SA518391033B1 - مركبات أمينو ترايازول به استبدال مفيدة باعتبارها مثبطات إنزيم كيتيناز بشري - Google Patents

مركبات أمينو ترايازول به استبدال مفيدة باعتبارها مثبطات إنزيم كيتيناز بشري Download PDF

Info

Publication number
SA518391033B1
SA518391033B1 SA518391033A SA518391033A SA518391033B1 SA 518391033 B1 SA518391033 B1 SA 518391033B1 SA 518391033 A SA518391033 A SA 518391033A SA 518391033 A SA518391033 A SA 518391033A SA 518391033 B1 SA518391033 B1 SA 518391033B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
aryl
compound
heterocyclic
alkoxy
Prior art date
Application number
SA518391033A
Other languages
English (en)
Inventor
بلوتا الزبيتا
جاسيك بي. اولكزاك،
سيلويا اوليجنيكزاك،
اغنيسزكا بارتوسزيويكز،
بارتلوميج بوريك
ميشيل سي بيوتروويكز
آدم أيه جوليبيوسكي
ووجكيتش جيه. سزيستكووسكي،
روبرت كوراليوسكي،
ميشيل ال. كوو-السكي،
مارزينا مازور،
Original Assignee
أونكوارندي ثيرابيوتكس أس.أيه
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by أونكوارندي ثيرابيوتكس أس.أيه filed Critical أونكوارندي ثيرابيوتكس أس.أيه
Publication of SA518391033B1 publication Critical patent/SA518391033B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

مركبات أمينو ترايازول به استبدال مفيدة باعتبارها مثبطات إنزيم كيتيناز بشري SUBSTITUTED AMINO TRIAZOLES USEFUL AS HUMAN CHITINASE INHIBITORS الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بالكشف عن مركبات أمينو ترايازول amino triazole به استبدال بحلقة بيبريدينيل piperidinyl ring في حد ذاتها يكون بها استبدال بحلقة غير متجانسة heterocyclic ring. تكون هذه المركبات عبارة عن مثبطات لإنزيمي كيتيناز chitinase وكيتوترايوزيداز chitotriosidase الثديين الحمضيين. يتم أيضًا الكشف عن طرق لاستخدام المركبات لعلاج تفاعلات الربو الناتجة بواسطة العوامل المسببة للحساسية، إضافة إلى الأمراض الالتهابية الحادة والمزمنة، أمراض المناعة الذاتية، أمراض الأسنان، الأمراض العصبية، الأمراض المتعلقة بالأيض، أمراض الكبد، مُتَلاَزِمَة المَبيضِ مُتَعَدِّدِ الكيسات، الانْتِباذ البِطَانِيّ الرَحِمِيّ، والسرطان.

Description

مركبات أمينو ترايازول به استبدال مفيدة باعتبارها مثبطات إنزيم كيتيناز بشري ‎SUBSTITUTED AMINO TRIAZOLES USEFUL AS HUMAN CHITINASE‏ ‎INHIBITORS‏ ‏الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يعتبر إنزيم كيتيناز الثديي الحمضي ‎tAMCase) Acidic mammalian chitinase‏ 11 = ~52.2
كيلو دالتون) إنزيمًا ‎jhe‏ يوجد نمطيًا في المعدة؛ 53 ‎(Aull‏ والرئتين. ويعتبر ‎Basie‏ من بين
الإنزيمات الثديية من حيث أن له رقم هيدروجيني حمضي أمثل؛ يحفز الإنزيم تحلل الركائز
الشبيهة بالكيتين الاصطناعية بالماء. ويتم حثه أثناء التهاب 11:2 من خلال آلية معتمدة على - ]1
3. يُعتقد أن إنزيمات الكيتيناز تلعب دورًا رئيسيًا في المناعة الطبيعية للطفيليات والعوامل المعدية
الأخرى. عند إنتاجه بطريقة بها خلل في التنظيم؛ قد تلعب الإنزيمات أيضًا دورًا ‎Lage‏ في التسبب
في حدوث حساسية و/أو ربو.
يعتبر الريو ‎Asthma‏ مرضًا التهابيًا مزمئًا يتعلق بالمسالك الهوائية يتميز بنويات متكررة من انسداد 0 المسلك الهوائي القابل للعكس وفرط استجابة المسلك الهوائي | ‎(AHR) airway‏
‎Lhyperresponsivenes‏ تتضمن المظاهر الإكلينيكية النمطية ضيق النفس؛ أزيز عند التنفس؛
‏السعال وضيق الصدر التي يمكن أن تصبح مهددة للحياة أو مميتة. بينما تركز العلاجات
‏الموجودة على تقليل التشنج القصبي المصحوب بأعراض والالتهاب ‎oll‏ هناك وعي ‎die‏
‏يتعلق بدور إعادة تكوين نموذج للمسلك طويل الأمد في تدهور الرئة المعجل في مصابي الريو. 5 يشير إعادة تكوين نموذج للمسلك الهوائي إلى عدد من السمات المميزة المسببة للمرض؛ متضمنة
‏العضلة الملساء الظهارية وفرط التنسج ‎dog SU‏ الليفية العضلية و/أو الحؤول؛ التليف نَحْتَ الظهارَة
‏وترسيب المصفوفات.
‏يتم بشكل عام قبول أنه يتم بدء الريو الناتج عن الحساسية بواسطة تفاعل التهابي غير ملائم مع
‏العوامل المسببة للحساسية المحمولة بالهواء. توضح رئتا مصابي الريو ارتشاحًا شديدًا للخلايا 0 اللمفاوية؛ الخلايا البدينة و بخاصة؛ الخلايا اليوزبنيّة. يتم بشكل جلي التعبير ‎Gls‏ عن ‎AMCase‏
‏فى الرئتين من فتران متحورة ‎Gy‏ 13-اا المختبرة ‎Gelie‏ والحساسة ‎Ag‏ الضد. لا يتم الكشف
عن ‎mRNA‏ ل ‎AMCase‏ بسهولة في أنسجة الرئة من المرضى الذين لا يعانون من أمراض رئوية معروفة؛ إلا أنه تم الكشف عنه» ترشيحيًا ووعلى نحو متعلق بقياس ‎(JIE)‏ في ‎WAY‏ الظهارية والخلايا تحت الظهارة في الأنسجة من المرضى الذين يعانون من الريو. تقترح الدراسات التمهيدية المنشورة ‎Cohn «Chen NY «Kim YK «Homer RJ «Zheng T «Zhu Z)‏ ‎Elias JAs «Hamid Q<L 5‏ إنزيم كيتيناز ثديي حمضي في التهاب ‎Th2‏ وتنشيط مسار 11-3 في مرضى الريو. ‎«Science 304: 1678-1682, 2004; Matsumoto T, et al.
Demethylallosamidin‏ يكبح مثبط إنزيم كيتيناز» التهاب المسلك الهوائي وفرط الاستجابة. ‎Biochem Biophys Res‏ ‎(Commun 390: 103-108, 2009‏ أن ‎AMCase‏ يلعب دورًا في الاستجابة الالتهابية المدفوعة ب 2 في نموذج فأري للريو الناتج عن الحساسية. لا تبدو استجابات 11-1 متضمنة. لم تتم 0 ملاحظة أي تأثير ‎ade‏ في نموذج خاص بفأر يُعبر وراثيًا عن 11-1» ولكن ليس ‎Fitz ) Th-2‏ ‎LJ, et al.
Acidic mammalian chitinase is not a critical target for allergic airway disease.‏ ‎(Am J Respir Cell Mol Biol 46: 71-9, 2011‏ سيتم توقع هذه النتيجة حيث )43 يتم تضمين خلايا 71-1 بشكل رئيسي في دفاع العائل ضد مسببات الأمراض. يعتبر إنزيم كيتوترايوزيداز 1 ‎=Mr «CHIT1)‏ -52 كيلو دالتون أو -39 كيلو دالتون) إنزيم كيتيناز معبر عنه ‎Why‏ على نحو ‎Sl‏ في خلايا النخاع والخلايا الظهارية الخاصة بالرئة في صورة مناعة فطرية تهتضم جدران الخلية الخاصة بمسببات المرض حقيقية النواة المحتوية على الكيتين. يعتبر 011171 إنزيمًا ‎lila‏ مع نشاط متعلق بإنزيم الكيتين داخلي ‎Lal)‏ ونشاط المعالجة بالجليكوسيل الخلالية. إلى جانب دوره في التعرّف على الكيتين والاستجابة المناعية الفطرية؛ يتم تضمين ‎CHIT]‏ في عملية التسبب في المرض الخاصة بأمراض الرئة المتليفة. تم خفض ‎Cali‏ ‏0 الرئة بشكل كبير في في فتئران تعرضت لتعطيل الجين 1 في النموذج الحيواني لتليف الرئة المستحث بالبليوميسين وتم اقتراح أن إنزيم الكيتيناز هذا يلعب دورًا في إعادة تكوين نموذج للنسيج وتكوّن الألياف في الرئة. يعتبر التليف الرئوي مَجْهُوْلْ السَبَب ‎(IPF) Idiopathic pulmonary fibrosis‏ اضطراب تكائر ألياف متفاقم مقاوم للعلاجات الدوائية الحالية بمتوسط فترة بقاء على قيد الحياة تبلغ فقط 5-3 أعوام بعد 5 التشخيص. يعتبر ‎IPE‏ مرضًا مهلكًا يتميز بترسيب زائد للمصفوفات يمزق البنية الطبيعية للْحْمَة الرئة. تتضمن السمات المميزة الرئيسية المسببة للمرض الخاصة ب ‎TPF‏ بور الأرومة الليفية؛
مساحات الكيسات ‎leh‏ المصاحبة لمظهر قرص العسل الخاص بالرئة؛ والالتهاب الخلالي البلازمي اللمفاوي المتوسط الذي يكون مصاحبًا لمساحات فرط تنسج الخلايا من النوع الثاني. يظل إدراك عملية التسبب في المرض الخاصة بكل صورة من صور تليف الرئة ضعيقًا للغاية. يؤدي كل إلى فقد متفاقم لوظيفة الرئة مع ضيق في النفس ‎caffe‏ وتؤدي غالبية الصور في نهاية الأمر إلى الوفاة. تؤدي التوقعات الضعيفة لسير المرض لمرضى ‎IPF‏ إلى تؤّلد ‎dale dala‏ لأهداف جديدة يمكن استخدامها كاستراتيجية علاجية لتحسين النتائج الإكلينيكية في ‎<IPF‏ مع وجود 011111 من بينها. تم عرض التعبير ‎hs‏ المبالغ فيه عن 011111 في داء الرئة المتليفة الخلالي ‎«(ILD)‏ بما في ذلك ‎Bargagli W et al.
Chitotriosidase activity in patients with interstitial lung ) IPF‏ ‎(diseases.
Respir Med. 101(10):2176-81, 2007 0‏ والداء ‎All Gell‏ المُزمن ‎(COPD)‏ ‎Letuve S et al.
Lung chitinolytic activity and chitotriosidase are elevated in chronic )‏ ‎obstructive pulmonary disease and contribute to lung inflammation.
Am J Pathol.‏ 2010 ,176(2):638-49( المتميز بحدوث التهاب وإعادة تكوين نموذج للنسيج وتم إظهاره على نحو مثير للاهتمام باعتباره مضخم فعال لإصدار إشارات 1610 ( ‎Lee CG et al.
Chitinase 1 is a‏ ‎biomarker for and therapeutic target in scleroderma-associated interstitial lung disease 5‏ ‎(that augments TGF-B1 signaling.
J Immunol. 189(5):2635-44, 2012‏ أظهرت إحدى الدراسات أنه تم رفع نشاط ‎CHIT‏ في ‎BAL‏ لمرضى ‎IPF‏ مقارنة بمجموعات المقارنة مما يوحي بأنه قد يكون مسئلاً عن إعادة تكوين نموذج وتلف النسيج المشاهد في الرئة من مرضى ‎IPF‏ ‏بهذه الكيفية؛ يمكن تصوّر أنه يمكن تضمين 1171© في تكوّن ألياف ‎ILD‏ الأخرى؛ مثل ‎all‏ ‏0 المَجْموعِئ (©55)»؛ ‎Cus‏ تُظهر مجموعة المرضى الذين يعانون من ‎GERI‏ الرئة مستويات عالية من نشاط 011111 الجائل الذي يرتبط بحدة المرض. تتم مناقشة الأمراض» الاضطرابات؛ والحالات الناتجة بواسطة ‎CHIT1s AMCase‏ بمزيد من التفصيل فيما يلي. لقد تم وصف مركبات الأمينو ترايازول التي بها استبدال التي تثبط ‎CHIT1s AMCase‏ (انظر ‎suas 5‏ طلب البراءة الدولي رقم 2015/095701؛ وطلب البراءة الأمريكي المؤقت رقم 62/094,446(.
هناك حاجة متنامية لبحث تثبيط ‎AMCase‏ و011111؛ واكتشاف علاجات لحالات مصحوبة بتعبير وراثي زائد عن ‎AMCase‏ أو ‎Jie «CHITI‏ الريو والاستجابات المسببة للحساسية أو ‎COPD‏ ‏واضطرابات تكاثر الألياف. ‎dias‏ هناك حاجة لسلاسل جزيئات متجاورة جزيئية جديدة ‎Lif‏ ‏بفعالية ‎AMCase‏ و011171؛ وعلى هذاء يمكن أن تعمل باعتبارها عوامل علاجية لعلاج هذه الحالات. 2-5 فى أحد الجوانب » يوفر ‎١‏ لاختراع مركبًا ممثلاً بالصيغة 0 ‎R2‏ ‏ ‏تال ديام ‎J R4 RS‏ 7 ‎LO‏ ‎H‏ ‎N._N‏ ‎or To‏ يرحلا 000 حيث: 0 17 تكون ‎a‏ (©-:6)ألكيل؛ ‎SSCs)‏ = أو (©-:©)ألكيل ثيو-؛ ‎X‏ تكون رابطة ‎«jd‏ -بل00- --001:01-؛ ‎«~CH=CH-‏ ©-((:©-©) لكيل).- أو = ‎¢C(0)=‏ ‎Y‏ تكون رابطة فردية حتت تعقوت تعسو ‎«N= «—CH=C- «~C=CH-‏ - -0؛ -0©0-؛ -(5)0- أو -58)0(2-؛ 5 إذا كانت 7 عبارة عن رابطة فردية» -0-» -0©112-» -(5)0-؛ أو -5)0(2-, فإن ل تكون غير موجودة؛ ‎R!‏ تكون 11 ‎«OH‏ (ءم©-,©)ألكيل»؛ (م©-, )هالو ‎«SH‏ (و©-,©)ألكوكسي؛ (و©-:0)هيدروكسي ‎«JH‏ (م©-,©)ألكوكسي (م©- :©)ألكيل» أربل(م©-:)ألكيل» ‎Jul‏ غير متجانس (م©-:6)ألكيل؛ (©-:)(0)©- الكيل؛ (0)©- أريل؛ (0)©-أريل غير متجانس؛ (0)©-أريل (ء©- :©) ألكيل؛ = 0 (0)أريل غير متجانس (م©-:6)ألكيل» (و©-:©)د(5)0-ألكيل» و(5)0-أريل» و(5)0- أريل غير متجانس» د(5)0- أريل(م©-,©)ألكيل» و(5)0-أريل غير متجانس (م©-,6)ألكيل» 0011- -
(©©-©)0(0) ألكيل» ©0(0)>-(أربك)» 0(0)©-( ريل غير متجانس)» 0(0)©-(ربل-:) (مألكيل)» 0(0)©-(أريل غير متجانس (م- :6 )ألكيل) ‎—C(O)NHOH «—C(O)NH:‏ - ‎(SHC =Ce))~CON ¢(JSH(C1=Cs))~C(O)NH «C(O)NHCN‏ 0(71ه)>- ‎(C=)‏ ‎(J) =CO)NH ¢o(LSH(C1=Co) Ly) ~CON ¢(JIICs)‏ 0(77)> -(أربل ‎(JS ((C1=C6)‏ ‎ o(d) CON 5‏ (©- )7( -الكيل ‎(Crm) CON (dSH(Ci=Co) du)‏ ‎sla (C1=C6))~C(O)NH ¢(JIICs)‏ ألكيل)» 0(177)>-((>- )هالو أالكيل)» ‎(=S(0)2NH2‏ ‏1 )-((©- ©)ألكيد)» ‎(do) =S(0),NH (dsl a (C1=Cg))=S(0)2NH‏ - 21 ريل غير متجانس (م©-,©)ألكيل)» ‎J)=SO)NH‏ غير متجانس)») - 7د(0) 5((»©- :6 ) الكيد)د» (©-5)0(:00100()06-ألكيل» ‎S=S(0)2NHC(0)(C1=Cs)‏ ‏0 ألكيل» (5)0(20116)0-أربل» (5)020110)0-أربل (>- :) ألكيل» (5)0(21112)0-أريل غير متجانس» (5)0(2<0110)0-أريل غير متجانس(م©- :6)ألكيل» (و©-:1115)0(2)6- ألكيل» و(0) 7115 أريل» («©-:6)ء(0115)0-هالو ألكيل» و(11115)0-أريل(- © )لكيل» ‏ - و(0115)0!أريل غير متجانس» و(14115)0-أريل غير متجانس (م©- © )ألكيل» ‎(C1=)=NHC(0)‏ ‏و6 ألكيل)» (00)0-(رى-)هانى ألكيل)» (م)عت>دراأس)» ‎(C1=do))"NHC(0)‏ ‏5 (6ألكيل)» (11©)0<-(ريل غير متجانس)؛ (1011©)0- (أريل غير متجانس(م©-:6)ألكيل)؛ - (و©-:10)0(1111)0لكيل» 6)0(7117 1ل - (أريل)» ‎dy) ~"NHC(O)NH‏ (>- © )ألكيل) - ‎Juf)NHC(O)NH‏ غير متجانس)؛ 10010)0(3111-(أريل غير متجانس (م©-6))ألكيل)؛ - ‎«LSIC(O)NHS(0)2(C1—Co)‏ 0(171115)0(2)©-أربل» ‎ga (C1=C6))C(O)NHS(0)2‏ ألكيل)؛ و0015 - لأريد 6-00 لكيل)» . ‎WHC(ONHS(0)‏ .غير متجاسء ‏ - 0 ((08115)0)( ريل غير متجانس 0-.)أكيد)» ‎ PO)(OH),‏ -صى) (وعألكيلين)0(011)ه» -((و>- .© )ألكيلين) (و>-0(0)0)ألكيل» ملل و©-:711)0- ألكيل» لوعت )الكيدات عت سمت شتلارق)ء- ‎«~NHC(O)NH2‏ صمحو (وه- 6 ) لكيل ثيو-» (م©-,©)مركابتو ألكيل-؛ أو (0)©-سيكليل غير متجانس؛ 27 تكون ‎«—CH~-‏ -(0)©-» ©-((:©- :© )ألكيل)-,؛ أو ‎¢=C(=CH2)~‏ ‏5 إذا كانت 2 عبارة عن -(0)©-؛ فإن “18 تكون غير موجودة؛ ‎R?‏ تكون ‎«sla «OH H‏ (©-6)ألكيل» (و,©-,©)الكوكسي؛ (و©-.©)هيدروكسي ألكيل» ‎(Cr‏ ‏(©الكوكسي (ء©- ©)ألكيل» ‎—COM‏ (و©-:©)00)©-ألكيل» 0(0)©-(أريل)» 0(0)©- (أريل غير متجانس)» 0(0)©- (أربل(م©- :6)ألكيل) 0(0)©- (أريل غير متجانس (م©-:)ألكيل)؛ -
‎«—C(O)NHCN «C(O)NHOH‏ متلارم- تارم -ررو>-)ألكيل) ‎(C1=)=CON‏ ‏(و6الكيل)» ‏ ترم -رأرس(ىت-) لكيل) ‏ «ارم-رأس>-) لكيل) ‏ - - ترم رربط) ‎((C1=C)))=CON‏ رأكينا)» ‏ «رم-رأسا) ‎—CON(C;=‏ ‎(JIC)‏ (أريل (©- :ح) ألكيل)» 0(177)©- ‎Ly) (J)‏ (»>- © )ألكيل) 0(111)©-((و©-ر6) هالو ألكيل) لارم-(و-)هالى ‎ =S(O)2NH2 «(dsl‏ تللر50-((ت-) لكيل) - 181 )0 - )هالو ألكيل)» 101د(500-(أرك)» ‎d)=S(0)NH‏ غير ‎(Cisse‏ ‎(JSC)‏ 5)0(2<111-(أريل غير متجانس)» 5)0(2011- (أريل غير متجانس(م©-:©) ألكيل)؛ 5)0(7-((ه>- 6 )ألكيد)د» (و--5)0(2110)0()6-ألكيل» ‎Sa=S(0)NHC(0)(C1-Co)‏ ‏ألكيل» (5)0(:1001©20-أريل» (5)0(210110)0-أربل (م©- ©) ألكيل» ‎Jy=S(0RNHC(O)‏ غير 0 متجانس» (5)0(:10110)0-أريل غير متجانس (م©-©))ألكيل» (م©-:115)0(:)06- ألكيل» - ‎SMaNHS(0)2(Ci—Cs) «Jo iNHS(O),‏ ألكيل» :(1115)0-أرسلو©- :6 )لكيل» - - ((0115)0!أريل غير متجانس» د(11115)0-أريل غير متجانس (م©- :6)ألكيل» ‎(C1=)=NHC(0)‏ ‏(و©الكيل)» (016)0-زن>- .)هالو ‎«(Ji‏ (11620- رري) ‎(C1=dw)"NHC(0)‏ ‏(م©ألكيل)» (012©)0-(أريل غير متجانس)؛ (10110)0- (أريل غير متجانس (م©-)ألكيل)؛ - 5 وى )تارم1 لكيل» ‎L)-NHC(ONH «dy =NHC(O)NH‏ و>-)لكيل) = 1 )»ربل غير متجانس)» ‎LY)-NHCONH‏ غير متجانس(م©-,©)ألكيل)؛ - ‎«LSIC(O)NHS(0)(C1~Co)‏ 0(11115)0(2)©-أريل» ‎Sia (C1=C6))C(OINHS(0)2‏ ألكيل)؛ ‎~C(O)NHS (0),‏ (أريل ‎QFCONHS(0)s o(JSI(Ci=Co)‏ غير متجانس؛ ‏ - ‎dsyf)C(O)NHS (0),‏ غير متجانس (م©-6)ألكيل) ‎«=P(0)(OH),‏ أربل (و©-ر6)ألكيل» ‎(Ci=‏ ‏0 (وبصيكلر الكيد 6-0 )ألكيلت عل عت تتتارق)ء- ‎«NHC(O)NH»‏ تمدهت (+©-©)ألكيل ‎oi‏ = (»©-.©)مركابتو ألكيل-؛ أو ‎SCO)‏ غير متجانس؛ لج 02 ‎(R?;‏ المأخوذين مع الذرات المتداخلة؛ ‎dala Ups‏ كربونية أو غير متجانسة؛ تع تكون 11 (©- )كيل (ت-6ح) لكوكسي(:0-.©)لكيل» (ت- )كيل و-) (و©ألكيل» (و- :)هالو ‎«JS!‏ عات ‎¢«—C(S)NH2 «—CN‏ بتتلارم)عدت أر ‎¢—C=CH‏ ‏5 نج تكون لا (©-زح) لكيل» (©-6)ألكيل ثيو(ت- ©))ألكيل» (م©-:)هالو ‎«dsl‏ -:0) (:-الكوكسي(و0-,©)ألكيل-؛ أو (©-,©0)هيدروكسي ألكيل؛ ‎RS‏ تكون كل ‎—NO» «sila‏ توت (و©-©) لكيل» (و©-:©) هالو ألكيل ‎«NH;‏ تت-ص) (»©الكيل)» 177 -(>-.©) لكيل)د» 011- (و©-.0)الكوكسي» هيدروكسي (©-©)ألكيل» -)
(والكوكسي (ء©- ©)ألكيل» (و©- )هالو ألكوكسي» 517- (:©- ©)ألكيل ثيو(ت- )ألكيل» -
‎«NC‏ متتلارق)- متتتار)عتت 3 ‎$=C=CH‏ و
‏4 تكون ‎(H‏ هالو» 011-» ‎«NH;‏ أو 511-؛ أو
‎(RO‏ المأخوذة مع ذرة الكريون الحاملة لها؛ تمثل -(0)©-؛
‏5 حيث:
‏يكون أي حدوث لألكيل؛ أريل؛ ‎Jol‏ ألكيل؛ أريل غير متجانسء أريل ألكيل غير متجانسء ‎(Ol‏
‏سيكليل غير متجانس؛ سيكلو ألكيل؛ ألكوكسي. ألكيل ثيو؛ هالو ألكيل» أو هيدروكسي ألكيل به
‏استبدال ‎Glas)‏ بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة على حدة من المجموعة
‏المتكونة من ‎OH‏ هالى يتللات ‎((JSI(C1—C6))"NH‏ ا (وت- )كيلإ لم - 0 :#0 (و©-)لكيل» ‎(CIC)‏ ألكيل» (»©-,©))ألكوكسي؛ أريل؛ أريل غير متجانس؛
‏أربل(»©-,©)ألكيل» ‎yl‏ غير متجانس(م©-:6)ألكيل» (,©-.ح)سيكلو ‎(JS‏ سيكليل غير
‏متجانس» 0)0(011-» (©0(0)0-2)-ألكيل» ‎«—C(O)NH2‏ (و©-0(7111)0)©- ألكيل» و-
‏0(7)((»©- :)ألكيل)د؛
‏أو ملح مقبول صيدليًا؛ ذوابة؛ مماثل كيميائي» أيزومر فراغي؛ أو صورة متعددة الأشكال من ذلك. في تجسيدات معينة؛ يوفر الاختراع مركبًا ممثلاً بالصيغة ‎(I)‏
‎© ‎X_N a or Sw (IHW NN
‏حيث:
‎W‏ تكون ‎«lla‏ (©-6)ألكيل» (©-0)ألكوكسي-» أو (و©-©)ألكيل ثيو-؛
‎—C(0)= ‏لكيدات‎ )-0:((-© «—CH=CH~- ‏تكون رابطة فردية ضتو تعتووت‎ X - CHO ‏تكون‎ X ‏أو اللت-((ت-,))ألكيل)-؛ حيث عندما‎ «-CHoNH- «—CH0- 0
‎(A ‏أو 2177ل©-((:©-©)ألكيل)- فإن الذرة 0 أو 17 تكون مرتبطة تساهميًا بالحلقة‎ «CHNH-
‏تمثل الحلقة ‎A‏ حلقة أريل أو أريل غير متجانس به استبدال اختيارتًا؛
تع تكون 11 (©- )كيل (ت-6ح) لكوكسي(:0-.©)لكيل» (ت- )كيل و-) (ألكيل» (و©6- :)الى ‎«sll‏ عات ‎«~NHC(O)NH; «-C(S)NHz «—CN‏ أو ‎t=C=CH‏ ‏تع تكون ‎H‏ (و©-:ع)ألكيل» (ت©-,6)ألكيل ثيو(و©-)ألكيل» (»©- .)هالو ‎«JS‏ -) (و0الكوكسي(و0-0)ألكيل-؛ أو (©-:©)هيدروكسي ألكيل؛
كع تكون ‎H‏ مالى ‎¢-NO;‏ لنم- (و©-,0)الكيل» (و©-.6) هالو ألكيل ‎«-NH;‏ 107-(-) (©الكيل)» ت٠-((ء>-‏ :© ) لكيل)د» ‎«OH‏ (وم©-©)ألكوكسي؛ هيدروكسي (و©-6)ألكيل» -:6) (والكوكسي (ء©- ©)ألكيل» (و©- )هالو ألكوكسي» 517- (:©- ©)ألكيل ثيو(ت- )ألكيل» - ‎«NC‏ متتلارق)- متتتار)عتت 3 ‎$=C=CH‏ و ‎RS‏ تكون ‎(H‏ هالو 011-» ‎«—NH»‏ أو 511-؛ أو
‎(R® 0‏ المأخوذة مع ذرة الكريون الحاملة لها؛ تمثل -(0)©-؛ حيث: يكون أي حدوث لألكيل؛ أريل؛ ‎Jol‏ ألكيل؛ أريل غير متجانسء أريل ألكيل غير متجانسء ‎(Ol‏ ‏سيكليل غير متجانس؛ سيكلو ألكيل؛ ألكوكسي. ألكيل ثيو؛ هالو ألكيل» أو هيدروكسي ألكيل به استبدال ‎Glas)‏ بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة على حدة من المجموعة
‏5 المتكونة من 011- مالى متتلا- 1111-((و©0-.)ألكيل) ا-(و-6) الكيد)ى عت ‎=NOz‏ ‏(م©-,6)ألكيل» (»©-,©)هالو ألكيل» (م©-,©)لكوكسي, ‎cdf‏ أريل غير متجانس؛ أريل-:6) (©©ألكيلء أريل غير متجانس م©-:0)ألكيل؛ (,©-:)سيكلو ‎(JSUT‏ سيكليل غير متجانس؛ - ‎«C(O)OH‏ و©-.0(0)0)-ألكيل» متتارم.» ‎«JSI-C(O)NH(C1=Cs)‏ ولارم)د-حه) (و©الكيل)د؛
‏0 أو ملح مقبول صيدليًا؛ ذوابة؛ مماثل كيميائي» أيزومر فراغي؛ أو صورة متعددة الأشكال من ذلك. كذلك؛ .يتم هنا توفير تركيبات صيدلية مشتملة على مقدار فعال علاجيًا من مركب خاص بالاختراع؛ ومادة حاملة مقبولة صيدليًا. في جوانب معينة؛ تتضمن أيضًا التركيبة الصيدلية واحدًا أو أكثر من العوامل العلاجية الثانية المختارة من المجموعة المتكونة من مركبات ستيرويد؛ العوامل المثبتة للغشاء؛ مثبطات ‎SLO‏
‏5 مثبطات تخليق ومستقبل اللوكوترين؛ مثبطات تبديل النمط المماثل ‎IgE‏ أو تخليق ‎IgE‏ تبديل النمط المماثل 180 أو تخليق ‎(gC‏ العوامل المعضدة 8 مثبطات ‎Gling‏ حمض أسيتيل أوساليسيليك؛ مثبطات ‎«COX‏ ميثوتركسات؛ العقاقير المضادة ل ‎(TNF‏ ربتوكسين؛ مثبطات 504 مثبطات ‎(p38‏ مثبطات ‎(PDE4‏ ومضادات الهيستامين.
في جانب آخرء يوفر الاختراع طرقًا لتثبيط إنزيم كيتيناز ثديي حمضي في خلية أو نسيج؛ تشتمل
على تلامس الخلية أو النسيج مع مركب واحد على الأقل خاص بالاختراع؛ أو مع تركيبة صيدلية
خاصة بالاختراع.
في جانب آخرء يوفر الاختراع طرقًا لتثبيط إنزيم كيتوترايوزيداز 1 (011171) في خلية أو نسيج؛ تشتمل على تلامس الخلية أو النسيج مع مركب واحد على الأقل خاص بالاختراع؛ أو مع تركيبة
صيدلية خاصة بالاختراع.
كذلك؛ يتم هنا توفير طرق لعلاج أو منع مرض» اضطراب؛ أو حالة مصحوب/مصحوية بالتعبير
الوراثي الشاذ عن أو النشاط الشاذ لإنزيم الكيتيناز الثديي الحمضي؛ تشتمل على إعطاء كائن في
حاجة لذلك مقدار فعال علاجيًا من مركب واحد على الأقل خاص بالاختراع» أو تركيبة صيدلية
0 خاصة بالاختراع. يوفر الاختراع الحالي ‎Lad‏ طرقًا لعلاج أو منع ‎(gay‏ اضطراب؛ أو حالة مصحوب/مصحوبة بالتعبير ‎Shell‏ الشاذ عن أو النشاط الشاذ ل 011171؛ تشتمل على إعطاء كائن في ‎dala‏ لذلك مقدار فعال علاجيًا من مركب واحد على الأقل خاص بالاختراع» أو تركيبة صيدلية خاصة بالاختراع.
5 كذلك؛ يتم هنا توفير طرق لعلاج أو منع مرض» اضطراب؛ أو ‎Alla‏ مختار/مختارة من المجموعة المتكونة من أمرا/اض الحساسية؛ الأمراض الالتهابية الحادة والمزمنة» أمراض المناعة الذاتية؛ أمراض الأسنان؛ الأمراض العصبية؛ الأمراض المتعلقة بالأيض» أمراض الكبد؛ أمراض ‎(RY‏ ‏أمراض الجلد؛ مُتَلاًزِمَة المَبيضٍ مُتَعَيّدٍ الكيسات؛ ‎lad) SEY)‏ الرَحِمِيٌ؛ الاضطرابات التليفية؛ أمراض الاختزان؛ والسرطان؛ تشتمل على إعطاء كائن في حاجة لذلك مقدار فعال ‎Gade‏ من
0 مركب واحد على الأقل خاص بالاختراع» أو تركيبة صيدلية خاصة بالاختراع. يوفر الاختراع بشكل إضافي طرقًا لتثبيط إنزيم كيتوترايوزيداز وإنزيم كيتيناز ثديي حمضي في خلية أو نسيج؛ تشتمل على تلامس خلية أو نسيج مع مركب واحد على الأقل خاص بالاختراع؛ أو مع تركيبة صيدلية خاصة بالاختراع. يستند هذا الطلب في الأسبقية إلى طلب البراءة الأمريكي المؤقت بالرقم المسلسل 62/214,299؛
5 المودع بتاريخ 4 سبتمبرء؛ 2015؛ تم تضمين المحتويات الخاصة به هنا كمرجع الوصف التفصيلي:
يكون الاختراع ‎Jad)‏ معتمدًا على الاكتشاف غير المتوقع بأن التعديل الكيميائي لمركبات أمينو ترايازول 4-أمينو بيبربدين ذات الجزيئات الصغيرة باستخدام حلقة غير متجانسة ‎lo)‏ سبيل المثال» مورفولينو أو بيبرازين به استبدال) يزيد من صلابة الجزيء؛ وبالتالي يتم تثبيت الشكل الهندسي الجزيئي له. تؤدي هذه الصلابة الهندسية على نحو مفيد إلى تغيير العديد من الخصائص الجزيئية؛ وتنتج فعالية مثبطة غير متوقعة تجاه إنزيم كيتيناز ثديي حمضي. ‎ey‏ هذاء تعتبر مركبات الأمينو ترايازول وفقًا للاختراع مفيدة في علاج الاضطرابات المصحوبة بنشاط ‎AMCase‏ المنتظم تصاعديًا وغير المنتظم؛ ‎Jie‏ الريو والتفاعلات المسببة للحساسية؛ إضافة إلى تلك الاضطرابات المصحوية بنشاط 0111171 المنتظم تصاعديًا وغير المنتظم. التعريفات 0 .يتم استخدام أدوات التنكير هنا للإشارة إلى واحد أو أكثر من واحد (أي؛ إلى واحد على الأقل) من العناصر النحوية الخاصة بالأداة. على سبيل المثال؛ يعني "عنصر" عنصرًا واحدًا أو أكثر من ‎pate‏ واحد. يتم استخدام المصطلحين ‎"de send’‏ و'شق" على نحو تبادلي هنا ‎Yay‏ على جزءِ من جزيء محل البحث يكون مرتبطًا بباقي الجزيء بواسطة رابطة تساهمية (أو روابط» كما ينتج من الفقرة 5 السابقة). يمكن أن تكون المصطلحات المستخدمة هنا مسبوقة و/أو متبوعة بشرطة فردية "-"؛ أو شرطة مزدوجة "= لبيان ترتيب الريط الخاص بالرابطة ‎lad‏ بين مجموعة الاستبدال المحددة والشطر الرئيسي لها؛ توضح شرطة فردية رابطة فردية وتوضح شرطة مزدوجة رابط ة مزدوجة. في ظل عدم وجود شرطة فردية أو مزدوجة»؛ يتم إدراك أنه يتم تكوين رابطة فردية فيما بين مجموعة 0 الاستبدال والشطر الرئيسي لها؛ بشكل إضافي؛ يُقصد أن تتم قراءة مجموعات الاستبدال "من اليسار إلى ‎Call‏ ما لم تدل شرطة على شيء بخلاف ذلك. على سبيل المثال؛ يدل (م0-:0)- ألكوكسي كربونيل أوكسي 5 ‎JSI-OC(0)(Ci=Co)‏ على نفس الوظيفة؛ بالمثل؛ يدل أريل ألكيل ‎JS‏ أريل على نفس الوظيفة. ترمز المصطلح ‎dha)‏ فردية "كما يُستخدم هناء إلى رابطة تساهمية فردية ‎Led‏ بين اثنتين من 5 الذرات» ‎«C-H «C-C Jie‏ أو ‎.C-0‏ ‏يمثل المصطلح 'ألكيل" كما يُستخدم هنا مصطلحًا خاصًا بالمجال وبشير إلى مجموعات أليفاتية مشبعة؛ متضمنة مجموعات ألكيل بسلسلة مستقيمة ومجموعات ألكيل بسلسلة متفرعة. تشير الأرقام السفلية التي تلي © إلى العدد (أو نطاق الأعداد) الخاصة بذرات الكربون في الألكيل بالسلسلة
المستقيمة أو السلسلة المتفرعة. في تجسيدات معينة؛ يشتمل ألكيل بسلسلة مستقيمة أو سلسلة متفرعة على حوالي 30 أو أقل من ذرات الكربون في المكون الرئيسي له (على سبيل المثال» ‎Crm‏ ‎C3‏ للسلسلة المستقيمة؛ ‎C3—Cap‏ للسلسلة المتفرعة)؛ وعلى نحو بديل؛ حوالي 20 أو أقل؛ 10 أو ‎Jd‏ أو يُفضل 6-1 من ذرات الكربون. تتضمن الأمثلة التوضيحية على ‎C=C)‏ ألكيل)؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا ‎(die (Jo‏ إيثيل» «-بروبيل؛ أيزو بروبيل» 7-بيوتيل» سيك-بيوتيل؛ أيزو بيوتيل» تيرت-بيوتيل؛ «-بنتيل» أيزو بنتيل؛ نيو بنتيل» و١-هكسيل.‏ تتضمن الأمثلة على ‎Ci1=Cy‏ ‏ألكيل: ميثيل؛ إيثيل» «-بروبيل؛ وأيزو بروبيل. قد يمثل الألكيل مجموعة؛ كما هو مُعرّف بالفعل؛ أو جزء من شطر ‎ST‏ مثل (:©-,0)ألكوكسي(:©-,0)ألكيل. يتم ربط (,©- 0)ألكوكسي-:©)
‎Justices)‏ بباقي الجزيء من خلال الشطر (و©-:)ألكيل. يعني المصطلح "سيكلو ألكيل" حلقات كربونية مشبعة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقات أو مجسرة أو مشبعة ‎ela‏ كل يشمل من 3 إلى 12 من ذرات الكريون. تشمل مركبات سيكلو ألكيل معينة من 8-3؛ أو من 6-3 من ذرات الكربون في بنية الحلقة الخاصة بها. تشمل مركبات سيكلو ألكيل معينة من 12-5 ذرات الكربون في بنية الحلقة الخاصة بهاء وقد تحوي 10-6 من ذرات الكربون في بنية الحلقة. يُفضل؛ يكون سيكلو ألكيل عبارة عن (:(©-:©)سيكلو ألكيل؛ يمثل حلقة كربونية 5 مشبعة أحادية الحلقة؛ تشمل من 3 إلى 7 من ذرات الكريون. تتضمن الأمثلة على مركبات سيكلو ألكيل أحادية الحلقة سيكلو بروبيل»؛ سيكلو بيوتيل؛ سيكلو بنتيل؛ سيكلو ‎diy‏ سيكلو هكسيل؛ سيكلو هكسنيل؛ سيكلو هبتيل؛ وسيكلو أوكتيل. تتضمن نظم حلقة سيكلو ألكيل ثنائية الحلقات حلقات أحادية الحلقة مجسرة وحلقات ثنائية الحلقات مدمجة. تحتوي حلقات أحادية الحلقة مجسرة على حلقة سيكلو ‎JST‏ أحادية الحلقة حيث يتم ربط اثنتين من ذرات الكربون غير المتجاورة 0 الخاصة بالحلقة أحادية الحلقة بواسطة جسر ألكيلين يبلغ فيما بين واحدة وثلاث من ذرات الكريون الإضافية (أي؛ مجموعة تجسير بالصورة -(10©)-؛ حيث 77 تكون 1 2؛ أو 3). تتضمن الأمثلة التوضيحية على نظم الحلقة ثنائية الحلقات؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا ‎de‏ باي سيكلو[3.1.1]هبتان» . باي سيكلو[2.2.1]هبتان» باي سيكلو[2.2.2]أوكتان» . باي سيكلو[3.2.2]نونان» باي سيكلو[3.3.1]نونان» وباي سيكلو[4.2.1]نونان. تحتوي نظم ‎ala‏ ‏5 ميكلو ألكيل ثنائية الحلقات المدمجة على حلقة سيكلو ألكيل أحادية الحلقة مدمجة إما مع فنيل؛ سيكلو ألكيل أحادي الحلقة؛ سيكلو ألكنيل أحادي الحلقة؛ سيكليل غير متجانس أحادي الحلقة؛ أو أريل غير متجانس أحادي الحلقة. يتم إلحاق سيكلو ألكيل ثنائي الحلقات المجسر أو المدمج بالشطر الجزيئي الرئيسي من خلال أية ذرة كريون متضمنة في حلقة السيكلو ألكيل أحادي الحلقة.
تكون مجموعات السيكلو ‎JST‏ بها استبدال اختياريًا. في تجسيدات معينة؛ يكون السيكلو ألكيل ثنائي الحلقات المدمج عبارة عن حلقة سيكلو ألكيل أحادي الحلقة مكوّنة من 5 أو 6 ذرات مدمجة إما مع حلقة فنيل» سيكلو ألكيل أحادي الحلقة مكوّن من 5 أو 6 ذرات؛ سيكلو ألكنيل أحادي الحلقة مكوّن من 5 أو 6 ذرات ؛ سيكليل غير متجانس أحادي الحلقة ‎Oe‏ من 5 أو 6 ذرات ؛ أو أريل غير متجانس أحادي الحلقة مكوّن من 5 أو 6 ذرات ؛ حيث يكون السيكلو ألكيل ثنائي
الحلقات المدمج به استبدال اختياريًا. يشير المصطلح "سيكلو ألكيل ألكيل” كما يُستخدم هنا إلى مجموعة ألكيل بها استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات سيكلو ألكيل. يكمن مثال على سيكلو ألكيل ألكيل في مجموعة سيكلو هكسيل 0 يشير المصطلح "سيكليل غير متجانس" كما يُستخدم هنا إلى شق نظام ‎dda‏ غير عطرية؛ متضمنة؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا على»؛ حلقات أحادة الحلقة؛ ثنائية؛ وثلاثية الحلقات؛ يمكن أن تكون مشبعة بشكل تام أو يمكن أن تحتوي على واحدة أو أكثر من وحدات عدم التشبع؛ لتجنب ‎celal)‏ لا تؤدي درجة عدم التشبع إلى نظام حلقة عطرية؛ وتحوي من 3 إلى 14؛ أو من 3 إلى 12 ذرة تتضمن ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل؛ ‎Jie‏ نيتروجين؛ أكسجين؛ أو سلفر. الأفضل؛ 5 تشمل مجموعات سيكلو ألكيل غير متجانس من 10-5 من ذرات الحلقة حيث تكون من 4-1 من ذرات الحلقة عبارة عن ذرات غير متجانسة مختارة من المجموعة المتكونة من ‎(NO‏ و5؛ تكون ذرات الحلقة المتبقية عبارة عن ©. لأغراض تتعلق بتوضيح أمثلة؛ لا ينبغي تفسيرها باعتبارها محددة لنطاق هذا الاختراع؛ فيما يلي أمثلة على الحلقات غير المتجانسة: أزيريدينيل» أزيرينيل؛ أوكسيرانيل» ثايرانيل» ثايرنيل» داي أوكسيرانيل» داي أزيرينيل» داي أزيانيل» 1 3-داي أوكسانيل» 0 1 3-داي أوكسولانيل» 1 3-داي ثيولانيل» 1 3-داي ثيانيل؛ إيميدازوليدينيل» أيزو ثيازولينيل» أيزو ثيازوليدينيل» أيزوكسازولينيل؛ أيزوكسازوليدينيل» أزتيل» أوكستانيل» أوكستيل؛ ثيتانيل؛ ثيتل؛ داي آزبتيدينيل» داي أوكستانيل» داي أوكستنيل»؛ ‎gh‏ ثيتانيل» داي ثيتل» داي أوكسالانيل؛ أوكسازوليل» ثيازوليل» ترايازينيل» أيزو ثيازوليل» أيزوكسازوليل» مركبات ‎coal‏ أزتيدينيل؛ مورفولينل» أوكسا دايازولينيل» أوكسا دايازوليدينيل» أوكسازولينيل» أوكسازوليدينيل» أوكسو 5 بيبربدينيل» أوكسو بيروليدينيل» بيبرازبنيل» بيبريدينيل» ‎«dab‏ بيرازولينيل» بيرازوليدينيل» بيرولينيل؛ بيروليدينيل» كوبنوسليدينيل» ثيومورفولينل» تترا هيدرو ‎cabin‏ تترا هيدرو فيورانيل؛ ‎LE‏ هيدرو ‎Jas‏ ثيادايازولينيل» ثيادايازوليدينيل» ثيازولينيل» ثيازوليدينيل» ثيو مورفولينل» 1 1-داي أوكسيدو ثيو مورفوليئل (ثيو مورفولين سلفون)؛ ثيو بيرانيل» وتراي ثيانيل. تكون مجموعة سيكليل
غير متجانس بها استبدال اختياريًا بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال كما يوصف كما يُستخدم هناء يشير المصطلح "سيكليلين غير متجانس" إلى مجموعة سيكليل غير متجانس ثنائي التكافؤ (سيكلو ألكيل غير متجانس)؛ أي؛ مجموعة ألكيلين حلقية؛. بها من 10-3 من الذرات ومن 4-1 من الذرات غير المتجانسة المختارة من 5؛ ©0؛ ‎Ns‏ يكمن مثال في حمض بيبربدين-2» 3-داي كربوكسيلي؛ أي؛ في ذلك ‎all‏ تكون حلقة البيبريدين عبارة عن مجموعة يكون المصطلح 'ذرة غير متجانسة' معروفًا في المجال؛ ويتضمن أية ذرة لأي عنصر بخلاف الكريون أو الهيدروجين. تتضمن الذرات غير المتجانسة التوضيحية بورون؛ نيتروجين»؛ أكسجين؛
0 فوسفور؛ سلفر وسيلينيوم»؛ وعلى نحو بديل أكسجين؛ نيتروجين أو سلفر. يشير المصطلح 'سيكلو ألكيل غير متجانس ألكيل" كما يُستخدم هنا إلى مجموعة ألكيل به استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات سيكلو ألكيل غير متجانس (أي؛ سيكليل غير متجانس). يعني المصطلح ‎WSUS‏ يُستخدم هنا شق هيدروكربون بسلسلة مستقيمة أو متفرعة يحوي من 2 إلى 10 من ذرات الكربون ويحوي رابطة مزدوجة كربون-كريون واحدة على الأقل متكونة عن
5 طريق ‎A)‏ اثنتين من ذرات الهيدروجين. يُفضل؛ يشمل ألكنيل من 2 إلى 6 من ذرات الكربون. تتضمن الأمثلة التوضيحية على ألكنيل» إلا أن الأمر ليس قاصرًا ‎(Jai) oe‏ 2-بروينيل» 2- ميثيل-2-بروينيل» 3-بيوتنيل؛ ‎dined‏ و5-هكسنيل. يمكن وضع الرابطة (الروابط) غير المشبعة الخاصة بمجموعة الألكنيل في أي مكان في الشطر ويمكن أن تشتمل إما على التشكيل (2) أو التشكيل ‎(BE)‏ حول الرابطة (الروابط) المزدوجة. يُطلق على الجزيئات المختلفة فقط في
0 تشكيلها حول الرابطة المزدوجة مسمى أيزومرات هندسية. يعني المصطلح ألكينيل" كما يُستخدم هنا شق هيدروكريون بسلسلة مستقيمة أو متفرعة يحوي من 2 إلى 10 ذرات الكربون ويحتوي على ‎day‏ ثلاثية كريون-كريون واحدة على الأقل. تتضمن الأمثلة التوضيحية على ألكينيل» إلا أن الأمر ليس قاصرًا ‎cle‏ أسيتيلئيل» 1-بروبينيل» 2- برويينيل» 3-بيوتينيل؛ 2-بنتينيل»؛ و1 -بيوتينيل.
5 يعتبر المصطلح ‎"lll‏ معروفًا في المجال؛ وكما يُستخدم هنا يتعلق بشق ثنائي تم الحصول عليه عن طريق إزالة اثنتين من ذرات الهيدروجين الخاصة بمجموعة ألكيل؛ كما هو مُعرّف ‎lad‏ ‏سبق. في أحد التجسيدات يشير ألكيلين إلى ألكان موّزع؛ أي؛ ألكان به ايتبدال عند موضعين باستخدام مجموعات استبدال مثل هالوجين؛ ‎cal‏ ألكيل؛ أرألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل» سيكلو ألكيل؛
هيدروكسيل؛ ألكوكسيل؛ أمينو؛ نيترو؛ سلفهيدريل؛ إيمينو؛ أميدو؛ فوسفونات؛ فوسفينات؛ كريونيل؛ كربوكسيل» سيليل» إيثرء ألكيل ‎cof‏ سلفونيل؛ سلفوناميدو» كيتون؛ ألدهيد؛ إسترء سيكليل غير ‎(ulate‏ أشطار عطرية أو عطرية غير متجانسة؛ فلورو ألكيل (مثل تراي فلورو ميثيل)؛ سيانو؛ أو ما شابه. أي؛ في أحد التجسيدات؛ يكون "ألكيل به استبدال" عبارة عن "ألكيلين". يعتبر المصطلح ‎gil’‏ مصطلحًا خاصًا بالمجال وكما يُستخدم هنا يشير إلى كل من مركبات الأمين التي ليس بها استبدال والتي بها استبدال» على سبيل المثال» شطر يمكن تمثيله بواسطة الصيغ العامة:
Ra + Ra 1 0 Ry ‏أو تكمل‎ «—(CHz2)x Rua ‏على حدة هيدروجين؛ ألكيل؛ ألكنيل»‎ Res (Rp (Ry ‏حيث تمثل كل من‎ ‏الملحقتين بها حلقة غيرمتجانسة بها من 4 إلى 8 من الذرات‎ N ‏المأخوذين معًا مع ذرة‎ (Ros Re 0 ‏سيكليل غير متجانس أو بولي‎ (JS ‏سيكلو‎ (Jl ‏تمثل أريل؛ سيكلو‎ Re ‏في بنية الحلقة؛‎ ‏سيكليل؛ و« تكون صفر أو عددًا صحيحًا في النطاق البالغ من 1 إلى 8. في تجسيدات معينة؛ قد‎
Rp Re ‏على سبيل المثال؛ لا تُكوْن‎ «dip ‏عبارة عن‎ Ry ‏أو‎ Ra ‏تكون واحدة فقط من‎ ‏على حدة‎ (Re ‏(واختياريًا‎ Ros Re ‏إيميد. في تجسيدات أخرى؛ تمثل كل من‎ Ge ‏والنيتروجين‎ ‎- ‏ميدروجين؛ ألكيل؛ ألكنيل؛ أو م1-,(:©)-. في تجسيدات معينة؛ يشير المصطلح أمينو" إلى‎ 5 . 72 ‏كما يُستخدم هناء -(10110-0-؛ حيث تكون مجموعة الأميدو مرتبطة‎ ¢ gal’ ‏يعني المصطلح‎ die gud ‏بالشطر الجزيئي الرئيسي من خلال النيتروجين. تتضمن الأمثلة على الأميدو ألكيل‎ .CH3CH2C(=0)N(H)- 5s CH3C(=0)N(H)- ‏يعتبر المصطلح "أسيل" مصطلحًا خاصًا بالمجال وكما يُستخدم هنا يشير إلى أية مجموعة أو شق‎ 20 ‏تكون أية مجموعة عضوية؛ على سبيل المثال؛ ألكيل» أريل» أريل غير‎ R ‏بالصورة -1600 حيث‎ ‏وأرألكيل غير متجانس. تتضمن مجموعات الأسيل التوضيحية أسيتيل؛ بنزويل؛‎ (JST ‏متجانس»‎ ‏ومالونيل.‎
يشير المصطلح أمينو ألكيل" كما يُستخدم هنا إلى مجموعة ألكيل بها استبدال بواحدة أو أكثر من واحدة من مجموعات الأمينو. في أحد التجسيدات؛ المصطلح أمينو ألكيل" يشير إلى مجموعة أمينو ميثيل. يعتبر المصطلح أمينو أسيل" مصطلحًا خاصًا بالمجال وكما يُستخدم هنا يشير إلى مجموعة أسيل بها استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الأمينو. يشير المصطلح أمينو ‎"Ugh‏ كما يُستخدم هنا إلى نظير لأمينو أسيل حيث قد تم استبدال 0 الخاصة ب ‎RC(O)-‏ بواسطة سلفرء ومن ثم يكون بالصورة ‎RC(S)-‏ ‏يعني المصطلح ‎"al!‏ أو 'أزيدو"؛ كما يُستخدم هناء مجموعة ‎NN;‏ ‏يشير المصطلح " كريونيل" كما يُستخدم هنا إلى ‎-C(=0)-‏ ‏0 يشير المصطلح "ثيو كريونيل" كما يُستخدم هنا إلى -(5-)©-. يشير المصطلح ‎SI‏ ثيو' كما يُستخدم هنا إلى ألكيل-5-. تتضمن الأمثلة التوضيحية على (©©-©)ألكيل ثيو: ميثيل ‎sd‏ إيثيل ‎ood‏ 7-بروبيل ثيو؛ وتيرت-بيوتيل ثيو. تتضمن الأمثلة التوضيحية على (و©0-:0)أآلكيل ثيو: ميثيل ‎od Ji «of‏ و١-بروبيل‏ ثيو. يشير المصطلح 'مركابتو ألكيل" كما يُستخدم هنا إلى مجموعة ألكيل بها استبدال بواسطة شطر - ‎SH 5‏ تتضمن الأمثلة التوضيحية على (م©-,©)مركابتو ألكيل: مركابتو ‎odie‏ مركابتو إيثيل؛ ومركابتو ‎Pde N=‏ يعني المصطلح 'كريوكسي" كما يُستخدم هناء مجموعة 00:11-. يمكن أن تُكوّن هذه المجموعة جزءًا من مجموعة استبدال أخرى؛ مثل كربوكسي ‎eine‏ أي -110:0-0177. يعتبر المصطلح ‎"df‏ مصطلحًا خاصًا بالمجال وكما يُستخدم هنا يشير إلى مجموعات 0 ميدروكريون عطرية أحادية الحلقة؛ ثنائية الحلقات؛ ومتعددة الحلقات؛ على سبيل المثال؛ بنزين؛ نافثالين» 1؛ 2 3؛ 4-تترا هيدرو نافثالين» ‎ep)‏ 2 3-داي هيدرو إندين؛ وبيرين. قد تكون الحلقة العطرية بها استبدال عند واحد أو أكثر من مواضع الحلقة باستخدام واحدة أو أكثر من مجموعات ‎(Jal)‏ مثل هالوجين؛ أزيد؛ ألكيل؛ أرألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل» سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل ‎(Ji‏ (سيكلو ألكيل)ألكوكسيل» هيدروكسيل؛ ألكوكسيل؛ أمينو؛ ‎«gin‏ سلفهيدريل؛ إيمينو» 5 أميدوء فوسفونات؛ فوسفينات؛ ‎(dig‏ كريوكسيل» سيليل؛ إيثرء ألكيل ‎of‏ سلفونيل؛ أمينو سلفونيل؛ سلفوناميدو؛ كيتون؛ ألدهيد؛ إسترء سيكليل غير متجانس؛ سيكليل ألكيل غير متجانس؛ أشطار عطرية أو عطرية غير متجانسة؛ أمينو ألكيل؛ هالو ألكيل؛ فلورو ألكيل (مثل تراي فلورو ميثيل)؛ هالو ألكوكسيل؛ سيانو؛ أو ما شابه. يتضمن المصطلح "أريل" أيضًا نظم حلقة متعددة
الحلقات بها اثنتين أو أكثر من الحلقات الحلقية حيث تكون اثنتان أو أكثر من ذرات الكريون مشتركة مع اثنتين من الحلقات المجاورة (تكون الحلقات عبارة عن "حلقات مدمجة') حيث تكون
واحدة على الأقل من الحلقات عبارة عن هيدروكربون عطري؛ على سبيل المثال؛ قد تكون الحلقات الحلقية الأخرى عبارة عن مركبات سيكلو ألكيل؛ مركبات سيكلو ألكنيل» مركبات سيكلو ألكينيل؛
مركبات أريل؛ مركبات أريل غير متجانس»؛ و/أو مركبات سيكليل غير متجانس. تتضمن الأمثلة التوضيحية على نظم حلقة الأريل متعددة الحلقات؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا ‎cle‏ أزولنيل؛ ‎(Jal‏ داي هيدرو إندين-1-يل؛ داي هيدرو إندين-2-يل؛ داي هيدرو إندين-3-يل؛ داي هيدرو إندين-4-يل؛ 2 3-داي هيدرو إندول-4-يل» 2؛ 3-داي هيدرو إندول-5-يل» 2 3-داي هيدرو إندول-6-يل؛ 2 3-داي هيدرو إندول-7-يل»؛ إندين-1-يل؛ إندين-2-يل؛ إندين-3-
0 ايل إندين -4-يل» داي هيدرو نافتثالين-2-يل» داي هيدرو نافثالين-3-يل»؛ داي هيدرو نافثالين - ‎(dd‏ داي هيدرو نافتالين-1-يل» 5 6« 7« 8-تترا هيدرو نافتالين-1-يل؛ 5؛ 6« 7 8-تترا
هيدرو نافثالين-2-يل؛ 2 3-داي هيدرو بنزو فيوران-4-يل؛ 2 3-داي هيدرو بنزو فيوران- ‎dS‏ 2 3-داي هيدرو بنزو فيوران-6-يل»؛ 2 3-داي هيدرو بنزو فيوران-7-يل؛ بنزو[ه][1؛ 3إداي أوكسول-4-يل؛ بنزو[1[]4» 3إداي أوكسول-5-يل» 211-كرومين-2-أون-
5 5-يل» 211 كرومين-2- أون-6-يل» 211-كرومين -2-أون-7-يل» 211 -كرومين -2-أون -8- يل أيزو إندولين-1؛ 3-داي أون-4-يل؛ أيزو إندولين-1» 3-داي أون-5-يل؛ إندين-1-أون- 4-يل؛ إندين-1-أون-5-يل» إندين-1-أون-6-يل»؛ إندين-1-أون-6-يل؛ 2؛ 3-داي هيدرو بنزو[1[]5» 4داي أوكسان-5-يل» 2 3-داي هيدرو ‎Alb]‏ 4]داي أوكسان-6-يل؛ ‎“2H‏ ‏بنزو[1[]5 4]أوكسازين 411(3)-أون -5-يل» 211-بنزو[1[]5» 4]أوكسازين 411(3)-أون-6-يل؛
‎1b] 2H 0‏ 4]أوكسازين 411(3)-أون-7-يل» ‎<1][b] 53 2H‏ 4]أوكسازين 411(3)-أون-8- يل؛ بنزو [ل]أوكسازين -2 ‎(3H)‏ -أون-5-يل؛ بنزو [ل]أوكسازين -311(2)-أون -6-يل؛
‏بنزو ‎build]‏ -311(2)-أون ‎«dr T=‏ بنزو [ه]أوكسازين -3(2)-أون-8-يل» كوبنازولين- 4 -أون-5-يل» كوبنازولين-311(4)-أون-6-يل». كوبنازولين -311(4)-أون-7-يل؛ كوبنازولين -311(4)-أون -8-يل» كوبنوكسالين -111(2)- أون -5-يل» كوبنوكسالين -111(2)-أون-
‏5 6-يلء كوبنوكسالين -111(2)- أون -7-يل» كوبنوكسالين -117(2)-أون -8-يل» بنزو [ل]إثيازول- 2 -أون-4-يل» بنزو [ه]ثيازول -301(2)-أون -5-يل» بنزو [ه]ثيازول-311(2)-أون -6-يل؛
‏و6 بنزو[ل]ثيازول-311(2)-أون-7-يل. في تجسيدات معينة؛ يكون الأريل ثنائي الحلقات عبارة
‏عن (1) نافثيل؛ أو (2) حلقة ‎Jub‏ مدمجة إما مع سيكلو ألكيل أحادي الحلقة مكوّن من 5 أو 6
ذرات؛ سيكلو ألكنيل أحادي الحلقة مكوّن من 5 أو 6 ذرات؛ أو سيكليل غير متجانس أحادي الحلقة مكوّن من 5 أو 6 ذرات؛ حيث تكون مجموعات السيكلو ألكيل؛ السيكلو ألكنيل» والسيكليل غير المتجانس المدمجة بها استبدال اختياريًا. في تجسيدات معينة؛ يشير المصطلح "ريل" إلى
مجموعة فنيل. يعتبر المصطلح أريل غير متجانس” مصطلحًا خاصًا بالمجال وكما يُستخدم هنا يشير إلى مجموعة عطرية أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقات بها من 3 إلى 14؛ من 5 إلى 14؛ من 3 إلى 2 أو من 3 إلى 10 من إجمالي الذرات متضمنة واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة ‎Jie‏ ‏نيتروجين؛ أكسجين؛ أو سلفر في بنية الحلقة. الأفضل أن تشمل مجموعات الأريل غير المتجانس من 10-5 من ذرات الحلقة حيث تكون من 4-1 من ذرات الحلقة عبارة عن ذرات غير متجانسة 0 مختارة من المجموعة المتكونة من ‎NO‏ و5. تتضمن مجموعات الأريل غير المتجانس النموذجية؛ ‎Jo‏ سبيل ‎BI JBN‏ إندوليل» بنزو(ب)ثينيل» بنزيميدازوليل» بنزوفيورانيل؛ بنزوكسازوليل» بنزوثيازوليل» بنزوثيادايازوليل» بنزوترايازوليل» بنزوكسادايازوليل» فيورانيل؛ إيميدازوليل» إيميدازو بيربدينيل؛ إندوليل؛ إندولينيل» إندازوليل» أيزو إندولينيل» أيزوكسازوليل؛ أيزو ثيازوليل» أيزو كوبنولينيل» أوكسادايازوليل» أوكسازوليل» بيوربنيل» بيرانيل» بيرازينيل» بيرازوليل؛ 5 بيربدينيل» بيريميدينيل» بيروليل» ‎Alden‏ 1-3]بيريميدينيل» بيرازولو[3» 0-4]بيريميدينيل» كوينولينيل» كوبنازولينيل» ترايازوليل» ثيازوليل» ثيو فنيل؛ ‎LE‏ هيدرو إندوليل» تترازوليل؛ ثيادايازوليل» ثينيل» ‎of‏ مورفولينل» ترايازوليل أو تروبانيل؛ وما شابه. يمكن أن يكون الأربل غير المتجانس به استبدال اختياريًا عند واحد أو أكثر من مواضع الحلقة باستخدام واحدة أو أكثر من مجموعات ‎Jie Jamu!‏ هالوجين؛ أزيدء ‎(JI JS‏ ألكنيل» ‎Jal‏ سيكلو ألكيل؛ 0 هيدروكسيل؛ ألكوكسيل؛ ‎«gud‏ نيترو؛ سلفهيدريل؛ ‎gual «gia‏ ¢ فوسفونات؛ فوسفينات؛ كربونيل؛ كربوكسيل» سيليل؛ إيثر؛ ألكيل ثيو؛ سلفونيل؛ سلفوناميدو؛ كيتون؛ ألدهيد؛ ‎iad‏ سيكليل غير ‎(ulate‏ أشطار عطرية أو عطرية غير متجانسة؛ فلورو ألكيل (مثل تراي فلورو ميثيل)؛ سيانو؛ أو ما شابه. يتضمن المصطلح "أريل غير متجانس" أيضًا نظم حلقة متعددة الحلقات بها اثنتين أو أكثر من الحلقات الحلقية حيث تكون اثنتان أو أكثر من ذرات الكريون مشتركة مع اثنتين من 5 الحلقات المجاورة (تكون الحلقات عبارة عن "حلقات مدمجة") حيث تكون واحدة على الأقل من الحلقات عبارة عن مجموعة عطرية بها واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة في بنية الحلقة؛ على سبيل ‎Jd‏ قد تكون الحلقات الحلقية الأخرى عبارة عن مركبات سيكلو ‎(JS‏ مركبات سيكلو ألكنيل» مركبات سيكلو ألكينيل» مركبات ‎(dul‏ مركبات أريل غير متجانس» و/أو مركبات
سيكليل غير متجانس. تتضمن الأمثلة التوضيحية على أريل غير متجانس ثنائي الحلقات؛ إلا أن الأمر ليس ‎ole Dall‏ بنتزيميدازوليل» بنزوفيورانيل» بنزوثينيل» بنزوكسادايازوليل؛ بنزوكساثيادايازوليل» بنزوثيازوليل» سينولينيل؛ 5؛ 6-داي هيدرو كوبنولين-2-يل» 5؛ 6-داي هيدرو أيزو كوبنولين-1-يل» فيوروبيربدينيل» إندازوليل» إندوليل» أيزو كوبنولينيل» تافثيريدينيل؛ كوبنولينيل؛ بيورينيل» 5؛ 6« 7 8-تترا هيدرو كوينولين-2-يل»؛ 5؛ 6؛ 7 8-تترا هيدرو كوينولين-3-يل» 5» 6« 7 8-تترا هيدرو كوبنولين-4-يل» 5؛ 6؛ 7 8-تترا هيدرو أيزو كوينولين-1-يل» ثينوبيريدينيل» 4 5< 6« ‎LET‏ هيدرو بنزو[ء][1»2:5]أوكسادايازوليل» و6؛ 7-داي هيدرو ‎dlc] sn‏ 2 5]أوكسادايازول-511(4)-أونيل. يمكن أن يكون أي أريل غير متجانس أو أريل غير متجانس ثنائي الحلقات به استبدال اختياريًا كما هو موضح بالتفصيل فيما 0 _يلي. يعتبر المصطلح ‎dil Jolt stil‏ أو "أريل(م©-,©)ألكيل” مصطلحًا خاصًا بالمجال وكما يُستخدم هنا يشير إلى مجموعة ألكيل؛ على سبيل ‎(Jha)‏ مجموعة م©-,© ألكيل؛ به استبدال بمجموعة أريل» حيث يكون الشطر ‎Bale‏ بالجزيء الرئيسي من خلال مجموعة الألكيل. يكمن مثال على أرألكيل في مجموعة البنزيل» أي؛ مجموعة فنيل-ميثيل-. 5 يعتبر المصطلح "أربلين" معروفًا في المجال؛ وكما يُستخدم هنا يتعلق بشق ثنائي تم الحصول عليه عن طريق إزالة اثنتين من ذرات الهيدروجين الخاصة بمجموعة ‎al‏ كما هو مُعرّف ‎Lad‏ سبق. تكون مجموعة أربلين نموذجية هي ‎١1‏ 4-فنيلين. يعتبر المصطلح ‎JST‏ غير متجانس" "ربل ألكيل غير متجانس" أو ‎dif‏ غير متجانس(-,6© ‎"dic‏ مصطلحًا خاصًا بالمجال وكما يُستخدم هنا يشير إلى مجموعة ‎dsl‏ على سبيل ‎(Jl 0‏ مجموعة م©-,© ‎(JS‏ به استبدال بمجموعة ‎Jol‏ غير متجانس؛ ملحقة بالشطر الجزيئي الرئيسي من خلال مجموعة الألكيل. يعني المصطلح "ألكوكسي" أو "ألكوكسيل” كما يُستخدم هنا مجموعة ألكيل؛ كما يُعرّف هناء ملحقة بالشطر الجزيئي الرئيسي من خلال ذرة أكسجين. يُفضل؛ تكون مجموعة الألكوكسي هي ‎Cin)‏ ‏م©)ألكوكسي. تتضمن الأمثلة التوضيحية؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا على؛ ميثوكسي؛ إيثوكسي؛ 5 برويوكسي» 2-بروبوكسي» بيوتوكسي» تيرت-بيوتوكسي»_ بنتيل أوكسي؛ و هكسيل أوكسي. تتضمن الأمثلة التوضيحية على (و©-©)الكوكسي: ميثوكسي؛ إيثوكسي؛ وبروبوكسي. يعني المصطلح ‎SSI‏ كربونيل" مجموعة ألكوكسي؛ كما يُعرّف ‎la‏ ملحقة بالشطر الجزيئي الرئيسي من خلال مجموعة ‎(Jig‏ ممثلة بواسطة -(0-)©-؛ كما يُعرّف هنا. تتضمن الأمثلة
التوضيحية على ألكوكسي كربونيل؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا على؛ ميثوكسي كربونيل؛ إيثوكسي كربونيل» وتيرت-بيوتوكسي كربونيل. يمكن أن يُكوّن ألكوكسي كريونيل جزءًا من الشطر الآخرء على سبيل المثال؛ ميثوكسي كربونيل ميثيل. يعني المصطلح ‎JS‏ كريونيل”؛ كما يُستخدم هناء مجموعة ألكيل؛ كما يُعرّف هناء ملحقة بالشطر الجزيئي الرئيسي من خلال مجموعة كربونيل؛ كما ‎ed‏ هنا. تتضمن الأمثلة التوضيحية على ‎J‏ كريونيل؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا على أسيتيل» 1-أوكسو بروبيل» 2 2-داي ميثيل-1- أوكسو بروبيل» 1-أوكسو ‎eign‏ و1-أوكسو بنتيل. يعني المصطلح "أريل كربونيل"؛ كما يُستخدم هناء مجموعة أريل؛ كما يُعرّف هناء ملحقة بالشطر الجزبئي الرئيسي من خلال مجموعة كربونيل؛ كما يُعرّف هنا. تتضمن الأمثلة التوضيحية على 0 أريل كربونيل» إلا أن الأمر ليس قاصرًا ‎le‏ بنزويل و(2-بيريدينيل) كريونيل. يعني المصطلح "الكيل كربونيل أوكسي" و"آريل كربونيل أوكسي"؛ كما يُستخدم هناء مجموعة ألكيل كريونيل أو أريل كريونيل؛ كما يُعرّف هناء ملحقة بالشطر الجزيئي الرئيسي من خلال ذرة أكسجين. تتضمن الأمثلة التوضيحية على ألكيل كربونيل أوكسي؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا على؛ أسيتيل أوكسي» إيثيل كريونيل أوكسي» وتيرت-بيوتيل كريونيل أوكسي. تتضمن الأمثلة التوضيحية على 5 أريل كربونيل أوكسي, إلا أن الأمر ليس قاصرًا على فنيل كربونيل أوكسي. يعني المصطلح ألكنوكسي" أو 'ألكنوكسيل” مجموعة ألكنيل؛ كما يُعرّف ‎ba‏ ملحقة ‎shall‏ ‏الجزيئي الرئيسي من خلال ذرة أكسجين. تتضمن الأمثلة التوضيحية على ألكنوكسيل؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا ‎clo‏ 2-برويين-1- أوكسيل (أي؛ -0-:011-0©0-:01) وفينيل أوكسي (أي؛ -و.تت0حتن). 0 يعني المصطلح ‎fF‏ أوكسي" كما يُستخدم هنا مجموعة أريل؛ كما يُعرّف هناء ملحقة بالشطر الجزيئي الرئيسي من خلال ذرة أكسجين. يعني المصطلح "أريل غير متجانس أوكسي" كما يُستخدم هنا مجموعة ‎dal‏ غير متجانس؛ كما يُعرّف ‎(la‏ ملحقة بالشطر الجزيئي الرئيسي من خلال ذرة أكسجين. يعتبر المصطلحان 'سيانو" و'نيتريل" مصطلحين خاصين بالمجال وكما يُستخدم هنا يشيرا إلى - ‎.CN 5‏ يعني المصطلح 'نيترو"؛ كما يُستخدم هناء -1]0-. يعتبر المصطلح "هالو" أو 'هالوجين" مصطلحًا خاصًا بالمجال وكما يُستخدم هنا يشير إلى ‎=F‏ ‎«—Br «Cl‏ أو ‎I‏
يشير المصطلح "هالو ألكيل" كما يُستخدم هنا إلى مجموعة ألكيل؛ كما يُعزف هناء حيث يتم استبدال بعض من أو كل ذرات الهيدروجين بذرات هالوجين. يشير المصطلح "هالو ألكوكسيل” إلى مجموعة ألكوكسي؛ كما يُعرّف هناء حيث يتم استبدال بعض من أو كل ذرات الهيدروجين بذرات هالوجين. تتمثل مجموعة (م©-:0)هالو ألكيل توضيحية في تراي فلورو ميثيل. يعتبر المصطلح "هيدروكسي" مصطلحًا خاصًا بالمجال وكما يُستخدم هنا يشير إلى ‎—OH‏ ‏يعني المصطلح "هيدروكسي ‎CUS‏ كما يُستخدم هناء مجموعة هيدروكسي واحدة على الأقل؛ كما يُعرّف هناء يتم إلحاقها بالشطر الجزيئي الرئيسي من خلال مجموعة ألكيل؛ كما يُعرّف هنا. تتضمن الأمثلة التوضيحية على (م©-,©)هيدروكسي ألكيل؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا على؛ هيدروكسي ميثيل؛ 2-هيدروكسي ‎(di)‏ 3-هيدروكسي بروييل؛ و2؛ 3-داي هيدروكسي بنتيل. 0 يشير المصطلح ‎sil”‏ كما يُستخدم هناء إلى المجموعة -560(2- التي تُكوّن جزءًا من أشطار ‎Jie «iS‏ ميثان سلفونيل أو 0-تولوين سلفونيل. يتضمن المصطلح ‎dab‏ كما يُستخدم هناء مشتقات هيدرو كرييل من مجموعة السيليل ‎(H3Si—)‏ ‏(أي؛ (هيدرو كربيل)-:35)»؛ حيث تكون شقوق هيدروكريون عبارة عن مجموعات أحادية التكافؤ متكونة عن طريق إزالة ذرة الهيدروجين من هيدروكربون؛ على سبيل المثال؛ إيثيل؛ فنيل. يمكن أن 5 تكون شقوق الهيدروكربون عبارة عن توليفات من مجموعات مختلفة يمكن أن تتنوع لتوفير عددًا من مجموعات السيليل» ‎die‏ تراي ‎(TMS) die die‏ تيرت-بيوتيل داي فنيل سيليل ‎«(TBDPS)‏ تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل (185/1310145)؛ تراي أيزو بروييل سيليل ‎(TIPS)‏ ‏و[2- (تراي ميثيل سيليل)إيثوكسي]ميثيل (551). يعني المصطلح "سيليل أوكسي”؛ كما يُستخدم هناء مجموعة سيليل؛ كما يُعرّف هناء يتم إلحاقها 0 بالجزيء الرئيسي من خلال ذرة أكسجين. قد توجد مركبات معينة متضمنة في التركيبات الخاصة بالاختراع الحالي في صور هندسية أو صور أيزومرات فراغية معينة. بالإضافة إلى ذلك؛ قد تكون ‎Lal‏ المركبات الخاصة بالاختراع الحالي نشطة ضوئيًا. يتطرق الاختراع الحالي بالدراسة إلى كل هذه المركبات؛ متضمنة أيزومرات سيس وترانس؛ متشاكلات ‎(R)‏ و(5)؛ مزدوجات تجاسم؛ أيزومرات (0)؛ أيزومرات (ا)؛ الخلائط 5 الراسيمية من ذلك» وخلائط ‎(gal‏ من ‎«lly‏ باعتبارها واقعة في نطاق الاختراع. قد توجد ذرات الكربون غير المتماثلة الإضافية في مجموعة استبدال مثل مجموعة ألكيل. يُقصد أن يتم تضمين كل هذه الأيزومرات؛ إضافة إلى خلائط منهاء في هذا الاختراع.
