ملي مول) ١7 eA) “A= يل) أمينو بروبوكسي) -١- هيدر وكسي إيثيل) (بروب -؟- ين -7([ ميثوكسي كينازولين -4 - يل) أمينو -111- بيرازول -*- يل) أسيتاممد لينتج ron] =v} ررح [ره- vl] ١ بيرتيل mt عي ناتج 00170 داي YY - بيرازول -7- يل) أمينو] -111 = {Jed داي فلوروفينيل) أمينو] - 7- أو كسو = يل) -١- يل1 أوركسي) بروبيل] (بروب -؟- ين -١77- ميثوكسي كينازولين -5 أمينو| إيثيل فوسفات. ١11-1111 (DMSO مه : 8.45 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.83 Gs, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.85 (m, 711), 3.45 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.69 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.35 (m, 18H): 0 Y.
MS (+ve ESI) : 758.5 (M+H)". (VY) مثال رقم داي - 1 ov] =v} - [ره me) ->[[ -؟-)١( في جدول (VV) تحضير مركب رقم بيرازول == يل) أمينو] -7-ميئوكسي -111- {Jd أوكسو Y= [sal فلورو فينيل)
-١68- كينازولين -/7- يل أوكسي) بروبيل] (7- ميشوكسي إيثيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات. ony ولكن مع البدء بواسطة )١( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم داي - © oY] ؟- ١ [ره- mth) -3[[ ملي مول) داي -- بيوتيل-؟- ١,764 بجم» “= بيرازول -7- يل) أمينو] -111- {Jt أوكسو -7- [el فلورو فينيل) ٠ أمينو إشيل (tl ميث وكسي كينازولين -/7- يل) أوكسي) بروبيل] )= ميثوكسي .)١( بحم ناتج 4 709) من مركب رقم (17) في جدول 45 ١( mond فوسفات 'H-NMR (DMSO dg, AcOD) : 8.91 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.32 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.34 (m, 2H) : ١
MS (+ve ESI) : 666.2 (M+H)". [رى ؟ - داي =v} [ره- —e}y ~v]] تم الحصول على داي -+- بيوتيل ؟- بيرازول -7- يل) أمينو] -+- ميثوكسي -111- {Jd فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو فوسفات Jt) يل أوكسي) بروبيل] )= ميشوكسي إيشيل) أمينو] Y= كينازولين المستخدمة كمادة بادئه كالأن: ١ (أ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (اب) ولكن مع ملي مول - محضر وفقالإجااء هم ١ (EVV) البدء بواسطة ميث و كسى إيقل) - 7 ((-7( (Santillic et al, J. Heterocycl. Chem.1972,9,309-13 داي فلوروفينيل) -؟- - FY) - NOVY بحم ناتج VY 4( أمينو) إيثانول لينتج [al (td ميتوكسي =) (Jed [(ا- (©- [(- هيدر وكسي -<( a: بروبوكسي { == ميثوكسي كينازولين -4 - يل) أمينو] -111- بيرازول -ه- يل) أسيتاميد.
-١571- "H-NMR (DMSO dq, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (m. 2H), 6.85 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.36 (m, SH), 2.31 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 586.2 (M+H)", اب ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (7ج) ولكن مع البدء بواسطة ٠ =v} =] Sr داي فلوروفييل) -؟- TY CY) ملي مول)106- ١4 بحم A) هيدر وكسي إيثيل) )= ميشوكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي) -1- ميثوكسي -([ ناتج eon) يل) أسيتاميد لينتج mom كينازولين -4 - يل) أمينو] -111- بيرازول داي فلوروفينيل) =v داي -:- بيوتيل ؟- [[©- ((4- [ره - (7-[(»؛ (Poor أمينو] -7- أوكسو إيثيل) -111- بيرازول == يل) أمينو] == ميثوركسي ١ يل أوكسي) بروبيل] )= ميث وكسي إيثيل) أمينو] إيئيل فوسفات. Y= كينازولين ١11-1111 (DMSO de) : 8.44 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.84 (s, TH), 4.16 (t, 2H), 3.93 (t, 3H), 3.85 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.39 (m, 18H) :
MS (+ve ESI) : 778.6 (M+H)". vo (VA) مثال رقم -١[ -1 ١ جوول رجحبحزل3٠- ور [ره- OA) مركب رقم at بيرازول ==( أمينو] == ميشوكسي -111- {Jd أوكسو Y= فلوروفينيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات {peel كينازولين -77- يل أوكسي) بروبيل] ولكن مع البدء بواسطة )١( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ٠ - رز [ره- (1-ز Foy ملي مول) داي -- بيرتيل ٠.١ 4 بي VY بيرازول == يل) أمينو] -+- ميثوكسي -111- {Jd فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو ناتج pon) يل أوكسي) بروبيل] أمينو ) إيثيل فوسفات لتنتج -١7- كينازولين ؛)١( في جدول (VA) من المركب رقم (FOV
"H-NMR (DMSO dg, AcOD) : 8.85 (s, 0 2 )8, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.33 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.24 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 590.1 (M+H)". ؟-زرى © - داي ١ زره- th) Yl} oY .تم الحصول على داي -- بيوتيل ٠ أوكسو إيثيل) -111- بيرازول -#- يل) أمينو] == ميثوكسي -7- [sal فلوروفينيل) إيثيل فوسفات كمادة بادئه كالأني: {sel أوكسي) بروبيل] {Ue -١77- كينازولين تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المستخدم في مثال رقم (هأ) ولكن مع البدء بواسطة 0 بحم ناتج YY) ملي مول) 7- (سيكلو بروبيل أمينو) إيثانول لينتج #5 (e210) هيدر وكسي إيشيل) أمينو] =X) ؟- (©- ]= }= [سيكلو بروبيل (ony ١ {de -*- بروبوكسي ) == ميثوكسي كينازولين -4 - يل) أمينو] -111- بيرازول فلوروفينيل) أسيتاميد؛ -©( -<7- "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.94 (m, 2H): م MS (+ve ESI) : 550.2 (M+H)". ب ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المستخدم في مثال رقم )20( ولكن مع البدء بواسطة - [سيكلوبروبيل (؟ =v} =v] -*( ملي مول) ؟- 7,١ eV) هيدر و كسي إيثيل) أمينو| بروبوكسي) -+- ميثوكسي كينازولين -4- يل) أمينو] ٠٠١( فلوروفينيل) أسيتاميد ليتتج خليطاً -©( “N= بيرازول -ه- يل -111- (؟- =o) =e} vr] ([سيكلو بروبيل SY بيوتيل tm بجي ناتج 01( داي - [mel فلوروفينيل) أمينو] == أوكسو إيثيل) -111- بيرازول -7- يل) -([ يل أوكسي) بروبيل] أمينو) إيثيل فوسفات؛ مع Ym ميثوكسي كينازولين 1 - لاي ناتج 1607 داي د يرتيل بحر [؟- حزن [ره- [-زم ١( -- أوكسو إيثيل) -111- بيرازول -*- يل) أمينو] = Y= فلوروفينيل) أمينو] \G
-م6١- ميثوكسي كينازولين -١7- يل4 أوكسي) بروبيل] {sel إيثيل فوسفات والذي تم استخدامه في الخطوة التالية؛ ١11-1111 (DMSO dg, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 4 (s, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.47 (s, 18H) : 5 MS (+ve ESI) : 702.5 (M+H)". مثال رقم (V4) تحضير المركب رقم (V9) في جدول (١)-7؟- [(سيكلوبيوتيل ميثيل)[*٠- )£3 [ره- =v} [(7» © داي فلوروفينيل) أمينو] -؟- أوكسو إيثيل) -111- بيرازول -3»- يل) ٠ أمينو| == ميثوكسي كينازولين -١7- يل أوكسي) بروبيل] {mol إيثيل داي هيدروجين فوسفات تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم )١( ولكن مع البدء بواسطة (400 بحي 900 ملي مول) داي mm بيوتيل 7- ( (سيكلوبيوتيل ميثيل) [©- mth) [ره- glo = © »7([ -»[( فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو إيثيل) -141- بيرازول -*- يل) ١ أمينو| == ميثوكسي كينازولين -١- يل أوكسي) بروبيل] {ol إيثيل فوسفات ينتج (ه "بجحي ناتج 7097) من المركب رقم (VA) في جدول .)١( 1H), 7.19 ,ة) 7.44 "H-NMR (DMSO dg, AcOD) : 8.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 2.31 (m, 21), 2.13 (m, 2H), 1.87 (m, 4H) : MS (+ve ESI) : 676.4 (M+H)". Y. تم الحصول على داي -1- بيوتيل -١ ((سيكلوبيوتيل ميل =r] }= [ره- (؟- [(» ¥ = داي فلوروفينيل) أمينو] -7- أ وكسو {Jed -111- بيرازول ==( أمينو] == ميثوكسي كينازولين {Ue -١77- أوكسي) بروبيل] {sel إيثيل فوسفات كمادة بادئه NS :
-١٠49-
أ ) تمت إضافة )0 مل» 47,8 ملي مول) سيكلو بيوتان كربونيل كلوريد ببطء إلي Joe من oro, AT) 47 ملي مول) جليسينات إيشيل في (١٠٠مل) داي كلورو ميان VET) مل» ٠١١ ملي مول) تراي إيثيل أمين عند ٠ #م. بعد ذلك ثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الجو لمدة ١4 ساعة. تم غسل خليط التفاعل بواسطة Js
(EVs) ° حمض هيدرو كلوريك مخفف؛ وتم فصل الطور العضوي؛ وتحفيفه؛ وتبخيره تحت التفريغ ليعطي مادة صلبه صفراء. أعطت إعادة التبلر من داي كلوروميثان/إيثر بترولي VA) ,لاجم ناتج )201٠0 إيثيل 37 (سيكلو بيوتيل كربونيل) جليسينات كمادة صلبه بيضاء اللون؛
(t, 1H), 4.09 )4, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.00-2.18 8.08 : وه 'H-NMR (DMSO (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.20 (t, 3H). ١ ب ) تمت إضافة (7,لاجم» 4١ ملي مول) إيثيل N (سيكلو بيوتيل كربونيل) جليسينات يي (40 مل) تتراهيدروفيوران إلي محخلول من (١٠٠مل؛ محلول ١.٠ع في تتراهيدروفيوران» ٠٠١ ملي مول) داي بوران وتم تسخينهم عند ١لأم لمدة YE ساعة. ثمت إضافة Yo) مل من محلول ٠.١ ع في تتراهيدروفيوران» Yo ملي مول) vo داي بوران وتم التسخين As ساعات أخري. تمت إضافة Yo) مل) ميثانول بحذر وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 390 دقيقة عند درجة حرارة gh) وتم بعد ذلك إضافة BT) من محلول 1.٠ ع) حمض هيدر وكلوريك ببطء. تم تركيز خليط التفاعل تحت التفريغ» وتمت اضافة داي كلوروميثان وتمت إزالة المادة الصلبه بالترشيح بالشفط. تم تجفيف الرشيح العضوي» وت ركيزه تحت التفريغ وتنقيته بواسطة الفصل Y. الكروماتوجرافي على سليكاجل» مع التصفيه التتابعهه بواسطه داي كلوروميثان/ميثانول )£187( إلي داي كلوروميثان/ميثانول/أمونيا )+ EY, )١:5:44( لينتج (15ر6 جم ناتج (OVA 7- ((سيكلو بيوتيل ميثيل) tl إيثانول؛ TFA) : 8.38 (br s, 1H), 3.65 (t, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), يه (DMSO 11-1118 (m, 2H), 1.72-1.94 (m, 4H). Yo 2.06
- ١7. ولكن مع البدء بواسطة (eh) ج) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم بحم VTE) ملي مول) 7- ((سيكلو بيوتيل ميثيل) أمينو) إيثانول لينتج ١ »مجب١4( (Jt) (©-[(سيكلو بيوتيل ميثيل) (7- هيدرو كسي =] -©( =x (Jove ناتج - أمينو] بروبوكسي) -+- ميث وكسي كينازولين -4 - يل) أمينو] -111- بيورازول داي فلوروفينيل) أسيتاميد. = © oY) N= {J -٠ 'H-NMR (DMSO وه : 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 6.75 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 4H), 2.50-2.80 (m, 4H), 1.60-2.40 (m, 7H) :
MS (+ve ESI) : 596.2 (M+H)". د) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (7ج) ولكن مع البدء بواسطة 0 ٠ -١ بيوتيل ميل SS] TE mW] rd Sve ملي ١7 (/الابجي - [sd أمينو | بروبو كسي { ل ميئو كسي كينازولين -4 - يل) (J) هيدرو كسي (oF 400( (؛ © - داي فلوروفينيل) أسيتاميد لينتج N= {J بيرازول -ه- HI بيوتيل ميثيل) [©- ((4- [ره- (؟- Sen} -١ بيوتيل rm ناتج 6 204) داى أ وكسو إيثيل) --111- بيرازول -*- يل) -7- [yal داي فلوروفينيل) = ¥ 1) vo أمينو] = ميثوكسي كينازولين == 1 أوكسي) بروبيل] أمينو ) إيثيل فوسفات.
H-NMR (DMSO de) : 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.83 )5, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.47 (m, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.36 (s, 18H) :
MS (+ve ESI) : 788.8 (M+H)". 2 [ره- (؟- =e hy =I] في جدول ()-؟- )٠١( تحضير مركب رقم (V0) مثال رقم “= بيرازول == يل) أمينو -111- {J فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو -©([ تراي فلوروبروبيل) أمينو] - 7 oF oF) يل أوكسي) بروبيل] -١/- ميثوكسي كينازولين إيثيل داي هيدروجين فوسفات .
- 0 تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم )١( ولكن مع البدء بواسطة (0 بحم 57 ملي مول) داي tm بيوتيل ؟- YI] (؛- =o) (؟- ty] فلوروفينيل) أمينو| -7- أوكسو {Jd -111- بيرازول ==( أمينو] -7- oS sien كينازولين -/7- يل) أوكسي) بروبيل] ov oF) © = تراي فلوروبروبيل) أمينو] Jd ٠ فوسفات لينتج (ot Lr) ناتج 2047) من المركب رقم (Yo) في جدول (١)؛ 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.57 (brs, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.33 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 686.4 (M+H)". ٠ .تم الحصول على داي -+- بيوتيل ؟- [[©- (41 - =Y} =o) ]= فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو {Jd -111- بيرازول -؟- يل) أمينو] == ميثوكسي كينازولين Y= يل) أوكسي) بروبيل] oF or) © — تراي فلوروبروبيل) أمينو] إيثيل فوسفات المستخدمه كمادة بادئه كالتالي:
أ ) تم تسخين محلول من (دردمل» 81,7 ملي مول) ؟- برومو ١ NT - تراي ne فلورو بروبان في (Jeo) ديوكسان مع (© مل» 01,75 ملي مول) إيثانول أمين عند ٠م لمدة FR ساعة في وجود (4,7 اجم؛ ٠١7 ملي مول) كربونات بوتاسيوم. تم تبخير المذيب نحت التفريغ وتمت تنقيه المادة المتبقية بواسطة الفصل الكروماتوجراقي على سليكاجل» مع التصفيه التتابعيه بواسطه داي كلوروميشان/ميثانول )0180( إلي داي كلوروميثان/ميثانول/أمونيا (؛ ,لاع) )1:10:80( لتنتج (4170 ,جم ناتج -١ (Sooo
ray) x 7 - تراي فلوروبروبيل) أمينو) إيثانول؛ 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 3.56 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.57 (m, 2H). ب ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم )10( ولكن مع البدء بواسطة (١17مبجي 55 ملي oF »(( -7 (se 7 = تراي فلوروبروبيل) أمينو) إيثشانول لينتج YY) عي ناتج 0041 - TY فلرررفينيل -؟- وحزو-3-[(؟-
o Y — \ — هيدرو كسي إيثيل) oF oF) 7 - تراي فلوروبروبيل) أمينو]| بروبوكسي) -+- ميث و كسي كينازولين -4 - يل) [pal --111- بيرازول =o يل أسيتاميد؛ TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), ,يه "H-NMR (DMSO (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, LH), 4.29 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (t, 7.33 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.29 (m, 2H) : ° MS (+ve ESI) : 606.2 (M+H)". ج) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم )200( ولكن مع البدء بواسطة ٠,١9 eso) ملي مول) IN (©- فلوروفينيل) -؟- (3-[0-“-[(؟- هيدرو كسي إيثيل) =F FF) تراي فلوروبروبيل) أمينو] بروبوكسي) =“ ١ ميث وكسي كينازولين -4 - يل) أمينو] -111- بيرازول -*- يل ) أسيتاميد لينتج )£00 نجي الناتج 3057 داي -- بيوتيل + vl] رز ؛- [ره- =v} [؟- فلوروفينيل) أمينو| -”- أوكسو إيثيل) -111- بيرازول == يل) أمينو] == ميثوكسي كينازولين -١7/- يل) أوكسي) بروبيل] Fo) 7 = تراي فلوروبروبيل) أمينو] إيثيل فوسفات ؛ 'H-NMR (DMSO dg) : 10.45 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, vo 1H), 7.35 (m, 1H), 7.33 (5, 1H), 7.13 (5, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.66 (t, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.37 (s, 18H) : MS (+ve ESI) : 797.9 (M+H)". © مثال رقم (11): تحضير مركب رقم (YY) في جدول (١)-؟- =e HY] [ره- en] =v} © - داي فلورو فينيل) أمينو] -7- أوكسو HI {etl بيرازول -*- يل) أمينو] -7- ميثوكسي كينازولين -١- يل) (Sof بروبيل] {ol إييل داي هيدروجين فوسفات تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم )١( ولكن مع البدء بواسطة EA BTV ve ملي مول) ؟- JVI} [“- ((؛- زه - =v ND] =v} داي
ساسج ١ فلوروفينيل) أمينو] Y= = أوكسو {Jl -111- بيورازول =F يل) t= [dl ميث وكسي كينازولين -١7- يل) أوكسي) بروبيل] أمينو ) إيثيل داي -1- بيوتيل فوسفات لينتج (97 بحم ناتج ++ (oN من المركب رقم (YY) في جدول (١)؛ AcOD) : 8.92 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 ,يه '{.NMR (DMSO (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 5 3H), 3.93 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.33 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 648.3 (M+H)". تم الحصول على ؟- (ألايل —v] (41 -[(ه - ( 7- [(؟» © - داي فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو {Jd -111- بيرازول -7- يل) أمينو] -+- ميثوكسي كينازولين Vm ٠ يل) أوركسي) بروبيل] {sel إيثيل داي —t= بيوتيل فوسفات المستخدمة كمادة بادثه كالتالي : أ ) تمت إضافة )0 (JY, 50 ملي مولء ميرد حقى - (oY ١ أكسيد إيثيلين إلي محلول من Yor em) ملي مول) ألايل أمين في (JT) ميثانول عند Fp Yom تقليب الخليط عند درجة حرارة الجو لمدة ١ ساعة وتم تبخير المذيب تحت التفريغ CO va تنقيه الزيت المتبقي بواسطة التقطير (درجة غليان 40 pe) ١مم زثبق) لينتج (4,7 om ناتج 4 20/8) 7- (ألايل (al إيثانول» "H-NMR (DMSO de) : 5.83 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.50 (m, 2H). ب ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المستخدم في مثال رقم (7ب) ولكن مع البدء بواسطة 0 (١١٠بجم» ١ ملي مول) 7- (ألايل أمينو) إيثانول لينتج cod) ناتج vy (Yooh 3-7-1 [الايل )= هيدرو كسي إيثيل) أمينو| بروبوكسي) -7- ميثوكسي كينازولين -4 - يل) أميبو] -111- بيرازول -*- يل1-1<- oY) ¥ - داي فلوروفينيل) أسيتاميد.
—_— م \ — "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.60 (m, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (m, 4H), 3.82 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.34 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)". ٠ ج) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (7ج؛ ولكن مع البدء بواسطة ge) 1,756 ملي مول) 7-7 Fn] or [ألايل =X) هيدرو كسي إيشيل) أمينو| بروبوكسي) -+- ميثوكسي كينازولين -4- يل) أمينو] -111- بيرازول -*- يل4-4<- oY) = داي فلوروفينيل) أسيتاميد لينتج TY) بحجم» ناتج Jovy ؟- ل لايل [»- }y 4 -[له - =v »2([ -7 ١ داي فلوروفينيل) [eel - Ve "- أوكسو إيثيل) -111- بيرازول -7- يل) أمينو] == ميث وكسي كينازولين - -١ يل) أوكسي) بروبيل] {sel إيثيل داي -- بيوتيل فوسفات. "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 )6, 7.20 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.74 (m, 2H), 4.30 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.45 (s, 18H) : MS (+ve ESI) : 760.5 (M+H)". Vo مثال رقم (17): تحضير مركب رقم (YY) في جدول (١)-؟- AS} بيوتيل ]¥ (41- [(ه - 1 - [(7» © - داي فلوروفينيل) أمينو] -؟7- أوكسو إشيل) -11- بيرازول -#- يل) أمينو] == ميثوكسي كينازولين -7- يل) أوكسي) بروبيل] {eel J) داي هيدروجين فوسفات Y. £ استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور قٍِ مثال رقم )١( ولكن مع البدء بواسطة (0 46 بحم 5/8 ملي مول) داي -1- بيوتيل -٠[ Jose dS f= )} = [ره- +- [(7؛ © - داي فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو إشيل) -111- بيرازول = ele -76- ميثوكسي كينازولين -لا-يل) أوكسي) بروبيل] أمينو إيثيل فوسفات لينتج )0 (p28 Y ناتج (0A من المركب رقم (17) في جدول (١)؛
—\oo— 'H-NMR (DMSO dg, AcOD) : 8.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.28 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.70 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 662.5 (M+H)". - [ده- (؟- زو mt} 7] تم الحصول على داي -+- بيوتيل 7-[سيكلوبيوتيل ٠ == [elm v= بيرازول -111- {Jd داي فلوروفينيل) أمينو| -7- أوكسو أوكسي) بروبيل] أمينو) إيثيل فوسفات المستخدمة كمادة {mV ميو كسي كينازولين كالتالي: asl f ( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك الملذكور في مثال رقم )2( ولكن مع ٠١ البدء بواسطة YY) اجي ١ ملي (Js — محضرة وفقا لاجراء (D.F. Morrow et Med. Chem. 1973,16,736-9) .يله و (١٠بجم» 17 ملي مول) يوديد بوتاسيوم في (J) داي ميثيل أسيتاميد عند 48م لمدة 4 ساعات تحت الأرجون لينتج AY) بحي ناتج x Joon (©- [(لا- (©- [سيكلو بيوتيل (؟ = هيدر و كسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي ) == ميثوكسي كينازولين -4- يل) [sl -111- بيرازول -*- يل -N- Vo (7» ؟ = داي فلوروفينيل) أسيتاميد؛ 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15- (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.98 (m, 3H), 3.68-3.80 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.65-1.82 (m, 2H) : 3.20-3.30 MS (+ve ESI) : 582.2 (M+H)". Yo ب) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم )1( ولكن مع البدء بواسطة (/11بجم 1٠١ ملي مول) SFY ]= (3- [سيكلو dsm - هيدر و كسي إيثيل) أمينو| بروبوكسي) == ميثوكسي كينازولين -4 - يل) أمينو] 1117 بيرازول me يل N= (1» © - داي فلوروفينيل) أسيتاميد لينتج to) ناتج )00( داي -1- oY i ([سيكلوبيوتيل TT ((4- [ره- glo =v ([ =v} ro فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو إيثيل) -111- بيرازول -
—\oY - *-يل)أمينو] == ميثوكسي كينازولين -/ا-يل) أوكسي) بروبيل] أمينو ) Jett فوسفات (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.83 (s, 8.44 : هل ١11-71 (DMSO 1H), 4.15 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.62 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.39 (s, 18H) : 5 1.75 MS (+ve ESI) : 774.8 (M+H)". مثال رقم (13): تحضير مركب رقم (YY) في جدول (١)-؟- AS} بنتيل [3©- —t [ده- 1 3- YD] داي فلوروفينيل) أمينو] Y= أوكسو إشثيل) -111- بيرازول == يل) أمينو] == ميثوكسي كينازولين == يل أوكسي) بروبيل] أمينو] ٠ ليثيل داي هيدروجين فوسفات تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم )١( ولكن مع البدء بواسطة Ye) بحي 0,47 ملي مول) داي tm بيوتيل ؟١- وسيكلوبنتيل =e} or] [ره- =v} [رى =F داي فلوروفينيل) أمينو] -7- أو كسو {Jad --111- بيرازول ==( أمينو] -7- ميث وركسي كينازولين Y= يل1 أوكسي) بروبيل] {el إشيل فوسفات ليج (aT) ١ ناتج 2095) من المركب رقم (YT) فى جدول (١)؛ 1H), 7.20 ة) 7.43 AcOD) : 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), يه 'H-NMR (DMSO (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.58 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 676.5 (M+H)". ٠ تتم الحصول على داي -©- بيوتيل 7- ov] Jem San} (:- [ره- }1 oy] + - داي فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو إيثيل) -111- بيرازول == يل) أمينو] == ميث وركسي كينازولين -7- يل أوكسي) بروبيل] {el إيثيل فوسفات المستخدمة كمادة بادثه كالتالي:
o 7 _ \ _— i ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المستخدم في مثال رقم (7ب) ولكن مع البدء بواسطة ١ (o21Y49) ملي مول — حضر وفقا لإجراء (D.F.
Marrow et al, J.
Med.
Chem. (1973,16,736-9 = (سيكلوبنتيل أمينو) إيثانول لينتج (2A) ناتج —v} -١ (Yoga [(لا- ل *- [سيكلوبنتيل -١( هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي] -1- ميثوكسي ٠ كينازولين -4 - يل) أمينو| -111- بيرازول -ه- يل oY) -N— © = داي فلوروفينيل) أسيتاميد. 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.72 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 596.2 (M+H)". ٠١ ب ) 3 استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور 3 مثال رقم (7ج) ولكن مع البدء بواسطة ١١ 2100) ملي مول) ؟- T=] =v) [سيكلوبنتيل (7- هيدر وكسي (stl أمينو | بروبوكسي] = ميثوكسي كينازولين -4 - يل) أمينو] -111- بيرازول om يل NT (3» © - داي فلوروفينيل) أسيتاميد لينتج (maT) ناتج (EY داي tm ١٠ بيوتيل ؟"- (سيكلوبنتيل [*- )} =e [(ه - (7- ]0 © - داي فلوروفينيل) [ol - "- أوكسو {Jel -111- بيرازول -؟- يل) أمينو] -+- ميثوكسي كينازولين -7- يل أوكسي) بروبيل] {sel إيثيل فوسفات . (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.83 s, 8.44 : هه H-NMR (DMSO 1H), 4.15 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (m, 4H), 3.07 (m, 1H), 2.68 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.35 (m, 20H) : Y. 1.72 MS (+ve ESI) : 789.0 (M+H)". مثال رقم (YE) تحضير مركب رقم (4 1) في جدول Y=) ([سيكلو بروبيل [*- (( 4 - [(ه - ( 7- [(©- فلوروفينيل) أمينو] == أوكسو إيثيل) --111- بيرازول v= يل) أمينو] == ميثوكسي كينازولين-/ا- يل أوكسي) بروبيل] Jal {al داي Yo هيدروجين فوسفات
- ١ ,4ع في ديوكسان؛ 4,7 ملي مول) حمض ٠ من محلول Je), ro) تمت إضافة ملي مول) داي -+- بيوتيل ١,١ بحم VA) هيدرو كلوريك إلي معلق يجري تقليبه من فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو -©([ =v} [(ه- ed) =v] (سيكلو بروبيل -» (oS of يل) Y= يل) أمينو] == ميثوكسي كينازولين Y= بيرازول -111- { Jd وتم Ola فوسفات في (١٠مل) داي كلوروميثان و(١ ؟مل) دي Jot {sel بروبيل] ٠ ساعات عند 45لم. تم استخلاص الراسب بواسطة الترشفيح ١ تقليب خليط التفاعل لمدة وتمت إزالة المادة (YA) بالشفط» وتم سحب المادة المتبقية في داي كلوروميثان/ميثانول الصلبه بواسطة الترشيح. تم تبخير الرشيح العضوي نحت التفريغ وتم سحن المادة المتبقبة في جدول (V8) من المركب رقم (PAA بواسطة داي إيثيل إيشر لتنتج (0 49 بحم ناتج .)١( ٠١ 11-711 (DMSO ds, ACOH) : 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.32 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.92 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 630.4 (M+H)". 0) (؟- mo) th) -3[ بروبيل SS} -7 تم الحصول على داي -- بيوتيل بيرازول -7- يل) أمينو] == ميثوكسي -111- {Jd فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو إيثيل فوسفات المستخدمة كمادة بادثه {sal يل) أوكسي) بروبيل] -١7- كينازولين كالتالي: بيوتيل = داي إيثيل فوسفور tm ميكرولتر» ١,؟ ملي مول) داي 0 YY) أ ) نمت إضافة
SY} ملي مول) ؟- ١,4 أميديت على مدي 0 دقائق إلي محلول من (43لابجم؛ 2 “t= [سيكلوبروبيل )= هيدر و كسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي) 7} -([ =v) N= أمينو]-111- بيرازول -*- يل) (fm -4- ميث وكسي كينازولين ملي 32,5 (BY £0) مل) داي ميثيل فورماميد في وجود A) فلوروفينيل) أسيتاميد في
Vo مول) تترازول عند درجة حرارة الجو تحت الأرجون وتم تقليب الخليبط لمدة ساعة. Yo
4و١ - ب ) تم تبريد المحلول إلي كلم وتمت ببطء إضافة VIA (RYT) ملي مول) كيومين هيدروبيرو كسيد» وتم CUE الخليط عند ٠ م لمدة ١ ساعة وعند درجة حرارة الجو لمدة ساعة أخري. تم تبريد الخليط إلي كلم وتمت (ut 8 0) Blof 7,5 ملي مول) تراي إيثيل فوسفيت وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الجو لمدة ١ ساعة. تم 0 تخفيف المحلول بالماء» وتم استخلاصه بواسطة أسيتات إيشهل؛ وتم فصل الطور العضوي؛ وتحفيفه» وتركيزه. تمت تنفيه الزيت الناتج بالفصل الكروماتوجرافي على سليكاجل, مع التصفيه التتابعيه بواسطة داي كلوروميثان/ميثانول (TIAA) إلي داي كلوروميثان/ميثانول/أمونيا )+ ,لاع) )110190( ليعطي ١( 1بجم» ناتج 3696) داي -- بيوتيل 7- [سيكلو بروبيل =v] (41- [(ه - =Y} [(©- فلوروفينيل) ١ أمينو] -7- أوكسو إيثيل) --111- بيرازول -*- يل) أمينو] == ميثوكسي كينازولين -7- يل أوكسي) بروبيل] {sel إيثيل فوسفات كمادة صلبه بيضاء مائله إلي الصغرة؛ (DMSO dg, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.86 11-1111 (m, 2H), 4.33 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.45 (s, 18H), 1.07 (m, 2H), 0.96 (m, 2H) : vo MS (+ve ESI) : 759.7 (M+H)". مثال رقم (YO) تحضير مركب رقم (YO) في جدول =Y=(1) [(سيكلو بروبيل (Jie [»- (41- [(ه- =v} [(»؛ © - داي فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو إيثيل) -111- بيرازول -#3- يل) أمينو] == ميثوكسي كينازولين -١7- يل) أوكسي) بروبيل] أمينو) Ye ليثيل داي هيدروجين فوسفات تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم )١( ولكن مع الباء بواسطة (ه لابج ١,54 ملي مول) داي -- بيوتيل 7- ((سيكلوبروبيل مبتيل ]7 )1 — oy) ( 3- [(2» © - داي فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو إيثيل) -111- بيرازول - »- يل) أمينو] == ميثوكسي كينازولين -١- يل أوكسي) بروبيل] dl {el ve فوسفات لينتج (1761بجم) ناتج 06 من المركب رقم (Yo) في جدول (١)؛ yy "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.19 (d, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 0.68 (m, 2H), 0.47 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 662.4 (M+H)". (؟- =o] -4(( ov] تم الحصول على داي -- بيوتيل 7- ((سيكلوبروبيل مبتيل) ٠ بيرازول -7- يل) أمينو] -111- {Jd داي فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو = © »7([ يل) أوكسي) بروبيل] أمينو ) إيثيل فوسفات المستخدمه -١/- ميثوكسي كينازولين == كالتالي: al كمادة ملي مول) إيثيل كلوروفورمات إلي محلول يجري تقليبه من TY (ety) أ ) تمت إضافة ملي مول) سيكلو بروبيل ميثيل أمين و(لامل) تراي إيثيل أمين في YET JT) ١ دقيقة. تم تقليب خليط التفلعل Te لم على مدي ٠ (#مل) داي كلوروميثان عند 7مل) ماء إلي الخلبط)» وتم ١( وتمت إضافة isle حرارة المجو لمدة ؟ Bor p> عند ع حمض هيدرو كلوريك. تم 3,٠ بإضافة محلول © - PH ضبط الأس الهيدروجين إلي )701٠٠0 فصل الطور العضوي؛ وتحفيفه»؛ وتركيزه تحت التفريغ لينتج (9,جم» ناتج من إيثيل (سيكلو بروبيل ميثيل) كربامات؛ 11-1114 (ول00) : 7.24 (brs, 1H), 3.24 (m, 2H), 1.43 (t, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.29 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 172 (M+H)". (tr ملي مول) إيثيل (سيكلو بروبيل "4,7 e080) ب ) تمت إضافة محلول من مل) تتراهيدروفيوران عند درجة حرارة اجو إلي محلول من Tr) كربامات في "١ ملى مول) داي بوران و(4 *مل؛ ٠١ ع في تتراهيدروفيورات» ٠.١ محلول (Jar Ye) ملي مول) كلوروتراي ميثيل سيلان وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة اجو VIA 3١ لمدة 4/8 ساعة. ثمت إضافة (0٠مل) ميثانول وتم تقليب خليط التفاعل لمدة من Jot) داي كلوروميثان؛ ثم (oY 0) دقيقة عند درجة حرارة الجو. تمت إضافة ملي مول) حمض هيدر وكلوريك وتم تقليب خليط التفاعل عند YE محلول +ع Yo
-١1- درجة حرارة الجو لمدة ve دقيقة. تمت إضافة محلول ٠ ,لاع أمونيا ميثانوليه؛ وتم جمع المادة الصلبه البيضاء بواسطه الترشيح بالشفط» وتم تبخير الرشيح العضوي تحت التفريغ. تمت التنقيه بالفصل الكروماتوجرافي على سليكاجل مع التصفيه التتابعيه بواسطة داي كلوروميثان J] داي كلوروميشان/ميثانول )2:80( J داي 0 كلوروميثان/ميثانول/أمونيا )0 ,/اع) (1:4:80) لتنتج (9 ,جم ناتج ovo "- ((سيكلو بروبيل ميثيل) أمينو) إيثانول كسائل لونه أصفر باهت؛ TFA) : 3.66 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.84 (d, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.58 ,يه ١11-1148 (DMSO (m, 2H), 0.35 (m, 2H). ج) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (7ج)؛ ولكن مع البدء ١ بواسطه pt) V0) ١ملي مول) 7- (سيكلو بروبيل ميثيل) أمينو) إيثائول لينتج YF -([ Sr) oY (or Uo) [(سيكلوبروبيل ميثيل) (7-هيدر و كسي إيشل) أمينو] بروبوكسي) == ميثوكسي كينازولين -4 -يل) أمينو] -111- بيرازول -*- يل -0- (7» = داي فلوروفينيل) أسيتاميد؛ ١11-1111 (DMSO dg) : 10.23 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.18 ب 2H), 3.93 (s, 3H), vo 3.85 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.35 (d, 2H), 1.90 (m, 2H), 0.83 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.08 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 582.2 (M+H)". تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (7ج)؛ ولكن مع البدء (3 [(سيكلوبروبيل =v} =] =v} بواسطة (17/7بجم) 1,17 ملي مول) ؟- Yo “t= ميثوكسي كينازولين -+- {nS ميثيل) (7-هيدر و كسي إيثيل) أمينو| داي فلوروفينيل) أسيتاميد -* »7( -N= بيرازول -#- يل -111- [sel يل) -3[ (Jer ((سيكلوبروبيل -١ بيوتيل tm داي (ONY لينتج (١١٠بجم» ناتج -131- أوكسو إيثيل) Y= داي فلوروفينيل) أمينو] = © oD] -7( - [(ه - 4(
يل) أوكسي) بروبيل] -١7- بيرازول -#- يل) أمينو] == ميثوكسي كينازولين أمينو { إيثيل فوسفات؛ 11-111 (DMSO dg) : 10.23 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (q, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.38 (d, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.37 (s, 18H), 0.83 5 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.09 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 774.7 (M+H)". -+3[ في جدول (١)-1؟- [سيكلوبيوتيل (YT) مثال رقم (17): تحضير مركب رقم -+- فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو إيثيل) --111- بيرازول -©([ -" J زره- - 60 إيثيل داي {sol يل) أمينو] = ميثوكسي كينازولين -7- يل أوكسي) بروبيل] ٠ هيدروجين فوسفات ولكن مع البدء بواسطة »))١( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم [ره- —¢}) -v] بيوتيل ؟- [سيكلوبيوتيل mt (417بحم» 5# *, .ملي مول) داي - بيرازول -7-يل) أمينو] —HI= فلوروفينيل) أمينو] -7- اوكسو إيشيل) -©([ -( إينيل فوسفات لينتج {el أوكسي) بروبيل] {dV ميثوكسي كينازولين -+ ٠ ؛)١( في جدول (YT) بحم ناتج ++ )0( من المركب رقم 00) 'H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.26 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 1.68 (m, 1H) : Y.
MS (+ve ESI) : 644.2 (M+H)". 0) [ره- (؟- th) تم الحصول على داي -1- بيوتيل ؟١- ([سيكلوبيوتيل [؟- أمينو] -1- ميثوكسي (m= اوكسو إيثيل) -111- بيرازول = Y= فلوروفينيل) أمينو] asl كينازولين -لا-يل) أوكسي) بروبيل] أمينو ) إيثيل فوسفات المستخدمه كمادة : كالتالي Yo
-١7- ولكن مع البدء بواسطه (fo) أ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (سيكلو بيوتيل أمينو) إيثانول لينتج (7؛ بحي =F ملي مول) ٠,55 (EV VA) (el [سيكلوبيوتيل )= هيدر و كسي إشيل) WE] vr) ؟- (ov 4 ناتج - بروبوكسي { =1= ميثوكسي كينازولين -4 -يل) أمينو] -111- بيرازول -#- يل] فلوروفينيل) أسيتاميد؛ -©( ° 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 )8, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.08-2.39 (m, 6H), 1.76 (m, 1H), 1.69 (m, 1H)
MS (+ve ESI) : 564.2 (M+H)". ولكن مع البدء بواسطة (V0) اب ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ٠ [(سيكلوبيوتيل) (؟- -©( -([ rv ملي مول) ؟- AE بحي 9/4( هيدر وكسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي) == ميثوكسي كينازولين t= -يل) أمينو] -111- بيرازول -#- يل) N= (©- فلوروفينيل) أسيتاميد لينتج )8 + eo) ناتج 101) داي tm بيوتيل ؟١- ssl} [؟- (1؛- [ره- =v} ]1 -+- أمينو] (m= فلوروفينيل) أمينو] -7- اوكسو إيثيل) -111- بيرازول vo ميث وكسي كينازولين {mY أوركسي) بروبيل] أمينو ) إيثيل فوسفات. ١11-1118 (DMSO de) : 10.46 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.82 ) 1H), 4.15 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (q, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (s, 18H) : 1
MS (+ve ESI) : 756.7 (M+H)". مثال رقم (/79): تحضير مركب رقم (TV) في جدول (2)-؟-41- mth] [ره- =v} [(7» © - داي فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو {Jed -111- بيرازول -7- يل) أمينو] كينازولين -/7- يل أوكسي) ميثيل] بيبريدين -١- يل) إيثيل داي هيدروجين فوسفات
-١6- تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (1) ولكن مع البدء بواسطة ١( بحي TY ملي مول) داي tm بيوتيل Ol =v} mo) =e hl - 47 =X 3 - داي فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو {Jel -111- بيرازول -7- يل) أمينو] كينازولين -لا-يل) أوكسي) ميثيل] بيبريدين -١- يل) إيثيل فوسفات لينتج (0 بحم ناتج ٠ 030( من المركب رقم (YV) كمادة صلبه بيضاء اللون؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.00 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.20 (t, 2H): 2.10-2.20 MS (+ve ESI) : 618 (M+H)", ٠١ MS (-ve ESI) : 616 01-11: تم الحصول على داي 7 بيوتيل ؟- 61 th] [ره- ١ ؟- ]=$ فلوروفينيل) أمينو] Y= أوكسو {Jed -111- بيرازول ==( أمينو] كينازولين v= يل أوكسي) ميثيل] بيبريدين -١- يل إيثيل فوسفات المستخدمه كمادة بادئه كالتالي: ١ ) تمت إضافة ,١( + مل) داي ميثيل فورماميد إلي معلق يجري A من )+ + رجي ٠4 ملي مول) = (بنزيل أ ركسي) كينازولين (HY) t= = أون في (ه ؟#مل) كلوريد ثيونيل وتم تسخين خليط التفاعل عند 85م لمدة ١ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل» وتم تبخير الزيادة من كلوريد الثيونيل تحت التفريغ وتم الفصل الأزيو تروبي للملدة للمادة المتبقيه بواسطة ox) ؟مل) تولوين قبل أن يتم سحبها في )+ (JT داي ميثيل Sr رجي 4,٠٠١ملي مول) حمض #-أمينو --111- بيوازول YY) أسيتاميد. تمت إضافة ٠ يل أسيتيك» وتم تسخين خليط التفاعل عند 40م لمدة 7,5 ساعه. تم تبريد خليط التفاعل ماء-ثلج وتم جمع المادة الصلبه المترسبه (JaY ٠0( إلي درجة حرارة الجو» وصبه على (بؤيل YI} -*( حمض (Jone ناتج (oT, AY) بواسطة الترشيح بالشفط لتنتج
Ky) بيرازول -*- يل) أسيتيك كمادة صلبه -111- {el أوكسي) كينازولين -4 - يل] teal JW Yo
-١١٠- ١1111/11201180 dg) : 12.70 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.35- 7.50 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.70 (s, 2H) :
MS (+ve ESI) : 376 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 374 (M-H)". معلق يجري J) ملي مول) أوكسي كلوريد فوسفور ١١,7 J) اب ) ثمت إضافة ٠ داي فلوروأنيلين -١؟ (J gn جم تيلا ملي V, 88) تقليبه من -4- (بزيل أوكسي) كينازولين VIE oT) ملي مول) حمض 5,3٠0 TAY)
Fr de بيريدين (Jet) يل] أمينو) -111- بيرازول -*#-يل) أسيتيك؛ ساعة عند درجة حرارة الجو» وبعد ذلك تم تبريده ١ تقليب خلط التفاعل لمدة مل) إضافيه من أوكسي كلوريد فوسفور قبل تركه ١ ,*( إلي ٠م ومعالحته بواسطه ٠١
Jd ساعة. تم صب خليط التفاعل في ١ درجة حرارة الخو على مدي J) Bad الترشضيح daly حمض هيدر وكلوريك وتم جمع المادة الصلبه الناتجه 707٠8 مائي oN + + بالشفط. أنتج التجفيف لمدة طويله تحت التفريغ (0 4,4 جم» ناتج بيرازول -ه- -111- {dl (بزيل أوكسي) كينازولين -4 - يل] -[( -©( -" داي فلوروفينيل) أسيتاميد كمادة صلبه برتقاليه اللون بما بعض YY) N= يل) vo الماء. 111/1 (DMSO dg) : 11.30 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.80-7.80 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.90 (5, 2H) :
MS (+ve ESI) : 487 (M+H)", 1
MS (-ve ESI) : 485 (M-H)". ملي مول) ؟- (©- ([7- (بؤيل أوكسي) 5,70 eta) ج) ثمت إضافه داي = oY) N= بيرازول -*ه-يل) -111- {sl [J - t= كينازولين حمض تراي فلوروأسيتيك وتم تسخين خليط (JaVe) فلوروفينيل) أسيتاميد إلي التفاعل عند 80م لمدة 4 ساعات. تم تبريد خليط التفاعل» وإزالة الزيادة من حمض Yo ميثانول. تمت (JF) تراي فلوروأسيتيك تحت التفريغ وتم سحب المادة المتبقية في
إضافة المحلول Jp) قطرة قطرة إلي (١٠٠مل) محلول مائي من بيكربونات الصوديوم فترسبت مادة صلبه برتقاليه اللون. أنتج تجميع المادة الصلبه ثم غسلها بالماء )10 oT, ناتج /2087) 7-37 =F داي فلوروفينيل) -؟- vy] -٠( هيدر وكسي كينازولين -4 -يل) أمينو] -111- بيرازول -*#-يل) اسيتاميد كمادة 8 صلبه لونما بي باهت بعد التجفيف تحت التفريغ؛
H-NMR (DMSO dg) : 12.50 (brs, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.70- (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H) 7.80 MS (+ve ESI) : 397 (M+H)", MS (-ve ESI) : 395 (M-H)". ٠ د) تمت إضافه (4 85/بحم» Vs 0A ملي مول) كلوريد ميثان سلفونيل قطرة قطرة إلي محلول من (er) AT) 1,97 ملي مول) TN (0- بيوتوكسي كربونيل) بيبريدين -؛- ميثانول و )80 ٠٠٠ (oY ملي مول) تراي إيثيل أمين في (١١مل) تتراهيد روفيوران عند ٠. - وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة هذه لمدة ١ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل» وتم غسل المادة المتبقيه بواسطة داي إيثيل إثير وتم تبخير الأطوار Vo العضويه المجمعه تحت التفريغ لتعطي زيتا عديم اللون وتم سحب الزيت في (١٠مل) داي ميثيل أسيتاميد» وثمت إضافة (7,00جم» 0,0 ملي مول) (YY N = داي فلوروفينيل) -7- SY} ]= هيدرو كسي كينازولين tm -يل) أمينو] -111- بيرازول -#-يل) أسيتاميد 5 ٠٠١ pe) TA) ملي مول) كربونات بوتاسيوم وتم تسخين خليط التفاعل عند Ve لمدة 17 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل تحت التفريغ 7 وثمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض على سليكاجل, مع التصفيه التتابعيه بواسطه ٠ -705 ميثانول في داي كلورو ميثان لينتج or), VV) ناتج —t (OYA بيوتيل 4 - [(3 4 - [(ه - ry =v) © - داي فلوروفينيل) Y= [el أوكسو يشل —HI= بيرازول -٠-يل) أمينو] كينازولين (oS of {mY ميثيل] بيبويدين
-١- كرب وكسيلات كمادة صلبه صفراء اللون؛