— 2 2 —
يشير المصطلح "خليط راسيمي" إلى خليط محتوي على نسب متساوية من المتشاكل الأول الخاص
بالجزيء ومن المتشاكل الثاني الخاص بهذا الجزيء؛ حيث يعتبر المتشاكل الثانى صورة مطابقة
من المتشاكل الأول.
يشير المصطلح "خليط غير راسيمي" إلى أي خليط غير راسيمي من أيزومرات فراغية خاصة
بالجزيء .
إذاء على سبيل المثال؛ كان متشاكل معين ‎ald‏ بمركب ‎sald‏ بالاختراع الحالى مطلوتًا » قد يتم
تحضيره بواسطة التخليق غير المتماثل» أو عن طريق الاشتقاق باستخدام عامل مساعد كيرالي؛
‎Cua‏ يتم فصل الخليط مزدوج التجاسم الناتج والمجموعة المساعدة التي تم شطرها_لتوفير
‏المتشاكلات المطلوية النقية. على نحو بديل ‎Cua‏ يحتوي الجزيء على مجموعة وظيفية قاعدية؛ مثل ‎csi‏ أو مجموعة وظيفية حمضية؛ ‎Jie‏ كريوكسيل؛ يتم تكوين أملاح مزدوجة التجاسم
‏باستخدام ‎aan‏ نشط ‎Liga‏ ملاثم أو قاعدة نشطة ‎Liga‏ ملائمة؛ متبوحًا بتحلل مزدوجات
‏التجاسم المتكونة بواسطة ‎lal‏ التجزيئي أو وسيلة استشراب معروفة جيدًا في المجال؛ واستخلاص
‏تالى للمتشاكلات النقية.
‏تظهر المركبات العضوية على نحو متكرر في أكثر من صورة متبلرة واحدة؛ يمكن أن تختلف في الخصائص الفيزيائية والبيولوجية الخاصة بها « مثل نقطة الانصهار « الثباتء القابلية للذويان؛
‏الإتاحة الحيوية. يُطلق على هذه الصور المتبلرة مسمى صور متعددة الأشكال. يُقصد أن تكون كل
‏الصور متعددة الأشكال الخاصة بالمركبات المبتكرة بالصيغة (ا) والأملاح الخاصة بها واقعة في
‏نطاق هذا الاختراع.
‏حيث إنه يمكن أن تظهر العديد من العناصر الكيميائية في صورة ‎il‏ قد يكون توافرها في 0 جزيء المركب المبتكر بالصيغة (ا) مطابقًا لما في الطبيعة أو متغيرًا. تُظهر بعض النظائر
‏خصائص طيفية أو بيولوجية مختلفة؛ وقد يتم استخدام هذه الظاهرة لتحليل توزيع وأيض العقاقير
‏في جسم المتلقي. يُقصد أن تكون كل صور المركبات بالصيغة ‎ol)‏ المحتوية على توافر طبيعي
‏أو غير طبيعي لنظائر أي من العنصر المكوّنة الخاصة بها واقعة في نطاق هذا الاختراع.
‏سيتم إدراك أن "الاستبدال” أو "الاستبدال باستخدام” تتضمن المعنى الضمني شريطة أن هذا 5 الاستبدال ‎Gy‏ للتكافؤ المسموح به الخاص بالذرة المستبدلة ومجموعة الاستبدال» ‎Oly‏ يؤدي
‎J‏ لاستبدال إلى مركب ثابت؛ على سبيل المثال؛ لا يخضع تلقائيًا للتحؤل ‎Jia‏ عن طريق إعادة
‏التنظيم؛ التشظي؛ التفكيك؛ التحليق» الإزالة؛ أو تفاعل آخر.
تمت ‎Wal‏ دراسة المصطلح "به/بها استبدال" ليتضمن كل مجموعات الاستبدال المسموح بها الخاصة بالمركبات العضوية. في جانب ‎old‏ تتضمن مجموعات الاستبدال المسموح بها مجموعات الاستبدال اللاحلقية والحلقية؛ المتفرعة وغير المتفرعة؛ الحلقية الكريونية والحلقية غير المتجانسة وغير العطرية الخاصة بالمركبات العضوية. تتضمن مجموعات الاستبدال التوضيحية؛ على سبيل ‎(Bal‏ هالوجين؛ ‎cal‏ ألكيل؛ أرألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل؛ سيكلو ألكيل؛ سيكلو ألكيل ‎(Jui‏ (سيكلو ألكيل)ألكوكسيل؛ هيدروكسيل؛ ألكوكسيل؛ ‎grin «ginal‏ سلفهيدريل؛ إيمينو؛ أميدو فوسفونات؛ فوسفينات؛ كربونيل؛ كريوكسيل؛ سيليل؛ إيثرء ألكيل ‎cof‏ سلفونيل؛ ‎gud‏ سلفونيل؛ سلفوناميدو؛ كيتون؛ ألدهيد؛ ‎ind‏ سيكليل غير متجانس؛ سيكليل ألكيل غير ‎palate‏ أشطار عطرية أو عطرية غير متجانسة؛ أمينو ‎(JST‏ هالو ‎(JH‏ فلورو ألكيل (مثل تراي فلورو ميثيل)؛ 0 هالو ألكوكسيل؛ ‎«gil‏ أو مجموعات الاستبدال الأخرى الموصوفة ‎Lad‏ سبق. قد تكون مجموعات الاستبدال المسموح بها عبارة عن واحدة أو أكثر وقد تكون متشابهة أو مختلفة للمركبات العضوية الملائمة. لأغراض تتعلق بهذا الاختراع؛ قد تشتمل الذرات غير المتجانسة ‎Jie‏ نيتروجين على مجموعات استبدال بهيدروجين و/أو أية مجموعات استبدال مسموح بها خاصة بالمركبات العضوية الموصوفة هنا تفي بتكافؤات الذرات غير المتجانسة. لا يُقصد أن يكون هذا الاختراع محدودًا بأية 5 طريقة بواسطة مجموعات الاستبدال المسموح بها الخاصة بالمركبات العضوية. تعني العبارة 'مجموعة ‎Chiles‏ كما يُستخدم هناء مجموعات استبدال مؤقتة تحمي مجموعة وظيفية تفاعلية على نحو محتمل من التحولات الكيميائية غير المطلوية. تتضمن الأمثلة على مجموعات الحماية هذه إسترات من أحماض كريوكسيلية؛ سيليل إيثرات من المركبات الكحولية؛ ومركبات أسيتال ومركبات كيتال من مركبات ألدهيد ومركبات كيتون؛ على التوالي. لقد تمت مراجعة مجال 0 كيمياء مجموعة الحماية ) ‎Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.
Protective Groups in Organic‏ ‎oi .(Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991‏ تضمين الصور المحمية الخاصة بالمركبات المبتكرة في نطاق هذا الاختراع. يعني مركب "مشبع” أو 'مشبع بشكل تام" أن التركيب الكيميائي المرجعي لا يحتوي على أية روابط كربون-كربون متعددة. على سبيل المثال. تتضمن مجموعة سيكلو ألكيل مشبعة كما يُعرّف هنا 5 ميكلو هكسيل؛ سيكلو بروبيل؛ وما شابه. يعني مركب "غير مشبع” أو "مشبع بشكل جزئي" أن التركيب الكيميائي المرجعي قد يحتوي على واحدة أو أكثر من روابط كريون-كربون المتعددة؛ إلا أنه لا يكون عطريًا. على سبيل المثال؛
— 2 4 — تتضمن مجموعة سيكلو ألكيل غير مشبعة كما يُعرّف هنا سيكلو هكسنيل؛ سيكلو بنتنيل؛ سيكلو هكساداينيل» وما شابه. لأغراض ‎sha‏ بالاختراع» يتم تعريف العناصر الكيميائية ‎Periodic Chart of the J Wy‏ ‎.Elements, IUPAC version, The Merck Index, Twelfth Edition, 1996, inside cover‏ 5 .يتم استخدام المصطلحات الكيميائية الأخرى هنا وفقًا للاستخدام التقليدي في المجال؛ كما هو موضح بأمثلة بواسطة ‎The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S.,‏ ‎McGraw-Hill, San Francisco)‏ ,(1985. ما لم يتم يكن هناك تعريف بخلاف ذلك؛ يكون لكل المصطلحات التقنية والعلمية المستخدمة هنا نفس المعنى كما يُدرك فى المعتاد أحد ذوي المهارة العادية في المجال الذي يتعلق به هذا الاختراع. 0 سيتضح لأحد ذوي المهارة في المجال أن المركبات الخاصة بهذا الكشف قد توجد في صور مماثل كيميائي. على سبيل ‎(JO‏ توضح الصيغ البنائية التالية بعضًا من صور المماثل الكيمياتي الخاصة بمجموعة الترايازول.
R* R* ‏الاب عي 5 الاب عي‎ os
X N X N
R )—NH, R © NH,
Ww N-N WwW HNN
R? 1 3
Roy I RS ‏ل‎ ‎R® NN NH ‏حجر‎ N Ne 2 ‏في هذه المواصفة يتم إيضاح صورة مماثل كيميائي واحدة لكل مركب؛ إلا أن كل صور المماثل‎ الكيميائى هذه الخاصة بالمركبات تكون فى نطاق الكشف. ما لم يُذكر شيء بخلاف ذلك؛ يُقصد أيضًا أن تتضمن الصيغ البنائية الموضحة هنا كل الصور الكيميائية الفراغية الخاصة بالصيغة البنائية؛ أي؛ تشكيلات ‎R‏ و5 لكل مركز غير متماثل. لهذاء تكون الأيزومرات الفراغية الكيميائية الفردية إضافة إلى الخلائط التشاكلية ومزدوجة التجاسم الخاصة بالمركبات الحالية واقعة في نطاق الكشف. يتم تضمين كل من الأيزومرات الفراغية 0 الكيميائية ‎R‏ و5؛ إضافة إلى كل الخلائط منهاء في نطاق الكشف.
يتم استخدام العبارة 'مقبول/مقبولة صيدليًا" هنا للإشارة إلى تلك المركبات؛ المواد؛ التركيبات» و/أو صور الجرعة التي تكون؛ في نطاق القرار الطبي السليم؛ ملائمة للاستخدام في ‎Ala‏ تلامس مع أنسجة الإنسان والحيوانات بدون ‎ded‏ زائدة؛ تهيج؛ استجابة مسببة للحساسية؛ أو مشكلات أو مضاعفات أخرى؛ المتساوية مع نسبة الفائدة/الخطر المعقولة.
يتضمن المصطلح "ملح مقبول ‎Gaia‏ كما يُستخدم هنا أملاحًا مشتقة من الأحماض غير العضوية أو العضوية متضمنة؛ على سبيل ‎(JB‏ أحماض هيدرو كلوريك؛ هيدرو بروميك؛ سلفريك» نيتريك» بيركلوريك؛ فوسفوريك؛ فورميك؛ أسيتيك» لاكتيك؛ مالييك؛ فيوماريك؛ سكسينيك؛ طرطريك؛ جليكوليك»؛ ساليسيليك؛ سيتريك؛ ميثان سلفونيك؛ بنزين سلفونيك»؛ بنزوبك؛ مالونيك؛ ‎hi‏ ‏فلورو أسيتيك» تراي كلورو أسيتيك؛ نافثالين-2- سلفونيك» وأحماض أخرى. يمكن أن تتضمن
0 صور الملح المقبول صيدليًا صورًا ‎Cus‏ لا تبلغ نسبة الجزيئات المشتملة على الملح 1:1. على سبيل المثال؛ قد يشتمل الملح على أكثر من جزيء حمض غير عضوي أو عضوي واحد لكل جزيء من القاعدة؛ مثل اثنين من جزيئات هيدرو كلوريك لكل جزيء من المركب بالصيغة ‎.١‏ ‏كمثال آخرء قد يشتمل الملح على أقل من جزيء حمض غير عضوي أو عضوي واحد لكل جزيء من القاعدة؛ مثل اثنين من جزيئات المركب بالصيغة | لكل جزيء من حمض طرطريك.
5 كما يُستخدم هناء يكون مذيب بروتوني عبارة عن مذيب يشتمل على ذرة الهيدروجين المرتبطة بذرة أكسجين (كما في مجموعة هيدروكسيل) أو نيتروجين (كما في مجموعة أمين). بمصطلحات عامة؛ يُطلق على أي مذيب يحتوي على ‎HY‏ غير مستقرة مسمى مذيب بروتوني. تقوم جزيئات هذه المذيبات ‎mie‏ بروتونات بسهولة ‎(HY)‏ إلى المواد الكاشفة. على ‎pall‏ يكون مذيب لابروتوني عبارة عن مذيب لا يشتمل على ذرة هيدروجين مرتبطة بذرة أكسجين (كما في مجموعة
0 مهيدروكسيل) أو نيتروجين (كما في مجموعة أمين)؛ ولا يمكنه منح هيدروجين. كما يُستخدم هناء يكون مذيب بروتوني قطبي عبارة عن مذيب بروتوني سيقوم بإذابة العديد من الأملاح. بصفة ‎dale‏ تحتوي هذه المذيبات على ثوابت عزل كهربائي عالية وقطبية عالية. تتضمن الأمثلة غير الحصرية على المذيبات البروتونية القطبية حمض أسيتيك؛ أمونياء إيثانول؛ حمض فورميك؛ أيزو برويانول؛ ميثانول» «-بيوتانول» نيترو ميثان» «-برويانول؛ تيرت-بيوتانول»
5 ولماء. كما يُستخدم هناء يكون مذيب لابروتوني قطبي عبارة عن مذيب سيذيب العديد من الأملاح,؛ إلا أنه يفتقر إلى هيدروجين حمضي؛ تشتمل هذه المذيبات بصفة عامة على مركب وسيط لثوابت العزل الكهربائي والقطبية العالية. تتضمن الأمثلة غير الحصرية على المذيبات اللابروتونية القطبية
أسيتون؛ أسيتو نيتريل» داي كلورو ميثان (0014)» ‎(gh‏ ميثيل سلفوكسيد ‎Ji) (DMSO)‏ أسيتات؛ هكسا ميثيل فوسفوريك تراي أميد ‎NeN ((HMPT)‏ 5( ميثيل فورماميد ‎«(DMF)‏ وتترأ هيدرو فيوران (1117). كما يُستخدم هناء يكون مذيب لابروتوني غير قطبي ‎Ble‏ عن مذيب سيذيب العديد من الأملاح؛ إلا أنه يفتقر إلى هيدروجين حمضي؛ تحتوي هذه المذيبات بصفة ‎dale‏ على ثوابت ‎Je‏ كهربائي وقطبية منخفضة. تتضمن الأمثلة غير الحصرية على المذيبات اللابروتونية غير القطبية بنزين؛ كلوروفورم؛ سيكلو هكسان؛ داي إيثيل ‎Jil‏ هكسان؛ بنتان؛ وتولوين. يمكن بسهولة أن يُحدد طبيب بشري أو طبيب بيطري له مهارة عادية في المجال ويصف المقدار الفعال علاجيًا من التركيبة الصيدلية المطلوب. على سبيل ‎JB‏ يمكن أن يبدأ الطبيب البشري 0 أو الطبيب البيطري جرعات التركيبة الصيدلية أو المركب عند مستويات أقل من المطلوية من أجل تحقيق التأثير العلاجي المطلوب وزيادة الجرعة تدريجيًا حتى يتم تحقيق التأثير المطلوب. يُعنى ب "المقدار الفعال علاجيًا" تركيز المركب الذي يكون ‎WIS‏ لإظهار التأثير العلاجي المطلوب. يتم بصفة عامة إدراك أن المقدار الفعال من المركب سيتنوع وفقًا لوزن جنس؛ عمرء والتاريخ الطبي للخاضع للعلاج. قد تتضمن العوامل الأخرى التي تؤثر على المقدار الفعال؛ إلا أن الأمر ليس 5 قاصرًا ‎(le‏ حدة ‎dls‏ المربيض»؛ الاضطراب الذي يتم علاجه؛ ثبات ‎(Spall‏ نمط الإعطاء؛ الإتاحة الحيوية للمركب المحدد؛ ‎op‏ إن كانت هناك رغبة؛ نوع ‎AT‏ من العامل العلاجي يتم إعطائه مع المركب الخاص بالاختراع. يمكن توصيل إجمالي جرعة أكبر بواسطة العديد من مرات إعطاء العامل. تكون طرق تحديد الفعالية والجرعة معروفة لذوي المهارة في المجال ( ‎Isselbacher‏ ‎cet al. (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882‏ المتضمنة هنا كمرجع). يشير "تعديل" أو 'يُعدّل" إلى علاج؛ منع؛ كبح؛ تعزيز أو حث على وظيفة؛ ‎Als‏ أو اضطراب. يتضمن المصطلح ‎Ee‏ علاجات وقائية و/أو دوائية. يعتبر المصطلح علاج 'وقائي و/أو دوائي" معروفًا في المجال ويتضمن إعطاء العائل واحدة أو أكثر من التركيبات التي تمثل موضوع الاختراع. إذا تم إعطائها قبل المظاهر الإكلينيكة الخاصة بالحالة غير المطلوية (على سبيل 5 المثال؛ المرض أو الحالة غير المطلوبة الأخرى الخاصة بالحيوان العائل) فإن العلاج يكون ‎lig‏ ‏(أي؛ يحمي العائل ضد إظهار الحالة غير المطلوية)؛ بينما إذا تم إعطائها بعد ظهور الحالة غير المطلوية؛ يكون العلاج ‎(Gilg‏ (أي؛ يُقصد أن ‎J‏ من؛ يُحسن؛ أو يثبت الحالة غير المطلوية الموجودة أو التأثيرات الجانبية لها).
كما يُستخدم هناء يشير 'خاضع للعلاج” إلى حيوان من ذوات الدم الحار مثل كائن ثديي؛ يُفضل إنسان؛ أو طفل من البشرء يكون ‎Glas‏ به أو لديه احتمال أن يُصاب بواحد أو أكثر من الأمراض والاضطرابات الموصوفة هنا. تشير ‎ECs’‏ جرعة؛ تركيز أو مقدار من مركب اختبار محدد تُظهر/يُظهر استجابة معتمدة على الجرعة عند 9650 من التعبير الوراثي الأقصى عن استجابة محددة تم الحث عليهاء التحريض عليها أو تعزيز الاحتمال الخاص بها بواسطة مركب الاختبار المحدد. تشير ‎ICs)"‏ إلى ‎lai‏ تركيز أو ‎deja‏ لمركب اختبار محدد تُحقق/يُحقق تثبيطًا بنسبة 9650 لاستجابة قصوى في تجرية تقيس هذه الاستجابة. المركبات الخاصة بالاختراع 0 في تجسيدات معينة؛ يتعلق الاختراع بمركب ممثل بالصيغة (ا)؛ ‎R?‏ ‎ER os‏ ‎X “0 ]‏ ‎ot RRs‏
Ow on ‏حيث:‎ ‏تكون هالو» (:©-,)ألكيل» (,©-:6)الكوكسي-» أو (:©-,©)ألكيل ثيو-؛‎ 7 = ‏لكيل).- أو‎ )©-©:((-© «~CH=CH- ‏-بل00- --001:01-؛‎ «jd ‏تكون رابطة‎ X 5 -رم)ء؛ - “N= ‏-تتعءتت -توحم- --توو-‎ «CHCH,~ ‏حتتوت‎ «du ‏تكون رابطة‎ Y ‏أو -(8)0-؛‎ )-5)0(- »-00©010- »0- إذا كانت 7 عبارة عن رابطة فردية» -0-؛ -:0011-» -(560-؛ أو -و(5)0- فإن ل تكون غير موجودة؛ 0 لج تكون ‎«OH H‏ (و©-,©)لكيل» (و,©- ,)هالو ألكيل» (م©- ©)ألكوكسي؛ (م©-:©0)هيدروكسي ‎el‏ (م©-,0)الكوكسي (م©-.6)ألكيل» أريل(»©-,)ألكيل» أريل غير متجانس (6©-,6)ألكيل؛ (»©-:©)(0)©-ألكيل» (00©-أريل» (00)©-أريل غير متجانس» (0)©-أريل (و©-,)ألكيل» - ‎JulC(0)‏ غير متجانس (م©-©)ألكيل» (©-©)د(5)0-ألكيل» و(500- أريل» و(520-أريل غير
متجانس» د(5)0-أريل (م©- :©)ألكيل» و(5)0-أريل غير متجانس(م©-6)ألكيل» 11د0- - (ه©-:©)0(0) ألكيل» 0(0)©-(أريل)» 0(0)©-(أريل غير متجانس) 0(0)>-(أربل-0) (مألكيل)» 0(0)©-(ريل غير متجانس (م6-:6)ألكيل) ‎—C(O)NHz‏ 011ل1ار0)- - ‎ «C(O)NHCN‏ ستارم-(0- )ألكين) ‎(C1=dol)-CONH ¢5(LSH(C1=C6))~CON‏ ‎Lf) -CON «(dsc 5‏ »> -6)الكيل)ه» ‎~CONH‏ (أريد)» ‎d)-CON‏ 0©-:6)(ألكيل)؛ 07> - أرط ‎(SI=COIN(C C6) »)‏ (أريل (>-:)ألكيل)» ‎(Crm) (Jl)-COIN‏ ‎(JSC)‏ 0(710)>-((و©-:6) هالو ألكيل)» 0(177)©-((ء©- :)هالو ‎(—S(0)2NH2 «x(t‏ 01 -((©- ) الكيل) 500(27011-(>- :)هالو ألكيل) 500(2701-(ريل)ء - 21 ييل غير متجانس م©-,©))لكيل)». 50(23107-لأريل. غير متجانس)؛ - 0 تادر ؟روىت- 6 ) لكيد)ء» (©-5)0(10)0()0-ألكيل» ‎S=S(0)NHC(O)(C1=Cs)‏ ‏ألكيل» (5)0(21011©)0-أريل» (5)0(:10110)0-أربل (»©- :©)ألكيل» (5)0(20110)0- أربل غير متجانس» (5)0(:1010)0-أريل غير متجانس (م©-,6)ألكيل» و©-:1115)0(:)6ألكيل؛ - ‎«Jo INHS(0)2‏ (و©-:©):(11115)0-هالو ألكيل» ‎diy -NHS(0)2‏ (و©- © )ألكيل» و(0) 11115 أربل غير متجانس» ‎L)-NHS(0)y‏ غير متجانس (م©- ,6 )ألكيل» (11220-(و©- ,© )ألكيل)؛ - (معتزرى-6)مالى ‎«(Js‏ (معسحرات)ء (معتدراسل>- 6 )لكيل) ‏ - (11©20 ريل غير متجانس)» (014©)0-(أريل غير متجانس (م©-,6)ألكيل)» - ‎ « LSINHC(O)NH(C1~Ce)‏ 7() 126 رأسب) ‎~NHC(O)NH‏ (أسل (©-.)ألكيل) ‏ -- ‎Juf)NHC(O)NH‏ غير متجانس)؛ 10010)0(3111-(أريل غير متجانس (م©-6))ألكيل)؛ - (©- )د (0) 0(11115)ألكيل» و(0) 0(171115)©-أربل» ‎ga (C1=C6))C(O)NHS(0),‏ ألكيل)؛ ‎-C(OINHS(0), 0‏ (أريل (و©-,6)ألكيد)». «(0(1115)0)©-أريل - غير متجانس» ‏ - و(0(015)0) ريل غير متجانس 00-,6)لكيد)» ‎PO)OH)‏ )©( (وعألكيلين)0(011)ه» -((و>- .© )ألكيلين) (و>-0(0)0)ألكيل» ملل و©-:711)0- ألكيل» تزبت- )ألكيدات عت ‎«—C(S)NH2 ¢—CN‏ متتلاره) عدت ‎«—C=CH‏ (و©-:) لكيل ‎oi‏ =« (م©-.©)مركابتو ألكيل-؛ أو (0)©-سيكليل غير متجانس؛ 5 7 تكون حلسم ‎«—C(0)~‏ ©-((ت- :© )ألكيل)- ‎¢—C(=CHa2)~ sl‏ إذا كانت 7 ‎Ble‏ عن -(0)©-؛ فإن 182 تكون غير موجودة؛ ‎R?‏ تكون ‎«sla «OH H‏ (©-6)ألكيل» (و,©-,©)الكوكسي؛ (و©-.©)هيدروكسي ألكيل» ‎(Cr‏ ‏(©الكوكسي (ءم©-1©)ألكيل» 0©-» (و©-:0(0)0)©-الكيل» 0(0)©- (أريل)» 0(0)©- (أريل
غير متجانس)؛ 0(0)©-(أريل (,>- ©)ألكيل) 0(0)©-(أريل غير متجانس(م©-.6)ألكيل) - ‎ «-C(O)NHCN «C(O)NHOH‏ متتلسمف» تسم -روع-( )لكي لارموع-صه) (و6الكيل)» ‏ ترم -رأرس(ىت-) لكيل) ‏ «ارم-رأس>-) لكيل) ‏ - - ‎ ((J)C(O)NH‏ ارم -رأرساى-) (أكين)» ‏ لسرفم-رأسا)ء ‏ ضوسرم- ‎(١ 5‏ ألكيل) ‎dy) (dy) -COON »)ليكلأ) 6: ->( bu)‏ > - :6 )ألكيل)» ‏ 0(7117)-((*>- :)هالو ألكيل)» 0(77)©-((>- )هالو ألكيل)ء» ‎ «=S(0)2NH2‏ 5)0(27111-((و-:6) لكيل) - 1 )2 - © )هالو ألكيل)» ‎«(Jol)=S(O)2NH‏ 5)0(27011-(أريل غير متجانس-6) (مألكيل)» 5)0(:1411-(أريل غير متجانس)؛ 5)0(21011-(أريل غير متجانس(م©-,2) ألكيل)؛ - لاد(5)0((©- ت)ألكيد)د» «©-50(2100()6-ألكيل» (©-)(5)0(200100-هالو 0 ألكيل» (50(2011020-أريل» ‎ «JSI(C1—Co)Ju-S(0)NHC(0)‏ (5)0(011020أريل غير متجانس» (5)0(20110)0- أربل غير متجانس (م©- © )ألكيل» (©-:)د(115)0- ألكيل» - ‎«Jo iNHS(0),‏ ©©-:6)ء(175)0:هالو ألكيل» :(1115)0<-أريلو>- © )ألكيل» - - و(0115)0!أريل غير متجانس» و(14115)0-أريل غير متجانس (م©- © )ألكيل» ‎(C1=)=NHC(0)‏ ‏(وعألكيل) (100)0 (روىت-)مانى كين ‎(C1=do))"NHC(0) ¢«(L)-NHC(0)‏ (6ألكيل)» ‎Ju)f)-NHC(O)‏ غير متجانس)؛ (10110)0-(أريل غير متجانس (م©-,0)ألكيل)؛ - (©-:110)0(111)0!لكيل» ‎L)~NHC(O)NH «Js)-NHC(O)NH‏ و>- 6 )لكيل)؛ ‏ - 1 )»ربل غير متجانس)» 1016)0(7111-(أريل غير متجانس(م0©-:6)ألكيل)» - (©-ج)ء(0) 0(11115) ألكيل» و(0) 0(11115)-أربل» (0(11115)0)©((و©-:6) هالو ألكيل)؛ ‎~C(O)NHS(0),‏ (أربل (م©- :)الكيل)» . :(0(115)0) أربل . غير متجانس؛ ‏ - 0 ((0(70115)0)) ( ريل غير متجانس (م©- 6 )ألكيل)» ‎«=P(0)(OH),‏ أرب *©- © )ألكيل» -ث) (سيكلى ‎ISI‏ (-:6)ألكيلت عات انع يتتتا(3)- ‎«~NHC(O)NH:‏ للح -) ‎JIC)‏ ثيو-» (م©-©)مركابتو ألكيل-؛ أو (0)©-سيكليل غير متجانس؛ أو لعز ‎(RZ‏ المأخوذين مع الذرات المتداخلة؛ تكوّنا حلقة كريونية أو غير متجانسة؛ تع تكون 11 (©- )كيل (ت-6ح) لكوكسي(:0-.©)لكيل» (ت- )كيل و-) 5 (6الكيل» (و- :)مائو ألكيل عل ‎«—CN‏ يتللا(6)- متتلاره) عت ‎sl‏ تدحه.؛ ‎RY‏ تكون ‎H‏ (:©-,6)ألكيل» (©-,©))ألكيل ثيو(ت-,6))ألكيل» (م©-:0)هالو ‎«Js‏ -:0) («-الكوكسي(©- ©)ألكيل-» أو (م-.©)هيدروكسي ألكيل؛
‎R‏ تكون كل ‎«sla‏ بملات ‎<—CN‏ (و©- 6 )ألكيل» (و©-:) هالو ألكيل يلتلا 11-) (م©الكيل)» 17((و>-.©)الكيل)د» 011- (م©-.©) لكوكسي» هيدروكسي (ء©- © )ألكيل» -) (والكوكسي (ء©- ©)ألكيل» (و©- .)هالو ألكوكسي؛ 511-؛ (:©-©) لكيل ثيو(ت- © )ألكيل» - ‎«—C(S)NH, «NC‏ 1110)0(11115- أو ‎¢-C=CH‏ و كم تكون 07 هالو 011-» ‎<—~NH,‏ أو 511-؛ أو ‎(RE‏ المأخوذة مع ذرة الكربون الحاملة لها تمثل -(20)©-؛ حيث: يكون أي حدوث لألكيل؛ أريل؛ ‎Jol‏ ألكيل؛ أريل غير متجانسء أريل ألكيل غير متجانسء ‎(Ol‏ ‏سيكليل غير متجانس؛ سيكلو ألكيل» ألكوكسي؛ ألكيل ثيو؛ هالو ‎(Sl‏ أو هيدروكسي ألكيل به 0 استبدال ‎Gilad)‏ بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة على حدة من المجموعة المتكونة من ‎OH‏ هالى يتللات ‎((JSI(C1—C6))"NH‏ ا(وت- )كيلإ لم - ‎NO»‏ (»©-,©)ألكيل؛ (»©-,0)هالو ألكيل» (م©-.©))ألكوكسي؛ ‎(dul‏ أريل غير متجانس؛ أريل(م©-©)ألكيل» ‎Jul‏ غير متجانس(م0-,6)ألكيل» (,©-و©)سيكلو ألكيل؛ سيكليل غير متجانس» 0(011)-» و©0(0)0-2)- ألكيل» ‎«JSI=C(O)NH(C1=Cs) «—C(O)NH2‏ و- 5 «ارمى((>- © )لكيل)ء؛ أو ملح مقبول صيدليًا؛ ذؤابة؛ مماثل كيميائي؛ أيزومر فراغي؛ أو صورة متعددة الأشكال من ذلك. في تجسيدات إضافية؛ يكون الاختراع ‎Lage‏ لمركب بالصيغة (ا)؛ حيث: /الا تكون هالو» (©-.6)ألكيل» (,©-0)ألكوكسي-؛ أو (و©-,©)ألكيل ثيو-؛ ‎X‏ تكون رابطة ‎«daa‏ -010-» -:01:011©-» -01-001©- أو ‎¢-C(0)-‏ ‏0 9 تكون رابطة ‎«du‏ حتت ‎«-CHCH,~‏ تمس ‎«~N= «-CH=C- «-C=CH-‏ -م - -(8)0» أو -5)0(2-؛ إذا كانت ‎Y‏ عبارة عن رابطة فردية» -0-» -(8)0-؛ أو -د(520-, فإن ل تكون غير موجودة؛ ‎R!‏ تكون ‎H‏ (ن©-,6)ألكيل» (ن©-.©)هالو ‎JS‏ 0©-.0)الكوكسي» (ن©-:0)هيدروكسي ألكيل» (م©-©)الكوكسي(م©- ©)ألكيل» أريل(و©-.©)ألكيل» أريل غير متجانس ‎(NCC)‏ ‏5 (©-)(0)©-لكيل» (©)©-أريل» (©0©.أريل غير متجانس» (0)© أريللي©-6)الكيل» - (20أريل غير متجانس(م©-,6)ألكيل» (»©- ©)د(5)0-ألكيل» «(5)0-أريل» «(500- أريل غير متجانس» د(5)0-أريل(م©-,©)ألكيل» «(560-أريل غير متجانس (م©-,6)ألكيل» 00:1- - ©©>-:0(0)0) ألكيل» ‎ (L)-C0)0‏ 0(0)©-(ريل غير متجانس)» 00(0-(ريل-)
(مألكيل)» 0(0)-( ريل غير متجانس(و0- :6 )ألكيل) مشتتتارمم- ‎—C(O)NHOH‏ - ‎«C(O)NHCN‏ تارمم >-((و>- 6 )ألكيد)» 0(7)>-((>-) ألكيل)» ‎(C=) =C(OINH‏ (وعألكيل)» 0(17) -(أربل (*>- :6 ) ألكيل)ء» 0(1111)>- (أريل)» ‎=COIN‏ (أربل (*>-:)) ‎(JS‏ ‏017 -لأرب)» ‎J) (LSI-COIN(C1=C6)‏ *©-.6)ألكيل)» ‏ 0(7 ع -(أرس)لأس-) (الكيل)» 0711 -((>- .)هالو ألكيل)» 0(177)©-((و©-:6) هالو ‎=S(O)2NH2 «(JH‏ - )6-0 ) الكيل)» 5)0(27011-(ت- :)هالو ألكيل)ء 50-271-س)ء - 01 ربل غير متجانس(م©- 6)ألكيل)» ‎do))=S(O)2NH‏ غير متجانس)» - د(5)0(©©-) ألكيد)د» (ىت-0()0 )02110 5-ألكيل» ‎S=S(0)2NHC(0)(C1=Cs)‏ ‎«JH‏ (50(2010)0-أريل» (5)0(21110)0-أريل (و©- 6 ) ألكيل» (5)0(210110)0-أريل 0 غير متجانس» (5)0(2011©)0-أريل غير متجانس(م©-:0)ألكيل» (و©-:0)د(11115)0- ألكيل؛ و(0) 7115 أريل» («©-:6)ء(0115)0-هالو ألكيل» و(11115)0-أريل(- © )لكيل» ‏ - ((115)0!أريل غير متجانس» و(10115)0-أريل غير متجانس (م©-:6)ألكيل» ‎(C1=)-NHC(0)‏ ‏(ألكيل) (10)0-(زو0-:6)مالى ‎«(dll‏ (م)عسسدرابب) (0) 02( أسل-ره) (م©الكيل)؛ ‎Jul)~NHC(0)‏ غير متجانس)» (80110)0 (أريل غير متجانس(م©0-.©)ألكيل)؛ - ‎ «(J:))~NHC(O)NH «JSINHC(O)NH(C1=C6) 5‏ 7110)0(171- ( ريل (و©-:6)ألكيل)ء - 1 )ريل غير متجانس) 1010)0(111-(أريل غير متجانس م©-©))ألكيل)؛ - © - )د (0) 0(11115) ألكيل» 0(11115)0(2)>- أربل» )0( ‎ia(C1=C6))C(O)NHS‏ ألكيل)؛ و(0) 010115 - (أربل (م©-:6)ألكيل)». :(0(015)0)©- أريل . غير متجانس؛ ‏ - و(0(10115)0)) (ريل .. غير متجانس(م©-6)لكيد)» ‎ PO)OH);‏ -ر) 0 ( 6 ألكيلين)011ر0)؛ -((وت -:ح) لكيلين) و -)0(0) ألكيل» ملل (:©- )111 الكيل؛ ا١-رروى-‏ 6 )الكيل)ى عيت انف ‎-C=CH «~NHC(O)NH: «-C(S)NHz‏ (و©-:) لكيل ثيو- (م©-,©)مركابتو ألكيل-؛ أو (0)© -سيكليل غير متجانس؛ 7 تكون -11©-» -(0)- أو ©-((:©- © )ألكيل)-؛ إذا كانت ‎Z‏ عبارة عن ‎C(O)‏ فإن “18 تكون غير موجودة؛ ‎R225‏ تكون ‎sla H‏ (م©-©)الكيل» (م©-©)الكوكسي؛ (م©-.©)هيدروكسي ‎(Crm «Sl‏ ‎«—COMH «JSI(C1=Co) SoCs)‏ (ء©-:©)0(0) -ألكيل» 0(0)©-(أريل)» 0(0)©-(ريل غير متجانس)؛ 0(0)©- (أريل(م©-,6)ألكيل)» 60(0©- (أريل غير متجانس (م©-,6)ألكيل)؛ - ‎ «—C(O)NHCN «C(O)NHOH‏ متسلرم.» تسسسرفب-روعت(ى )لكين لارمع-صه)
(وعالكيل)د» 0(1111)©- (أريل (> - :©)ألكيل)» 0(177)© -(أريل (و©- :©) ألكيل)د» 0(1111)©- ‎(LN)‏ ‎us) COIN‏ > -:©) (الكيل)» 0(8>-(أري)د» ‎COIN(CI=Ca)‏ ألكيل) ‎Jo)‏ 0©-:6)ألكيل)؛ 07 -(أربل) ‎dol)‏ (ه>- © )ألكيل)» 0(7111)©-((>- .)هالو ألكيل)» ‎S(C1-Ce)-CON‏ ‎ ((JSH(C1-Ce))-S(O)NH -S(0)NHz «p(s‏ 5)0(27107-(م©-: )هالو ألكيل)» - 5)0(0007زأريك)» 5)0(:170717-(ريل غير متجانس(م©-6))لكيل)» 500(:1011-(أريل غير متجانس)) 5)0(21011- (أريل غير متجانس (»©-:©) ألكيل)» 7د(5)0-(-:)لكيل)؛ - ‎5ia-S(0)NHC(O)(C1—Co) «SHS(0)NHC(0)(C1-Co)‏ ألكيل» (50(:7001020أريل؛ - (0(2101©)20) 5أريل (م©- :©) ألكيل» (5)0(201©20- أربل غير متجانس» (5)0(:11110)0-أربل غير متجانس (م©-6))لكيل» (ء©-:115)0(:)6-ألكيل» :(115)0أريل» -1150(:0
0 (وعهالو ألكيل» (015)0-أريل(م©- :6 )ألكيل» :(0115)0-أريل غير متجانس؛) - و((115)0!أريل غير متجانس (م6- ,6 ))ألكيل» (020)0-(0- )لكي ‎(C1=)=NHC(0)‏ ‏(وعهالو ‎«(JS‏ (0110)0 (اربل)» ‎=NHC(0)‏ ( رس (*>-,6)ألكيل)» (0110)0- ريل غير متجانس)» (1110)0-(أريل غير متجانس(م©-,6)ألكيل)» ‎(JSI-NHC(O)NH(C1=Cy)‏ - ‎«J: INHC(O)NH‏ 1ل(010)0- (أربل (م©- ,6 )ألكيل)» 101010)20(1111- (أربل غير متجانس)؛
5 1©)0(0117-( ريل غير متجانس (م©-,6)لكيل)» (و©-0(7115)0()6)- ألكيل» - 0(11115)02) أربل» 0(115)0(2)((>©-:) هالى ألكيل) 0(71115)0(2)-(أرسل-:) ‎(JSC)‏ (0(131115)0)©-أريل غير متجانس» د(0(11115)0)©- (أريل غير متجانس-:6) (و>الكيل)» و(0()007)-؛ أربل (و©-.)ألكيل» (©-من)سيكلى ‎sll‏ و>- 6 )ألكيلت ‎(“NC‏ ‏عت ‎«C(S)NHz‏ 115ا(010)0- ‎JSN(Ci1=Cs) «-C=CH‏ ثيو- (م0-:0)مركابتو
0 ألكيل-؛ أو (0)©-سيكليل غير متجانس؛ ثج تكون لا (:©-,©)لكيل» (و©-,©)لكوكسي(و- © )ألكيل» (و©-,6) لكيل ثيو-ر6) (©ألكيل» (و>- :)الى ‎«Jl‏ علا ‎¢-C(S)NHz «—CN‏ متتتارم)عتنت ‎sl‏ تعده.-؛ ‎RY‏ تكون 1 (:©-:ح)ألكيل» (و©-.©)ألكيل ثيو(ت-6)ألكيل» (و>-.©)هالو ‎(C= «JS‏ (:-الكوكسي (:©0-©) الكيل-؛ أو (©-:©)هيدروكسي ألكيل؛
5 كع تكون لا ‎«sila‏ يمت لوي و0-:6) لكيل» و©-:6) الى ألكيل يتتت ‎(C1=)~NH‏ ‏(»©الكيل)» 177 -(>-.©) لكيل)د» 011- (و©-.0)الكوكسي» هيدروكسي (©-©)ألكيل» -) (والكوكسي (ء©- ©)ألكيل» (و©- )هالو ألكوكسي» 517- (:©- ©)ألكيل ثيو(ت- )ألكيل» - ‎«-NHC(O)NH, «—C(S)NH; «NC‏ أو ‎¢-C=CH‏ و
‎RS‏ تكون ‎(H‏ هالو 011-» ‎«—NH»‏ أو 511-؛ أو ‎(RO‏ المأخوذة مع ذرة الكريون الحاملة لها تمثل -(6)0©-؛ حيث: يكون أي حدوث لألكيل؛ أريل؛ ‎Jol‏ ألكيل؛ أريل غير متجانسء أريل ألكيل غير متجانسء ‎(Ol‏ ‏5 سيكليل غير متجانس؛ سيكلو ألكيل» ألكوكسي؛ ألكيل ثيو؛ هالو ‎(ASI‏ أو هيدروكسي ألكيل به استبدال ‎Glas)‏ بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة على حدة من المجموعة المتكونة من 011- ‎sila‏ ¢ و1111 ‎¢(JSI(C1=Ce))~NH‏ (>- :6 )ألكيل) تع وميا (»©-,©)ألكيل» (»©-,©)هالو ألكيل» (©-,©)ألكوكسي؛ ‎dul‏ أريل غير متجانس؛ أريل-:6) (م©ألكيل؛ أريل غير متجانس(م0©-,6)ألكيل؛ (,0-و0)سيكلو ألكيل؛ سيكليل غير متجانس؛ - ‎«C(O)OH 0‏ ى-0)0رم)-ألكيل متتارم.» (ى-ى) تار >©-ألكيل» 3 ‎(C1=)~C(O)N‏ ‏(©ألكيل)د.في تجسيدات معينة؛ 17 تكون فلورو؛ كلورو؛ برومو؛ ميثيل؛ أو ميثوكسي. في تجسيدات معينة؛ 17 تكون كلورو أو برومو. في تجسيدات معينة؛ 7 تكون كلورو. في تجسيدات معينة؛ ‎RC‏ تكون ‎H‏ أو 011-. في تجسيدات معينة؛ ‎RE‏ تكون ‎H‏ ‏في تجسيدات معينة؛ 76 تكون رابطة فردية؛ -12©-؛ أو -(0)©-. في تجسيدات معينة؛ ‎X‏ تكون -0117-. في تجسيدات ‎Y cline‏ تكون رابطة فردية؛ ‎“N= CH=‏ -0- أو -5)0(2-. في تجسيدات معينة؛ ‎Y‏ تكون رابطة ‎dnp‏ -0-؛ أو -5)0(2-. 0 في تجسيدات معينة؛ 17 تكون رابطة فردية. في تجسيدات معينة؛ 5 تكون -0-. في تجسيدات معينة؛ لا تكون ‎N= “CH=‏ في تجسيدات معينة؛ 37 تكون -011-. في تجسيدات معينة؛ 57 تكون ‎N=‏ ‏5 في تجسيدات معينة؛ !8 تكون ‎H‏ (م©-,©))ألكيل؛ (م©-,©)هالو ‎«ISH‏ (م©-0)ألكوكسي؛ (©-.©)هيدروكسي ألكيل» (م©-:0)الكوكسي (م©- .©)ألكيل» أريل(»©-©))ألكيل» أريل غير متجانس(م©- ©)ألكيل» (ء©-:00()0©-ألكيل» (©00©-أريل» ‎C0)‏ غير متجانس» - (6)0أريل (م©-,©)ألكيل» (00©-أريل غير متجانس(م©-:,©)ألكيل» (م©-:5)0(2)0-ألكيل؛ -
5)0اريل» (500-أريل غير متجانس» د(560-أريل(»©- :)ألكيل» «(50-أريل غير متجانس (م©-,©)ألكيل» ‎—COM‏ (و©-©)0(0)©-ألكيل» 0(0)©-(أريل)» 0(0)©-(أريل غير متجانس)» 0(0)©-(أريل(م©-,0)ألكيل)؛ 0(0)©-(أريل. غير ‎(SCI Colne‏ - متتتدرمي. 0(0011)- ‎«—C(O)NHCN‏ سلارم)-(رى- 6 )ألكين) لسرمى-صه)
‎Wl) =COIN »)ليكلأ)‎ 6 =Co)d))-COINH ~~ p(Uslics) 5‏ >- :6 )لكيل)د؛ ~ ترمئربطا)». «رمرأسب- )ركيد ‎ o(d)-CON‏ ضالارى- ‎(JCC) du) (disco)‏ 0 -(أريل) (أريل (و©- 0)ألكيل)؛ ‎(Cir)‏ ‏(وعألكيلين)0(011)» -((و>- :© ) لكيلين) ‎«SIC(0)O(C1=Co)‏ ولتت ‎(JSIENH(C1=Cs)‏ ‏1-((و©-.©)ألكيل)د؛ أو (0)©-سيكليل غير متجانس.
‏0 في تجسيدات معينة؛ !© تكون ‎H‏ (م©-,0)ألكيل» (و©-,0)الكوكسي؛ (0©6-,0)هيدروكسي ‎«J‏ (م©-,©)الكوكسي (و©-.©)ألكيل» (و©-:©)(0)©-ألكيل» (©00 أريل» (0)©أريل غير متجانس» (0)©-أريل(م©-:6)ألكيل» (00)©أريل غير متجانس (م©- :0)ألكيل» -:)(5)0- (معألكيل» «(5)20-أربل» (©-:©)0(0)©-ألكيل» 00 -(أربل)» 0(0)-(أربل غير متجانس)؛ 00 -(أريل (م©- :© )ألكيل)» 0(:0)-( ريل غير متجانس 6-6 )ألكيد)» -0)
‎(١ 5‏ الكيلين)0:01)» -((- ) لكيلين)(0ت-©)0(:0)ألكيل» أو (00سيكليل غير في تجسيدات معينة؛ ‎RY‏ تكون ‎H‏ (و,©-,0)ألكيل» (©-.0)الكوكسي» (ء©-:©)(0)-ألكيل» - (»©-:ج)د(0) 5ألكيل» و(5)20-أربل» (و©-©)0(0)©-ألكيل» -((و©- ©)ألكيلين)0(01)؛ أو -((و©-:©) ألكيلين) (وم©-:0(0)0) ألكيل.