-١1ا/- 'H-NMR (DMSO de) : 12.50 (s, 1H), 10.30 (d, 2H), 8.60-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 4.00-4.10 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.30-1.40 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 594 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 592 (M-H)". ° ئمجار١١( حمض تراي فلو روأسيتيك إلي مخلول من (Jeo) ه) تمت إضافه داي فلوروفينيل) = © oY) -7( [(ه- - HH] - 4 ملي مول) +- بيوتيل ١٠517 )ليد-١- أمينو] -7- أوكسو إيثيل) -111- بيرازول -7-يل) أمينو] كينازولين داي كلوروميثان وتم (JY كرب وكسيلات في (ه -١- أوكسي) ميثيل| بيبريدين ye تقليب خليط التفاعل A ٠ aud دفيقه عند dor yd حرارة ges تمت إزالة المواد المتطايره تحت التفريغ وتمت تنقيه المنتج بواسطه HPLC باستخدام الطور العكسي. تم تركيز القطفات من HPLC تحت التفريغ Y. J % من حجمها الأصلي وتم جعلها ues بواسطة كربونات الصوديوم فترسبت axle صلبه بر تقاليه اللون . 3 جمع sal الصلبه بواسطة الترشيح بالشفط؛ وثمت إذابتها في داي كلوروميثفان:ميث انول (3:1) وتم غسلها بالماء. أنتج تبخير Y) dl) 2( ناتج 3017 أ TY) - داي فلوروفينيل) -7- (©- ([/7- (بيبريدين -4 - يل ميثوكسي) كينازولين [mm tm أمينو { 7 -11]- بيرازول سند يل) أسيتاميد كمادة صلبه بر تقاليه اللون على شكل مسحوق ¢ H-NMR (DMSO dg) : 12.40 (s, 1H), 10.20 (br s, 2H), 8.50-8.60 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 4H), 6.70 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.10- ~~ ¥- 3.20 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 494 (M+H)", MS (-ve ESI) : 492 (M-H)". Yo و2 تمت إضافة ) il ay الغا ملي مول) أستي و كسي بو روهيدريد الصوديوم J محلول من (4 7؟بحجم» VAT ملي مول) mt بيوتيل داي ميثيل سيليل أوركسي أسيب#اتالدهيد؛
“VIA و(١٠ ابح 74 ملي مول) TY OY) AN داي فلوروفينيل) -؟- ry ([7- (بيبريدين -4 - يل ميث وكسي) كينازولين -4 -يل] {dl -111- بيرازول -*- يل) أسيتاميد» و(47 ,٠مل» Vit ملي مول) حمض أسيتيك في )+ (Jo) ميثانول و( (dT تتراهيد روفيوران وتم تقليب خليط التفاعل لمدة VA ساعة عند درجة حرارة الجو. تمت ° إضافة كميات أخري من (957 ابحم ٠,87 ملي مول) أسيتو كسي بوروهيدريد الصوديوم» 5 VAT BYTE) ملي مول) mt بيوتيل داي ميئهيل سيليل أوكسي أسيتالدهيد وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ٠ دقائق قبل تركيزه نحت التفريخ. تحت تنقيه المادة المتبقيه بواسطة كروماتوجراف الوميض على خرطوشه «Biotage 40M مع التصفيه التتابعيه بواسطة ميثانول:داي كلوروميثان (47:7) وبعد ذلك بواسطة ٠ ,لاع “vy -١[[ -0[ =r) ؟- Poo ناتج est) +) أمونيا:ميثانول (9:1) لتعطي ١ {me sr 1ل بيوتيل (داي ميثيل) سيليل] أوركسي) إيثيل) بيبريدين -4 - يل] كينازولين (Jam t= أمينو] -111- بيرازول -٠-يل) ل oY) ¥ = داي فلوروفينيل) أسيتاميد كمادة صلبه لونما برتقالي باهت بعد تبخير المذيب وتحفيفها تحت التفريغ؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.40 (s, 1H), 10.15 ,ة) 1H), 10.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 845 )4, م 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 2H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 6H) :
MS (+ve ESI) : 652 (M+H)',
MS (-ve ESI) : 650 (M-H)". Y. في تتراهيدروفيوران» 0,718 ملي مول) تترا- EY, ز) ثحت إضافة )19+ مل من محلول «- بيوتيل أمونيوم فلوريد إلي محلول من (٠4بحم» ٠,27 ملي مول) ؟- (©- [(7- dd} -1) -١[( بيوتيل (داي ميثيل) سيليل] {oS of إيثيل) بيبريدين -4- يل] ميث وكسي { كينازولين -4 -يل) أمينو] -111- بيرازول -ه-يل) TY) N= = داي VA فلوروفينيل) أسيتاميد في (١٠مل) تتراهيدروفيوران. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ve ساعة عند درجة حرارة الحو وفي أثناء ذلك ثمت إضافه دفعتين كل منهما (15,. ملي
-١١- بيوتيل أمونيوم فلوريد. تم تركيز خليط التفاعل تحت التفريغ وتمت تنقيه nm مول) تترا مع التصفيه «Biotage 408 المادة المتبقيه بواسطة كروماتوجراف الوميض على خحرطوشه gv, وبعد ذلك بواسطة (VoriY 0) التتابعيه بواسطة ميثانول:داي كلوروميثان داي فلوروفينيل) -© »7( 77 (V1 ناتج (po) أمونيا:ميثانول )13:11( لتعطي {oS on -يل] tm بيبريدين (Jd هيدروكسي -»( -١[( -0[ =v) -7- م0 برتقالي Uy كينازولين -4 - يل) أمينو]-111- بيرازول -*-يل) أسيتاميد كمادة صلبه باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.30 (s, 1H), 10.30 (br s, 1H), 8.50 (br s, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.10-7.40 (m, 4H), 6.90 (br s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.80 (br s, 2H), 3.40- 3.50 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), Ve 1.30-1.40 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 538 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 536 (M-H)'" استخدام تفاعل مشابه لذلك الملذدكور 3 مثال رقم )1 ج) ولكن مع البدء 3 td
SY} داي فلوروفينيل) -؟- -٠ (Y) IN مول) Jer, 88 بواسطة (775بحم» vo - هيدرو كسي إيثيل) بيبريدين -4 -يل] ميثوكسي) كينازولين -”( -١[( 0)
VY ؛- يل) أمينو]-111- بيرازول -#-يل) أسيتاميد لينتج (777بحم؛ ناتج - #-داي فلوروفينيل) أمينو] 0] =v} [(ه- meh] - 41 -7 داي -+- بيوتيل (eS of )لي-١7- أوكسو إيشيل) -111- بيرازول -*- يل) أمينو] كينازولين -" 0 ميثيل] بيبريدين -١-يل إيثيل فوسفات كمادة صلبه بيضاء اللون؛ 'H-NMR (DMSO dg) : 12.30 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.40 (br 5, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.80 (br s, 2H), 2.80-2.90 7.30-7.40 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.20-1.30 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 730 (M+H)", Yo MS (-ve ESI) : 728 01
IV
=v} في جدول (0)-7-[[؟- ((- [ره- (YA) تحضير مركب رقم (YA) مثال رقم أمينو] (m= داي فلورو فينيل) أمينو] -7- أوكسو إيثيل) -111- بيرازول = ¥ »7([ أمينو] إيشيل داي هيدروجين فوسفات (Jet) يل أوكسي) بروبيل] Y= كينازولين مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (١)»؛ ولكن مع البدء بواسطه Jel تم استخدام =v] =v} [ره- mth) IY .ملي مرل) داي 0ديرتيل 77 BT) ٠ أمينو] = كينازولين (m= بيرازول -111- {Jed داي فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو
Yor ++ بجي ناتج ٠ vy أمينو] إيثيل فوسفات لينتج (Jad) يل أوكسي) بروبيل] -- في جدول (3) كمادة صلبه بيضاء اللون؛ (TA) من المركب رقم 'H-NMR (DMSO dg) : 12.00 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.10-7.25 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.90 0٠ (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.20-2.40 (M, 2H), 1.30 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 606 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 604 (M-H)" داي =r] =v} [ره- —tf) -؟لز-١ الحصول على داي 0-يرتيل fe - أمينو] = كينازولين (v= فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو إيثيل) -131- بيرازول أمينو] إيثيل فوسفات المستخدمه كمادة بادئه كالتالي: (Jett) يل) أوكسي) بروبيل] - (eed) مول) حمض ؟- أمينو -4 - فلوروبتزويك Jed ge) 0) أ ) تمت إذابه جم 197,4 ملي مول) أستيات VT) ميثوكسي إيثانول. ثمت إضافة -" ساعة. VA أ فورماميدين وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعي لمدة (or) تم تبريد خليط التفاعل» وتركيزه» وتم تقليب المادة المتبقيه في (180مل؛ ساعة. تم ترشيح المعلق» وغسله بالماء؛ ١ محلول مائي من هيد وكسيد الأمونيوم لمدة -١7 0015 ناتج or) +, 70) وتحفيفه فوق خامس أكسيد الفوسفور ليعطي أون كمادة صلبه لونما أبيض مائل إل الصفرة. - (HT) 4- فلورو كينازولين
-١١-
'H-NMR (DMSO de) : 12.32 (br s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 9 (m, 1H) : MS (-ve ESI) : 163 (M-H), MS (+ve ESI) : 165 (M+H)". ٠ ب ) تمت إضافة (4,7 ١جم» TIO مول) هيدريد صوديوم عند ٠لم إلي محلول من TVA) جم 715 ملي مول) ١ © - بروبان دايول في ١( لامل) داي Jie فورماميد. ثمت إضافة (١٠جم» 8 Joe, مول) -١ فلور و كينازولين -013(4)- Of على دفعات وتم تسخين خليط التفاعل عند 10لم لمدة ؟ ساعات؛ وبعد ذلك عند ١٠م لمدة ؟ ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إل ep وتم إمادة بواسطة ١ (7/8مل) ماء وتم ضبط الأس الهيدروجيي إلي 5,92011. تم ترشيح المعلق الناتج؛ وغسله بالماء وبعد ذلك بالإيثر وتجفيفه فوق خامس أكسيد الفوسفور ليعطي (oY, 41( ناتج -١/ ORY (7- هيدرو كسي بروب و كسي) كينازولين -؛
(11)- أون كمسحوق أبيض اللون؛ "H-NMR (DMSO dg) : 11.90 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.17 (¢, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.92 (m, 2H) : vo MS (+ve ESI) : 221 (M+H)". ج) ثم مزج )0 EVV ex) ملي مول) SY (3- هيدرو كسي بروبوكسي) كينلزولين -4 (©01- أون و (١٠٠مل» NYY مول) كلوريد ثيونيل. تمت إضافة (١امل) داي ميثيل فورماميد وتم تسخين خليط التفاعل عند AS لمدة ١ ساعه. تم تريد 9" الخليط إلي درجة حرارة الغرفة؛ وتحفيفه بالتولوين» وتبخيره حي الخفاف. تم تكرار هذا حي إزالة كلوريد الثيونيل تماما. تمت إذابه المادة المتبقية في داي كلوروميثان وتم غسلها بواسطة محلول مشبع من بيكربونات الصوديوم. تم استخلاص الطبقة المائية بواسطة داي كلوروميثان. تم تجميع الخلاصات العضويه؛ وتحفيفها فوق كبريتات مغنسيوم وتركيزها لتترك مادة صلبه صفراء اللون. أدي السحن بواسطة الإيثر إلي vo إزالة الشوائب الأقل قابلية للذوبان وتم تركيز رشيح الإيثر ليترك )0 جم ناتج
١77 - (OV 4- كلورو -/7- =F) كلورو بروبوكسي) كينازولين كمادة صلبه لوففا أبيض مائل إلي الصفرة. 11-111 (DMSO dg) : 13.25 (brs, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.23 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 257, 259 (M+H)". ° كلورو بروبوكسي) -3( -١7- ملي مول) 4 - كلورو VY د) ثم مزج (7,5جم» —o— ملي مول) حمض (©- أمينو -111- بيرازول 4,VY or), TY) كينازولين و ملي 4,8 (a), Yo) يل) أسيتيك في (* 7مل) داي ميثيل فورماميد. تمت إضافه حم لمدة q. قي ديو كسان وتم تسخين خليط التفاعل عند HCI مول) محلول ¢ مولار بواسطه aiid y دقيقة. تم تبريده خليط التفاعل إلي درجة حرارة الغرفة؛ ٠ \ ماء» وترشيحه خلال سيلايت. تم جعل المحلول الحمضي قاعديا إل (Ye) أس هيدروجيي 4,9 وتم ترشيح المسحوق الأصفر اللون. (عند 7-011 ترسبت مادة
Ji وتم عمل معلق منها 3 الملا وتم جعله قاعديا (Be 2 اللون ol a صلبه ونتج عن إعادة ضبط الأس الهيدروجيي بحذر مرة أخري إل 4,8 ترسب ¢) Y=PH مسحوق أصفر تمت إضافته إلي القطفة الأولي). تم غسل المادة الصلبة بواسطة داي vo
TONY ناتج (or Y, AR) إيشيل إيشر وتم تجفيفها فوق خامس أكسيد الفوسفور لتعطي -111- كينازولين -؛-يل] أمينو (oS كلوروبروب -©( VIE -7( حمض . cal J -يل) أسيتيك كمادة صلبه لوهُما o— بيرازول 111-111 (DMSO dg) : 12.60 (br s, 2H), 10.78 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.24 (m, 210:1 1:
MS (-ve ESI) : 360, 362 (M-H)’,
MS (+ve ESI) : 362, 364 (M+H)". معلق من Jl داي فلورو أنيلين YY 56ر/ ملي مول) ar), \ 0) هم) ثمت إضافة كلوروبر وبوكسي) -©( VI} -©( (/ارجم؛ 0,47 ملي مول) حمض مل) بيريدين To) أسيتيك في (mom كينازولين -4 -يل] أمينو -111- بيرازول Ye
-١7 - وتم تبريد خليط التفاعل إلي po ثمت إضافة (5 ١ راج 1,45 ملي مول) أوكسي كلوريد فوسفور قطرة قطرة وتم تقليب خليط التفاعل عند oe لمدة ١ ساعة. تمت ads الخليط J) درجة حرارة الجو وتمت إضافة (5, ١ مل) من أوكسي كلوريد الفوسفور. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 4,5 ساعة»؛ وتم aiid بواسطة o (١٠٠مل:/77مل) أسيتات alia) وتم التقليب لمدة VA ساعة. تم ترشيح الراسب»؛ وعمل معلق منه في الماء ومعادلته بواسطه )0 (OV (Jat هيدر و كسيد أمونيوم. تم ترشيح المعلق الناتج أصفر اللون» وغسله sll وتحفيفه فوق حامس أكسيد فوسفور and (١٠,لاجم» نساتج 9643 V1} TY (©- كلورو بروبوكسي) كينازولين -4 - يل] {ml -111- برازول (mom حل وى + ١ - داي فلورو فينيل) أسيتاميد كمسحوق برتقالي اللون. 'H-NMR (DMSO dg) : 10.64 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.83 (m, 4H), 2.25 (m, 2H) : MS (-ve ESI) : 471, 473 (M-H), MS (+ve ESI) : 473, 475 (M+H)". 0 و) تم مزج ATE EY) ملي مول) =V]} -©(-١ (©- كلورو بروبوكسي) كينازولين -4 - يل] {ed -111- بيرازول -#-يل) N= ( © - داي فلورو فينيل) أسيتاميد» و(١٠ ؟بجم؛ 797 ملي مول) يوديد بوتاسيوم» (JV) داي ميثيل أمين» و (177بحم» 7,54 ملي مول) 7- Jl) أمينو) إيثانول وتم تسخينهم عند ف لمدة VY ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل بواسطة )+ 7مل) داي كلوروميثان وتم أ تحميله على عمود Biotage 4081S أعطت التصفيه التتابعيه بواسطه داي كلوروميثان ثم بزيادة القطبيه إلي داي كلوروميثان:ميثانول (1:9)؛ وبعد ذلك بواسطة داي كلوروميثان:ميثانول: أمونيا (8:1:5) (VAY) ناتج Not وى +- داي فلوروفينيل) -7- J] -7( -([ =v} (7- هيدر وكسي [orl (Jt) بروبوكسي 4 = كينازولين -4 = يل) أمينو] -111- بيرازول -ه-يل) أسيتاميد Yo كمادة صلبه لونما وردي باهت؛
-١786-
H-NMR (DMSO dg) : 12.35 (s, 1H), 10.25 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.60 (¢, 2H), 2.49 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 0.96 (t, 3H) :
MS (-ve ESI) : 524 (M-H),
MS (+ve ESI) : 526 (M+H)". ° ز) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (7ج) ولكن مع البدء بواسطة -+[( =n] -©( داي فلوروفينيل) -؟- mT) AN ملي مول) ١ رال١ بحم /7( — هيدرو كسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي ) = كينازولين -4 - يل) أمينو] = 7) Jet] بيوتيل) —t) داي (W010 #بجم» ناتج ٠ 4( أسيتاميد لينتج {limo بيرازول -1 [(ه- (7- ]1 © - داي فلوروفينيل) أمينو] -؟- أوكسو =) -[[-" Vy بيرازول -*-يل) أمينو] — كينازولين -7- يل أوكسي) بروبيل] -111- {Jd أصفر باهت؛ Uy) أمينو| إيثيل فوسفات كمادة صلبه (Jl) "H-NMR (DMSO dg) : 12.30 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.60-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.05-7.25 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.80-3.90 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 4H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 0.95 (t, 3H) : vo
MS (+ve ESI) : 718 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 716 (M-H)". ((6-[ره- (؟- =r] v= و dod في (YR) مثال رقم (19): تحضير مركب رقم (eT بيرازول -111- {J [ر» *- داي فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو إينيل داي [sol يل) أوكسي) بروبيل] (أيزوبروبيل) Y= أمينو] = كينازولين ٠ هيدروجين فوسفات ولكن مع البدء بواسطة )١( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم - + زد =v} [ره- =e h) بيرتيل ؟- [؟- tm ملي مول) داي 5٠ (2 TY) أمينو] = كينازولين (m= داي فلوروفينيل) أمينو] == أوكسو إيثيل) -111- بيرازول ناتج BT 47( أوكسي) بروبيل] (أيزوبروبيل) أمينو] إيثيل فوسفات لينتج {v= vo (7) من المركب رقم (15) في جدول (JAY
—_ \ Yo — "H-NMR (DMSO de) : 12.00 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.35 (d, 6H) :
MS (+ve ESI) : 620 (M+H)", °
MS (-ve ESI) : 618 تحاط ؟- [دى 3 - داي (١ [ره- me} —v]] تم الحصول على داي -- بيوتيل ؟- - أمينو] = كينازولين (mY بيرازول -111-- {Jed أوكسو = Y= فلوروفينيل) أمينو] يل) أركسي) بروبيل] (أيزوبروبيل) أمينو] إيثيل فوسفات المستخدمه كمادة بادئه -١ . كالتالي \ ولكن مع البدء بواسطة (OYA) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ( i ناتج VAY) مول) 7- (أيزوبروبيل أمينو) إيثانول لينتج Yio 4 271) [أيزوبروبيل (؟- TE] SF FY = داي فلوروفينيل) -© oY) <8 (Yoo بيرازول -111- [el هيدر و كسي إيثيل) أمينو] بروبوكسي 4 --كينازولين -4- يل) أبيض مائل إل الصفرة؛ By يل أسيتاميد كمادة صلبه -*- Vo "H-NMR (DMSO dg) : 12.35 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.38 (dt, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.93 (d, 6H) :
MS (-ve ESI) : 538 (M-H)’,
MS (+ve ESI) : 540 (M+H)". Y. ب ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (7ج؛ ولكن مع البدء
Sr} داي فلوروفينيل) = »7( - N بواسطة (4 41 بحم»/الا, »ملي مول) - أمينو ]بروب وكسي { --كينازولين (Jed [أيزوبروبيل )= هيدر و كسي -v}-v)]
ToT ناتج (2 YVE) يل أسيتاميد لينتج —o= يل) أمينو| -111- بيرازول -4 [ol داي فلوروفينيل) - en)] =v} [(ه- =e) =¥]] -7 بيوتيل t= داي re
-١71- يل؟ v= كينازولين - [sel أوكسو إيثيل) -111- بيرازول -7-يل) -- أوركسي) بروبيل] (أيزوبروبيل) أمينو] إيثيل فوسفات. ١11-111 (DMSO مه : 12.40 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.50-8.60 (m, 2H), 7.60-7.80 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 4H), 2.85-3.00 (m, 1H), 2.50-2.65 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H) : ©
MS (+ve ESI) : 732 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 730 (M-H)" [ره- -6(( =¥]} v= وم da في )3١( مثال رقم (30): تحضير مركب رقم m= داي فلوروفينيل) أمينو] == أوكسو إيثيل) -111- بيرازول =F »7([ -" ميثيل بيوتيل داي هيدروجين -*- {eel أمينو] كينازولين -ل7- يل) أوكسي) بروبيل] ٠ فوسفات ولكن مع البدء بواسطة )١( تم استخدم تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم —v om] =v} رز [رم- I} مول) داي -- رتيل ؟- TY بجي 0( بيرازول -#- يل) أمينو] كينازولين -111- {Jel داي فلوروفينيل) أمينو] -7- أو كسو ناتج Eta) -لا-يل) أوكسي) بروبيل] أمينو) -؟- ميثيل بيوتيل فوسفات لينتج ٠ في جدول (©) كملح داي هيدر و كلوريد لونه أصفر )7١( 4م من الم ركب رقم باهت؛ H-NMR (DMSO de) : 12.00 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.80 (d. 1H), 7.72 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.00-2.10 2 (m, 2H), 1.40 (d, 6H) :
MS (+ve ESI) : 620 (M+H)".
MS (-ve ESI) : 618 (M-H)" ؟ - داي MN] =v} [ره- —¢}) rl} تم الحصول على داي -- بيوتيل v= بيرازول -7- يل) أمينو] كينازولين -111- {Jd أوكسو -7- [dl فلوروفينيل) ٠
- ١/9 - أوكسي) بروبيل] أمينو { -7- ميثيل بيوتيل فوسفات المسستخدمه كمادة بادثفه {J : كالتالي ولكن مع البدء بواسطة (OYA) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) i بحي 46 ١( لينتج Jol -١- ميثيل بيوتان —T- بحم 1,77ملي مول) 3- أمينو 5( زم- ١+ زم ١ ovo ؟- داي فلرررفينيل ( -N 1634 ناتج 0 يل) — t= هيدرو كسي-٠» )= داي ميثيل بروبيل) أمينو| بروبوكسي كينازولين الصفرة؛ J) أبيض ييل Bg) أسيتاميد كمادة صلبه {J -*- أمينو] -1117- بيرازول 'H-NMR (DMSO وه : 12.40 (s, 1H), 10.20 (br s, 2H), 8.60-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.70 م 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.50 (t, 2H), 1.00 (s, 6H) : ١
MS (+ve ESI) : 540 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 538 11-1 sd) تم استخدام طريقة مشابمة لتلك المستخدمه في مثال رقم (7ج) ولكن مع (©)
SY} داي فلوروفينيل) -؟- =F »7( - مول)18 eo, TA (oT Y) بواسطة داي ميثيل بروبيل) أمينو] بروبوكسي] - ١ ؛١٠-يسك هيدرو -©([ -©( 9) vo "بجي ٠ 4( بيرازول -*- يل) أسيتاميد لينتج HIT كينازولين -4 - يل) أمينو] $=] [ره- (؟- —¢}) -+[( -+٠ بيوتيل tm ناتج 2017) داي أوكسو إيثيل) -111- بيرازول -*- يل) أمينو] Y= [el فلوروفينيل) أوكسي) بروبيل] أمينو) -*- ميثيل بيوتيل فوسفات كمادة {mV كينازولين teal أصفر Wl صلبه Y. "H-NMR (DMSO dg) : 12.40 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.50-8.60 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.70- 2.80 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.10 (s, 6H) :
MS (+ve ESI) : 732 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 730 (M-H)" Yo
8ر١ - مثال رقم (TY) تحضير مركب رقم (TY) في جدورل م -؟- زوق -+١ -١- ((4 - [(ه - vn] =v} - داي فلوروفينيل) أمينو] Y= أوكسر {Jl -11- بيرازول -؟-يل) أمينو]- كينازولين {Y= أوكسي) بروبيل] بيروليدين -؟-يل) إيثيل داي هيدروجين فوسفات ٠ تم استخدام تفاعل مشابه للمذكور في مثال رقم (1)» ولكن مع البدء بواسطة (4 ٠ "بحي ار ملي مرل) داي 0- يرتيل ؟- زدق دح rn] =v} =o] meh) -٠[ داي فلوروفينيل) أمينو | -7- أوكسو {Jd --111- بيرازول (v= أمينو] = كينازولين -لا-يل) أوكسي) بروبيل] بيروليدين -؟- {de إيثيل فوسفات لينتج AA) ٠١بجم» ناتج (ORY من المركب رقم (TY) في جدول (©) كملح داي هيدر وكلوريد لونه اصفر teal ye H-NMR (DMSO ds) : 12.00 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.60-7.80 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.70 ) 1H), 4.35 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.00-3.25 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H) : MS (+ve ESI) : 632 (M+H)", Vo MS (-ve ESI) : 630 (M-H)". تم الحصول على داي 0- بيوتيل) ؟- =e) -*[ -١- SNF [ره- }= [درى 3+- داي فلوروفينيل) أمينو] -؟- أو كسو إيشيل) -111- بيرازول ==( أمينو] — كينازولين {mv أوركسي) بروبيل] بيروليدين -7- يل) إيثيل فوسفات المستخدمه كمادة بادنه JU Y. : i ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (SYA) ولكن مع البدء بواسطة MTT SVT) مول) (SY) -7- (7- هيدر وكسي إيثيل) بوروليدين لينتتج (oY) ناتج 2077 7< TY) داي فلوروفينيل) -؟- ony] Ar) 1م (SY) -؟- (3- هيدر و كسي إيشل) بيروليدين -١-يل] بروب وكسي )- كينازولين - Yo 4- يل) أمينو| -111- بيرازول -#-يل) أسيتاميد كمادة صلبه بيضاء اللون؛
-١١78- "H-NMR (DMSO وه : 12.30 (s, 1H), 10.20 (s, 2H), 8.40-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.30-4.50 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.90-3.00 (m. 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.10- 2.20 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 2H) : °
MS (+ve ESI) : 520 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 550 (M-H)". ب ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم )1( ولكن مع البدء -v)] -v} -Y- ؟- داي فلوروفينيل) 7( -N ابح د ملي مول) ٠7( بواسطة هيدر و كسي إيثيل) بيروليدين -١-يل] بروب وكسي - كينازولين -3( -- snl (٠ بجم» ناتج 96777 داي ٠ 4( يل) أمينو | -111- بيرازول -*-يل) أسيتاميد لينتج -4- [add داي فلوروفينيل) -# 0] =v} [ره- =e} =v] -١- ((ق) -١ (بيوتيل) أوكسي) {mV بيرازول -*-يل) أمينو] = كينازولين -111- {Jed -؟- أوكسو بروبيل] بيروليدين -؟- يل إيثيل فوسفات كمادة صلبه لونما أصفر باهت؛ م 8.40 373K) : 12.00 (s, 1H), 9.90 (s, 2H), 9.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), بيه ١11-1111 (DMSO (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 6.70 (br s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.80- (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.40 (s, 18H), 0.90- 2.00 (m, 1H) : 1.00 MS (+ve ESI) : 742 (M+H)", Y. MS (-ve ESI) : 740 01 مثال رقم (TY) تحضير مركب رقم (TY) فى جدول )7( “thy =v] -١ —RD} [(ه -1 7-[(2» oY داى فلوروفينيل) أمينو]-7- أوكسو إيثيل)-١ 11- بيرازول-٠- يل Led كينازولين-١- يل أوركسى) بيروليدين-١- يل ميثيل داى هيدروجين Yo فوسفات
١86
Yoo) ولكن مع البدء بواسطة )١( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم داى =v ؟-زرى =o) =e H-TI NV -®RY)} (ism -0 جي 44 ملى مرل) دى -١-نيلوزانيك أوكسو إيثيل-111- بيرازول-7- يل) أمينو]- Y= فلورو فينيل)أمينو| بجحم؛ ناتج Too) يل أوكسى) بروبيل] ببروليدين-7- يل ميثيل فوسفات لينتج فى جدول (©) كملح داى هيدر وكلوريد لونه أصفر (VT) من المركب رقم 20100 ٠ (كداى هيدرات)؛ wal, ١11-111 (DMSO dg) : 12.00 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.35 ) 2H), 4.10-4.30 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.10- 2.35 (m, 4H), 1.85-2.10 (m, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H) : ¥
MS (+ve ESI) : 618 (M+H)". داى فلورو =F HY F-o)] - 1(-3[-١-687(7 تم الحصول على داى (0- بيوتيل) أ وكسو إيثيل-111- بيرازول-؟- يل) أمينو]- كينازولين-7١- يل؟ = Y= [ral : يل) ميثيل فوسفات المستخدمة كمادة بادئة كما يلى -Y أوكسى) بروبيل] بيروليدين- و) ولكن مع البدء بواسطة YA) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) i ١ «Y)-N (Yon ٠ بحم ناتج ٠١ ( بحي 4 ملى مول) ©- برولينول لينتج Yov) داى فلوروفينيل)- ؟- (7-[(7- (7-[(87)-7-(هيدر و كسى ميثيل) بيروليدين- -* بروبوكسى)- كينازولين-4 - يل) أمينو|]ً-١11- بيرازول-*- يل أسيتاميد ]لي-١ كمادة صلبة وردية اللون؛ 'H-NMR (DMSO dg) : 11.60 (br s, 7H), 10.25 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 7.75 (m, 1100,7.16 ¥. (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 4H) :
MS (-ve ESI) : 536 (M-H),
MS (+ve ESI) : 538 (M+H)". Yo
“YAY - ب ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (7ج) ولكن مع البدء بواسطة (471 بحم AY ملى مول) =F (HN داى فلوروفينيل)-؟- } v3] [(7-087-(هيدر و كسى ميثيل) بيروليدين-١-يل] بروبوكسى )- كينازولين- ؛ - (J: أمينو ]-111- mod pile يل) أسيتاميد لينتج pt Yoo ناتج 0660 داى HT] RN) Jn) - [ده - ( =F [١ داى فلورو Y= [ples أوكسو إيثيل111-4- بيرازول-*- يل) أمينو]- كينازولين-"- يل) (oS of بروبيل] بيروليدين-؟- يل) ميثيل فوسفات كمادة صلبة لونما أصفر باهت؛ ١11-111 (DMSO ds) : 12.30 (br s, 1H), 10.20 (s, 2H), 8.50 (s, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.10- (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.60 (m, 0 2.93 1H), 1.33 (s, 18H) : MS (-ve ESI) : 728 (M-H), MS (+ve ESI) : 730 (M+H)". مثال رقم (PT) تحضير مركب رقم (TY) فى جدول (0)-؟- [[3-(؟- ره -(؟- =v] ve داى فلوروفينيل) أمينو]-7- أوكسو إيثيل111-4- بيرازول-7- يل) أمينو]- كينازولين-/١- يل) أوركسى) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل داى هيدروجين فوسفات تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )١( ولكن مع البدء بواسطة YW) بحم» ١77 ملى مول) داى - mt بيوتيل ؟- ]]¥— oy] h) 7-[(؛ =r داى فلورو فينيل) أمينو]|-7- أوكسو إيثيل-111- بيرازول-*- يل) أمينو]- كينازولين-7؟- 1 )أو كسى) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل فوسفات لينتج )1 بحم ناتج (IN من SA رقم (TT) فى جدول )7( كملح داى هيدر وكلوريد؛ H-NMR (DMSO dg) : 12.02 (brs, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.70 Gs, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.23-4.37 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.95 (¢, 3H) : MS (+ve ESI) : 618.4 (M+H)", Yo MS (-ve ESI) : 620.4 (M-H).
—\AY - تم الحصول على داى + بيوتيل 7- [[3- (41-[(ه-71-[(7» =v داى فلورو فينيل) أمينو|-7- أوكسو إشيل111-4- بيرازول-7- يل) أمينو]- كينازولين-7- يل ) أوكسى) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل فوسفات المستخدمة كمادة بادئة كالتالى . i ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (778و) ولكن مع البدء بواسطة YY) بحم» 8 Yio ملى مول)7- («- بروبيل أمينو) إيثانول لينتج VIA) بجم» ناتج 4) ل<- ( ©- داى فلورو oY (ei [3-[(0- [3-[(7-هيدر و كسى إيثيل) (بروبيل) أمينو] بروب وكسى 4- كينازولين-؛ - يل) أمينو-111- بيرازول-ه- يز( ؟ أسيتاميد كمادة صلبة وردية اللونء "H-NMR (DMSO dg) : 12.35 (s, 1H), 10.22 (s, 2H), 8.51 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.49 0٠ (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.82 (t, 3H) : MS (-ve ESI) : 538 (M-H), MS (+ve ESI) : 540 (M+H)". ب ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )21( ولكن مع البدء بواسطة Ta) vo بحم 78 ملى مول) YN = داى فلوروفينيل = rr FY S001) إيثيل) (بروبيل) أمينو] بروب وكسى )- كينازولين- 4 - يل) أمينو- —H) بيرازول-*- يل) أسيتاميد لينتج YY) بجحم» ناتج am tls (JOYA ٠ 1ل ((»- [ه- 1001-2 #- داى فلورو فينيل) PO أوك, إيشيل111-4- بيرازول-*- يل) أمينو]- كينازولين-١- يل)أوكسى) برويل] Y. (بروبيل) أمينو] إيثيل فوسفات كمادة صلبة لونما أصفر باهت؛ MS (-ve ESI) : 730 (M-H), MS (+ve ESI) : 732 (M+H)".
CAAT - مثال رقم (TE) تحضير مركب رقم (TE) 3 جدول et H-¥]] Y=) -[ره-(؟- 7» 7- داى فلوروفينيل) أمينو|-7- أوكسو إيثيل111-4- بيرازول-7- يل) أمينو]- كينازولين-١- يل أوكسى) بروبيل] (بيوتيل) أمينو] إيثيل داى هيدروجين فوسفات تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )١( ولكن مع البدء بواسطة ot et) ٠ ملى مول) داى 0- بيرتبل 7-[[؟- -زره- ( ١-[١-زدى —v داى فلوروفينيل)أمينو]- ؟- أ وكسو إيشيل111-4 - بيرازول-7- يل) أمينو]- كينازولين- -١ يل أ وكسى)بروبيل] (بيوتيل) أمينو] إيثيل فوسفات لينتج (ET) اتج 000( مركب رقم (VE) فى جدول (©) كملح داى هيدر وكلوريد لونه أصفر باهت؛ 1H), 10.34 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.68 (m, ,ة) 12.00 : H-NMR (DMSO dq) 1H), 7.47 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.33 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), ١ (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.34 3.93 (m, 2H), 0.93 (t, 3H) : MS (+ve ESI) : 634 (M+H)". تم الحصول على داى 0- رتيل الو ؛ - ره -( ؟-[؟-زر =r داى فلوروفينيل)أمينو]-7- أوكسو EN {Jd - بيرازول-7- يل) أمينو]- كين ازولين- -١ يل أ وكسى)بروبيل] (بيوتيل) أمينو] إيثيل فوسفات المستخدمة كمادة بادئة كالتالى : i ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم YA) و) ولكن مع البدء بواسطة AY) بجم؛ V5) ملى (Jr 7- («- بيوتيل أمينو) إيثانول لينتج YO) بحم؛ ناتج (te ل( ٠ داى فلوروفينيل)-؟-[3-[(0- (*-[(1- هيدروكسى إل 7 (بيوتيل) أمينو] بروب وكسى )- كينازولين-4 - يل) أمينو]-111- بيرازول-ه- يل؟ أسيتاميد كمادة Ll ile أصفر coal 12.65(s, 1H), 12.32 (s, 1H), 10.17 (m, 2H), 8.52 (m, 2H), 7.72 : وه HNMR (DMSO (m, 1H), 7.05-7.30 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.85 (br s, 2H), (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 0.84 (t, 3H) : Yo 1.26
- ١/85
MS (+ve ESI) : 554 (M+H)". ولكن مع EV) ب ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم داى فلوروفينيل) -؟- =F »7(-17 ملى مول) ٠,04 بجم» Ve) البدء بواسطة بروبوكسى)- [el (يوتيل) (tl هيدر و كسى -7([-31-70[-[( يل) أسيتاميد لينتج (400بجم؛ نلتج mod gil -111-| كينازولين-4 - يل) أمينو -[له- ل 7-[2([1-7» © داى فلو روفينيل)أمين و ]-؟- 0(-[[-7 ٠ يل =v أوكسو إيثيل111-4 — بيرازول-7- يل) أمينو]- كينازولين- أوكسى)بروبيل] (بيوتيل) أمينو] إيثيل فوسفات كمادة صلبة لونما أصفر باهت؛ "H-NMR (يل020) : 12.80 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 3 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.15 (brs, ~~ 1: 1H), 4.15 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.83 (5, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.48 (s, 18H), 1.44 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.89 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 746 (M+H)". -6((-<[ فى جدول (©3)-7-[سيكلوبنتيل (V0) تحضير مركب رقم : (TO) مثال رقم داى فلوروفينيل) أمينو]-"- أوكسو إيثيل151-4- بيرازول-؟- يل =v om] =v 1 [(ه- ve أمينو | - كينازولين-/7- يل أوكسى) بروبيل] أمينو) إيثيل داى هيدروجين فوسفات thoy ولكن مع البدء بواسطة )١( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم + هيل [-ر(:-زرة-(+-زى AS} -١ يوتيل sls بحي 07+ ملى مول) داى فلوروفينيل) أمينو |- 7- أو كسو إيثيل-111- بيرازول-7- يل) أمينو]- كين لزولين- من (Jo) + بجم؛ ناتج YAN إيثيل فوسفات لينتج {el يل أوكسى) بروبيل] - © فى جدول (3) كملح داى هيدر وكلوريد لونه أصفر باهت؛ (TO) المركب رقم
H-NMR (DMSO dg) : 12.00 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.57 (m, 2H) : Yo
MS (+ve ESI) : 646 (M+H)".
—_ ١ ب_ م/م بيوتيل ؟- [سيكلوبنتيل[+-( - زه -( 7-[؛ = داى te تم الحصول على داى -١7-نيلوزانيك أو كسو إيثيل111-4- بيرازول-7- يل) أمينو]- Y= [ed فلوروفينيل) : يل أ وكسى) بروبيل] أمينو) إيثيل فوسفات المستخدمة كمادة بادئة كالتالى و) ولكن مع البدء بواسطة YA) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) i نلتج (ot oY) ملى مول) ١-(سيكلوبنتيل أمينو) إيثانول لينتج Vi VO pe ٠٠ ١( : vy Je dS] mr Ev) bor FY داى فلوروفينيل)- -#© NOY هيدر وكسى إيثيل) أمينو] بروبوكسى )- كينازولين 4 - يل) أمينو]-111-بيرازول- teal أصفر Wales يل أسيتاميد كمادة -0
H-NMR (DMSO dg) : 12.66 (s, 1H), 12.30 (s, 1H), 10.16 (m, 2H), 8.52 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.06-7.40 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.85 (brs, 2H), 3.43. (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.32 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 566 (M+H)". ب ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المستخدم فى مثال رقم )271( ولكن مع البدء بواسطة (ttl ملى مول) -7-(3-[(31-7-[(7- هيدرو كسى AR بحم EAT) ve {Ue (بيوتيل) أمينو] بروب وكسى {~ كينازولين-4 - يل) أمينو]-111- بيرازول-ه- أسيتاميد لينتج (411 بحم ناتج 0( داى -- بيوتيل 7- [سيكلوبنتيل[7+-((- داى فلوروفينيل) أمينو]-7- أ وكسو إيثيل)-111- بيرازول- -#© »7[-7 $=] يل) أمينو]ً- كينازولين-١- يل) أ وكسى) بروبيل] أمينو إينيل فوسفات كمادة YF teal أصفر Kado Y.
YI-NMR (CDCls) : 12.70 (br s), 1H), 9.35 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.20 s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.17 (br s), 1H), 4.11 (t, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.50 (s, 18H), 1.35 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 758 (M+H)". Yo
-١87- -0([-1[(-3[-1-)87(1-)©( فى جدول (FT) تحضير مركب رقم (FY) رقم Je بورازول-؟- يل “HV = {itl داى فلوروفينيل) أمينو]-7- أوكسو -#© 1] أمينو | - كينازولين-/7١- يل أوكسى) بروبيل] بيروليدين-؟- يل) ميثيل داى هيدروجين فوسفات ولكن مع البدء بواسطة (5؟4 )١( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ٠ داى =F HY ( -[ره- Hr] SN} (ism -( بحم» 57 ملى مول) داى -١7-نيلوزانيك فلوروفينيل) أمينو]-7- أ وكسو إيشيل111-4-بيرازول-7- يل) أمينو]- 038 ناتج (ot 400( يل[ أوكسى) بروبيل] بيروليدين-7- يل) ميثيل فوسفات لينتج من المركب رقم )71( فى جدول )1( كمادة صلبة لونما أبيض يميل إلى الصفرة؛ ١11-1111 (DMSO dg) : 12.00 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.67 (m, 00٠ 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.15-4.32 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.52-3.72 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.24 2.42 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 618 (M+H)". داى =v MH] ( - ؟ - ره Hh] =SN)} .تم الحصول على داى (- بيوتيل) أو كسو إيثيل 111-4-بيرازول-؟- يل) أمينو]- كينازولين-7- Y= [eel فلو روفينيل) ssl, يل( أوكسى) بروبيل] ببروليدين-7- يل) ميثيل فوسفات المستخدمة كمادة : كالتالى و) ولكن مع البدء بواسطة YA) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) i بد وى (Jot + ملى مول) 1- برولينول لينتج اكه عي ناتج V, IT بج YY) Y. -١-نيديلوريب كسى ميثيل) 9) = Y= (SDN 1-3 داى فلوروفينيل)- -٠ يل] بروب وكسى 4- كينازولين-؛ - يل) أمينو-111- بيروازول-كه- يل) أسيتاميد كمادة صلبة لونما أصفر باهت؛
“VAY - "H-NMR (DMSO dg) : 12.66 (s, 1H), 12.35 ,ة) 1H), 10.20 (m, 2H), 8.51 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.77 (br s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.90- 3.42 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.62 (m, 1H):
MS (+ve ESI) : 538 (M+H)". قَّ مثال رقم (اج ولكن مع البدء بواسطة JS A هه ب ) 3 استخدام تفاعل مشابه لذلك -١([-3(-7-)لينيفورولف داى =F IN بجم» 96ر2 ملى مول) AO) - [(87)-7-(هيدر و كسى ميثيل) بيروليدين-١- يل] بروب وكسى )- كينازولين-؛ داى (Jone ناتج (ot 47 0( أسيتاميد لينتج {J بيروازول-*- —H) يل) أمينو- داى فلوروفينيل) أمينو]- =F [1-7 1 -[(ه- 4 Hr] =) (se -0 كينازولين-7- يل[ أوكسى) = [el أوكسو إيثيل111-4-بيرازول-7- يل) -" x بروبيل] بيروليدين-7- يل) ميثيل فوسفات كمادة صلبة لولما أصفر باهت؛ (brs, 1H), 9.52 (br s, 1H), 9.37 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6 12.70 : (ول02) NMR (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.22 (brs, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), (m, 1H), 2.25 (q, 1H), 1.85-2.05 (m, 3H), 1.55-1.85 (m, 3H), 1.45 (s, 18H) : vo 2.48 MS (+ve ESI) : 730 (M+H)". مثال رقم (FY) تحضير مركب رقم (TV) فى جدول (©)-1-87(1-[0-3-[(ه- (-[(©- فلوروفينيل) أمينو]|-7- أوكسو إيثيل111-4- بيرازول-؟- يل) أمينو]- كينازولين-/١- يل أوكسى) بروبيل] بيروليدين-7- يل) ميثيل داى هيدروجين 7 فوسفات تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )١( ولكن مع البدء بواسطة Tot) 2 57ر١ ملى مول) دى 0- يرتيل زودق)-١-[حجز؟ -زره-( ؟-[١- فلوروفينيل) Y= [ed = أوكسو إيثيل111-4-بيرازول-7- (Je أمينو]- كينازولين-7١- يل أوكسى) بروبيل] بيروليدين-7- يل) ميثيل فوسفات لينتج )047 بحم؛ ناتج 9647)
- ١ حل جدول )1( كملح داى هيدر و كلوريد لونه أبيض مائل إل 3 (FY) رقم SA من الصفرة؛ H-NMR (DMSO dg) : 11.95 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.32 ) 2H), 4.21 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.19 (q, 1H), 2.31 (m, 3H), 2.20 ٠ (m, 1H), 2.00 (m, 3H), 1.81 (m, 1H):
MS (+ve ESI) : 599.8 (M+H)". -[(ه-1 7-[(©- فلوروفينيسل) 4 Hv] SM) } تم الحصول على داى (- بيوتيل) أوكسو إيثيل)-111-بيرازول-7- يل) أمينو]- كينازولين-7١- يل[ أوكسى) = Y= أمينو : بروبيل] بيروليدين-7- يل ميثيل فوسفات المستخدمة كمادة بادئة كالتالل ٠ و) ولكن مع البدء بواسطة YA) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) i -)-Y ملى مول) ٠١ جم Vor) برولينول و -L ملى مول) Ay Ae رق مل؛ “N—(d— بيرازول-ه- -11٠- { كلوروبروبوكسى) كينازولين-؛ - يل] أمينو -ry-v] } -+( فلوروفينيلي-؟- -©(-77 (FOV ٠ lof V0) فلوروفينيل) أسيتاميد لينتج -©( و [0-ز+- [(87)- 7-(هيدر و كسى ميثيل) بووليدين-١- يل] بروبوكسى)- كينازولين- 4 - يل) أمينو|-111- بيرازول-*- يل) أسيتاميد كمادة صلبة لونما كريم؛ 'H-NMR (DMSO dg) : 12.35 (m, 1H), 10.42 (s, 1H), 10.19 (m, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.28 ) 1H), 4.18 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.15 (q, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.55 (m, 1H): أ MS (+ve ESI) : 520.1 (M+H)". ب ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (7ج) ولكن مع البدء بواسطة ~SH] FF] FY ملى مول) 18-(©- فلوروفينيل) VEY بحم» 27 0( "-(هيدر و كسى ميثيل) بيروليدين-١- يل] بروب وكسى )- كينازولين-؛- يل ty داى (ne ناتج (ost Tot) بيرازول-*- يل) أسيتاميد لينتج -13١ —[ gel Yo
-١88- oS == [yd -[(ه -( 7-[(*- فلوروفينيل) 4 Hv] =} بيوتيل) إشل) -111-بيرازول-7- يل) أمينو]- كينازولين-١- يل[ أوركسى) بروبيل] فى جدول (©) كمادة (TP) بيروليدين-7- يل ميثيل فوسفات من المركب رقم أصفر باهت تم استخدامها فى الخطوة التالية بدون تحليل آخر. Uy صلبة ٠ مثال رقم (YA) تحضير مركب رقم (TA) فى جدول (©)-؟- (سيكلو بنتيل[7-(61- زرك -ز "-[(©- فلوروفينيل) أمينو]-؟- أ وكسو إيثيل111-4- بيرازول-؟- يل) أمينو] - كينازولين-١- يل) أوكسى) بروبيل] {idl إيشيل داى هيدروجين فوسفات تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )١( ولكن مع البدء بواسطة OY) بجي YY ملى مول) داى-- dm dea bY sm زج -[ره-( 7-زم- -١7-نيلوزانيك أوكسو إيثيل111-4-بيرازول-7- يل) أمينو]- Y= [ed فلوروفينيل) ٠ من المركب (Yb ++ بجم؛ ناتج 0A) إيثيل فوسفات لينتج {pel يل أوكسى) بروبيل] فى جدول (©) ؛ (TA) رقم ١11-1114 (DMSO dg) : 11.95 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (t, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.56 م (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 628.4 (M+H)". تم الحصول على داى )0— بيوتيل) ((1-87-[3-(41-[(*-1 7-[(©- فلوروفييبيل) أمينو | -7- أوكسو إيثيل111-4-بيرازول-7- يل) أمينو]- كينازولين-7١- يل) أوكسى) © بروبيل] بيروليدين-7- يل إيثيل فوسفات المستخدمة كمادة بادئة كالتالى : i ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (FV) ولكن مع البدء بواسطة AAs (Ja) ملى مول) 7-(سيكلوبنتيل أمينو) إيثانول لينتج (170 بجم» ناتج SY CES SE Fin SRA REAL) هيدر و كسى إيثيل) JEW أمينو
- ١9.0 بروب و كسى 4- كينازولين- 4- يل]-111- بيرازول-*- يل14-4-(©- فلوروفينيل) كريم؛ Wako أسيتاميد كمادة
H-NMR (DMSO ds) : 12.31 (m, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.16 (m, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.16 (1, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (t, 1H), 2.66 (t, 2H), 2.54 (obs m, 2H), 1.86 (t, 2H), ٠ 1.72 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.31 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 548.1 (M+H)". ب ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (7ج١) ولكن مع البدء بواسطة سيكلو بنتيل) (7- هيدرو كسى TV] EY بحجم؛ 05 ملى مول) 0A) إيشل) أمينو] أمينو بروب وكسى )- كينازولين- 4 - يل]-111- بيرازول-*- يل10-4- ١ بحم ناتج 20177) داى-- بيوتيل ؟- OV) فلوروفينيل) أسيتاميد لينتج -( سيكلوبنتيل[3»-(( 4 -[(ه-731-[(©- فلوروفينيل) أمينو]-7- أوكسو إشيل)- إشيل {el 111-بيرازول-؟- يل) أمينو]- كينازولين-١- يل أوكسى) بروبيل] فوسفات كمادة صلبة لونما أصفر باهت تم استخدامها فى الخطوة التالية بدون تحليل آخر. \o [ره-1؟- =e = ¥]]-Y=(7) فى جدول (TA) تحضير مركب رقم : (TR) مثال رقم [eel فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو إشيل؟-111- بيرازول-؟- يل) -©([ أمينو] إيثيل داى هيدروجين فوسفات (Jd) أوكسى) بروبيل] {de -١/-نيلوزانيك ova) ولكن مع البدء بواسطة )١( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ملى مول) داى 0- بيوتيل) 7-[[73-(47-[(71-8-[(©- فلوروفينيل) VV xv يل) أمينو]- كينازولين-١- يل) أوكسى) == gmt) = {dd أمينو | -7- أوكسو من المركب رقم (P38 بحم ناتج © ٠ 4( فوسفات لينتج J) أمينو] (Ja) بروبيل] فى جدول )7( كملح داى هيدر وكلوريد لونه أصفر باهت؛ (TH)
-١٠9١- "H-NMR (DMSO dg) : 11.98 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.27 (q, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.28 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 587.8 (M+H)". -[(ه-1 7-[(©- فلوروفينيل) 4 H-T]-V =D} بيوتيل) py تم الحصول على داى ٠ أمينو [~ كينازولين-7١- يل أوكسى) (J 1-بيرازول-؟- ١- {Jt أوكسو -Y- [gel : فوسفات المستخدمة كمادة بادئة كالتالى Je) يل -Y بروبيل] بيروليدين- ولكن مع البادء بواسطة (YY) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم hod أمينو) إيثانول لينتج )110 بجم» ناتج Jaa) -17 ملى مول) ١.١ مل» ٠١0( al (tt) (7-هيدر و كسى Jl] Er fy فلوروفينيل) oN ٠ بروب وكسى 4- كينازولين-؟ - يل) أمينو]|-111- بيرازول-*- يل أسيتاميد كمادة صلبة teal أصفر v3
H-NMR (DMSO dg) : 12.31 (m, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.15 (m, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.61 (, 2H), 1.89 (t, 2H), 0.95 (¢, 3H) : Vo
MS (+ve ESI) : 508.4 (M+H)". تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )1 ج) ولكن مع البدء بواسطة ) i فلوروفينيل) -7-[©-[(70ا- (“- [إيثيل (؟- STN بحم 77 ملى مول) TY) هيدر وكسى إيثيل) أمينو بروبوكسى) - كينازولين-؟ - يل) أمينوً-111- بيرازول- -v]- \ ~(SV} داى (©- بيوتيل) (Yon Y بحي ناتج Yed) ب" يل) أسيتاميد لينتج 5. -[(ه - 1 7-[(*- فلوروفينيل) أمينو]-7- أ وكسو إيثيل؟-111-بورازول-؟+- 4 ((
J يل) أمينو]- كينازولين-١- يل) أوكسى) بروبيل] بووليدين-؟- يل) أصفر باهت تم استخدامها فى الخطوة التالية بدون تحلمل Bg فوسفات كمادة صلبة آخر.