‏0 في تجسيدات معينة؛ ل تكون 11 أو (وم©-©)ألكيل. في تجسيدات معينة؛ !1 تكون (ب©-ر)ألكيل. في تجسيدات معينة؛ ‎RY‏ تكون (0)©-سيكليل غير متجانس مختار من المجموعة المتكونة من لي الاب ‎od ad)‏ تاب
‎LL‏ ل +0 أ ‎To ] 50 a‏ ب ‎Opt Ose No Ose‏
في تجسيدات معينة؛ !18 تكون 11:0011©- أو (و©-:©)1:20)0(0- ألكيل. في تجسيدات معينة؛ 7 تكون -(0)0-. في تجسيدات معينة»؛ 7 تكون ©-((©-:0)ألكيل)-. في تجسيدات معينة؛ 7 تكون ‎CH=‏ ‏5 في تجسيدات معينة؛ ‎R?‏ تكون ‎H‏ هالو (م,©- ©)ألكيل» (و©-,©)ألكوكسي؛ (©-:©0)هيدروكسي ‎JI‏ (و©-,©)الكوكسي (ء©-:©)الكيل» ‎COM‏ (١و©-:0(0)0)>-ألكيل»‏ 0(0)©-(وأريل)؛ - 00)لأريل غير ‎(Lainie‏ 6)0(0 (أريل(»>- :©)ألكيل)؛ 0(0)©-(أريل غير متجانس-0) (عالكيد) ‎«-C(O)NH2‏ ~~ ترم -(وىت- 6 )لكين ««رم>-(و>-) لكيل)ن ‏ - 01 )ربل (»©- :6 )ألكيل)» ‏ ارم -(أرس >-ت) لكيل) ‏ تلا(م>-رأس) -- 0 «رمئ ررس >-)) (لكيد)» ‎ 2(dnyl)-COON‏ ((©- :)71 (0)©-ألكيل) ‎LN‏ (>-:)ألكيل)؛ 07 -(أربل) ‎dol)‏ (ه©- :6 )ألكيل)» 0(1111)-((»©- :)هالو ألكيل)» 0(77)©-((>- :)هالو ألكيل)» ‎(SHC Co) dil‏ (©-:6)سيكلو ألكيل(م0-,0)ألكيل-» أو ‎uC)‏ غير في تجسيدات ‎dune‏ 82 تكون 4اء هالوء (م©-6))لكيل». وم©-©)لكوكسي؛ ‎(Crim‏ ‏5 (م2هيدروكسي ألكيل» (م©-,6)الكوكسي (و©- © )لكيل» ‎—COM‏ (و©-:0(0)0)-ألكيل» - مسارم 0(01)>-((>- :6 )ألكيل)» أرط (*>-©))لكيل» أو (©-)سيكلو ألكيل-:0) ‎JSC)‏ = في تجسيدات معينة؛ ‎R?‏ تكون أريل(م,©-,©)ألكيل أو (,©-:©)سيكلو ألكيل(و©-,©)ألكيل-؛ به استبدال اختياريًا عند أي موضع بواسطة 011-؛ ‎«sla‏ 11112-» (م©-:©)ألكيل» (م©-,0)هالو 0 ألكيل؛ أو (و©-,©)الكوكسي. في تجسيدات معينة؛ ‎R?‏ تكون ‎(H‏ (م©-)ألكيل» أو ‎Ce) SNC Co)‏ ,0 )ألكيل. في تجسيدات معينة؛ ‎R?‏ تكون 1ا» (ب©-6)ألكيل» (©-.0)الكوكسي(:©-.©)ألكيل؛ كريوكسي؛ (©-:0)الكوكسي كربونيل» كربوكسي ميثيل» أو (:©-©)ألكوكسي كربونيل ميثيل. في تجسيدات معينة؛ ‎R?‏ تكون (0)©-سيكليل غير متجانس مختار من المجموعة المتكونة من
— 6 3 — الكيل عياص وزيا( > ب" ‎a‏ سام ‎a, 1 Joan A "‏ 1 ا ‎Oo Nd Oo 8A oN‏ لي ‎oy‏ مح ‎He Er‏ ا قا + 7 الا لا 5 ام مج 2 | ,. 0 إ ') ا زليه ‎a dT‏ لب — حيرت" “لي ‎so Le Ko‏ = ل 3 1 ‎i‏ : فى تجسيدات معينة؛ ‎R?‏ تكون هالو ) 1 4-فنيلين )ميثيل . في تجسيدات معينة؛ ‎R3‏ تكون ‎H‏ أو (©- © )ألكيل . فى تجسيدات معينة؛ 183 تكون ‎H‏ ‏5 فى تجسيدات معينة؛ 14 تكون 11 أو (©- © )ألكيل . فى تجسيدات معينة؛ ‎RY‏ تكون ‎H‏ ‏فى تجسيدات معينة؛ 5ج تكون 11 أو (©- © )ألكيل . فى تجسيدات معينة؛ ‎RI‏ تكون ‎H‏ ‏في تجسيدات معينة؛ يكون المركب ‎Dias‏ بالصيغة ‎tT)‏ ‎R2‏ ‏ ‏قش ريام ‎Y 1 R¢ R®‏
‎H‏ ‎NN‏ ‏6 ‎ot Lr‏
("yw N 10
في تجسيدات معينة خاصة بالمركب بالصيغة )1(
‎W‏ تكون برومو أو كلورو؛
‎X‏ تكون رابطة فردية» -112©-؛ أو -(20)©-؛
‎Y‏ تكون رابطة فردية؛ -11©-» ‎«=O "N=‏ أو -و(5)0-؛
‏5 إذا كانت ‎Ble Y‏ عن رابطة ‎dnp‏ -0-؛ أو ‎=S(0)y~‏ فإن ل18 تكون غير موجودة؛ ‎R!‏ تكون ‎(Jie H‏ أيزو بيوتيل؛ ميثوكسي؛ أسيتيل؛ ميثوكسي كربونيل؛ ميثان سلفونيل» ‎=P‏ ‏تولوين سلفونيل؛ ميثوكسي كريونيل ميثيل؛ أو كريوكسي ميثيل؛
‎¢—C(CHs)~ ‏أو‎ .-©)0(- «~CH- ‏تكون‎ Z
إذا كانت 7 ‎Ble‏ عن -(0)©-؛ فإن 182 تكون غير موجودة؛ ‎R?‏ تكون ‎«di dine (H‏ أيزو بروييل؛ أيزو بيوتيل ‎«—C(O)NHMe «—C(O)NH:‏ - ‎«CH,0OH‏ بتتومت 0011215 - ‎«—C(CH3)20CH3 «~C(CH3)20H‏ لدم ملاعيت:ه- ‎«-F «<—OCH3‏ -:ل©-(م-كلورو فنيل)؛ أو -:11©-سيكلو هكسيل؛ تكون كل من 3 ‎R75 (RY‏ عبارة عن ١"؛‏ و ‎RS‏ تكون ‎H‏ أو ‎OH‏ ‏في تجسيدات معينة؛ يوفر الاختراع مركبًا ممثلاً بالصيغة )11( ب ‎N a‏ ‎or Sa‏ ‎(Iw NN‏ حيث: 0 157 تكون هالو» (و©-.6)ألكيل» (,©-.)ألكوكسي-» أو (و©-©)ألكيل ثيو-؛ ‎X‏ تكون رابطة فردية حيتت -ضيتتعءت- -تتحتته- ©-((ت- رح )لكيل)ء- -(0)-؛ ‎«=CHoNH- »-©1:0-‏ أو 07©-((©-,©)ألكيل)-؛ حيث عندما ‎X‏ تكون ‎CHO‏ - -لالايلات؛ أو ‎(JI(C1=C3))~CHoN‏ =« فإن الذرة 0 أو لاا تكون مرتبطة تساهميًا بالحلقة ‎(A‏ ‏تمثل الحلقة ‎A‏ حلقة أريل أو أريل غير متجانس به استبدال اختيارتًا؛ 5 تج تكون 85 (:©-.ح)لكيل» (:©- ح)لكوكسي(:©-.©)ألكيل» (©-:)لكيل ثيو-ر) (و>ألكيل» (م©-,6) الى ألكيل عات اعت ‎¢-C=CH 3 «-NHC(O)NH: «—C(S)NHz‏ ‎RY‏ تكون ‎H‏ (:©-©))لكيل» (©-,©)ألكيل ثيو(©-©)ألكيل» (»©-,6)هالو ‎(Ci= «Js‏ (,>الكوكسي(ت- ©)ألكيل-؛ أو (©-.©)هيدروكسي ألكيل؛ ‎RS‏ تكون كل مالى ‎«NO:‏ تتوي ‎«JSH(Ci=C6)‏ (و©-6) هالو ألكيل نتت تتحص) 0 (م6ألكيل)» ت<-(زوت-©) لكيل)ء؛ ‎OH‏ (و©-.©) الكوكسي» هيدروكسي (ء©-:©)ألكيل» -:) (م>الكوكسي(ء©- ©)ألكيل» (م0©-,)هالو ألكوكسي» 511-» (:©-,©)ألكيل ثيو(:©-:©)ألكيل؛ ‎«—C(S)NH2 «~NC‏ متتتارم)عتت ‎¢=C=CH sl‏ و ‎RS‏ تكون ‎«NH, «—OH «sla (H‏ أو 511-؛ أو
‎(RS‏ المأخوذة مع ذرة الكريون الحاملة لها؛ تمثل -(20)©-؛ حيث: يكون أي حدوث لألكيل؛ أريل؛ ‎Jol‏ ألكيل؛ أريل غير متجانسء أريل ألكيل غير متجانسء ‎(Ol‏ ‏سيكليل غير متجانس؛ سيكلو ألكيل» ألكوكسي؛ ألكيل ثيو؛ هالو ‎(Sl‏ أو هيدروكسي ألكيل به استبدال ‎Gas)‏ بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة على حدة من المجموعة المتكونة من ‎—OH‏ هالى تتلا 1111 ((©-,6)الكيل) ل7-(زت- ح)لكيل)إي لمت - ‎NO:‏ و©-©)ألكيل». ©»©-,0)هالو ألكيل» (م©-,©)الكوكسي؛ أربل» أريل غير متجانس؛ أريل(م©-,6)ألكيل» أريل غير متجانس (م©-,©))ألكيل» (,6©-.02)سيكلو ألكيل؛ سيكليل غير متجانس» ‎«—C(O)OH‏ (و©-0(0)0)©-ألكيل» ‎«JSI-C(O)NH(C1=Cs) «—C(O)NH:‏ و- 0 رمب ((>- 6 )لكيل)ء؛ أو ملح مقبول صيدليًا؛ ذؤابة؛ مماثل كيميائي؛ أيزومر فراغي؛ أو صورة متعددة الأشكال من ذلك. في تجسيدات معينة خاصة بالمركب بالصيغة ‎(IT)‏ 7 تكون فلورو؛ كلورو» برومو؛ ميثيل؛ أو ميثوكسي؛ يُفضل كلورو. في تجسيدات معينة خاصة بالمركب بالصيغة ‎RO (IT)‏ تكون ‎.١١‏ ‏15 في تجسيدات معينة؛ ‎X‏ تكون -02:0©-» -11:1111©-؛ أو 177©-((ت- ©)ألكيل)-؛ يُفضل ‎.~CHoN(CH3)~ sl “CHO‏ في تجسيدات معينة؛ 183 تكون ‎H‏ ‏في تجسيدات معينة؛ ‎RY‏ تكون ‎H‏ ‏في تجسيدات معينة؛ 18 تكون ‎H‏ ‏0 في تجسيدات معينة؛ تمثل الحلقة ‎A‏ حلقة أريل غير متجانس؛ ‎Jie‏ حلقة بيريديل. في تجسيدات معينة؛ تمثل الحلقة ‎A‏ حلقة فنيل بها استبدال اختياريًا. على سبيل ‎(JE‏ قد تمثل الحلقة ‎Jud dala A‏ بها استبدال بواسطة واحدة أو ‎SST‏ من مرات حدوث هالوء ‎Jie‏ كلورو. في تجسيدات ‎dime‏ يتعلق الاختراع بمركب بأي من الصيغ البنائية التالية: ‎oY 07‏ ‎AGN! Oh‏ ‎Cm Cogn‏ 7
—_ 3 9 —_
AN oY
N . N
H H
NH, NH,
Cl ‏برحلا‎ Br ‏يرحلا‎ ‎N 0 N
H H
NH, Yi NH,
Cl ‏بحلا‎ cl N-N
Og NH; ‏حص‎ 0
N > N
H H
N N ‏»ا‎ N
NH, NH, cl N-N cl N-N oO Os _NH,
A JL
N 0 N
H H
N N 1@ N
NH, NH, cl ‏يحلا‎ cl N-N
H
Ox NN ‏م0‎ ‎BG A
N > N
H H
NH, Yi ‏ولا‎ ‎cl ‏بحلا‎ cl ‏بحلا‎ 5
0 OH 0 0
N N
NH, NH, cl N-N cl N-N
O_O ‏جح“‎ N
H H
NH, NH;
Cl ‏برحلا‎ cl N-N
OOH OOH
N N
NH, NH, cl N-N cl N-N 0 0, "0 N
H H
I ‏ور‎ NU ‏مسار‎ ‎cl ‏برحلا‎ cl ‏يرحلا‎ ‎ ‎0 ‎N N ‏و9 مه‎ - H ‏ا‎ H ‏لا‎ _N N.__N
NH; OH YU ‏ولا‎ ‎N-N cl ‏يحلا‎ 5
F., 0 Oo
H cl ‏تن‎ H
N__N N.__N cl UNH NH,
N-N ‏يرلا‎
-4 1 —_ 0
HN" NN
N > N
H H
N N ‏ا‎ N
NH, i NH; cl N-N cl ‏يرحلا‎ ‎N > N
H H
YU )—NH, NH,
Cl ‏بحلا‎ cl N~N
OH "6
N > N
H H
N N ‏ا‎ N
NH, NH, cl N-N cl ‏يرحلا‎ ‎cl ‎N > N
H H
‏با لله‎ N
YT )—NH, YU ‏ولا‎ ‎cl N-N cl N-N
QL
59 ~ ‏لم" و‎ N . N
H H
NH, NH, cl ‏برحلا‎ cl ‏برحلا‎ 5
— 4 2 —
Cl
Q LO AP
_S N ~ N 7
N 3 N
H H
N_ _N ‏ا‎ N
NH, NH;
Cl ‏يرحلا‎ Cl ‏يحلا‎ ‎0 9 0
A A Ss N A
N 3 N
H H
N N ‏ا‎ N
YI NH, NH,
Cl ‏يحلا‎ Cl ‏بحلا‎ ‎0 ‎0 ‏المحم‎ EN
H H
NH, 1 ‏يس‎ ‎cl ‏يرحلا‎ cl ‏يرحلا‎ ‎HO ‎HN ‎0 PONS
H H
‏لا‎ _N N.__N & 1 ‏ال-2‎ 1 )—NH; cl ‏برحلا‎ Cl ‏يرحلا‎ ‎ّ 9 0 0=5"
N 0 N
H H
No _N ‏ا‎ N ‏لم‎ Og Ogi cl ‏ا‎ cl N-N ‏أو‎ 5
— 4 3 — © A ; 0
N ‏بن‎ N
H = H
NH, or ‏ا‎ ‎cl ‏برحلا‎ cl ‏يرحلا‎ ‎HO HO,
H H
NH; YI ‏ولا‎ ‎cl ‏برحلا‎ cl ‏يرحلا‎ ‎HO ‎“YN ‏بح‎ " cl NN Tl N he ‏روسل < ونال‎ ‏يرحلا‎ N~
H Cl N ~0 0-5 N ‏حب‎ ul
H N
TY ‏رس‎ T H—NH,
N-N N cl H
AN OMe A
N, 0
T° NH Qa N
Cl N= 1 NH
NH, cl °N 5
‏ا‎ 0 N ~\ N NH, 1 ‏6م‎ ‏اناب‎ ‎N._N ‎1 NH; cl “N cl cl 0
H
N_ H ‏ا‎ N
N NH cl Tw cl 7 ً
F
9 ٍ : ~0
H
N_ H ‏ا‎ N
N
NH cl Tw 0 7 cl Cl cl 0 0
N N cl Tw cl Tw
— 5 4 — ‎N‏ ‏\ 7 0 ‎N‏ ‎Qs‏ ‎Cl Wan‏ يُفضل أن تكون ‎OY‏ الهيدرات؛ والذؤابات الخاصة بمركبات الاختراع ‎ple‏ عن أملاح؛ هيدرات»؛ وذؤابات مقبولة صيدليًا. قد تحتوي الذوّابات على مقدار متكافئ أو غير متكافئ من واحد أو أكثر من المذيبات؛ مثل الماء؛ إيثانول؛ أو إيثيل أسيتات؛ بالإضافة إلى جزيء المركب الخاص بالاختراع. يُطلق على الذوّابات المتكونة باستخدام الماء مسمى الهيدرات.
تكون المركبات الموصوفة هنا مفيدة في علاج الأمراض الالتهابية؛ مثل التهاب المريء ‎(ll‏ ‏التهاب القَرْئِيَّةِ والمُلْتَحِمَة؛ التهاب المْلْتَحِمَة المسبب للحساسية الموسميء مُتَلاَزْمَة جُقَافٍ العّين؛ أو التهاب الأنف والجيوب الأنفية المزمن مع أو بدون ‎AE IDS‏ يمكن استخدام المركبات في علاج الأمراض الناتجة بواسطة العوامل المعدية؛ ‎Jie‏ الفطربات؛ الديدان والطفيليات. يمكن
0 استخدام المركبات في علاج الداء ‎dll fill‏ المُزْمن ‎(COPD)‏ أو أمراض المناعة الذاتية متضمنة إلا أنها ليست قاصرة على داء الأَمْعاءٍ الالتهابئئ أو التهاب المفاصل الروماتويدي. التركيبات الصيدلية الخاصة بالاختراع يوفر جانب ‎AT‏ من الاختراع تركيبة صيدلية مشتملة على مقدار فعال علاجيًا من مركب خاص بالاختراع (على سبيل المثال؛ مركب بالصيغة 0( 6 ومادة حاملة مقبولة صيدليًا .
5 متعتمد الطبيعة الدقيقة للمادة الحاملة؛ أو على سبيل المثال» السواغ أو المادة ‎daa)‏ على الاستخدام المطلوب للتركيبة؛» وقد تكون ملائمة أو مقبولة للاستخدام ‎hull‏ و/أو ملائمة أو مقبولة للاستخدام مع الإنسان. قد تتضمن التركيبة اختياريًا واحدًا أو أكثر من المركبات الإضافية؛ متضمنة واحدًا أو ‎ST‏ من العوامل العلاجية الإضافية. يمكن دمج المركبات الخاصة بالاختراع مع العوامل العلاجية الأخرى. قد يتم إعطاء المركب
0 الخاص بالاختراع والعامل العلاجي الآخر في نفس الوقت أو على نحو تتابعي. عندما يتم إعطاء العوامل العلاجية الأخرى في نفس الوقت؛ فإنه يمكن إعطائها في نفس الصيغ أو صيغ منفصلة؛ ولكن يتم إعطائها إلى حدٍ كبير في نفس الوقت. يتم إعطاء العوامل العلاجية الأخرى على نحو تتابعي مع بعضها البعض ومع المركب الخاص بالاختراع؛ عندما يتم فصل إعطاء العوامل
العلاجية الأخرى والمركب الخاص بالاختراع على نحو مؤقت. قد يبلغ الفاصل الزمني فيما بين
إعطاء هذه المركبات دقائق أو قد يكون أطول من ذلك.
تتضمن الأمثلة على العوامل العلاجية الأخرى التي قد يتم إعطائها مع مركبات الاختراع مركبات
‎cag yi‏ العوامل المثبتة للغشاء؛ مثبطات ‎SLO‏ مثبطات تخليق ومستقبل اللوكوترين» مثبطات تبديل النمط المماثل ‎IgE‏ أو تخليق ‎IgE‏ تبديل النمط المماثل 180 أو تخليق ‎(IgG‏ العوامل
‏المعضدة ‎of‏ مثبطات تريبتاز؛ الأسبرين؛ مثبطات ‎«COX‏ ميثوتركسات؛ العقاقير المضادة ل ‎(TNF‏
‏ربتوكسين؛ مثبطات ‎(PDE‏ مثبطات ‎(p38‏ مثبطات 0014؛ ومضادات الهيستامين.
‏ومن ‎ca‏ يوفر جانب ‎AT‏ من الاختراع تركيبة صيدلية مشتملة على مقدار فعال ‎Unde‏ من مركب
‏خاص بالاختراع وعامل علاجي ثان مختار من المجموعة المتكونة من مركبات ستيرويد؛ العوامل
‏0 المثبتة للغشاء؛ متبطات ‎SLO‏ مثبطات تخليق ومستقبل اللوكوترين» متبطات تبديل النمط الممائثل ‎of IgE‏ تخليق 188؛ تبديل النمط ‎IgG ileal‏ أو تخليق ‎IgG‏ العوامل المعضدة ‎of‏ مثبطات ‎«ling‏ حمض أسيتيل أوساليسيليك؛ مثبطات ‎«COX‏ ميثوتركسات؛ العقاقير المضادة ‎(TNF J‏ عوامل استهداف ريتوكسين وخلايا 8 الأخرى؛ العوامل التي تستهدف ‎(TNF‏ مثبطات ‎PD4‏ ‏مثبطات ‎(p38‏ مثبطات ‎(PDE4‏ ومضادات الهيستامين.
‏5 كما هو مذكور ‎Lad‏ سبق؛ يشير 'مقدار فعال" إلى أي مقدار يكون ‎WS‏ لتحقيق تأثير بيولوجي مطلوب. مع التعاليم المتوفرة هناء عن طريق الاختيار من بين المركبات الفعالة المتنوعة وعوامل الوزن مثل الفعالية؛ الإتاحة ‎Ligand)‏ النسبية؛ وزن جسم ‎canal)‏ حدة التأثيرات الجانبية العكسية ونمط الإعطاء المفضل؛ يمكن التخطيط لنظام علاج وقائي و/أو دوائي فعال لا يتسبب في سمية غير مطلوية كبيرة ولكنه يظل فعالاً لعلاج الخاضع للعلاج المحدد. يمكن أن يتنوع المقدار الفعال
‏0 أي تطبيق محدد اعتمادًا على هذه العوامل مثل المرض الذي يتم علاجه أو الحالة التي يتم علاجهاء المركب المحدد الخاص بالاختراع الذي يتم ‎alle)‏ حجم الخاضع للعلاج؛ أو حدة المرض أو الحالة. يمكن أن يُحدد أحد ذوي المهارة العادية في المجال تجريبيًا المقدار الفعال من مركب محدد خاص بالاختراع و/أو العامل العلاجي الآخر دون الحاجة إلى تجريب غير ضروري. يُفضل بصفة عامة أن يتم استخدام جرعة قصوى» أي؛ أعلى جرعة ‎dial‏ وفقًا للقرار الطبي. قد تتم
‏5 دراسة جرعات متعددة في اليوم لتحقيق مستويات جهازية ملائمة من المركبات. يمكن تحديد ‎cb gid)‏ الجهازية الملائمة بواسطة؛ على سبيل ‎(Jal‏ قياس مستوى البلازما عند الذروة أو الدائم الخاص بالعقار لدى المريض. يتم استخدام "الجرعة" و'نظام الجرعة" على نحو تبادلي هنا.
بشكل ‎le‏ ستبلغ الجرعات اليومية عن طريق الفم من المركبات الفعالة؛ للخاضعين للعلاج من البشرء من حوالي 0.0001 مللي جرام/كجم في اليوم» 0.001 مللي جرام/كجم في اليوم؛ أو 1 مللي جرام/كجم في اليوم إلى حوالي 100 مللي جرام/كجم في اليوم أو 1000 مللي جرام/كجم في اليوم. يُتوقع أن الجرعات عن طريق الفم في النطاق البالغ من 0.5 إلى 50 مللي جرام/كجم؛ في واحدة أو العديد من مرات الإعطاء في ‎cand)‏ ستؤدي إلى النتائج المطلوية. قد يتم ضبط الجرعة على نحو ملائم لتحقيق مستويات العقار المطلوية الكافية لتحقيق أو الحفاظ على تأثير علاجي مطلوب؛ موضعي أو جهازي؛ معتمد على نمط الإعطاء. على سبيل ‎(Jad)‏ يُتوقع أن الإعطاء عبر الوريد سيكون من جرعة منخفضة بقيمة أسية من واحدة إلى متعددة في اليوم. في حالة أن كانت الاستجابة في خاضع للعلاج غير كافية عند هذه الجرعات؛ قد يتم استخدام جرعات 0 أعلى (أو جرعات ‎Jef‏ فعالة بواسطة طريقة توصيل مختلفة؛ أكثر تمركزًا) إلى الحد الذي يسمح به احتمال المريض. تتم دراسة الجرعات المتعددة في اليوم لتحقيق مستويات جهازية ملائمة من المركبات. قد يتم إعطاء المركبات مرة في الأسبوع؛ عدة مرات في الأسبوع (على سبيل المثال؛ يومًا بعد ‎AY)‏ مرة في اليوم أو عدة مرات في اليوم؛ اعتمادًا على؛ من بين أشياء أخرى؛ نمط الإعطاء؛ الدلالة النوعية التي يتم علاجها وقرار الطبيب المعالج. 5 في أحد التجسيدات؛ قد يبلغ الإعطاء عبر الوريد لمركب خاص بالاختراع ‎Gha‏ من 0.1 مجم/كجم/اليوم إلى 20 مجم/كجم/اليوم. يعتبر تحديد ‎deja‏ فعالة من مركب لاستخدام معين ونمط الإعطاء أمرًا واقعًا تمامًا في حدود قدرات هؤلاء من ذوي المهارة في المجال. قد يتم تقدير الجرعات الفعالة بشكل أولي من النشاط في المعمل وتجارب الأيض. على سبيل المثال؛ قد تتم صياغة جرعة أولية من مركب للاستخدام في 0 الحيوانات لتحقيق تركيز دم أو مصل ‎ils‏ من المركب الفعال من ناتج الأيض يكون عند أو أعلى من (05)ا للمركب المحدد كما هو مقاس في كما في تجربة معملية. يعتبر حساب الجرعات لتحقيق هذه التركيزات من الدم أو المصل الجائل أخذًا في الاعتبار الإتاحة الحيوية للمركب المحدد عبر طريقة الإعطاء المطلوية ‎al‏ واقعًا تمامًا في حدود قدرات المتمرسين من ذوي المهارة. يمكن أيضًا تقدير الجرعات الأولية من المركب من البيانات الخاصة بالكائن الحي؛ ‎Jie‏ النماذج الحيوانية. 5 بلنسبة لأي مركب موصوف هنا يمكن تحديد المقدار الفعال علاجيًا بشكل أولي من النماذج الحيوانية. يمكن ‎Wall‏ تحديد جرعة فعالة علاجيًا من البيانات البشرية للمركبات الخاصة بالاختراع التي قد تم اختبارها في البشر وللمركبات المعروف أنها تُظهر أنشطة دوائية مشابهة؛ مثل العوامل الفعالة ذات الصلة الأخرى. قد تكون الجرعات الأعلى مطلوية للإعطاء عن غير طريق القناة
الهضمية. يمكن ضبط الجرعة المستخدمة اعتمادًا على الإتاحة الحيوية النسبية والفعالية الخاصتين بالمركب المُعطى. يعتبر ضبط الجرعة لتحقيق أقصى فعالية اعتمادًا على الطرق الموصوفة فيما سبق والطرق الأخرى كما يُعرف جيدًا في المجال ‎Bal‏ واقعًا تمامًا في نطاق قدرات الممارس ذي المهارة العادية.
يمكن إعطاء صيغ الاختراع في محاليل مقبولة صيدليًا؛ قد يحتوي بشكل روتيني على تركيزات مقبولة صيدليًا من ملح» عوامل منظمة؛ مواد حافظة؛ مواد حاملة متوافقة. عوامل مساعدة؛ واختياريًا مكونات علاجية أخرى. قد يتم تصنيع تركيبات صيدلية مشتملة على المركب الخاص بالاختراع بواسطة بواسطة عمليات الخلط» الإذابة؛ التحبيب؛ السحق لإعداد حبوب مسكرة؛ الاستحلاب؛ التغليف؛ الاحتجاز أو
0 التتجفيف بالتجميد التقليدية. قد تتم صياغة التركيبات بطريقة تقليدية باستخدام واحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة فيزيولوجيًا؛ المواد المخففة؛ السواغات أو العوامل المساعدة التي ثيسر من معالجة المركبات وصولاً إلى مستحضرات يمكن استخدامها صيدليًا. للاستخدام في العلاج؛ يمكن إعطاء مقدار فعال من المركب الخاص بالاختراع إلى خاضع للعلاج بواسطة أي نمط يؤصل المركب الخاص بالاختراع إلى السطح المطلوب. قد يتم إتمام إعطاء
5 التركيبة الصيدلية الخاصة بالاختراع الحالي بواسطة أية وسيلة معروفة بالنسبة للمارس ذي المهارة. تتضمن طرق الإعطاء إلا أن الأمر ليس قاصرًا على الإعطاء عن طريق الفم؛ في تجويف الفم؛ عبر الأنف؛ عبر المستقيم؛ عبر المهبل؛ في العين؛ موضعيًاء داخل الوريد؛ في العضل؛ داخل الغشاء البريتوني؛ تحت الجلد؛ عبر الجلد؛ داخل الغمد؛ الحقن المباشر (على سبيل المثال» في خراج)؛ عبر الغشاء المخاطي؛ بالاستنشاق؛ وبالنفخ.
0 للإعطاء عن طريق ‎pill‏ يمكن صياغة المركبات (أي»؛ المركبات الخاصة بالاختراع» والعوامل العلاجية الأخرى) بسهولة عن طريق دمج المركب الفعال (المركبات الفعالة) مع مواد حاملة مقبولة صيدليًا معروفة جيدًا في المجال. تسمح هذه المواد الحاملة بصياغة مركبات الاختراع في صورة ‎ald‏ حبوب؛ حبوب مسكرة؛ أقراص للمص» كبسولات؛ سوائل» أنواع ‎(Da‏ أنواع شراب» أنواع ملاط معلقات وما شابه؛ للاهتضام عن طريق الفم بواسطة خاضع للعلاج سيتم علاجه. يمكن
5 الحصول على المستحضرات الصيدلية للاستخدام عن طريق الفم في صورة سواغ صلب؛ اختياريًا طحن خليط ‎il‏ ومعالجة خليط الحبيبات؛ بعد إضافة عوامل مساعدة ملائمة؛ إن كانت هناك رغبة؛ للحصول على أقراص أو قلوب حبوب مسكرة. تكون السواغات الملائمة؛ تحديدًا؛ ‎Ble‏ عن عوامل ربط مواد مالئة؛ مواد مزلقة؛ مواد مفتتة؛ وعوامل ترطيب. تتضمن المواد المالئة الملائمة
مواد سكرية؛ متضمنة لاكتوز» سكروز» مانيتول؛ أو سوربيتول؛ مستحضرات سيليلوز ‎edie‏ على سبيل المثال؛ نشا الذرة؛ نشا القمح؛ نشا الأرزء ‎Las‏ البطاطس؛ جيلاتين» صمغ الكثيراء؛ ميثيل ‎«Gelb‏ هيدروكسي بروبيل ميثيل-سيليلوز» صوديوم كريوكسي ميثيل سيليلوزء و/أو بولي فينيل بيروليدون ‎(PVP)‏ إن كانت هناك رغبة؛ قد تتم إضافة العوامل المفتتة؛ مثل البولي فينيل بيروليدون المرتبط ‎USE‏ الآجارء أو حمض ألجينيك أو ملح من ذلك مثل صوديوم ألجينات. ‎(Glas‏ قد تتم ‎Lal‏ صياغة الصيغ الفموية في محلول ملحي أو محاليل منظمة؛ على سبيل المثال» ‎EDTA‏ لمعادلة الظروف الحمضية الداخلية أو قد يتم إعطائها بدون مواد حاملة. كذلك؛ تتم بشكل خاص دراسة صور الجرعة الفموية الخاصة بالمُكوّن السابق أو المكونات السابقة. قد يتم تعديل المُكوّن أو المكونات كيميائيًا بحيث يكون توصيل المشتق عبر الفم فعالاً. بشكل عام؛ 0 يتمثل التعديل الكيميائي الذي تتم دراسته في إلحاق شطر واحد على الأقل بجزيء المُكوّن نفسه؛ حيث يسمح الشطر المذكور ب (أ) تثبيط تحليل الحمض بالماء؛ و(ب) امتصاصه في تيار الدم من المعدة أو الأمعاء. أيضًا يكون من المطلوب زيادة إجمالي ثبات المُكوّن أو المكونات وزيادة ‎Cr‏ ‏0530 في الجسم. تتضمن الأمثلة على هذه الأشطار: بولي إيثيلين جليكول؛ بوليمرات مشتركة من إيثيلين جليكول وبروبيلين جليكول» كربوكسي ميثيل سيليلوز» دكستران» كحول بولي فينيل» بولي 5 فينيل بيروليدون وبولي برولين. ‎“Soluble Polymer-Enzyme Adducts”, «Daviss Abuchowski‏ ‎In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York,‏ ‎J Appl Biochem 4:185-9 (1982) ¢N.Y., pp. 367-383 (1981)‏ .اه ‎Newmark ef‏ تتمثل البوليمرات الأخرى التي قد يتم استخدامها في ‎(I= dor‏ 3-داي أوكسولان ‎d= dss‏ 3 6-تراي أوكسوكان. يُفضل للاستخدام الصيدلي؛ كما هو موضح فيما سبقء بولي إيثيلين جليكول أشطار. 0 بالنسبة للمكوّن (أو المشتق) قد يكون موقع الإطلاق هو المعدة؛ الأمعاء الدقيقة (الاثنا ‎Ode‏ ‏المعى الصائم؛ أو المعي اللفائفي)؛ أو الأمعاء الغليظة. يكون لأحد ذوي المهارة في المجال صيغ ‎dali‏ لن تذوب في المعدة؛ إلا أنها ستُطلق المادة في الاثني عشر أو في موضع آخر في الأمعاء. يُفضل أن يتجنب الإطلاق التأثيرات الضارة الخاصة ببيئة المعدة؛ ‎Wl‏ عن طريق وقاية المركب الخاص بالاختراع (أو المشتق) أو عن طريق إطلاق المادة الفعالة ‎Galen‏ خلف بيئة 5 المعدة؛ مثل في الأمعاء . لضمان مقاومة معدية تامة يعتبر وجود غلاف غير منفذ لرقم هيدروجيني يبلغ على ‎JY‏ 5.0 ‎Bal‏ أساسيًا. تتضمن الأمثلة على المكونات الخاملة الأكثر شيوعًا التي يتم استخدامها كأغلفة معوية: سيليلوز أسيتات تراي مليتات ‎(CAT)‏ هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز فثالات
— 0 5 — ‎<HPMCP 55 <HPMCP 50 «(HPMCP)‏ بولي فينيل أسيتات ‎<Eudragit L30D ¢(PVAP) «i‏ ‎<Aquateric‏ سيليلوز أسيتات فالات ‎<Eudragit 5 «Eudragit L ¢(CAP)‏ وصمغ اللك. قد يتم استخدام هذه الأغلفة في صورة أغشية رقيقة مختلطة. يمكن ‎Wal‏ استخدام غلاف أو خليط من الأغلفة على ‎(pall‏ تكون غير مخصصة للحماية ضد المعدة. يمكن أن يتضمن هذا الأغلفة من السكرء أو الأغلفة التى تجعل القرص أيسر من حيث البلع . قد تتكون الكبسولات من غلاف صلب (مثل جيلاتين) لتوصيل عامل علاجي جاف (على سبيل المثال» مسحوق)؛ للصور السائلة؛ قد يتم استخدام غلاف جيلاتيني ليّن. يمكن أن تكون مادة الغلاف الخاصة بالبرشام عبارة عن نشا غليط القوام أو نوع آخر من الورق الصالح للأكل. بالنسبة ‎(gall‏ أقراص ‎(add)‏ الأقراص المقولبة أو نواتج سحق القرص؛ يمكن استخدام تقنيات تكوين
0 كتلة رطبة. يمكن تضمين العامل العلاجي في الصيغة في صورة جسيمات دقائقية متعددة في صورة حبيبات أو كريات بحجم جسيم يبلغ حوالي 1 مم ‎٠‏ يمكن ‎Lad‏ أن تكون صيغة المادة لإعطاء كبسولات في صورة مسحوقء طبقات مضغوطة على نحو غير محكم أو حتى في صورة أقراص . يمكن تحضير العامل العلاجى بالضغط.
5 .قد يتم تضمين كل العوامل الملونة وعوامل إكساب النكهة. على سبيل المثال؛ قد تتم صياغة المركب الخاص بالاختراع (أو المشتق) (مثل بواسطة تغليف جسيم شحمي أو جسم كروي دقيق) ثم تضمينه بشكل إضافي في منتج صالح للأكل؛ مثل العوامل الملونة عوامل إكساب النكهة المحتوية على مشروب ‎Pe‏ ‏قد يتم تخفيف أو زيادة حجم العامل ‎adel)‏ باستخدام مادة خاملة. يمكن أن تتضمن هذه المواد
المخففة كريوهيدرات ‎٠»‏ بخاصة مانيتول» 0-لاكتوز؛ء لاكتوز ‎le‏ » سيليلوزء سكروزء مركبات دكستران معدلة ونشا. قد يتم أيضًا استخدام أملاح غير عضوية معينة كمواد مالئة متضمنة كالسيوم تراي فوسفات مجنسيوم كريونات وصوديوم كلوريد ‎٠‏ يتضمن بعض من هذه المواد المخففة المتاحة ‎Emcompress «STA-Rx 1500 «Emdex «Fast-Flo Glad‏ وللععضط. قد يتم تضمين مواد مفتتة فى صيغة العامل العلاجى فى صورة جرعة صلبة . تتضمن ‎gall‏ 3
5 المستخدمة كمواد مفتتة إلا أن الأمر ليس قاصرًا على النشاء بما فى ذلك المادة المفتتة التجارية المعتمدة على النشاء ‎.Explotab‏ قد يتم استخدام صوديوم النشا جليكولات « ‎<Amberlite‏ صوديوم كربوكسي ميثيل سيليلوز» ‎cultramylopectin‏ صوديوم ألجينات؛ جيلاتين؛ قشر البرتقال» كربوكسي ميثيل سيليلوز لحمض؛ الإسفنج الطبيعي والبنتونيت كلها. تتمثل صورة أخرى من المواد المفتتة في
راتنجات التبادل الكاتيوني غير القابلة للذويان. قد يتم استخدام أنواع الصمغ المسحوقة في صورة مواد مفتتة وكعوامل ربط ‎(Sang‏ أن تتضمن هذه: أنواع الصمغ المسحوقة ‎Jie‏ الآجارء ‎Karaya‏ ‏أو الكثيراء. يكون حمض ألجينيك وملح الصوديوم ‎die‏ مفيدين أيضًا باعتبارهما مواد مفتتة. قد يتم استخدام عوامل الربط لحمل العامل العلاجي ‎be‏ لتكوين قرص صلب وتتضمن المواد من المنتجات الطبيعية ‎Jie‏ الصمغ العربي؛ الكثيراء؛ النشا والجيلاتين. تتضمن العوامل الأخرى ميثيل سيليلوز (810)؛ إيثيل سيليلوز ‎(EC)‏ وكربوكسي ميثيل سيليلوز ‎(CMC)‏ . يمكن استخدام كل من بولي ‎did‏ بيروليدون ‎(PVP)‏ وهيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز(110140) .في محاليل كحولية لتحسبيب العامل العلاجي. قد يتم تضمين عامل مضاد للاحتكاك في صيغة العامل العلاجي لمنع الالتصاق أثناء عملية 0 الصياغة. قد يتم استخدام مواد مزلقة في صورة طبقة فيما بين العامل العلاجي وجدار القالب؛ ويمكن أن تتضمن هذه إلا أن الأمر ليس قاصرًا على؛ حمض ستياريك بما في ذلك ملحي المجنسيوم والكالسيوم منه؛ بولي تترا فلورو إيثيلين ‎(PTFE)‏ بارافين سائل؛ زيوت نباتية ومواد شمع. قد يتم أيضًا استخدام المواد المزلقة القابلة للذويان ‎ie‏ صوديوم لوريل سلفات؛ مجنسيوم لوريل سلفات؛ بولي إيثيلين جليكول بأوزان جزيئية متنوعة؛ 4000 ‎Carbowax‏ و6000 ‎.Carbowax‏ ‏5 .قد تتم إضافة مواد الانزلاق التي قد تُحسّن من خصائص التدفق الخاصة بالعقار أثناء الصياغة والمساعدة في إعادة الترتيب أثناء الضغط. قد تتضمن مواد الانزلاق النشاء التالك؛ السيليكا الموّلدة لحرارة شديدة وسيليكو ألومينات مميأة. للمساعدة في إذابة العامل العلاجي في البيئة المائية قد تتم إضافة عامل خافض للتوتر السطحي كعامل مرطب. قد تتضمن العوامل الخافضة للتوتر السطحي المطهرات الأنيونية مثل صوديوم 0 الوريل ‎gh calle‏ أوكتيل صوديوم سلفو سكسينات وداي أوكتيل صوديوم سلفونات. يمكن استخدام مطهرات كاتيونية ويمكن أن تتضمن بنزالكونيوم كلوريد وبنزثونيوم كلوريد. تتضمن المطهرات غير الأيونية المحتملة التي يمكن تضمينها في الصيغة باعتبارها عوامل خافضة للتوتر السطحي 400 12070020:0801» بولي أوكسيل 0 ستيارات؛ زبت خروع مهدرج ببولي أوكسي إيثيلين 10 50 و60؛ جليسرول مونو ستيارات؛ ‎(Jo‏ سوربات 40 60؛ 65 و80؛ إستر 5 حمض دهني ‎Sud‏ 9« ميثيل سيليلوز وكريوكسي ميثيل سيليلوز. يمكن أن توجد هذه العوامل الخافضة للتوتر السطحي في صيغة المركب الخاص بالاختراع أو المشتق إما بمفردها أو كخليط
تتضمن المستحضرات الصيدلية التي يمكن استخدامها عن ‎alll Goh‏ كبسولات دفع مشترك مصنوعة من الجيلاتين؛ إضافة إلى كبسولات لينة محكمة الإغلاق مصنوعة من الجيلاتين ‎(Olas‏ ‎Jie‏ جليسرول أو سوربيتول. يمكن أن تحتوي كبسولات الدفع المشترك على المكونات الفعالة في خليط مع مادة مالئة مثل لاكتوز» عوامل الريط مثل أنواع النشاء و/أو المواد المزلقة مثل التالك أو مجنسيوم ستيارات ‎cy‏ اختياريًا؛ عوامل التثبيت. في الكبسولات اللينة؛ قد تتم إذابة المركبات الفعالة أو تعليقها في سوائل ملائمة؛ ‎Jie‏ الزيوت الدهنية؛ البارافين ‎clad)‏ أو مركبات البولي إيثيلين جليكول السائلة. بالإضافة إلى ذلك؛ قد تتم إضافة عوامل التثبيت. قد يتم أيضًا استخدام الجسيمات الكروية الدقيقة المصاغة للإعطاء عن طريق الفم. لقد تم تعريف هذه الجسيمات الكروية الدقيقة جيدًا في المجال. ينبغي أن تكون كل الصيغ للإعطاء عن طريق الفم في جرعات ملائمة لهذا
0 الإعطاء. قد تتخذ المستحضرات السائلة للإعطاء عن طريق الفم صورة؛ على سبيل المثال؛ أكاسير؛ محاليل» أنواع شراب أو معلقات؛ أو قد يتم تقديمها في صورة منتج جاف لإعادة التكوين مع الماء أو مادة ناقلة ملائمة أخرى قبل الاستخدام. قد يتم تحضير هذه المستحضرات السائلة بواسطة وسيلة تقليدية باستخدام مواد إضافة مقبولة ‎fio Wana‏ عوامل التعليق (على سبيل المثال» ‎Ghd‏
5 سوربيتول؛ مشتقات سيليلوز أو دهون مهدرجة صالحة للأكل)؛ عوامل استحلاب (على سبيل المثال؛ الليسيثين أو الصمغ العربي)؛ المواد الناقلة غير المائية (على سبيل ‎(JE)‏ زيت اللوزء الإسترات الزيتية» كحول إيثيل» أو زيوت نباتية مجزأة)؛ ومواد حافظة (على سبيل المثال؛ ميثيل أو مركبات بروبيل-0-هيدروكسي بنزوات أو حمض سوربيك). قد تحتوي المستحضرات ‎Lad‏ على أملاح منظمة؛ مواد حافظة؛ عوامل إكساب نكهة؛ تلوين وتحلية حسبما يكون ملائمًا.
0 قد يتم تقديم التركيبات الصيدلية؛ إن كانت هناك رغبة؛ في عبوة أو وسيلة توزيع قد تحتوي على واحدة أو أكثر من صور وحدة الجرعة المحتوية على المركب(المركبات). قد تشتمل العبوة؛ على سبيل المثال» على رقاقة من فلز أو بلاستيك؛ مثل شريط دواء. قد تكون العبوة أو وسيلة توزيع مصحوية بتعليمات للإعطاء. للإعطاء في تجويف ‎call‏ قد تتخذ التركيبات صورة أقراص أو أقراص للمص مصاغة بطريقة
5 تقليدية. للإعطاء الموضعي؛ قد تتم صياغة المركب في صورة محاليل؛ أنواع ‎pale Da‏ كريمات؛ معلقات؛ إلخ كما يُعرف جيدًا في المجال. تتضمن الصيغ الجهازية تلك المصممة للإعطاء بواسطة الحقن؛ على سبيل المثال؛ الحقن تحت الجلد؛ داخل الوريد؛ في العضل؛ داخل الغمد أو داخل
الغشاء البربتوني؛ إضافة إلى تلك المصممة للإعطاء عبر الجلد؛ عن طريق الغشاء المخاطي الفموي أو الرئوي . للإعطاء بالاستنشاق؛ قد تم توصيل المركبات للاستخدام ‎Gy‏ للاختراع الحالي على نحو ملائم في صورة صورة للرش بأيروسول من عبوات مكيفة الضغط أو ‎(Flag‏ باستخدام مادة دفع ملائمة؛ على سبيل المثال؛ داي كلورو داي فلورو ‎(Ole‏ تراي كلورو فلورو ‎(lie‏ داي كلورو تترا فلورو إيثان؛ ثاني أكسيد الكريون أو غاز ملائم آخر. في حالة أيروسول مكيف الضغط قد يتم تحديد وحدة الجرعة عن طريق توفير صمام لتوصيل مقدار معاير. قد تتم صياغة كبسولات وخراطيش من؛ على سبيل ‎(JE‏ جيلاتين للاستخدام في جهاز استنشاق أو وسيلة ترذيذ محتوية على خليط مسحوق من المركب وقاعدة مسحوق ملائمة مثل لاكتوز أو النشا. 0 كذلك تتم هنا ‎dup‏ توصيل مركبات الاختراع عبر الرئة (أو مشتقات من ذلك). يتم توصيل المركب الخاص بالاختراع (أو المشتق) إلى رئتي كائن ثديي بينما يتم استنشاقه وتمريره عبر بطانة الرئة الظهارية إلى تيار الدم. تتضمن التقارير الأخرى الخاصة بالجزيبئات المستنشقة ‎Adjei ef al.,‏ ‎Adjei et al., Int J Pharmaceutics 63:135-144 (1990) ¢Pharm Res 7:565-569 (1990)‏ (ليوبروليدأسيتات)؛ )1989( 5):143-146 ‎Braquet et al., J Cardiovasc Pharmacol 13(suppl.‏ 5 (إندوتيلين-1)؟ ‎Smith ¢Hubbard et al., Annal Int Med 3:206-212 (1989) (al-antitrypsin)‏ ‎et al., 1989, J Clin Invest 84:1145-1146‏ (ه-1-بروتيناز)؛ ,1990 ‎Oswein et al.,‏ ‎"Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery‏ ‎TI, Keystone, Colorado, March,‏ (هرمون النمو البشري لناتج عودة الاتحاد الجيني) ¢ ‎Debs etal.,‏ ‎J Immunol 140:3482-3488‏ ,1988 (إنترفيرون-جاما وعامل ألفا لنخر الورم) و ‎Platz ctal., U.S.‏ ‎Pat.
No. 5,284,656 20‏ (عامل محاكاة مستعمرة الخلايا الحبيبية). يتم وصف طريقة وتركيبة لتوصيل العقاقير عبر الرئة للحصول على تأثير جهازي في البراءة الأمريكية رقم 5.451,569؛ الصادرة بتاريخ 19 سبتمبرء 1995 باسم ‎‘Wong et al‏ للاستخدام في تطبيق هذا الاختراع؛ تتم دراسة نطاق واسع من الوسائل الميكانيكية المصممة لتوصيل المنتجات العلاجية عبر الرئة؛ متضمنة إلا أن الأمر ليس قاصرًا على البخاخات؛ وسائل 5 استنشاق جرعة معايرة؛ ووسائل استنشاق مسحوق؛ تعتبر جميعها مألوفة لهؤلاء من ذوي المهارة في المجال. تتمثل بعض من الأمثلة النوعية على الوسائل المتاحة ‎Glas‏ الملائمة لتطبيق هذا الاختراع في البخاخ فاثق التنفيسء المُصنْع بواسطة ‎Mallinckrodt, Inc., St.
Louis, Mo.‏ البخاخ من نوع
‎<Acorn II‏ المُصنّْع بواسطة ‎¢Marquest Medical Products, Englewood, Colo.‏ وسيلة استنشاق الجرعة المعايرة ‎Ventolin‏ المُصنْعة بواسطة ‎Glaxo Inc., Research Triangle Park, North‏ ‎¢Carolina‏ وسيلة استتشاق المسحوق ‎¢Spinhaler‏ المُصنْعة بواسطة ‎Fisons Corp., Bedford,‏ ‎¢Mass.‏ ووسيلة استنشاق الغبار الرقيق ‎(Respimat‏ المُصنّْعة بواسطة ‎Boehringer Ingelheim,‏ ‎Germany 5‏ تكون ‎Wad‏ وسائل الاستنشاق المدفوعة باليد أو التي يتم تزويدها بالقدرة بشريًا قابلة
‏للاستخدام. ‏تتطلب كل هذه الوسائل استخدام صيغ ملائمة لتشتيت مركب خاص بالاختراع (أو مشتق). ‎Ghai‏ ‏تكون كل صيغة خاصة بنوع الوسيلة المستخدمة وقد تنطوي على استخدام ‎Bale‏ دفع ملائمة؛ بالإضافة إلى المواد المخففة؛ العوامل المساعدة و/أو المواد الحاملة المعتادة المفيدة في العلاج.
‏0 أيضًاء تتم دراسة استخدام أجسام شحمية؛ كبسولات دقيقة أو أجسام كروية ‎did‏ تضمين معقدات؛ أو أنواع أخرى من المواد الحاملة. قد يتم ‎Wall‏ تحضير المركب الخاص بالاختراع المعدل كيميائيًا في صيغ مختلفة اعتمادًا على نوع التعديل الكيميائي أو نوع الوسيلة المستخدمة. سوف تشتمل الصيغ الملائمة للاستخدام مع بخاخ؛ إما بالنفث؛ موجات فوق صوتية؛ أو نوع من غبار رقيق؛ نمطيًا على مركب خاص بالاختراع (أو مشتق) مذاب في الماء عند تركيز يبلغ من
‏5 حوالي 0.1 إلى 25 مجم من المركب الخاص بالاختراع الفعال بيولوجيًا لكل ملليلتر من المحلول. قد تتضمن الصيغة أيضًا محلولاً منظمًا وسكر بسيط ‎le)‏ سبيل المثال؛ لتثبيت مركب خاص بالاختراع وتنظيم الضغط التناضحي). قد تحتوي صيغة البخاخ أيضًا على عامل خافض للتوتر السطحيء لتقليل أو منع المركب الخاص بالاختراع المستحث سطحيًا الناتج بواسطة ترذيذ المحلول في عملية تكوين الأيروسول.
‏0 مستشتمل الصيغ للاستخدام مع وسيلة استتشاق بجرعة معايرة بصفة ‎dale‏ على مسحوق مقسم على نحو دقيق محتوي على المركب الخاص بالاختراع (أو المشتق) المعلق في مادة دفع بمساعدة عامل خافض للتوتر السطحي. قد تكون مادة الدفع عبارة عن أية مادة تقليدية مستخدمة لهذا الغرض» ‎Jie‏ كلورو فلورو كريون؛ هيدرو كلورو فلورو كربون؛ هيدرو فلورو كربون؛ أو هيدروكربون؛ بما في ذلك تراي كلورو فلورو ‎(lie‏ داي كلورو داي فلورو ميثان» داي كلورو تترا
‏5 فلورو إيثانول» ‎od ol dg‏ 2- تترا فلورو إيثان؛ أو توليفات من ذلك. تضتمن العوامل الخافضة للتوتر السطحي الملائمة سوربيتان تراي أوليات وصويا ليسيثين. قد يكون حمض الأولييك مفيدًا أيضًا باعتباره عامل خافض للتوتر السطحي.
ستشتمل صيغ للتشتيت من وسيلة استنشاق مسحوق على مسحوق جاف مقسم على نحو دقق
محتوي على مركب خاص بالاختراع (أو مشتق) وقد تتضمن أيضًا عامل تكوين ‎(AS‏ مثل لاكتوز
سوربيتول» سكروز؛ أو مانيتول بمقادير تيسر تشتيت المسحوق من الوسيلة؛ على سبيل ‎ela‏ من
0 إلى 9690 بالوزن من الصيغة. ينبغي تحضير المركب الخاص بالاختراع (أو المشتق) على
نحو مفيد في صورة جسيم دقائقي بمتوسط حجم جسيم يبلغ أقل من 10 ميكرو ‎(um) sie‏ الأكثر
تفضيلاً من 0.5 إلى 5 ميكرو مترء للتوصيل الأكثر فعالية إلى الجزءِ العميق من الرئة.
تتم ‎duly Wad‏ توصيل تركيبة صيدلية خاصة بالاختراع الحالي عبر الأنف. يسمح التوصيل عبر
‎AY‏ بمرور تركيبة صيدلية خاصة بالاختراع الحالي إلى تيار الدم بشكل مباشر بعد إعطاء المنتج
‏العلاجي إلى ‎cal)‏ بدون الحاجة إلى ترسيب المنتج في الرئة. تتضمن الصيغ للتوصيل عبر 0 الأنف تلك المحتوية على دكستران أو سيكلو دكستران.
‏للإعطاء عبر الأنف؛ تكون وسيلة مفيدة عبارة عن ‎dala)‏ صلبة صغيرة يتم إلحاق مِرَشَّة جرعة
‏معايرة. في أحد التجسيدات» يتم توصيل الجرعة المعايرة عن طريق سحب محلول التركيبة
‏الصيدلية الخاصة بالاختراع ‎Jal‏ في حجرة بحجم محدد؛ يكون لهذه الحجرة فتحة تمرير بأبعاد
‏لترذيذ وصياغة الأيروسول عن طريق تكوين رذاذ عندما يتم ضغط سائل في الحجرة. يتم ضغط 5 الحجرة لإعطاء التركيبة الصيدلية الخاصة بالاختراع الحالي. في تجسيد ‎eg‏ تكون الحجرة عبارة
‏عن نسق مكبس. تكون هذه الوسائل متاحة تجاريًا.
‏على نحو ‎cay‏ زجاجة انضغاطية بلاستيكية بفتحة تمرير أو فتحة بأبعاد لترذيذ صيغة الأيروسول
‏عن طريق تكوين رذاذ عندما يتم استخدام أسلوب الانضغاط. ‎Bale‏ ما توجد الفتحة في قمة
‏الزجاجة؛ وتكون القمة بصفة ‎dale‏ مستدقة الطرف للمواءمة ‎Wis‏ في الممرات الأنفية للإعطاء 0 الكفؤ لصيغة الأيروسول. يُفضل؛ ستوفر وسيلة الاستنشاق عبر ‎Ci)‏ مقدارًا ‎Doles‏ من صيغة
‏الأيروسول» لإعطاء جرعة مقاسة من العقار.
‏قد تتم صياغة المركبات؛ عندما يكون من المطلوب توصيلها جهازيًا؛ للإعطاء عن غير طريق
‏القناة الهضمية بواسطة الحقن؛ على سبيل المثال» عن طريق حقن جرعة كبيرة أو التسريب
‏المستمر. قد يتم تقديم الصيغ للحقن في صورة وحدة جرعة؛ على سبيل المثال؛ في أمبولات أو في 5 حاوبيات متعددة الجرعات؛ مع مادة حافظة مضافة. قد تتخذ التركيبات هذه الصور مثل معلقات
‏معقمة؛ محاليل» أو مستحلبات في مواد ‎ABU‏ زيتية أو مائية؛ وقد تحتوي على عوامل صياغة مثل
‏عوامل ‎«Gabel‏ التثبيت و/أو التشتيت.
تتضمن الصيغ الصيدلية للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية محاليل مائية من المركبات
الفعالة في صورة قابلة للذويان في الماء. بشكل إضافي؛ قد يتم تحضير معلقات من المركبات
الفعالة في صورة معلقات حقن زيتية ملائمة. تتضمن المذيبات الآلفة للشحم الملائمة أو المواد
الناقلة: الزيوت الدهنية ‎cu) Jie‏ السمسم؛ أو إسترات حمض دهني تخليقية؛ ‎Jie‏ إيثيل أوليات أو
مركبات تراي جليسيريد؛ أو أجسام شحمية. قد تحتوي معلقات الحقن المائية على مواد تزيد من
لزوجة المعلق؛ مثل صوديوم كربوكسي ميثيل سيليلوز» سوربيتول» أو دكستران. اختياريًا» يحتوي
المعلق ‎Lad‏ على عوامل تثبيت ملائمة أو عوامل تزيد من القابلية للذويان الخاصة بالمركبات
للسماح بتحضير محاليل عالية التركيز.
على نحو ‎(diy‏ قد تكون المركبات الفعالة في صورة مسحوق لإعادة التكوين مع مادة ناقلة ‎dade 0‏ على سبيل ‎cle (Joa‏ معقم خالي من مؤّلد للحرارة الشديدة؛ محلول منظم؛ محلول
دكستروز؛ قبل الاستخدام. لهذه الغاية؛ قد يتم تجفيف المركب الفعال بواسطة ‎A‏ تقنية معروفة في
المجال؛ مثل التجفيف بالتجميد؛ وإعدة التكوين قبل الاستخدام.
قد تتم ‎Lal‏ صياغة المركبات في تركيبات خاصة بالإعطاء عبر المستقيم أو المهبل ‎Jie‏ الأقماع
أو الحقن الشرجية الخاصة بالاحتباس؛ على سبيل ‎(JB‏ محتوية على قواعد أقماع تقليدية ‎Jie‏ ‏5 زيدة الكاكاو أو مركبات الجليسريد الأخرى.
للإعطاء عن طريق الغشاء المخاطي؛ يتم استخدام عوامل اختراق ملائمة للحاجز الذي سيتم
اختراقه في الصيغة. تكون عوامل الاختراق هذه معروفة في المجال.
للإعطاء في العين؛ قد تتم صياغة المركب(المركبات) في صورة محلول؛ مستحلب؛ معلق؛ إلخ
ملائم للإعطاء إلى العين. تكون مجموعة متنوعة من المواد الناقلة الملائمة لإعطاء المركبات إلى 0 العين معروفة في المجال.
بالإضافة إلى الصيغ الموصوفة ‎Lad‏ سبق؛ لتوصيل ‎dish‏ المدى؛ قد تتم ‎Lad‏ صياغة المركبات
في صورة مستحضر مدخر للإعطاء بواسطة؛ على سبيل المثال؛ الغرس أو الحقن في العضل. قد
تتم صياغة هذه الصيغ ممتدة التأثير باستخدام مواد بوليمرية أو غير آلفة للماء ملائمة ‎lo)‏ سبيل
المثال» في صورة مستحلب في زيت مقبول) أو راتنجات تبادل أيون» أو في صورة مشتقات قابلة 5 لللذويان إلى حدٍ ضئيل؛ على سبيل المثال؛ ملح قابل للذويان إلى حدٍ ضئيل. على نحو بديل؛ قد
يتم استخدام نظم التوصيل عبر الجلد المصنّعة في صورة قرص لاصق أو لصقة تُطلق على نحو
بطيء المركب للامتصاص عن طريق الجلد. لهذه الغاية؛ قد يتم استخدام عوامل معززة للإنفاذ
لتيسير اختراق المركب عبر الجلد.
قد تشتمل التركيبات الصيدلية أيضًا على مواد حاملة أو سواغات بطور صلب أو هلام ملائم. تتضمن الأمثلة على هذه المواد الحاملة أو السواغات إلا أن الأمر ليس قاصرًا على كالسيوم كربونات؛ كالسيوم فوسفات؛ مواد سكرية متنوعة؛ أنواع النشاء مشتقات ‎Obl‏ جيلاتين» وبوليمرات مثل مركبات بولي إيثيلين جليكول.
تتمثل صور المستحضر الصيدلي السائلةأو الصلب الملائم في؛ على سبيل المثال؛ محاليل مائية أو ‎dale‏ للإستنشاق؛ مغلفة تغليقًا ‎cencochleated ٠ lady‏ مطلية على جسيمات ذهب مجهرية؛ متضمنة في أجسام شحمية؛ مرشوشة ‎(MAIL‏ أيروسولات؛ كريات للغرس في الجلد؛ أو مجففة على عنصر حاد ليتم خدشها في الجلد. تتضمن التركيبات الصيدلية ‎Lal‏ حبيبات؛ مساحيق؛ أقراص» أقراص مغلفة؛ كبسولات (دقيقة)؛ أقماع؛ أنواع شراب؛ مستحلبات؛ معلقات؛ كريمات؛
0 قطرات أو مستحضرات بإطلاق مطوّل للمركبات الفعالة؛ في ذلك المستحضر يتم استخدام السواغات ومواد الإضافة و/أو العوامل المساعدة مثل المواد المفتتة؛ عوامل الريطء عوامل التغليف؛ عوامل ‎cil)‏ المواد المزلقة. عوامل إكساب انكهة؛ عوامل التحلية أو عوامل الإذابة على نحو مألوف كما يُوصف فيما سبق. تكون التركيبات الصيدلية ملائمة للاستخدام في مجموعة متنوعة من نظم توصيل العقار. للحصول على استعراض مختصر لطرق توصيل العقارء انظر ‎Langer‏
5 (1990) 249:1527-33 5016066 بع الذي تم تضمينه كمرجع هنا. قد يتم إعطاء مركبات الاختراع واختياريًا العوامل العلاجية الأخرى بذاتها (صافية) أو في صورة ملح مقبول صيدليًا. عند الاستخدام في الطب ينبغي أن تكون الأملاح مقبولة ‎(Waa‏ إلا أنه يمكن استخدام أملاح غير مقبولة صيدليًا على نحو ملائم لتحضير أملاح مقبولة صيدليًا منها. تتضمن هذه الأملاح, إلا أن الأمر ليس قاصرًا على؛ تلك التي تم تحضيرها من الأحماض التالية:
0 هيدرو كلوريك» هيدرو بروميك» سلفريك؛ نيتريك؛ فوسفوريك؛ مالييك؛ أسيتيك؛ ساليسيليك» م- تولوين سلفونيك» طرطريك؛ سيتريك؛ ميثان سلفونيك؛ فورميك؛ مالونيك؛ سكسينيك؛ نافثالين-2- سلفونيك؛ وبنزين سلفونيك. ‎(Sa Lal‏ تحضير هذه الأملاح في صورة أملاح فلزية قلوية أو أرضية ‎Jie dsl‏ أملاح صوديوم؛ بوتاسيوم أو كالسيوم من مجموعة الحمض الكريوكسيلي. ‎(Gland‏ تكون هذه الأملاح أكثر قابلية للذويان في محاليل مائية مقارنة بالأحماض والقواعد الحرة
5 المناظرة؛ ولكنه قد يتم أيضًا تكوين أملاح لها قابلية للذويان أقل من الأحماض الحرة المناظرة. قد تتم على نحو بديل صياغة المركبات في التركيبة الصيدلية في حد ذاتهاء أو في صورة هيدرات؛ ذؤابة؛ أو أكسيد 17.
تتضمن العوامل المنظمة الملائم: حمض أسيتيك وملح (962-1 وزن/حجم)؛ حمض سيتربك وملح )%3-1 وزن/حجم)؛ حمض بوريك وملح )%2.5-0.5 وزن/حجم)؛ وحمض فوسفوريك وملح (962-0.8 وزن/حجم). تتضمن المواد الحافظة الملائمة بنزالكونيوم كلوريد )%0.03-0.003 وزن/حجم)؛ كلورو بيوتانول (960.9-0.3 وزن/حجم)؛ مركبات باربين )%0.25-0.01 وزن/حجم) وثيمرسول )%0.02-0.004 وزنإحجم). تحتوي التركيبات الصيدلية الخاصة بالاختراع على مقدار فعال من مركب خاص بالاختراع واختياريًا عوامل علاجية متضمنة في مادة حاملة مقبولة صيدليًا. يعني المصطلح 'مادة حاملة مقبولة صيدليًا" واحدة أو ‎JEST‏ من ‎Bale‏ مالئة؛ مواد مخففة أو مواد تغليف صلبة أو سائلة متوافقة تكون ملائمة للإعطاء إلى إنسان أو حيوان فقاري آخر. يشير المصطلح 'مادة حاملة' إلى مُكوّن 0 عضوي أو غير عضوي؛ طبيعي أو تخليقي؛ يتم دمج المُكوّن الفعال معه لتيسير الاستخدام. تكون مُكونات التركيبات الصيدلية أيضًا قادرة على الاندماج مع مركبات الاختراع الحالي؛ ومع بعضها البعض» بطريقة بحيث لا يوجد تفاعل من شأنه أن يُعيق إلى أقصى حد الفعالية الصيدلية المطلوية. قد يتم توفير العامل العلاجي (العوامل العلاجية)؛ متضمنة بشكل خاص إلا أن الأمر ليس ‎Duals‏ ‏5 على المركب الخاص بالاختراع» في جسيمات. تعني الجسيمات كما يُستخدم هنا جسيمات بحجم النانو أو جسيمات دقيقة (أو في بعض الحالات جسيمات أكبر) يمكن أن تتكون بشكل تام أو جزئي من المركب الخاص بالاختراع أو العامل العلاجي الآخر (العومل العلاجية الأخرى) كما يُوصف هنا. قد تحتوي الجسيمات على العامل العلاجي (العوامل العلاجية) في قلب محاط بغلاف؛ متضمن؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا على؛ غلاف معوي. قد يتم تشتيت العامل العلاجي 0 «(لعوامل العلاجية) أيضًا خلال الجسيمات. قد يتم ‎Loa‏ امتصاص العامل العلاجي (العوامل العلاجية) في الجسيمات. قد تكون الجسيمات ذات حركيات إطلاق عند أية درجة؛ بما في ذلك ‎DULY‏ عند الدرجة صفرء الإطلاق عند الدرجة الأولى؛ الإطلاق عند الدرجة ‎cdl)‏ إطلاق ‎aba‏ إطلاق دائم؛ إطلاق مباشرء وأية توليفة من ذلك؛ إلخ. قد يتضمن الجسيم؛ بالإضافة إلى العامل العلاجي (العوامل العلاجية)؛ أيضًا من تلك المواد المستخدمة بشكل روتيني في مجال 5 الصيدلة والطب؛ بما في ذلك؛ إلا أن الأمر ليس قاصرًا على مادة قابلة للتأكل» غير قابلة للتأكل؛ قابلة للتحلل بيولوجيًا؛ أو غير قابلة للتحلل بيولوجيًا أو توليفات من ذلك. قد تكون الجسيمات عبارة عن كبسولات دقيقة تحتوي على المركب الخاص بالاختراع في محلول أو في حالة شبه صلبة. قد تكون الجسيمات بأي شكل افتراضيًا.
يمكن استخدام كل من المواد البوليمرية غير القابلة للتحلل بيولوجيًا والقابلة للتحلل بيولوجيًا في تصنيع الجسيمات لتوصيل العامل العلاجي (العوامل العلاجية). قد تكون هذه البوليمرات عبارة عن بوليمرات طبيعية أو تخليقية. يتم اختيار البوليمر اعتمادًا على الفترة الزمنية التي يكون الإطلاق مطلوبًا على مدارها. تتضمن البوليمرات اللاصقة البيولوجية محل الاهتمام أنواع الهلام المائي القابلة للتأكل بيولوجيًا الموصوفة في 26:581-7 ‎«Sawhney 11 5 et al. (1993) Macromolecules‏ والتي تم تضمين التعاليم الخاصة بها هنا. تتضمن هذه أحماض بولي هيالورونيك؛ الكازين؛ الجيلاتين؛ الجلوتين» مركبات بولي أنهيدريد؛» حمض بولي أكريليك؛ ألجينات؛ كيتوزان» مركبات بولي(ميثيل ميثاكريلات)؛ مركبات بولي(إيثيل ميثاكريلات)؛ بولي(بيوتيل ميثاكريلات)؛ بولي(أيزو بيوتيل ميثاكريلات)؛ بولي(هكسيل ميثاكريلات)؛ ‎ul) dor‏ ديسيل ‎(Sle‏ بولي(لوريل 0 ميثاكريلات)»_ بولي(فنيل ميثاكريلات)؛ بولي(ميثيل أكريلات)؛ بولي(أيزو بروبيل أكريلات)؛ بولي (أيزو بيوتيل ‎«(DST‏ وبولي (أوكتا ديسيل أكريلات). قد يتم تضمين العامل العلاجي (العوامل العلاجية) في نظم إطلاق متحكم فيه. يُقصد أن يشير المصطلح "إطلاق متحكم فيه" إلى أية صيغة محتوية على عقار حيث يتم التحكم في طريقة ومواصفة إطلاق العقار من الصيغة. يشير هذا إلى الصيغ ذات الإطلاق المباشر إضافة إلى غير 5 المباشرء مع تضمن الصيغ ذات الإطلاق غير المباشر إلا أن الأمر ليس قاصرًا على صيغ ذات إطلاق دائم وإطلاق متأخر. يتم استخدام المصطلح "إطلاق دائم” (المشار إليه ‎Lal‏ باعتباره 'إطلاق ‎("dias‏ بالمفهوم التقليدي له للإشارة إلى صيغة عقار تدعم ‎BU)‏ تدريجيًا لعقار على مدار فترة زمنية ممتدة؛ وأنه يُفضل؛ بالرغم من أنه ليس ضروريًاء أن يؤدي هذا إلى مستويات دم ثابتة إلى حدٍ كبير من عقار على مدار فترة ‎de)‏ ممتدة. يتم استخدام المصطلح "إطلاق متأخر" 0 بالمفهوم التقليدي له للإشارة إلى صيغة عقار حيث يوجد تأخير زمني فيما بين إعطاء الصيغة وإطلاق العقار منها. قد ينطوي "الإطلاق المتأخر" أو لا ينطوي على إطلاق تدريجي للعقار على مدار فترة زمنية ممتدة؛ ويالتالي قد يكون أو لا يكون 'إطلاق دائم". قد يكون استخدام غرس بإطلاق دائم طويل الأمد ملائمًا تحديدًا لعلاج حالات مزمنة. يعني إطلاق "طويل ‎aly)‏ كما يُستخدم هناء أنه يتم تكوين الغرس ووضعه لتوصيل مستويات العامل العلاجي 5 الخاصة بالمُكوّن الفعال ‎sad‏ على الأقل 7 ‎call‏ وُفضل 60-30 يوم. تكون أنواع الغرس ذات الإطلاق الدائم طويل الأمد معروفة جيدًا بالنسبة لهؤلاء من ذوي المهارة العادية في المجال وتتضمن بعضًا من نظم الإطلاق الموصوفة فيما سبق.