-7؟9١- يمكن أيضا تحضير المركب رقم )7( المخلق من قبل كملح داى هيدر وكلوريد كقاعدة حرة وفقاً للطريقة التالية : ب ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )0( ولكن مع البدء بواسطة المركب رقم (YA) لينتج قاعدة حرة له كمادة صلبة Uy أصفر (cal H-NMR (DMSO dg) : 10.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (m, ° 2H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.21 (1, 2H), 3.13 (q, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.24 (¢, 3H) : 3.75 MS (+ve ESI) : 588 (M+H)". requires C, 48.7%; H, 5.8%; N, 15.3%; Found C, 48.8%; H, 0ر11 3.0 + FN,OGP رجلاو N, 15.15%. ye ;5.35% مثال رقم (40) : تحضير مركب رقم (40) فى جدول )%(- HTT -[ره-( ؟- [(- فلوروفينيل) Yl أوكسو إيثيل)-111- ببرازول-؟- يلم أمينو]- كينازولين-/١- يل) أوكسى) بروبيل] أمينو )- ؟- ميثيل بروبيل داى هيدروجين فوسفات تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى dle رقم )١( ولكن مع البدء بواسطة YEV) ve بحم» 0.75 ملى مول) داى («- بيوتيل) 7-[[7-(43-[(71-0-[(©- فلوروفينيل) أمينو |- 7- أ وكسو إيثيل) -111-بيرازول-؟- يل) أمينو]- كينازولين-7١- يل) أوكسى) بروبيل] أمينو ) -7- ميثيل بروبيل فوسفات كملح داى هيدرو كلوريد لونه أصفر باهت. "H-NMR (DMSO dg) : 11.98 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.05 (t, 2H), 1.35 (s, 6H) : Ye 3.85 MS (+ve ESI) : 601.8 (M+H)". تم الحصول على داى (0- بيوتيل) =e Hv ])0= 7-[(©- فلوروفينيل) [ol 7- أوكسو إيثيل111-14-بيرازول-”- يل) أمينو]- كينازولين-١- يل) أوكسى) بروبيل] Y= seed ميثيل بروبيل فوسفات المستخدمة كمادة بادئة كالتالى :
-7و١- i ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (370 أ) ولكن مع البدء بواسطة VV 0) مل» ١١١ ملى مول) Jee Ym sal بيوتان-١- أول لينتج TA) بجم» ناتج (YY 8<-(©- فلوروفينيل) - Fr | (7-هيدر وكسى - -١ ١٠ داى ميثيل إيشيل) أمينو] بروب وكسى )- كينازولين-؛ - يل) “HY = [pl ° بيرازول-ه- يل أسيتاميد كمادة صلبة Uy أصفر باهت؛ 'H-NMR (DMSO dg) : 12.31 (m, 1H), 10.40 (m, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.52 (t, 2H), 1.04 (s, 6H) :
MS (+ve ESI) : 522.5 (M+H)". اب ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )1 ج) ولكن مع البدء بواسطة ٠ =) بي 4د ملى مول) 7-(3- فلرررفينيل) -؟ر+-ز[و-3-[ TY) هيدرو كسى -1» )= داى ميثيل إيثيل) أمينو] بروب و كسى {— كينازولين-؛ - يل أمينو]- -1١ بيرازول-* - يل) أسيتاميد لينتج (ost TEV) ناتج (Joh داى -ح- BRC JUN FTF: Ey Ss rg S| BRE أوكسو إييل)- 11١ vo بيرازول-؟- يل) أمينو]- كينازولين-7١- يل) أوكسى) بروبيل] أمينو)-؟- ميثيل بروبيل فوسفات كمادة صلبة Wy) أصفر باهت تم استخدامها فى الخطوة التالية بدون تحليل آخر. مثال رقم (41) : تحضير مركب رقم (41) فى جدول (©)-1[[- ل -[ره-1؟- [©- فلوروفينيل) أمينو|-7- أوكسو HY = Jt) بيرازول-7- يل) أمينو]- © كينازولين-7١- يل أوكسى) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل داى هيدروجين فوسفات تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )1( ولكن مع البدء بواسطة (70؟ بحي 0.77 ملى مول) داى (0- (sm 7-[[3-(1 4 -[(*-1 7-[(©- فلوروفينيل) أمينو] - 7- أوكسو إشيل111-4-بيرازول-7- يل) أمينو]- كينازولين-7- يل) أوكسى)
AR
بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل فوسفات لينتج EA) ابحم ناتج 047( من المركب رقم (41) فى جدول )7( كملح داى هيدر وكلوريد. 'H-NMR (DMSO dg): 11.98 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), ° 0.94 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 602 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 600 (M-H)". تم الحصول على داى (0- بيوتيل) 7-[[3-(47-[(*-71-[(©- فلوروفينيل) أمينو]- 0٠ ؟- أوكسو vd lem = {dd يل) أمينو]- كينازولين-١- يل) أوكسى) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل فوسفات المستخدمة كمادة wl كالتالى : i ) تم استخدام ت Jol مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (370 أ) ولكن مع البدء بواسطة AY) + مل AT مل مول) IN (أمينو بروبيل) إيثانول لينتتج tA) بجحي ناتج (Jor 7<( فلوروفينيل) - 1-7 ©-[(لا- 1 =| (7-هيدر و كسى إيثيل) (بروبيل أمينو | بروب وكسى {— كينازولين-؛ - يل) أمينو]-111- بيرازول-*- يل) أسيتاميد كمادة صلبة V3 أصفر teal "H-NMR (DMSO-de) : 12.30 (br s, 1H), 10.38 (s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.15 (br s, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.30 (brs, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.33-2.75 (m, 6H), 1.90 (t, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.80 (m, 3H) : أ MS (+ve ESI) : 522 (M+H)", MS (-ve ESI) : 520 (M-H)". =) Jor Flr oY (bash mT) IN بحجم» 40ر١ ملى مول) 8) -111١-]ونيمأ هيدر وكسى إيثيل) (بروبيل) أمينو] بروب وكسى )- كينازولين-؛ - يل) Yo بيرازول-*- يل أسيتاميد لينتج YY) بحم ناتج 08( داى (0- بيوتيل ؟-
~\40- “HA = { Jel [؟-؛- زره-ر "-[(©- فلوروفينيل) أمينو] -7- أوكسو [dl يل) أوكسى) بروبيل] (بروبيل) -١7/-نيلوزانيك = [sel بيرازول-7- يل) أصفر باهت. By فوسفات كمادة صلبة a)
H-NMR (DMSO dg): 12.08 (br s, 1H), 10.00 ,ة) 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 2 (d. 1H), 7.59 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.56 (brs, 1H), 425 (t, ©
OH), 3.94 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.48 (m, 20H), 0.89 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 714 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 712 (M-H)". [ر(ه- - HY] -®RN F(T) مثال رقم (47) : تحضير مركب رقم (47) فى جدول ٠ أوكسو إيثيل-111- بيرازول-؟- يل) أمينو]- = Y= [ial فلوروفينيل) -©([- + أوركسى) بروبيل] بيروليدين-7- يل) ميثيل داى هيدروجين {de -١/-نيلوزانيك فوسفات YA) ولكن مع البدء بواسطة )١( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم =v - زر - Hr] RN} رتيل -0 SI ملى مول) TA م نجي -١7-نيلوزانيك فلوروفينيل) أمينو]- ؟- أوكسو إيشيل)-111- بيرازول-7- يل) أمينو]- ناتج ot YA) يل) أوكسى) بروبيل] ببروليدين-؟- يل) ميثيل فوسفات لينتج من المركب رقم (47) فى جدول )7( كملح داى هيدرو كلوريد لونه أصفر باهت ))٠ "H-NMR (DMSO ds ): 11.96 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.28-7.41 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.71 (5, 1H), 4.31 ب 2H), 420 (m, 1: 2H), 3.86 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.22- 2.37 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.79 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 600 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 598 (M-H)". بيوتيل) 1-087(7-[3-(40 -[(ه-1 3-[(©- فلوروفينيل) mh »تم الحصول على داى أمينو |-7- أوكسو إيثيل111-4- بيرازول-7- يل أمينبو]- كينازولين-١- يل] : أوكسى) بروبيل] بيروليدين-7- يل) ميثيل فوسفات المستخدمة كمادة بادئة كالتالى
-١7- ولكن مع البدء بواسطة (FTV) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) i —1)-N (Soro عي ناتج oF) مل مول) ©- (برولينول) لينتج AT مل» HAY) فلوروفينيل) -73-7-[(7-[(087)-7- (هيدر و كسى ميثيل) بيروليدين-١- يل] بروبوكسى {— كينازولين- 4 - يل) أمينو]-111- بيرازول-#- يل أسيتاميد كمادة teal أصفر FSV ile ° 'H-NMR (DMSO-d) : 12.33 (br s, 1H), 10.38 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.49-1.73 (m, 4H) :
MS (+ve ESI) : 520 (M+H)", \
MS (-ve ESI) : 518 (M-H)". تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (7 ج) ولكن مع البدء بواسطة ) i بحم» 07 ملى مول) 17-(©- فلوروفينيل) -17-(3-[(7-[(7)-؟- oF) (هيدر و كسى ميثيل) بيروليدين-١- يل] بروب وكسى 4- كينازولين- 4 - يل أمينو]- بيرازول-*- يل) أسيتاميد لينتج (180 بحم» ناتج 9074) داى (0- بيوتيل) -11١ 0 {tt -[(ه - 1 ؟- [(©- فلوروفينيل) أمينو]-7- أوكسو 1-1-1-8 بيرازول-؟- يل) أمينو]- كينازولين-١- يل) أوكسى) بروبيل] بيروليدين- HD أصفر باهت؛ Uy) يل ميثيل فوسفات كمادة صلبة -"
MS (+ve ESI) : 712 (M+H)",
MS (ve ESI) : 710 (M-H)" 1 تحضير مركب رقم (47) فى جدول 0م)-+-[3-: - [ره-1؟- : (ET) مثال رقم - بيرازول-؟ - يل) أمينبو] -H\- أوكسو إييل؟) =Y- فلوروفينيل) أمينو] -v)] يل أوركسى) بروبيل] (إشيل) أمينو] بروبيل داى هيدروجين فوسفات -١/-نيلوزانيك £0) ولكن مع البدء بواسطة )١( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم -؟١[-؟ (- [ل؟-ر؛ - زر oF ويل tm مسول) داى Tv -١7-نيلوزانيك بيرازول-7-يل) أمينو]- HY = {Jd فلو روفينيلأمينو | - -أ و كسو
-لا9١- يل )أو كسى) بروبيل] (Je) أمينو] بروبيل فوسفات لينتج YN) بحم ناتج (Joao من المركب رقم (47) فى جدول () كملح داى هيدر وكلوريد لونه أصفر باهت؛ H-NMR (DMSO dg) : 10.35 (br s, 1H), 8.78-9.10 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 6.80-6.87 (m, 1H), 6.65-6.79 (br m, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.95- (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.15-3.25 (m, 4H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.05-2.15 ٠ 4.02 (m, 2H), 1.31 (t, 3H) : MS (+ve ESI) : 602 (M+H)". تم الحصول على داى -- بيوتيل *- [[7-(47-[(ه- 1 7-[(©- فلوروفينيل)أميني-؟- أ وكسو إيشيل)-111- بيرازول-“-يل) أمينو]- كينازولين-7١-يل)أوكسسى) برويل] ٠ (إيشيل) أمينو] بروبيل فوسفات المستخدمة كمادة بادئة كالتالى : i ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك الملذكور فى مثال رقم (770 أ) ولكن مع البدء بواسطة VEY) بجي 3,7 مل مول) 7-أمينو بروبان-١- أول لينتج Yao) بجم؛ نلتج —¥)-N (Yoo t فلو روفينيل- ؟- ([٠-[(ا- ([7-[(- هيدر و كسى بروبيل) [ol بروب وكسى ) كينازولين- 4 - يل) أمينو]ً-111- بيرازول-*- يل) أسيتاميد كمادة Wale \o أصفر teal H-NMR (DMSO dg) : 10.42 (br s, 1H), 8.43-8.54 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.56-6.78 (br m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 494 (M+H)". 1 اب ) تمت إضافة Voy بجم» 48 ملى مول) تراى (أسيت و (oS بوروهيدريد إلى محلول من YR) بحم 4فره على مول) llr bY T= هيدر وكسى بروبيل) أمينو] بروبوكسى) كينازولين-؛ - يل) أمينو]-111- —o—J sil m يل أسيتاميد ‘yy AA (w=) J ملى مول) أسيتالدهيد 3 7 مل داى ميثيل فورماميد عند درجة حرارة الجو وتم تقليب خليط التفاعل Y aud ساعة. 3 ro ترشيح خليط التفاعل وتجفيفه بواسطة ٠١( مل) داى كلوروميثشان وتمت تنقيته
-١8- ~via ly مع التصفية التتابعية Jor بواسطة كروماتوجراف الوميض على سليكا بجي V0) ميثانول : داى كلوروميثان. أعطى تبخير القطفات تحت التفريغ 70١7 هيدر و كسى برويل Ty) il] -3 1 -00[-3 1-7 0074 wl أمينو |بروب و كسى 4- كينازولين-4 - يل) أمينو]-111- بيرازول-*- يل1--م- فلوروفينيل) أسيتاميد كمادة صلبة بيضاء اللون؛ ° '{-NMR (DMSO ds) : 10.41 (brs, 1H), 10.13-10.30 (br s, 1H), 8.43-8.55 (m, 2H), 7.57- 7.65 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.09-7.21 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 1H), 6.65-6.81 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.41-2.58 (m, 6H under DMSO), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 2H), 0.94 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 522 (M+H)". ٠١ ج) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (7ج) ولكن مع البدء هيدر و كسى =P Jl] TE] ey ملى مول) VY ema) بواسطة {de بروبيل) أمينو |بروب وكسى )- كينازولين- 4 - يل) أمينو]-111- بيرازول-*- -٠3 فلوروفينيل) أسيتاميد لينتج (*4بجم» ناتج 701717) داى-- بيوتيبل -©( ١ (ل 4 -[(ه 1 7-[(©- فلو روفينيل)أمينو]- ١-أ وكسو إثيل)-111- -»[[ vo أ و كسى) بروبيل] (إيثيل) أمينو] بروبيل )لي-١-نيلوزانيك = [mel بيرازول-؟-يل) فوسفات كمادة صلبة By أصفر coal MS (+ve ESI) : 714 (M+H), MS (-ve ESI) : 712 (M-H)". ٠ مثال رقم (44) : تحضير مركب رقم (44) 3 جدول —Y}-o)]-eH-vl]-Y=(r) [(- فلوروفينيل) Y= [pial = أوكسو إشيل)-111- بيرازول-7- يل) pl كينازولين-/١- يل) أوركسى) بروبيل] )= ميش وكسى إيثيل)أمينو] إيثيل داى هيدروجين فوسفات تمت إذابة PD بحم» ١,7 ملى مول) داى-+- بيوتيل ELS Er EES SEL | El i vo فلوروفينيل) أمينو]-7- أ وكسو إيثيل111-4- بيرازول-7- يل) أمينو]- كينازولين-7١-
-8و١- بل أوكسى) بروبيل] (7- ميشوكسى إيثيل)أمينو] إيثيل فوسفات فى V) مل) ديوكسان وثمت Alas المحلول بواسطة )0,0 مل» 4,٠ ع) خليط دي وكسان/حمض هيدر وكلوريك عند “Ye طوال الليل. تم استخلاص مادة صلبة لونما أصفر فاتح pers A وتم تحفيفها تحت التفريغ )00 Golo VY لتعطى Yoo) بحي ناتج م68 7-[[3-((؟- [ره- BB فلوروفينيل SR أوكسو إيئيل)-111- برازول-؟-- يل BI كينازولين-١- يل أوكسى) بروبيل] )= ميشوكسى إيثيل)أمينو] إيثيل داى هيدروجين فوسفات كمادة صلبة Ll أصفر coal "H-NMR (DMSO ds, CH;COOD) : 8.95 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.76 7.37 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.30 (m, 2H) : ١ MS (+ve ESI) : 618 101707 تم الحصول على داى-+- بيوتيل 7-[[3-(41-[(*-71-[(©- فلوروفينيل) أمينو]-؟- أ وكسو إيثيل111-4- بيرازول-”- يل) أمينو]- كينازولين-7١- يل أوكسى) بروبيل] )= ميث و كسى إيثيل)أمينو] إيثيل فوسفات المستخدمة كمادة بادئة كالتالى : (Fe تمت إضافة Voy بحي YA ملى مول) 7-((1- ميث وكسى إيثيل) أمينو) إيثانول إلى محلول من (460 بجم» YO) ملى (dsr 7-(7[1-3-(- كلوروبروبوكسى) كينازولين-4 - يل] أمينو111-4- بيرازول-* - يل)-18-(©- فلوروفينيل) أسيتاميد و ٠ ١( لابجم» 4,77 ملى مول) يوديد بوتاسيوم فى A) مل) -١ ميثيل-7- بيروليدينون. تم تقليب الخليط عند 80م لمدة 1,0 ساعة؛ وتبريده؛ وتمت إضافته إلى عمود سليكا 2 جل وتنقيته بواسطة الفصل الكروماتوجراقى مع التصفية التتابعية على التعاقب بواسطة داى كلوروميثان» وداى كلوروميثان : ميشانول 57 : 4 إلى and A AY (0 بجي ناتج 06:7 تحص فلرررفينيل -؟- إزص-؟-[؟- هيدر و كسى إيثيل) (7-ميثوكسى إيثيل) أمينو] بروبوكسى) كينازولين-؛- يل أمينو 4 - -11١ بيرازول-*- يل) أسيتاميد كمادة صلبة Gy أبيض مائل إلى الصفرة؛
Ya. — — H-NMR (DMSO dg, TFA) : 9.0 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.28 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 538 (M+H)". هه «( clay of إضافة (1 م مل؛ ملى مول) داى-- بيوتيل- داى إيشهيل فوسفور أميتيد إلى خليط من (40 #بحم» ١ ملى مول) 7<-(*- فلوروفينيل)-؟- “VF (©-[(7- هيدرو كسى (J) (7- ميش وكسى إيثيل) أمينو] بروب وكسى) كينازولين- 4- يل) أمينو-111- بيرازول-*- يل) أسيتاميد و To Yoo) ملى مول) تترازول قى (Jo) داى ميثيل فورماميد عند ٠ 5 لمدة ؟ ساعة. بعد ذلك تم تبريد 0 الخليط إلى ٠ لم وتمت ببطء إضافة (©70ر» مل 4.0 ع» 3,47 ملى مول) فوق أكسيد هيدروجين واستمر التقليب عند درجة حرارة الجو لمدة VY ساعة. بعد ذلك تمت إضافة محلول من )8 VV جم 6 ملى مول) ميتا بيكبريتيت الصوديوم فى VY) مل) ماء إلى خليط التفاعل وترك Bad ببطء إلى درجة حرارة الجو. بعد ذلك تم تبخير oll) وتمت تنقية المادة المتبقية بالفصل الكروماتوجراق على سليكا جل,مع التصفية التتابعية بواسطة داى كلوروميثان: أمونيا ميثانولية )0 (pF, 86 : 4 إلى ٠: 4 لتعطى YY) بحي ناتج 0 207) داى-- بيوتيل 7-[[3-(4-[(ه- (-[(©- فلوروفينيل) أمينو]-7- أوكسو =H {Jel بيرازول-7- يل) أمينو] - كينازولين-/١- يل أوكسى) بروبيل] (7- ميث وكسى إيشثيل)أمينو] إيثيل فوسفات TFA) : 8.98 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 مه 'H-NMR (DMSO (m, 2H), 7.27 (5, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.84 (s, Y. 2H), 3.72 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), (s, 18H) : 1.44 MS (+ve ESI) : 730 (M+H)". مثال رقم )20( : تحضير مركب رقم )20( فى جدول h=t]]Y=(0) ؟ - [ره-( ؟- Yo) ve داى فلوروفينيل) أمينو]- 7- أو كسو إيثيل111-4- بيرازول-7- يل) أمينو]- كينازولين-/١- يل) أوكسى) بيوتيل] (بروبيل) أمينوإيثيل داى هيدروجين فوسفات xy 00+) مع البدء بواسطة Sy) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم داى =r بجم» 4لا.. ملى مول) داى ن- بيوتيل) 7-[[-((-[ره-( ؟-زرى -١7-نيلوزانيك-]ونيمأ أو كسو إيثيل111-4- بيرازول-7- يل) = Y= | فلوروفينيل) أمينو يل أ وكسى) بيوتيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل فوسفات لينتج (4 0 © بحم ناتج 087( من المركب رقم )£0( فى جدول (4) كملح داى هيدرو كلوريد؛ ١111-1111 (DMSO dg) : 11.95 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.23 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 0.90 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 634 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 632 (M-H)" 0 داى فلوروفينيل) =v تم الحصول على داى (ن- بيوتيل) 7-[[4-(47-[(71-8-[(3؛ (oS أمينو | -7- أ وكسو إيثيل)-111- بيرازول-7- يل) أمينو] - كينازولين-١- يل ) أ : بيوتيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل فوسفات المستخدمة كمادة بادئة كالتالى داى هيدر وكسى بيوتان على مدى -4 ١ ملى مول) TF مل YT, 0) أ ) ثمت إضافة دقائق إلى محلول يجرى تقليبه من (5,1 اجم من مشتت 7010 فى زيت معدن ٠ وتم ov داى ميثيل أسيتاميد عد (Jo ٠٠١( ملى مول) هيدريد صوديوم فى 7 دقيقة قبل تسخينه إلى 20لم. تمت إضافة محلول من Vo تقليب خليط التفاعل لمدة (Js V+) أون فى (HY) فلوروكينازولين-؛ -١ ملى مول) ٠٠ جم Vs) الم لمدة ه ٠١ داى ميثيل أسيتاميد على مدى © دقائق وتم تقليب خليط التفاعل عند alas ساعات أخرى. تم تبريد خليط التفاعل وصبه فوق (0 50 جم) ثلج وتمت Tv (1 < pH ع حمض هيدر وكلوريك (حق 5,٠ بواسطة (0 50 مل) محلول ملحى و جمع المادة الصلبة الناتحة بواسطة الترشيح بالشفط» وغسلها بواسطة الماء وداى إيثيل إيثر مل) داى ميثيل أسيتاميد. ثم ترشيح خليط التفاعل ٠٠١( 8 وبعد ذلك تم سحبها وتبخير الرشيح تحت التفريغ لعطى (/8/,ر8 جم ناتج 7041) 7-( - هيدر وكسى