سيدرك أحد ذوي المهارة العادية في المجالات ذات الصلة أن التعديلات الملائمة الأخرى والتكييفات التي ‎Dla‏ على التركيبات والطرق الموصوفة هنا تكون واضحة بالفعل من ‎Chay‏ ‏الاختراع المتضمن هنا في ‎pon‏ المعلومات المعروفة للممارس ذي المهارة العادية؛ وقد يتم عمليها دون الخروج عن نطاق الاختراع أو أي تجسيد منه. الطرق والاستخدامات
كما يُعرض هناء تكون مركبات الاختراع مفيدة لتثبيط النشاط الإنزيمي والبيولوجي لإنزيم كيتيناز ثديي حمضي ‎("AMCase")‏ وإنزيم كيتوترايوزيداز 1 ‎("CHIT")‏
‎sly‏ على ذلك؛ يوفر الاختراع طرقًا لتثبيط إنزيم كيتيناز ثديي حمضي في خلية أو نسيج؛ تشتمل على تلامس خلية أو نسيج مع مركب واحد على الأقل وفقًا للاختراع» أو مع تركيبة صيدلية ‎Gy‏
‏0 للاختراع. بالمثل» يوفر الاختراع طرقًا لتثبيط إنزيم كيتوترايوزبداز 1 في خلية أو نسيج؛ تشتمل على تلامس خلية أو نسيج مع مركب واحد على الأقل ‎By‏ للاختراع» أو مع تركيبة صيدلية ‎Bg‏ للاختراع. في جوانب ‎gal‏ يوفر الاختراع ‎Bh‏ لعلاج أو ‎ge‏ مرض؛ اضطراب؛ أو حالة مصحوب/مصحوية بالتعبير الوراثي الشاذ عن أو النشاط الشاذ لإنزيم الكيتيناز الثديي الحمضي؛
‏5 تشتمل على إعطاء كائن في حاجة لذلك مقدار فعال علاجيًا من مركب واحد على الأقل ‎Gy‏ ‏للاختراع» أو مع تركيبة صيدلية وفقًا للاختراع. ‎(Jill‏ يوفر الاختراع ‎Bh‏ لعلاج أو منع مرض» اضطراب؛ أو حالة مصحوية بالتعبير الوراثي الشاذ عن أو النشاط الشاذ لإنزيم كيتوترايوزيداز 1؛ تشتمل على إعطاء كائن في حاجة لذلك مقدار فعال علاجيًا من مركب واحد على الأقل ‎By‏ للاختراع» أو مع تركيبة صيدلية وفقًا للاختراع.
‏0 في تجسيدات معينة؛ تتضمن الأمراض؛ الاضطرابات؛ أو الحالات المصاحبة للتعبير الوراثي الشاذ عن أو النشاط الشاذ لإنزيم الكيتيناز الثديي الحمضي: أمراض الحساسية؛ الأمراض الالتهابية الحادة والمزمنة؛ أمراض المناعة الذاتية؛ أمراض الأسنان»؛ الأمراض العصبية؛ الأمراض المتعلقة ‎(al‏ أمراض الكبد؛ ‎Aa DEA‏ المَبيضٍ مُتَعَيّدٍ الكيسات؛ ‎cata) SUEY)‏ الرَحِمِيٌ؛ والسرطان. في تجسيدات إضافية؛ تضتمن الأمراض؛ الاضطرابات؛ أو الحالات المصاحبة للتعبير الوراثي
‏5 الشاذ عن أو النشاط الشاذ ‎apy‏ كيتوترايوزيداز 1: ‎sl‏ أو الاضطرابات التليفية ‎Jie‏ التليف الرئوي مَجْهُوْلَ ‎(IPF) Gail)‏ في تجسيدات ‎(AT‏ تتضمن هذه الأمراض والاضطرابات أمراض الرئة التليفية الخلالية ‎IPF (fie‏ أو الداء الرّنَوِيُ ‎ull‏ المُزمن ‎(COPD)‏
علاوة على ذلك؛ ‎jig‏ الاختراع طرقًا لعلاج الأمراض الناتجة بواسطة العوامل المعدية؛ ‎Jie‏ ‏الفطريات؛ الديدان» والطفيليات؛ الطريقة تشتمل على إعطاء إلى خاضع للعلاج في حاجة لذلك العلاج مقدار فعال من واحد أو أكثر من المركبات الخاصة بالاختراع. في أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع طرقًا لعلاج أمراض الحساسية؛ تشتمل على إعطاء إلى خاضع للعلاج في حاجة لذلك العلاج مقدار فعال من واحد أو أكثر من المركبات الخاصة بالاختراع. في تجسيدات معينة؛ تكون أمراض الحساسية هذه ناتجة بواسطة أي من مجموعة متنوعة من مولدات الضد متضمنة المصادر البيولوجية ‎ie‏ عت ‎«lal‏ العفن» الصراصير والحشرات الأخرى؛ الخطر من الحيوانات الأليفة أوالحيوانات الثديية الأخرى؛ حبوب اللقاح, ‎(gill la)‏ مصادر الفطريات الأخرى؛ ومولدات الضد النباتية الأخرى؛ أو المصادر غير البيولوجية مثل المواد الكيميائية (على سبيل المثال؛ مركبات أيزو سيانات). في تجسيدات أخرى» يوفر الاختراع طريقة لفحص العوامل العلاجية المفيدة لعلاج الربو في كائن ثديي؛ تشتمل على: (أ) تلامس بروتين إنزيم كيتيناز ثديي حمضي مع مركب (على سبيل المثال؛ مركب خاص بالاختراع) وركيزة من إنزيم الكيتيناز المذكور؛ و(ب) تحديد إذا كان المركب يثبط نشاط إنزيم الكيتيناز؛ حيث إذا كان المركب يثبط نشاط إنزيم الكيتيناز» فإن المركب يكون عاملاً 5 علاجيًا مفيدًا لعلاج الربو. في جوانب ‎coal‏ يوفر الاختراع ‎Bh‏ لملاحظة فعالية علاج للريو؛ تشتمل على (أ) إعطاء كائن ثديي مركب خاص بالاختراع؛ و(ب) ملاحظة التعبير ‎Shell‏ الخاص بإنزيم كيتيناز ثديي حمضي في الكائن الثديي بعد إعطاء المركب؛ حيث يشير انخفاض في التعبير الوراثي الخاص بإنزيم كيتيناز ثديي حمضي إلى أن المركب يكون مفيدًا في علاج ‎coll‏ أمراض الحساسية ‎en Jie‏ ‎(GERD 0‏ التهاب الأنف المسبب للحساسية؛ التهاب الجِلْدٍ ‎BE‏ أو الأمراض الأخرى الناتجة بواسطة ‎of Th-2‏ المصاحبة له. في تجسيدات أخرى» يوفر الاختراع طريقة لفحص عوامل علاجية مفيدة لعلاج الربو في كائن ثديي؛ تشتمل على: (أ) تلامس بروتين إنزيم كيتوترايوزيداز 1 مع مركب (على سبيل المثال؛ مركب خاص بالاختراع) وركيزة من البروتين المذكور؛ و(ب) تحديد إذا كان المركب يثبط نشاط 5 إنزيم الكيتوترايوزيداز 1؛ حيث إذا كان المركب يثبط نشاط إنزيم الكيتوترايوزيداز 1؛ فإن ‎Call‏ ‏يكون عاملاً علاجيًا مفيدًا لعلاج الريو. في جوانب ‎coal‏ يوفر الاختراع ‎Bla‏ لملاحظة فعالية علاج ‎soll‏ وأمراض الحساسية الأخرى؛ تشتمل على (أ) إعطاء كائن ثديي مركب خاص بالاختراع؛ و(ب) ملاحظة التعبير ‎Shall‏ الخاص
بمسببات الالتهاب ‎die‏ 11-13 5-لآء 11-4 إيوتاكسين» أو 1825 أو خلايا التهابية مثل الخلايا
‎cca) (sl‏ أو الخلايا اللمفاوية في محاليل غسل القصبات والأسناخ, البُصاق؛ أو الأنسجة
‏التي تم الحصول عليها من الكائن الثديي بعد إعطاء المركب؛ حيث يشير انخفاض في التعبير
‏الوراثي إلى أن المركب يكون مفيدًا في علاج الريو أو أمراض الحساسية ‎Jie‏ حُمّى ‎(CER‏ التهاب الأنف المسبب للحساسية» ‎Aa) Clg‏ الَأثْبِي أو الأمراض الأخرى الناتجة بواسطة ‎Th=2‏ أو
‏المصاحبة له.
‏في جانب آخرء يوفر الاختراع طرقًا لتقييم فعالية عامل لعلاج الربو في خاضع للعلاج؛ تشتمل
‏على الخطوات الخاصة ب:
‏أ) الكشف عن عينة مجمعة في خاضع للعلاج عند نقطة زمنية أولى مستوى التعبير الوراثي
‏0 الخاص ببروتين إنزيم الكيتيناز الثديي الحمضي؛
‏ب) تكرار الخطوة أ) عند واحدة أو أكثر من النقاط الزمنية التالية بعد إعطاء العامل؛ و
‏ج) مقارنة مستوى التعبير الوراثي الخاص ببروتين إنزيم الكيتيناز ‎oi‏ الحمضي الذي تم الكشف عنه في الخطوة أ) مع مستوى (مستويات) التعبير الوراثي الذي تم الشكف عنه في الخطوة ب)؛ حيث يشير مستوى تعبير وراثي أعلى خاص ببروتين إنزيم الكيتيناز الثديي الحمضي عند النقطة
‏5 اليزمنية الأولى بالنسبة إلى واحدة على الأقل من النقاط الزمنية التالية إلى أن العامل يكون ‎Vid‏ ‏في علاج ‎sll‏ ‏في تجسيدات معينة؛ يكون عامل محدد بواسطة هذه الطريقة فعالاً في علاج ‎all‏ حُمّى القن التهاب الأنف المسبب للحساسية؛ التهاب الجِلَّدٍ ‎ec SE‏ التفاعلات المسببة للحساسية؛ أو اضطراب مصاحب ل 2-:11.
‏0 على نحو بديل؛ يمكن تقييم فعالية عامل لعلاج الريو أو تفاعل مسبب للحساسية عبر قياس مستوى التعبير ‎Shell‏ الخاص بمسبب للالتهاب ‎Jie‏ 1-13 11-5 11-4 إيوتاكسين» ‎IgE‏ أو قياس مقدار خلايا التهابية ‎WAY Jie‏ اليوزييّة؛ العّدلآت؛ أو الخلايا اللمفاوية محاليل غسل القصبات والأسناخ؛ البُصاق؛ أو الأنسجة التي تم الحصول عليها من كائن ثديي. في هذه التجسيدات المحددة؛ يمكن قياس مستوى التعبير الوراثي قبل ‎dag‏ إعطاء عامل. عندما ينخفض
‏5 مستوى التعبير الوراثي الخاص بمسبب الالتهاب أو مستوى الخلايا الالتهابية بعد إعطاء عامل؛ يكون هذا العامل فعالاً في علاج ‎ll‏ حُمّى ‎(GERI‏ التهاب الأنف المسبب للحساسية؛ ‎lel‏ ‎Adal)‏ 50« التفاعلات المسببة للحساسية؛ أو اضطراب مصاحب ل 2-:11. يوفر جانب ‎AT‏ من الاختراع طرقًا لتحديد عامل لعلاج ‎coll‏ تشتمل على:
أ) تلامس عينة مشتملة على بروتين إنزيم الكيتيناز الثديي الحمضي مع العامل؛ و ب) تحديد قدرة العامل على تثبيط نشاط بروتين إنزيم الكيتيناز الثديي الحمضي؛ حيث يحدد نشاط بروتين إنزيم الكيتيناز الثديي الحمضي المخفض عاملاً لعلاج الريو. في تجسيدات معينة؛ يتم تقييم نشاط بروتين إنزيم الكيتيناز الثديي الحمضي بواسطة تجرية فلورة باستخدام مادة كاشفة يتم تحليلها بالماء بواسطة بروتين إنزيم الكيتيناز الثديي الحمضي. في تجسيدات ‎(dima‏ تكون المادة الكاشفة عبارة عن هيدرات مبيد حشري من 4-ميثيل أومبليفريل 8- 0-0 ”10-داي أسيتيل كيتو. التطبيقات العلاجية تكون المركبات المبتكرة مفيدة لتثبيط النشاط الإنزيمي والبيولوجي لإنزيم كيتيناز ثديي حمضي ‎(AMCase) 0‏ وإنزيم كيتوترايوزيداز 1 ‎(CHITI)‏ لقد تم إظهار أنه يتم تحفيز ‎AMCase‏ في النماذج الحيوانية الخاصة بالريو وفي البشر الذين توفوا من الإصابة بالريو؛ بينما يؤدي تثبيط ‎AMCase‏ باستخدام أمصال مضادة ل ‎AMCase‏ أو عن طريق ‎Zhu et al. Science ( allosamidin‏
Matsumoto et al., Biochemical ( ‏الخالي من الميثيل‎ allosamidin ‏أو‎ (304:1678-1682, 2004 ‎(and Biophysical Research Communications 390:103-108, 2009‏ إلى تقليل الالتهاب في 5 القفئران. علاوة على ذلك؛ تُكوّن هذه الدراسات بوضوح رابطًا فيما بين 11-13 وتحفيز ‎(AMCase‏ ‏وأن الالتهاب الناتج عن الحساسية كان معتمدًا على نشاط إنزيمي ل ‎AMCase‏ لقد تم ربط التعبير ‏الوراثي المبالغ فيه ل 011171 بمرض الرئة المتليفة الخلالي؛ بما في ذلك التليف الرئوي مَجْهُوْلٌ ‎(COPD) ‏المُزمن‎ ull ‏والداء الرّنَوِيُ‎ Coil ‏بشكل أكثر تحديدًا» يوفر الاختراع طرقًا لتثبيط ‎AMCase‏ في خلية؛ تشتمل على تلامس خلية مع 0 مركب واحد على الأقل وفقًا للاختراع الحالي؛ أو تركيبة ‎die‏ كما يُوصف هنا. ‏في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع طرقًا لعلاج أو منع مرض أو حالة مصاحبة للتعبير الوراثي ‏أو نشاط ‎AMCase‏ في خاضع للعلاج. على سبيل المثال؛ يتم اختيار المرض؛ الاضطراب؛ أو ‏الحالة من المجموعة المتكونة من أمراض الحساسية؛ الأمراض الالتهابية الحادة والمزمنة؛ أمراض ‏المناعة الذاتية؛ أمراض الأسنان؛ الأمراض العصبية؛ الأمراض المتعلقة بالأيض؛ أمراض الكبد؛ 5 مُتَلازِمَة ‎anal)‏ مُتَعَنِّدِ الكيسات؛ ‎clad) SUEY)‏ الرّحِمِيّ؛ والسرطان. ‎Uy‏ لتجسيدات معينة؛ تكون مركبات الاختراع مفيدة لعلاج أمراض الحساسية؛ ‎coil Jie‏ التهاب ‏الأنف المسبب للحساسية؛ التهاب الأنف المسبب للحساسية الموسمي؛ التهاب الأنف والجيوب ‏الأثفية المزمن مع أو بدون ‎GE UD‏ التهاب المْلْتَحِمَة. التهاب ‎daily La‏ التهاب
‎dail‏ المسبب للحساسية الموسمي؛ مُتَلاَزْمَة ‎(pall GA‏ التهاب المريء اليوزينئ؛ الداء البطني» أمراض الحساسية الغذائية؛ مُتَلاَزْمَة القولونٍ ‎Egil‏ داء ‎RY) Ag lanl)‏ ‎old andl‏ الجِلدِ ‎SB‏ التهاب الجلد التماسّي المسبب للحساسية؛ التهاب ‎hos oN‏ اليوزينئ» الالتهاب ‎Gosh‏ اليوزبنئ» والمرض الناتج عن 1504. في تجسيدات معينة؛ يمثل التفاعل الحادث بواسطة عامل مسبب للحساسية التهاب الأنف المسبب
للحساسية أو التهاب ‎HE Ala‏ في تجسيدات معينة؛ يتم تمييز التفاعل الحادث بواسطة عامل مسبب للحساسية بواسطة حدوث واحد أو أكثر من الأعراض؛ التي يمكن أن تتضمن ‎hes)‏ العينين؛ ‎EES‏ سيلان الأنف؛ ‎(RY)‏ ضعف السمع؛ الحُمى القراصية؛ أزمنة ربو؛ إنتاج المادة المخاطية المتزايد في الرئتين؛
0 السعال؛ أزيز عند التنفس؛ وضيق النفس. تتضمن الاضطرابات الالتهابية الحادة والمزمنة التوضيحية التي يمكن علاجها باستخدام مركبات الاختراع: الأمراض الفطرية؛ العدوى الطفيلية؛ الداء البطنيء ‎gall‏ القولونٍ الميكروسكوبي؛ الداء ‎Lud oil‏ المُزمن ‎(COPD)‏ التليف الرئوي مَجْهُوْلَ ‎«Sal‏ أمراض الرئة الخلالية؛ ‎CEN‏ ‏الكيسئئ ‎Hermansky-Pudlak ٠» (CF)‏ ومرض أالزهايمر ‎.(AD)‏
5 في تجسيدات معينة؛ يكون المرض المعالج أو الحالة المعالجة بواسطة طرق الاختراع عبارة عن اضطراب مناعة ذاتية مختار من المجموعة المتكونة من داء الأَمْعاءٍ الالتهابئ؛ التهاب القولون التقرحي ‎(UC)‏ مرض كراون ‎(CD)‏ التهاب المفاصل الروماتويدي ‎(RA)‏ الالتهاب العظمي المفصلي؛ الصدفية؛ تصلّب الجلد؛ التصلّب المتعدد ‎(MS)‏ متلازمة شوجرن؛ ‎Glial‏ العصيدي؛ والساركويد.
0 تتكون المركبات ‎Gy‏ للاختراع الحالي مفيدة ‎Lad‏ لعلاج أمراض الأسنان ‎lal Jie‏ دَوَاعِم ‎all‏ ‏والأمراض المتعلقة بالأيض ‎fio‏ مرض السكر المُعْتمِدٍ على ‎(IDDM) (lg‏ ومرض السكر غير المُعْتَمِدٍ على ‎lsd)‏ (010011). في تجسيدات معينة»؛ يوفر الاختراع طرقًا لعلاج مرض خاص بالكبد مختار من المجموعة المتكونة من مرض خاص بالكبد الدهني غير مرتبط بالكحول؛ التهاب الكبد الدهني غير المرتبط بالكحول؛
5 اتتليف المستحث بفيروس الالتهاب الكبدي © وتشمع الكبد؛ والتليّف المرتبط بالكحول. في بعض التجسيدات؛ يتم استخدام طرق الاختراع في علاج السرطان؛ حيث يتم اختيار السرطان من المجموعة المتكونة من وَرَم أرومِيّ دِبْقِي؛ سرطان الثدي؛ سرطان القولون» سرطان الرئة الرئيسي والمنتشر بالانتقال؛ ورم المتوسطة؛ ساركوما عظمية؛ الورم الميلانيني الخبيث؛ سرطان
المبايض؛ سرطان العنق؛ سرطان البروستاتاء سرطان الكبد؛ سرطان المعدة؛ سرطان الكُلى المنتشر بالانتقال» اللوكيميا» والورم اللمفاوي. في بعض التجسيدات؛ يكون الخاضع للعلاج الذي يتلقى العلاج هو كاثن تدبي. على سبيل المثال؛ تكون الطرق والاستخدامات الموصوفة هنا ‎adhe‏ للاستخدام الطبي في البشر. على نحو بديل؛ تكون الطرق والاستخدامات ملائمة ‎Lad‏ في سياق الطب البيطري؛ ‎Cus‏ قد يتم إعطاء الاختراع إلى الحيوانات ذوات الدم الحارء الطيور والزواحف. تتضمن الحيوانات من ذوات الدم الحارء على سبيل المثال؛ كل الكائنات الرئيسية غير البشرية (على سبيل المثال الشمبانزي ‎(ally‏ ‎SA‏ (على سبيل المثال البقرء الخراف والماعز)؛ الخنازير (على سبيل المثال خنزير)؛ الخيول (على سبيل المثال الحصان؛ البغل والحمار)؛ ‎Ae) camelines‏ سبيل المثال الجمل والجمل وحيد 0 السنام)؛ الكلبيات ‎daw Je)‏ المثال الكلب)؛ السنوريات (على سبيل المثال القطة)؛ الأرانب الوحشية (على سبيل المثال الأرنب)؛ الفأريات ‎Je)‏ سبيل المثال الفأر ‎cavines (Lally‏ (على سبيل المثال خنزير غينيا)» ‎Je) gerbiline‏ سبيل المثال اليربوع)» ‎Ae) cricetine‏ سبيل المثال الهامستر)؛ العرسيات (على سبيل المثال حيوان ابن مقرض وحيوان ابن عرس) ‎chinchiliness‏ ‎le)‏ سبيل المثال شينشيلة). تتضمن الطيور الحيوانات من فئة الطير؛ على سبيل ‎(Jal‏ كل ‎dow Je) phasianines 5‏ المثال الدجاج والسمان)» ‎Ae) anserines‏ سبيل المثال الأوز)؛ ‎anatines‏ (على_سبيل_المثال البط)؛ ‎Je) meleagridines‏ سبيل_المثال الديك الرومي)؛ ‎daruduelines‏ (على سبيل المثال الكناري)؛ الببغاوات ذات الألوان الزاهية (على سبيل المثال الببغاء» طائر المقوء طائر ‎od) oll SPA‏ فصيلة الكوكاتو (على سبيل المثال ‎Al‏ ‏الكوكاتو) ‎Ae) columbines s‏ سبيل المثال الحمام وطائر القمري). 0 في تجسيدات معينة؛ يُفضل أن يتم إعطاء الاختراع إلى الشخص المصاحب للحيوانات المنزلية الأليفة وإلى حيوانات الإنتاج والتربية. ‎sl‏ ‏كما يُوصف فيما سبق فقد تم إظهار أنه يتم تحفيز بروتين ‎AMCase‏ في رئتي النماذج الحيوانية الخاصة ‎soll‏ وفي البشر الذين توفوا من الإصابة بالريو ( ,304:1678-1682 ‎Zhu et al.
Science‏ ‎Matsumoto et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 5‏ ,2004 ‎Ja ٠ (390: 103-108, 2009, Sutherland et al.
Chemistry and Biology 18:569-579, 2011‏ إضافي؛ أوضح هؤلاء الباحثين أيضًا أن تثبيط ‎AMCase‏ باستخدام أمصال مضادة ل ‎«(AMCase‏ ‏أو بواسطة مثبطات للنشاط الإنزبمي ل ‎cAMCase‏ يقلل من الالتهاب والاستجابة المفرطة للمسلك
الهوائي في الفئران. تُعيّن أيضًا هذه الدراسات بوضوح رابطًا فيما بين ‎The‏ إنترلوكين 11713 الموصوف جيدًاء وتحفيز التعبير الوراثي عن بروتين 8140058. توضح أيضًا هذه الدراسات أنه يمكن تقليل أو ‎all)‏ الالتهاب الناتج عن الحساسية التي سببها ‎١1-13‏ عن طريق تثبيط النشاط الإنزيمي ل ‎AMCase‏ الذي يؤسس دليلاً على أن الالتهاب الناتج عن الحساسية يكون معتمدًا بشكل جزئي أو كلي على النشاط الإنزيمي ل ‎AMCase‏ في أحد تجسيدات الاختراع؛ يمكن إعطاء المركبات التي تثبط النشاط الإنزيمي ل ‎AMCase‏ أو النشاط البيولوجي ل ‎AMCase‏ إلى الخاضعين للعلاج الذين يعانون من ‎pill‏ و/أو الأعراض الخاصة بالربو لتثبيط الالتهاب ذي الصلة وتخفيف أعراض المرض. التهاب الأنف 0 في تجسيد ‎«AT‏ يمكن إعطاء المركبات الخاصة بالاختراع إلى الخاضعين للعلاج الذين يعانون من التهاب الأنف المسبب للحساسية؛ التهاب الأنف المسبب للحساسية الموسميء أو التهاب الأنف و الجيوب الأنفية المزمن لعلاج المرض حيث إنه يتم ربط هذه المتلازمات ب 11-13 ( ‎Akdis et al.,‏ ‎Allergy and Clinical Immunology 131:1479-1490, 2013‏ 0 ويكون من المعروف أنه يتم إنتاج ‎AMCase‏ بواسطة الخلايا الظهارية من التهاب الأنف و الجيوب الأنفية المزمن مع ‎JOE‏ ‎Lalaker et al., Am.
J. «Ramanathan et al., Am.
J.
Rhinol. 20: 330-335, 2006.) aa 15‏ ‎Gu et al.
J.
Otolaryngol.
Head Neck Surg. 40(1):64- «Rhinol.
Allergy 23(1):8-14, 2009.‏ 2011 ,69(. الأمراض الخاصة بالعين لقد تم على نحو جلي إيضاح ‎AMCase‏ باعتباره مسبب للالتهاب في التهاب المْلْتَحِمَة؛ ‎Glad‏ ‏0 2530 والمْلْتَحِمَة؛ التهاب المُلْتَحِمَة المسبب للحساسية الموسمي؛ ومُتَلاًزْمَة ‎Caled‏ العّين ) ‎Bucolo‏ ‎et al., Frontiers in Pharmacology 2(43):1-4, 2011; Musumeci et al., Cornea 28(6):667-‏ .2009 ,672( بالإضافة إلى ذلك؛ لقد تم إظهار أن تثبيط ‎AMCase‏ في نموذج حيواني خاص بأمراض العين الالتهابية يُخفف من الالتهاب ( ,3:247-252 ‎Bucolo et al.
Pharmacol Res.‏ 8) لقد تم أيضًا إظهار أنه تتم زيادة بروتينات إنزيم كيتيناز في نسيج العين الخاص بالمرضى 5 الذين يعانون من ‎Rakic et al., Invest.
Opthalmol.
Vis.
Sci. 44(4)1740-1746, ) (22 iE‏ 3 ). لهذاء يتمثل أحد جوانب هذا الاختراع في علاج الأمراض الالتهابية وأمراض العين الأخرى باستخدام مستحضر من واحد أو أكثر من المركبات الموصوفة هنا. أمراض الحساسية الأخرى
من المعروف أن التهاب ‎oN‏ الؤشطى ‎(sll‏ ينطوي على ‎AMCase‏ يحفز سيتوكين ‎IL-13‏ ‎(Ohta et al., Allergology International 63:171-180, 2014)‏ وأن ‎AMCase‏ يتسبب في جوانب من الالتهاب والمسبب المرضي 11-13. تعتبر الإكُزيمّة ‎Wa pe ZHAN‏ آخر مسببًا للحساسية حيث قد تم ربط الحدة الإكلينيكية بمستويات 11-13 في الجلد المصاب بالآفة ) ‎Szeqedi et al., J.
Eur.‏ ‎.(Acad.
Dermatol.
Venereol, epub 2015 5‏ ينطوي التهاب الجلد التماسّي المسبب للحساسية أيضًا على 11-13 الذي يتم اقتراحه أيضًا كاختبار مكمل للمرض ) ,27(3):390-393 ‎Martins and Reis, J.. Eur.
Acad.
Dermatol.
Venereol.,‏ 013 مع الإقرار بأن هذه الحالات تكون جميعها مصحوية ب 11-13 منبه فعال لتنظيم ‎AMCase‏ ‏0 تصاعديًا وأنه قد تم إظهار أن تثبيط ‎JB AMCase‏ من الاتهاب الناتج عن 13-اا؛ يُتوقع أن يؤدي علاج الخاضعين للعلاج باستخدام واحد أو أكثر من المركبات الموصوفة هنا إلى تحسن في هذه الأمراض. التهاب المريء اليُوزئِني ‎(EOE)‏ ‏يعتبر 15015 حالة ناتجة بواسطة التهاب ‎The‏ متضمنة وجود الخلايا اليوزبنيّة؛ الخلايا اللمفاوية ‎FeepsilonRI «CD8+ 5‏ الخلايا ‎dual‏ ترسيب الكولاجين» وإيوتاكسين-3 ‎mRNA (CCL26)‏ يكون ‎BoE‏ مصحوبًا بمرض مسبب للحساسية ‎AT‏ حيث غالبًا ما تكون مولدات الضد ‎Ble‏ عن أطعمة ولكنها تكون أيضًا حبوب لقاح. يكون للعلاجات الموجودة فعالية منخفضة (محاولة لإزالة التعرض إلى مؤّلد الضد) والتأثيرات الجانبية (مركبات ستيرويد الموضعية متبوعة بمركبات ستيرويد عن طريق الفم ثم عملية توسيع ميكانيكي). في نموذج ‎ald‏ بفأر ل ‎EE‏ تتم زيادة مستويات ‎AMCase 0‏ في نسيج المريء. على نحو مهم؛ يقوم مثبط ‎allosamidin AMCase‏ بتثبيط الالتهاب ‎id‏ متضمثًا عدد من ‎ial DIAN‏ إعادة تكوين نموذج خاص بالمريء؛ وبروتين إيوتاكسين-1 )2014 ,18(1):35-42 ‎et al., Int.
Immunopharmacol.‏ 0©). يُتوقع أن يُقلل علاج الخاضعين للعلاج باستخدام ‎BoE‏ بواسطة واحد أو ‎JST‏ من المركبات الموصوفة هنا من أو يعالج أعراض المرض. الداء البطني»؛ حساسية غذائية؛ مُكَلأَزِمَة القولونٍ ‎(gia)‏ داء الأَمْعاءٍ الالتهابئئ ‎We‏ ما يتم ربط ‎(gaa)‏ صور الداء البطني ب ‎BoE‏ وتكون لها أيضًا سمات مميزة خاصة بالمرض المسبب للحساسية متضمنة خلايا يوزينيّة مرتفعة خاصة بالنسيج ) ‎Mehta and Furuta, Immunol.‏ ‎.(Allergy Clin.
North Am. 35(3):413-437, 2015‏ لقد تم ‎La‏ تعريف الداء البطني باعتباره
اضطراب مناعة ذاتية متميز عن الحساسية للقمح ويحتوي على بعض من التداخل مع ‎LPs‏ ‏القولون المُتَهَيْجٍ (2015 ,21(27):8221-8226 ‎World J.
Gastroenterology‏ لة ‎(Elli et‏ لقد قام ‎Furutas Mehta‏ أيضًا بتضمين أمراض ‎Lull) saz)‏ باعتبارها منطوية على خلايا يوزينيّة في عملية التسبب في المرض. لهذاء لأنه يتم التعبير ‎Why‏ عن ‎AMCase‏ بشكل جوهري في القناة المعدية المعوية )2005 ,53:1283-1292 ‎(Boot et al., J.
Histochem.
Cytochem.‏ وبوجد اشتراك جزئي على الأقل للالتهاب الناتج عن الحساسية في هذه الأمراض؛ يمكن علاج تثبيط ‎AMCase‏ ‏في الخاضعين للعلاج الذي يعانون من هذه الأمراض أو أمراض مشابهة بواسطة مثبطات ‎AMCase‏ الموصوفة. أمراض المناعة الذاتية 0 بالنسبة لأمراض المناعة الذاتية متضمنة ‎sla) oly‏ الالتهابئ ‎gill (IBD)‏ المفاصل الروماتويدي ‎((RA)‏ التصلّب المتعدد ‎(MS)‏ ومرض السكر المُعْتَمِدٍ على ‎(IDDM) casi)‏ أو مرض السكر من النوع الأول هناك دليل على تنظيم تصاعدي ل ‎AMCase‏ وفي عائلة جليكوزيل هيدرولاز المكونة من 18 عضو. يوجد ‎Waal‏ دليل على أن هذه البروتينات يمكن أن تُنشط المناعة الذاتية )2001 ,60(1)49-54 ‎J. «Sekine et al., Ann.
Rheum.
Dis.,‏ ملق ‎Tsuruha et‏ ‎(Du et al., Rheumatol.
Int., 26(1):35-41, 2005 <Rheumatol., 29(7):1459-1466, 2002 5‏ : داء الأَمْعاءٍ ‎cola)‏ (التهاب القولون التقرحي ومرض كراون) لقد تم إظهار أن إنزيمات الكيتيناز تلعب دورًا في عملية التسبب في المرض الخاصة بداء الأَمْعاءِ ‎(IBD) cole!‏ ونماذج ‎IBD‏ هناك مجموعة من الأدلة المتنامية على أنه يمكن تعديل أعراض ‎IBD‏ عن طريق تغيير البيوم المعوي ) ,.2007 ‎Strober et al., J.
Clin.
Invest.117:514-521,‏ ‎.(Zatorski and Fichna, 1:15-16, 2014 20‏ لقد تم أيضًا إثبات أن سلالات بكتيرية مسببة للمرض ترتبط بالخلايا الظهارية الخاصة بالقولون عبر بروتين ربط الكيتين البكتيري والجزيئات الشبيهة بإنزيم كيتيناز (2008 ,88:883-895 ‎(Kawanda et al., Lab.
Invest.‏ تحديدًا في مرض كراون ‎as. (Chassing et al., Gastroenterology 140:1720-1728, 2011)‏ # سلالات بكتيرية مسببة للمرض في ‎CD‏ الغشاء المخاطي المعوي عبر الارتباط بالخلايا الظهارية وأظهرت الدراسات في 5 نموذج خاص بفأر ل ‎IBD‏ التهاب قولون محسن عندما تمت إصابة الفئران بعدوى باستخدام بكتيريا لها قدرة محسنة على الارتباط بالخلايا الظهارية الخاصة بالقولون عبر بروتينات إنزيم كيتيناز ‎(Low et al.
Gastroenterology 145(3):602-612, 2013)‏ يمكن استخدام علاج الكائنات الثديية التي تعاني من التهاب الأمعاء ‎(CD (UC)‏ داء الأَمْعاءٍ المُتَهَيِجَة» التهاب القولونٍ الميكروسكوبي؛
و/أو أمراض الأمعاء الأخرى) باستخدام مستحضر من واحد أو أكثر من مركبات هذا الاختراع لعلاج المرض وأعراض المرض. التهاب المفاصل الروماتويدي ‎(RA)‏ والالتهاب العظمي المفصلي ‎(0A)‏ يتم التعبير ‎iy‏ على نحو مبالغ فيه عن البروتينات الشبيهة بإنزيم كيتيناز في الخلايا الغضروفية
Hakala et al., J. Biol. ( OAs RA ‏والمصل من مرضى‎ LL ‏المفصلية والأرومات الليفية‎ 5
Chem., 268(34):25803-25810, 1993, Hu et al., J. Biol. Chem., 271(32):19415-19420, 1996, Volck et al.,, Scand. J. Rheumatol. 28(3):171-179, 1999, Connor et al., ‎.(Osteoarthritis Cartilage 8(2):87-95, 2000‏ ترتبط تركيزات المصل الخاصة بالبروتينات ‏الشبيهة بإنزيم كيتيناز بالتهاب المفصل والتلف في ‎Kzyshkowska et al., Biomarker ) OAs RA‏ ‎(Insights 2:128-146, 2007 0‏ يكون ‎(IL-6‏ سيتوكين بارز وهدف لعلاج ‎RA‏ معروفًا بأنه يُنظم ‏التعبير الوراثي عن واحد على الأقل من البروتينات الشبيهة بإنزيم كيتيناز تصاعديًا ( ‎Johansen et‏ ‎(al. Can. Epidemiol. Biomarkers Prev. 15(2)194-202, 2006‏ علاوة على ذلك؛ لقد تم إظهار ‏أن بروتينات إنزيم الكيتيناز تحفز الاستجابة المناعية ل ‎Thi‏ في كريات الدم البيضاء ل ‎RA‏ وتحفز ‏نمو ‎WAN‏ الزليليّة )2007 ,2:128-146 ‎(Kzyshkowska ct al., Biomarker Insights‏ وبالتالي يمكنها زيادة واستدامة الالتهاب المزمن في ‎RA‏ ‏التصلب المتعدد ‎(MS)‏ ‏تكون بروتينات إنزيم كيتيناز مرتفعة في سائل النخاع الشوكي المركزي في المرضى الذين يعانون ‏من انتكاس وكمون في ‎MS‏ والتهاب ‎glad‏ و العَصَبٍ البَصَرِيٌ. أدت إنزيمات الكيتيناز هذه إلى ‏زيادة إطلاق مسبب الالتهاب والانتقال المحفز ‎LOAD‏ الالتهابية عبر حائل ‎Glare (led ad‏ ‎(Say (Correale and Fiol, Mult. Scler. 17(5):521-31, 2011) 0‏ استخدام المركبات الموصوفة ‏هنا لعلاج التصلّب المتعدد والأمراض العصبية ذات الصلة. ‏مرض السكر ‏في المرضى الذين يعانون من ‎EGR Pid)‏ السُكَّرِيّ ‎(gS‏ هناك ‎IL-13‏ متزايد في الجسم ‏الزجاجي مقارنة بالأفراد الأصحاء وبخاصة مستويات مرتفعة في مساحات تشتمل على أغشية ليفية 5 وعائية متفاقمة ونُسهم ذلك في ‎Yoshida et al., Br. J. Opthalmol., 99(5):629-) LGA Pas‏ ‏4 ,634). يُثبط استخدام مركبات هذا الاختراع ‎(AMCase‏ مسبب تالي لتأثيرات 11-13 ويمكن ‏توقع أن يتداخل مع اغْتلال ‎(RAD EAN‏ في مرض السكر من النوع الثاني؛ المعروف ‎Lid‏ ‏باعتباره مرض السكر غير المُعْتَمِدٍ على الأَتُشولين ‎(NIDDM)‏ يكون تركيز البلازما الخاص
بالجزيئات الشبيهة بإنزيم كيتيناز مصحوياً بمقاومة للأنسولين ( ‎Rathcke et al., Inflamm.
Res.,‏ 2006 ,55(2):53-59( وتظهر الأطفال الذين يكونون على خطر الإصابة بمرض السكر مستويات بروتينات إنزيم كيتيناز مرتفعة مقارنة بالأطفال الطبيعيين ) ‎Kyrgios et al., Metabolism‏ 2 ,61)4(562-568. يمكن على نحو مقبول توقع أن علاج الخاضعين للعلاج الذين يعانون من مرض السكر أو في مرحلة ما قبل مرض السكر باستخدام واحد أو أكثر من مركبات هذا الاختراع يمكنه علاج أو منع مرض السكر. متلازمة شوجرن (55) يكون التعبير الوراثي عن إنزيم كيتيناز زائدًا في مرضى 58 وترتبط المستويات بحدة المرض ‎(Greenwell-Wild et al., Arthritis Rheum. 63(10):3103-3115, 201 1)‏ موضحة أنه يمكن علاج الخاضعين للعلاج الذين يعانون من هذه المتلازمة بواسطة المركبات هنا. التصلّب العصيدي تعتبر إنزيمات الكيتيناز ويروتينات العائلة المصاحبة مؤشرات على الخلايا الملتهمة المنشطة في للوَئِحَة ‎dad‏ العَصيدِيَّة وتتم زيادة مستوى الإنزيم حتى 55 ضعف في الْوَبْحَة ‎Bla)‏ ‎Boot et al., J.
Biol.
Chem., 273(40):25680-25685, 1998., Artieda et al., ) Laval‏ ‎(Arterioscler.
Thromb.
Vasc.
Biol, 23(9):1645-1652, 2003 5‏ وتتسبب في انتقال خلية العضلة الملساء الوعائية. بتضمين إنزيمات الكيتيناز في عملية التسبب في المرض الخاصة بالتصلّب العصيدي؛ يمكن على نحو مقبول توقع أن تعالج؛ تمنع؛ أو تشفي مثبطات إنزيمات الكيتيتاز الموصوفة في هذا الاختراع التصلّب العصيدي في الخاضعين للعلاج المصابين. الساركويد 0 تكون إنزيمات الكيتيناز مرتفعة أيضًا في مصل المرضى المصابين بالساركويد ) ‎Grosso et al.,‏ ‎(Scand.
J.
Clin.
Lab.
Invest., 64(1):57-62, 2004‏ ويتم إنتاجها في ‎(all asl‏ المتعلق بالساركويد في الرثئة )2005 ,99(4):396-402 ‎Sar (Johansen et al., Resp.
Med.‏ استخدام مثبطات إنزيم كيتيناز الموصوفة هنا لعلاج الخاضعين للعلاج الذين يعانون من الساركويد. أمراض الكبد 5 يتم تخليق إنزيم كيتيناز متزايد في خلايا ‎Kupffer‏ الخاصة بمرضى التهاب الكبد الدهني غير المرتبط بالكحول ‎(NASH)‏ ويحفز تنشيط ‎LDR‏ الكَبدٍ النَّجْمِيّة مما يشير إلى دور لبروتينات إنزيم الكيتيناز في تفاقم ‎Cali‏ الكبد ) ,2006 ,55(9):1313-1320 ‎Malaguarnera et al., Gut‏ ‎et al., Am.
J.
Gastroenterol., 10(9):2060-2069, 2006‏ 10060ع11010). تكون بروتينات عائلة
إنزيم كيتيناز مرتبطة أيضًا بالتليف المستحث بفيروس الالتهاب الكبدي © ‎(HCV)‏ وتشمع الكبد وفي تليف الكبد المرتبط وغير المرتبط بالكحول ( ,38(3):577-588 ‎Shakel et al., Hepatology‏ ‎Load .)2003, Tran et al., Eur.
J.
Gastroenterol.
Hepatol. 12(9):989-993, 2000‏ تكون أمراض التهاب الكبد الدهني المرتبط بالكحول؛ التهاب الكبد الدهني غير المرتبط بالكحول ومرض الكبد المتعلق بالحمض الدهني غير المرتبط بالكحول؛ الذي يحدث على خلفية مرض متعلق
بالأيض ومرض قلبي وعائي؛ تليف كبدي مستحث فيروسيًا؛ ‎ply‏ صَفْراوِيَ ‎(J‏ بأساس يتعلق بالمناعة الذاتية مرتبطة بالالتهاب المزمن والتليف؛ وكنتيجة؛ يمكن استخدام المركبات الموصوفة في هذا الاختراع لعلاج أمراض الكبد المتنوعة. أمراض الكُلى
0 يُصاحب الالتهاب والتليف العديد من أمراض الكُلى مثل اعتلال ‎LIS‏ متضمنة اعتلال الكُلى الناتج عن مرض السكرء ‎ili) Gla‏ القطعي ‎CyB‏ التليّف النبيبي الخلالي؛ التليّف التالي للغرس؛ إضافة إلى ‎CEE‏ خَلْفَ الصّفاق / مرض 0:00:000.؛ قد يتم استخدام المركبات الموصوفة هنا لعلاج الخاضعين للعلاج الذين يعانون من هذه الاضطرابات لتخفيف الأعراض وتقليل حالات اشتداد وتفاقم المرض.
5 أمراض الجلد يكون التليف المتزايد مصحييًا بإصابة جلدية والتهاب مزمن يُصاحبا تكوين نُدب زائدة أو متضخمة؛ ‎«jan‏ أمراض المناعة الذاتية ‎(io‏ تصلّب الجلد؛ الذئبة الحمامية الجهازية ‎(SLE)‏ ‏يُتوقع على نحو مقبول أن تكون المركبات الموصوفة في هذا الاختراع فعالة في منع أو علاج هذه الأمراض.
0 الداء ‎{isl‏ المُسِدٌ المُزمن ‎(COPD)‏ ‏تتم ‎sab)‏ بروتينات عائلة إنزيم الكيتيناز عن طريق التعرّرض إلى دخان السجائر وتوجد بمستويات عالية للغاية في المرضى الذين يعانون من ‎Nikota et al., Resp.
Res., 12:39-50, ) COPD‏ ‎Letuve et al., Am.
J.
Pathol., 176:638-649, 2010‏ ;2011( وتحفز إنزيمات الكيتيناز إطلاق المسببات الأخرى المعززة للالتهاب التي تتسبب في تلف نسيج الرئة. لقد تم أيضًا عمل الارتبط
5 الجيني ‎Lad‏ بين وظيفة الرئة والتعبير الوراثي عن إنزيم كيتيناز ) ‎Aminuddin et al., Hum.
Genet.‏ 2 ,131)7:1105-1114). قد يتم استخدام المركبات الموصوفة هنا لعلاج الخاضعين للعلاج باستخدام ‎COPD‏ لتخفيف الأعراض وتقليل حالات اشتداد وتفاقم المرض. أمراض الرئة ‎aba (LDA‏ الجلد ومتلازمة ‎Hermansky—Pudlak‏
يكون التليف الرئوي مَجْهُوْلَ ‎(IPF) coil‏ وأمراض الرئة الخلالية الأخرى مصحوبًا/مصحوبة بإنزيمات كيتيناز متزايدة في نسيج الرئة والبلازماء وزيادات في نشاط 170170818 المعزز للتليف ‎Cho et al., Allergy Asthma Immunol.
Res. 7(1):14-21, 2015; Lee et al.
J Immunol. )‏ 2012 ,189(5):2635-44( وُسهم بروتينات إنزيم كيتيناز في الإصابة ) ‎Zhou et al.
J Clin Invest.‏ ‎Zhou et al., Sci.
Transl.
Med., 6(240): 240ra76, 2014 5‏ ;2015 ,178-3192 125(8):3( بحيث يمكن على نحو مقبول توقع أن تعالج مثبطات إنزيمات الكيتيناز الخاضعين للعلاج الذين يعانون من تغيرات تليفية في الرئة. ‎(CF) (onl CRY‏ تكون البروتينات الشبيهة بإنزيم كيتيناز مرتفعة في ‎CF‏ وترتبط بحدة المرض ) ‎Hector et al, Plos‏ ‎(One, 6)9(:»24399-24405, 2011 0‏ لهذا يمكن توقع أن يُحسن علاج مرضى ‎CF‏ باستخدام ‎aly‏ ‏أو أكثر من مركبات هذا الاختراع من الأعراض وحدة أو تفاقم المرض. مرض ألزهايمر ‎(AD)‏ ‏في مرض ألزهايمر؛ تكون ‎mRNA‏ وبروتينات عائلة إنزيم كيتيناز عالية بشكل كبير في مخ المرضى وتكون هذه البروتينات مصحوية ‎WIA Lal‏ دبقية صغيرة منشطة على نحو ‎dy‏ ‏15 بمسبب للمرض في نماذج ‎AD‏ الخاصة بفأر ( 3:27-38 ‎Colton et al.
J.
Neuroimflamm.‏ 6 كان التعبير ‎Shell‏ عن إنزيم كيتيناز مرتفعًا ‎Lal‏ في الخرف الِمَاغِيٌ ‎Ae‏ الإقفاري ‎Eur.
J.
Neurosci., 23(10)2648-2656, 2006) (CvD)‏ لة ‎.(DiRosa et‏ لتوقع أن يُقلل علاج الخاضعين للعلاج باستخدام ‎AD‏ أو ‎CVD‏ بواسطة واحد أو أكثر من المركبات الموصوفة هنا من المسبب المرضي للمرض وتفاقمه. 20 مُتَلاَزِمَة المَبيضٍ 23334 الكيسات ‎(POCS)‏ والانتباذ البطاني الرَحِمِيّ تعتبر مُتَلَزِمَة المَبيضٍ مُتَعَتِّدٍ الكيسات ‎dlls (PCOS)‏ التهابية مزمنة منخفضة التصنيف بنشاط إنزيم كيتيناز للمصل متزايد إلى حدٍ كبير ) ‎Alanbay et al.
Arch Gynecol Obstet.‏ ‎٠. (2012;286: 1065; Aydogdu et al.
Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012;120:261‏ تتم ‎Wad‏ ‏زيادة نشاط إنزيم الكيتيناز في بلازما المرضى الذين يعانون من الانتباذ البطَانِيّ الرَحِمِيَ إلى حدٍ كبير )2012;28:220 ‎.(Alanbay et al.
Gynecol Endocrinol.‏ يُتوقع أن يُقلل علاج الخاضعين للعلاج الذين يعانون من ‎POCS‏ أو ‎SEY)‏ البطَان الرَحِمِيَ بواسطة واحد أو أكثر من المركبات الموصوفة هنا من المسبب المرضي للمرض وتفاقمه. الأمراض والتطبيقات الأخرى
لأنه تكون هناك حاجة إلى الكيتين لنمو غالبية الفطريات والحشرات وتكون هناك حاجة لإعادة وضع نموذج للكيتين أثناء نمو هذه الكائنات التي تتضمن نشاط إنزيم الكيتيناز لتحلل الكيتين إضافة إلى تخليق الكيتين؛ مثبطات نشاط إنزيم الكيتيناز ويالتالي قدرة هذه الكائنات على ‎sale]‏ ‏وضع نموذج ل فصل الهيكل الخارجي إلخ؛ يمكن أيضًا أن يكون هناك استخدام للمركبات الموصوفة في هذا الاختراع في التطبيقات الطبية؛ الزراعية؛ معالجة وإنتاج الطعام؛ أو التطبيقات الأخرى حيث سيؤدي تثبيط إنزيم كيتيناز إلى فترة بقاء على قيد الحياة مخفضة للكائنات المحتوية على الكيتين. تتضمن هذه إلا أن الأمر ليس قاصرًا على الأمراض الفطرية للكائنات الثديية ‎Jie‏ ‏داء ‎(GALE‏ داء المُسْتَخْفيات وأمراض النبات الناتجة بواسطة العدوى الفطرية أو التلف الناتج عن الحشرات؛ الأمراض الاستوائية متضمنة إلا أن الأمر ليس قاصرًا على الملاريا والأمراض 0 الطفيلية الأخرى. في حقيقة الأمرء يكون نشاط إنزيم الكيتيناز زائدًا في الملاريا ) ‎Barone ef al.,‏ ‎ls (Clin, Chim.
Acta. 331(1-2):79-85, 2003‏ قد يكون تثبيط إنزيم كيتيناز مفيدًا في إيقف تنشيط أو بخلاف ذلك جعل الطفيل بلا تأثير. أمراض الاختزان يتم تنظيم إنزيمات الكيتيناز تصاعديًا بشكل قوي في مرض جوشى ( ‎Bussink er al.
Int Rev‏ 5 2006:252:71-128 .101ر©). ومن ثم؛ يُتوقع أن يُقلل تثبيط إنزيمات الكيتيناز باستخدام المركبات الموصوفة هنا من تفاقم أمراض الاختزان ‎die‏ مرض جوشوء مرض ‎(Fabry‏ أمراض الاختزان في الجسميات الحالة؛ مرض ‎(Niemann—Pick‏ الداء السَّيِسْتينِيُ المتعلق ‎X-linked «al Dal‏ ‎.globotiaosylceramidosis‏ ‏السرطان ‏0 يتم ‎Bly ual‏ على نحو مبالغ فيه عن إنزيم كيتيناز والبروتينات الشبيهة بإنزيم كيتيناز في العديد من أمراض السرطان متضمنة أورام المخ مثل ‎asl‏ الأرومئئ ‎Francescone et al.
J) cal‏ ‎(Biol Chem 2011;286:15332-43; Ku et al.
Int J Cancer 2011;128:1316-26‏ أو ورم نجمي ‎(Zhang et al.
Cancer. 2010;116:2688)‏ ¢ سرطان الذي ) ‎Johansen et al.
Breast Cancer Res‏ ‎(Treat 2003;80:15-21‏ ‘ سرطان القولون ) ‎Nutt et al., 2005, Pelloski et al., 2005; Fijneman‏ ‎(et al.
Clin Cancer Res. 2012;18:2613; Chen et al.
Am J Pathol. 2011;179:1494 5‏ ‘ سرطان الرئة الرئيسي والمنتشر بالانتقال ) ‎Wang et al.
Tumour Biol 2015;36:901-7; Johansen et al.‏ ‎«(Lung Cancer 2004;46:333-40‏ ورم المتوسطة ( 2013 ‎Corradi et al.
Anticancer Res.‏ 7 )0 ) الساركوما العظمية؛ الورم الميلانيني الخبيث ) ‎Ma et al.
Cancer Res‏
Hogdall et al. BMC Cancer 2009;9:8; Dupont et al. J ) ‏سرطان المبايض‎ ¢ (2015;75:487-96
Ngernyuang et al. Int J Biochem Cell Biol ) ‏سرطان العثق‎ ¢(Clin Oncol. 2004;22:3330 ¢(Jeet et al. Endocr Relat Cancer. 2014;21:723) ‏سرطان البروستاتا‎ ¢(2014;51:45-52.
Li) ‏سرطان المعدة‎ ¢(Pan et al. J Cancer Res Clin Oncol 2013;139:1043-54) ‏سرطان الكبد‎
Zhangg et al. Tumour ) ‏؛ سرطان الكُلى المنتشر بالانتقال‎ (et al. Chin Med J 2012:125:1777 5
Mactier ( ‏الأورام الخبيثة المتعلقة بالدم مثل اللوكيميا أو الورم اللمفاوي‎ «(Biol 2014;35:12131-7 et al. J Proteome Res. 2011;10:1030; Marchesi et al. Vet Pathol. 2006;43:773-6; ‏وأنواع أخرى من‎ (Marches et al. J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med. 2003;50:103
Quershi et al. Genes Cancer. 2011;2:74; Eurich et ) ‏أمراض السرطان ذات الخلفية الالتهابية‎ ‎al. World J Gastroenterol. 2009;15:5249; Roslind and Johansen, Methods of Mol Biol. 10‏ 9 .في حقيقة الأمرء تشير مستويات البلازما الأعلى إلى توقعات ضعيفة لسير المرض واحتمال انتشار بالانتقال متزايد للعديد من أمراض السرطان ( ‎Johansen et al., Cancer‏ ‎(Epidemiol. Biomarkers Prev., 15(2):194-202, 2006‏ يتم توقع أن يكون لتثبيط الوظيفة البيولوجية لإنزيم الكيتيناز والبروتين الشبيه بإنزيم الكيتيناز باستخدام واحد أو أكثر من المركبات ‏5 الموصوفة في هذا الاختراع فائدة علاجية في الخاضعين للعلاج المصابين بالسرطان. الأمثلة يتم بشكل إضافي إيضاح الاختراع الحالي بواسطة الأمثلة التالية؛ التي لا ينبغي بأي حال تفسيرها باعتبارها محددة لنطاق الاختراع المحدد بعناصر الحماية. مواد وطرق التحضير والتمييز ‏0 .قد يتم تحضير مركبات الكشف الحالي عن طريق استخدام التفاعلات الكيميائية والإجراءات المعروفة. يتم تقديم الطرق التوضيحية لتخليق مركبات الكشف فيما يلي. يتم إدراك أن طبيعة مجموعات الاستبدال المطلوية للمركب المستهدف المطلوب غالبًا ما تحدد طريقة التخليق المفضلة. تكون كل المجموعات المتنوعة الخاصة بهذه الطرق كما يوصف في الوصف العام إذا لم يتم تعريفها بشكل خاص فيما يلي. ‏5 سيدرك هؤلاء من ذوي المهارة في المجال أنه قد تتنوع المواد البادئة و ظروف التفاعل؛ يتغير تسلسل التفاعلات؛ والخطوات الإضافية المستخدمة ‎FEY‏ المركبات المتضمنة بواسطة الكشف ‎(lal‏ كما هو موضح بواسطة الأمثلة التالية. تكون العديد من المراجع العامة التي توفر مخططات التخليق الكيميائي المعروفة على نحو معتاد والظروف المفيدة لتخليق المركبات التي تم
Smith and March, March's Advanced «Jill ‏متاحة (انظرء على سبيل‎ ge ‏الكشف‎ ‎Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-
Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including sl ‘Interscience, 2001 . (Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978 يتم تنفيذ التفاعلات في مذيب ملاتم للمواد الكاشفة والمواد المستخدمة وملائم للتحولات التي يتم تفعيلها. سيدرك هؤلاء من ذوي المهارة في مجال التخليق العضوي أن الوظيفة الموجودة على الجزيء ينبغي أن تكون متوافقة مع التحولات المقترحة. سيتطلب هذا في بعض الأحيان ‎BLE‏ ‏بتعديل ترتيب خطوات التخليق أو اختيار مخطط عملية بعينها عن آخر من أجل الحصول على مركب مطلوب خاص بالكشف. 0 في بعض ‎celal)‏ قد يكون توفير احماية لوظائف تفاعلية معينة أمرًا ضروريًا لتحقيق بعض من التحولات السابقة. بصفة عامة؛ ستضح الحاجة إلى مجموعات الحماية هذه إضافة إلى الظروف الضرورية لإلحاق وإزالة هذه المجموعات بالنسبة لهؤلاء من ذوي المهارة في مجال التخليق العضوي. يتمثل حساب رسمي يصف العديد من البدائل للممارس ‎CH‏ في ‎J. F. W. McOmie,‏ ‎"Protective Groups in Organic Chemistry," Plenum Press, London and New York 1973,‏ in T. W. Greene and P. 6. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," Third 5 edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides;" Volume 3 (editors: E. Gross and J.
Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie," Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine," ‎Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and/or in Jochen 0‏ ‎Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate," Georg Thieme‏ ‎Verlag, Stuttgart 4‏ .8 تتم إزالة مجموعات الحماية في مرحلة لاحقة ملائمة باستخدام الطرق المعروفة من المجال. يتم تضمين الكشوف الخاصة بكل المقالات والمراجع المذكورة في هذا الطلب؛ متضمنة البراءات؛ هنا كمرجع بأكملها. ‏5 يتم تلخيص إجراءات التخليق التوضيحية لتحضير المركبات الخاصة بالاختراع فيما يلي. تحمل مجموعات الاستبدال نفس المعنى كما هو مُعرّف ‎Lad‏ سبق؛ مل لم يُذكر شيء بخلاف ذلك. يمكن الحصول على المواد البادئة من مصادر تجارية أو تم تحضيرها بواسطة الطرق المثبتة جيدًا المذكورة فيما سبق نشره المعروفة لهؤلاء من ذوي المهارة في المجال.
تم استخدام كل المذيبات؛ الركائز والمواد الكاشفة التي كانت متاجة تجاريًا بدون تنقية إضافية. تم إجراء تحليل ‎TLC‏ باستخدام أطباق زجاجية مطلية مسبقًا (بشمك 0.2+ 0.03 مم ‎(GF-254‏ ‏حجم جسيم 0.04-0.01 ‎(pe‏ من ‎Ltd, UK‏ «عطع21:0:0. تم إجراء استشراب عمود باستخدام هلام سيليكا من فئة عالية النقاء (حجم مسام 60 ‎cag sini‏ حجم جسيم 440-220 مش؛ حجم جسيم 75-35 ميكرو متر) من ‎Fluka‏
تم تسجيل أطياف ‎TH NMR‏ على مقياس أطياف ‎Ase‏ 400 ميجا هرتز ومقابيس أطياف ‎Bruker Avance‏ 500« 600« و700 ميجا هرتز ‎(DXR7005 (DRX600 (DXR500 (DRXA00)‏ على التوالي) . تم تسجيل كل الأطياف في مذيبات معالجة بالديوتريوم ملائمة ‎DMSO-ds «CDCl3)‏ موص (0:00»؛ إلخ) كانت متاحة تجاريًا.
يتم توفير قيم الرنين بأجزاء في المليون بالنسبة إلى تترا ميثيل سيلان. يتم إيضاح البيانات كالتالي: الإزاحة الكيميائية (5)؛ التضاعف (9 = مفرد» ‎d‏ = مزدوج؛ ] - ثلاثي؛ ‎mM‏ - متعدد» ‎DS‏ = مفرد شامل) ثوابت الإقران ‎J)‏ بالهرتز) والتكامل. تم الحصول على أطياف ‎ESI-MS‏ على وحدة فصل نمطية من نوع 2695 ‎Waters Alliance‏ باستخدام كاشف بالأشعة فوق البنفسجية من نوع 1996 ‎PDA‏ وكاشف كتلة من نوع ‎Waters‏
‎Micromass ZQ 2000 5‏ 333 بعمود 018 من نوع ‎Kinetex‏ 50/2.1 مم؛ 2.6 ميكرو ‎Se‏ ‏للتصفية التتابعية باستخدام تدفق 0.3 ملليلتر/دقيقة من تدرجة %100-3 (على مدار 6 دقائق ) من أسيتو نيتريل في ‎cole‏ ووحدة فصل نمطية من نوع ‎Shimadzu Prominence LC-20AD‏ باستخدام كاشف من نوع ‎SPD-M20A PDA‏ وكاشف كتلة من نوع ‎Shimadzu LCMS-2020‏ )25 بعمود من نوع ‎«C18 Luna‏ 2 ميكرو ‎100A «fic‏ 150 ”7 3 مم للتصفية التتابعية
‏0 باستخدام تدفق 0.5 ملليلتر/دقيقة من تدرجة 9690-15 (على مدار 13 دقيقة) من أسيتو نيتريل في ماء. تجرية نشاط ‎AMCase‏ البشري تم استخدام تجرية إنزيمية باستخدام ‎AMCase‏ البشري لناتج ‎sage‏ الارتباط الجيني من أجل إثبات النشاط المثبط للمركبات (276 ‎JBC:‏ ,2001 ,.له ‎(Boot et‏ تم تشغيل التجرية في نسق أطباق
‏5 مكونة من 96 عين؛ يبلغ إجمالي حجم كل تفاعل 100 ميكرو لتر. تم استخدام هيدرات مبيد حشري من 4-ميثيل أومبليفريل ‎GIN N-D-B‏ أسيتيل كيتو كركيزة للإنزيم. عند التحلل بالماء بواسطة ‎(AMCase‏ أطلقت الركيزة 4-ميثيل أومبليفريل ‎(ll (MU)‏ عند تأينه في رقم هيدروجيني قاعدي؛ أصدر فلورة عند 460 نانو متر.
بإيجاز» تمت إضافة 40 ميكرو لتر من ركيزة إلى كل عين؛ متبوعة ب 10 ميكرو لتر من تخفيف مركب و50 ميكرو لتر من محلول إنزيم ناتج عودة الارتباط الجيني ل ‎-hAMCase‏ تم ‎shal‏ ‎Jeli‏ في محلول منظم بالسيترات؛ الرقم الهيدروجيني 5.2؛ في الظلام» عند 37 درجة مئوية لمدة 60 دقيقة مع الرج. بعد ذلك الوقت تم إيقاف التفاعل عن طريق إضافة 195 ميكرو لتر من محلول إيقاف منظم (لرقم الهيدروجيني 10.5) إلى كل عين. تم قياس الفلورة الخاصة بناتج التفاعل في قارئ طبق فلوري من نوع ‎Perkin Elmer Envision‏ عند طول موجة استثارة يبلغ 5 نانو متر. تم حساب قيم ‎ICs‏ باستخدام ‎.GraphPad Prism‏ تجرية نشاط 011171 البشري تم استخدام تجرية إنزيمية باستخدام 011171 البشري لناتج عودة الارتباط الجيني من أجل إثبات 0 النشاط المثبط للمركبات )276 ‎(Boot et al, 2001, JBC:‏ تم تشغيل التجرية في ‎Gui‏ أطباق مكونة من 96 ‎ce‏ يبلغ إجمالي حجم كل تفاعل 100 ميكرو_لتر. تم استخدام 4-ميثيل أومبليفريل 1810-0-8 17-تراي أسيتيل كيتو ترايوز كركيزة للإنزيم. عند التحلل بالماء بواسطة ‎«CHIT1‏ أطلقت الركيزة 4-ميثيل أومبليفريل ‎(AMU)‏ الذي؛ عند تأينه في رقم هيدروجيني قاعدي؛ أصدر فلورة عند 460 نانو متر. ‎Gla 5‏ تمت إضافة 40 ميكرو لتر من ركيزة إلى كل عين؛ متبوعة ب 10 ميكرو لتر من تخفيف مركب و50 ميكرو لتر من محلول إنزيم ناتج عودة الارتباط الجيني ل 011171. تم ‎shal‏ التفاعل في محلول منظم بالسيترات؛ الرقم الهيدروجيني 5.2؛ في ‎(DUN‏ عند 37 درجة ‎dugia‏ لمدة 60 دقيقة مع الرج. بعد ذلك الوقت تم إيقاف التفاعل عن طريق إضافة 195 ميكرو لتر من محلول إيقاف (الرقم الهيدروجيني 10.5) إلى كل عين. تم قياس الفلورة الخاصة بناتج التفاعل في قارئ 0 طبق فلوري من نوع ‎Perkin Elmer Envision‏ عند طول موجة استثارة يبلغ 355 نانو متر. تم حساب قيم ‎ICso‏ باستخدام ‎.GraphPad Prism‏ يكون للمركبات التي تم الكشف عنها في الجدول 1 قيم 1090 التي تتراوح بصفة عامة من حوالي 1 ميكرو مولار إلى حوالي 100 ميكرو مولار. لقد تم تخصيص هذه النطاقات من النشاط كالتالي : ‎>:A 5‏ 0.1 ميكرو مولار؛ ‎:B‏ .1-0 ميكرو مولار؛ ©: 10-1 ميكرو مولار؛ و ‎:D‏ 100-10 ميكرو مولار.
— 8 7 — الجدول 1 النشاط النشاط على على المثال | الصيغة البنائية اسم ‎TUPAC‏ ‎<hAMCase‏ ‎«<hCHIT1‏ ‎1Cso‏ ‏10 ‏7 )5 -5- ‎N‏ ‎H‏ ‎N‏ ا 4- 3- ‎oF Cm‏ يرحلا ‎cl‏ ‏(4-كلورو ‏بنزيل) ‎A A 1‏ مورفولينو)بيبرد دين-1-يل) - ‎«1-4H‏ 2 4-ترايازول- 3-أمين 0-5 5- (4- (3- ‎N‏ ‎Th‏ (4-كلور ‎A 1 NH; 2‏ 2 يحلا ‎cl‏ ‏بنزيل) ‏مورفولينو)بيبرد
دين-1-يل) - تنه-1ء 2 4-ترايازول- 3-أمين ‎(S) aN‏ -5- سابك لبر )4 )3 9 (4 برومو بنزيل) ‎A A 3‏ مورفولينو)بيبرد دين-1-يل) - 1-4 2 4-ترايازول- 3-أمين ‎AN‏ 5- (4- ‎(ss 29) ~C 0‏ - للا 4 ا 0 ‎A A‏ 5- (4-كلورو بنزيل) -2-
— 0 8 — مورفولينو)بيبرد دين-1-يل) - 1-0 2 4-ترايازول- 3-أمين 5- | 4- 0 ‎«s)) N‏ 58( - ونال 1 5- (4-كلورو ‎Cl ~N‏ ‎(dn‏ -2- إيثيل ‎A A 5‏ مورفولينو)بيبرد دين-1-يل) - 1-4 2 4-ترايازول- 3-أمين 5- | 4- ‎JL‏ ) ‎N‏ ‏1 ب 4 ))29 55( - ‎SNH‏ 8 \ ‎cl No‏ 5- (4-كلورو
-2- (do ‏أيزو بروبيل‎ ‏مورفولينو)بيبرد‎ ‎= ‏دين-1-يل)‎ ‎2 1-1
4-ترايازول-
3-أمين 5- (4- ‎x‏ )2 55( - ‎N‏ ‎Pe Chott‏ = )225574 ‎(Us cl N-N‏ -2- أيزو ‏ بيوتيل ‎A A 7‏
مورفولينو)بيبرد دين-1-يل) = 1-1 2
4-ترايازول-
3-أمين
-2 8 — ‎Ox, NH:‏ )9< 58) - 3 © 4- (1- (5- ‎NH‏ أمينو-1-411؛ يرحلا ‎cl‏ ‏2 4- ترايازول -3- 0 يل)بيبريدين - 4يل) -5- (4-كلورو بنزيل)مورفولين -2 كريوكساميد ‎«R) Ox Nz‏ 55( - 1 4- (1- (5- ‎NH‏ أمينو-1-411؛ يرحلا ‎cl‏ ‏2 4- م م ترايازول -3- يل)بيبريدين - 4يل) -5- (4-كلورو
— 8 3 — ‏بنزيل)مورفولين‎ ‎2- ‏كريوكساميد‎ ‎4 | -5 Ie 0 - )55 »28(( N ‏(4-كلورو‎ -5 NH cl ‏يرحلا‎ ‎-2- (ds ‏(ميثوكسي‎ ‏ميثيل)‎ A A 10 ‏مورفولينو)بيبرد‎ ‎- ‏دين-1-يل)‎ ‎2 1-40 ‏4-ترايازول-‎ ‏3-أمين‎ ‎-4( -5 I 0 5S 2 N ( ) A A ‏بن‎ H 11
N.__N -4( -5- NH; cl ‏يرحلا‎ ‏كلورو بنزيل)‎
‎ne‏ ‏(إيثوكسي ‏ميثيل) ‏مورفولينو)بيبرد ‏دين-1-يل) = 1-1 2 4-ترايازول- 3-أمين ‎No‏ 0 (28؛ ‎(5S‏ - ‎A‏ 4- (1- (5- سبك لمر ‎to‏ ‏برحلا ‎A cl‏ 4 ترايازول-3- ‎A A 12‏ يل)بيبريدين - 4يل) -5- (4-كلورو ‎Nd‏ ‏مورفولين -2-
— 5 8 — ‎«2R)) -2 OH‏ 0 ‎N‏ 55( -4- ‎NH,‏ )1 )= برحلا ‎cl‏ ‏أمينو ‎—4H~‏ 1 2 4- ترايازول-3- 13 م م يل)بيبريدين - ‎(4rd‏ -5- (4-كلورو بنزيل)مورفولين -2-يل) برويان-2-أول © 4 0 ‎(5S »28(( N‏ - ‎TO 1 14‏ ودلا ‎A A ht‏ 5- (4-كلورو يرحلا ‎Cl‏ ‏بنزيل) -2- (2-ميثوكسي
بروبان -2-يل) مورفولينو)بيبرد دين-1-يل) - 1-0 2 4-ترايازول-
3-أمين (م) -5- ‎Cd,‏ (2- 4- ‎A‏ © كلورو بنزيل) ‎sl] -‏ ‎A A 15‏ بيبريدين]) - ‎Ce‏ ‏1-0 2 4-ترايازول-
3-أمين ‎oR) Os Oe‏ ‎A A Sa 16‏ 1 59 ‎Le‏ ِ أمينو-1ا1-4؛
— 7 8 — 2 4- ترايازول-3- يل) -6- (4- كلورو بنزيل) - [1:4'-باي بيبريدين] -3- ‎(6R) . 0 OH‏ 1 -1— (5- ‎NH‏ أمينو-1-411؛ برحلا ‎cl‏ ‏2 4- ترايازول-3- ‎A 17‏ يل) -6- (4- كلورو بنزيل) - [1:4'-باي بيبريدين] -3- كريوكسيلي
(6R) . O~_ OH -5) -'1- 1 ‏أمينو-1-411؛‎ NH cl ‏برحلا‎ ‎-4 2 ‏ترايازول-3-‎ ‎-4( -6- ‏يل)‎ 0 A 18 ‏كلورو بنزيل)‎ ‏-3-ميثيل-‎ ‏[14'-باي‎ ‎-3- ‏بيبريدين]‎ ‏كريوكسيلي‎ ‏(28؛‎ -5 Or,
N
-2- )4« IQ H
NH, ‏(4-كلورو‎ cl oN -4- (Gn 0 A 19 - ‏ميثوكسي‎ ‏[1:4'-باي‎ ‎- ]نيديربيب‎ — ‏1-يل)‎
-9ع8-
‎d-4H‏ 2؛
‏4-ترايازول-
‏3-أمين ‏0 5- (28؛ ‎N‏ ‏زيلب ‎(4S NS IQ‏ -2- 9 0 (4-كلورو
‎-4- (do
‏ميثوكسي -
‎A 20‏ [1:4'باي
‎- ‏بيبريدين])‎ ‎- el ‏2؛‎ d-4H
‏4-ترايازول-
‏3-أمين ‏بحب (1- (5- ‎H‏ ; ‎oH Sw 2‏ : أمينو-1-411)؛ ‎Cl =‏
‎-4 2
‏ترايازول-3-
يل) - [14- باي بيبربدين] -2يل) (4 كلووو فنيل)ميثانول 5- 4 ‎N‏ ‏: ب 0 )9 35( - ‎NH,‏ ‏يرحلا 2- (4-كلورو ‎(ds‏ -3- ‎c 22‏ أزبتيدين-1- يل)بيبريدين - 1-يل) -411- 1« 2 4- ترايازول-3- أمين ‎F..,‏ ‎N‏ 5- (4- ‎H 23‏ ب © © ‎NN‏ ‎(3R 8) pa‏ -
2- (4-كلورو ‎(do‏ -3- فلورو ‎pan]‏ -1- يل)بيبريدين - 1-يل) -411- 1« 2 4- ترايازول-3- أمين () -5 اناب 0 )4 )2 يرحلا (4-كلورو بنزيل)بيروليدي ن-1- ‎A A 24‏ يل)بيبريدين - 1-يل) -411- 1« 2 4- ترايازول-3- أمين
1 (8) -4 ‎NN‏ ‎N‏ 1- )5- اس لح ‎١‏ ‎NH‏ ‏2 7 : أمينو -1-411؛ 2 4- ترايازول-3- 0 0 يل)بيبريدين - ‎(dd‏ -5- (4-كلورو بنزيل)بيبرازين-- 2-أون ‎HN‏ )5( -5- ‎N‏ ‎a N‏ )4 2- ‎hl NH;‏ يرحلا ‎cl‏ ‏(4-كلورو ‏بنزيل)بيبرازين-- ‏26 0 1- يل)بيبريدين - 1-يل) -411- 1« 2 4- ترايازول-3-
— 9 3 — -4( 0 5 > N ‏بر‎ ‎- )58 28) N 1
N N
1 NH ‏(4-كلورو‎ -2 cl 7 ? .4- (dm ‏5-د اي ميثيل‎ ‏بيبرازين-1-‎ 0 A 27 - ‏يل)بيبريدين‎ ‎-411- ‏1-يل)‎ ‎-4 2 «<1 ‏ترايازول-3-‎ ‏أمين‎ ‎-5- 5) SN >
N
H
-2 -4 Ol N ) ) Pe NH cl ‏برحلا‎ ‏(4-كلورو‎ ‎28 ‎-4- ‏بنزيد)‎ ‎-1- ‏بيبرازين‎
يل)بيبريدين - 1-يل) -411- 1« 2 4- ترايازول-3-
أمين 1 )9( -5-
لا ‎N‏ (4- (2- ‎NH;‏ (4-كلورو برحلا ‎cl‏
بنزيل) ‏ -4- أيزو ‏ بيوتيل 29 بيبرازين-1- يل)بيبريدين - 1-يل) -411- 1« 2 4- ترايازول-3-
أمين
‎@R)) OH‏ 55( - ‎A‏ ‏ا 4 (1- (5- ‎NH,‏ أمينو-1-411؛ برحلا ‎cl‏ ‏2 4- ترايازول-3- يل)بيبريدين - 0 4يل) -5- (4-كلورو بنزيل) -1- ‎Ciba‏ -2- يل)ميثانول ‎ -5 c‏ 4- ‎NY‏ )8 58( - ‎N‏ ‎H‏ 0 2 5- لاله ‎NH‏ ‏31 بحلا ‎Ala‏ © بيس (4-كلورو بنزيل) -4- بيبرازين -1-
يل)بيبريدين - 1-يل) -411- 1« 2 4- ترايازول-3- أمين 5- (4- ‎Ne‏ ))28« 58( - ‎N‏ ‎Ol H‏ ب 2- (4-كلورو ‎NH,‏ ‎(do 0 N-N‏ -5- (سيكلو هكسيل ميثيل) -4- ‎A 32‏ 2 ميثيل بيبرازين 17 - يل)بيبريدين - 1-يل) -414- 1« 2 4- ترايازول-3- أمين
5- | 4- ‎oN‏ ((25» 55( - ‎N‏ ‎N‏ ب ب 2- (4-كلور 2 ‎>—NH‏ 7 ً و ‎cl‏ ‏بنزيل) -5- أيزو بيوتيل- 4-ميثيل ‎A 33‏ 0 بيبرازين-1- يل)بيبريدين - 1-يل) -411- 1« 2 4- ترايازول -3- أمين ‎(s) QP‏ -5- ‎NN‏ ‎N‏ ‏ينآ بي ‎Ce‏ ‏لاب" ‎NH‏ ‎a‏ 0 )54574 34 0 بنزيل) -4— (ميثيل سلفونيل)بيبرازد ن-1-
يل)بيبريدين - 1-يل) -414- 1« 2 4- ترايازول-3- أمين 0 -5- (S) on 2) -4( GC H
N._N ‎y Te‏ (4-كلورو ‎(a‏ -4- ‏توسيل ‏35 0 بيبرازين-1- يل)بيبريدين - 1-يل) -414- 1« 2 4- ترايازول-3- ‏أمين
-4( -5 cl ‏مي‎ ‎)55 25(( AS
N
-5 2- ‏ب‎ H
NH, ‏بيس (4-كلورو‎ cl N-N -4- ‏بنزيل)‎ ‏(ميثيل‎ ‏سلفونيل)بيبرازد‎ 36 ‏ن-1-‎ ‎- ‏يل)بيبريدين‎ ‎~4H- ‏1-يل)‎ ‎-4 2 «<1 ‏ترايازول-3-‎ ‏أمين‎ ‎-4 -5 QL ) BEN
N
(35S 28)
NN
4) -2- a c| © N 37 ‏كلورو بنزيل)‎ ‏-5-ميثيل-‎ ‏(ميثيل‎ 4
سلفونيل)بيبرازد
ن-1- يل)بيبريدين - 1-يل) ‎~4H-‏ ‏1« 2 4- ترايازول-3-
أمين 0 1- (28؛ ‎AA‏ ‎(5S N‏ -4- أب" ‎NH,‏ | ْْ ْْ يرلا 0 )1 )5 ‎(1-4H- gil‏ 2 4- ترايازول -3- 38 3
- ‏يل)بيبريدين‎ ‎-5- (dd
(4-كلورو خزيد) -2- بيبرازين-1-
= - (5S (28) 0 -4 ‏ميثيل‎ N ‏أب"‎ ‎_ _ ‏أ‎ NH, 5) 1) cl NN (1-4H- ‏أمينو‎ ‎-4 2 -3- ‏ترايازول‎ ‎- ‏يل)بيبريدين‎ 0 39 -5- ‏4يل)‎ ‏(4-كلورو‎ ‎-2- ‏بنزيل)‎ ‏ميثيل‎ ‏بيبرازين-1-‎ ‎-2 dik ‏بارحم‎ ‎0 ‎(5S 28) N 1
A ae 40
NH
1) 4 o Wa ‏(5-أمينو-‎
2 1-4 4-ترايازول- -3 - ‏يل)بيبريدين‎ ‎-5- (dd (4-كلورو بنزيل) -2- بيبرازين 17 - يل)أسيتات ليحي" 7 ‎oC .‏ )29 58)
NN
-1( -4- o Tm ‏(5-أمينو-‎ ‎2 1-4 A 41 ‏4-ترايازول-‎ ‎-3 ‎- ‏يل)بيبريدين‎ ‎-5- (dd
(4-كلورو خزيد) -2- بيبرازين 17 - يل)أسيتيك ‎(S) HN"‏ -4- ‎N‏ ‏0 ‎OG N‏ (1- 5- ولا 1 برحلا ‎cl‏ ٍِ ‎sl‏ -1-411؛ 2 4- ترايازول -3- ‎E 0 42‏ يل)بيبريدين - ‎(dd‏ -3- (4-كلورو بنزيل)بيبرازين- 2-أون 0 ذه (5) -4- اب 43 0 ا 0 ‎ -1(‏ - مسر ]1 : ‎(1-4H- gud cl N-N‏
2 4- ترايازول-3- يل)بيبريدين - 4يل) -3- (4-كلورو بنزيل)ثيومورفول ين 1« 1-داي أكسيد ب 5- 4- ‎N‏ ‎2R)) Pe Th‏ 58( ‎y Lo‏ -5- (4- كلورو بنزيل) -2-ميثيل 44 0 مورفولينو)بيبرد دين -1-يل) - 1-40 20 4-ترايازول- 3-أمين
-4( -5 : ) oN )58 2R)) Fe ’ : A ) ‏ذال‎ ‎ys AT Tr ‏كلورو بنزيل)‎ ‏-2-ميثيل‎ ‎E 45 ‏مورفولينو)بيبرد‎ ‎- ‏دين-1-يل)‎ ‎2 «1-4H ‏4-ترايازول-‎ ‏3-أمين‎ ‎4( | -5 —o,
N ds 28) ‏ا‎ ‎1 NH -4( -2- cl NN ‏كلورو بنزيل)‎ ‏-4-ميثوكسي‎ A A 46 ‏بيروليدين-1-‎ ‎- ‏يل)بيبريدين‎ ‎-411- ‏1-يل)‎ ‎-4 2 «1
‏ترايازول-3-‎ ‏أمين‎ ‎- )55 (39) HO,
N
-5( -1) -1 ‏ياب‎ ‎NH ‎Ce a «1-4H ‏أمينو‎ Cl -4 2 ‏ترايازول-3-‎ ‎A A 47 - ‏يل)بيبريدين‎ ‎-5- ‏4-يل)‎ ‏(4-كلورو‎ ‎alg yu Jay ‏ن-3-أول‎ ‎-1- )55( "9
N
-5( -1( ‏ياب‎ ‎NH ‎Ce a «1-4H ‏أمينو‎ Cl
A 48 -4 2 ‏ترايازول-3-‎ ‎- ‏يل)بيبريدين‎
‎(dd‏ -5- (4-كلورو ‎(dw‏ -3- بيروليدين -3- أول ‎GN‏ 5- (4- ‎N‏ ‎(8aS (38)) Jo 0‏ ‎Wa‏ 1 -3- (4 كلورو بنزيل)هكسا هيدرو ‎c A 49‏ بيرولو[1) 2- 8إبيرازين- ‎(1H)2‏ - يل)بيبريدين - 1-يل) -414- 1 2 4- ترايازول-3-
- )55 3R) HQ -5( -1( -1 0 ) cl N Ne N 1-1 H- sil a
H
-4 2 -3- ‏ترايازول‎ ‎A A 50 - ‏يل)بيبريدين‎ ‎-5- (dd ‏(4-كلورو‎ ‎alg yu Jay ‏-أول‎ 3- J -4 3 ‏و‎ ‎was) ‏وان‎ ‎cl NN -4( -2- IRE
H
‏كلورو بنزيل)‎ A A 51 ‏<ميثوكسي‎ 4 - ‏بيروليدين-1-‎ ‎- ‏يل)بيبريدين‎
1-يل) -104- 1<« 2 4- ترايازول-5- أمين ‎(S) 07‏ -5- ‎N‏ ‎Ts‏ ب م ‎NH,‏ ) ) برحلا ‎cl‏ ‏(4-كلورو ‎(Us‏ 2 2-داي ميثيل ‎E 52‏ مورفولينو)بيبرد دين-1-يل) - 1-4 2 4-ترايازول- 3-أمين 5- 4- ‎EN‏ ) ‎N‏ ‏1 )65:38( - 53 ذلاب" 0 ‎NH,‏ \ بلا 0 3 (4-كلورو ‎(dow‏
6-تراي مورفولينو)بيبرد دين-1-يل) - ‎«1-4H‏ 2 4-ترايازول- 3-أمين 3- ((38 ‎A‏ 5) -4 ‎OMe‏ 0 ‎N,,‏ ‎(5S 28) 0‏ ‎N N‏ ‎hl ‘NH‏ محلا ‎cl‏ -5- (4- ‎NH,‏ ‏كلورو بنزيل) -2-ميثيل 54 مورفولينو) - 3-ميثوكسي بيبريدين-1- يل) ‎d-1H-‏ ‏2 4- ترايازول -5-
-5- )8( A 0 ‏.م‎ NN, a 51 ‏(4-كلورو‎ ‎cl ‎-6- (ds ‏ميثيلين-1؛‎ ‏4-أوكسازيان-‎ ‎A 55 4 - ‏يل)بيبريدين‎ ‎-414- ‏1-يل)‎ ‎-4 2 «1 ‏ترايازول-3-‎ ‏أمين‎ ‎5- )( 7
N
-2 -4) Oi N & ‏سخ‎ ‏(4-كلورو‎ E 0 Cl N 56 -4- ‏بنزيل)‎ ‎-4 ‏ميثقيل-1.‎
داي أزيان-1- يل)بيبريدين - 1-يل) -414- 1« 2 4- ترايازول-3-
أمين 2 8) -5- ‎nN‏ )4 3-
‎NH,‏ (4-كلورو رحلا ‎Cl‏ ‏بنزيل) -1- ميقيل-2؛) 3- ‎gh‏ هيدرو - ‎A 5‏ 7 -بنزو [6] [1. 4اي أزيين-511(4) -يل)بيبريدين- 1-يل) -414- 1« 2 4- ترايازول-3-
‎cl‏ )8( -5- ‎RK‏ 4“ ‎N‏ ‏] 0 بحر كلورو -3- ‎nH,‏ ~ لا ‎Cl‏ (4-كلورو ‎(do‏ -1- ميقيل-2؛ 3- ‎gh‏ هيدرو- ‎1H A 58‏ -بنزو ‎[e]‏ ‎S44]‏ ‏أزيين-511(4) ‏-يل)بيبريدين- ‏1-يل) -411- 1« 2 4- ترايازول-3- أمين
-5- 8 2 0 -3( -4( N
IO:
N N
‏(4-كلورو‎ 1 )—NH; cl “N 2 (ds ‏3-داي هيدرو‎
Jd] [flew - ‏4]أوكسازيين‎ A 59 - (4 - ‏يل)بيبريدين‎ ‎-414- ‏1-يل)‎ ‎-4 2 «1 ‏ترايازول-3-‎ ‏أمين‎ ‏تت‎ (§) " -3( 4) ‘
N
‏ب (4-كلورو‎ 1
A ‏لأ"‎ ‎-7- ‏بنزيل)‎ Cl No Ne -3 Dl ‏هيدرو‎ gh
‎[fm‏ [1؛ 4]أوكسازبين- 54) - - يل)بيبريدين - 1-يل) -411- 1« 2 4- ترايازول-3- أمين 0 8) -5- $2 (4- 7 ‎N‏ ‏: 0 بحر كلورو-3- ‎cl Tw‏ (4-كلورو ‎(do‏ 2 ‎A 61‏ 0 3داي هيدرو ‎[fm‏ [1؛ 4]أوكسازبين- 4( - يل)بيبريدين - 1-يل) -411-
1 2 4- ترايازول-3- أمين
Cl -9 7) -4( 5
N
‏ب داي كلورو-‎ ‏م‎ H
NN
‏(4-كلورو‎ -3 cl Wa 2 (ds ‏3-داي هيدرو‎
Jd] [em
A 62 4]أوكسازيين - 4( - يل)بيبريدين - 1-يل) ‎—4H-‏ ‏1 2 4- ترايازول-3- أمين
¢ )9( -5- 0 _ _ ل 20 1 ب (4-كلورو ‎cl Tw‏ بنزيل) -2, 3-داي هيدرو بيدرو[1-4.3] ]1 ‎A 63‏ 0 4]أوكسازبين- 4( - يل)بيبريدين - 1-يل) ‎~4H-‏ ‏1« 2 4- ترايازول-3- أمين إجراءات التخليق العامة الإجراء العام [ اختزال حمض 8-أميني وصؤلاً إلى الكحول الأميني المناظر. ‎R R‏ ‎any —_— et,‏ 0
إلى معلق من حمض أميني في تترا هيدرو فيوران لامائي ‎(THF)‏ (3 ملليلتر/مللي مول) تتم إضافة معقد من بوران-داي ميثيل سلفيد ‎¢BH3 DMS)‏ 3 مكافئات) بالتقطير عند صفر درجة مثوية (تحذير: تكوّن رغاوي!). تتم إزالة ‎ales‏ التبريد وتم إرجاع خليط التفاعل طوال الليل؛ بعد هذا الوقت لم يُظهر الاستشراب وجود مادة بادئة. يتم تبريد الخليط وصولاً إلى درجة حرارة الغرفة وتتم إضافة ‎HCI‏ 6 مولار (8 مكافئات بالنسبة إلى المادة البادئة) بحرص (تحذير: تكوّن رغاوي!) وتم إرجاع الخليط مرة أخرى لمدة 1.5 ساعة. يتم تبريد الخليط وصولاً إلى درجة حرارة الغرفة وتوصيل الرقم الهيدروجيني إلى القيمة 10 باستخدام ‎NaOH‏ 4 مولار. يتم استخلاص المنتج عدة مرات باستخدام إيثيل أسيتات (0010)؛ يتم دمج نواتج الاستخلاص؛ تجفيفها على +11850» ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. يتم سحق المنتج الخام باستخدام إيثيل إيثر ‎(BRO)‏ وترشيحه. 0 الإجراء العام ‎II‏ ‏عملية معالجة انتقائية بالأسيل لمجموعة أمينو من كحول أميني أو 302-17 داي أمين باستخدام كلورو أسيتيل كلوريد. اج 00 0 1ج ‎oA Ao‏ جه ‎aM‏ + تلن إلى المحلول المكون من كحول أميني أو ‎Boe-N‏ داي أمين في ‎THE‏ )6 ملليلتر/مللي مول) تتم 5 إضافة تراي إيثيل أمين (1.2 مكافئ بالنسبة إلى الكحول الأميني) ويتم تبريد المحلول وصولاً إلى صفر درجة مئوية. تتم إضافة كلورو أسيتيل كلوريد (1 مكافئ بالنسبة إلى الكحول الأميني) ببطء بطريقة بحيث لا تتجاوز درجة الحرارة الداخلية الخاصة بالتفاعل 5 درجة مئوية. ثم تتم إزالة حمام التبريد ويتم تقليب الخليط لمدة 20 دقيقة إضافية. أظهر ‎TLC‏ استهلاكًا ‎Wb‏ للمادة البادئة عند هذه النقطة. ثم تتم إضافة داي إيثيل إيثر (حجم ضعف ذلك الخاص ب ‎THF‏ المستخدم للتفاعل) ‎ding‏ ‏0 تتابعيًا غسيل خليط التفاعل بأكمله باستخدام ‎HOI‏ 1 مولار» ‎NaOH‏ 1 مولار» براين» تجفيفه على ‎(MgSO‏ ترشيحه وتبخيره للتجفيف للحصول على المنتج الخام. ‎Bale‏ ما يوفر التبلّر من داي إيثيل إيثر ساخن كحول الأميدو أو ‎sual‏ أمين بنسبة نقاء تبلغ 9698+. الإجراء العام ‎TT‏ ‏عملية معالجة انتقائية بالأسيل لمجموعة أمينو من كحول أميني باستخدام حمض ‎sara‏ مع 5 استخدام مادة كاشفة مكونة للأميد.
1 1 ‎or J Ao‏ سس ‎or Jo‏ + لمن ‎R2 rz MH‏ إلى المحلول المكون من حمض ‎sag m0‏ في داي كلورو ميثان )7 ملليلتر/مللي مول) داي أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎DIPEA)‏ 1 مكافئ بالنسبة إلى حمض »-برومو البادئ)؛ تتم إضافة مادة كاشفة للإقران (1 مكافئ؛ نمطيًا ‎TBTU‏ أو ‎(HATU‏ ولكن قد يتم استخدام مواد كاشفة للإقران مستخدمة على نحو شائع ‎(Lad‏ وكحول أميني (1 مكافئ) تتابعيًا ويتم تقليب خليط التفاعل لمدة 5 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. بعد هذا الوقت أظهر التحكم في ‎TLC‏ استهلاكًا تامًا للمواد البادئة لذا تم نقل خليط التفاعل إلى قمع فصل وغسيله تتابعيًا باستخدام ‎NaOH « se 1 HCI‏ 1 مولار؛ ويراين. يتم تجفيف الطور العضوي على /14850؛ ترشيحه وتبخيره للتجفيف للحصول على المنتج الخام الذي تمت تنقيته بشكل إضافي بواسطة التبلّر أو الاستشراب بهلام سيليكا. 0 الإجراء العام ‎IV‏ ‎Galas‏ ©-هالو أميد وصولاً إلى مورفولين-3-أون ‎o R o._R?‏ ‎yy Loko‏ إلى المحلول المكون من 8-هالو أميد (أي؛ »©-كلورو- أو ©-برومو أميد) في ‎THF‏ )10 ملليلتر/مللي مول) تتم إضافة 3 مكافئات من صوديوم هيدريد ‎(NaH)‏ كلها مرة واحدة (قد يُنصح 5 بتبريد المحلول قبل إضافة ‎NaH‏ عند العمل على نطاق أكبر) وتم السماح بتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة. يتم بعد ذلك إخماد المقدار الزائد من ‎NaH‏ بحرص بواسطة إضافة براين بالتقطير ثم تتم إضافة حجم إضافي من البراين (يساوي الحجم الأولي الخاص ب ‎(THF‏ مما يتسبب في فصل الأطوار. يتم فصل الطبقة العضوية ‎aig‏ بشكل إضافي استخلاص الطبقة المائية باستخدام داي إيثيل إيثر. ثم يتم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المدمجة على ‎MSOs 0‏ ترشيحها وتم تبخير المذيبات. يكون المنتج الخام في غالبية الحالات ‎GE‏ بالقدر الكافي ليتم استخدامه في الخطوة التالية بدون أية تنقية إضافية. الإجراء العام 67 اختزال مورفولين-3-أون وصولاً إلى مورفولين أو 2-بيبرازينون إلى بيبرازين أو أميد إلى أمين.
‎o._R?‏ 0 ‎LA LJ‏ ‎N 0 R! N‏ اج إلى المحلول المكون إما من مورفولين-3-أون أو 2-بيبرازينون أو أميد في ‎THE‏ )3 ملليلتر/مللي مول) تتم إضافة 3 مكافئات من المعقد ‎DMS‏ :311 وتم إرجاع خليط التفاعل لمدة 3 ساعات؛ بعد هذا الوقت أظهر التحكم في ‎TLC‏ استهلاكًا تامًا للمادة البادئة. يتم تبريد خليط التفاعل وصولاً إلى درجة حرارة الغرفة وتتم بحذر إضافة ‎HCL‏ 2 مولار (6 مكافئات بالنسبة إلى المادة البادئة). تم إرجاع خليط التفاعل الناتج لمدة 2 ساعة وتبريده مرة أخرى ‎Yeas‏ إلى درجة حرارة الغرفة. ثم يتم ضبط الرقم الهيدروجيني الخاص بالمحلول على قلوي على نحو قوي )107( عن طريق إضافة ‎NaOH‏ 6 مولار بالتقطير. يتم فصل الطبقة العضوية ويتم بشكل إضافي استخلاص الطبقة المائية باستخدام داي إيثيل إيثر. ثم يتم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المدمجة على 2850؛ 0 تشيحها وتم تبخير المذيبات. يكون المنتج الخام الذي تم الحصول عليه؛ في غالبية الحالات تقيًا بالقدر الكافي ليتم استخدامه في الخطوة التالية بدون أية تنقية إضافية. الإجراء العام ‎VI‏ ‏المعالجة الاختزالية بالأمين للكيتون الحلقي (أي؛ بيبريد-4-أون محمي ب ‎(N‏ باستخدام أمين حلقي ثانوي ‎cl)‏ مورفولين» بيبرازين» بيبرازين -3-أون» إلخ). س0 |0 ‎LT LY‏ - ‎PG 15‏ تتم إذابة الأمين الحلقي الثانوي في 1 2-داي كلورو إيثان ‎DCE)‏ 0.65 مليلتر/مللي ‎(Use‏ ‏وتتم إضافة 802-87 بيبريد-4-أون (1.5 مكافئ بالنسبة إلى الأمين الحلقي) وحمض أسيتيك ثلجي ‎(ACOH)‏ (2 مكافئات بالنسبة إلى الأمين الحلقي) وبتم تقليب الخليط لمدة 4 ساعات. ثم تتم إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد ‎«(NaBH(OAc)3]‏ 2 من المكافئات] في دفعة واحدة 0 وبتم تقليب الخليط غليظ القوام طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. بعد هذا الوقت تتم إضافة محلول مائي 965 من صوديوم بيكربونات (و8001100) (ضعف حجم ‎DCE‏ المستخدم) ويتم تقليب
الخليط ثنائي الأطوار لمدة 30 دقبقة. يتم فصل الطبقات ويتم بشكل إضافي استخلاص الطبقة المائية باستخدام داي كلورو ميثان. ثم يتم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المدمجة على ب50ع4؛ ترشيحها وتم تبخير المذيبات مما أدى إلى توفير المنتج الخام الذي يحتاج ‎Ghai‏ إلى تنقية إضافية بواسطة استشراب بهلام سيليكا. الإجراء العام ‎VIL‏ ‏إزالة مجموعة تيرت-بيوتوكسي كريونيل (©80-) من أمين تتم معالجة الأمين المحمي ب 302-17 باستخدام محلول 4 مولار من ‎HCl‏ )5 ملليلتر/مللي مول من المادة البادئة) في مذيب عضوي ملاتم ‎lo)‏ سبيل المثال» ‎AcOEt‏ 1؛ 4-داي أوكسان؛ ‎(DCM «MeOH‏ للزمن اللازم للاستهلاك التام للمادة البادئة (نمطيًا 30 دقيقة - 2 ساعة). ثم تتم 0 إزالة المواد الطيّارة في وسط مفرغ مما يوفر المركب المطلوب في صورة ملح هيدرو كلوريد منه. ‎Bale‏ ما يكون المنتج الخام ‎Us‏ بالقدر الكافي ليتم استخدامه في الخطوة التالية؛ ولكن قد يساعد السحق الإضافي باستخدام داي إيثيل إيثر في إزالة أية شوائب ملونة. الإجراء العام ‎VIII‏ ‏تثبيت حلقة 2 5-داي ‎gud‏ -1؛ 2 4-ترايازول على ملح الهيدرو كلوريد من الأمين الثانوي ‎R — R‏ ‎R NH.HCI R N nH,‏ ‎HN-N 15‏ تتم إضافة ملح الهيدرو كلوريد من الأمين الثانوي؛ بوتاسيوم كريونات لامائية ‎(K2COs)‏ )2 مكافئات) و55-داي ميثيل-17-سيانو-داي ثيو إيمينو كريونات (1.2 مولار مكافئ) إلى أسيتو نيتريل (2 ملليلتر/مللي مول من المادة البادئة) وتم إرجاع المحلول الناتج لمدة 1- 7 ساعات (الملاحظة بواسطة ‎(TLC‏ ثم تتم إضافة هيدرازين مونو هيدرات )5-3 مكافئات) وتم إرجاع 0 التفاعل بشكل إضافي ‎sad‏ 5-2 ساعات أخرى بعد هذا الوقت يتم تبريده وصولاً إلى درجة ‎Sha‏ ‏الغرفة ويتم ترشيح المواد الصلبة. يتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتتم تنقية المنتج الخام إما بواسطة التبلّر من المذيب الملائم أو الاستشراب على هلام سيليكا منتظم أو هلام سيليكا بطور عكسي 0-18. الإجراء العام ‎IX‏ ‏5 تنشيط مجموعة كربوكسيلية بواسطة أنهيدريد مختلط متبوعًا بتكوين أميد.
0 R4NH, 0
RI oH ‏مم و"‎ تتم إذابة حمض كربوكسيلي في داي كلورو ميثان ‎(DCM)‏ )8-3 ملليلتر/مللي مول اعتمادًا على القابلية للذويان) وتتم ‎Nala]‏ -ميثيل مورفولين (1.2 مكافئ). يتم تبريد المحلول وصولاً إلى - درجة مئوية وتتم إضافة ألكيل (نمطيًا ميثيل؛ إيثيل أو أيزو بيوتيل) كلورو فورمات (1.2 5 مكافئ) ‎aug‏ تقليب الخليط لمدة 10 دقائق إضافية في هذا الوقت تتم إضافة الأمين الملائم
Sha ‏مكافئ) أو أمونيا مائية. يتم السماح بتدفئة خليط التفاعل وصولاً إلى درجة‎ 1.2 dla) الغرفة وبتم نمطيًا تقليبه طوال الليل؛ بالرغم من أنه في بعض حالات مركبات الأمين التفاعلية ‎Bale‏ ما يتم إتمام الإقران في غضون دقائق. يتم ‎Jie‏ المنتج الخام وغسيل الطور العضوي ‎(DCM)‏ تتابعيًا باستخدام ‎HCI‏ 1 مولارء ‎NaOH‏ 1 مولارء وبراين. تم تجفيف الطور العضوي 0 على ‎(MgSOs‏ ترشيحه وتبخيره للتجفيف للحصول على المنتج الخام الذي تمت تنقيته بشكل ‏إضافي بواسطة التبلّر أو الاستشراب بهلام سيليكا. ‏الإجراء العام ‎X‏ ‏إزالة تيرت-بيوتوكسي كربونيل ‎(Boe)‏ من أمين متبوعًا بالتحليق وصولاً إلى الحلقة المكونة من ‏ست ذرات (أي»؛ مورفولين-3-أون» بيبرازين-2-أون» إلخ) والحلقة المكونة من سبع ذرات )1( 4- 5 أوكسازيين» 1 4-بنزوكسازيين» مركبات 1 4-بنزو داي أزبين» إلخ). ‎0 FR 0 ‏بسر‎ ‏مط و" ملمما اماد ‏يمكن أن تكون ‎X‏ تي 177 عبارة عن ‎«C=0 «CH(R) «CH2‏ م ‎NH «NH‏ (الكيل) فى وى ‏2 ؛ إلخ. ‏يتم ‎Galas‏ ملح أمين هيدرو كلوريد الخام الخاص بإجراء إزالة مجموعة ‎Boom‏ النمطي (انظر 0 الإجراء العام 1711) في ميثانول (3 ملليلتر/مللي مول)؛ تتم إضافة تراي إيثيل أمين (5 مكافئات) ‏وتم إرجاع الخليط للزمن الملائم (التحكم في ‎(TLC‏ تتم إزالة الميثانول والمقدار الزائد من تراي ‏إيثيل أمين في وسط مفرغ؛ يتم سحب ‎sald)‏ المتبقية في إيثيل أسيتات وغسيلها بحمض
مائي/قاعدة؛ تجفيفها على ‎(MSOs‏ ترشيحها ويتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. تتم تنقية المنتج الخام بواسطة التبلّر أو الاستشراب بهلام سيليكا. الإجراء العام ‎XI‏ اختزال ‎aan‏ أميني محمي 2 ‎Boc‏ وصولاً إلى الكحول ا لأميني المحمي 2 ‎Boc‏ المناظر عبر أنهيدريد مختلط 0 ‎R — = R‏ ‎or oH‏ ‎NHBoc NHBoc‏ تتم إذابة الحمض الأميني المحمي ب ‎Boc‏ البادئ في ‎THE‏ )4 مليلتر/مللي مول) وبتم تنشيط المجموعة الكريوكسيلية عن طريق تكوين الأنهيدريد المختلط كما يُوصف في الإجراء العام ‎IX‏ يتم ترشيح لا-ميثيل مورفولين هيدرو كلوريد المترسب سريعًا ويتم نقل ناتج الترشيح إلى قارورة مستديرة 0 القاع أكبر. ثم تتم بحرص إضافة المعلق من 1003114 )2 مكافئات) في الماء (1 ملليلتر/مللي مول) (تحذير: تكوّن رغاوي كثيفة!) وتم السماح بتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تتم إضافة ‎NaOH‏ 1 مولار بحجم مساوي لذلك الخاص ب ‎THF‏ المستخدم وبتم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة إضافية بعد هذا الوقت يتم استخلاصه 3 مرات باستخدام إيثيل أسيتات. أدى تجفيف المحلول وإزالة المذيب إلى الحصول على منتج ‎Bale‏ ما يكون تقيًا بالقدر الكافي ليتم 5 ااستخدامه بشكل مباشر في الخطوة التالية؛ بالرغم من أن التبلّر أو السحق باستخدام المذيب الملائم قد يُحسّن بشكل إضافي من نقائه. الإجراء العام ‎XII‏ أكسدة كحول أميني محمي ب ‎Boe‏ وصؤزلاً إلى الأمينو ألدهيد المحمي ب ‎N‏ المناظر باستخدام بريودينان من نوع ‎Dess—Martin‏
R 95 ‏يِب‎ R
OH Y So
NHBoc NHBoc 20 إلى المحلول المكون من كحول أميني محمي ب ‎Boe‏ في داي كلورو ميثان )1.5 ملليلتر/مللي مول)؛ تتم إضافة بريودينان من نوع ‎Dess-Martin‏ (1.1 مكافئ) ويكون تواصل التفاعل متبوعًا ب ©11. نمطيًا بعد 2 ساعة يتم تحقيق التحوّل التام؛ وتم إخماد التفاعل باستخدام 9610 محلول ‎Je‏ من صوديوم ثيو سلفات من أجل إزالة أية أنواع مؤكسدة. يتم تخفيف خليط التفاعل 5 مرات
باستخدام داي كلورو ميثان ويتم ‎ie‏ المنتج عن طرق معالجة قاعدية باستخدام ‎NaOH‏ 1 مولار. يتم تجفيف الطور العضوي على ‎(MgSOs‏ ترشيحه وتبخيره للتجفيف للحصول على المنتج الخام الذي ‎Bale‏ ما يكون ‎GE‏ بالقدر الكافي ليتم استخدامه بشكل مباشر في الخطوة التالية؛ بالرغم من أن التبّر أو السحق باستخدام المذيب الملائم قد يُحسّن بشكل إضافي من ‎ASE‏ ‏5 الإجراء العام ‎XII‏ ‏المعالجة الاختزالية بالأمين للأمينو ألدهيد المحمي ب ‎Boe‏ باستخدام ميثيل إستر من حمض أميني ‎oO R 0 oO R! 0‏ ‎H‏ ‎SLA‏ م الاب + ‎SAGA‏ ‎R2 H R?‏ ن " إلى المعلق من ملح هيدرو كلوريد خاص بميثيل إستر من حمض أميني في ‎DCE‏ )3 ملليلتر/مللي مول) تتم إضافة أمينو ألدهيد محمي ب ‎Boc‏ )1 مكافئ) ‎AcOH»‏ ثلجي )2-1 0 مكافئات) وبتم تقليب الخليط لمدة 2 ساعة عند درجة حرارة الغرفة قبل أن تتم إضافة ‎NaBH(OAc)3‏ )3 مكافئات) في دفعة واحدة. يتم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة ويتم عزل المنتج بنفس الطريقة كما يُوصف في الإجراء العام ‎VI‏ بشرط أن تكون المواد البادئة المستخدمة نقية على نحو مقبول؛ لا يحتاج المنتج الخام في غالبية الحالات إلى تنقية إضافية. الإجراء العام ‎XIV‏ ‏المعالجة ب ‎fine N‏ لأمين ثانوي (إما خطي أو حلقي) باستخدام فورمالدهيد. ص مياه بر" ‎R‏ ا ا ‎RR‏ ‎NaBH(OAc);‏ ‏تتم إذابة الأمين الثانوي (أو الملح الخاص به) في داي كلورو إيثان )3 ملليلتر/مللي مول) وتتم إضافة 3 مكافئات من فورمالين مائي متبوعًا ب ‎NaBH(OAC);‏ )4 مكافئات) إلى هذا الخليط. يتم 0 تقليب خليط التفاعل بقوة ‎sad‏ 3-2 ساعات عند درجة حرارة الغرفة (التحكم في ‎(TLC‏ بعد هذا الوقت يتم عزل المنتج الخام بنفس الطريقة كما يُوصف في الإجراء العام ‎VI‏ ‏الإجراء العام ‎XV‏ ‏المعالجة ب 17-سلفونيل لأمين ثانوي
‏1ج‎ oo RL “NH “NTR?
RZ ~~ Re? تتم إذابة الأمين البادئ» تراي إيثيل أمين )6 مكافئات)؛ سلفونيل كلوريد )3 مكافئات) في بيريدين لامائي (5 ملليلتر/مللي مول من المادة البادئة) ويتم تقليب المحلول الناتج ذي اللون الأحمر- البرتقالي عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة. ثم تتم إضافة إيثيلين داي أمين (3 مكافئات بالنسبة إلى المادة البادئة) ويتم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ 12 ساعة إضافية عند درجة حرارة الغرفة؛ بعد هذا الوقت يتم تخفيفه باستخدام إيثيل أسيتات (4 أضعاف مقدار البيريدين المستخدم) وغسيله باستخدام صوديوم بيكريونات مشبعة وبراين. يتم تجفيفه بشكل إضافي باستخدام 1850 لامائية؛ ترشيحه؛ وتتم إزالة المذيب في وسط مفرغ. ‎Bale‏ ما يحتاج المنتج الخام إلى تنقية إضافية إما بواسطة ‎lal‏ أو الاستشراب بهلام سيليكا. 0 الإجراء العام ‎XVI‏ نزع الحماية من مجموعة أليل أوكسي كربونيل (-1166) 0
Ri Hoe _ RAH ‏2ج 2ج‎ إلى محلول من أمين محمي ب ©8116 في داي كلورو ميثان لامائي تم نزع الغاز منه )5 ملليلتر/مللي مول)؛ تتم إضافة 965 بالمول من ‎PA(PPha)y‏ وفنيل سيلان )10 مكافئات). يتم 5 تقليب خليط التفاعل بقوة ‎sad‏ 3-1 ساعات عند درجة حرارة الغرفة (التحكم في ‎(TLC‏ بعد هذا تتم إضافة ‎HCL‏ 2 مولار إلى التفاعل ويتم فصل الأطوار. يتم تحويل الطور المائي إلى قلوي وصولاً إلى الرقم الهيدروجيني 12 باستخدام ‎NaOH‏ 6 مولار واستخلاصه 3 مرات باستخدام داي كلورو ميثان. يتم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المدمجة على 14850 لامائية؛ ترشيحها وتتم إزالة المذيب في وسط مفرغ مما يوفر الأمين الخام الذي ‎Bale‏ ما يكون ‎GE‏ بالقدر الكافي ليتم 0 استخدامه في الخطوة التالية. الإجراء العام 761711 تكوين سلفينيمين من ألدهيد وسلفوناميد استقطابي
‎RQ‏ 0 0 + ‎ROH HNN SWE‏ تم إرجاع محلول من ألدهيد (5 أو ©)-2-ميثيل-2-برويان سلفيناميد )1 مكافئ)؛ ‎Ti(OEt)s‏ )2 مكافئات) في داي كلورو ميثان لامائي (2 ملليلتر/مللي مول) لمدة 2 ساعة؛ ثم تسخينه على نحو طفيف طوال الليل مع التقليب. تتم إضافة ب14850 لامائية )200 مجم/1 ملليلتر من المذيب المستخدم) وبعد 15 دقيقة يتم ترشيح التفاعل من خلال طبقة من سيلايت. يتم تركيز ناتج الترشيح وتتم تنقية المنتج الخام بواسطة استشراب عمود في نظام مذيب من +:8-201/مركبات هكسان. الإجراء العام ‎XVII‏ ‏إضافة ‎sale‏ كاشفة من ‎Grignard—dJall‏ إلى السلفينيمين الاستقطابي مب د :ع ‎NE ~~ SS‏ ‎N = N‏ > 7 0 إلى محلول ‎De‏ (-20 درجة مئوية) من (5)-تيرت-بيوتيل سلفيمين في داي كلورو ميثان نقي ضوئيًا )2 ملليلتر/مللي مول)؛ تتم إضافة محلول من مادة ‎Grignard‏ كاشفة ملائمة (1.5 مكافئ؛ 1 مولار في داي ‎dil‏ إيثر أو ‎(THF‏ بالتقطير. عند إتمام الإضافة؛ تتم إزالة ‎ales‏ التبريد ‎ping‏ ‏السماح بتدفئة التفاعل وصولاً إلى درجة حرارة الغرفة. بعد هذا يتم صب خليط التفاعل في محلول مشبع من أمونيوم كلوريد واستخلاصه 3 مرات باستخدام داي إيثيل إيثر. يتم غسيل نواتج ا لاستخلاص العضوية المدمجة باستخدام براين ¢ تجفيفها على ‎MgSOq4‏ لاماثية؛ ترشيحها وتركيزها . تتم تنقية المنتج الخام بواسطة استشراب عمود في نظام مذيب من +:8-201/مركبات هكسان. الإجراء العام ‎XIX‏ ‏معالجة ب 17-ألكيل لالأليل سلفيناميد المتجانس الاستقطابي باستخدام أليل بروميد (به استبدال) 9 ؟ ‎Br‏ ‏رضح © 29 ب جه بح ‎AA‏ ‎R2‏
إلى محلول من سلفيناميد في ‎DMF‏ )2 ملليلتر/مللي مول)؛ تتم إضافة صوديوم هيدريد )2 مكافئات). بعد 20 دقيقة تتم إضافة الأليل بروميد (به استبدال) (1.5 مكافئ) بالتقطير وتم السماح بتقليب خليط التفاعل لمدة 1 ساعة. بعد هذا الوقت يتم صب خليط التفاعل في محلول مشبع من أمونيوم كلوريد واستخلاصه عدة مرات باستخدام ‎gh‏ إيثيل إيثر. يتم غسيل نواتج ا لاستخلاص العضوية المدمجة باستخدام براين ¢ تجفيفها على ‎MgSOq4‏ لاماثية؛ ترشيحها وتركيزها . تتم تنقية المنتج الخام بواسطة استشراب عمود في نظام مذيب من 2016م/مركبات هكسان. الإجراء العام ‎XX‏ ‏تبادل مواقع للأليل سلفيناميد المتجانس الاستقطابي المعالج ب ‎dN‏ لإغلاق الحلقة ‎R" ©‏ : © ألا ‎Grubbs Jas z &‏ من 3 : ‎X‏ ل الجيل الأول أو الثاني >< ‎ZN‏ ‏لا هه ل ‎Re‏ 2ج إلى محلول من ‎sale‏ بادئة في داي كلورو ميثان )20 ملليلتر/مللي مول) تتم إضافة محفز من ‎Grubbs‏ من الجيل الأول أو الثاني (965 بالمول) وتم إرجاع خليط التفاعل لمدة 1.5 ساعة. بعد هذا الوقت؛ يتم تبريد خليط التفاعل وتركيزه. يتم عزل المنتج المطلوب بواسطة استشراب عمود بهلام سيليكا في نظام مذيب من )8201//مركبات هكسان. الإجراء العام 76761 5 معالجة مجموعة الهيدروكسيل بأكيل باستخدام ألكيل هاليد 2 -2ع ‎RoR‏ — بروحضيم إلى محلول من كحول في ‎Gls THF‏ )10 ملليلتر/مللي مول)؛ تتم إضافة صوديوم هيدريد )3 مكافئات). بعد 5 دقائق تتم إضافة ألكيل هاليد ملام )1.5 مكافئات) ويتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة حتى الاستهلاك التام لمادة بادئة (التحكم في ‎(TLC‏ يتم بعد ذلك صبه في 0 محلول مشبع من أمونيوم كلوريد واستخلاصه 3 مرات باستخدام داي إيثيل إيثر. يتم غسيل نواتج الاستخلاص العضوية المدمجة باستخدام براين» تجفيفها على ‎MSOs‏ لامائية؛ ترشيحها وتركيزها. تتم تنقية المنتج الخام بواسطة استشراب عمود في نظام مذيب من 2016م/مركبات هكسان.
الإجراء العام ‎XXII‏ ‏تكوين أميد ‎Weinreb‏ من حمض كربوكسيلي ‎Ny‏ 0-داي ميثيل هيدروكسيل أمين هيدرو كلوريد مع استخدام المادة الكاشفة المكونة للأميد ‎I A” = Jo‏ ‎R® OH‏ إلى محلول من حمض كربوكسيلي في داي كلورو ميثان )2 ملليلتر/مللي مول)؛ تتم إضافة ‎DIPEA‏ )2.1 مكافئات)؛ متبوعًا ب 7 ©0-داي ‎dine‏ هيدروكسيل أمين هيدرو كلوريد )1.1 مكافئ). تتم إضافة ‎TBTU‏ (1.1 مكافئ) إلى خليط التفاعل ويتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة للزمن اللازم للاستهلاك التام للمادة البادئة ‎Bale)‏ 24-16 ساعة) كما يصدر القرار بواسطة ©11. يتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام داي كلورو ميثان؛ ثم غسيله باستخدام ‎HCI‏ 2 0 مولار وبراين. يتم تجفيف الطبقة العضوية على ,10/850 لامائية؛ ترشيحها وتركيزها. تتم تنقية المنتج بواسطة استشراب عمود بهلام سيليكا في نظام 2011م//مركبات هكسان. الإجراء العام ‎XXIII‏ ‏إقران كحول أميني محمي ب ‎Boc‏ مع فينول عبر تفاعل ‎Mitsunobu‏ ‎OH R2‏ ‎a‏ رح ا ‎١‏ 59 5 إلى محلول من فينول )1 مللي مول) وكحول أميني محمي ب ‎Boe‏ )1.25 مكافئ) في ‎THF‏ جاف )3 ملليلتر/مللي مول) في ظل جو من غاز خامل ‎Bale)‏ ما يكون أرجون)»؛ تتم إضافة تراي فنيل فوسفين (1.5 مكافئ) وبتم تبريد الخليط وصولاً إلى -15 درجة ‎gic‏ تتم إضافة ‎DIAD‏ )1.5 مكافئ) بالتقطير عند درجة الحرارة هذه؛ ثم تتم ‎alas dll)‏ التبريد ويتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة. يتم تركيز خليط التفاعل وتتم تنقية المادة المتبقية الزيتية 0 بواسطة استشراب عمود بهلام سيليكا في نظام 0016م/مركبات هكسان. الإجراء العام ‎XXIV‏ ‏اختزال أميد ‎Weinreb‏ وصولاً إلى الألدهيد المناظر
Xo 1
R N” > R™ H إلى محلول من أميد ‎Weinreb‏ )1 مللي مول) في ‎THF‏ جاف )5 ملليلتر/مللي مول) في جو من غاز خامل؛ تتم إضافة ليثيوم ألومنيوم هيدريد عند صفر درجة مئوية ويتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة هذه حتى يتم استهلاك المادة البادئة (عادة ما تكون 30 دقيقة- 2 ساعة) كما يصدر القرار بواسطة ‎TLC‏ تم إخماد ‎Je lal)‏ باستخدام محلول ماثي مشبع من بوتاسيوم هيدروجين سلفات واستخلاص المنتج باستخدام داي إيثيل إيثر (4 ‎x‏ 10 ملليلتر). يتم غسيل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها على 14850 لامائية؛ ترشيحها وتركيزها. يكون الألدهيد الخام نقيًا بالقدر الكافي ليتم استخدامه بشكل مباشر فى الخطوة التالية. الإجراء العام ‎XXV‏ ‏0 إزالة تيرت-بيوتوكسي كربونيل ‎(Boe)‏ من أمين متبوعًا بإجراء ‎Galas‏ للحلقة المكونة من سبع ذرات (أي؛ بنزوكسازبين) واختزال تالي لإيمين وصولاً إلى أمين > ‏ال"‎ . a ‏ب‎ ‎= H 1 ‏ما‎ _
HCI EtsN NaBH(OAc); 9 0 0 NH ‏يه‎ 'NHBoc R, يتم تعليق ملح أمين هيدرو كلوريد الخام الخاص بإجراء ‎Boc— de gana allyl‏ النمطي (انظر الإجراء العام ‎(VII‏ في 1 2-داي كلورو إيثان )2 ملليلتر/مللي مول) وتتم إضافة تراي إيثيل أمين )1 .1 مكافئ) ‎aig‏ تسخين الخليط وصولاً إلى 70 درجة ‎Lge‏ لمدة 2-1 ساعة. بعد التبريد وصولاً إلى درجة حرارة الغرفة تتم إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد )2.5 مكافئات) ‎aig‏ تقليب الخليط طوال الليل. يتم تفكيك المقدار الزائد من عامل الاختزال باستخدام 965 محلول ‎le‏ من صوديوم هيدروجين كريونات ‎haa)‏ حجم ‎DCE‏ المستخدم) ودتم استخلاص المنتج ‏باستخدام داي كلورو ميثان. يتم فصل الطبقات ويتم بشكل إضافي استخلاص الطبقة المائية 0 باستخدام ‎gla‏ كلورو ميثان. يتم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المدمجة على ‎MgSO:‏ ‏لامائية؛ ترشيحها وتركيزها. يكون الأمين الخام ‎Ge‏ بالقدر الكافى ليتم استخدامه في الخطوة التالية ‏بدون تنقية إضافية.
Cla 7 Cla o Cle ig © Je ‏لا‎ ‎BH, DMS Ci NaH
OH ‏يت‎ oH ١ ‏يت‎ OH
Ha Ho + ‏ص كيرب‎ : ‏لاا‎ PC THF 18 1b 1e
Cin LO Chaz AO ١ DMS ١ NaBH(DAC) HMC AGOEL
SOUL, mee OULD ‏مص‎ oon
H H 2 td 18 > ‏ميا‎ ‎Boo ‎Ci 0 ‏لال جه‎
N ‏ث3 *( لي‎ 0 HaNNHxH20 if N 1% H 1 ‏ب‎ ‏ياي ات‎
NH; 1 ‏تخليق المثال‎ 1 ‏المتال‎ ‏(3-5-(4-(3-(4-كلورو بنزيل)مورفولينو)بيبريدين -1-يل)-1-111» 2 4-ترايازول-5-أمين‎ (1) 5 oY 0
H
N__N
NH, cl 1 N-N 1 ‏الخطوة‎ ‎(1b) ‏تخليق (25)-2-أمينو-3-(4-كلورو فنيل) برويان-1-أول‎
Cl Cl
BH3.DMS oy
HN OH HN OH
0 18 1b
‏بدءًا ب 0-1-كلورو‎ ١ ‏كما يوصف في الإجراء العام‎ (1b) ‏تم الحصول على المركب المطلوب‎ ‏فنالانين نقي ضوئيًا (حمض (25)-2-أمينو-3-(4-كلورو فنيل)برويانويك) - 81. تم تخليق‎ ‏من الحصيلة؛ 46.5 مللي مول).‎ 9687( 1b ‏جم من المركب‎ 6 (M+1)" 187.7/185.7 ‏أوجد‎ CoHCINO ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (CDCls, 500 MHz) 6 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (d, ] = 8.3 Hz, 2H), 3.62 5 (dd, J = 10.6, 3.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 3.11-3.07 (brs, 1H), 2.76 (dd,
J = 13.6, 5.4Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13.6, 8.6 Hz, 1H). 2 ‏الخطوة‎ ‎(10) ‏تخليق 2-كلورو -17-[(15)-1-(4-كلورو بنزيل)-2-هيدروكسي إيثيل]أسيتاميد‎
Cl 0 Cl
Soo =
Ha OH on HN OH ‏امكل‎ ‎1b 1c 10 ‏كما يوصف في الإجراء العام اا. تم الحصول‎ 1b ‏تم الحصول على المركب المطلوب من المركب‎ ‏على 9085 من الحصيلة.‎ (M+1)" 264.2/262.2 ‏أوجد‎ «C11H13CLNO, JESI-MS m/z 'H NMR (CDCls, 500 MHz) 6 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.85 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.36-327 5 (m, 2H), 2.8 (dd, J = 5.5,13.7 Hz, 1H), 2.6 (dd, J = 8.6,13.7 Hz, 1H). 3 ‏الخطوة‎ ‎(1d) ‏تخليق (55)-5-(4-كلورو بنزيل)مورفولين-3- أون‎ 0 TL 1
Ao THF 1c 1d
‏في 9659 من‎ IV ‏للإجراء العام‎ Bg 16 ‏تم الحصول على المركب المطلوب (10) من المركب‎ ‏الحصيلة.‎ ‎(M+1)" 228.2 / 226.2 ‏أوجد‎ ¢C11H2CINO2 ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (CDCls, 500 MHz) § 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 ) J = 8.3 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 3.5,11.8 Hz, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 357-352 (m, 5 1H), 2.85 (dd, J = 6.0, 13.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 8.6, 13.7 Hz, 1H). 4 ‏الخطوة‎ ‎(le) ‏تخليق (55)-5-(4-كلورو بنزيل)مورفولين‎ cl 0 BH; THF | ‏ا‎ 0 ‏ملل‎ »- OL)
H H
1d 1e ‏في 90664 من‎ V ‏للإجراء العام‎ By 1d ‏من المركب‎ (le) ‏"تم الحصول على المركب المطلوب‎ 0 ‏الحصيلة.‎ ‎(M+1)" 214.2 / 212.2 ‏ل 0اللعبتار:؛ أوجد‎ ESI-MS m/z 'H NMR (CDCl, 500 MHz) § 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (d. J = 8.3 Hz, 2H), 3.81- 3.75 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.24 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.0-2.98 (m, 1H), 2.89-2.8 (m, 2H), 2.62 (dd.J = 4.9, 13.5 Hz, 1H), 2.44 (dd, J =9.2, 13.5 Hz, 1H). 5 ‏الخطوة‎ ‎(11) ‏تخليق (5)-3-(4-كلورو بنزيل)-4- (بيبريدين -4- يل)مورفولين‎ 0 ol ° 0 “CL aL) Boo HCI AcOEt N 1 NaBH(OAc); ® 1e 1f N
H HCI
تم تعريض المنتج الخاص بالخطوة 4 (المركب ‎(le‏ إلى تفاعل معالجة اختزالية بالأمين باستخدم 802-11-بيبريد -4-أون كما يوصف في الإجراء العام ‎VI‏ تم تعريض المنتج الخام الخاص بتفاعل المعالجة الاختزالية بالأمين بشكل مباشر إلى إزالة مجموعة ‎Bay Boe‏ للإجراء العام 3711. تم أخذ ملح الهيدرو كلوريد الخام الذي تم الحصول عليه الخاص بالمركب المطلوب فيما بين إيثيل أسيتات ‎NaOHy 5‏ 2 مولار وتم فصل الطبقة العضوية وغسيلها باستخدام ‎NaOH‏ 2 مولارء الماء وبراين. تم
تجفيفها على ,14850 لامائية وترشيحها وتمت إزالة المذيب في وسط مفرغ مما يؤدي للحصول على المنتج ‎(1f)‏ النقي بالقدر الكافي ليتم استخدامه في الخطوة التالية. تم الحصول على 9678 من الحصيلة على مدار خطوتين. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎¢C16H23CIN2O‏ أوجد 295.1 / 297.1 ‎(M+1)"‏
'H NMR (CDCl3, 500 MHz) § 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.75- 0 3.71 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 2.6, 11.2 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 5.5, 11.2 Hz, 1H), 3.2-3.14 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 4.0, 13.5 Hz, 1H), 2.84-2.8 (m, 1H), 2.76-2.7 (m, 2H), 2.68-2.6 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.51 (dq, J = 3.8, 11.8 Hz, 1H), 1.41 (dq, J = 3.8, 11.8 Hz, 1H).
‎shall 5‏ 6 تخليق (5)-5-(4-(3-(4-كلورو بنزيل)مورفولينو)بيبريدين -1-يل)-1-411؛ 2 4-ترايازول- 3-أمين (1). تم تخليق المركب المطلوب ‎Gy‏ للإجراء العام 7111 بدءًا من المركب 17. تم الحصول على 9656 من الحصيلة.
‎(M+1)" 379.1 / 377.1 ‏أوجد‎ <CisHasCINGO ‏ل‎ ESI-MS ‏كلم‎ 20 'H NMR (DMSO-ds, 700 MHz) § 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 720 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.70 (brs, 2H), 3.80 (brs, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.80 (brs, 1H), 2.69-2.62 (m, 3H), 2.53-2.51 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.47 (dq, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 1.34 (dq, J = 4.2, 12.0Hz, 1H).