-ا.7- بيوتو كسى) كينازولين -4 (013)- أون كمادة صلبة بيضاء اللون بعد التجفيف تحت tae AD 'H-NMR (DMSO dg) : 8.15 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 235 (M+H)", ° MS (-ve ESI) : 233 (M-H). ب تمت إضافة )© 0 ٠ مل) داى ميثيل فورماميد إلى معلق يجرى تقليبه من )1 A 3 ¢ خم ٠ ملى مول) (-١ - هيدر وكسى بيوتوكسى) كينازولين (HT) t= أون فى ) م مل) كلوريد تيونيل وتم تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة التكثيف ٠١ الإرجاعى لمدة ١ ساعة. 3 تبريد خليط التفاعل» وتبخير الزيادة من كلوريد الثيونيل تحت التفريغ وتم الفصل الأزيوتروبى للمادة المتبقية بواسطة (؟ 5٠ x مل) تولوين قبل سحبها 3 ١( 5 مل) داى ميثيل أسيتاميد. تمت إضافة YAY) جم ١٠ملى مول) حمض #- أمينو-111- بيرازول-©- أسيتيك و (0 .5 مل» ٠١ ملى مول) foe حمض هيدر وكلوريك فى ديوكسان وتم تقليب خليط التفاعل عند + لم لمدة 60 vo دقيقة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الجو» وتم صبه فى (ro) ثلج- ماء وتم تحميضه إلى pH > وتم جمع المادة الصلبة المترسبة بواسطة الترشيح بالشفط لتعطى V0 V) جم ناتج )04( حمض (7-([/7-(4 - كلوروبيوتوكسى) كينازولين- 4 - يل] HV = {sel بيرازول-*- يل) أسيتيك كمادة صلبة لونما برتقالىل باهت؛ H-NMR (DMSO dg) : 12.45 (br s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.60 (s, 0٠ 1H), 4.18 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.90 (m, 4H) : MS (+ve ESI) : 376 (M+H)", MS (-ve ESI) : 374 (M-H)". د) ثمت إضافة VA) مل» ٠5,8 ملى مول) أوكسى كلوريد فوسفور إلى معلق يجرى ro تقلييه من )1,87 جم» VAT ملى مول) حمض (4-7[7-7 - كلوروبيوتوكسى)
اس كينازولين- 4 - يل] أمينو-111- بيرازول-*- يل) أسيتيك و ٠٠١( مل) بيريدين عند .لي تم تقليب خليط التفاعل لمدة 0,¥ ساعة عند cov وتمت إضافة vy مل) أخرى من أوكسى كلوريد فوسفور وترك خليط التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الجو على مدى VA ساعة. نمت إضافة (Jo Yo) أسيتات Je (١٠٠مل) داى إشهيل : إثير» وتم تقليب خليط التفاعل وجمع المادة الصلبة اللزجة بواسطة الترشيح قبل عمل معلق منها ف (0 30 مل) ماء. تمت إضافة محلول مائى من الأمونيا المخففة om أصبح الأس الهيدروجين > ل وتم جمع المادة الصلبة الناتحة بواسطة الترشيح بالشفط. أعطى غسيل المادة الصلبة الناتجة بالماء ثم بأسيتونيتريل» وبعد ذلك تحفيفها لمدة طويلة تحت التفريغ VT) جم ناتج (oat 7-(-7[1- - كلوروبيوت وكسى) كينازولين- ye 4- يلأ أمينو-١11- بيرازول-ه - يل)-7<- (7» ؟- داى فلوروفينيل) أسيتاميد كمادة صلبة By بئ باهت؛ (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.23 (m, 10.20 : هه "H-NMR (DMSO 1H), 7.15 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 1.88 (m, 4H) : MS (+ve ESI) : 487 (M+H)" MS (-ve ESI) : 485 (M-H)". vo ه) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم YA) و) ولكن مع البدء بواسطة et V0) 50 ملى مول) 7- («- بروبيل أمينو) إيثانول و(١7١1 جئ EY ؟ ملى مول) )=V FY) - كلوروبيوتوكسى) كينازولين-؛ - يل] أمينو- HY بيرازول-*- N=: (7» #- داى فلوروفينيل) أسيتاميد لينتج )0 VY بحي , ناتج 2047) FY = (Jean —T)-N ]= - إيثيل (7- هيدر وكسى إيثيل) أمينو] بيوتوكسى 4 - كينازولين- 4 - يل) أمينو]-111- بيرازول-*- يل) أسيتاميد كمادة صلبة لوشُها بئ باهت؛ و) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (7ج) ولكن مع البدء بواسطة (40 0 بحم AA ملى مول) EFT FY (eb gs mT) IN - إيثيل YY ro هيدر وكسى إيثيل) أمينو] بيوتوكسى - كينازولين-؛ - يل) أمينو]-111- بيرازول-
ب ع Y ٠ — {J -٠ أسيتاميد لينتج )017 بحم ناتج 9017/8) داى (0- (ism 7-[[-(1- [(ه - 1 7-[(7» = داى فلوروفينيل) Y= [el أوكسو إيثيل)-111- v= sil يل) أمينو | - كينازولين-/١- يل )أ و كسى) بيوتيل] (بروبيل) أمينو] J فوسفات كمادة صلبة لونما أصفر باهت؛ 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.15 (m, © ,قط 10.3 : (DMSO de) 111118 3H), 7.1 (s, 1H), 6.58 (br, s, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.81 (t, 3H) : 2.33 MS (+ve ESI) : 554 (M+H)" MS (ve ESI) : 552 (M-H)" ٠ مثال رقم (ET) تحضير مركب رقم )£7( 3 جدول )8( ~Y}-o)]-eh-e]]-Y -٠ »([ داى فلوروفينيل) أمينو|-؟- أوكسو إيثيل111-4- بيرازول-7- يل) أمينو]- كينازولين-١- يل أوكسى) بيوتيل] (Jl) أمينو] إيثيل داى هيدروجين فوسفات تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (V) ولكن مع البدء بواسطة FAT) بجم» oT ملى مول) داى (- بيوتيل) 7-[[4-(1-[(ه-11-[(»؛ sh =r و فلوروفينيل) Y= [mal = أ وكسو إيثيل111-4- بيرازول-؟- يل) أمينو]-كينازولين-7١- يل أ وكسى) بيوتيل] (إيثيل) أمينو] إيثيل فوسفات لينتج ot Ty ناتج (AY من المركب رقم )£7( فى جدول (4) كملح داى هيدر وكلوريد أبيض اللون؛ ١11-114 (DMSO de) : 12.3 (s, 1H), 10.18 (m, 2H), 8.51 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.15 (m, 4H). 6.77 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.85 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.39 (s, 18H), 0.85 (t, 3H) : Y. 1.56 MS (+ve ESI) : 746 (M+H)" MS (-ve ESI) : 744 (M-H)’. تم الحصول على 7-[[4-(41-[(م-71-[(3؛ =v داى فلوروفينيل) أمينو]|-7- أوكسو إيثيل111-4- بيرازول-3؟- يل) أمينو] = كينازولين-١- يل ) أ و كسى) بيوتيل] (tl) vo أمينو] إيثيل فوسفات المستخدمة كمادة بادئة كالتالى :
—Y.0— استخدام تفاعل مشابه لذلك الملذدكور 3 مثال رقم )© 6 ولكن مع البدء بواسطة 3 4 i ملى مول) 7- (إيثيل أمينو) إيثانول لينتج )£47 بحم» ناتج 5,75 02 47/( (Jt هيدر وكسى =) Jet] - 4( -70([-7( فلوروفينيل)-7- - (<8 7047 أمينو | بيوتوكسى )-كينازولين-4 - يل) أمينو]-111- بيرازول-*- يل أسيتتناميد أبيض مائل إلى الصفرة؛ Bd alo كمادة
(s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.67 (m, "H-NMR (DMSO ds) : 11.97 1H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.23 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), (m, 4H), 1.87 (m, 4H), 1.25 (t, 3H) : 3.20 MS (+ve ESI) : 619 (M+H)" MS (-ve ESI) : 617 (M-H)". . ب ) 3 استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور ق مثال رقم cH ولكن مع البدء بواسطة YAO) بحم VY ملى مول) TN فلوروفينيل)-؟- ]= 4 - [إيثيل(؟- هيدر و كسى إيثيل) أمينو] بيوت و كسى 4 - كينازولين- 4 - يل) أمينو]|-111- بيرازول- -٠ يل أسيتاميد لينتج TAT) بحم ناتج 007/5 داى («- بيوتيل) 7-[[6-((- my] =} =o) ©#- داى فلوروفينيل) أمينو]-7- أوكسو إيثيل)-111- بيرازول- *- يل) [sel - كينازولين-/١- يل ) أ و كسى) بيوتيل] (إيثيل) أمينو] إيثيل فوسفات
كمادة صلبة لولما أصفر باهت؛ ١11-111 (DMSO dg) : 10.25 (br s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 6.58 (brs, 1H), 4.25 (br s, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 5 (m, 2H), 0.95 (t, 3H) : Y. MS (+ve ESI) : 540 (M+H)" MS (-ve ESI) : 538 (M-H)". مثال رقم (EY) : تحضير مركب رقم (470) فى جدول —oy)|-e Ht] V=RY)f(8) (-[(2»؛ = داى فلوروفينيل) أمينو]|-؟- أوكسو إيثيل-111- بيرازول-3؟- يل vo أمينو]- كينازولين-7١- يل) أوكسى) بيوتيل] ببروليدين-؟- يل) ميثيل داى هيدروجين
فوسفات
—Y.7-
تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )١( ولكن مع البدء بواسطة )£08
بحي NY ملى مول) داى Ht] =®RN) (Jism) - [ره - ل ؟-[ى؛ =r داى
فلوروفينيل) أمينو |-7- أوكسو إيثيل111-4- بيرازول-؟- يل) [el = كينازولين-7١-
يل أوكسى) بيوتيل] بيروليدين-7- يل ميثيل فوسفات لينتج (400 بحم ناتج P03)
٠ من المركب رقم (EV) فى جدول (4) كملح داى هيدر وكلوريد لونه يض مائل إلى الصفرة؛
MS (+ve ESI) : 732 (M+H)"
MS (-ve ESI) : 730 (M-H)".
تم الحصول على دى و0- Ht] VN -RY)} (Jism ؟ -زره - ل =v HY داى
٠ فلوروفينيل) أمينو|-7- أوكسو إيثيل-111- بيرازول-7- يل) أمينو]|-؟- كينازولين-
{UY أوركسى) بيوتيل] ببروليدين-7- يل) ميثيل فوسفات المستخدمة كمادة بادئة كالتالل :
i ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )380( ولكن مع البدء بواسطة
(Y)-N (Soot عي ناتج oN) ملى مول) 0- برولينول لينتج ©,Y0 بحي oY)
Vo «- داى فلوروفينيل)-31-7-[10- 41 -[(087-؟- (هيدر و كسى ييل
ببروليدين-١- يل] بيوتوكسى 4 - كينازولين- 4 - يل) أمينو] -111-بيرازول-*- يل]
أسيتاميد كمادة صلبة By أبيض مائل إلى الصفرة؛
"H-NMR (DMSO dg) : 11.95 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.68 (m,
1H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.2 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.72 (m, 1H),
3.60 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.7-2.1 (m, 7H) : Y.
MS (+ve ESI) : 631 (M+H)"
MS (-ve ESI) :630 (M-H).
ب ) £ استخدام تفاعل مشابه لذلك ig! 55S مثال رقم (aD) ولكن مع البدء aly
(0 48 بحي AY ملى مول) 7-17 SY داى فلوروفينيل)-7-(7-[(7-(-
- (هيدر و كسى ميثيل) بيروليدين-١- يلأ بيوتو كسى { -كينازولين-؛ -7-)87 N Yo
Y ٠ 7 _ — يل) أمينو] -1117-بيرازول-*- يل) أسيتاميد لينتج (4970 بحم ناتج (JV داى (- بيوتيل) 87(7م-١-[ -(( 4 -[ه-1 7-[(» *- داى فلوروفينيل) md "- أوكسو إيثيل111-4- بيرازول-7- يل) أمينو]- كينازولين-7١- يل أوكسى) بيوتيل] بيروليدين-؟- يل) ميثيل فوسفات كمادة صلبة لولما أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 10.25 (br s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.6 (br ~~ © 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, ,5 1H), 2.85 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.6 (m, SH) : MS (+ve ESI) : 552 (M+H)" MS (-ve ESI) : 550 (M-H)". ٠ مثال رقم (EA) : تحضير مركب رقم (EA) فق جدول e]]-Y=(8) رط -[ره-(؟- [(7» #- داى فلوروفينيل) [el == أوكسو إيشيل111-4- بيرازول-؟- يل) أمينو]- كينازولين-١- يل أوكسى) بيوتيل] (ميثيل) أمينو] إيثيل داى هيدروجين فوسفات تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )١( ولكن مع البدء بواسطة You) بحي 5,؛ ملى مول) داى t= بيوتيل ¢]]-v -1 ¢ -[(ه-( "-زلاء sh —-Y ٠ فلوروفينيل) أمينو]-"- أوكسو إيثيل)-111- ببرازول-؟- يل أمينو]- meds يل أوكسى) بيوتيل] (ميثيل) أمينو] إيئيل فوسفات لينتج YT) بحمء ناتج + (J) مئ SH رقم (/4) فى جدول (4) كملح داى هيدرو كلوريد لونه أبيض مائل إلى الصفرة. "H-NMR (DMSO dg) : 12.3 (s, LH), 10.18 (s, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.18 (m, 4H). 6.77 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.62 (m, 5H), 1.38 (s, 18H) : Y. 2.65 MS (+ve ESI) : 744 (M+H)" MS (-ve ESI) : 742 (M-H)". تم الحصول على fie bo 7-[[4-(47-[(ه-11-[(3» =v داى فلوروفينيل) Y= [sd = أوكسو إيثيل111-4- ببرازول-7- يل) [al = كينازولين-7- يل؟ vo أوكسى) بيوتيل] (ميثيل) أمينو] إيثيل فوسفات المستخدمة كمادة بادئة كالتالى :
Y ٠ A — — i ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )380( ولكن مع البدء بواسطة TAY) 02( 75ر8 ملى مول) 7-(ميثيل أمينو) إيثانول لينتج )277 ot ناتج QboA FY) N داى فلورو فينيل)-؟- (3-[(41-7-[(1- هيدر وكسى (J) (ميثيل) أمينو| بيوتوكسى) كينازولين-؛ - يل) أمينو]-111- بيورازول-*- {Um 5 أسيتاميد كمادة صلبة لونما أبيض يميل إلى الصفرة؛ "H-NMR (DMSO de) : 11.95 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.22 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.85 (m, 4H) :
MS (+ve ESI) : 605 (M+H)"
MS (-ve ESI) : 603 (M-HY. Ve ولكن مع البدء بواسطة CV ب ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم -:(-7([-+©( داى فلورو فينيل)-؟- =F »7( -17 ملى مول) AA بحي ET) [el هيدر وكسى إيثيل) (ميثيل) أمينو] بيوتوكسى ) كينازولين-؟ - يل) = 1) -١ بيوتيل te داى (P00 بحم ناتج TIA) بيرازول-*- يل أسيتاميد لينتج —H) “HY =f Jl أو كسو Y= [mal ؛ -[(ه- 1 7-[(7» #- داى فلوروفينيل) 1(- 4[[ بيرازول-؟- يل) أمينو]|- كينازولين-١- يل أوكسى) بيوتيل] (ميثيل) أمينو] إيثيل فوسفات كمادة صلبة By أصفر باهت. (DMSO dg) : 10.25 (br s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.58 111114 (brs. 1H), 4.3 (brs, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 2H) : 2 MS (+ve ESI) : 526 (M+H)" MS (-ve ESI) : 524 (M-HY. مثال رقم )£9( : تحضير مركب رقم )£9( فى جدول (4)-7(1)-1-[-(-[(ه- ١[-[( 7» 7- داى فلوروفينيل) أمينو Y= = أو كسو إيثيل) -11- بيورازول-؟- يل) vo أمينو]- كينازولين-١- يل أوكسى) بيوتيل] بيروليدين-؟- يل ميثيل داى هيدروجين فوسفات
-7.8-
FAT) ولكن مع البدء بواسطة )١( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم داى =F ؛ -[ره-( ؟-زرى؛ لدح4[-١-)8(( (Jism ملى مول) داى ن- ١57 بجي -١7-نيلوزانيك فلوروفينيل) أمينو |-7- أوكسو إيثيل111-4- بيرازول-؟- يل) أمينو]- )2697 يل) أوكسى) بيوتيل] بيروليدين-7- يل) ميثيل فوسفات لينتج (40 2 بحم ناتج
He) رقم )£9( فى جدول (4) كملح داى هيدرو كلوريد لونه أبيض يميل SH من °
NMR (DMSO dg) : 11.7 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.75 - 2.1 (m, 7H) :
MS (+ve ESI) : 630 (M+H)"
MS (-ve ESI) : 632 (M-H)". 8 داى =v تم الحصول على داى (0- رتيل زددي-١- [مرط؛ -[د-! ؟-[ -١-نيلوزانيك بيرازول-7- يل) أمينو]ً- HY {Jed فلوروفينيل) أمينو|-7- أوكسو aol يل ميثيل فوسفات المستخدمة كمادة -Y بيوتيل| بيروليدين- (mS of يل : كالتالى تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور مثال رقم )380( ولكن مع البدء بواسطة ) Toe -N Yoo 7 ملى مول) كات برولينول لينتج ) حازم بحم ناتج 0 Yo (= oY. ) داى فلوروفينيل)-71-7-[70- 41 -[(87)-7- (هيدر وكسى ميثيل) 3 eT) يل] بيوت وكسى 4- كينازولين-؛ -يل) أمينو]-111- بيرازول-*- يل ؟ -١-نيديلوريب أسيتاميد كمادة صلبة لونما أبيض يميل إلى الصفرة؛ 'H-NMR (DMSO dg) : 12.38 (br رق 1H), 10.20 (br s, 1H), 8.47 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), Y. 7.15 (m, 4H), 6.62 (br s, 1H), 4.28 (brs, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.58 (m, SH) :
MS (+ve ESI) : 552 (M+H)"
MS (-ve ESI) : 550 (M-H)". Yo
Y \ . — — ب ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )2( ولكن مع البدء بواسطة I) بحي 17ر. ملى مول) 7-17 *- SE) Ea ek Er) SER PUN CPP [(7-57- (هيدر و كسى ميثيل) بيروليدين-١- يل] بيوتوكسى )- كينازولين- ؛ - يل) أمينو-111- بيرازول-* - يل أسيتاميد لينتج TYAN) بجم» ناتج (VN داى )0 بيوتيل) ;)= =a] -[(ه-71-[(؟» #- داى فلوروفينيل) أمينو]- "- أوكسو إيثيل111-4- بيرازول-؟- يل) [peal = كينازولين-7- {Je أوكسى) بيوتيل] ببروليدين-؟- Jute {he فوسفات كمادة صلبة لونما أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.30 (br s, 1H), 10.15 (s, 2H), 8.48 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.75 (br s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.81 (m, 3H), 1.60 (m, SH), 1.38 (s, 00٠ 18H) : MS (+ve ESI) : 744 (M+H)" MS (-ve ESI) : 742 (M-H)’. مثال رقم )0( : تحضير مركب رقم )0( فى جدول )0( إل[ -١ }= ١ فلورو-4 - [(ه-712-[(©- فلوروفينيل) أمينو]-7- أ وكسو إيثيل)-111-بيرازول-؟- يل) أمينو] كينازولين-١- يل أوكسى) بروبيل] {seal إيشيل داى هيدروجين فوسفات تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )١( ولكن مع البدء بواسطة YVoy ها TA على مول) JX mms إيل [-7[- hoops [(©- فلوروفينيل) أمينو]-7- أوكسو إيثيل)-111- بيرازول-7- يل) أمينو] كينلؤولين- ٠٠ 7- يل أوكسى) بروبيل] {el إيثيل فوسفات لينتج YT) بحم ناتج ++ (oN من المركب رقم ١( 9) فى جدول )0( كملح داى هيدر وكلوريد لونه أبيض مائل إلى الصفرة؛ 1H), 10.87 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 7.65 (m, رق (br 12.0 : هه H-NMR (DMSO 2H), 7.38 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.42 (t, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.31 (t, 3H) : 3.44 Yo يتلم 606 : MS (+ve ESI)
فلرررح: -((ه-[؟-[3- hr al 1-7 تم الحصول على داى-»- بيوتيل
Vd iss بيرازول-7- يل) أمينو] HY {Jd أوكسو [ned فلوروفينيل) : إيثيل فوسفات المستخدمة كمادة بادئة كالتالى {el يل أوكسى) بروبيل]
St قطرة قطرة إلى محلول fie جم» 4,5 ملى مول) كحول TY) أ ) تمت إضافة تقليبه من (1,7 جم من مشتت 7010 3 زيت معدن» 40.0 ملى مول) هيدريد ° تقليب خليط التفاعل عند +لم fs صوديوم فى )00 مل) داى ميثيل فورماميد عند داى فلورو VN ملى مول) ١,8 جم TT) ساعة قبل إضافة ١ لمدة كينازولين-4 (031- أون مع تسخينه عند 10م لمدة 7 ساعة. تم تبريد خليط التفلعل ماء وتم جمع المادة الصلبة الناتحة بواسطة (Jo Yoo) 3 إلى درجة حرارة الجو» وتم صبه
OAT الترشيح بالشفط. أعطى تجفيف المادة الصلبة تحت التفريغ (45 ,4 جم النلتج ve ot (بزيل أوكسى)-6- فلورو كينازولين-4 (11)- أون كمادة صلبة لوفا -/ teal "H-NMR (DMSO dg) : 12.24 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 5.35 (s, 2H), (بؤيل أوكسمى)-- TV مول) VEY em To) اب ) تم سحب ١ أوكسى كلوريد فوسفور وتم تسخين (Jo ٠١( أون فى (HY) فلور و كينازولين-4 خليط التفاعل عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة 80 دقيقة. تم تبريد (Jr #مل) تولوين وسحبه فى (ه XY) خليط التفاعل وفصله أزيوتروبياً بواسطة داى كلوروميثان. تم غسل الطور العضوى بواسطة محلول مائى مشبع من بيكربونلت الصوديوم وبعد ذلك تم تجفيفه فوق كبريتات مغنسيوم. أعطى تبخير المذيب وتحقيف 9 المادة المتبقية تحت التفريغ (0 1,8 جم» ناتج 7011) 7١-(بؤيل أوكسى)-؛- فلور وكينازولين كمادة صلبة لونما أصفر باهت؛ == pl ١11-111 (CDCl) : 8.93 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.35-7.46 (m, 3H), 5.32 (s, 2H).