‏25 المثال 2 تخليق 5-(4-(3-(4-كلورو بنزيل)مورفولينو)بيبريدين-1-يل)-1-411» 2 4-ترايازول -3-أمين )2
حص ‎N‏ ‎Cl 2 Lo‏ تم الحصول على المركب المطلوب 2 )%51 من إجمالي الحصيلة) بطريقة مشابهة للمثال 1 بدءًا ب م-كلورو فنيل ألانين راسيمي (2-أمينو -3-(4-كلورو فنيل)حمض بروبانويك). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎¢Ci5HasCINO‏ 376.9 أوجد 377.1 [ 379.1 ‎(M+1)"‏ ‎'H NMR (DMSO-ds, 700 MHz) § 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5‏ 5.70 (brs, 2H), 3.80 (brs, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.80 (brs, 1H), 2.69-2.62 (m, 3H), 2.53-2.51 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.47 (dq, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 1.34 (dq, 124.2, 12.0 Hz, 1H). 3 ‏المثال‎ 0 تخليق (5)-5- (4- (3-(4- برومو بنزيل)مورفولينو)بيبريدين ‎(dm Tm‏ 1-411 2 4-ترايازول- 3-أمين (3) حص ‎N‏
Br 3 Tv ‏تم الحصول على المركب المطلوب 3 )%62 من إجمالي الحصيلة) وفقًا لإجراء مشابه للمثال 1؛‎ ‏بدةًا ب ا-م-برومو فنيل ألانين (حمض (25)-2-أمينو -3-(4-برومو فنيل) برويانويك).‎ (M+1) 423.5/421.5 ‏أوجد‎ CisHasBrNO ‏ل‎ ESI-LCMS ‏علس‎ 15 'H NMR (DMSO-ds, 500 MHz) § 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3Hz, 2H), 3.84 (brs, 2H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.69 (brs, 1H), 3.67 (brs, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.36- 3.31 (m, 1H), 3.26 (brs, 1H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.02 (brs, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H). 0 المثال 4
تخليق 5-(4-((25» 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل مورفولينو)بيبريدين -1 -يل)-1-411؛ 2 4-ترايازول-3-أمين (4) ‎AN‏ ‎N‏ ‎Chi‏ ‎NH,‏ / \ ‎cl 4 N-N‏ الخطوة 1 تخليق (8)-2-برومو-ل١-((5)-1-(4-كلورو‏ فنيل)-3-هيدروكسي بروبان-2-يل)بروياميد ‎(4a)‏ ‏0 يم ‎H‏ ‎4a‏ ‏تم إقران (25)-2-أمينو-3-(4-كلورو فنيل) برويان-1-أول ‎(1b)‏ ب حمض (8)-2-برومو بروبيونيك بطريقة موصوفة في الإجراء العام ‎HI‏ باستخدام ‎TBTU‏ باعتباره ‎sale‏ كاشفة مكونة 0 لرابطة أميد. تم الحصول على 1.1 جم من المركب المطلوب 48 من 1.0 جم من المادة البادئة )%64 من الحصيلة؛ مادة صلبة بيضاء اللون بعد ‎١‏ لاستشراب على هلام سيليكا باستخدام نظام المذيب ‎DCM/MeOH‏ 1:100. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C12HisBrCINO2‏ أوجد 322.7/320.7 ‎(M+1)"‏ ‎(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.58‏ 7.25 ة ‎'H NMR (CDCl3, 500 MHz)‏ ‎(d, J = 6.7Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 5‏ ‎1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.17 (brs, 1H), 1.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H).‏ الخطوة 2 تخليق )28( 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل مورفولين-3-أون ‎(4b)‏ ‏محص ‎H‏ ‎4b‏
‏للإجراء العام 187 في‎ ag da ‏من 1.1 جم من المركب‎ (4b) ‏تم الحصول على المركب المطلوب‎ ‏مول» 650 مجم). تم استخدام المنتج الخام بنقاء 9692 بواسطة‎ Ale 2.71) ‏من الحصيلة‎ 9 ‏بشكل مباشر في خطوة تالية.‎ HPLC (M+1)" 242.1/240.1 ‏ل ومالتبتاد:© أوجد‎ ESI-LCMS m/z 'H NMR (CDCl3, 500 MHz) § 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 )11- 8.2 Hz, 2H), 6.13 5 (brs, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.76 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 3 ‏الخطوة‎ ‎(4c) ‏تخليق )28 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل مورفولين‎ ‏لال‎ ‎N ‎H ‎4c 10
V ‏للإجراء العام‎ Gig 4b ‏من 1.1 جم من المورفولينون‎ (4c) ‏تم الحصول على المركب المطلوب‎ ‏في 9690 من الحصيلة (> 9695 من النقاء).‎ (M+1)" 228.4 [226.4 ‏أوجد‎ Ci2H16CINO ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-d6+D20; 500 MHz) § 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 83 Hz, 2H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.65 5 (dd, J = 12.4 Hz, 8.3 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.4 Hz, 3.0 Hz, 1H), 1.09 (d, J=6.2Hz, 3H). 4 ‏الخطوة‎ ‏تيرت-بيوتيل 4-((25» 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل مورفولينو)بيبربدين-1-‎ Glas (4d) ‏كربوكسيلات‎ ‎oN ‎OG ‎N__O ‎TT ‎cl 4d 20
‏للإجراء‎ Gy ‏جم)‎ 1.36 Je ‏من ع4 )6.02 مللي‎ (4d) ‏تم الحصول على المركب المطلوب‎ ‏تم الحصول على 40 في‎ 1:200 DCM/MeOH ‏بعد الاستشراب في نظام الذميب‎ JVI ‏العام‎ ‏جم).‎ 1.1 ede ‏من الحصيلة (2.71 مللي‎ 5 (M+1)" 411.2 /409.2 ‏أوجد‎ CooH33CIN2O5 ‏ل‎ 851-10145 m/z 'H NMR ‏:طبمه-01150)‎ 500 MHz) § 7.33 )4 J = 8.3 Hz, 2H), 721 (d, J = 83 Hz, 5 2H), 3.84 (brs, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 3H), 2.82 (brs, 1H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.90- 1.85 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.26-1.21 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 1H), 1.1 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ‏الخطوة‎ 10 ‏55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل-4- (بيبريدين -4--يل)مورفولين هيدرو كلوريد‎ 2S) ‏تخليق‎ ‎(42) ‎8 ‎N ‎cl 4e ‏في 9679 من‎ VIL ‏للإجراء العام‎ Gy 40 ‏تم الحصول على المركب المطلوب )4( من المركب‎ ‏الحصيلة؛ بعد سحق المنتج الخام باستخدام داي إيثيل إيثر.‎ 5 (M+1)" 311.9/309.9 ‏أوجد‎ C17H2sCIN2O ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-ds, 500 MHz): § 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.04 (brs, 2H), 3.59 (brs, 2H), 3.45 (brs, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.10 (brs, 2H), 2.98 (brs, 1H), 2.87 (brs, 2H), 2.31 (brs, 2H), 2.17 (brs, 2H), 1.21 (d, J = 6.2Hz, 3H). 0 6 ‏الخطوة‎ ‏تخليق 5-(4-((28» 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل مورفولينو)بيبريدين-1-يل)-1-411؛‎ )4( ‏4-ترايازول-3-أمين‎ 2
‏ل‎ ‎N ‎NH ‎cl 4 N-N ly ‏مجم)‎ 640 «Je ‏تم الحصول على المركب المطلوب )4( من المركب 48 )1.86 مللي‎ ‏للإجراء العام !711 في 90672 من الحصيلة )1.34 مللي مول؛ 455 مجم)؛ بعد استشراب بهلام‎ ‘MeOH/ERO ‏متبوعًا بالتبلّر من‎ )1:100( ACOE/MeOH ‏سيليكا في نظام المذيب‎ (M+1)" 343.8/341.8 ‏أوجد‎ C1oH2CINGO ‏لذ‎ ESI-MS m/z 5 'H NMR (DMSO-ds, 500 MHz): ‏ة‎ 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.87-3.79 (m, 3H), 3.66 (brs, 2H), 3.58 (brs, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.09 (brs, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.20 (brs, 2H), 1.67 (brs, 2H), 1.20 (d, 1 = 6.2 Hz, 3H). ‏المثال‎ 10 ‏تخليق 5-(4-((28» 58)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-إيثيل مورفولينو)بيبريدين-1-يل)-1-411؛‎ )5( ‏4-ترايازول-3-أمين‎ 2
A
N
H oper cl 5 ‏يرحلا‎ ‏تم تحضير المركب المطلوب بنفس الطريقة كما في المثال 4 باستثناء أنه تم استخدام حمض‎ ‏(28)-2-برومو بيوتانوبك بدلاً من حمض (28)-2-برومو بروبانويك في خطوة التخليق الأولى.‎ 5 (M-1)" 405.1/403.1 «(M+1)" 407.0/405.1 ‏ممتلت ويتام أرجد‎ J ESI-MS m/z '"H NMR (DMSO-d¢+D20, 500 MHz): § 7.38 (d, Jaane = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, Jaap = 8.3Hz, 2H), 3.81 (brd, J = 12.8 Hz, 2H), 3.67-3.69 (m, 1H), 3.52-3.56 (m, 4H), 3.38- 3.41 (m, 1H), 2.99-3.06 (m, 3H), 2.85-2.93 (m, 2H), 2.15-2.21 (m, 2H), 1.48-1.60 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 0
6 ‏المتال‎ ‏تخليق 5-(4-((25» 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-أيزو بروبيل مورفولينو)بيبربدين-1-يل)-‎ )6( ‏4-ترايازول-3-أمين‎ 2 1-1
A he
H
N._N 1 ‏ورسلا‎ ‎cl 6 ‏يرحلا‎ ‏تم تحضير المركب المطلوب 6 بنفس الطريقة كما في المثال 4 باستثناء أنه تم استخدام حمض‎ 5 ‏من حمض (28)-2-برومو برويانويك في خطوة‎ Yu ‏(2)-2-برومو-3-ميثيل بيوتانويك‎ ‏التخليق الأولى.‎ (M+1)" 421.0 /419.0 ‏أوجد‎ C2iH31cINGO ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-ds, 700 MHz): § 10.15 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.05 (bs, 2H), 3.88 (t, J = 16.8 Hz, 2H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 3H), 3.49-3.37 0 (m, 2H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.03 (tJ = 12.5 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.84 ‏با)‎ ‎J = 12.5 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.22 (d. J = 12.2 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 13.7, 9.4, 5.9 Hz, 1H), 1.69-1.59 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 ) I= 6.9Hz, 3H). 7 ‏المثال‎ 5 ‏تخليق 5-(4-((25» 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-أيزو بيوتيل مورفولينو)بيبريدين-1-يل)-‎ )7( ‏4-ترايازول-3-أمين‎ 2 1-1
N
NH cl 7 ‏يرحلا‎
‏تم تحضير المركب المطلوب 7 بنفس الطريقة كما في المثال 4 باستثناء أنه تم استخدام حمض‎ ‏(28)-2-برومو-4-ميثيل بنتانويك بدلاً من حمض (28)-2-برومو برويانويك في خطوة التخليق‎ ‏الأولى.‎ ‎(M+1)" 434.9/ 433.1 ‏أوجد‎ C2H33CINGO ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-ds, 700 MHz): § 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, ] = 8.4 Hz, 2H), 5 6.99 (br s, 1H), 3.89-3.85 (m, 3H), 3.79-3.47 (m, 7H), 3.12 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.64- 1.59 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 1H), 0.91-0.87 (m, 6H). 8 ‏المثال‎ ‏تخليق )25 58)-4-(1-(5-أمينو -1-414» 2 4-ترايازول-3-يل)بيبريدين -4-يل)-5-(4-‎ 10 (8) ‏كلورو بنزيل)مورفولين-2-كريوكساميد‎ ‏واالاالج0‎ ‎0 ‎OQ ‎H ‎N._N ‎NH, ‎cl 8 ‏برحلا‎ ‎1 ‏الخطوة‎ ‏سيليل)أوكسي)-2-هيدروكسي‎ Je ‏(8)-2-(((8)-3-(إتيرت-بيوتيل . داي‎ ek (8a) ‏بروبيل)أمينو)-3-(4-كلورو فنيل) بروبان-1-أول‎ 5 /
TBDMS = § ‏هه‎ ‎cl \ 780104507 <1 a3 Jen 0 OH oH ‏هق‎ ‎HN n-ProH OH 1b 8a 4.5) ‏تم تسخين محلول من (5)-تيرت-بيوتيل داي ميثيل (أوكسيران-2-يل ميثوكسي)سيلان‎ 4.9) (1b) ‏ملليلتر» 26.54 مللي مول) و(25)-2-أمينو-3-(4-كلورو فنيل) برويان-1-أول‎
‎«aa‏ 26.39 مللي مول) في 1-بروبانول عند درجة الإرجاع لمدة 15 ساعة. تم تركيز المحلول أصفر اللون الناتج في وسط مفرخ؛ وتم عزل المركب المطلوب بواسطة استشراب ومضي على هلام سيليكا (تدرج من صفر إلى %10 من ‎MeOH‏ في ‎.(ACOEt‏ تم الحصول على 6.06 جم )15.6 مللي ‎(Use‏ من المركب ‎8a‏ (9675 من الحصيلة). علس ‎ESI-MS‏ ل ‎CisH3CINOsSi‏ أوجد 374.0 /376.0 ‎(M+1)"‏ ‎'H NMR (CDCls, 500 MHz) § 7.25 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (AA'BB, J = 8.1Hz,‏ ‎2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 3H), 3.39-3.31 (m, 1H), 2.9-2.83 (m, 1H), 2.83-‏ ‎(m, 3H), 2.64-2.58 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).‏ 2.65 الخطوة 2 0 تخليق (8)-3-((تيرت-بيوتيل داي_ميثيل سيليل)أوكسي)-8-((5)-1-(4-كلورو_فنيل)-3- )4159( ميثيل سيليل)أوكسي) برويان-2-يل)-2- ((تراي ميثيل سيليل)أوكسي) بروبان-1-أمين )3( ال ‎aiden msc ms‏ ‎OH HMDS TMSO‏ ‎OH THF OTMS‏ ‎8a 8b‏ تمت إضافة هكسا ميثيل داي سيلازان ‎(HMDS)‏ 6.9 ملليلتر» 33.21 مللي مول) وتراي ميثيل 5 ميليل كلوريد ‎(TMSCI)‏ 0.4 ملليلتر» 3.24 مللي ‎(Use‏ تتابعيًا إلى محلول من أمينو دايول 88 )6.06 جم؛ 16.2 ‎lle‏ مول) في ‎THE‏ )160 مليلتر) عند صفر درجة مثوية. بعد 2 دقيقة؛ تمت إزالة حمام ‎cal)‏ وتم تقليب المعلق أبيض اللون الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 70 دقيقة؛ ثم تمت إضافة جزء إضافي من 1134501 )0.8 ملليلتر» 6.44 ‎lle‏ مول) وتم تقليب المعلق لمدة 30 دقيقة إضافية. تم تقسيم خليط التفاعل فيما بين إيثر وخليط 1/1 من محلول مائي 0 منظم بالفوسفات )0.05 مولار) وبراين )200 مليلتر). تم فصل الطبقة العضوية وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام إيثر. تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المدمجة على ب1850 وتركيزهاء مما يوفر بيس-تراي ميثيل سيليل إيثر 80 في صورة سائل بلون أصفر فاتح )8.3 جم؛ 9 من الحصيلة).
'H NMR (CDCls, 500 MHz) 67.24 (AA'BB', J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 ‏ل ,طحق‎ = 7.7Hz, 2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.65-3.40 (m, 4H), 2.92-2.51 (m, 4H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.70- 1.68 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.11 (s, 9H), 0.07 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). 3 ‏الخطوة‎ ‏داي ميثيل سيليل)أوكسي)-2- ((تراي ميثيل سيليل)أوكسي)‎ Jim cu) B-(S)N- ‏تخليق‎ 5 ‏بروبيل)-5((8)-1-(4-كلورو فنيل)-3-((تراي ميثيل سيليل)أوكسي) بروبان-2-يل)-4-ميثيل‎ (8c) ‏بنزين سلفوناميد‎ 78011507 NH 9 ‏لاحي #أس رحب 0ر780 ال وريج و‎ 156 LT ‏للد 155 يتب‎
Lis HCH) NH ‏بى‎ Crus 8b gc
Bay ‏مللي مول)‎ 16.01 pn 8.3) 8b ‏من المركب‎ (8c) ‏تم الحصول على المركب المطلوب‎ ‏في 9671 من الحصيلة (7.6 جم؛ زيت لا لون له)؛ بعد استشراب بهلام سيليكا‎ XV ‏للإجراء العام‎ 0 ‏مول)‎ Me 16.01 ‏في نظام المذيب 82011/هكسان 10:1. )8.3 جم؛‎ '"H NMR ) ‏جص‎ 500 MHz) ‏ة‎ 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.2
Hz, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.41(dd,J=5.2, 15.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 5.1, 11.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 6.9, 15.4
Hz, 1H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.16 (s, 9H), 0.06 (s, 9H), -0.11 15 (s, 6H). 4 ‏الخطوة‎ ‏داي ميثيل سيليل)أوكسي)-2-هيدروكسي بروبيل)-؟1-((5)-1-‎ Jig 0,8) =3—(S)N- Galas (8d) ‏(4-كلورو فنيل)-3-هيدروكسي برويان-2-يل)-4-ميثيل بنزين سلفوناميد‎ et JC MeONa CTT
TMSO — HO
OTMS MeOH OH 8c 8d 20
تمت إضافة صوديوم مثوكسيد (122 مجم؛ 2.26 ‎Ale‏ مول) في دفعة واحدة إلى محلول من سلفوناميد ‎(Ale 11.3 cpa 7.6( 8c‏ مول) في ميثانول (112 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب المحلول الناتج لمدة 40 دقيقة؛ ثم تم تركيزه في وسط مفرغ. تم تقسيم ناتج التركيز فيما بين إيثيل أسيتات وخليط 1/1 من محلول ‎Sle‏ مشبع من أمونيوم كلوريد وبراين. تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎ga‏ إضافي من إيثيل أسيتات. تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة على 14850 وتجفيفها وترشيحها وتركيزها لتوفير دايول 80 في صورة مادة صلبة بيضاء اللون (5.47 ‎con‏ 1692 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎CosH3sCINOsSSi‏ أوجد 528.3 /530.3 ‎(M+1)"‏ ‎'H NMR (CDCl, 500 MHz) § 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 ) J = 8.1 Hz, 2H), 7.14‏ ‎(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 0‏ ‎(m, 4H), 3.51-3.27 (m, 4H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 8.2, 13.7 Hz,‏ 3.72-3.57 ‎1H), 2.58 (dd, J= 6.5, 13.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).‏ الخطوة 5 تخليق (2-5-(-5((883)-3-((تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل)أوكسي)-2-هيدروكسي بروبيل)- 5 4 ميثيل فنيل سلفوناميدو)-3-(4-كلورو فنيل) بروييل 4-ميثيل بنزين سلفونات ‎(8c)‏ ‎TBDMSO > NTS © tai TBOMSO TN ONTS cl‏ ‎HO LO DMAP HO LO‏ ‎OH DCM OTs‏ ‎8d 8e‏ إلى محلول من دايول ‎8d‏ )5.47 جم» 10.35 مللي ‎«(se‏ تراي إيثيل أمين ‎EGN)‏ 5.9 ملليلتر» 41.4 مللي مول) في 0014؛ تمت إضافة 4-داي ميثيل أمينو بيريدين ‎(DMAP)‏ 0.5 جم؛ 4.14 ‎(Ale‏ مول) وتوسيل كلوريد (ل©78؛ 2.0 ‎an‏ 10.86 مللي مول)؛ تتابعيًا وتم تقليب 0 المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. تم غسيل خليط التفاعل باستخدام محلول مشبع من أمونيوم كلوريد ويراين. تم تجفيف الطبقات العضوية على ‎MSOs‏ وتركيزها. تمت تنقية المادة المتبقية الزيتية بواسطة استشراب ومضي ‎Jil)‏ أسيتات/مركبات هكسان)؛ مما أدى إلى الحصول على 88 في صورة زبت شفاف (5.6 ‎(an‏ 9680 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل 51د01110:5ببتادبت أوجد 705.4 /707.4 ‎(M+Na)'‏
'H NMR (CDCl, 500 MHz) ‏ة‎ 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.3 (d,
J =7.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 6.7, 10.3 Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 5.4, 10.3 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 8.1, 15.8 Hz, 1H), 2.95-2.83 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 0.9 (s, 9H), 0.08 (5, 6H). 5 6 ‏الخطوة‎ ‏تخليق )25( 55)-2-(((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل)أوكسي)ميثيل)-5-(4-كلورو بنزيل)-4-‎ (8) ‏توسيل مورفولين‎
TBDMSO > NT 0 ‏زرا و00‎ 08 "0 Lr tBUOH N
OTs Ts 8e 8f 86 ‏مللي مول) إلى محلول من توسيلات‎ 16.41 can 2.3) ‏تمت إضافة بوتاسيوم كريونات‎ 10 ‏مللي مول) في كحول تيرت-بيوتيل (300 ملليلتر). تم تسخين الخليط الناتج عند‎ 8.2 aa 5.6) ‏درجة الإرجاع لمدة 2 ساعة؛ ثم تم تقسيمه فيما بين إيثيل أسيتات وخليط 1/1 من محلول مائي‎ ‏مشبع من أمونيوم كلوريد وبراين. تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم استخلاص الطبقة المائية‎
MgSO: ‏إضافي من إيثيل أسيتات. تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة على‎ ga ‏باستخدام‎ ‏وتتفيفها وتم تركيز نواتج الاستخلاص. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة استشراب عمود ومضي‎ 5 slay ‏(05عه/مركبات هكسان 20/1) لتوفير 77-توسيل مورفولين 88 في صورة مادة صلبة‎ ‏من الحصيلة).‎ 9666 can 2.7( sl (M+Na)' 535.4/ 533.4 ‏أوجد‎ CosHaCINO4SSi ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (CDCl3, 500 MHz,) § 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.70-3.61 ‏بس‎ 3H), 3.54 0 (dd, J = 2.6, 12.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 3.9, 12.8 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 3.7, 12.7 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 11.0, 13.3 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 4.1, 13.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.01 (s, 3H). 7 ‏الخطوة‎ ‎(8g) ‏تخليق )25 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-4-توسيل مورفولين -2-يل)ميثانول‎ 5
‎TBAF OL)‏ سس ور ‎N TH N‏ ‎Ts Ts‏ ‎8f 8g‏ تمت معالجة محلول من ل١-توسيل‏ مورفولين ‎8f‏ )0.63 جم؛ 1.23 مللي مول) في ‎THF‏ )2 ملليلتر) باستخدام تترا بيوتيل أمونيوم فلوريد ‎«sills 2.5( (TBAF)‏ 2.46 مللي مول؛ 1 مولار في ‎(THF‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة. تم امتصاص خليط التفاعل على هلام سيليكا وتنقيته بواسطة استشراب عمود 82010/مركبات هكسان؛ ثم 826017 صافي) للحصول على كحول ع8 )0.56 جم؛ 9699 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C1oH2CINOsS‏ أوجد 396.0 /398.0 ‎(M+1)"‏ ‎(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d,‏ 7.58 ة ‎'H NMR (CDCl, 500 MHz)‏ ‎Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 4H), 3.53 (dd, J‏ 8.3 ‎Hz, 1H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.43 (s, 3H). 0‏ 13.1 ,3.9= الخطوة 8 تخليق حمض ‎2S)‏ 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-4-توسيل مورفولين -2-كربوكسيلي ‎(8h)‏ ‏0 ‎SEY LO‏ .م ‎NOLL‏ ‎an : NT — N‏ ‎Ts = Ts‏ ‎8g 8h‏ إلى محلول ‎330s‏ وصولاً إلى صفر درجة مئوية من كحول ‎8g‏ )0.97 جم؛ 2.45 مللي مول) في 5 أسيتون؛ تمت إضافة ‎sale‏ كاشفة ‎Jones‏ (محلول من ثالث أكسيد الكروم في حمض سلفريك مخفف وأسيتون) بالتقطير حتى تم استهلاك كل الركيزة (4.3 ملليلتر من 2.6 مولار من المادة الكاشفة وع(100). ثم تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎¢ACOEL‏ غسيله تتابعيًا باستخدام الماء؛ وخليط من براين/0.5 مولار من ‎(EDTA‏ تجفيفه؛ وتركيزه للحصول على حمض ‎8h‏ في صورة رغوة بلون أبيض (0.92 ‎(an‏ 9692 من الحصيلة). علد 681-45 ل ‎C1oH2CINOsS‏ أوجد 432.0 /434.0 ‎(M+Na)"‏
'H NMR (CDCls, 500 MHz) ‏7.65ة‎ (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.41 (s, 3H). 9 ‏الخطوة‎ ‎(81) ‏55)-5-(4-كلورو بنزيل)-4-توسيل مورفولين-2-كربوكساميد‎ 2S) ‏تخليق‎ 5 ‏ملي حي‎ oo Tg ~ ‏ربس‎ ‏ال ال‎ fails WH, ; 8 8
Gy ‏مللي مول)‎ 2.19 can 0.9) 8h ‏تم الحصول على المركب المطلوب (:8) من المركب‎ ‏مول» 0.82 جم) في صورة رغوة بلون‎ le 2.01) ‏في 9692 من الحصيلة‎ IX ‏للإجراء العام‎ ‏أبيض.‎ ‎433.0/ 431.0 «(M+1)" 411.0 /409.0 ‏ل قبسطصدالكريلاور أوجد‎ ESI-MS m/z 0 (M+Na)" 'H NMR (CDCl3, 500 MHz) 8 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6 (d, 127.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.35 (bs, 1H), 5.63 (bs, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.42 (s,3H). 5 ‏الخطوة‎ ‎(8]) ‏55)-5-(4-كلورو بنزيل)مورفولين -2-كريوكساميد‎ 2S) ‏تخليق‎ ‎3 0
Cl ULL Ne 0 ‏“حرم‎ ‏ب‎ THF 7 8 8i 8 ‏مللي مول) في دفعة واحدة إلى معلق يتم تقليبه بقوة من‎ 10.95 pa 1.4( ‏تمت إضافة نفثالين‎ ‏مللي‎ 1 / lille 0.5 ‏جاف )6.8 مليلترء‎ THF ‏في‎ (Use ‏الصوديوم )0.31 جم؛ 13.68 مللي‎ 0
مول من ‎SL (Na‏ تقليب المعلق الناتج أخضر اللون لمدة 2 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ثم تمت إضافة المحلول أخضر اللون بالتقطير إلى محلول من أميد ‎8i‏ )0.82 جم؛ 2.00 ‎Ae‏ مول) في ‎THF‏ )30 ملليلتر) عند -70 درجة مئوية حتى تغير محلول التفاعل إلى الأخضر الداكن (تمت إضافة 5 ملليلتر من ‎(NaCioHs‏ تم إخماد التفاعل بعد 10 دقائق عند -70 درجة ‎Lge‏ ‏5 باستخدام محلول مشبع من أمونيوم كلوريد والسماح بتدفئته وصولاً إلى درجة حرارة الغرفة. ثم تم تقسيم الخليط ‎Lad‏ بين إيثر وخليط من 1101160 ويراين. تم فصل الطور العضوي؛ تجفيفه على ‎MgSOu‏ وتركيزه. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة استشراب عمود ‎US He/ACOEL‏ هكسان 2/1 ثم 8.001 صافي؛ ثم نظام المذيب ‎AcOEt] MeOH‏ 1/2. تم الحصول على مورفولين 8 في صورة مادة صلبة بيضاء اللون )0.29 جم؛ %56 من الحصيلة). 10 علس ‎JESI-MS‏ ممداللي تادر أوجد 255.6[ 257.6 ‎(M+1)"‏ ‎'H NMR (CDCls, 500 MHz) § 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, 8.1 Hz, 2H), 6.46 (bs,‏ ‎1H), 5.65 (bs, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.99-2.90‏ ‎(m, 1H), 2.70- 2.59 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 1H).‏ الخطوة 11 تخليق تيرت-بيوتيل 4-((25» 55)-2-كريامويل-5-(4-كلورو_بنزيل) مورفولينو)بيبريدين-1- كريوكسيلات ‎(8K)‏ ‏1 1 “ ص0" 0 ‎ye‏ ري" ‎TL) i A‏ ل — ‎N‏ ‎NaBH(OAc);‏ ‎8j 8k N‏ ‎Boc‏ ‏تم الحصول على المركب المطلوب ‎(8K)‏ من المركب )8 )0.29 ‎can‏ 1.13 مللي مول) ‎By‏ ‏للإجراء العام ‎VI‏ في 9632 من الحصيلة (3.65 مللي ‎«Use‏ 0.16 جم)؛ بعد استشراب بهلام ‎Shs 0‏ (تصفية تتابعية متدرجة ):8001/هكسان 1/1« ثم ‎AcOEt‏ صافي؛ ثم ‎AcOEt] MeOH‏ 110 ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C2oH3CIN3O4‏ أوجد 438.2[ 440.2 ‎(M+1)"‏
الخطوة 12 تخليق (25» 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-4- (بيبربدين -4-يل)مورفولين -2-كريوكساميد هيدرو كلوريد )81( 1 1 ‎OL LO‏ ‎N HCI N‏ ‎AcOEt ®‏ .© ‎8k 8)‏ ‎N Hel‏ 0 ‎Boc‏ ‏5 تمت إزالة مجموعة الحماية ب ‎Boe‏ من المركب ‎8k‏ )0.37 مللي مول» 160 مجم) ‎Gs‏ للإجراء العام ‎VII‏ مما يوفر المركب المطلوب الخام 81 في 9687 من الحصيلة )120 مجم) الذي تم استخدامه بشكل مباشر فى الخطوة التالية. الخطوة 13 تخليق )28 558)-4-(1-(5-أمينو -1-411» 2 4-ترايازول -3-يل)بيبربدين -4-يل)-5-(4- 0 كلورو بنزيل)مورفولين -2-كريوكساميد )8( 1 1 ‎NH, el LOY ar‏ اله ‎Sl‏ ‏1 ت) ‎ih (MeS3,C=N-CN‏ 30 ال ات ب + ‎N‏ ‎HC HayNRNM; Hy i do‏ اا ‎MN‏ 8 81 ديح ‎MH‏ ‏تم تثبيت حلقة ترايازول على البيبريدين 81 وفقًا للإجراء العام ‎VIII‏ وتم عزل المنتج المطلوب )8( بواسطة استشراب ‎HPLC‏ تحضيري. تم دمج الأجزاء المحتوية على المنتج وتجفيفها بالتجميد مما يوفر المركب المطلوب 8 في صورة مسحوق أبيض اللون )%28 من الحصيلة). علس ‎CioHa6CIN7O2 JESI-MS‏ أوجد 420.1/ 422.1 ‎(M+1)"‏ ‎'H NMR (DMSO-ds, 500 MHz) § 7.36 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (AABB', J =‏ ‎8.3Hz, 2H), 7.21 (bs, 1H), 7.08 (bs, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.57-‏ ‎(m, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.87-2.80 (m,‏ 3.53
1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.59- 1.49 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 1H). 9 ‏المتال‎ ‏4-ترايازول-3-يل)بيبريدين -4-يل)-5-(4-كلورو‎ 2 (1-4H- ‏55)-4-(1-(5-أمينو‎ 2R) )9( ‏بنزيل)مورفولين-2-كريوكساميد‎ 5 ‏ونالالج©‎ ‎A ‎N ‎H ‎oF ‏مب‎ ‎cl 9 N-N -2-)25( ‏منه) مع‎ (S) ‏من المتشاكل‎ Ya) ‏باستثناء أنه تم تفاعل 71313145-(8)-جليسيديل إيثر‎ ‏في خطوة التخليق الأولى؛ تم تحضير المركب‎ (2b) ‏أمينو-3-(4-كلورو فنيل) برويان-1-أول‎ .8 ‏المطلوب 9 بنفس الطريقة كما في المثال‎ (M+1)" 422.0 /420.0 ‏أوجد‎ C1oHa6CIN7O2 JESI-MS ‏علس‎ 10 'H NMR (DMSO-ds+D20, 700 MHz) § 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (bs, 2H), 3.83 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.60-3.47 (m.5H), 3.65 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.16-2.08(m. 2H), 1.64-1.54(m, 2H). ‏المتال‎ ‏55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2- (ميثوكسي ميثيل) مورفولينو)بيبريدين -1-يل)-411-‎ 2R))-4)-5 5 (10) ‏4-ترايازول-3-أمين‎ 2 1 0
A
N
H
‏سابك بحر‎ cl 10 ‏برحلا‎ ‎1 ‏الخطوة‎
(10a) ‏55)-5-(4-كلورو بنزبل)-2-(ميثوكسي ميثيل)-4-توسيل مورفولين‎ 2R) ‏تخليق‎ ‏زرلا‎ Mel, NaH LL ‏ا‎ ET N
Ts Ts 8g 10a
Bay ‏جم؛ 2.02 مللي مول)‎ 0.8) 8g ‏تم الحصول على المركب المطلوب )102( من المركب‎ ‏جم؛ مادة صلبة بيضاء‎ 0.78 «Use ‏في 9695 من الحصيلة )1.9 مللي‎ XXI ‏للإجراء العام‎ ‏_اللون)؛ بعد استشراب بهلام سيليكا (تصفية تتابعية متدرجة 201م/مركبات هكسان بنسبة من‎ 5 .)1:1 ‏إلى‎ 1 (M+1)" 412.0 /410.0 ‏ل 5ب0لالبلامت أوجد‎ ESI-MS m/z 'H NMR (CDCl3, 500 MHz,) 67.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H,), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 2.8, 13.3 Hz, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H), 0 3.37 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 11.1, 13.1 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 9.6, 13.3 Hz, 1H), 2.74 (dd, 5.6, 13.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H). 2 ‏الخطوة‎ ‎(10b) ‏تخليق (28؛ 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2- (ميثوكسي ميثيل)مورفولين‎
TOT ETL
‏أ ال‎ 1 10a 10b 15 ‏مللي مول) بطريقة‎ 1.9 ane 780) 108 ‏تمت إزالة مجموعة الحماية بالتوسيل من المركب‎ 9670 ‏في‎ 10b ‏موصوفة مسبقًا للمركب 81. تم الحصول على 340 مجم من المركب المطلوب‎ ‏من الحصيلة.‎ (M+1)" 257.8 /255.8 ‏أوجد‎ C13H1sCINO2 ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (CDCl, 500 MHz,) § 7.27 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (AA'BB', 1 =8.3Hz, 0 2H), 3.83-3.70 (m, 3H), 3.56 (dd, J = 6.4, 10.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 3.9, 10.1 Hz, 1H),
3.39 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.90 (dd, J =7.1, 13.3 Hz, 1H), 2.81 (dd, J =3.0, 12.2 Hz, 1H). 3 ‏الخطوة‎ ‏55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-(ميثوكسي ميثيل) مورفولينو)‎ 2R))=4 ‏تخليق تيرت-بيوتيل‎ (10c) ‏بيبريدين-1-كريوكسيلات‎ 5 0
Cl 0 ~ ery pre ‏ل‎ "077
TDL 7
N Boc
H _—
NaBH(OAc); 0 10b 106 oho ‏مللي مول» 340 مجم) وفقًا‎ 1.51) 10b ‏من المركب‎ (10c) ‏تم الحصول على المركب المطلوب‎ ‏في 9687 من الحصيلة.‎ VI ‏للإجراء العام‎ (M+1)" 441.2 [439.2 ‏أوجد‎ CoH3sCIN2O4 ‏ل‎ ESI-MS m/z 4 ‏الخطوة‎ 10 ‏55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2- (ميثوكسي ميثيل)-4- (بيبريدين -4- يل)مورفولين‎ QR) ‏تخليق‎ ‎(10d) ‎Cl 07 0 Yo ‏و‎ Cl TL 17 ‏و‎ ‎N N
Dw O
N EtOAc N 10c 10d H oho ‏للإجراء‎ Gy ‏مجم)‎ 450 dso ‏من المركب ع10 )1.03 مللي‎ Boe ‏تمت إزالة مجموعة الحماية ب‎ ‏من الحصيلة).‎ %99) 10d ‏مما يوفر المركب المطلوب‎ VII ‏العام‎ 5 (M+1)" 341.0 /339.0 ‏أوجد‎ CisHa7CIN2O ‏ل‎ ESI-MS m/z ‏الخطوة‎
‏تخليق 5-(4-((28» 55)-5-(4-كلورو_بنزيل)-2- (ميثوكسي ميثيل) مورفولينو)بيبريدين-1-‎ (10) ‏4-ترايازول-3-أمين‎ 2 1-—4H(L <i TL a ‏اي‎ Ci IL To ~~
NT ‏لح‎ (! N ‏اح‎ TTA ‏م‎ SNNH, ‏ويا‎ © N soa M HaNNH, HO + ‘0 A v=
NH, ‏مجم) باستخدام‎ 410 (Je ‏تم تخليق المركب المطلوب )10( من المركب 100 (03. 1 مللي‎ ‏في 9655 من الحصيلة )0.56 مللي مول؛ 237 مجم).‎ VIII ‏الإجراء العام‎ 5 (M+1)" 423.1 [421.1 ‏ل و0واللت ولام أوجد‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-ds, 500 MHz) § 7.42 (AA'BB', J = 8.3Hz, 2H), 7.33 (AA'BB', J = 8.2
Hz, 2H),3.91-3.80 (m, 4H), 3.64-3.53 (m, 3H), 3.53-3.44 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.15- 3.02 (m, 3H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H). 10 11 ‏المتال‎ ‏5-(-((ع2» 58)-5-(4-كلورو بنزيل)-2- (إيثوكسي ميثيل) مورفولينو)بيبريدين-1-يل)-411-‎ 0 1) ‏4-ترايازول-3-أمين‎ 21 0 ‏ل‎ ‎N 0
H
N._N
NH, cl 11 N-N 1 ‏الخطوة‎ 5 ‏تخليق (8)-2-برومو -3-(تيرت -بيوتوكسي)-17-((5)-1-(4-كلورو . فنيل)-3-هيدروكسي‎ (112) ‏برويان-2-يل)بروياميد‎
‎Cl Cl‏ ‎H,N HN‏ ‎SoHo _ Br‏ بل 0 ‎Br TBTU‏ ‎t1a ©‏ "00 تم إقران (25)-2-أمينو-3-(4-كلورو فنيل) بروبان-1-أول ‎(2b)‏ )10.2 مللي ‎«Use‏ 1.89 ‎(p>‏ بحمض (2)-2-برومو-3-تيرت -بيوتوكسي برويانويك ‎Gg‏ للإجراء العام 1 باستخدام باحتباره مادة كاشفة مكونة لرابطة أميد. تم الحصول على المركب المطلوب 118 في 9670 من الحصيلة؛ 2.96 جم). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎Ci6H23BrCINO;‏ أوجد 415.3/ 417.3 ‎(M+Na)'‏ ‏الخطوة 2 تخليق )25( 55)-2-(تيرت-بيوتوكسي ميثيل)-5-(4-كلورو بنزيل)مورفولين-3-أون ‎(1b)‏ ‎Cl‏ ‏ب ‎NaH Cl 0‏ ‎HN OH THF TL 1‏ 0- لم ‎Br‏ ‎H‏ ب ‎oA‏ ‎11a 11b‏ إلى محلول من المركب 118 )1.2 ‎cpa‏ 3.05 مللي مول) في ‎THE‏ جاف )30 ملليلتر)؛ تمت إضافة صوديوم هيدريد ‎(NaH)‏ (0.44 جم 9.6 مللي مول) في دفعة واحدة ثم تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. تم إخماد التفاعل بحرص باستخدام ‎HCI‏ 2 مولار واستخلاصه باستخدام إيثيل إيثر. تم غسيل الطبقات العضوية باستخدام ‎celal‏ براين» تجفيفها على +1850 وتركيزها للحصول على المركب المطلوب 110 في صورة زبت أصفر اللون )0.85 جم؛ 5 9689 من الحصيلة)؛ كان ‎Ga‏ بالقدر الكافى لأخذه فى الخطوة التالية. ‎ESI-MS m/z‏ ل للعلا أوجد 336.1/334.1 ‎(M+Na)'‏ ‏الخطوة 3 تخليق ‎2R))‏ 55)-5-(4-كلورو بنزيل)مورفولين -2-يل)ميثانول ‎(11c)‏
‎on‏ ص 0 إن ‎BH; DMS‏ ب ‎cl‏ ‎N 0 N‏ ‎H H‏ ‎11b 116‏ تمت إذابة المركب 1185 (0.85 ‎can‏ 2.72 مللي مول) في 27 ملليلتر من ‎THE‏ جاف وتمت إضافة معقد من بوران-داي ميثيل سلفيد )0.8 ملليلتر؛ 8.17 مللي مول) بحرص وتم تسخين خليط التفاعل مع التقليب لمدة حوالي 24 ساعة. بعد هذا الوقت أظهر ‎TLC‏ استهلاكًا ‎els‏ للمادة البادئة. تم إخماد خليط التفاعل بحرص باستخدام ‎HCI‏ 2 مولار وتم الاستمرار في التسخين لمدة 1 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل؛ غسيله باستخدام إيثر. تم تحويل طور الماء إلى قلوي ‎pay‏ إلى الرقم الهيدروجيني 12 واستخلاصه باستخدام إيثر. تم تجفيف الطور العضوي على ,14850 وتركيزه . تم الحصول على 0.48 جم )%74 من الحصيلة) من المركب المطلوب ©11. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C12H16CINO2‏ أوجد 242.2[ 244.2 ‎(M+1)"‏ ‏0 الخطوة 4 ‎Glas‏ تيرت-بيوتيل 4-((28» 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-(هيدروكسي_ ميثيل) مورفولينو) بيبربدين -1 -كريوكسيلات ‎(11d)‏ ‏0 ‎OH‏ ‎OH Cl 0‏ ‎AOL‏ . ° 9 ‎N‏ ‎H NaBH(OAc); N‏ ‎AcOH‏ ‎N‏ 110 116 ‎Boc‏ ‏تم إتمام المعالجة الاختزالية بالأمين للمركب 11 )0.45 ‎aa‏ 1.86 مللي مول) و©30- بيبريد.- 5 4-أون ‎Gy‏ للإجراء العام ‎VI‏ تم الحصول على المركب المطلوب 110 في 90656 من الحصيلة ‎can 0.44)‏ 1.04 مللي مول). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C2H33CIN2O4‏ أوجد 425.1[ 427.1 ‎'(M+H)‏
‎'H NMR (CDCls, 700 MHz) § 7.28 (AA'BB', J = 8 4Hz, 2H), 7.21 (AA'BB', J = 8.3 Hz,‏ ‎2H), 4.14-3.98 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 4H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.91-‏ ‎(m, 2H), 2.72-2.62 (m, 3H), 2.55-2.49 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).‏ 2.80 الخطوة 5 ‎Glas 5‏ تيرت-بيوتيل ‎©2R))=4‏ 55)-5-(4-كلورو_ بنزيل)-2- (إيثوكسي ‎(dine‏ مورفولينو) بيبريدين -1 - -كريوكسيلات ‎le)‏ 1 ( ‎OH oS‏ م ‎"QL LL‏ ‎NaH N‏ را ‎N‏ ‎11d N 11e N‏ ‎Boc Boc‏ تمت معالجة المركب 110 ب ©-ألكيل وفقًا للإجراء العام 61. تم الحصول على المركب المطلوب 118 في 9674 من الحصيلة )0.34 جم؛ 0.75 مللي مول). عل ‎JESI-MS‏ بضدلالت يلابت أوجد 453.1[ 455.1 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 6 ‎«2R)‏ 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2- (إيثوكسي ميثيل)-4- (بيبريدين-4 يل)مورفولين هيدرو كلوريد )111( ‎oS oS‏ ‎N HCI / AcOEt N‏ ‎11e © 111 ©‏ ‎N N HCI‏ ‎Boc‏ ‏5 تمت إزالة مجموعة الحماية ب ‎Boe‏ من المركب 118 وفقًا للإجراء العام ‎VIT‏ مما يوفر المركب المطلوب 100)؛ النقي بالقدر الكافي ليتم أخذه في الخطوة التالية؛ في 9695 من الحصيلة. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C1oH2CIN2O‏ أوجد 353.2[ 355.2 ‎(M+1)"‏
7 ‏الخطوة‎ ‏55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2- (إيثوكسي ميثيل) مورفولينو)بيبريدين-1-‎ »28((-4(-5 Glas )11( ‏يل)41--1 « » 4-ترايازول -3-أمين‎
Ci 0 J Claes 0 J aL © aL 7
J (MeS),C=N-CN = J (en >
N N
H Het ‏ويا اتاو‎ HO ¢r 117+ 11 NP ‏سيا‎ ‎NH, ‎%45 ‏في‎ VII ‏تم الحصول على المركب المطلوب )11( من المركب 112 باستخدام الإجراء العام‎ 5 ‏من الحصيلة )35 1 مجم؛ 0.3 مللي مول).‎ (M+1)" 437.1 [435. 1 ‏اكه تار أوجد‎ 0 ESI-MS m/z '"H NMR (DMSO-de+D>0, 700 MHz) § 7.35 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (AA'BB", J = 8.5 Hz, 2H), 3.86-3.74 (m, 3H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.64-3.38 (m, 8H), 3.16-3.00 (m, 3H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.67-2.49 (m, 2H), 1.07 (t, J =7.1 Hz, 3H). 0 12 Judd ‏55)-4-(1-(5-أمينو -1-411» 2 4-ترايازول-3-يل)بيبريدين -4-يل)-5-(4-كلورو‎ 2R) (12) ‏بنزيل)--ميثيل مورفولين-2-كريوكساميد‎
H
ON
0
N 0
H
‏للا‎ ‎NH, ‎cl 12 ‏يرحلا‎ ‎1 ‏الخطوة‎ 5 -4- ‏تخليق تيرت-بيوتيل (28» 55)-5-(4-كلورو_بنزيل)-2-(هيدروكسي ميثيل)مورفولين‎ (12a) ‏كريوكسيلات‎
‎OH OH‏ ‎A 8060 A‏ مب ‎Pe NH “oom oF N‏ 0 ‎cl Cl 1‏ 128 116 إلى محلول من كحول أميني 118 (2.87 ‎can‏ 11.9 مللي مول) في داي كلورو ميثان )110 ملليلتر)» تمت إضافة داي-تيرت-بيوتيل داي كربونات ‎(Boc20)‏ )2.46 جم؛ 11.3 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة؛ بعد هذا الوقت أظهر ‎TLC‏ ‏5 استهلاكًا ‎LL‏ تقريبًا للمادة البادئة. تمت إزالة المواد الطيّارة في وسط مفرغ وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة استشراب عمود في 80016/مركبات هكسان 1:1 مما يوفر لا-كحول أميني محمي ب ‎12a Boc‏ )3.14 جم؛ 9677 من الحصيلة) في صورة زبت لا لون له. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C17H2CINO4‏ أوجد 242.1[ 246.1 '(-ه11+18) الخطوة 2 10 تخليق حمض ‎QR)‏ 55)-4- (تيرت-بيوتوكسي كربونيل)-5-(4-كلورو بنزيل)مورفولين -2- كريوكسيلي ‎(12b)‏ ‎OH 0 CH‏ ‎A CrO; f Hz804 Be‏ صن ان لمر ‎ol ! 12a 1 Bo 12b‏ إلى محلول مبرد وصولاً إلى صفر درجة مئوية من كحول ‎12a‏ )1.8 جم؛ 5.26 مللي مول) في أسيتون )40 ملليلتر)؛ تمت إضافة ‎sale‏ كاشفة ‎Jones‏ )12 ملليلتر؛ 2.6 مولار) بالتقطير. تم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة 1 ساعة؛ ثم تمت إضافة أيزو بروبانول ‎(iPrOH)‏ ‏)5 ملليلتر). بعد 10 دقائق تمت إضافة إيثيل أسيتات (150 ملليلتر) وتم ترشيح الخليط من خلال طبقة من سيلايت. تم غسيل ناتج الترشيح باستخدام براين» تجفيفه على ‎MSOs‏ وتجفيفه مما أدى إلى الحصول على المركب المطلوب 120 في صورة رغوة بيضاء اللون )1.7 جم؛ 9091 من الحصيلة).
‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C17H»CINOs‏ أوجد 378.3[ 380.3 ‎(M+1- 258.1/256.1 «(M+Na)"‏ ‎Boc)'‏ ‏الخطوة 3 تخليق تيرت-بيوتيل ‎QR)‏ 58)-5-(4-كلورو بنزيل)-2- (ميثيل كريامويل)مورفولين-4- كريوكسيلات )12¢( ‎DCH To 0. AH‏ ‎ae i‏ 1 } ‎NR HY‏ © قا هت في للا ‎hi agile Melby i hi - KL‏ § ‎ST aa‏ الهو ‎WO‏ ‏تم الحصول على المركب المطلوب )12¢( من المركب ‎12b‏ )0.24 جم؛ 0.8 مللي مول) وفقًا للإجراء العام ‎AIX‏ 9679 من الحصيلة )0.23 ‎an‏ 0.59 مللي مول). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C1sH25CIN2O4‏ أوجد 1.7 39[ 393.7 ‎(M+Na)"‏ ‏0 الخطوة 4 تخليق ‎2R)‏ 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-ل١-ميثيل‏ مورفولين-2 -كريوكساميد هيدرو كلوريد ‎(12d)‏ ‏0 0 ‎cl LLY wo cl Lor 0‏ ‎Hel‏ لا ‎N AcOEt‏ ‎Boc‏ ‎12d‏ 12¢ تمت ‎dallas‏ مورفولين محمي ب ‎Boc‏ 12¢ )33 .0 جم؛ 0.89 مللي مول) باستخدام ‎HCI‏ 4 مولار (غاز) في ‎diy‏ أسيتات كما يوصف في الإجراء العام ‎VII‏ بعد 1 ساعة تم تركيز التفاعل في 5 وسط مفرغ وتم استخدام ملح هيدرو كلوريد الخام الخاص بالمورفولين 120 في الخطوة التالية. ‎ESI-MS m/z‏ ل و0دال0 تادر أوجد 269.2/ 271.2 ‎(M+Na)'‏ ‏الخطوة 5 تخليق تيرت-بيوتيل 4-((28؛ 55)-5-(4-كلورو_بنزيل)-2-(ميثيل كربامويل) مورفولينو) بيبريدين -1 - -كريوكسيلات )12¢ (
0 0 ‎Cl 0‏ 0 صر ب ممصم ‎N Boc‏ ‎He NaBH(OAc); ©‏ " ‎12d 1286 Boc‏ تم إتمام معالجة اختزالية بالأمين وفقًا للإجراء العام ‎VI‏ بدءًا من أمين ‎12d‏ )0.89 مللي مول؛ 9 مجم) و806-8-بيبريد-4-أون. بعد التنقية الاستشرابية تم الحصول على المركب المطلوب 6 في %62 من الحصيلة )0.55 مللي مول» 249 مجم). علد ‎Co3H3CIN3Os JESI-MS‏ أوجد 452.2[ 454.2 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 6 تخليق ‎2R)‏ 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-17-ميثيل -4- (بيبريدين -4- يل )مورفولين -2 - كريوكساميد هيدرو كلوريد )12£( 0 0 ‎cl LL " cl ees "‏ ‎N HCI N‏ ‎Sow‏ ‎Hel‏ لا ‎12e 1 12f‏ تمت معالجة بيبربدين محمي ب ‎<a 0.25) 128 Boc‏ 0.55 مللي مول) باستخدام ‎HCI‏ 4 عياري (غاز) في إيثيل أسيتات كما يوصف في الإجراء العام ‎VIL‏ بعد 1 ساعة تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ وتم استخدام ملح الهيدرو كلوريد الخام الخاص بالبيبريدين 127 مباشرة في الخطوة التالية. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎Ci3H2CIN3O2‏ أوجد 352.4[ 354.4 ‎(M+1)"‏ ‏15 الخطوة 7 تخليق ‎©2R)‏ 55)-4-(1-(5-أمينو-1-411» 2 4-ترايازول-3-يل)بيبربدين -4-يل)-5-(4- كلورو بنزيل)17--ميثيل مورفولين-2-كريوكساميد )12(
0 a ci ©
MJ N | (MeS),C=N-CN ¢* N ‏ث3‎ KoCOs ‏ض‎ 0 ‏او يز‎ 0 0 12 A
H Hel M7 NH 12f ‏در‎ ‏وا ال‎ ‏للإجراء العام ]711 بدءًا من المركب 12 تم‎ Wy ‏تم إتمام تكوين حلقة 1 2 4- ترايازول‎ %67 ‏لاستشراب بطور عكسي في‎ J ‏الحصول على المركب النهائي 2 1 عن طريق التنقية بواسطة‎ ‏من الحصيلة (0.16 جم؛ 0.37 مللي مول).‎ (M+1)" 436.0 /434.0 ‏أوجد‎ CooHasCIN7O2 JESI-MS ‏علد‎ 5 'H NMR (DMSO-de, +75°C, 700 MHz) 6 7.62 (bs, 1H), 7.35 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (AA'BB’, J = 8.5 Hz, 2H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.30-3.11 (m, 2H), 3.02-2.82 (m, 6H), 2.66 (d, J] = 4.7 Hz, 3H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H). 13 ‏المثال‎ 0 -4(-5- ‏4-ترايازول -3-يل )بيبريدين -4-يل)‎ 2 ٠ 1-4H- ‏4-5-(1-(5-أمينو‎ «2R))-2 (13) ‏كلورو بنزيل)مورفولين-2-يل) بروبان-2-أول‎
OH
0
N
Thi p)—NH; cl 13 7 1 ‏الخطوة‎ ‏تخليق 4-تيرت-بيوتيل (28» 55)-2-ميثيل 5-(4-كلورو بنزيل)مورفولين -2:4-داي‎ 5 (13a) ‏كريوكسيلات‎
0 0 ‎OLY «». SOOT‏ ‎K,COq 0‏ 0 ‎Boc MeCN Boc‏ ‎12b 13a‏ إلى محلول من حمض أميني محمي ب ‎Boc‏ 120 (1 جم؛ 2.81 ‎Ale‏ مول) في أسيتو نيتريل» تمت إضافة بوتاسيوم كريونات )17 0 ‎FEN‏ 5.62 مللي مول) متبوعًا بميثيل يوديد ‎(Mel)‏ )26 .0 ‎«sili‏ 4.21 مللى مول) عند درجة حرارة الغرفة. بعد إتمام التفاعل كما يصدر القرار بواسطة ‎TLC 5‏ تم ترشيح خليط التفاعل وتم تبخير المذيب. تمت إذابة المادة المتبقية في إيثيل أسيتات؛ غسيلها باستخدام براين وتجفيفها على ‎MSOs‏ تم تبخير المذيب في وسط مفرغ للحصول على 4 جم )%40 من الحصيلة) من المركب المطلوب 138 في صورة زبت أصفر اللون النقي بالقدر الكافى ليتم استخدامه فى الخطوة التالية. ‎ESI-MS m/z‏ ل و0للاعبيلاه:© أوجد 393.1/ 395.1 ‎(M+Na)"‏ ‏0 الخطوة 2 تخليق تيرت-بيوتيل (28» 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-(2-هيدروكسي بروبان-2- يل)مورفولين -4--كريوكسيلات ‎(13b)‏ ‏0 ‎Ly‏ )0 سه بجرم” ‎N THF N‏ ‎Boc Boc‏ ‎13a 13b‏ إلى محلول من إستر ‎(a> 0 4) 13a‏ 08 . 1 مللي مول) في ‎cals THF‏ تمت إضافة محلول من مجنسيوم بروميد )1.1 ملليلتر» 3.24 مللي ‎Jee‏ 3 مولار في ‎(ERO‏ بالتقطير عند درجة حرارة الغرفة. بعد 10 دقائق تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول مشبع من أمونيوم كلوريد واستخلاصه باستخدام إيثر. تم غسيل الطور العضوي باستخدام براين» تجفيفه على ‎MgSO:‏ ‏وتركيزه للحصول على 0.4 جم )1.08 مللي مول 96100 من الحصيلة) من كحول خام 130 تم استخدامه فى الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎ESI-MS CioHxCINOs 0‏ أوجد 393.2/ 395.2 ‎«(M+Na)'‏ 270.0/ 272.0 11+18
الخطوة 3 تخليق 2-((28» 55)-5-(4-كلورو بنزيل)مورفولين-2-يل) بروبان-2-أول 2:2 2-تراي فلورو أسيتات )13¢( ‎Cl LLY TEA Cl CUOL H‏ ‎DCM N TFA‏ م ‎13b 136‏ تمت معالجة 0.4 جم )1.08 مللي مول) من المركب 130 باستخدام 3 ملليلتر من %50 حمض تراي فلورو أسيتيك ‎(TFA)‏ في داي كلورو ميثان لمدة 30 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ بعد هذا الوقت تمت ‎All)‏ المواد الطيّارة في وسط مفرغ وتم استخدام المركب المطلوب الخام 13¢ (0.37 جم؛ 9690 من الحصيلة) في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎ESI-MS m/z‏ ل و0للك ملاب أوجد 270.1/ 272.1 ‎(M+1)"‏ ‎'H NMR (DMSO-ds+D-0, 500 MHz) § 7.34 (AA'BB, J = 6.2 Hz, 2H), 7.25 (AABB',] 0‏ ‎Hz, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 1H), 2.42-3.36 (m, 1H), 3.15-3.04 (m,‏ 6.4 = ‎2H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.48 (m, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).‏ الخطوة 4 تخليق تيرت-بيوتيل 4-((28؛ 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-(2-هيدروكسي برويان-2-يل) 5 مورفولينو)بيبريدين-1 -كريوكسيلات ‎(13d)‏ ‏0 ‎LY‏ ره ث3 ‎cl OL LT Lo N‏ — ‎fo mh Go‏ ‎Boc‏ 130 136 تم إتمام معالجة اختزالية بالأمين ‎Gy‏ للإجراء العام ‎VI‏ بدءًا من أمين 138 )0.97 مللي ‎(Use‏ ‏و806-11-بيبريد -4-أون. تم الحصول على المركب المطلوب 130 بعد التنقية الاستشرابية في 9 من الحصيلة.
(M+1)" 456.1 [454.1 ‏أوجد‎ Co4HzCIN2O4 ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO + D20, 500 MHz) § 7.29 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (AABB', J = 8.1Hz, 2H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 3H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 3H), 2.72-2.65 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.69- 1.61 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s, 3H). 5 ‏الخطوة‎ ‏تخليق 2-((28» 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-4- (بيبريدين 4 يل)مورفولين 2 -يل) بروبان-2-‎ )13©( ‏أول 232 ل2ستراي فلورو أسيتات‎
Cl LLY Cl LLY
N TFA N
— 2 + ‏م‎ ‎130 6 ‏لا .و‎ TFA 9650 ‏باستخدام 3 مليلتر من‎ 13d ‏مول) من المركب‎ le 0.77) ‏تمت معالجة 0.38 جم‎ 0 ‏حمض تراي فلورو أسيتيك في داي كلورو ميثان لمدة 30 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ بعد هذا‎ 125( 138 ‏المواد الطيّارة في وسط مفرغ وتم استخدام المركب المطلوب الخام‎ Al) ‏الوقت تمت‎ ‏مجم؛ 9658 من الحصيلة) في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎ (M+1)" 355.1 /353.4 ‏أوجد‎ C1oH2CIN2O2 ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-de+D20, 600 MHz) § 7.39 (AA'BB, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (AABB',J 5 = 8.1 Hz, 2H), 3.75-3.52 (m, 2H), 3.49-3.33 (m, 4H), 3.20-2.82 (m, 6H), 2.41-2.32 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.14 (s, 3H). 6 ‏الخطوة‎ ‏55)-4-(1-(5-أمينو-1-41» 2 4-ترايازول-3-يل)بيبريدين -4-يل)-5-‎ »28((-2 Galas )13( ‏(4-كلورو بنزيل)مورفولين-2-يل) بروبان-2- أول‎ 0
‏حي.-ا©‎ JN - on > NN por ‏الها‎ 7 A ‏ض‎ ‎= hd (eS) CmN-CN (4 Ly 0 ‏و00‎ ]
N “MN
H ‏وج+‎ HoMNM, HO (YF 136 13 ‏بكي‎ ‏لد‎ ‎NH. ‏للإجراء العام 7111 بدءًا من المركب 138 تم‎ Wy ‏تم إتمام تكوين حلقة 1 2« 4-ترايازول‎ 120) dias ‏الحصول على المركب النهائي 13 بعد التنقية بواسطة الاستشراب بطور عكسي في‎ ‏مجم؛ 0.22 مللي مول).‎ (M+1)" 437.1 [435. 1 ‏ل وطمواتك بتار أوجد‎ ESI-MS m/z 5
IH NMR (DMSO-de+D,0, 600 MHz) § 7.39 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (AA'BB!, J = 8.5 Hz, 2H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 3H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.21-2.97 (m, 3H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.14 (s, 3H). 14 ‏المثال‎ 0 ‏5-(4-((28؛ 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-(2-ميثوكسي بروبان-2-يل) مورفولينو)بيبريدين-‎ (14) ‏1-يل)-1-411» 2 4-ترايازول-3-أمين‎
OL
0 ‏ب‎ ‎H ‏يلا‎ ‎NH ‎cl 14 ‏يرحلا‎ ‎1 ‏الخطوة‎ ‏تخليق تيرت-بيوتيل 4-((2» 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-(2-ميثوكسي برويان-2-يل)‎ 5 (142) ‏مورفولينو)بيبريدين-1 -كريوكسيلات‎
ص ‎cl LL‏ 1 ص ‎cl LL‏ ‎N Mel, NaH N‏ ‎N N‏ ‎Boc 148 Boc‏ 130 المركب ‎14a‏ )0.18 جم؛ 0.4 مللي مول) تم الحصول على ‎ly‏ للإجراء العام ‎XXI‏ في 9686 من الحصيلة )0.16 ‎cpa‏ 0.34 مللي ‎(Use‏ ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎CasH3oCIN2O4‏ أوجد 467.2[ 469.2 ‎(M+1)"‏ ‏5 الخطوة 2 ‎ 2R) Glas‏ 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-(2-ميتوكسي بروبان-2-يل)-4- (بيبربدين -4- يل)مورفولين 2.2؛ 2-تراي فلورو أسيتات ‎(14b)‏ ‎N TFA N‏ ‎Oe 0)‏ ‎N N‏ ‎14a Boc 1ap 1 TFA‏ تمت معالجة 0.16 جم )0.34 مللي مول) من المركب ‎14a‏ باستخدام 1.5 ملليلتر من %50 0 حمض تراي فلورو أسيتيك عند درجة حرارة الغرفة؛ بعد هذا الوقت تمت إزالة المواد الطيّارة في وسط مفرغ وتم استخدام المركب المطلوب الخام 146 مباشرة في الخطوة التالية. ‎ESI-MS m/z‏ 0 ومدالك عتمم أوجد 2 367[ 369.2 ‎(M+1)"‏ ‎J‏ 3 هم) 7.25 ‎'H NMR (DMSO-ds+D20, 600 MHz) § 7.37 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H),‏ ‎8.3Hz, 2H), 3.76-3.51 (m, 4H), 3.48-1.39 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.24-3.16 (m,‏ = ‎1H), 3.12 (s, 3H), 3.09-2.81 (m, 5H), 2.42-2.30 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.14 (s, 15‏ ‎6H).‏ ‏الخطوة 3 تخليق ‎2R))=4)=5‏ 55)-5-(4-كلورو_بنزيل) 2 -(2- ميثوكسي بروبان-2-يل) مورفولينو) بيبربدين-1-يل)-1-411» 2 4-ترايازول-3-أمين )14(
Cl 0 Cl Oe
Alam A | ‏امح‎ ~ ‏جر‎ LLY (MES)C=N-ON + ‏صب‎ NT ~ << A 0 Keo: LJ
N tra HANH HO (7 : 445 14 ‏ريم يم‎ ‏مدي‎ ‎NH, ‏4-ترايازول وفقًا للإجراء العام 7111 بدءًا من المركب 140 تم‎ 2 ol ‏تم إتمام تكوين حلقة‎ % 29 ‏لاستشراب بطور عكسى فى حصيلة‎ J ‏بعد التنقية بواسطة‎ 1 4 edt ‏الحصول على المركب‎ ‏مجم؛ 0.1 مللي مول).‎ 45( (M+1)" 451.1 /449.1 ‏أوجد‎ CooH33CINGO2 JESI-MS ‏علص‎ 5 'H NMR (DMSO-ds+D-0, 600 MHz) § 7.40 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (AA'BB!, J = 8.4 Hz, 2H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.66-3.51 (m, 5H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.13-3.08 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). ‏المثال‎ 0 ‏(©)-5-(2-(4-كلورو بنزيل)-[1:4'-باي بيبريدين]- 1'-يل)-1-411» 2 4-ترايازول-3-‎ )15( ‏أمين‎ ‎N ‎NH, ‎cl 15 N-N 1 ‏الخطوة‎ ‎(152) ‏تخليق (5؛ 2)-3<-(2-(4-كلورو فنيل)إيثيليدين)-2-ميثيل برويان-2-سلفيناميد‎ 5
Cl H NH, Cl
TUL he mom ‏ملك‎ ‎0 0 < ~N N 2S, 15a 0 <
‏تم الحصول على المركب 158 من م-كلورو فنيل أسيتالدهيد )6.5 جم؛ 42.04 مللي مول)؛‎
XVII ‏للإجراء العام‎ Gg (Je Ale 42.04 an 5.09( ‏(5)-2-ميثيل-2-برويان سلفيناميد‎ ‏في 9667 من الحصيلة (7.35 جم؛ 28.5 مللي مول).‎ (M+1)" 260.1 /258.1 ‏أوجد‎ C12H16CINOS ‏ل‎ ESI-MS m/z 2 ‏الخطوة‎ ‏تخليق (5)-0((17)-1-(4-كلورو فنيل)بنت-4-ين -2-يل)-2-ميثيل برويان-2-سلفيناميد‎ (15b)
Cl Cl © =r “OL
NS 7 NH 15a J 15b 0” 767111 ‏للإجراء العام‎ Gy ‏مللي مول)‎ 28.5 can 7.35) 158 ‏"تم الحصول على المركب 150 من‎ 0 ‏استشراب عمود باستخدام‎ ae (doe lle 16.7 can 5.0) ‏في 9658 من الحصيلة‎ .4:1 ‏إهكسان‎ 07 (M+1)" 302.1 /300.1 ‏أوجد‎ C1sH2CINOS ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (CDCl3, 500 MHz) § 7.21 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 5.81-5.71 (m, 1H), 5.18-5.10 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.78 5 (dd, 127.1, 13.7 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 6.4, 13.7 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.08 (s, 9H). 3 ‏الخطوة‎ ‏تخليق (1<73-65-أليل-<1-((ع)-1-(4-كلورو فنيل)بنت -4-ين -2-يل)-2-ميثيل بروبان-2-‎ (15¢) ‏سلفيناميد‎ 0
Br
I eer NT 15b ° < 15¢ ° <
تم الحصول على المركب 158 من ‎Ale 3.33 can 1( 15b‏ مول) ‎Gy‏ للإجراء العام ‎XIX‏ في 1 من الحصيلة )0.78 ‎Sle 2.29 aa‏ مول)؛_بعد استشراب عمود باستخدام 01م /هكسان 3:1. ‎EST MS m/z‏ ل ‎C1sHa6CINOS‏ أوجد 340.2[ 342.2 ‎(M+1)"‏ ‎shall 5‏ 4 تخليق (8)-1-((9)-تيرت-بيوتيل سلفينيل)-2-(4-كلورو بنزيل)-1 62 3 6-ترا هيدروبيريدين ‎(15d)‏ ‎i srs‏ اس ‎Grubbs Ci LF‏ ار ا { من الجيل الأول 1 لكالا ‎OL ie‏ ‎Naif, DBF 8. 0:‏ 1 ‎15d . ~~‏ < 5 15¢ تم الحصول على المركب ‎15d‏ من 158 )0.78 ‎Ale 2.29 can‏ مول) ‎Gy‏ للإجراء العام ‎XX‏ ‏10 في 4 من الحصيلة (0.67 جم؛ 2.15 مللي مول)ء؛ بعد استشراب عمود باستخدام :07عه/ هكسان 10:1. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C16H2CINOS‏ أوجد 312.2[ 314.2 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 5 ‎Galas‏ (8)-1-((5)-تيرت -بيوتيل سلفينيل)-2-(4-كلورو بنزيل)بيبريدين ‎(15e)‏ ‎N Ha /PdC N‏ ‎_S, _S,‏ 02 02 ‎15e < 15‏ < 150 إلى محلول من الركيزة ‎can 0.62) 15d‏ 1.98 مللي مول) في ميثانول )5 ملليلتر) تمت إضافة مقدار حفزي من بالاديوم على كريون. تم تقليب خليط التفاعل في جو من الهيدروجين طوال الليل. بعد هذا الوقت»؛ تم ترشيح المحفز من خلال حشوة من السيلايت وتم تركيز ناتج الترشيح للتجفيف وتنقيته بواسطة استشراب عمود باستخدام 01 إهكسان )1 :4(« مما يوفر 0.48 جم (53. 1 مللي مولء ‎TT‏ من الحصيلة) من المنتج ‎.15e‏ ‎ESI-MS m/z‏ ل 105للعنيلا»:© أوجد 314.2[ 316.2 "(11+1)
الخطوة 6 تخليق (8)-2-(4-كلورو بنزيل)بيبريدين (151) ‎N HCI / MeOH N‏ ‎o>‏ ‎15e 15f‏ تمت معالجة المركب 156 )0.48 جم 5 1 مللي مول) باستخدام ‎MeOH/HCI‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة ثم ثم تم تركيز ‎dela)‏ للتجفيف. تم أخذ المادة المتبقية ‎led‏ بين ‎NaOH/DCM‏ 1 عياري وتم فصل الأطوار. تم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎DCM‏ ثم تم دمج الأطوار العضوية؛ تجفيفها وتركيزها للحصول على 0.23 جم من المركب 157 (1.1 مللي مول ¢ %72 من الحصيلة) في صورة أمين حر. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C12H16CIN‏ أوجد 210.2/ 212.2 ‎(M+1)"‏ ‎'H NMR (CDCls, 500 MHz) & 7.27 — 7.21 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 3.00 (dp, J = 0‏ ‎Hz, 1H), 2.71 — 2.60 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.66 (s, 1H),‏ 2.0 ,11.8 ‎(m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.34 — 1.23 (m, 1H), 1.22 — 1.13 (m, 1H).‏ 1.53 — 1.61 الخطوة 7 تخليق تيرت-بيوتيل (8)-2-(4-كلورو بنزيل)-[1:4'-باي بيبربدين]-1'-كريوكسيلات ‎(15g)‏ ‏0 ‎Cl‏ ‎aL)‏ 0 + جر ‎N Boc‏ ‎H _—‏ ‎NaBH(OAc); 0‏ ‎15g Boc 15‏ 15 تم إتمام المعالجة الاختزالية بالأمين للمركب 157 و800-181-بيبريد-4-أون ‎Ey‏ للإجراء العام ‎VI‏ ‏تم الحصول على المركب المطلوب في 9640 من الحصيلة )0.17 ‎can‏ 0.43 مللي مول). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎CoH33CIN2O2‏ أوجد 393.1/ 395.1 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 8
تخليق (8)-2-(4-كلورو بنزيل)-1.4-"باي بيبريدين هيدرو كلوريد ‎(15h)‏ ‎TOL‏ لملا ‎So Se So 7‏ داي أوكسات 14017 ‎TTL‏ نس ‎A‏ ‏ا بسي ‎Boc 1sn 8 0‏ و45 تم إتمام إزالة مجموعة الحماية ب ‎Boe‏ من المركب 158 وفقًا للإجراء العام ‎VIL‏ تم الحصول على المركب المطلوب ‎(15h)‏ بحصيلة 9691 في صورة ملح ‎HCI‏ )0.13 جم؛ 0.39 ‎Ae‏ مول). علس ‎C17HosCIN2 JESI-MS‏ أوجد 293.1/ 295.1 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 9 تخليق (8)-5-(2-(4-كلورو بنزيل)-[14-"باي بيبريدين]-1- يل)-1-411» 2 4-ترايازول- 3-أمين )15( للا لملا ‎la 3 ٍ Sa 1 1‏ يرخص نم لنت لاحت منتغا ‎I‏ ‎ee ®‏ ‎X ne‏ ‎N Hot HaNNH HO (7 0‏ ‎N™ "NH‏ ٍ ‎15h 15 Ne={‏ ‎NH;‏ ‏10 تم إتمام تكوين حلقة 1 2 4-ترايازول وفقًا للإجراء العام 7111 بدءًا من المركب ‎15h‏ تم الحصول على المركب المطلوب (15) في 9628 من الحصيلة (0.10 مللي مول؛ 40 مجم). ‎ESI-MS m/z‏ ل واللعبيتاور© أوجد 391.0/ 393.0 ‎(M+1)"‏ ‎(m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 3.91-3.72 (m,‏ 7.47-7.37 :ة ‎'H NMR (DMSO-ds,500 MHz)‏ ‎3H), 3.65 -2.34 (m, 5H), 3.02 -2.81 (m, 3H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 1.71-1.52 (m, 3H), 1.55-1.32 (m, 2H). 5‏ 1.92-1.22 المثال 16 إيثيل («6)-1'-(5-أمينو-1-411» 2 4-ترايازول-3-يل)-6-(4-كلورو بنزيل)-[1:4- اباي بيبريدين]-3-كريوكسيلات (16)
OO _~
N
Cl 16 TL 1 ‏الخطوة‎ ‏2-(((5)-1<7-((ع8)-1-(4-كلورو فنيل)بنت-4-ين -2-يل)-2-ميثيل بروبان-2-‎ di Glas (16a) ‏يل سلفيناميدو)ميثيل)أكريلات‎ ‏مع رجه‎ >.) CO,Et
CO,Et Y sk NaH, DMF 0 0 " 0 7 15b 16a 5
XIX ‏للإجراء العام‎ Gg ‏مول)‎ A 6.9 can 2.0( 150 ‏من‎ 16a ‏تم الحصول على المركب‎
OLSA/ACOEL ‏مول)؛ بعد استشراب عمود باستخدام‎ (Ale 5.82 can 2.4) ‏من الحصيلة‎ 4 8:1 ‏تدرج من 20:1 إلى‎ (M+Na)' 436.1 [434.1 ‏أوجد‎ C2iH30CINO3S ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (CDCls, 500 MHz) 5: 7.21 (AA'BB', J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (AABB, J =7.9 0
Hz, 2H), 6.32 (bs, 1H), 5.81 (bs, 1H), 5.70-5.58 (m, 1H), 5.01-4.92 (m, 2H), 4.24-4.12 (m, 3H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H). 2 ‏الخطوة‎ ‏(8)-1-(9)-تيرت-بيوتيل سلفينيل)-6-(4-كلورو بنزيل)-1 2 5 6-تترا‎ di ‏تخليق‎ 5 (16b) ‏هيدرو بيريدين -3 كريوكسيلات‎
CYT ERE ‏محر رص‎ 5, CM as ِ 07 «< Fel 16a ’ 16k :
تم الحصول على المركب 160 من ‎can 2.4) 16a‏ 5.82 مللي مول) ومحفز ‎Grubbs‏ من الجيل الثاني ‎Gag‏ للإجراء العام ‎XX‏ في 9081 من الحصيلة )1.8 ‎(Ale 4.69 aa‏ مول)؛ بعد استشراب عمود باستخدام :201./هكسان 10:1. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C1oH26CINOS‏ أوجد 384.1[ 386.1 ‎(M+1)"‏ ‎'H NMR (CDCl3, 500 MHz) &: 7.24 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 (AABB, J =83 5‏ ‎Hz, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 3H), 3.70-3.58 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 7.9,‏ ‎Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 7.7, 13.7 Hz, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H),‏ 13.5 ‎(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H).‏ 1.29 الخطوة 3 10 تخليق إيثيل (68)-1-((5)-تيرت -بيوتيل سلفينيل)-6-(4-كلورو. بنزيل)بيبريدين-3- كريوكسيلات )16¢( ‎6H,0 Lor‏ ا الل ‎A EtOH oS‏ ‎16b ° < 166 " 1‏ إلى محلول من المركب 160 )1.0 جم؛ 2.6 مللي مول) ‎NiCLx6H205‏ )61 مجم؛ 0.26 مللي مول) في 100 مليلتر من إيثانول مطلق؛ تمت إضافة صوديوم بورو هيدريد ‎(NaBH)‏ )100 مجم؛ 2.6 مللي مول) على أجزاء. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 1 ساعة؛ ثم تركيزه وصولاً إلى 1 حجمه الأولي؛ تمت إضافة ‎DOM‏ )40 مليلتر) وتم ترشيح المعلق الناتج من خلال طبقة من سيلايت. تم غسيل ناتج الترشيح باستخدام ‎HCI‏ 1 مولار» الماء؛ براين» تجفيفه على +1850 وتركيزه لتوفير 1.0 جم )2.57 ‎Me‏ مول؛ 9699 من الحصيلة) من المركب المطلوب ‎6c‏ ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎CioHasCINO3S‏ أوجد 408.9/ 410.9 ‎(M+Na)"‏ ‏20 الخطوة 4 تخليق إيثيل (61)-6-(4-كلورو بنزيل)بيبريدين -3-كريوكسيلات هيدرو كلوريد ‎(16d)‏ ‎Cl LY ner O_O‏ ‎xy NT Sei ah SN 0‏ ‎ol 16a He‏ 16¢
تمت معالجة المركب 168 )1.0 جم؛ 2.6 مللي مول) باستخدام ‎HCI‏ 1 عياري (غاز)/ محلول 1. 4-داي أوكسان عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. ثم تم تركيز خليط التفاعل للتجفيف مما أدى إلى الحصول على 0.82 جم (2.58 مللي مول؛ 9699 من الحصيلة) من بيبريدين 160 في صورة ملح هيدرو كلوريد. (M+1)" 284.2 [282.2 ‏أوجد‎ CisHaoCINO, ‏ل‎ ESEMS ‏علد‎ 5 الخطوات 7-5 تخليق ‎Ji‏ (68)-1-(5-أمينو-1-411 2 4-ترايازول-3-يل)-6-(4-كلورو بنزيل)- [1.4- باي بيبريدين]-3- كريوكسيلات )16( تم حمل ‎16d cpp‏ خلال خطوات التخليق المتبقية كما يوصف في الإجراء العام ‎VI‏ (معالجة 0 اختزالية بالأمين باستخدام 802-17-بيبريد-4-أون)» الإجراء العام ‎VII‏ (نزع الحماية ب ‎(Boc‏ والإجراء العام 37111 (تكوين ‎dala‏ ترايازول). تم تخليق 180 مجم )0.40 مللي مول 9616 من الحصيلة) من المركب المطلوب 16. مومالكء ولايد ‎ESI-MS‏ أوجد 447.1[ 449.1 ‎(M+1)"‏ 'H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) § 7.36 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (AA'BB', J = 8.3
Hz, 2H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.82-3.12 (m, 4H), 3.20-3.06 (m, 1H), 5 3.06-2.96 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 3H), 2.16-1.99 (m, 2H), 1.93-1.50 (m, 5H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.21 (1, J = 7.1 Hz, 3H). المثال 17 حمض (68)-1'-(5-أمينو ‎(1-4H-‏ 2 4-ترايازول-3-يل)-6-(4-كلورو ‎GU-1ed]- (dn‏ 0 بيبريدين]-3- كريوكسيلي )17(
Ox OH
YT )—NH, cl 17 N-N
Baal ‏مولار )2 ملليلتر) وإرجاعه‎ 6 HCI ‏مللي مول) في‎ 0.11 ane 50) 16 ‏تمت إذابة المركب‎ ‏المواد الطيّارة في وسط مفرغ وتمت تنقية المادة المتبقية‎ A ‏تمت‎ cdl ‏ساعة؛ بعد هذا‎ 1
‏لاستشراب بطور عكسي . تم الحصول على 25 مجم (059. 0 مللي مول ¢ 97,654 من‎ J ‏بواسطة‎ ‏الحصيلة) من المركب المستهدف17.‎ (M+1)" 421.1 [419.1 ‏أوجد‎ ESI-MS ‏يلاه‎ 011:0- 'H NMR (DMSO-ds, 75 °C, 500 MHz) § 7.36 (AA'BB', J = 8 3Hz, 2H), 7.31 (AA'BB', J = 8.3Hz, 2H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.52-3.19 (m, 5 3H), 3.17-3.10 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 3H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.92- 1.60 (m, 5H), 1.56-1.46 (m, 1H). 18 ‏المثال‎ ‏حمض (68)-1'-(5-أمينو -1-411» 2 4-ترايازول-3-يل)-6-(4-كلورو بنزيل)-3-ميثيل-‎ (18) ‏[144-باي بيبربدين]-3- كريوكسيلي‎ 0 ‏نادش0‎ ‎Q ‎H ‎NN ‎NH, يرحلا 18 ‎cl‏ ‏الخطوة 1 تخليق إيثيل (68)-1-((8)-تيرت -بيوتيل سلفينيل)-6-(4-كلورو بنزيل)-3-ميثيل بيبريدين-3- كريوكسيلات ‎(18a)‏ cl CO,Et Cl CO,Et
TL LDA, Mel
N T_T N ! THF .S, .S, 0” ‏مج‎ ‎18a < 15‏ < 166 إلى محلول تم تحضيره ‎lian‏ من ‎LDA‏ )2.32 مللي مول في 5 ملليلتر من ‎(THF‏ تمت إضافة محلول من المركب ‎can 0.62) 16C‏ 1.6 مللي مول) في ‎THF‏ )5 ملليلتر) بالتقطير عند -78 درجة مئوية. بعد 1 ساعة عند -78 درجة مئوية تمت إضافة ميثيل يوديد )0.34 جم؛ 2.4 مللي مول) بالتقطير وتم السماح بتدفئة خليط التفاعل وصولاً إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه طوال الليل.
تم صب خليط التفاعل في محلول مشبع من أمونيوم كلوريد واستخلاصه باستخدام داي إيثيل إيثر. تم غسيل الطور العضوي باستخدام ‎«gle 1 HCI‏ براين» تجفيفه على ‎MSOs‏ وتركيزه. أدى استشراب عمود في 260/82/مركبات هكسان 6:1 إلى الحصول على 0.14 جم )0.35 مللي مول؛ 9622 من الحصيلة) من المركب المطلوب 188. علد 251145 ل ‎CooH3CINO3S‏ أوجد 422.1[ 424.1 ‎(M+Na)'‏ ‎'H NMR (CDCl, 500 MHz) § 7.24 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (AA'BB', J = 8.3 Hz,‏ ‎2H), 4.23-4.12 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.56-3.37 (m, 1H), 3.32-‏ ‎(m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.77-1.55 (m, 1H), 1.55 (s, 3H),‏ 3.23 ‎(t,J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).‏ 1.24 الخطوة 2 تخليق إيثيل (68)-6-(4-كلورو بنزيل)-3-ميثيل بيبريدين-3- كريوكسيلات ‎(18b)‏ ‎Yeo Co OL‏ 1“ ‎Rp a pg — SN NE‏ ‎H‏ داي أوكسان ‎oo‏ ‎18a 18h‏ تمت معالجة المركب ‎can 0.14) 18a‏ 0.35 مللي ‎(Joe‏ باستخدام ‎whe 1 HCI‏ (غاز)/محلول 1. 4-داي أوكسان عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. ثم تم تركيز خليط التفاعل للتجفيف؛ مما أدى إلى الحصول على 0.11 جم )0.34 ‎le‏ مول؛ 9697 من الحصيلة) من بيبريدين ‎18b‏ ‏في صورة ملح هيدرو كلوريد. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C16H2CINO:‏ أوجد 296.1[ 298.1 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوات 5-3 تخليق إيثيل ‎(1-4H- 5u-5)—"1-(6R)‏ 2 4-ترايازول-3-يل)-6-(4-كلورو بنزيل)-3- 0 ميثيل-[1:4-"باي بيبريدين]-3-كريوكسيلات )18¢(
شأ ‎cl CO,Et‏ ‎QI =‏ ‎H‏ ا وي ‎N‏ ‎H T »—NH,‏ ب 186 ‎18b Cl‏ تم حمل بيبريدين 188 خلال خطوات التخليق الثلاثة التالية كما يوصف في الإجراء العام ‎VI‏ ‎dallas)‏ اختزالية بالأمين باستخدام 1500-87بيبريد-4-أون)» الإجراء العام ‎VIL‏ (نزع الحماية ب ‎(Boc‏ والإجراء العام ‎VIII‏ (تكوين حلقة ترايازول) . تم تخليق 30 مجم (0.065 مللي مول ¢ 19 % من الحصيلة على مدار 3 خطوات) من المركب ‎18C‏ ‎ESI-MS m/z‏ ل ممالا متام أوجد 461.0[ 463.0 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 6 تخليق حمض (68)-1'-(5-أمينو-1-411» 2 4-ترايازول-3-يل)-6-(4-كلورو بنزيل)-3- ميثيل-[1:4-اباي بيبريدين]-3-كربوكسيلي (18). ‎OOH‏ ‎QO‏ ‎H‏ ‎NN‏ ‎NH,‏ ‏10 يرحلا 18 ‎Cl‏ ‏تمت معالجة محلول من المركب 188 (30 مجم؛ 0.065 مللي مول) في ‎MeOH‏ )1 ملليلتر) باستخدام ‎NaOH‏ 1 مولار (2 ملليلتر) وتسخينه عند 50 درجة ‎Digi‏ لمدة 2 ساعة. ثم تم تبريد خليط التفاعل وصولاً إلى درجة حرارة الغرفة؛ تحويله إلى حمضي باستخدام ‎HOI‏ 2 مولار وصولاً إلى الرقم الهيدروجيني المتعادل وتمت إزالة المذيبات في وسط مفرخ. تمت تثقية المادة المتبقية 5 1 بواسطة ‎J‏ لاستشراب بطور عكسي . تم الحصول على 2 مجم )005 . 0 مللي مول ¢ 9/67 من الحصيلة) من المركب المطلوب 18. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C21HCINGO:‏ أوجد 433.1[ 435.1 ‎(M+1)"‏
1-31 ,للحم 7.34 ‎'H NMR (CDCls, 500 MHz), § 7.40 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H),‏ ‎Hz, 2H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.71-2.90 (m, 5H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 1.94-1.58 (m, 6H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.26 (s, 3H).‏ 2.04-1.97 المثال 19 5-((25؛ )-2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثوكسي -[4؛ 1-باي بيبريدين]-1 - يل)-1-411؛ 2 4-ترايازول-3-أمين (19) 0 ب ‎H‏ ‎NN‏ ‎NH;‏ ‎cl 19 N-N‏ الخطوة 1 حمض تخليق (5)-2-((تيرت-بيوتوكسي كربونيل)أمينو)-3-(4-كلورو فتيل)بروباتويك )192( ‎NHBos‏ 5 ييار حب ‎EY BogO, NaOH >‏ ل ‎ee OH‏ ذه مك ‎HO 19a ©‏ أسيتون 0
إلى محلول من م-كلورو-1- فنيل ألانين )18.0 ‎«x»‏ 75 مللي مول) في أسيتون-ماء )150 ملليلتر : 50 1 ملليلتر) تمت إضافة صوديوم هيدروكسيد )6 جم 3 50 1 مللي مول) عند صفر درجة مثئوية متبوحًا بداي -تيرت -بيوتيل داي كريونات (4. 16 جم 75 مللي مول) . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تبخير الأسيتون. تم تحويل الطبقة المائية إلى 5 حمضية وصيلاً إلى الرقم الهيدروجيني 2 باستخدام ‎se 2 HCL‏ واستخلاصه باستخدام إيثيل أسيتات. تم تجفيف الطبقة العضوية على مجنسيوم سلفات» ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم إجراء تبلّر للمنتج الخام من هكسان للحصول على 18.0 جم من المنتج 198 في صورة ‎sala‏ صلبة بيضاء اللون )%80 من الحصيلة) . ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C1sH1sCINO4‏ أوجد 299.8 / 301.8 ‎(M+1)"‏
'H NMR (DMSO-ds, 500 MHz) ‏:ة‎ 7.29(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H),
7.02 (d, J =7.3 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 4.3, 13.7Hz, 1H), 2.76 (dd, J =
10.5, 13.6 Hz, 1H).
الخطوة 2
تخليق تيرت-بيوتيل (5)-(1-(4-كلورو فنيل)-4-داي آزو-3-أوكسو بيوتان-2-يل)كريامات ‎(19b)‏ ‎ors CICO:Me, (1 TO ee‏ ‎Le on LEH TEA Sa eS _‏ ‎oO CHN, ¢F 5 ON‏ ‎19a 18b‏
إلى محلول من حمض ‎19a‏ )17.2 جم؛ 57 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )200 ملليلتر)
تمت إضافة تراي إيثيل أمين (17 مليلتر؛ 120 ‎(Ale‏ مول) وميثيل كلورو فورمات )4.87 ‎Me 63 ills 0‏ مول) عند -10 درجة مئوية. بعد 15 دقيقة تمت إضافة محلول من داي آزو
ميثان )342 مللي مول) في داي ‎di)‏ إيثر )400 ملليلتر) عند - 30 درجة مئوية. تم تقليب
خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم إتلاف المقدار الزائد من داي آزو ميثان
باستخدام حمض أسيتيك (15 مليلتر). تم تخفيف الخليط باستخدام داي إيثيل إيثر وغسيله
باستخدام 965 ‎(NaHCO;‏ © 10114 مشبع؛ وبراين. تم تجفيف الطبقة العضوية على مجنسيوم 5 سلفات؛ ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج 190 في صورة مادة صلبة
بلون برتقالي )18.0 جم؛ 9696 من الحصيلة).
(M+1)" 326.1 [324.1 ‏أوجد‎ CisH1sCIN3O3 ‏ل‎ ESI-MS m/z
'H NMR (CDCl3, 700 MHz) § 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.26
(brs, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.40 (brs, 1H), 3.03 (dd, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 6.1, 13.5 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H). 0
الخطوة 3
تخليق حمض (58)-3- ((تيرت-بيوتوكسي كريونيل)أمينو)-4-(4-كلورو فنيل) بيوتانويك )19¢(
‎cl NHBoc cl NHBoc‏ كج ‎oe, } CF3CO5Ag, TEA‏ ‎THF HO‏ ا ‎OH‏ © 19¢ 196 إلى محلول من المركب ‎can 18) 19b‏ 65 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران : الماء )135 : 15 ملليلتر) تمت إضافة محلول من تراي فلوروأسيتات الفضة )1.57 ‎can‏ 7.1 مللي مول) في تراي إيثيل أمين )25 ملليلتر» 182 مللي ‎(Use‏ عند - 5 درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 1 ساعة. بعد هذا الوقت تمت إزالة المذيب عند ضغط منخفض. تم تخفيف المادة المتبقية باستخدام ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة؛ وتم استخلاص الخليط باستخدام داي إيثيل إيثر. تمت إضافة ‎HCl‏ 1 مولار إلى الطبقة المائية عند صفر درجة مئوية حتى الوصول إلى الرقم الهيدروجيني 3-2؛ وتم استخلاص الخليط ثلاث مرات باستخدام إيثيل أسيتات. تم تجميع الطبقات العضوية؛ تجفيفها على مجنسيوم سلفات؛ وتبخيرها تحت ضغط منخفض. تم إجراء تبلّر للمنتج الخام من داي إيثيل إيثر 0 للحصول على 7 جم من 198 في صورة ‎sale‏ صلبة بيضاء اللون في 9640 من الحصيلة. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C1sHxCINO4‏ أوجد 312.3[ 314.3 ‎(M-1)‏ ‎(s, 1H), 7.28 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.14 (d, 1-1‏ 12.14 ة ‎'H NMR (DMSO-dg, 500 MHz)‏ ‎Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 5.27, 13.4 Hz,‏ 8.3 ‎1H), 2.60 (dd, J = 8.5, 13.4 Hz, 1H), 2.30 (1, J = 7.0Hz, 2H), 1.25 (s, 9H).‏ 5 الخطوة 4 تخليق تيرت-بيوتيل (5)-(1-(4-كلورو فنيل)-4-(ميثوكسي (ميثيل)أمينو)-4-أوكسو بيوتان - 2-يل)كريامات ‎(19d)‏ ‏جد _ئ- جه ‎Ng :‏ : ‎Bo 1‏ م ‎19d OL‏ 196 تم الحصول على المركب ‎19d‏ من 19¢ )7 جم؛ 22.3 مللي مول) ‎Wy‏ للإجراء العام ‎XXII‏ ‏0 (تحسين القابلية للذويان الخاصة ب ©19؛ تم استخدام خليط من ‎DCM/DMF‏ 1:10 باعتباره
مذيب التفاعل) في 9693 من الحصيلة (7.4 جم)؛ بعد استشراب ومضي باستخدام هكسان-إيثيل أسيتات (تصفية تتابعية متدرجة من 1:20 إلى 1:1). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C17H2sCIN2O4‏ أوجد 380.1/ 382.1 ‎(M+Na)"‏ ‎IH NMR (CDCls, 500 MHz) & 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 ) J = 8.3 Hz, 2H), 5.48 |‏ ‎(brs, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.84 (dd, J 5‏ ‎Hz, 1H), 2.58 (qd, J=3.8, 16.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).‏ 13.6 ,7.9 - الخطوة 5 تخليق تيرت-بيوتيل (8)-(1-(4-كلورو فنيل)-4-أوكسو هكس -5-ين-2-يل)كريامات )19¢( ‎cl NHBoc 0 NHBoc‏ ‎A MgCl -‏ ~ —_ ‎FZ‏ ‏0 عيرم 0 02-07 ‎SN 19e‏ 190 10 إلى محلول من ‎a2 6.9) 19d‏ 19.3 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران جاف )50 ملليلتر) تمت إضافة فينيل مجنسيوم كلوريد في ‎THF‏ )48 ملليلترء 77.3 مللي مول) عند صفر درجة ‎Age‏ ‏تم توصيل الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة 3 ساعات. تم صب خليط التفاعل في ‎NH;‏ ‎CI‏ مائي مشبع واستخلاصه باستخدام داي إيثيل إيثر. تم غسيل الطبقة العضوية باستخدام ‎HCI‏ 1 مولار؛ براين؛ تجفيفها على مجنسيوم سلفات وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج 198 بواسطة استشراب ومضي باستخدام مركبات هكسان-إيثيل أسيتات (تصفية تتابعية متدرجة من 1:10 إلى 1:5). 2.0 جم تم الحصول على في صورة مادة صلبة بيضاء اللون (9632 من الحصيلة). ‎C17H2CINO3 JESI-MS m/z‏ أوجد 323.8 / 325.8 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 6 تخليق تيرت -بيوتيل ‎(S)‏ -2-(4-كلورو بنزيل)-4-أوكسو بيبريدين- 1 -كريوكسيلات 190 ( ‎Cl‏ ‎NHBoc 0 Boc,‏ ‎BF; Et,0 TL TL‏ ‎w 0‏ —_— = ‎THF‏ © 19 196
إلى محلول من 198 (1.1 ‎can‏ 3.4 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران )10 ملليلتر) تمت إضافة معقد من بورون تراي فلوريد داي إيثيل إيثر (4.27 ملليلتر؛ 34 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ثم تم تخفيف الخليط باستخدام إيثيل أسيتات وغسيله باستخدام ‎NaOH‏ 4 مولار. تم تجفيف الطبقة العضوية على مجنسيوم ‎(lila‏ ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج 197 بواسطة استشراب ومضي باستخدام مركبات هكسان- إيثيل أسيتات (تصفية تتابعية متدرجة من 1:6 إلى 1:2) للحصول على 480 مجم في صورة زبت لا لون له )%43 من الحصيلة). (M+Na)' 348.1 / 346.1 ‏أوجد‎ C17H22CINO; ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (CDCls, 500 MHz) § 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.74 (brs, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.30 (qd, J = 3.7, 11.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 7.3, 13.6 Hz, 0 1H), 2.68 (dd, J = 7.9, 13.7Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 6.8, 14.5 Hz, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). الخطوة 7 تخليق تيرت-بيوتيل ‎2S)‏ 4)-2-(4-كلورو بنزيل)-4- هيد روكسيبيبريدين -1 -كريوكسيلات 5 (198) وتيرت-بيوتيل ‎2S)‏ 45)-2-(4-كلورو بنزيل)-4-هيدروكسي بيبريدين -1 --كريوكسيلات .(19h)
Cl Boc, cl Boc, cl Boc, " 0 ‏عير‎ w OH w “OH 19f 19g 19h إلى محلول من ‎19f‏ )470 مجم؛ 1.45 مللي مول) في ميثانول )5 ملليلتر) تمت إضافة صوديوم بورو هيدريد )66 مجمء؛ 1.75 مللي مول) عند صفر درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل عند 0 درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة؛ ثم تمت إضافة ‎NaOH‏ 1 عياري. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام إيثيل أسيتات. تم تجفيف الطبقة العضوية المدمجة على مجنسيوم سلفات؛ ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتجات بواسطة استشراب ومضي باستخدام مركبات هكسان-إيثيل أسيتات (من 1:6 إلى 1:1). تم الحصول على 187 مجم (مزدوج تجاسم فردي ل 8 بتشكيل غير معروف عند مجموعة هيدروكسي) و200 مجم (مزدوج تجاسم فردي ل ‎19h‏
‏و1917 في صورة زيت لا لون‎ 19g ‏بتشكيل غير معروف عند مجموعة هيدروكسيل) من المنتجين‎ ‏له في 9640 و9642 من الحصيلة على التوالي.‎ 198 (M+Na)" 351.0 /349.0 ‏ل و0اللعبطائر أوجد‎ ESI-MS m/z 'H NMR (CDCl, 500 MHz) § 7.23 ) J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.3Hz, 2H), 4.34- 5 4.31 (m, 1H), 4.20 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 3.8, 13.4
Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 7.1, 13.1 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 8.1, 13.2 Hz, 1H), 1.71-1.68 (m, 4H), 1.34 (s, 9H). 19h (M+Na)" 351.0 [349.0 ‏أوجد‎ C17HuCINO3 JESIMS ‏علد‎ 10 'H NMR (CDCl, 500 MHz) § 7.25 ) J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.50 (br s, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 2.94 (td, J = 2.6, 13.6Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 8.3, 13.4 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 7.5, 13.0 Hz, 1H), 2.00 (d, 11.9 Hz, 1H), 1.87 (d, 12.4 Hz, 1H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.31 (s, 9H). 8 shall 5 ‏تخليق تيرت-بيوتيل )28 41)-2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثوكسي بيبريدين-1--كريوكسيلات‎ )19(
Cl BoC NaH, Mel Cl Boo ‏يللا »م يالا‎ 199 19i
XXI ‏للإجراء العام‎ Uy ‏مللي مول)‎ 0.58 cane 190) 19g ‏تم الحصول على المركب 191 من‎ 190) ‏باعتباره مذيب التفاعل) في %97 من الحصيلة‎ DMF ‏(لتحسين القابلية للذويان تم استخدام‎ 0 ‏مول؛ مادة صلبة بيضاء اللون)؛ بعد استشراب ومضي باستخدام مركبات‎ (Me 0.56 ‏مجم؛‎ ‎.)1:5 ‏هكسان/ء2)0 (تصفية تتابعية متدرجة من 1:10 إلى‎ (M+Na)' 364.1/362.1 ‏أوجد‎ CisHa6CINO; ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (CDCl3, 700 MHz) 8 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 433 4.31 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.20 (td, J = 2.6, 13.3 5
‎Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 8.0, 13.3 Hz, 1H), 2.94 (dd, 7.6, 13.2 Hz, 1H), 1.93-1.91 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).‏ 1.86-1.83 الخطوة 9 تخليق ‎2S)‏ 41)-2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثوكسي بيبريدين هيدرو كلوربد )]19( ‎HCI‏ 806 ‎CL 0 HCl/ AcOEt 9 TLL‏ —_— ‎w 0 DMF w 0”‏ ‎19i 19j 5‏ تم الحصول على المركب )19 من :19 )190 مجم؛ 0.56 مللي مول) ‎Gy‏ للإجراء العام !71 في 9693 من الحصيلة (50 1 مجم 0.4 مللي مول) في صورة ‎sala‏ صلبة بيضاء اللون . ‎C13H1sCINO JESI-MS m/z‏ أوجد 240.1[ 242.2 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 10 0 تخليق )25 4)-2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثوكسي -1:4'-باي بيبريدين هيدرو كلوريد ‎(19K)‏ ‎HCI‏ 0 ‎i HM‏ سيل © مر م ‎ON ٠‏ آل اليل ‎wt a — "‏ ب ‎si NaBH(OAC): SE‏ ‎HCE‏ عياري ‎Ci‏ ‏تم الحصول على المركب ‎19k‏ من )19 )150 ‎cane‏ 0.54 مللي مول) وفقًا للإجراء العام ‎VI‏ ‏متبوعًا باستشراب ومضي باستخدام مركبات هكسان ‎AcOEt]‏ (تصفية تتابعية متدرجة من 1:10 إلى 4:1). في الخطوة التالية تمت إزالة مجموعة الحماية ب ‎Boe‏ عن طريق إذابة المادة التى تم الحصول عليها بعد الاستشراب الومضي في إيثيل أسيتات؛ ونقلها إلى 1401 مائي 6 عياري. إلى تم تحويل الطبقة المائية الحمضية على نحو قوي إلى قاعدية باستخدام ‎NaOH‏ 4 مولار لتوصيل الرقم الهيدروجيني إلى 10 ثم تم استخلاصها ثلاث مرات باستخدام إيثيل أسيتات. تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة على مجنسيوم سلفات؛ ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على 90 مجم من المنتج ‎19K‏ في صورة ‎cu)‏ لا لون له )0.28 مللي مول؛ 9651 من 0 الحصيلة).
(M+1)" 325.2/323.3 ‏أوجد‎ C13H2CIN2O ‏ل‎ ESI-MS m/z 11 ‏الخطوة‎ ‏تخليق 5-((25؛ )-2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثوكسي -[4؛ 1-باي بيبريدين]-1- 'يل)-411-‎ (19) ‏4-ترايازول-3-أمين‎ 21 ‏و و‎
Cla ~ Cw, ~
TLL) (MeS)C=N-GN ‏ب‎ TL
KCO, >. ‏يو‎ SN
NH ‏وتاي وب‎ HO gv
NP
19k 19 Nel
NH, 5 ‏للإجراء العام 17111 في‎ Gy ‏مللي مول)‎ 0.28 cane 90) 19k ‏تم الحصول على المركب 19 من‎ ‏مادة صلبة بيضاء اللون)؛ بعد التنقية بواسطة‎ (Je ‏من الحصيلة (50 مجم؛ 1 .0 مللى‎ %35 . ‏استشراب بطور عكسي تحضيري‎ ‏مزدوج تجاسم فردي بتشكيل غير معروف عند مجموعة ميثوكسي‎ 'H NMR (DMSO-de+D20, 700 MHz) 6 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 82 Hz, 0 2H), 3.84-3.78(m, 3H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3,42 (dd, J = 4.6, 13.6
Hz, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.93 (td, J = 1.8, 13.4 Hz, 1H), 2.87 (td, J = 1.3, 13.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 9.7, 13.1 Hz, 1H), 2.19 (d, 12.1 Hz, 1H), 1.93-1.85 (m, 4H), 1.65 (qd, J = 4.6, 12.7Hz, 1H), 1.48 (qd, J = 3.8, 13.5Hz, 1H), 1.43-1.38 (m, 1H). 15 ‏المثال‎ ‎2 ‏بيبريدين]-1'-يل)-1-411‎ 1d] ‏45)-2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثوكسي‎ »25((-5 )20( ‏4-ترايازول-3-أمين‎ ‎0 ‏ب ب‎
H
NN
TNH; cl 20 ‏يرحلا‎
1 ‏الخطوة‎ ‏45)-2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثوكسي بيبريدين-1-كريوكسيلات‎ 2S) ‏تيرت-بيوتيل‎ Glas (20a) aolle NaH, Mel aoe ot “"OH DMF wt “0” 19h 20a
XXI ‏مللي مول) وففًا للإجراء العام‎ 0.58 cane 190) 19h ‏تم الحصول على المركب 208 من‎ 5 (لتحسين القابلية للذويان تم استخدام ‎DMF‏ باعتباره مذيب التفاعل) في 9678 من الحصيلة (0.46 مللي مول ¢ 50 1 ‎sala (ade‏ صلبة بيضاء اللون) بعد استشراب ومضي باستخدام مركبات ‎EtOAc] lust‏ (تصفية تتابعية متدرجة من 1:10 إلى 1:5). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎CisHa6CINO;‏ أوجد 364.1/362.1 ‎(M+Na)'‏ 'H NMR (CDCls, 500 MHz) § 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.51 0 (br s, 1H), 4.21 (br s, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.48 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.92 (td, J = 2.6, 13.7 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 8.1, 13.4 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 7.5, 13.2
Hz, 1H), 2.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.32 (s, 9H). 2 ‏الخطوة‎ تخليق )28 45)-2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثوكسي بيبريدين هيدرو كلوريد )200( 806 HCI cl ‏ل‎ HCl/ AcOEt © HN on “no” ot ‏صم‎ ‎20a 20b تم الحصول على المركب ‎20b‏ من ‎cane 165) 20a‏ 0.48 مللي مول) ‎Gy‏ للإجراء العام ‎VII‏ ‏في 9690 من الحصيلة (0.43 مللي مول؛ 165 مجم). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C13Hi5CINO‏ أوجد 240.2/ 242.2 (11+1). 0 الخطوة 3 تخليق ‎2S)‏ 45)-2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميتوكسي -1:4-"باي بيبربدين هيدرو كلوريد ‎(20c)‏
‎Q HCH‏ ‎Ny "TL‏ ‎HT‏ ل وبا ‎HCI‏ ‎EY he he‏ تحن ا ات ‎Fo gr‏ ‎NaBH{CAC)K ;‏ ‎HCE 17 0 -‏ عياري 200 ا تم الحصول على المركب 200 من ‎20b‏ )20 1 مجم؛ 0.3 مللي مول) ‎Gg‏ للإجراء العام ‎VI‏ ‏متبوعًا باستشراب ومضي باستخدام مركبات هكسان ‎AcOEt]‏ (تصفية تتابعية متدرجة من 1:10 إلى 4:1) . فى الخطوة التالية تمت إزالة مجموعة الحماية ب ‎Boe‏ عن طريق إذابة المادة التي تم الحصول عليها بعد الاستشراب الومضي في إيثيل أسيتات؛ وتقلها إلى 1101 مائي 6 عياري. إلى تم تحويل الطبقة الماثية الحمضية على نحو قوي إلى قاعدية باستخدام ‎NaOH‏ 4 مولار لتوصيل الرقم الهيدروجيني إلى 10 ثم تم استخلاصها ثلاث مرات باستخدام إيثيل أسيتات. تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة على مجنسيوم سلفات؛ ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على 65 مجم من المنتج 202 في صورة ‎cu)‏ لا لون له )20 .0 مللي مول ؛ 9646 من 0 الحصيلة). ‎JESI-MS m/z‏ 0:ال0 بطلاو أوجد 323.2[ 325.2 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 4 تخليق 5-((25؛ 2-5-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثوكسي -[4؛ 1-باي بيبريدين]-1'-يل)-411- 21 4-ترايازول-3-أمين )20( ‎Cl - P Cl»‏ ‎TL)‏ .8 ‎MeSLCNON nN”‏ يرحصي بخ ‎J dese A‏ ممتي ل ‎L‏ ‎HO OF 0‏ مبالثلذي ‎HEE‏ 8 ‎NT TNH‏ ٍُ ب 20 20¢ 15 ب" تم الحصول على المركب 20 من 200 (65 مجم ¢ 20 . 0 مللي مول) ‎Gag‏ للإجراء العام ‎VIII‏ في %56 من الحصيلة )58 مجم؛ 14 .0 مللى مول؛ مادة صلبة بيضاء اللون)؛ بعد التنقية بواسطة استشراب بطور عكسي تحضيري .
‏مزدوج تجاسم فردي بتشكيل غير معروف خاص بمجموعة الميثوكسي.‎ (M+1)" 407.1 /405.1 ‏أوجد‎ C20H2CINGO ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-de+D:0, 500 MHz) § 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.62-3.57(m, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.39 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.26 (d, J] = 12.2
Hz, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.99-2.89 (m, 4H), 2.60 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 5 2.23-2.13 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.90-1.93 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.71-1.56 (m, 3H). 21 Jud ‏(1-(5-أمينو-1-414» 2 4-ترايازول-3-يل)-[1:4- اباي بيبريدين]-2-يل)(4-كلورو‎ (21) ‏فنيل)ميثانول‎ 0 "
H
N._N
OH Yr »—NH; cl 21 N-N 1 ‏الخطوة‎ ‎(21a) ‏تخليق تيرت-بيوتيل 2-(هيدروكسي ميثيل)بيبريدين-1 -كريوكسيلات‎
CICOEL 1 CL
NIM
Co ‏ا . لعفي‎ N OH
Bos O NaBH, ‏عمق ؟)‎ 21a ‏مللي مول) وفقًا‎ 109 ‘a> 25) ‏تم الحصول على المركب 8 من حمض 1 -©130- بديكولينيك‎ 15 ‏مول؛ مادة صلبة بيضاء اللون).‎ Ma 79.1 ‏في 9673 من الحصيلة )17 جم؛‎ XI ‏للإجراء العام‎ (M+1)" 216.1 ‏أوجد‎ C11H21NO3 ‏ل‎ ESI-MS m/z 2 ‏الخطوة‎ ‎(21b) ‏تيرت-بيوتيل 2-فورميل بيبريدين-1 -كريوكسيلات‎ Galas
‎Boc‏ 806 ‎21a 21b‏ تمت إذابة كحول ‎21a‏ )2.3 جم؛ 10.68 مللي مول) في ‎DMSO‏ )10 ملليلتر)؛ تمت إضافة تراي إيثيل أمين (4.44 ‎«bile‏ 32.05 مللي مول) متبوعًا بمعقد سلفر تراي أكسيد ‎Cram‏ ‎Ale 21.37 pa 3.4)‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات ثم قصله ‎Lah‏ بين إيثيل أسيتات وا©11 2 مولار. تم غسيل الطبقة العضوية باستخدام ‎HCI‏ 2 مولار» براين» تجفيفها على 14850 ترشيحهاء وتبخيرها للتجفيف. تمت تنقية المنتج بواسطة استشراب ومضي (على هلام سيليكا) للحصول على 1.17 جم (5.49 مللي مول؛ 9651 من الحصيلة) من ألدهيد 215 تم أخذه مباشرة للتفاعل التالي. الخطوة 3 0 تخليق 1-(4-كلورو فنيل)تترا هيدرو -111-أوكسازولو[34ه-]بيريدين -511(3)-أون ‎(21c)‏ ‎He‏ ~— ل مج ل ها ~~ ‎Boc 7‏ ‎21b 21c‏ إلى محلول من 1-كلورو-4-يودو بنزين )1.57 ‎an‏ 6.58 مللي مول) في ‎THF‏ جاف )10 ملليلتر) في جو من الأرجون عند - 78 درجة مئوية؛ تمت إضافة محلول معقد من أيزو بروبيل مجنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (ل0-103480ن1) )1.3 ‎se‏ في ‎sills 5.1) (THF‏ « 6.58 5 ملي مول) بالتقطير ثم تقليبه لمدة 1 ساعة عند -78 درجة مئوية. تمت إضافة ألدهيد 215 ‎(Ae 5.49 pa 1.17(‏ مول) في 5 ملليلتر من ‎THF‏ جاف بالتقطير عند -78 درجة مئوية. بعد 20 دقيقة تم إخماد خليط التفاعل باستخدام 1111401 مشبع ثم تركه طوال الليل. تم استخلاص المنتج باستخدام إيثيل أسيتات»؛ تجفيفه على ‎(MgSOs‏ ترشيحه؛ وتبخيره للتجفيف للحصول على 5 جم )6.18 مللي مول؛ 9694 من الحصيلة) من المنتج ثنائي الحلقات 21¢ علس ‎ESEMS‏ ل وواللتاير أوجد 252.2 / 254.2 ‎(M+1)'‏ ‏الخطوة 4
تخليق (4-كلورو فنيل)(بيبريدين -2-يل)ميثانول ‎(21d)‏ ‎cl‏ ‎N N‏ بين " نل 0 210 216 تم تعليق 1.55 جم )6.18 مللي مول) من المركب 6 في ‎HCI‏ 6 مولارء إرجاعه طوال الليل ثم تبخيره للتجفيف. تم أخذ المادة المتبقية فيما بين 1 مولار 16:00 ‎.ACOEts‏ تم غسيل الطبقة العضوية باستخد ام براين ‘ تجفيفها على ‎«MgSOq4‏ ترشيحها تبخيرها للتجفيف للحصول على 0.80 جم من منتج الكحول الأميني 210 (3.56 ‎A‏ مول؛ 1658 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎¢C12H16CINO‏ 225.1 أوجد 226.2 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 5 تخليق تيرت-بيوتيل 2-((4-كلورو فنيل)(هيدروكسي)ميثيل)-[14'-باي بيبريدين]-1'- 0 كربوكسيلات ‎(21e)‏ ‎OMs‏ ‎Cl‏ ‎N‏ 0 ‎CJT Boc OH‏ ‎K,CO ©.‏ بذ " 3 2 ‎21d N 216‏ 806 تم إرجاع خليط من كحول أميني ‎FEN 0.4) 21d‏ 1.77 مللي مول)ء؛ تيرت ‎Ji gu‏ 4-[(ميثيل سلفونيل) أوكسي]بيبريدين-1 -كريوكسيلات )2.47 جم 8.86 مللي ‎KoCOs5 «(Ise‏ )1.22 جم 6 مللي ‎(Use‏ في ‎MeCN‏ لمدة 3 أيام. تم تبريد خليط التفاعل وصولاً إلى درجة حرارة الغرفة 5 وفصله فيما بين إيثيل أسيتات وماء. تم غسيل الطبقة العضوية باستخدام ‎HCI coll)‏ 1 مولار» براين» تجفيفها على ‎(MgSO.‏ ترشيحها وتبخيرها للتجفيف. تمت تنقية المنتج الخام على الاستشراب الومضي على هلام سيليكا للحصول على 0.21 جم (0.51 مللي مول؛ 9629 من الحصيلة) من المركب 216. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C22H33CIN2O3‏ أوجد 409.6[ 411.6 ‎(M+1)"‏
الخطوة 6 ‎Galas‏ [14'-باي بيبريدين]-2-يل (4-كلورو فنيل)ميثانول ‎(21f)‏ ‎cl cl‏ ‎(AT HCI / AcOEt (AT‏ ‎OH 3 OH‏ .© ‎N 21e N 21f‏ ‎Boc H‏ تمت إذابة المركب 218 )0.21 ‎can‏ 0.51 مللي مول) في ‎ACOEt/ gle 3 HCI‏ )3 ملليلتر)؛ تم تقليب خليط التفاعل لمدة 30 دقيقة؛ ثم تبخيره للتجفيف. تم أخذ المادة المتبقية فيما بين ‎NaOH‏ ‏1 عياري وإيثيل أسيتات ‎٠‏ تم غسيل الطبقة المائية باستخدام 2016م ثلاث مرات. تم دمج الطبقات العضوية « تجفيفها على ‎«MgSOq4‏ ترشيحها» وتبخيرها للتجفيف للحصول على 0.13 جم )42 .0 ‎le‏ مول؛ الحصيلة %83( من الأمين الحر 211. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C17HosCIN2O‏ أوجد 309.4 / 310.4 ‎(M+1)"‏ ‏0 الخطوة 7 ‎Galas‏ (1'-(5-أمينو-1-417» 2 4-ترايازول-3-يل)-[1+4'-باي بيبريدين]-2-يل)(4-كلورو فنيل)ميثانول (21) ™ مرج حسم ‎NO A (Maj, C=N-CN (1 pa 3 1‏ ‎N N‏ حب ببح ‎Ci EA "Ra‏ ‎C KOCH Lo 1 NH;‏ ‎a1 1‏ 2 7( مي ‎N 21 HoMNH,‏ تم الحصول على المركب 21 من 212 (0.13 ‎can‏ 0.42 مللي مول) ‎Gag‏ للإجراء العام ‎VII‏ ‏5 تمت تنقية المنتج بواسطة استشراب بطور عكسي تحضيري. تم دمج الأجزاء المحتوية على المنتج النقي وتبخيرها للتجفيف. تمت إضافة ‎HCI‏ 2 مولار (3 ملليلتر) وتبخيره للتجفيف مما أدى إلى الحصول على المنتج 21 في %6 من الحصيلة )10 ‎(ade‏ 0.023 مللي مول) في صورة ملح هيدرو كلوريد. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C19Hx/CINGO‏ أوجد 391.5 / 393.5 ‎(M+1)"‏
‎'H NMR (CD;0D, 500 MHz) § 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.45‏ ‎(s, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.67 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.59-3.53 (m,‏ ‎1H), 3.3-3.25 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.1-3.02 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.18-‏ ‎(m, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.77-1.71 (m,‏ 2.08 ‎2H), 1.42-1.33 (m, 2H). 5‏ ‎Jud‏ 22 5-(4-((25» 35)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-ميثوكسي أزبتيدين -1-يل)بيبريدين -1-يل)-411- 1 2 4-ترايازول-3-أمين (22) 0 ‎OG‏ ‎Cl N H‏ ‎PE‏ 22 ‎sshall 0‏ 1 تخليق تيرت-بيوتيل (5)-2-(4-كلورو بنزيل)-3- أوكسو أزبتيدين-1-كربوكسيلات ‎(22a)‏ ‎cl HBG “OLN‏ ها " ‎Te Rh(OAC); EtsN‏ مار ‎DCM‏ 0 ‎19b 22a ©‏ إلى محلول من المركب 190 )3.6 جم؛ 11 مللي مول) في داي كلورو ميثان )55 ملليلتر)؛ تمت إضافة تراي إيثيل أمين (16 ميكرو لترء 0.11 مللي مول). تم تبريد خليط التفاعل وصؤلاً إلى صفر درجة مئوية وتمت إضافة روديوم أسيتات )25 ‎Ale 0.056 cane‏ مول). تمت إزالة حمام التبريد وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف الخليط باستخدام الماء )50 ملليلتر)؛ تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام داي كلورو ميثان ‎x 3(‏ 25 ملليلتر). تم غسيل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام ‎(nly‏ تجفيفها على مجنسيوم ‎cli‏ ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج المطلوب ‎(22a)‏ بواسطة
استشراب ومضي باستخدام نظام المذيب 2011م/مركبات هكسان 15:1. تم الحصول على 1.5 جم (5.1 مللي مول؛ 9646 من الحصيلة) من المركب 228. ‎ESI-MS m/z‏ ل ومالك لامر أوجد 296.1[ 298.1 ‎(M+1)"‏ ‎'H NMR (CDCls, 500 MHz) § 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.11-‏ ‎(m, 1H), 4.54 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 4.3, 16.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 5‏ 5.08 ‎Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 4.1, 14.3 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).‏ 14.3 ,6.2 الخطوة 2 تخليق تيرت-بيوتيل (25)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-هيدروكسي أزيتيدين-1 -كريوكسيلات ‎(22b)‏ ‎ci HQ‏ 0 © ‎TD NaBH, TU‏ كل 1 ‎NL wen”‏ ‎22a O 0 2b |‏ 0 تمت إذابة المركب 228 )1.5 ‎cpa‏ 5.07 مللي مول) في ميثانول )20 مليلتر) وتمت إضافة صوديوم بورو هيدريد (0.23 جم؛ 6.1 مللي مول) عند صفر درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة ثم تمت إضافة 15 ملليلتر من 118011 1 مولار وتم تبخير الميثانول تحت ضغط منخفض. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام إيثيل أسيتات (3* 25 مليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على مجنسيوم سلفات؛ ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج المطلوب بواسطة استشراب ومضي باستخدام نظام المذيب 2011م/مركبات هكسان 5:1. تم الحصول على 1.3 جم (4.36 مللي مول؛ 9686 من الحصيلة) من المركب 220 (خليط من مزدوجات التجاسم بنسبة 1:10). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎CisHaoCINO;‏ أوجد 320.2/ 322.2 ‎(M+Na)"‏ ‏20 مزدوج التجاسم ‎tA‏ ‎'H NMR (DMSO-d, 75 °C, 700 MHz) 8 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz,‏ ‎2H), 5.42 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 7.0, 9.0 Hz, 1H), 3.53‏ ‎(ddd, J = 0.9, 4.3, 9.0 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 8.6, 14.1 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 5.0, 14.0‏ ‎Hz, 1H), 1.32 (s, 9H).‏
‘:B ‏مزدوج التجاسم‎ 'H NMR (DMSO-ds, 75 °C, 700 MHz) 67.33 (d, ‏حل‎ 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, 2H), 5.33 (d,
J =6.7 Hz, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.76 (ddd, J = 0.9, 6.6, 8.8 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 4.6, 8.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J=8.3, 14.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H). 3 ‏الخطوة‎ 5 (22¢) ‏تخليق تيرت -بيوتيل (2-25-(4-كلورو بنزيل)-3-ميثوكسي أزبتيدين - 1 -كريوكسيلات‎ 2 cl Ob cl C
Mel Cb
N — N ١ ‏كل‎ NaH, DMF ١1 ‏كل‎ ‎2p © 2c ©
XXI ‏للإجراء العام‎ Gy ‏مللي مول)‎ 1.34 can 0.40) 22b ‏تم الحصول على المركب 22¢ من‎ ‏باعتباره مذيب التفاعل) فى > 9699 من الحصيلة‎ DMF ‏(لتحسين القابلية للذويان تم استخدام‎ ‏مللي مول ؛ 418 مجم خليط من مزدوجات التجاسم بنسبة 1:9 ( ¢ بعد استشراب ومضي‎ 1. 34) 10 (1:5 ‏(تصفية تتابعية متدرجة من 1:10 إلى‎ BIOAC/ lula ‏باستخدام مركبات‎ (M+Na)' 336.1 /334.1 ‏أوجد‎ C16H2CINO; ‏ل‎ ESI-MS m/z :A ‏مزدوج التجاسم‎ 'H NMR (DMSO-ds, 75 °C, 700 MHz) 67.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.18 (td, J = 4.3, 6.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 6.7, 9.2 Hz, 1H), 15 3.61 (ddd, J =0.9,4.3,9.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 1H), 1.31 (s, 9H). ‘:B ‏مزدوج التجاسم‎ 'H NMR (DMSO-ds, 75 °C, 700 MHz) ‏ة‎ 7.34 ) J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.50-3.49 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.95 20 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 8.7, 13.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H). 4 ‏الخطوة‎ ‎(22d) ‏(25)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-ميثوكسي أزيتيدين هيدرو كلوريد‎ Galas
Cla o Cle, J ‏طزياآ‎ ١ HCH Tb ‏ساس ص ل‎ N 40 me ©o 0 ‏اد‎ 22d
HCI ‏مللي مول) باستخدام‎ 1.34 cane 418) 220 ‏تمت معالجة المركب‎ VIE ‏للإجراء العام‎ Gig 4مولار (غاز) في 1 4-داي أوكسان (2.2 ملليلتر؛ 9.04 ‎Ae‏ مول). تم سحق المنتج الخام باستخدام ‎(gla‏ إيثيل إيثر مما يوفر 256 مجم )1.03 ‎Ae‏ مول؛ الحصيلة 9677) من أزبتيدين 220 في صورة ملح هيدرو كلوريد ‎die‏ (خليط من مزدوجات التجاسم بنسبة 1:9). (M+1)" 214.1 /212.1 ‏أوجد‎ C11HICINO ‏ل‎ ESI-MS m/z مزدوج التجاسم ‎PA‏ 'H NMR (DMSO-ds, 75 °C, 600 MHz) § 7.35-7.33 (m, 4H), 4.73 (dd, J 7.3, 14.1 Hz, 1H), 4.25 (td, J =4.0, 6.2 Hz, 1H), 4.08 (ddd, J = 0.8, 6.2, 11.3 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 0.8, 3.9, 11.3 Hz, 1H), 3.18 (d, J =7.7 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H). 0 مزدوج التجاسم ‎:B‏ 'H NMR (DMSO-ds, 75 °C, 600 MHz) § 7.39-7.37 (m, 4H), 4.33- 4.29 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 6.6, 13.2 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 0.6, 7.2, 10.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 5.1, 12.2
Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 4.7, 12.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 6.4, 10.7 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H). 7-5 ‏الخطوات‎ 5 تخليق 5-(4-((28» 2-635-(4-كلورو بنزيل)-3-ميثوكسي أزيتيدين-1-يل)بيبريدين -1-يل)- 1-83 2 4-ترايازول-3-أمين (22) تم حمل أزبتيدين ‎22d‏ خلال خطوات التخليق المتبقية كما يوصف في الإجراء العام ‎VI‏ (معالجة اختزالية بالأمين باستخدام 802-77-بيبريد-4-أون)؛ الإجراء العام ‎VII‏ (نزع الحماية ب ‎(Boc‏ ‏0 والإجراء العام ‎VIII‏ (تكوين حلقة ترايازول). تم تخليق 142 مجم )0.37 مللي مول 9637 من الحصيلة على مدار 3 خطوات) من المركب المطلوب 22 في صورة مزدوج تجاسم فردي (تشكيل غير معروف؛ من المفترض أن يكون سيس) (تمت ‎All)‏ مزدوج التجاسم الأقل في تنقية نهائية بواسطة استشراب بطور عكسي). (M-1) 377.0 [375.1 «(M+1)" 378.9 [377.0 ‏أوجد‎ C15HosCINGO ‏ل‎ ESI-MS m/z
‎(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5, 2H),‏ 7.39ة ‎MHz)‏ 500 ,0ط +مة-01150) ‎'H NMR‏ ‎(brs, 1H), 4.11 (d, J =5.2, 2H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.77‏ 4.88 ‎(d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 4.8, 13.9 Hz, 1H),‏ ‎(q, J =10.5 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.43-1.35‏ 2.78 ‎(m,2H). 5‏ ‎Jul‏ 23 5-(4-((28» 38)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-فلورو أزبتيدين-1-يل)بيبريدين -1-يل)-1-411؛ 2 4-ترايازول-3-أمين )23( ‎F.,‏ ‎H‏ بن ب 7ه الا ‎NH‏ 1 2 7 23 0 الخطوةٍ 1 تخليق تيرت-بيوتيل )28 38)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-فلورو أزبتيدين-1-كريوكسيلات ‎(23a)‏ ‏زج< ‎“OA‏ ‎DAST Ty‏ ‎N — N‏ كل ‎DCM ١‏ كل ‎١‏ ‎23a ©‏ © 20 إلى محلول تم تبريده (-78 درجة مثوية) من المركب ‎22b‏ )400 مجم؛ 1.34 مللي مول) في ‎(gla‏ كلورو ميثان (10 ملليلتر) تمت إضافة 350 ميكرو لتر )2.68 ‎Ae‏ مول) من (داي إيثيل أمينو)سلفر تراي فلوريد ‎(DAST)‏ في جو من | لأرجون . تم السماح بتدفئة خليط ‎Je tal)‏ وصولاً إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم إخماده باستخدام 9065 من ‎NaHCOs‏ مائي (20 مليلتر) واستخلاصه باستخدام إيثيل أسيتات (3 ‎x‏ 15 مليلتر). تم غسيل نواتج الاستخلاص العضوية المدمجة باستخدام ‎(pln‏ تجفيفها على مجنسيوم سلفات»؛ ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. أدت التنقية باستشراب ومضي في 82011/مركبات هكسان 15:1 0 إلى الحصول على 200 مجم (0.67 مللي مول؛ 9650 من الحصيلة) من المركب المطلوب ‎(23a)‏ صورة مزدوج تجاسم فردي (تشكيل غير موثق؛ من المفترض أن يكون ترانس).