-Y\yY - ج ) تم تسخين خليط من VY) جم 4,16 ملى) RY أوكسى)-؛ - كلورو-7- فلورو كينازولين و )1,4 جم £500 ملى مول) 7-(3-أمينو-111- بيرازول-ه- يل) NT فلوروفينيل) أسيتاميد عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعى فى Yo) مل) ؟-بروبانول لمدة ؟ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة mil) وتم ° تخفيفه بواسطة داى إيثيل إيثر وتم جمع BW الصلبة الناتحة بواسطة الترشيح بالشضفط. أعطى التجفيف تحت التفريغ لمدة طويلة oY, e+) ناتج VF) (HY (بنزيل أوكسى»)-+- فلوروكينازولين- 4 - يل] أمينو-111- بيرازول-ه- يل)- -N (©- فلوروفينيل) أسيتاميد كمادة صلبة Uy أصفر باهت؛ (brs, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 5 11.72 : هه 'H-NMR (DMSO (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.32-7.50 (m, SH), 6.89 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.84 1. (s, 2H) : MS (+ve ESI) : 487 (M+H)". د ) تم تسخين محلول من )1,80 جم» TIVE ملى Jr) V] ET) Y (se أوكسى)- = فلور وكينازولين- 4 - يل] أمينو111-4- بيرازول-*- ~N—( Je )= فلوروفينيل) ve أسيتاميد (ملح هيدر وكلوريد) فى Te) مل) حمض تراى فلورو أسيتيك عند Ca حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة ١ ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الجو» وتمت إزالة حمض تراى فلورو أسيتيك تحت التفريغ. أعطى شحن المادة المتبقيسة بواسطة YXY) 0 مل) داى إل إغر ٠٠ ١( جي ناتج .1ف “DF فلورو-/١-هيدر و كسى كينازولين-4 - يل) أمينو -11١-| بيرازول-*- يل -21-(3- أ فلوروفينيل) أسيتاميد كمادة صلبة Uy) أصفر باهت؛ MS (+ve ESI) : 397 (M+H)". ه) ثمت إضافة VV) جم» AY ملى مول) كربونات سيزيوم إلى محلول يجرى dis من (8 7,0 جم 4,٠١ ملى مول) Ce Be (1-١ -ل7ا-هيدر و كسى كينازولين-4 - يل) =o jl HV [mal يل34-4-(©- فلوروفينيل) Yo أسيتاميد و(44 ٠, مل» 4,5 ملى مول) *- برومو-١- كلورو بروبان فى Yo) مل) داى ميثيل فورماميد وتم تسخين خليط التفاعل عند Ve لمدة ١ ساعة. تم
YAY - — تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الجو» وتم صبه فى V0) مل) ماء وتم = المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح بالشفط. أعطت التنقية بواسطة كروملتوجراف الوميض على سليكا جل مع التصفية التتابعية بواسطة 908-73 ميثانول: داى كلوروميثان (١٠ر١جم ناتج 70817 TY] FT) كلوروبروبوكسى)-7- . فلورو كينازولين- 4 - يل] أمينو)-111-ببرازول-* - يل)-17-(©- فلو روفيسيل)
أسيتاميد كمادة صلبة Uy أصفر باهت؛
MS (+ve ESI) : 473 (M+H)". و ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )280( ولكن مع البدء بواسطة ملى مول)7- أمينو إيثانول و (0 50 بحم 1,076 ملى مول) ؟- TY بحم YA) كلوروبروبوكسى»)-+- فلورو كينازولين-؛ - يل] أمينو)-111- -©(-7[1-©( ١ )7077 بحم نلتج +A) فلوروفينيل) أسيتاميد لينتج =¥)~N=( he ببرازول-*- =f بروبوكسى [el (Jt) 7-[(ا- ل - [إيثيل(؟-هيدر و كسى 1-7 فلوروفينيل) =) N={ فلور و كينازولين- 4 - يل) أمينو |-111- بيرازول-*- يبل
أسيتاميد كمادة صلبة لونما أبيض مائل للصفرة. م 1H), 8.50 (br ة) 8.53 'H.NMR (DMSO dg) : 12.40 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.28 (m, 3H), 3.75 (br 2H), 3.45 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.50 (m, 4H under DMSO), 1.91 (m, 2H), 0.98 (t, 3H) ,5 MS (+ve ESI) : 526 (M+H)". ز) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )271( ولكن مع البدء بواسطة Jo +00 (oY) v. مول)؟- 1 a= Jed] = TF) كسى (Jt) أمينو] بروب وكسى-1- فلوروكينازولين- 4 - يل) أمينو]-111- بيرازول-ه- يل)-<- (3- فلوروفينيل) أسيتاميد لينتج YA) بجم» ناتج (OVA داى -- بيوتيل ؟- (ايثيل py A فلورو- 4 -[(ه - ( 7-[(©- فلوروفينيل) أمينو]-- أوكسو إييل111-4- بيرازول-7- يل) أمينو] كينازولين-١- يل أوكسى) بروبيل] {mal
Yo إيثيل فوسفات كمادة صلبة By أصفر باهت؛
'H-NMR (يل02) : 12.70 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 6.76 (m, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.14 (t, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.79 ) 2H), 2.70 (t, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.48 (s, 18H), 1.05 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 718 (M+H)". ° ملى مول) بنت فلورو فينيل تراى فلورو أسيتات £Y,0 جم VY, 4) تمت إضافة ( z “HY ملى مول) حمض (7- أمينو- 1١,73 جم؛ Te) قطرة قطرة إلى محلول من مل) YO) مل» 77ر47 ملى مول) بيريدين في Toh) بيرازول-#- يل) أسيتيك و داى ميثيل فورماميد عند . ثم. ترك التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الجو على مدى
Fond) فلورو Yr ملى مول) 47,5 (Jo £0 0) دقيقة قبل أن تتم إضافة ٠ 0 تقليب خليط التفاعل لمدة 3,5 ساعة عند درجة حرارة الجو وبعد ذلك تم صبه فى داى (Jr 5 XY) "ريع حمض هيدر وكلوريك وتم استخلاصه بواسطة جم؛ ناتج 7, A) كلوروميثان. سبيت إضافة زيادة من داى إيثيل إيثر ترسيب تراى فلورو-7<-(ه-(7-[(©- فلوروفينيل) أمينو)-؟- -7 7 ex (hr أوكسو إيثيل111-4- بيرازول-7- يل) أسيتاميد والذى تم فصله كمادة صلبة لونما vo برتقالى باهت؛
MS (+ve ESI) : 331 (M+H)". “N= yb جم» 8,460 ملى مول) 7» 7» ؟- تراى TLV 0) تسخين محلول من مت)٠( (ه- 1 7-[(©- فلوروفينيل) أمينو) - "- أوكسو إيثيل111-4- بيرازول-؟- يل) أسيتاميد ,ع حمض ٠ ملى مول) محلول مائى 40 Je Typ ميثانول بحلول مائى (Jeo) ال ٠ #لم لمدة 7,5 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الج ٠ هيدر وكلوريك عند وتم جعله قلويا بواسطة بيكربونات صوديوم صلبة وبعد ذلك 2 تر كيزه تحت التفريغ حئى بدأ ترسيب مادة صلبة. أعطى جمع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح بالشفط وبعد ذلك —H \ أمينو- -- Y Yo $ A جم ناتج ١ y ©) التجفيف تحت التفريغ لمدة طويلة Yo برازول-ه- يل)-10-(©- فلوروفينيل) أسيتاميد كمادة صلبة Uy) ب باهت؛ 'H-NMR (DMSO dg) : 11.25 (brs, 1H), 10.30 (br s 1H), 7.60 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 6 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.62 (br s, 2H), 3.48 (s, 2H).
Claims (1)
- ~Yyo- عناصر الحماية : 0( مركب من الصيغة -١ ١ Q RE \ Y X Ro Doe rr R° SN حلا ميل 2 v حيث A عبارة عن أريل غير متجانس من 0 ذرات يحتوي على ذرة نيتروجين +4 ويحتوي اختياريا على ذرة واحدة أو ذرتين اضافيتين من النيتروجين» و م ل عبارة عن و أر JS) 5180) sis كلل و 1 عبارة عن صفر أو ١ أو "أو و y 7 عبارة عن مجموعة مختارة من 208082 ؛ و فوسفونو اوكسي؛ 3 Cag سيكلو م ألكيل (به استبدال بواسطة فوسفونو اوكسي أو Cra ألكيل (به استبدال بواسطة و فوسفونو اوكسي)) وحلقة من 4 الى لا ذرات موصلة عن طريق ذرة كربون ٠ تحتوي على ذرة نيتروجين و تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين aL حيث ١ قد تكون الحلقة مشبعة أو مشبعة جزئيا أو غير مشبعة وحيث تكون الحلقة با yy استبدال على كربون أو نيتروجين بواسطة فوسفونو اوكسي أو JS Cra (به yp استبدال بواسطة فوسفونو اوكسي) وحيث تكون الحلقة بما استبدالا اختياريا 4 اضافيا على كربون أو نيتروجين بواسطة مجموعة أو بجموعتين أو ثلاث بجموعات م١ هالو أو JS Classes و ل8 عبارة عن 608 - » أو 0011883 - » أو ين ألكيل (به استبدال بواسطة ١ بجموعة فوسفونو اوكسي وبه استبدالا اختياريا اضافيا dla uly بجموعة أو (A بجموعتين هالو أو مجموعة (oS gor و |g 7 عبارة عن هيدروجين 3 قلع0- —CONRIR' « وين الكيل a).| استبدالا اختياريا بواسطة بجموعة أو بجموعتين أو ثلاث مجموعات هالو أوYY بجموعة Cra الكوكسي أو ال860(:18 - (حيث « عبارة عن صفم أو ١ أو ؟) أو YY فوسفونو اوكسي) » و Cog الكينيل» و JUS Cog و من سيكلو ألكيل» و Css YY سيكلو الكيل (JS Cia YE او تشكل RZ GR! سويا مع ذرة النيتروجين الي يتم توصيلهما اليها حلقة من ؛ ٠ الى ل ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين اضافية » حيث تكون الحلقة YY مشبعة أو مشبعة جزئياً أو غير مشبعة وحيث تكون بها استبدال على كربون أو YY نيتروجين بواسطة بجموعة أو بجموعتين أو ثلاث بجموعات هالو أو بجموعة ب 8 الكيل. و LRT 4 عن هيدروجين أو هالو أو سيانو أو نيترو أو Crs of oS SN Crs © ألكيل 4 CHR'R™ 4 - OR™ - أ OCO)R" -أر لسرم - أو - NR’C(O)R” T) أر -C(ONR"R" أر تلع رموتسي- ~NR'R® ,f ر YY *8عبارة عن هيدروجين أو بجموعة مختارة من Cra الكيل وأريل غير متجانس TT وأريل غير متجانس Cry ألكيل حيث تكون المجموعة Us استبدالاً اختيارياً بواسطة YE بجموعة أو بجموعتين أو ثلاث بجموعات استبدال مختارة من هالو وميثيل وإيثيل و Yo سيكلو بروبيل وإيثينايل» و ERT TY من هيدروجين و Cia الكيل Ca الكينيل و04 الكيبايل و .و سيكو الكيل يبرن الكيل + و YA كيو RT بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين و هالو و SSI Cra و Cag سيكلو va ألكيل و هيدر وكسي و بر الكوكسي ؛ و RE ٠ عبارة عن CL ألكيل به استبدال بواسطة بجموعة فوسفونواوكسي بما ١ استبدالاً اختيارياً اضافياً بواسطة مجموعة أو بجموعتين هالو أو بجموعة ميثوكسي ؛ 7 و EY 8# عبارة عن هيدروجين أو Cry ألكيل ؛ و LR £8 عن هيدروجين أو Cp ألكيل (به استبدالاً اختيارياً بواسطة هالو أو Cro to , الكوكسي أو ,(860 (حيث و عبارة عن صفر أو ١ أو 7) أو فوسفونو—Y\V- اوكسي )و EY بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو ب ألكيل أر RM ا اليو لط و قلط و أريل غير متجانس ؛ EA أو ملحها المقبول صيدلانيا. £9 من بروبيل أو ie gost عبارة عن A لعنصر الحماية ) \ (« حيث lal مركب - Y \ عبارة عن A أو تراي ازوليل. في سمة اضافية ؛ تكون ee أو ase Y : )( بجموعة من الصيغة (ه) أو (ط) أو ©( أو YF لد ا 7*7 7 N a \ Fl.N 4 N * N kk H H H $ (a) (b) (c) N ١ N 0 Pa 71 *% N * يلايل N H H (d) (e) للصيغة 0 و ** هي نقطة التوصيل الى X حيث * هي نقطة التوصيل الى المجموعة 0 . (I) للصيغة (CR6R7) المجموعة 7 عبارة عن مجموعة من الصيغة A حيث » )١( طبقا لعنصر الحماية (STAY ١ .)7( كما هى معينة في عنصر الحماية (a) Y عبارة عن X مركب طبقا لأي من عناصر الحماية (1) أو )1( أو )7( حيث - 400١ . NH Y—Y\A- مركب طبقا لأي من عناصر الحماية السابقة حيث 7 عبارة عن 11812 أو - ٠ ١ حلقة مشبعة من © أو > ذرات موصلة عن طريق ذرة كربون تحتوي على ذرة نيتروجين اضافية » حيث تكون الحلقة بها استبدال على كربون أو نيتروجين الكيل (به استبدال بواسطة Cry بواسطة بجموعة فوسفونو اوكسي أو بجموعة 8 بجموعة فوسفونو اوكسي). oO ألكيل Crs عبارة عن RY مركب طبقا لأي من عناصر الحماية السابقة حيث - + ١ Cis به استبدال بواسطة مجموعة فوسفونو اوكسي و 182 عبارة عن هيدروجين و Y ألكيل (به استبدال بواسطة بجموعة أو مجموعتين أو ثلاث بمجموعات هالو أو سيكلو ألكيل و Cag الكينايل و Cag الكينيل و Cog الكوكسي) و Cras بجموعة 4 يوخ سيكلو الكيل برح الكيل. 0 - عن ؟ eR! مركب طبقا لأي من عناصر الحماية السابقة حيث - ١ فوسفو اوكسي ميثيل. Y مركب طبقا لأي من عناصر الحماية السابقة حيث 7 عبارة عن 08082 و =A) سويا مع ذرة النيتروجين الي يتم توصيلهما اليها حلقة بيبريدين 182 GRY تشكل تكون بها استبدال بواسطة مجموعة lly أو حلقة بيروليدين أو حلقة بيبرازين |" فوسفونو اوكسي TX مختارة من فوسفونو اوكسي و فوسفونو اوكسي ميثيل و (؟ TN اوكسي إيثيل) امينو ميثيل و Sahu pT) TNT لإيثيل و 31 - إيثيل © استبدال اختياري Ue فوسفونو اوكسي إيثيل) امينو ميثيل وحيث تكون الحلقة - 1 أو ؟ مبجموعة ميثيل. في سمة إضافية للاختراع تشكل نر تع ١ إضافي بواسطة Y سويا مع ذرة النيتروجين الي يتم توصيلهما اليها ؛ = (فوسفونو اوكسي ميثيل) A (فوسفونو اوكسي ميثيل) بيروليدينيل و 4 - (؟ = فوسفونو TY ببريدينيل و A - ٠+ (فوسفونو اوكسي) بيروليدينيل و TY اوكسي إيثيل) بيبازينيل و ٠-Y\ya- فوسفونو =) TN = fl = N] - (فوسفونو اوكسي) بيبريدينيل و ؟ ١١ (td اوكسي إيشثيل)امينو ميثيل] بيروليدينيل و 4 - )= فوسفونو اوكسي ١ TTY فوسفونو اوكسي إيشهيل) بيروليدينيل و TY) TY بيبريدينيل و NY سويا مع 82 HR فوسفونو اوكسي إيثيل) بيبريدينيل. في سمة اخرى ايضا تشكل 4 ذرة النيتروجين الي يتم توصيلهما اليها 4 -- (فوسفونو اوكسي ميثيل) بيبويدينيل ١ فوسفونو اوكسي =X) - و 7 - (فوسفونو اوكسي ميثيل) بيروليدينيل و ؟ AT (فوسفونو اوكسي) بيبريدينيل. في سمة اخرى ايضا =F إيشيل) بيروليدينيل و VY - 7 - ed تشكل لج و 82 سويا مع ذرة النيتروجين الي يتم توصيلهما VA فوسفونو او كسي إيثيل) بيروليدينيل. V4 و 182 سويا الليتروجين RY حيث تشكل (A) مركب طبقا لعنصر الحماية - 40١ . المربوطين به ؟ - فوسفونو اوكسي ميثيل بايروروليدينيل " - لأي من عناصر الحماية السابقة حيث *1#عبارة عن ؟ lib مركب - ٠ ١ داي فلورو فينيل. TY داي فلورو فينيل me Fy فلورو فينيل Y : مركب مختار من -١١ 7 ١ - أوكسو إيثيل) mY -- فلورو فينيل) أمينو] - ©([ YF - ده - x] - ١0" أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - 7 - يل (my - -بيرازول 111 x - أوكسي) بروبيل] بييريدين - 4 - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ؟ 4 - [زه - +؟ - [(0» * - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ th - [[ 0 -بيرازول - © - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين 111 - {Jl أوكسو 8 داي هيدروجين فوسفات؛ و Jl أمينو] (J) أوكسي) بروبيل] {de - لا =v [ره - 1 - [(0» - داي فلورو فينيل) - 0 - 3-١ - زوم A - + - el أمينو] - ؟ - أوكسو إشيل) - 111 -بيرازول - * - يلم 4ل ٠ ميثوكسي كينازولين - {lh - V أوكسي) بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل ميثيل ١١ داي هيدروجين فوسفات» و oy لدع - ١ - ل - th ده - on] =v} داي فلورو فينيل) ٠ أمينو] - ؟ - أوكسو إيثيل) - 111 - بيرازول - ؟ - يل) ١ - ef - ٠ ميثوكسي كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] بيروليدين - ؟ = {de ميثيل Vo داي هيدروجين فوسفات؛ و حزن يي - ١ - © -(0: - [له - =m] - vi فلورو فينيل) أمينو] - ؟ ١١ - أوكسو إيثيل) - 111 - بيرازول - © - (J أمينو] - + - ميثوكسي ٠ كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] بيروليدين - ١ - يل ميثيل داي 8 هيدروجين li gb و ٠ ؟ - اك i J ER FEO - SER - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - 7١ أوكسو إيثيل) - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين YY - لا - يل) أوكسي) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ "7و ve ؟- ال - eh - [ده - 1 ؟ - ran] داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - Yo أوكسو HY - {Jad -بيرازول - © - يل) أمينو] - + = ميثوكسي كينازولين ١ - لا - يله أوكسي) بروبيل] (أيزو بيوتيل) Jd [el داي هيدروجين slim YY م TES EO ERS SE [1-١ - داي فلورو فينيل) أمينو] - ١ - 4 أوكسو {Jl - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين © - لا - يل أوكسي) بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] Jt داي هيدروجين ١ فوسفات؛ و vy ؟ - eh =v] - [ده - ١ ؟ - mem] داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - Ty أوكسو {Jl - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين ve - لا - يل) أوكسي) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛-١7؟- ys Yo + ؟ - [ك - ل - [ده - 21 - [(© - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو TY إيشيل) - HY -بيرازول - © - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي كينازولين - ١ - TA يل أوكسي) بروبيل] (أيزو بيوتيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و gh - YO} - ١ va ميثيلروبيل b=] - 1 - oo) - th) - rv] ٠ فينيل) أمينو] - ١ - أوكسو HY - {Jd -بيرازول = ؟ - يل) أمينو] T= ١ - ميثوكسي كينازولين - {de - ١ أوكسي) بروبيل] Jd {ol داي EY هيدروجين olin gd و of - eh - ©[ -١ ey - 1 - [(© - فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو {le 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين - ١ - to يل1 أوكسي) بروبيل] بيبريدين YT يل داي هيدروجين فوسفات؛ و 6 لدع - ١ - ل -( - ره - 1 - [( © - داي فلورو فينيل) ty أمينو] - ؟ - أوكسو إيثيل) - HY -بيرازول - ٠ = يل) أمينو] - + - EA ميثوكسي كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] بيروليدين - 9 - يل) ميثيل £4 داي هيدروجين فوسفات» و ٠ ؟ ER » 1 - ERS Sd | ER 0 ه - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - ١ أوكسو HY - {Jl -بيرازول - © - يل) أمينو] - + = ميثوكسي كينازولين oy - لا - يل أوكسي) بروبيل] (بروب - ؟ - ين - ١ - يل) أمينو] dtl داي oF هيدروجين فوسفات»؛ و ven] - fmol - eh - [| - 7 4 داي فلورو فينيل) أمينو] - ١ - oo أوكسو diem 111 - {Jd - © - يل) أمينو] - 6 = ميثوكسي كينازولين en - لا - {de أوكسي) بروبيل] (أيزو بروبيل) Jl [el داي هيدروجين ov فوسفات؛ و هه ١ - 1ك -(1؛ - [ده - + ؟ OY IER © - داي فلورو فينيل) أمينو|] - ؟ - 4 أوكسو HY - {Jad بيرازول - © - يل) أمينو] - + = ميثوكسي كينازولين٠ - لا - يل) أوكسي) بروبيل] (بروب - ؟ - ين - ١ - يل) أمينو] dtl داي ١ هيدروجين فوسفات؛ و ؟ - ا -(0؛ - ven] =x} - op] - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - "+ أوكسو HY - {Jl -بيرازول - © - يل) أمينو] - + - ميثوكسي كينازولين 4 - لا - يل) أوكسي) بروبيل] )1 = ميث وكسي إيثيل) Jt [el داي TO هيدروجين lind و جد ؟ - ال - mre] - vp] - eh داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - 9 أوكسو {Jl - 111 -بيرازول - © - يل) أمينو] - + = ميث وكسي كينازولين A - لا - يل) أوكسي) بروبيل] )1 = ميث وكسي إيثيل) أمينو] إل داي 4 هيدروجين فوسفات» و th orp oy ٠ - [ده - ١ ؟ - [(» © - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - ١لا أوكسو HY - {Jad -بيرازول = © - يل) أمينو] - 6 = ميثوكسي كينازولين vy - لا - يل أوكسي) بروبيل] {eel إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و SS} - 7 ٠" بيوتيل ven] - 7 =o] - th) - vl - داي فلورو 4 فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو إيثيل) = HY -بيرازول - * - يل) أمينو] T= Vo - ميثوكسي كينازولين - ١ ={ أوكسي) بروبيل] أمينر) إل داي VT هيدروجين li و eh - vf - 7 vy [ده - sm] - vp فينيل) أمينو] = - أوكسو HY - {Jl YA بيرازول - © - يل) [el - + = ميثوكسي كينازولين - ١7 - {Va أوكسي) بروبيل] Toren) - تراي فلورو بروبيل) أمينو] إشيل داي ٠ هيدروجين فوسفات؛ و د 9 - eh - vg - [ره - 7 - ve] - داي فلورو فينيل) ol - 7 7 - أوكسو HY - {dal -بيرازول = ¥ - يل) أمينو] - 1 = ميثوكسي ar كينازولين - 7 - يل1 أوكسي) بروبيل] أمينو ) إيشيل داي هيدروجين فوسفات؛ 64 و.م 7 - JS} بيوتيل [© - ven] - ١ - oy) - thy - داي فلورو فينيل) An أمينو] - ؟ - أوكسو {J - 111 -بيرازول = * - يل) أمينو] - ١ - AY ميثوكسي كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] أمينو ) إيثيل داي هيدروجين 8 فوسفات» و Ad 7 - وسيكلو بنتيل [؟ - x} - ol - ef) - [(» 30 - داي فلورو فينيل) ٠ أمينو] - ؟ - أوكسو إيثيل) - v= dsl HY - يل) أمينو] - ١ - ١ ميثوكسي كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] أمينو ) إيثيل داي هيدروجين qY فوسفات» و ar 7 - (سيكلو بروبيل =v) =o) - ty) =v] [(© - فلورو فينيل) أمينو] at - ؟ - أوكسو HY - {J -بيرازول - * - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي 05 كينازولين - ١ - يل أوكسي) بروبيل] أمينو ) إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ yan Yay ((سيكلو بروبيل ميل =o] - th =v] (؟ - [ 3 - داي 8 فلورو فينيل)أمينو] v= - أوكسو إيثيل) - BY بيرازول = - يل) أمينو] ١ - 44 - ميثوكسي كينازولين - ١ - يل) أوكسي) بروبيل] أمينو ) Jet داي ٠ هيدروجين فوسفات؛ و ١ ؟ - وسيكلو بيوتيل =v} =o] - th) - vl [(© - فلورو فينيل) Lol ٠١ = ؟ - أوكسو إيثيل) - HY -بيرازول - © - يل) أمينو] - 6 - ميثوكسي ٠٠" كينازولين - {dh - ١ أوكسي) بروبيل] أمينو) إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ ٠٠4 و م + NER SEI ER ST ER SER © - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - ٠١ أوكسو HY - {Jal -بيرازول - © - يل) أمينو| كينازولين - 7 - {d= ٠١ أوكسي) ميثيل] بيبريدين - ١ يل إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ٠ ؟ d | ER - ل - [ده - ١ ؟ NER »© - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - ٠ أوكسو إيثيل) - lem HY = © - يل) أمينو] كينازولين = =v يل)-YV¢- أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات» و (Jt) أوكسي) بروبيل] ٠ - v= داي فلورو فينيل) أمينو] - ven] - 1 - ol - thy - [1 - © ١١ {d= - 7 - بيرازول = © - يل) أمينو] كينازولين - 111 = {Jd أوكسو ١ ميثيل بيوتيل داي هيدروجين فوسفات؛ و - © - {sl أوكسي) بروبيل] MOY داي فللورو - 3 ([ - 7١ - [ده - 0-1-١ - تدا 0-7 م --بيرازول = 7 = يل) أمينو] HY = أوكسو إيثيل) = Y= فينيل) أمينو] ٠ داي Jal يل) أوكسي) بروبيل] بيوروليدين - ؟ يل) - ١ - كينازولين dn هيدروجين فوسفات؛ و VY lg - [ر» - ١ - مد زجع دحك - 0 - [ره -بيرازول = 7 = =( أمينو] HY - {J أوكسو - Y= فينيل) أمينو] 4 داي Jl يل) أوكسي) بروبيل] بيوروليدين - ؟ يل) - ١ - كينازولين ٠٠ هيدروجين فوسفات؛ و ١7١ - v= داي فلورو فينيل) أمينو] - ven] vi - eo] gh - ؟ - الك ayy بيرازول - © - يل) أمينو] كينازولين - 7 - يل]) HY = {Jal أوكسو ٠١" أوكسي) بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات»؛ و ٠4 - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - ven] - 1 - [زه - th - xl] - ؟ ٠5 {d= - 7 - -بيرازول = © - يل) أمينو] كينازولين HY = {Jl أوكسو AY أوكسي) بروبيل] (بيوتيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ١١١ داي فلورو فينيل) - ve) - 71 - oy] - 1( = (سيكلو بنتيل[» - 7 ١48 - -بيرازول = © - يل) أمينو] كينازولين HY = أمينو] - ؟ = أوكسو إيشيل) 4 أوكسي) بروبيل] أمينو] إينيل داي هيدروجين فوسفات؛ و {le - “ا ٠ bu - [د© - ١١ - رعق حدحك -( - [ده ١ ١ك أمينو] (me - © = dsl HY = {Jed فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو ٠ ميثيل داي {dm ¥ = يل أوكسي) بروبيل] بيوروليدين - ١ - كينازولين arr و (lin gb هيدروجين VTEو7 م ؟ - زن يي - YP =o] = th =v] - ١ - [(© - فلورو فينيل) [ol - ؟ - أوكسو إيثيل) - Jule HY - ؟ - يل) [sl كينازولين - 7 - يل أوكسي) بروبيل] ببروليدين - AY ميثيل داي هيدروجين فوسفات» و AYA ؟ - وسيكلو بنتيل[» - ((4 - [(ه - }¥ - [(© - فلورو فينيل) [el - 8 ؟ - أوكسو HY - {Jd -بيرازول = © - يل) أمينو] كينازولين - 7 - يل ٠ أوكسي) بروبيل] أمينو ) إيثيل داي هيدروجين فوسفات»؛ و ١ ؟ - eh ov] - [ده - 1 - [(© - فلورو فينيل) أمينو] - 3 - أوكسو HY - J) 7 -بيرازول - 7 - يل) أمينو] كينازولين - ١ - يل) أوكمسي) ٠" بروبيل] (Jaa) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات»؛ و x 4 ل - ol - eh - (؟ - ]= فلورو فينيل) أمينو] = ؟ - أوكسو {Jal Veo - 111 -بيرازول - * - يل) أمينو] كينازولين - 7 - يل أوؤكسي) ض 80 1 بروبيل] أمينوة - 9 - ميثيل بروبيل داي هيدروجين فوسفات؛ و 7 ؟ - oth - vl] - 11 - [(© - فلورو فينيل) أمينو] = - أوكسو {Jal 4 = 111 -بيرازول Y= - يل) أمينو] كينازولين - ١ - يل) (oS 4 بروبيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ وve. ربعم - ١ - ل - th - ]0 - ( 2 - [(© - فلورو فينيل) Y= [ome ١١ - أوكسو {Jd = 111 -بيرازول = © - يل) أمينو] كينازولين = V - يل]) ٠٠" أوكسي) بروبيل] بيروليدين - ؟ - يل) ميثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ol - th - ©[[ - © ver - 1 - [(© - فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - أوكسو HY - {dl ٠4 -بيرازول = ¥ - (Je أمينو] - كينازولين - ١ - يل) أوكسي) (Jd) [Jenn ٠ أمينو] Jed داي هيدروجين فوسفات؛ و ٠5 ؟ - YP - ol - th =v] - [(© - فلورو فينيل) أمينو] = ؟ - أوكسو HY = {Jad ٠١ -بيرازول = © - يل) أمينو] كينازولين = 7 - يل) (Sst ٠4 بروبيل] )1 - ميشوكسي إيثيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات» و ٠4 ؟ - vn] - + =o] - thy - gf] - داي فلورو فينيل) أمينو] = =v٠ أوكسو Jost HY = {Jd = © - يل) أمينو] كينازولين - 7 - {dm ١١ أوكسي) بيوتيل] (بروبيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ؟ - vn] - + - ol eh - ef] - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - ٠" أوكسو إيشيل) - HY -بيرازول = © = يل) أمينو] كينازولين = ١ - يل] 4 أوكسي) بيوتيل] (ايشل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات»؛ و مج لدع - th - [1 - ١ ده - rn] - ١ - داي فلورو فينيل) 75 أمينو| = ؟ - أوكسو {Jd = 111 -بيرازول = * - يل) أمينو] = كينازولين ١ - 7 - يل أوكسي) بيوتيل] ببروليدين - ؟ = {Je ميثيل داي هيدرورجين VTA فوسفات» و 4 ؟ dA J - FO EES PE IER - داي فلورو فينيل) أمينو] - ؟ - ٠ أوكسو HY - {Jd بيرازول - 7 - يل) أمينو] كينازولين - V - يل] ١١ أوكسي) بيوتيل] (ميثيل) أمينو] إيثيل داي هيدروجين فوسفات؛ و ١ - NH} vy - 1[ - (لء - [ده - ١ ؟ - vm] - داي فلورو فينيل) [aed ١ - ؟ - أوكسو HY = {Jd -بيرازول - © - يل) أمينو] كين ازولين - {de - ١ ١4 أوكسي) بيوتيل] بيروليدين - ١ - يل ميثيل داي هيدروجين VVO فوسفات؛ و va ؟ - (إشيل[» - (0 - فلورو - 4 - ]0 - 1 - [(© - فلورو فينيل) AVY أمينو] — ؟ - أوكسو إيثيل) - HY -بيرازول - © - يل) أمينو] كينازولين - ١ لا - يل) أوكسي) بروبيل] peel إيثيل داي هيدروجين فوسفات. AY - استخدام مركب طبقا لأي من عناصر الحماية )١( الى BON) علاج دوائي.—YYV-١ 4 — استخدام مركب طبقا لأي من عناصر الحماية )١( الى (١1)في تحخير Y دواء لمعالجة مرض حيث يكون تثبيط الطلائع الجينية لإنزيم كينيز واحد أو اكثر مفيداً . ٠ ١ - استخدام طبقا لعنصر الحماية (V8) حيث تكون الطلائع الجينية لإنزيم Y كينيز عبارة عن الطلائع الجينية له أو B V1 ١ — عملية لتحضير مركب طبقا لأي من عناصر الحماية )١١( BO) أو ملح Y مقبول صيدلانيا can حيث تتضمن تحويل مركب من الصيغة (1 الى مركب 3 الصيغة )1( بواسطة فسفرة بمجموعة هيدرو كسي ملائمة:0 JRN \ 5 x R R3 6ج 7ج SN 7 ~~ NRY SRT HR JR HR JR ym yX yA C—O كما هي معيتة للصيغة 1 )( و 2 عبارة عن بجموعة مختارة من 208083 «¢ و هيدرو كسي؛ 3 Cro 7 سيكلو الكيل (به استبدال بواسطة هيدرو كسي أو مر الكيل ay) استبدال A بواسطة هيدرو كسي)) وحلقة من الى ١ ذرات موصلة عن طريق ذرة كربون 8 تحتوي على ذرة نيتروجين و تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين اضافية ؛ حيث ٠ قد تكون الحلقة مشبعة أو مشبعة جزئياً أو غير مشبعة وحيث تكون الحلقة ما ٠١ استبدال على كربون أو نيترو جين بواسطة هيدرو كسي أو 04 الكيل a) VY استبدال بواسطة هيدر وكسي) وحيث تكون الحلقة Ls استبدالاً اختيارياً اضافيا ١" على كربون أو نيتروجين بواسطة بجموعة أو مجموعتين أو ثلاث بمجموعات هالو ١ 4 أو (JS Cia de gost وْ-YYA- (به استبدال بواسطة LSI Cig أو « -CONRPRY of - ©08* لج عبارة عن ٠ مجموعة أو dle lp اضافياً Lott بجموعة فوسفونو اوكسي وبه استبدالاً ٠ و (gS Sr بجموعتين هالو أو مجموعة ١١ a) و ير الكيل « —CONR'RY عبارة عن هيدروجين و العم و 2# VA استبدالاً اختيارياً بواسطة مبجموعة أو مجموعتين أو ثلاث بجموعات هالو أو 8 أو ؟) أو ١ بجموعة بر الكوكسي أو 1م5800 - (حيث © عبارة عن صفر أو ٠ و بو سيكلو الكيل» و (JU الكينيل» و مرح الكي Cag فوسفونو اوكسي) ؛ و 7١ (SI Cry يوخ سيكلو الكيل YY 4 سويا مع ذرة النيتروجين الي يتم توصيلهما اليها حلقة من RT او تشكل لع و YY الى 7 ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين اضافية » حيث تكون الحلقة Ye مشبعة أو مشبعة جزئياً أو غير مشبعة وحيث تكون بها استبدال على كربون أو I نيتروجين بواسطة مجموعة أو مجموعتين أو ثلاث بجموعات هالو أو مجموعة ب YY الكيلء و vy عبارة عن 01-4 ألكيل به استبدال بواسطة هيدر وكسي وبه استبدال RY حيث YA أو ؟ بجموعة هالو أو بجموعة ميثوكسي؛ و ١ اضافي بواسطة 4 : وبعد ذلك إن كان ضرورياً ٠ مركب آخر من الصيغة () ؛ و AND) تحويل مركب من الصيغة )١( 9١ ازالة اي جمجموعات حامية؛ و (Y) 79 تكوين ملح مقبول صيدلانياً. )©( YY
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02293238 | 2002-12-24 | ||
| EP03291315 | 2003-06-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA04240504A true SA04240504A (ar) | 2005-12-03 |
| SA04240504B1 SA04240504B1 (ar) | 2008-04-01 |
Family
ID=32683824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA04240504A SA04240504B1 (ar) | 2002-12-24 | 2004-02-18 | مشتقات كوينازولينquinazoline مفيدة في علاج السرطان |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7528121B2 (ar) |
| EP (2) | EP1847539B1 (ar) |
| JP (3) | JP4422102B2 (ar) |
| KR (1) | KR101010299B1 (ar) |
| AR (2) | AR042668A1 (ar) |
| AT (2) | ATE370958T1 (ar) |
| AU (1) | AU2003290313B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0317717B8 (ar) |
| CA (1) | CA2511613C (ar) |
| CL (1) | CL2003002731A1 (ar) |
| CY (2) | CY1107775T1 (ar) |
| DE (2) | DE60315892T2 (ar) |
| DK (2) | DK1847539T3 (ar) |
| ES (2) | ES2329623T3 (ar) |
| HK (2) | HK1080481A1 (ar) |
| IL (2) | IL169112A (ar) |
| IS (2) | IS2504B (ar) |
| MX (1) | MXPA05006918A (ar) |
| MY (2) | MY147761A (ar) |
| NO (2) | NO335193B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ540698A (ar) |
| PL (2) | PL221490B1 (ar) |
| PT (2) | PT1578755E (ar) |
| RU (3) | RU2357971C2 (ar) |
| SA (1) | SA04240504B1 (ar) |
| SI (2) | SI1578755T1 (ar) |
| TW (2) | TWI393710B (ar) |
| UA (1) | UA83814C2 (ar) |
| UY (1) | UY28149A1 (ar) |
| WO (1) | WO2004058781A1 (ar) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1463506T1 (sl) * | 2001-12-24 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | Substituirani kinazolinski derivati kot inhibitorji kinaz Aurora |
| KR20050087863A (ko) * | 2002-12-24 | 2005-08-31 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 화합물 |
| SI1578755T1 (sl) * | 2002-12-24 | 2007-12-31 | Astrazeneca Ab | Fosfonooksi kinazolinski derivati in njihova farmacevtska uporaba |
| CN1809557B (zh) * | 2003-04-16 | 2012-07-04 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 化合物 |
| MXPA05012377A (es) * | 2003-05-15 | 2006-05-25 | Arqule Inc | Derivados de imidazotiazoles e imidazoxazol como inhibidores de p38. |
| US20060135541A1 (en) * | 2003-06-02 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | (3-((Quinazolin-4-yl) amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer |
| KR20070084172A (ko) | 2004-10-12 | 2007-08-24 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
| JP2008515961A (ja) * | 2004-10-12 | 2008-05-15 | アストラゼネカ アクチボラグ | 癌に対する使用のためのキナゾリン誘導体 |
| WO2006044687A2 (en) | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
| JP2008517064A (ja) * | 2004-10-19 | 2008-05-22 | アークル インコーポレイテッド | Ｐ３８ｍａｐキナーゼのイミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾール阻害剤の合成 |
| US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| UY30183A1 (es) | 2006-03-02 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina |
| EP2013218A2 (en) * | 2006-04-17 | 2009-01-14 | Arqule, Inc. | Raf inhibitors and their uses |
| GB0609617D0 (en) | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Process & intermediate |
| GB0609621D0 (en) | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Novel co-crystal |
| GB0609619D0 (en) * | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Combination |
| BRPI0719883A2 (pt) | 2006-10-09 | 2015-05-05 | Takeda Pharmaceutical | Inibidores de quinase |
| WO2009111028A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Aurora kinase inhibitors |
| US20110033461A1 (en) * | 2008-03-12 | 2011-02-10 | Vladimir Ratushny | Combination Therapy for the Treatment of Cancer |
| DK2276346T3 (en) | 2008-04-30 | 2017-02-27 | Nat Health Research Institutes | FUSED BICYCLIC PYRIMIDINE COMPOUNDS AS AURORAKINASE INHIBITORS |
| CN102083831B (zh) * | 2008-07-03 | 2014-09-03 | 默克专利有限公司 | 用作aurora激酶抑制剂的萘啶酮 |
| KR20110100241A (ko) * | 2008-12-05 | 2011-09-09 | 아르퀼 인코포레이티드 | Ｒａｆ 억제제 및 이들의 용도 |
| US7863325B2 (en) | 2008-12-11 | 2011-01-04 | Axcentua Pharmaceuticals Ab | Crystalline genistein sodium salt dihydrate |
| EP2373326B1 (en) | 2008-12-11 | 2016-03-09 | Axcentua Pharmaceutucals AB | Crystalline forms of genistein |
| JP5738196B2 (ja) | 2008-12-22 | 2015-06-17 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | オーロラキナーゼ阻害剤および抗ｃｄ２０抗体の併用 |
| AU2012225735B2 (en) | 2011-03-04 | 2016-03-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Amino-quinolines as kinase inhibitors |
| TWI547494B (zh) | 2011-08-18 | 2016-09-01 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類 |
| TW201425307A (zh) | 2012-09-13 | 2014-07-01 | Glaxosmithkline Llc | 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類 |
| AR092529A1 (es) | 2012-09-13 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento |
| WO2014127214A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
| AU2014219024B2 (en) | 2013-02-20 | 2018-04-05 | KALA BIO, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| ES2654100T3 (es) * | 2013-02-21 | 2018-02-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Quinazolinas como inhibidores de quinasa |
| KR102307175B1 (ko) * | 2013-09-16 | 2021-10-01 | 아스트라제네카 아베 | 치료용 중합체 나노입자 및 이의 제조 방법과 사용 방법 |
| US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| AU2014342042B2 (en) | 2013-11-01 | 2017-08-17 | KALA BIO, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| US10335494B2 (en) | 2013-12-06 | 2019-07-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of aurora kinase inhibitors and anti-CD30 antibodies |
| US10392399B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-08-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| CA3036336A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-15 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| BR112019004463A2 (pt) | 2016-09-08 | 2019-05-28 | Kala Pharmaceuticals Inc | formas cristalinas de compostos terapêuticos, seus processos de obtenção e seus métodos de uso |
| IL302338A (en) | 2017-09-08 | 2023-06-01 | Univ Leland Stanford Junior | ENPP1 inhibitors and their use for cancer treatment |
| US11874276B2 (en) | 2018-04-05 | 2024-01-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy |
| WO2020049208A1 (es) | 2018-09-09 | 2020-03-12 | Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa | Aurora cinasa como diana para tratar, prevenir o curar una infección por vih o sida |
| WO2021041532A1 (en) | 2019-08-26 | 2021-03-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Use of heparin to promote type 1 interferon signaling |
| US20210161897A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-06-03 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| CN112939948B (zh) * | 2019-12-11 | 2022-05-17 | 苏州美诺医药科技有限公司 | 新型含喹唑啉类化合物及其中间体与应用 |
| WO2021260582A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | Astrazeneca Uk Limited | Combination of antibody-drug conjugate and aurora b inhibitor |
| WO2022192139A1 (en) | 2021-03-10 | 2022-09-15 | Astrazeneca Ab | Aurora kinase b inhibitors for use for treating cancer |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
| DK0584222T3 (da) | 1991-05-10 | 1998-02-23 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase |
| US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| AU2737295A (en) | 1994-06-09 | 1996-01-04 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists |
| GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| TW321649B (ar) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
| GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| US6716575B2 (en) | 1995-12-18 | 2004-04-06 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
| ATE315654T1 (de) | 1995-12-18 | 2006-02-15 | Sugen Inc | Diagnose und behandlung von mit aur-1 und/oder aur-2 assoziierten erkrankungen |
| IL125686A (en) | 1996-02-13 | 2002-11-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability |
| DE69709319T2 (de) | 1996-03-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | 4-anilinochinazolin derivate |
| GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
| ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
| IL142359A0 (en) * | 1998-10-08 | 2002-03-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
| GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
| WO2001021596A1 (en) | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals |
| GB9922171D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| CN1431999A (zh) | 2000-05-31 | 2003-07-23 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 具有血管损伤活性的吲哚衍生物 |
| HUP0301236A2 (hu) * | 2000-06-28 | 2003-10-28 | Astrazeneca Ab, | Szubsztituált kinazolinszármazékok és felhasználásuk inhibitorokként |
| CN1255391C (zh) | 2000-07-07 | 2006-05-10 | 安吉奥金尼药品有限公司 | 作为血管破坏剂的colchinol衍生物 |
| MXPA02012903A (es) | 2000-07-07 | 2004-07-30 | Angiogene Pharm Ltd | Derivados de colquinol como inhibidores de angiogenesis. |
| US6610677B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| WO2003000188A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinazolines and uses thereof |
| GB0124299D0 (en) * | 2001-10-10 | 2001-11-28 | Astrazeneca Ab | Crystal structure of enzyme and uses thereof |
| SI1463506T1 (sl) | 2001-12-24 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | Substituirani kinazolinski derivati kot inhibitorji kinaz Aurora |
| SI1578755T1 (sl) * | 2002-12-24 | 2007-12-31 | Astrazeneca Ab | Fosfonooksi kinazolinski derivati in njihova farmacevtska uporaba |
| KR20050087863A (ko) * | 2002-12-24 | 2005-08-31 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 화합물 |
| CN1809557B (zh) * | 2003-04-16 | 2012-07-04 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 化合物 |
-
2003
- 2003-12-22 SI SI200330965T patent/SI1578755T1/sl unknown
- 2003-12-22 PT PT03782672T patent/PT1578755E/pt unknown
- 2003-12-22 DK DK07009390T patent/DK1847539T3/da active
- 2003-12-22 CA CA2511613A patent/CA2511613C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-22 DE DE60315892T patent/DE60315892T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-22 RU RU2005123485/04A patent/RU2357971C2/ru active
- 2003-12-22 CL CL200302731A patent/CL2003002731A1/es unknown
- 2003-12-22 ES ES07009390T patent/ES2329623T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-22 PL PL377680A patent/PL221490B1/pl unknown
- 2003-12-22 BR BRPI0317717A patent/BRPI0317717B8/pt active IP Right Grant
- 2003-12-22 US US10/539,220 patent/US7528121B2/en active Active
- 2003-12-22 AT AT03782672T patent/ATE370958T1/de active
- 2003-12-22 AU AU2003290313A patent/AU2003290313B2/en not_active Expired
- 2003-12-22 MX MXPA05006918A patent/MXPA05006918A/es active IP Right Grant
- 2003-12-22 SI SI200331673T patent/SI1847539T1/sl unknown
- 2003-12-22 PT PT07009390T patent/PT1847539E/pt unknown
- 2003-12-22 AT AT07009390T patent/ATE438644T1/de active
- 2003-12-22 PL PL412704A patent/PL223998B1/pl unknown
- 2003-12-22 KR KR1020057012015A patent/KR101010299B1/ko active IP Right Grant
- 2003-12-22 EP EP07009390A patent/EP1847539B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-22 UA UAA200507294A patent/UA83814C2/ru unknown
- 2003-12-22 MY MYPI20071321A patent/MY147761A/en unknown
- 2003-12-22 NZ NZ540698A patent/NZ540698A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 DK DK03782672T patent/DK1578755T3/da active
- 2003-12-22 MY MYPI20034944A patent/MY136174A/en unknown
- 2003-12-22 JP JP2005509716A patent/JP4422102B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-22 EP EP03782672A patent/EP1578755B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-22 WO PCT/GB2003/005613 patent/WO2004058781A1/en active Application Filing
- 2003-12-22 RU RU2007121850/04A patent/RU2350611C1/ru active
- 2003-12-22 DE DE60328735T patent/DE60328735D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-22 ES ES03782672T patent/ES2290529T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-23 UY UY28149A patent/UY28149A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-23 AR ARP030104824A patent/AR042668A1/es active IP Right Grant
- 2003-12-23 TW TW099134275A patent/TWI393710B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-12-23 TW TW092136601A patent/TWI336327B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-18 SA SA04240504A patent/SA04240504B1/ar unknown
-
2005
- 2005-06-09 IL IL169112A patent/IL169112A/en active IP Right Grant
- 2005-06-13 NO NO20052855A patent/NO335193B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-07-20 IS IS7948A patent/IS2504B/is unknown
-
2006
- 2006-01-10 HK HK06100400A patent/HK1080481A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-16 AR ARP070102117A patent/AR057753A2/es not_active Application Discontinuation
- 2007-06-13 RU RU2007121850/04K patent/RU2007121850A/ru unknown
- 2007-06-28 JP JP2007169891A patent/JP4906608B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2007-08-09 IL IL185176A patent/IL185176A/en active IP Right Grant
- 2007-10-24 CY CY20071101369T patent/CY1107775T1/el unknown
-
2008
- 2008-02-13 IS IS8714A patent/IS2884B/is unknown
- 2008-02-27 HK HK08102177.3A patent/HK1111417A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-10-15 JP JP2008265949A patent/JP4503090B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-04-28 US US12/431,165 patent/US8268841B2/en active Active
- 2009-10-13 CY CY20091101054T patent/CY1109479T1/el unknown
-
2012
- 2012-08-21 US US13/590,662 patent/US9018191B2/en active Active
-
2013
- 2013-11-01 NO NO20131444A patent/NO335446B1/no not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-03-18 US US14/661,657 patent/US9567358B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA04240504A (ar) | مركبات كيميائية | |
| SA518391985B1 (ar) | معدلات 5'-نوكليوتيداز، إكتو واستخدامها | |
| SA03230531B1 (ar) | مشتقات كينازولين مستبدلة باعتبارها مثبطات اورورا كيناز | |
| CN101432284B (zh) | 二氢吡唑并嘧啶酮衍生物 | |
| CN103889984B (zh) | 4-(8-甲氧基-1-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基异噁唑及其作为溴结构域抑制剂的用途 | |
| US11168089B2 (en) | Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors | |
| SA518391033B1 (ar) | مركبات أمينو ترايازول به استبدال مفيدة باعتبارها مثبطات إنزيم كيتيناز بشري | |
| JP2022028904A (ja) | シリコン系薬物複合体及びその使用方法 | |
| HU229290B1 (en) | Quinazoline derivatives for the treatment of tumours | |
| DE602004012725T2 (de) | Quinazolin-derivate für die behandling von krebs | |
| CN106458912A (zh) | 双环稠合的杂芳基或芳基化合物以及它们作为irak4拟制剂的用途 | |
| UA73932C2 (uk) | Похідні хіназоліну як інгібітори ангіогенезу | |
| TW200813014A (en) | Quinazoline derivatives | |
| CN101573358A (zh) | 吡啶并(2,3-d)嘧啶酮化合物及其作为pi3抑制剂的用途 | |
| BRPI0814818A2 (pt) | composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito inibitório de mtor quinase em uma animal de sangue quente, método para tratar doenças, e, composição farmacêutica | |
| JP2006516138A (ja) | キナゾリン化合物 | |
| CN109563091A (zh) | Fgfr4抑制剂及其制备方法和应用 | |
| JP2006527748A (ja) | Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 | |
| KR20210095143A (ko) | Hbv의 치료를 위한 5원 헤테로아릴 카르복스아미드 화합물 | |
| CA3224105A1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compound, and preparation method therefor, intermediate thereof, and application thereof | |
| US20050090471A1 (en) | Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto | |
| US6753329B2 (en) | Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto | |
| CN101074227B (zh) | 膦酰氧基喹唑啉衍生物及其药物用途 | |
| CN115867552A (zh) | 咪唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| SA07280258B1 (ar) | مشتقات فوسفونوكسي كيونازولين واستخداماتها الدوائية |