(M+1)" 302.2 /300.2 ‏أوجد‎ CisH1oCIFNO; ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-ds, 75 °C, 600 MHz) § 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.31(dtd, J = 3.0, 6.2 Hz, Jur = 60 Hz, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 2H), 1.34 (s, 9H). الخطوة 2 تخليق )28 38)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-فلورو أزيتيدين هيدرو كلوريد ‎(23b)‏ ‎cl ©. 8 Ch, ~ 8‏ ايآ كي هايا ‎i‏ 236 داي أوكسان حملي 238
HCI ‏تمت معالجة المركب 238 )190 مجم؛ 0.63 مللي مول) باستخدام‎ «VIL ‏للإجراء العام‎ ig 4 عياري (غاز) في 1؛ 4-داي أوكسان (2.2 ملليلترء؛ 9.04 مللي مول). تم سحق المنتج الخام 0 باستخدام داي إيثيل إيثر مما يوفر 150 مجم )0.63 ‎Ae‏ مول 96100 من الحصيلة) من أزبتيدين 230 في صورة ملح هيدرو كلوريد. (M+1)" 202.1 /200.1 ‏أوجد‎ CioH11cIEN ‏ل‎ ESI-MS m/z الخطوات 5-3 تخليق 5-(4-((25» 38)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-فلورو أزيتيدين -1- يل)بيبريدين -1-يل)- 5 1-4117 2 4-ترايازول-3-أمين (23) تم حمل أزيتيدين 230 (0.63 ‎«Joe Me‏ 150 مجم) خلال خطوات التخليق المتبقية كما يوصف في الإجراء العام ‎VI‏ (معالجة اختزالية بالأمين باستخدم 802-17-بيبريد-4-أون)؛ الإجراء العام ‎VII‏ (نزع الحماية ب ‎(Boe‏ والإجراء العام 7111 (تكوين حلقة ترايازول). ‏تم تخليق 134 مجم (0.37 مللي مول) من المركب المطلوب 23 في 9659 من الحصيلة على مدار 3 خطوات. ‎(M-1) 365.0 ]/363.0 «(M+1)" 367.0 /365.0 asl ‏ل والطلعصتابت‎ ESI-MS m/z ‎'H NMR (DMSO-ds, 700 MHz) § 7.41 ) J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), ‎5.34 (dt, Jur = 56 Hz, J = 4.95 Hz, 1H), 5.0 (br s, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.26 (dd, J = ‎13.1 Hz, Jur = 23.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 12.7 Hz, Jur = 22.0 Hz, 2H), 3.39-3.37 (m,
‎1H), 3.33 (dd, J = 11.2, 13.9 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 3.3, 13.5 Hz, 1H), 2.84-2.80 (m,‏ ‎2H), 2.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.42 (qd, J = 4.4, 12.2 Hz,‏ ‎2H).‏ ‏المثال 24 ()-5-(4-(2-(4-كلورو بنزيل )بي روليدين -1 -يل )بيبريدين -1-يل)-1-411» 2 4-ترايازول- 3-أمين (24) بن “تح ‎H‏ ‎N._N‏ ‎Cl hd NH;‏ يرحلا 24 الخطوة 1 تخليق حمض (08)-1-(تيرت-بيوتوكسي كربونيل)بيروليدين-2- كريوكسيلي ‎(24a)‏ ‎Bor. [‏ بص ووو ا روه لي ‎H as See‏ ‎"١‏ الما 248 إلى محلول من 0-برولين 20 جم (7. 173 مللي مول) في أسيتون/ماء 1 )؛ تمت إضافة صوديوم هيدروكسيد 13.9 جم )347.44 مللي مول)؛ متبوعًا ب 302:0 39.8 جم )182.41 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 2 يوم عند الرقم الهيدروجيني -9. أشار 10115 إلى اكتمال التفاعل. تمت إزالة الأسيتون بواسطة التبخير. تم غسيل الطور المائي المتبقي باستخدام 5 داي ‎il did‏ تحويله إلى حمضي وصؤولاً إلى الرقم الهيدروجيني -3 واستخلاصه باستخدام إيثيل أسيتات. تم غسيل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(uly‏ تجفيفها على مجنسيوم سلفات لاماثية وتبخيرها للتجفيف. تم غسيل المادة المتبقية الصلبة باستخدام هكسان وتجفيفها. تم الحصول على 1 . 1 3 جم (144 مللي مول؛ %83 من الحصيلة) من المنتج ‎24a‏ في صورة مادة صلبة بيضاء اللون. ‎CioHi7NO4 J ESI-MS m/z 0‏ أوجد 216.1 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 2
تخليق تيرت-بيوتيل (8)-2- (ميثوكسي (ميثيل)كريامويل)بيروليدين- 1 -كربوكسيلات ‎(24b)‏ ‏\ ‎{Poo oe {dhe‏ ‎Boc DCM Boc ©‏ ‎24a 24b‏ إلى محلول من حمض ‎24a‏ 10 جم )46.5 مللي مول) في داي كلورو ميثان تمت إضافة ‎diss‏ داي إيميدازول 11.3 جم )69.7 مللي مول). بعد 30 دقيقة تمت إضافة 17 0-داي ميثيل هيدروكسيلو أمين 6.8 جم (69.7 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل. أشار 5 إلى اكتمال التفاعل. تم ‎Jue‏ خليط التفاعل باستخدام ‎mes‏ هيدرو كلوريك» 965 محلول مائي من صوديوم بيكريونات وبراين. تم تجفيف الطبقة العضوية على مجنسيوم سلفات لامائية وتركيزها. تمت تنقية المنتج بواسطة استشراب عمود هكسان/»ه20 1/4. تم الحصول على 6.19 جم (24.2 ‎Ale‏ مول؛ الحصيلة %52( من المركب 240 في صورة زبت لا لون له. 0 علد 551115 ل بملاميتادر أوجد 259.1 ‎(M+Na)' 281.0 «(M+1)"‏ ‎(s, s, 3H, 2‏ 3.72 ,3.79 ,(متشاكلات 2 ‎'H NMR (CDCl, 600 MHz) § 4.70, 4.60 (m, m, 1H,‏ ‎(s, 3H), 2.18 (m, 1H),‏ 3.19 ,(متشاكلات 2 ‎(m, 1H), 3.48, 3.40 (m, m, 1H,‏ 3.58 ,(متشاكلات .(متشاكلات 2 ‎(m, 3H), 1.46, 1.41 (s,s, 9H,‏ 1.91 الخطوة 3 تخليق تيرت-بيوتيل (8)-2-(4-كلورو بنزويل)بيروليدين-1 -كربوكسيلات ‎(24c)‏ ‏)0 ‏لك ‎JO‏ به فا هم" ام ‎Et,O‏ ‎24b 24c‏ تمت إذابة أميد ‎24b‏ 3.0 جم )11.61 مللي مول) في داي إيثيل إيثر جاف في جو من الأرجون وتبريده وصولاً إلى -70 درجة مئوية. م-كلورو فنيل مجنسيوم بروميد؛ الذي تم الحصول عليه مسبقًا من مجنسيوم 875 مجم )36.0 مللي مول) وتمت إضافة م-برومو كلورو بنزين 6.67 جم ‎JA 34.8( 0‏ مول)؛ بالتقطير إلى محلول من أميد ‎24b‏ عند - ‎TO‏ درجة مئوية. بعد إضافة مادة كاشفة من نوع ‎Grignard‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة. أشار
إلى اكتمال التفاعل. تم إخماد التفاعل باستخدام محلول أمونيوم كلوريد مشبع لمدة 15
دقيقة؛ واستخلاصه باستخدام داي إيثيل إيثر. تم غسيل الطبقة العضوية باستخدام حمض هيدرو
كلوريك 1 مولار وبراين. تم تبخير المذيب وتمت تنقية المادة المتبقية الزيتية بواسطة استشراب
عمود هكسان/عم510 1/10. تم الحصول على 2.47 جم )8.0 ‎Ae‏ مول؛ 9669 من
5 الحصيلة) من المنتج 026 في صورة مادة صلبة متبلرة بلون أبيض.
(M+1)" 312.0 /310.0 ‏أوجد‎ C16H20CINO3 ‏ل‎ ESI-MS m/z
'H NMR (CDCl3, 600 MHz) ‏ة‎ 7.94, 7.90 (AA'BB', J= 8 4Hz, AA'BB', J= 8 4Hz, 2H, 2
,5.28 ,(متشاكلات 2 ‎J= 8.4Hz, 2H,‏ ,هه ‎(AA'BB', J= 8.4Hz,‏ 7.43 ,7.47 ,(متشاكلات
5.27 (dd, ‏حرا‎ 9.0Hz, Jo= 3.6Hz, dd, ‏حر‎ 9.6Hz, Jo= 4.8Hz, 1H, 2 ‏,متشاكلات‎ 3.68, 3.62 (m, m, 1H, 2 ‏,(متشاكلات‎ 3.56, 3.48 (m, m, 1H, 2 ‏,(متشاكلات‎ 2.30 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 10
1.46, 1.26 (s, 8, 9H, 2 ‏.(متشاكلات‎ ‎4 ‏الخطوة‎ ‎(24d) ‏تخليق (8)-2-(4-كلورو بنزيل)بيروليدين‎ cl ci ‏لكيه‎ EtsSiH, ‏عر واعلم‎ 1 o DCM H ‏ج24‎ 240
5 إلى محلول من كيتون ©24 1 جم (3.23 مللي مول) في داي كلورو ميثان تمت إضافة ألومنيوم
كلوريد ‎SLY‏ 1.29 جم (9.68 مللي مول) وتراي إيثيل سيلان 1.55 ملليلتر (9.68 مللي
مول). بعد 1 ساعة من التقليب أشار 10845 إلى اكتمال التفاعل. تم إخماد التفاعل باستخدام
خليط من ‎NaOH‏ 4 مولار وبراين. تم استخلاص الطور المائي باستخدام داي كلورو ميثان؛
تجفيفه على مجنسيوم سلفات لامائية وتركيزه. تم الحصول على 632 مجم (3.22 مللي مول؛ 0 9699 من الحصيلة) من المنتج ‎24d‏ في صورة ‎cu)‏ أصفر اللون وأخذه مباشرة إلى الخطوة
التالية.
(M+1)" 197.9 [195.9 ‏أوجد‎ C11HCIN ‏ل‎ ESI-MS m/z
الخطوة 5
‏تيرت-بيوتيل (4)-4-(2-(4-كلورو بنزيل)بيروليدين -1 -يل)بيبريدين -1 -كريوكسيلات‎ Glas (24¢) 0 cl ٠5 0.9 0 ‏لم‎ a
N fy Boc ©.
H NaBH(OAc);
N 246 240 Boc
VI ‏للإجراء العام‎ Gy ‏مللي مول)‎ 3.23 cane 632) 24d ‏من‎ 2de ‏تم الحصول على المركب‎ ‏متبوعًا باستشراب ومضي باستخدام ميثانول/داي كلورو ميثان 50:1؛ في 9644 من الحصيلة‎ 5 . ‏أصفر اللون)‎ cu) (Je ‏مجم؛ 1.42 مللي‎ 540( (M+1)" 381.1 [379. 1 ‏أوجد‎ C21H31cIN2O; ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (CDCls, 600 MHz) § 7.24 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (AA'BB', ] = 8.4 Hz, 2H), 3.03 (brs, 1H), 2.94 (brs, 1H), 2.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.70 (brs, 4H), 2.58 (q. J = 7.2 Hz, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.72 (d,] 0 =7.2 Hz, 1H), 1.65 (m, 3H), 1.55 (m, 3H), 1.46 (s, 9H). 6 ‏الخطوة‎ ‎(241) ‏تخليق (8)-4-(2-(4-كلورو بنزيل)بيروليدين-1 -يل)بيبريدين هيدرو كلوريد‎
Cl ‏ض‎ Cl "١ HCI N= ©. EtOAc ®
N 24e N Ho 4
Boc
N 2 ‏مللي مول) باستخدام‎ 1.42 cane 540) 24e ‏تمت معالجة المركب‎ VIE ‏للإجراء العام‎ Gy 5 ‏مول). تم سحق المنتج الخام باستخدام‎ Ale 12.81 ‏(غاز) في إيثيل أسيتات (6.5 ملليلتر؛‎ HCI shia ‏من الحصيلة»؛ بلورات‎ 9699 > (Use ‏داي إيثيل إيثر مما يوفر 447 مجم )1.42 مللي‎ ‏اللون) من 247 في صورة ملح هيدرو كلوريد.‎
(M+1)" 281.2 [279.2 ‏ل «الليطا»:© أوجد‎ ESI-MS m/z 7 ‏الخطوة‎ ‎-4 2 ‏تخليق (8)-5-(4-(2-(4-كلورو بنزيل)بيروليدين-1-يل)بيبريدين-1-يل)-1-41‎ )24( ‏ترايازول-3-أمين‎ ‎A ‏ران‎ 2 ‏نح 3 0و5و0 ًّ مير‎ 3 i i ‏من‎ . eS eo CN Le
N ‏من‎ 2ar ‏قي يتفي‎ § 24
VII ‏للإجراء العام‎ Gg ‏مللي مول)‎ 1.42 cane 447( 24f ‏تم الحصول على المركب 24 من‎ 0.56) ‏تمت تثقية المنتج بواسطة استشراب بطور عكسي تحضيري للحصول على 201 مجم‎ .24 ‏مللي مول؛ 9639 من الحصيلة) من المركب المطلوب‎ (M+1)" 363.0 /361.0 ‏أوجد‎ C13H2sCINg ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-ds+D-0, 600 MHz): 8 7.36 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (AABB', 0
J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.78 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.40 ‏.و)‎ J = 5.4 Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.90 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.66 (m, 3H). ‏المثال‎ ‏(58)-4-(1-(5-أمينو-1-411» 2 4-ترايازول-3-يل)بيبريدين -4-يل)-5-(4-كلورو‎ 5 )25( ‏بنزيل)بيبرازين -2- أون‎ 0
HN A
1
H
N._N
TNH,
Cl 25 ‏يرحلا‎ ‎1 ‏الخطوة‎
تخليق تيرت-بيوتيل (5)-(1-أمينو-3-(4-كلورو فنيل)-1-أوكسو برويان-2-يل)كريامات ‎(25a)‏ ‎cl 1 cl‏ ‎cl” 0” 0‏ 0 ‎SLL \ OH — - SLL N NH,‏ ‎H 0 3 H 0‏ ‎25a‏ ‏تم الحصول على المركب المطلوب )25( من ©1-30-م-كلورو فنيل ألانين )1.4 ‎can‏ 4.67 ‎Me 5‏ مول) ‎Wy‏ للإجراء العام ‎IX‏ في 9697 من الحصيلة )1.36 ‎Ale 4.54 cpa‏ مول) في صورة مسحوق أبيض اللون. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C14sH19CIN>O3‏ أوجد 299.0 ) 1 ‎(M+Na)" 321.0 + (M+‏ الخطوة 2 تخليق تيرت-بيوتيل (5)-(1-أمينو-3-(4-كلورو فنيل) بروبان-2-يل)كربامات ‎(25b)‏ ‎cl cl‏ ‎BH; DMS 0 ~‏ 0 ‎SLL N NH,‏ هج & ‎SLL N‏ ‎H H‏ 0 ‎25a 25b 10‏ تم إتمام اختزال أميد 250 وصولاً إلى المركب المطلوب ‎Gy‏ للإجراء العام ‎LV‏ أدت التنقية بعمود هلام سيليكا ومضي في نظام المذيب ‎CHCL/MeOH‏ (تصفية تتابعية متدرجة من 1:70 إلى 0: ) إلى الحصول على 360 مجم )1.26 مللي مول؛ 9628 من الحصيلة) من المنتج النقي ‎.25b‏ ‎ESIMS m/z 15‏ ل ‎C14H2icIN202‏ أوجد 3 3/285 287 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 3 تخليق تيرت-بيوتيل (5)-(1-(2-كلورو أسيتاميدو)-3-(4-كلورو فنيل) بروبان -2-يل)كريامات )25¢(
‎Cl 0 Cl‏ ‎JE J Ch‏ ‎NH, — N‏ ‎N 07 N Nel‏ 07 0 ‎25b 256‏ تم تفاعل 360 مجم )26 .1 مللي مول) من أمين ‎25b‏ مع كلورو أسيتيل كلوريد كما يوصف في الإجراء العام ‎ang dl‏ أن المنتج الخام 250 بعد المعالجة المائية يكون ‎GE‏ بالقدر الكافي ليتم استخدامه فى الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. كلم 265115 ل ‎CiH2CLN203‏ أوجد 363.3/361.3 ‎(M+Na)' 385.3/383.3 «(M+1)'‏ الخطوة 4 تخليق (5)-17-(2-أمينو-3-(4-كلورو فنيل) بروييل)-2-كلوروأسيتاميد هيدرو كلوريد ‎(25d)‏ ‎Cl Cl‏ ‎Cl‏ ياو ‎HN Cl HCI‏ ‎I‏ لاا 0 -0 250 256 تم إتمام إزالة مجموعة الحماية = ‎Gag Boc‏ للإجراء العام ‎Vi‏ تم الحصول على 355 مجم )2 . 1 0 مللي مول) من المركب المطلوب 250 )%90 من الحصيلة على مدار خطوتين). تم أخذ المنتج الخام 250 في صورة ملح هيدرو كلوريد إلى الخطوة التالية. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C11H1CLN20‏ أوجد 261.2[ 263.2 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 5 تخليق (5)-5-(4-كلورو بنزيل)بيبرازين-2- أون )25¢( ‎Cl‏ ‎H‏ ‎Nal Cl N__O‏ ‎i TY‏ ‎N‏ موحد لاوا ‎HCI 0‏ ‎25d 256 15‏
تمت إذابة 355 مجم (1.2 مللي مول) من المركب 250 في 50 مليلتر من أسيتو نيتريل وبوتاسيوم كريونات لامائية )437 ‎tana‏ 6 1 . 3 مللي مول) وتمت إضافة صوديوم يوديد )20 مجم) تتابعيًا. تم تقليب خليط التفاعل عند 50 درجة ‎sad Lge‏ 5 ساعات ثم عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم ترشيح المواد الصلبة؛ تم تركيز ناتج الترشيح وتمت تنقية المنتج بواسطة استشراب عمود بهلام سيليكا ومضي باستخدام نظام المذيب 0/1 لمادة تصفية ‎Lali‏ ‏متدرجة (تصفية تتابعية متدرجة من 1:40 إلى 1:5). تم الحصول على 160 مجم (0.71 مللي مول 90660 من الحصيلة) من المركب المطلوب (258). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C11H13CIN2O‏ أوجد 225.2[ 227.2 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 6 0 تخليق تيرت-بيوتيل (5)-4-(2-(4-كلورو بنزيل)-5-أوكسو بيبرازين -1 -يل)بيبريدين -1- كربوكسيلات 250) 0 ' ٍ ‎cl N 7‏ صل 0 ‎Cl No‏ = " عل ‎N NaBH(OAc); ©.‏ ‎N‏ ‎Boc‏ 25 256 تم إتمام المعالجة الاختزالية بالأمين للمركب ‎25e‏ باستخدام 800-17 بيبريد-4-أون ‎Gy‏ للإجراء العام ‎VI‏ تم الحصول على 175 مجم (0.43 مللي مول؛ 9660 من الحصيلة) من المركب 101/01 0:. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C21H30CIN3O3‏ أوجد 410.4/408.4 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 7 تخليق (5)-5-(4-كلورو بنزيل)-4- (بيبريدين -4- يل)بيبرازين -2- أون هيدرو كلوريد ‎(25g)‏
H H
ALY ‏لما‎ ‎A HCl N 0 0 ‏لا‎ Hel 806 ‏و25‎ ‎0.31) ‏مما يوفر 96 مجم‎ VII ‏من المركب 258 وفقًا للإجراء العام‎ Boc ‏تم إتمام نزع الحماية ب‎ 25g ‏من الحصيلة) من المركب المطلوب‎ %72 (Je ‏مللي‎ ‎(M+1)" 310.3/308.4 ‏أوجد‎ C16H2CIN3O ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (CDCl, 500 MHz) § 7.27 (AA'BB, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (AA'BB', J =8.5Hz, 5 2H), 6.01 (brs, 1H), 3.19-3.30 (m, 4H), 3.00-3.06 (m, 1H), 2.82-2.88 (m, 1H), 2.64-2.71 (m, 3H), 2.01-2.13(m, 4H), 1.88-1.95 (m, 2H), 1.47-1.57 (m, 2H). 8 ‏الخطوة‎ ‏تخليق (5)-4-(1-(5- أمينو -1-411» 2 4-ترايازول -3-يل)بيبربدين -4-يل)-5-(4-كلورو‎ )25( ‏بنزيل)بيبرازين-2-أون‎ 0 ~ H - H of ‏7خ"‎ N T° al ‏7خ"‎ N 7° > TN (MeShO=NCN ‏م‎ 7 \ en PY 0 KaCOs _
RY SN
H HGH HabNHs HO gr 0
NT NH
25g 25 ‏سيا‎ ‎NH ‏من 90 مجم )0.292 مللي مول) من‎ VIL ‏للإجراء العام‎ By ‏تم إتمام تخليق الأمينو ترايازول‎ ‏تم الحصول على 43 مجم من المركب المستهدف25 بعد التنقية بواسطة‎ 25g ‏المادة البادئة‎ . ‏لاستشراب بطور عكسي‎ J (M-1)” 390.1/388.0 «(M+1)" 392.0/390.0 ‏أوجد‎ C1eHnCIN;O J ESEMS m/z 15 'H NMR ‏,ممص‎ 500 MHz) § 7.28 (AA'BB, J = 7.3 Hz, 2H), 7.14 (AA'BB', J = 7.7 Hz, 2H), 4.07-4.12 (m, 1H), 4.01 (d, J] = 16.7 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.73-3.77
(m, 2H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.17-3.22 (m, 2H), 2.81-3.04 (m, 4H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 2H). 26 ‏المثال‎ ‏(5)-5-(4-(2-(4-كلورو بنزيل)بيبرازين-1 -يل)بيبريدين -1 -يل)-1-411» 2 4-ترايازول-3-‎ )26( ‏أمين‎ 5
HN 7
N
NH, cl 26 ‏يرحلا‎ تم إتمام اختزال 2-بيبرازينون 25 وصولاً إلى المركب المطلوب 26 ‎ly‏ للإجراء العام ‎LV‏ تمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود ‎HPLC‏ التحضيري بالطور العكسي. تم تجفيف الأجزاء المحتوية على المنتج بالتجميد مما يوفر 13 مجم )%34 من الحصيلة) من المركب المطلوب 26. (M+1)" 378.0 /376.0 ‏أوجد‎ CisHa6CIN7 JESIMS ‏علس‎ 0 'H NMR 0110-4 ‏,0ءط‎ 700 MHz) ‏740ة‎ (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (AA'BB', !
J = 8.5 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.24 (m, 3H), 3.03 (m, 3H), 2.88 (m, 3H), 2.74 (dd, J= 9.3, 14.1 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 11.9
Hz, 1H), 1.70 (dq. J = 4.1, 11.9Hz, 1H), 1.51 (dq, J= 4.2, 12.2 Hz, 1H). المثال 27 5-(4-((28» 55)-2-(4-كلورو بنزيل)-4؛ 5-داي ميثيل بيبرازين-1 -يل)بيبريدين -1-يل)- 1-83 2 4-ترايازول-3-أمين (27) > N A
N
AT wT 1 ‏الخطوة‎
تخليق ميثيل (5)-2-((8)-2- ((تيرت-بيوتوكسي كربونيل)أمينو)-3-(4-كلورو فنيل)-13-ميثيل بروياناميدو) برويانوات ‎(27a)‏ ‎ca | © cl‏ ‎ayo‏ . ‎J 0 I “Hor‏ جه ‎Soh, I OH‏ ‎Oo” -0‏ ‎27a‏ ‏تم إقران ©1-180-م-كلورو فنيل ألانين ب ‎GuVI-L-Me-N‏ ميثيل إستر هيدرو كلوريد كما يوصف في الإجراء العام 1. تم الحصول على 1.3 جم من المركب المطلوب 278 )%99 من الحصيلة) بعد ‎lal)‏ من إيثيل أسيتات. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C1oH»CIN2Os‏ أوجد 399.1/ 401.1 ‎(M+1)"‏ ‎'H NMR (DMSO-ds, 250 MHz) 7.20 (AA'BB', 2H, J=8.4Hz), 7.01 (AA'BB', 2H,‏ ‎J=8.4Hz), 4.87- 4.64 (m, 1H), 4.54-4.32 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.75-2.54‏ ‎(m, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.14 (d, 3H, J=6Hz). 0‏ الخطوة 2 تخليق (35» 65)-3-(4-كلورو بنزيل)-1» 6-داي ميثيل بيبرازين-2» 5-داي أون ‎(27b)‏ ‎Cl‏ ‎Cl 0 1‏ 0 مطل ا الب" ‎HN‏ ‎SUA, Oo ° H‏ ‎27a 27b‏ بدءًا من ميثيل إستر ‎27a‏ تم تحضير المركب المطلوب بواسطة عملية نزع حماية حمضية من 5 مجموعة الأمينو متبوعًا بالإغلاق المباشر للحلقة ‎dy‏ للإجراء العام ‎.X‏ تم الحصول على 0.64 جم من المركب المطلوب 270 (9673 من الحصيلة) بعد التبّر من إيثيل أسيتات. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C13Hi5CIN2O2‏ أوجد 266.9[ 268.9 ‎(M+1)"‏
'H NMR ‏,يه-01150)‎ 250 MHz) ‏ة‎ 8.17 (bs, 1H), 7.25 (AA'BB/, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.57 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 4.1, 13.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.04 (d, 17112, الخطوة 3 (27¢) ‏تخليق )28 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-1» 2-داي ميثيل بيبرازين‎ 5 cl 0 1 BH, DMS © ٠
VILL = AL 27b 27c إلى المحلول المكون من 0.62 جم )2.32 مللي ‎(Use‏ من 2؛ 5-داي كيتو بيبرازين 270 في ‎THF‏ )7 ملليلتر/مللي مول) تمت إضافة 2 ملليلتر من المعقد ‎BH3.DMS‏ وتم إرجاع خليط ‏التفاعل لمدة 5 ساعات؛ بعد هذا الوقت أظهر التحكم في ‎TLC‏ استهلاكًا تامًا للمادة البادئة. تم 0 تبريده وصولاً إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة 8 مليلتر من ‎HOI‏ 2 مولار بحذر (تحذير: ‏تكوّن رغاوي!) وتم إرجاع خليط التفاعل مرة أخرى لمدة 2 ساعة وتبريده مرة أخرى وصولاً إلى ‏درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك تم توصيل الرقم الهيدروجيني الخاص بالمحلول إلى 13 عن طريق ‏إضافة ‎NaOH‏ 6 مولار بالتقطير. تم فصل الطبقة العضوية وتم استخلاص الطبقة المائية بشكل ‏إضافي باستخدام إيثيل أسيتات. ثم تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المدمجة على ,11850 ترشيحها وتم تبخير المذيبات مما يوفر 0.53 جم من المنتج ‎27C‏ )2.26 مللي مول» 90694 من ‏الحصيلة) تم استخدامه في الخطوة التالية بدون تثقية. ‎(M+1)" 240.6 [238.6 ‏ل دالل0 ادر أوجد‎ ESI-MS m/z ‏الخطوة 4 ‏تخليق تيرت-بيوتيل 4-((25» 55)-2-(4-كلورو بنزيل)-4» 5-داي ميثيل بيبرازين-1- 0 يل)بيبريدين-1-كريوكسيلات ‎(27d)‏
‎Cl N‏ .© ‎LT‏ , ‎cl N N N‏ عقف ‎TOLT‏ ‎N NaBH(OAc), ©.‏ ‎N‏ ‎Boc‏ 270 27 المعالجة الاختزالية بالأمين للمركب 278 باستخدام 306-17 بيبريد-4-أون تم إتمام ‎Wy‏ للإجراء العام ‎VI‏ تم الحصول على 0.36 جم )0.85 مللي مول؛ %38 من الحصيلة) من المركب ‎CH2Cl/MeOH 5‏ 1:15 ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C23H36CIN3O2‏ أوجد 422.1[ 424.1 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 5 تخليق ‎2S)‏ 55)-2-(4-كلورو بنزيل)-4؛ 5-داي ميثيل -1- (بيبريدين -4-يل)بيبرازين ‎(27e)‏ ‏ ‎aly | ou‏ ‎N N‏ ‎Boc 27e ١‏ 279 10 "تم إتمام نزع الحماية ب ‎Boe‏ من المركب ‎Wy 27d‏ للإجراء العام ‎VIL‏ تم أخذ ملح هيدرو كلوريد الخام ‎Lad‏ بين إيثيل أسيتات ومحلول 6:00 2 مولار. تم استخلاص الطبقة المائية عدة مرات باستخدام إيثيل أسيتات؛ تم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة على ‎(MgSO‏ ترشيحها وتم تبخير المذيب في وسط ‎oF he‏ تم الحصول على 8 1 .0 جم )0.56 مللي مول؛ %66 من الحصيلة) من المركب المطلوب ع27. علس 251115 ل ‎CisHasCIN3‏ أوجد 322.1/ 324.1 ‎(M+1)'‏ ‏الخطوة 6
تخليق 5-(4-((28» 55)-2-(4-كلورو بنزيل)-4» 5-داي ميثيل بيبرازين-1-يل)بيبريدين -1- يل)411--1, 2 4-ترايازول-3-أمين (27) ‎A‏ 2 © 1 اه ‎LY ALY‏ ) املاس زعا ‎kee 3‏ © ‎OF 3‏ فيه ميد ‎TNT‏ ‎NH‏ 8 27 27 ‎ll‏ تم إتمام تخليق الأمينو ترايازول وفقًا للإجراء العام 17111. من 180 مجم )0.56 مللي مول) من مادة بادئة 272؛ تم الحصول على 80 مجم )0.20 مللي مول؛ الحصيلة %35( من ‎Call‏ المستهدف27 بعد التنقية بواسطة استشراب بهلام سيليكا في نظام المذيب 101:/116011 1:20. (M+1)" 406.2 [404.2 ‏أوجد‎ C20H30CIN7 ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-d, 250 MHz) § 7.38 (AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (AA'BB', J = 8.4
Hz, 2H), 5.58 (bs, 1H), 3.84-3.71 (m, 2H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.86-2.59 (m, 5H), 2.48- 0 2.25 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.06-1.88 (m, 4H), 1.49-1.26 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 3H). 28 ‏المثال‎ ‎-4 2 ‏(5-5-(4-(2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثيل بيبرازين-1-يل)بيبريدين-1-يل)-1-41‎ )28( ‏ترايازول-3-أمين‎ 5
SN
N ol 28 Ma ‏باستثناء أنه تم إقران ©1-80-م-كلورو فنيل ألانين بميثيل (ميثيل أمينو)أسيتات هيدرو كلوريد‎ ‏(ساركوزين ميثيل إستر هيدرو كلوريد) بدلاً من 17-ميثيل-1-ألانين ميثيل إستر في خطوة التخليق‎
‎(AY)‏ تم تحضير المركب المطلوب بنفس الطريقة كما في المثال 27 والمركبات الوسيطة
‏الخاصة به.
‏تم تخليق 270 مجم من المركب المطلوب 28.
‎(M+1)" 392.3/390.2 ‏أوجد‎ C1oHosCIN7 ‏ل‎ ESI-MS m/z
‎'"H NMR (DMSO-ds, 500 MHz) § 10.86 (bs, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 5
‎Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.77-3.67 (m, 2H) 2.91-2.71 (m, 3H), 2.70-2.51 (m, 7H), 2.00 (s,
‎3H), 1.98-1.90 (m, 2H),1.75-1.55 (m, 2H), 1.49-1.22 (m,2H).
‎29 Jud
‏(5-5-(4-(2-(4-كلورو بنزيل)-4-أيزو بيوتيل بيبرازين-1-يل)بيبريدين -1-يل)-1-411؛ 2 0 4-ترايازول-3-أمين )29(
‎Tn ‎“0 1 ‏ب‎ Raval
‏باستثناء أنه تم إقران ‎gol p-L-Boc‏ فنيل ألانين بميثيل (أيزو بيوتيل أمينو)أسيتات هيدرو كلوريد
‏(1-أيزو بيوتيل جليسين ميثيل إستر هيدرو كلوريد) بدلاً من 17-ميثيل-1-ألانين ميثيل إستر في
‏خطوة التخليق الأولى؛ تم تحضير المركب المطلوب بنفس الطريقة كما في المثال 27 والمركبات الوسيطة الخاصة به.
‏تم تخليق 50 مجم من المركب المطلوب 29.
‎(M+1)" 434.2/432.2 ‏أوجد‎ CH34CIN7 ‏ل‎ ESI 115 m/z
‎'"H NMR (DMSO-ds, 250 MHz) § 7.45-7.33 (m, 2H), 7.34-7.21 (m, 2H), 5.57 (bs, 1H),
‎3.83 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 3.10-2.63 (m, 7H),2.45-2.03 (m, 4H), 2.01-1.24 (m, 7H), 0.89 (d,J=6.4 Hz, 6H). 0
‎30 Jul
‎2R))‏ 55)-4-(1-(5-أمينو ‎(1-4H-‏ 2 4-ترايازول-3-يل)بيبربدين -4-يل)-5-(4-كلورو
‏بنزيل)-1-ميثيل بيبرازين 2 يل)ميثانول )30(
‎OH‏ ‎A‏ ‏© تبي ‎H‏ ‎N._N‏ ‎NH‏ ‏م 7 30 ‎a‏ ‏الخطوة 1 تخليق تيرت-بيوتيل (5)-(1-(4-كلورو فنيل)-3-هيدروكسي بروبان-2-يل)كربامات )30( ‎Cl Cl‏ ب انمد — 2 ‎SLL OH SLL 1 OH‏ ‎H H‏ 0 ‎30a‏ ‏5 تم اختزال ‎p-L-Boc‏ 59 فنيل ألانين وصولاً إلى المركب المطلوب كما يوصف في الإجراء العام ‎XI‏ من 15 جم (50 مللي مول) من المادة البادئة تم الحصول على 5 1 1 جم (40.2 مللي ‎(Je‏ %81 من الحصيلة) من المركب ‎30a‏ ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C1sHxCINO3‏ أوجد 285.9[ 287.9 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 2 0 تخليق تيرت-بيوتيل (5)-(1-(4-كلورو فنيل)-3- أوكسو برويان -2-يل)كربامات ‎(30b)‏ ‎Cl Cl‏ 0 >2 0 ‎SLL OH SLL ~‏ ‎H H‏ ‎30a 30b‏ تمت أكسدة المركب 308 وصولاً إلى المركب المطلوب ‎Gg‏ للإجراء العام ‎XII‏ من 10 جم )35 مللي مول) من المادة البادئة ثم الحصول على 8.5 جم (29.9 مللي ‎(Je‏ %85 من الحصيلة) من المركب ‎30b‏ ‏15 علد 251145 ل ‎Ci4HisCINO3‏ أوجد 283.9/ 285.9 ‎(M+1)"‏
الخطوة 3 تخليق ميثيل (5)-2-(((5)-2-((تبرت-بيوتوكسي كربونيل)أمينو)-3-(4-كلورو فنيل) بروبيل)أمينو)-3-هيدروكسي بروبانوات )30( ‎cl cl‏ ‎J OH‏ £ ‎NaBH(OAc)s 0‏ 0 ‎SU 0 + Lo — SL J 1 N‏ ‎Js‏ ا © ‎N HN DCE, AcOH‏ مك 0 ‎Hol‏ ‎30b 30c‏ تم إتمام المعالجة الاختزالية بالأمين للمركب ‎30b‏ )2.8 جم؛ 9.87 مللي مول) باستخدام ,1-سيرين ميثيل إستر هيدرو كلوريد )3 .2 جم؛ 14.8 مللي مول) ‎Gg‏ للإجراء العام ‎XID‏ كان المنتج الخام ‎30c‏ )3.0 جم؛ 7.8 ‎tse lke‏ 9679 من الحصيلة) تقيًا بالقدر الكافي ليتم استخدامه في الخطوة التالية بدون تثقية إضافية. ‎ESI-MS m/z‏ ل وصدال0 بيطاو أوجد 387.1[ 389.1 ‎(M+1)"‏ ‏10 الخطوة 4 تخليق ميثيل (5)-2-(((5)-2- ((تيرت-بيوتوكسي كريونيل)أمينو)-3-(4-كلورو فنيل) بروبيل) (ميثيل)أمينو)-3-هيدروكسي برويانوات ‎(30d)‏ ‎cl ci‏ ‎HCHO‏ & ‎NaBH(OAc); 0‏ 0 ال ‎H‏ ‎DCE SLA N OH‏ ب ‎SL N‏ ‎H H‏ ‎x‏ 7 ‎30c 30d oo”‏ تم إتمام المعالجة ب ‎dda N‏ ل أمين ‎<a 3.0) 30c‏ 7.75 مللي مول) باستخدام ‎HCHO‏ مائي ‎«plik 0.72( 5‏ 9.3 مللي مول) ‎Gy‏ للإجراء العام ‎XIV‏ تمت تنقية المنتج الخام بواسطة جم )2.99 ‎Ae‏ مول؛ 9639 من الحصيلة) من المركب المطلوب 300. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C1oHCIN2Os‏ أوجد 403.1/401.1 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 5
تخليق ‎3S)‏ 65)-6-(4-كلورو بنزيل)-3- (هيدروكسي ميثيل)-4-ميثيل بيبرازين-2-أون )30€( ‎Al‏ ‎Cg i‏ ادم ‎o J‏ اه ا ا 4 واي ‎Sd‏ ‎TL a or‏ و ا ابن ‎A‏ ماد ‎N°‏ ؟) ‎MeOH‏ افوا حلا 8 ‎304d oF 20e‏ تم إتمام تحليق المركب ‎30d‏ )1.2 جم؛ 3 مللي مول) ‎Bg‏ للإجراء العام ‎X‏ تم الحصول على 1 جم )2.27 مللي مول؛ 9676 من الحصيلة) من المنتج 508 النقي بالقدر الكافي ليتم أخذه في الخطوة التالية؛. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C13H7CIN2O2‏ أوجد 269.1[ 271.1 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 6 تخليق ‎2R))‏ 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-1-ميثيل بيبرازين-2-يل)ميثانول ‎(30f)‏ ‏إ إ ‎N re H BH THF Cl YL N Yo H‏ 07" 0 ‎N‏ 0- كلم ‎H H‏ 301 306 0 "تم إتمام اختزال ‎can 0.61( 30e‏ 2.23 مللي مول) ‎Gy‏ للإجراء العام 57. تم الحصول على 5 جم من المنتج 304 (1.76 ‎Ae‏ مول؛ 9679 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C13H19CIN2O‏ أوجد 255.3 / 257.3 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 7 تخليق تيرت-بيوتيل 25))=4 58)-2-(4-كلورو_ بنزيل)-5-(هيدروكسي ميثيل)-4-ميثيل 5 بيبرازين-1 -يل)بيبريدين -1 -كريوكسيلات ‎(30g)‏
0 ل ‎ci 1 0 ci‏ 0" ع ‎QL‏ ‎N NaBH(OAG); N‏ ‎30f 30g ©.‏ 0 806 تم إتمام المعالجة الاختزالية بالأمين للمركب 308 )0.15 جم؛ 0.59 مللي مول) باستخدام 17- ‎25m Boc‏ -4-أون وفقًا للإجراء العام ‎VI‏ .53 الحصول على 71 مجم )0.16 ‎Ae‏ مول 9627 من الحصيلة) من المركب المطلوب 308 بعد التنقية بواسطة استشراب عمود بهلام سيليكا ومضي باستخدام نظام المذيب 1:0:/1846011 1:20. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C23H36CIN3O3‏ أوجد 438.0[ 440.0 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 8 تخليق ‎2R))‏ 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-1-ميثيل -4- (بيبريدين 4 يل)بيبرازين 2 يل )ميثانول هيدرو كلوريد ‎(30h)‏ ‏طخي 1 اخ ~ ل سه تي ان د وي ‎sine 8 son 0"‏ ® 309 وا ‎N‏ 0 ‎Udy‏ للإجراء العام ‎«VIL‏ تم تقليب 70 مجم (0.16 مللي مول) من المركب ‎30g‏ لمدة 1 ساعة في 5 ملليلتر من محلول 4 مولار من 116 في 1 4-داي أوكسان. تمت إزالة المواد الطيّارة في وسط مفرغ للحصول على 71 مجم )100 96) من المركب المطلوب :301 في صورة ملح هيدرو كلوريد. علد 251145 ل ‎CisHasCIN3O‏ أوجد 338.2/ 340.2 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 9 تخليق 5-(4-((25» 55)-2-(4-كلورو بنزيل)-4» 5-داي ميثيل بيبرازين-1-يل)بيبريدين-1- يل)411--1» 2 4-ترايازول-3-أمين (30)
‎A -‏ 8 1 زم“ ‎OH‏ 3 = ‎OL {(MeS1C=N-CN (4 8‏ ل وي .> ‎30h‏ ‏; 1( قوز ‎HaNNHg‏ يي ‎NHC NP NH‏ مسا 0 ‎NH,‏ ‏تم إتمام تكوين حلقة ‎ol‏ 2 4-ترايازول ‎Wy‏ للإجراء العام 7111 بدءًا من المركب ‎30h‏ تم ‎J‏ لاستشراب بطور عكسي )%44 من الحصيلة) . علد ‎ESEMS‏ ل ‎CooH3oCIN7O‏ أوجد 420.1[ 422.1 ‎(M+1)"‏ ‎'H NMR (D:0, 700 MHz) § 7.35-7.33 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 1H),‏ ‎(d, J = 13 Hz, 2H), 3.73 (brs, 1H), 3.6-3.56 (m, 1H), 3.45-3.4 (m, 1H), 3.37-3.33‏ 3.81 ‎(m, 1H), 3.3 (brs, 3H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.92-‏ ‎(m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 2H).‏ 2.88 0 المثال 31 5-(4-((25» 55)-2» 5-بيس (4-كلورو بنزيل)-4-ميثيل بيبرازين -1 -يل)بيبريدين -1-يل)- 1-8 2 4-ترايازول-3-أمين (31) ‎cl‏ ‎N‏ ‏ا ‏يرحلا 31 ‎cl‏ ‏باستثناء أنه تم ‎shal‏ معالجة اختزالية بالأمين للمركب 300 باستخدام ,1-م-كلورو فنيل ألانين 5 ميثيل إستر بدلاً من .,1-سيرين ميثيل إستر في خطوة التخليق الثالثة. تم تحضير المركب المطلوب 1 بنفس الطريقة كما في المثال 30 والمركبات الوسيطة الخاصة به. تم تحضير 853 مجم من المركب المطلوب 31.
(M+1)" 516.1 [514.2 ‏ل بلادل0يلامت أوجد‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-ds, 700 MHz) § 7.34-7.26 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H),5.44 (bs, 2H),3.69-3.60 (m, 2H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.71-2.52 (m, 5H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.35-1.07 (m, 2H). 5 32 ‏المثال‎ ‏55)-2-(4-كلورو_بنزيل)-5-(سيكلو هكسيل ميثيل)-4-ميثيل بيبرازين-1-يل)‎ 2S))-4)-5 (32) ‏4-ترايازول-3-أمين‎ 2 ٠+ ‏بيبريدين -1-يل)-1-411‎
SN”
N
1 ‏سر‎ ‎cl 32 ‏يرحلا‎ ‏باستخدام ,1-سيكلو هكسيل ألانين‎ 30b ‏باستثناء أنه تم إجراء معالجة اختزالية بالأمين للمركب‎ 0 ‏ميثيل إستر بدلاً من ,1سيرين ميثيل إستر في خطوة التخليق الثالثة؛ تم تحضير المركب المطلوب‎ ‏بنفس الطريقة كما في المثال 30 والمركبات الوسيطة الخاصة به. تم تحضير 59 مجم من‎ .32 ‏المركب المطلوب‎ (M+1)" 488.3 [486.3 ‏ل بالل مطامنت أوجد‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-ds, 500 MHz) § 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5 5.55 (bs, 1H), 3.92-3.59 (m,2H), 3.17-2.49 (m, 12H), 1.79 (m, 7H), 1.45-1.00 (m, 7H), 0.99-0.71 m, 2H). 33 ‏المثال‎ ‎-1- ‏55)-2-(4-كلورو بنزيل)-5-أيزو بيوتيل-4-ميثيل بيبرازين-1-يل)بيبريدين‎ »25((-4(-5 )33( ‏4-ترايازول-3-أمين‎ 2 (d-—4H(d 0
سي ام يرحلا 33 ‎cl‏ ‏باستثناء أنه تم إجراء معالجة اختزالية بالأمين للمركب 300 باستخدام ,1-ليوسين ميثيل إستر ‎Yau‏ ‏من ,1-سيرين ميثيل إستر في خطوة التخليق الثالثة؛ تم تحضير المركب المطلوب بنفس الطريقة كما في المثال 30 والمركبات الوسيطة الخاصة به. تم تحضير 37 مجم من المركب المطلوب 33. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C23H36CIN‏ أوجد 446.2[ 448.2 ‎(M+1)"‏ ‎'H NMR (DMSO-ds, 250 MHz) § 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H),‏ ‎(s, 1H), 3.79 (dd, J = 9.7, 6.6 Hz, 2H), 3.13-2.60 (m, 6H), 2.54-2.30 (m, 2H), 2.18‏ 5.58 ‎(s, 3H), 2.17-1.2 (m, 9H), 0.93 (dd, J = 11.6, 6.4 Hz, 6H).‏ 0 المثال 34 (5-5-(4-(2-(4-كلورو بنزيل)-4- (ميثيل سلفونيل)بيبرازين -1 -يل)بيبريدين -1-يل)-1-41؛ 2 4-ترايازول-3-أمين (34) ‎AP‏ ‎SL‏ ‏نا ‎cl 34 To‏ الخطوة 1 5 تخليق . ميثيل (8)-2-((2-((تيرت-بيوتوكسي . كربونيل)أمينو)-3-(4-كلورو . فنيل) بروييل)أمينو)أسيتات ‎(34a)‏
‎Cl Cl‏ ‎NaBH(OAc); 0‏ 0 ‎o rod J XM‏ . & 1 ‎NT HN" DCE, AcOH > N 0‏ > ‎Hcl © in Mo‏ ‎30b 34a‏ تم تخليق المركب المطلوب من ألدهيد ‎30b‏ وجليسين ميثيل إستر هيدرو كلوريد وفقًا للإجراء العام 1. تم الحصول على 2.49 جم (7.0 مللي مول) من المركب 348 )%99 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C17H2sCIN2Os‏ أوجد 357.2[ 359.2 ‎(M+1)"‏ ‏5 الخطوة 2 تخليق (5)-6-(4-كلورو بنزيل)بيبرازين -2-أون ‎(34b)‏ ‏ال حب ‎Cli _N‏ © يق ل ‎a‏ ‏إْ ) = حنج ‎ha‏ أوكسان ‎i‏ ‎UL xX‏ لتب 9 1 اس ‎MeOH ) H‏ انيع سن أل ث4 طفق ‎24a‏ ‏تم تخليق المركب المطلوب من المركب 348 ‎Bg‏ للإجراء العام 76. تم الحصول على 0.97 جم )4.3 مللي مول) من المركب 345 )%64 من الحصيلة). 10 علد 251345 ل ‎CHi3sCIN2O‏ أوجد 225.2[ 227.2 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 3 تخليق (5)-6-(4-كلورو بنزيل)-4- (ميثيل سلفونيل)بيبرازين -2- أون ‎(34c)‏ ‏يه ‏ام 5 450 ‎oN‏ اح ‎TL N A . LL N Ap‏ ‎H‏ بيريدين ‎H EtoN.‏ ‎34c‏ طش تم تخليق المركب المطلوب من المركب ‎Gig 34b‏ للإجراء العام ‎XV‏ تم الحصول على 0.45 جم (1.5 مللي مول) من المركب ©34 )%37 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C12H15CIN2O3S‏ أوجد 303.1/ 305.1 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 4
‎Galas‏ (5)-3-(4-كلورو بنزيل)-1- (ميثيل سلفونيل)بيبرازين ‎(34d)‏ ‏0 ‎od Oss”‏ ‎TL) BH, THF LL)‏ ‎N° -0 N‏ ‎H THF H‏ ‎34c 34d‏ تم تخليق المركب المطلوب من المركب 34 ‎Lg‏ للإجراء العام ‎VI‏ تم الحصول على 29. 0 جم )1.0 مللي ‎(Use‏ من المركب ‎34d‏ )%87 من الحصيلة). عله 851145 ل ‎C1oHi7CIN202S‏ أوجد 289.2/ 291.2 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 5 تخليق تيرت-بيوتيل (5)-4-(2-(4-كلورو بنزيل)-4- (ميثيل سلفونيل)بيبرازين ‎ 1-‏ يل)بيبريدين - 1 -كريوكسيلات (©34) ل ‎cl N‏ 0 ‎TY tau‏ ‎N ) Boc N‏ كله 0 ‎N‏ ‎H NaBH(OAc); 0‏ ‎DCE‏ ‎34d 34e Boc‏ تتم إتمام تخليق المركب المطلوب بواسطة المعالجة الاختزالية بالأمين ل 8062-لابيبريد-4-أون باستخدام المركب 340 ‎Gy‏ للإجراء العام ‎VII‏ تم الحصول على 0.36 جم )0.76 مللي ‎(Use‏ ‏من المركب ع34 )%87 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C2oH34CIN304S‏ أوجد 474.2/472.2 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 6 5 تخليق (5)-2-(4-كلورو بنزيل)-4- (ميثيل سلفونيل)-1--(بيبريدين -4-يل)بيبرازين هيدرو كلوريد ‎(34f)‏
0 0 ‏ود و‎ 0 N cl N
TL ) HCI TL J
ST LO
34e N 34f N HCI
Boc ‏تم الحصول على 0.26 جم‎ LVI ‏للإجراء العام‎ Gig 3de ‏تم تخليق المركب المطلوب من المركب‎ ‏مللي مول) من المركب 341 )%92 من الحصيلة).‎ 0.7) (M+1)" 374.2/372.2 ‏أوجد‎ C17H26CIN302S ‏ل‎ ESI-MS m/z 7 ‏الخطوة‎ 5 ‏تخليق (8)-5-(4-(2-(4-كلورو بنزيل)-4- (ميثيل سلفونيل)بيبرازين -1-يل)بيبريدين -1-يل)-‎ (34) ‏4-ترايازول-3-أمين‎ 2 1-8 ‏ب‎ ‏سب ٍ ايت‎ 7 = ~. . ci AN hid
TL MeS),C=N-CN (* AL
XX = © 34 ‏نا‎ HoNMH, HD (7 nN”
MN 2 2 Hy
H Hal NP 34 Nas ‏4-ترايازول وفقًا للإجراء العام 7111 بدءًا من المركب 340 تم تخليق‎ 2c] ‏تم إتمام تكوين حلقة‎ ‏مول) من المركب النهائي )%54 من الحصيلة).‎ Ae 0.37) ‏مجم‎ 170 0 (M+1)" 456.2 [454.2 ‏أوجد‎ C1oH2sCIN7O2S ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-ds, 250 MHz) ‏ة‎ 10.86 (s, 1H), 7.33-7.06 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 3.67 (dd, J= 13.1, 3.7 Hz, 2H), 3.13-2.71 (m,6H), 2.70 (s, 3H), 2.68 2.48 (m, 6H), 1.79-1.56 (m, 2H), 1.46-1.14 (m, 2H).
Judl 5 -4 2 ‏(5)-5-(4-(2-(4-كلورو بنزيل)-4-توسيل بيبرازين-1-يل)بيبريدين -1-يل)-1-41؛‎ )35( ‏ترايازول-3-أمين‎
‏مي‎ ‎*N >
N
Ch ١ p—NH; cl 35 N-N ‏بسلفونيل مع توسيل كلوريد بدلاً من ميسيل كلوريد في‎ 34b ‏باستثناء أنه تمت معالجة المركب‎ ‏خطوة التخليق الثالثة؛ تم تحضير المركب المطلوب بنفس الطريقة كما في المثال 34 والمركبات‎ .35 ‏الوسيطة الخاصة به. تم تحضير 37 مجم من المركب المطلوب‎ (M+1)" 532.1 /530.1 ‏أوجد‎ CosHaCINZO2S ‏عل 851145 ل‎ 5 'H NMR (DMSO-ds, 500 MHz) ‏ة‎ 10.91 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 2H), 5.48 (bs, 1H), 3.68 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.83-2.47 (m, 9H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.74-1.57 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 2H). 36 Jul - ‏5-بيس (4-كلورو بنزيل)-4- (ميثيل سلفونيل)بيبرازين -1-يل)بيبريدين‎ 2-(55 28))-4)-5 0 (36) ‏1-يل)-1-411» 2 4-ترايازول-3-أمين‎ cl 9 0
AS N
0
H
NN
١ ‏رسلا‎ ‎cl 36 N-N 1 ‏الخطوة‎ ‎(362) ‏تخليق (35» 65)-3.6-بيس (4-كلورو بنزيل)بيبرازين -2- أون‎ > 0 ‏ل‎ HOLL ny i ‏ل ذلا‎ xz ‏أوكسان‎ pha 1 8 NF | © Fs
O07 ? - ; gE ‏ب‎ ‎oe - Et. Mal (7 LLL 3c oy AL 1 36a
تم نزع الحماية من المركب 318 (المركب الوسيط في تخليق المثال 31) الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة الاختزالية بالأمين ل ,1-م-كلورو فنالانين ميثيل إستر وأمينو الدهيد محمي ب ‎N‏ ‎Gag 30b‏ للإجراء العام ‎shals XIII‏ تحليق له ‎Lg‏ للإجراء العام ‎X‏ مما يوفر بيبرازينون ‎.36a‏ تم تخليق 1.0 جم )2.86 مللي ‎(Use‏ من المركب 368 )%83 من الحصيلة) علس 851145 ل ‎CisH1sCLN2O‏ أوجد 349.3/ 351.3 ‎(M+1)'‏ ‏الخطوة 2 تخليق ‎3S)‏ 65)-3:6-بيس (4-كلورو بنزيل)-4- (ميثيل سلفونيل)بيبرازين -2-أون ‎(36b)‏ ‏0 ‏4 0 ‎cl N cl N‏ ‎TOS TCL ee TOS TCL‏ ‎N 0 Cl N 0 Cl‏ ‎36a 36b‏ تم تخليق المركب المطلوب من المركب 368 وفقًا للإجراء العام ‎XV‏ تم الحصول على 0.21 جم 0 (0.49 مللي ‎(Use‏ من المركب ‎36b‏ )%50 من الحصيلة) ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C1oH20CLN203S‏ أوجد 427.5[ 429.5 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 3 تخليق (25؛ حم ا 5-بيس(4-كلورو بنزيل)-1 --(ميثيل سلفونيل )بيبرازين )36¢( 0 0 ود و0 ‎Cl N Cl N‏ ‎TL TC oh TH TL CL‏ ‎c N Cl‏ 0* لإا ‎H H‏ ‎36b 366‏ 5 تم تخليق المركب المطلوب من المركب ‎36b‏ وفقًا للإجراء العام ‎VI‏ تم الحصول على 0.20 جم )0.48 مللي مول) من المركب %99)36¢ من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C1oH2CLN205S‏ أوجد 413.5[ 415.5 ‎(M+1)"‏
'H NMR (CDCl3, 500 MHz) § 7.33-7.22 (m, 4H), 7.23-7.05 (m, 4H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.71-3.53 (m, 1H), 3.15-2.98 (m, 2H), 2.95-2.70 (m, 4H), 2.56-2.44 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 1H). 4 ‏الخطوة‎ ‏تخليق تيرت-بيوتيل 4-((25» 55)-2؛ 5-بيس(4-كلورو بنزيل)-4- (ميثيل سلفونيل)بيبرازين-‎ 5 )360( ‏1-يل)بيبريدين-1 -كريوكسيلات‎ 0 0 ‏ام‎ ‎0 of ‏ب‎ "OL
Cl N N N Cl
N cl
NaBH(OAc 366 ‏و(086)‎ N 36d
Boc ‏للإجراء العام 711. تم الحصول على 0.30 جم‎ Gig 368 ‏تم تخليق المركب المطلوب من المركب‎ ‏من الحصيلة).‎ 9683( 36d ‏مللي مول) من المركب‎ 0.50) (M+1)" 599.1 [597.1 ‏أوجد‎ CooH30CLN304S J ESEMS ‏علد‎ 10 ‏الخطوة‎ ‏تخليق )28 55)-2؛ 5-بيس (4-كلورو بنزيل)-1- (ميثيل سلفونيل)-4- (بيبريدين -4- يل)بيبرازين‎ (36) ‏هيدرو كلوريد‎ 0
Osg~ 0 ‏ل‎ ‎| ~S
Cl N
N ci TOS CL
N cl ©. HCI 6.
N 36d N
Boc H HCl 36e ‏تم الحصول على 0.16 جم‎ VI ‏للإجراء العام‎ Gg 36d ‏"تم تخليق المركب المطلوب من المركب‎ 5 ‏مللي مول) من المركب 368 (9666 من الحصيلة).‎ 0.32)
(M+1)" 499.1 [497 1 ‏ل كدوصااك لابين أوجد‎ ESI-MS m/z 6 ‏الخطوة‎ ‏5-بيس(4-كلورو بنزيل)-4-(ميثيل سلفونيل)بيبرازين-1-‎ »2-)55 »25((-4(-5 Glas )36( ‏يل)بيبربدين -1-يل)-1-411» 2 4-ترايازول-3-أمين‎ ‏ريه‎ of al Js CL i = ny eS LC
LT, (MeSLO=NON 60-07 Ly Ze we A Koo, 6 3
Sn J HaNNH, HO ‏؟)‎ bd nT 38 7
NN 5 ‏للإجراء العام 7111 بدءًا من المركب 368. تم تخليق‎ Gy ‏تم إتمام تكوين حلقة ]¢ 2 4-ترايازول‎ ‏مجم (0.043 مللي مول) من المركب النهائي 36 )%20 من الحصيلة).‎ 25 (M+1)" 580.0 /578.0 ‏أوجد‎ CosH33CLN70S ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-ds, 500 MHz) ‏ة‎ 7.34 (m, 4H), 7.19 (m, 4H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.24-2.94 (m, 6H), 2.93-2.72 (m, 3H), 0 2.65 (s, 3H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.36-2.19 (m, 1H), 1.70-1.39 (m, 3H), 1.31-1.15 (m, 1H). 37 Jed - ‏58)-2-(4-كلورو بنزيل)-5-ميثيل-4- (ميثيل سلفونيل)بيبرازين -1-يل)بيبريدين‎ »28((-4(-5 (37) ‏1-يل)-1-411؛ 2 4-ترايازول-3-أمين‎ 5 9 0
Ss N A
N
Tha \ NH ol 37 NL 2 1 ‏الخطوة‎
تخليق ميثيل (8)-2-(((5)-2-((تيرت-بيوتوكسي. كريونيل)أمينو)-3-(4-كلورو ‎(Js‏ ‏بروبيل)أمينو)بروبانوات (37) ‎Cl Cl‏ ‎NaBH(OAc); 0‏ 0 م ‎ON‏ لمر امام + 5 ‎SLL‏ ‎N H2N DCE, AcOH H‏ ‎HCl © nN I‏ ‎30b 37a :‏ تم تخليق المركب المطلوب من المركب الوسيط ‎30b‏ و1-ألانين ميثيل إستر هيدرو كلوريد ‎Bag‏ ‏5 للإجراء العام ‎XIII‏ تم الحصول على 10.2 جم (27.5 مللي مول) من المركب 272 بعد التنقية بواسطة استشراب عمود في 01 /مركبات هكسان 6:1 نظام المذيب )%72 من الحصيلة) . ‎ESI-MS m/z‏ ل بصدالل بطلاو أوجد 371.2[ 373.2 ‎(M+1)"‏ ‎'H NMR (DMSO-ds, 500 MHz) & 7.26 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (AA'BB', J = 8.5‏ ‎Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.55-3.18 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 5.4, 13.3 Hz, 1H), 2.55-2.46 (m,‏ ‎2H), 2.38-2.30 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.13 (d, J= 7Hz, 3H). 0‏ الخطوة 2 تخليق )38 65)-6-(4-كلورو بنزيل)-3-ميثيل بيبرازين-2-أون ‎(37b)‏ ‎cl‏ ‎H‏ ‎o hoy © of N‏ 8" ملا + ج- ‎Satish gla‏ لل ب ‎EtsN, 4 0 N°‏ 0 9 ‎ait, 4‏ من ‎HN‏ ‎37a : 37‏ تم تخليق المركب المطلوب من المركب 378 وفقًا للإجراء العام ‎X‏ تم الحصول على 5.8 جم (24.3 مللي مول) من المنتج ‎37b‏ )%89 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C12H15CIN2O‏ أوجد 239.0/ 241.0 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 3 تخليق تيرت-بيوتيل (25» 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل-3-أوكسو بيبرازين-1- كريوكسيلات )37¢(
بح 00 ‎Cl 4‏ ل ‎Cl‏ ‎N 0 N 0‏ ‎37b 372‏ إلى محلول من المركب ‎can 3.74) 37b‏ 15.6 مللي ‎(Use‏ في ‎DCM‏ )60 ملليلتر)؛ تمت إضافة ‎gla‏ -تيرت-بيوتيل ‎(gla‏ كريونات ‎can 5.1) (Boc20)‏ 23.5 مللي مول). بعد 1 ساعة تم تركيز خليط التفاعل وتحميله مباشرة على هلام سيليكا وتنقيته بواسطة استشراب عمود في نظام مذيب من 00131/مركبات هكسان (تصفية تتابعية متدرجة من 8:1 إلى 1:1) مما يوفر 3.70 جم )10.9 مللي مول؛ 9670 من الحصيلة) من المركب المطلوب 3728. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C17H23CIN2O3‏ أوجد 339.1/ 341.1 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 4 تخليق تيرت-بيوتيل ‎2S)‏ 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2- ميثيل بيبرازين-1 --كريوكسيلات ‎(37d)‏ ‏ا كه ‎pe‏ ع ‎Cl 1 BH; THF‏ 370 372 تم تخليق المركب المطلوب ‎Gy‏ للإجراء العام /اء باستثناء أنه لم تتم إضافة ‎HCI‏ 2 مولار؛ ‎Ya‏ ‏من ذلك تم إخماد خليط التفاعل بحرص باستخدام الماء )30 ملليلتر)؛ ثم تمت إضافة 150 ملليلتر من ‎NaOH‏ 1 مولار وتم استخلاص خليط التفاعل عدة مرات باستخدام داي إيثيل إيثر. تم تجفيف الطبقات العضوية على 24850؛ ترشيحها وتركيزها مما يوفر 5.5 جم )16.9 مللي مول؛ 5 9699 من الحصيلة) من المركب 370. لقد وجد أنه نقي بالقدر الكافي ليتم استخدامه في الخطوة التالية. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎asl Ci7HasCIN2O2‏ 269.2/ 271.2 أ(مفحاجت)» 225.1[ 227.1 ‎(M+1- Boc)'‏
الخطوة 5 تخ تخليق تيرت -بيوتيل (25؛ 5 -4-(1-((أليل أوكسي) كريونيل)بيبريدين -4-يل)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل بيبرازين -1-كريوكسيلات )37¢( ‎Y‏ ً به ِ ل ‎N Cl N‏ مرمجة و" ‎Cl "0 N 7 NN TL N‏ ‎N NaBH(OAc); ©‏ ‎DCE N‏ عيض ‎37d 37e‏ تم إتمام تخليق المركب المطلوب عن طريق تفاعل المركب 370 مع ‎Alloc-N‏ -بيبريد -4-أون وففًا للإجراء العام ‎VI‏ من 5.5 جم )16.9 ‎Ale‏ مول) من المادة البادئة 370؛ تم الحصول على 4 جم )5.36 ‎JA‏ مول» 9631 من الحصيلة) من المركب 378 بعد التنقية الاستشرابية في نظام المذيب 2016م/مركبات هكسان 2:1. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎CaH3sCIN3Os‏ أوجد 492.2[ 494.2 ‎(M+1)"‏ ‏0 الخطوة 6 تخليق أليل 4-((25» 595)-2-(4-كلورو بنزيل)-5-ميثيل بيبرازين-1-يل)بيبريدين-1- كريوكسيلات هيدرو كلوريد (371) ‎HCI‏ به ‎Cl T Cl i 7‏ ‎HCI aL N‏ ]ل ‎TL N‏ ‎EtOAc ©.‏ .© ‎N N‏ ‎PF‏ 37 عولض ‎37e‏ ‏تم إتمام إزالة ‎de gana‏ الحماية ب ‎Boc‏ من المركب 378 ‎Gg‏ للإجراء العام ‎VIL‏ تم الحصول على 5 2.1 جم (4.91 ‎(Use Me‏ من المركب المطلوب 378 (9692 من الحصيلة)
(M+1)" 394.0 [392.0 ‏أوجد‎ C21H30CIN302 ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-ds, 500 MHz) § 7.32 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (AABB', J = 8.5Hz, 2H), 5.92-5.83 (m, 1H), 5.25-5.19 (m, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 2H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 4H), 2.80-2.71 (m, 4H), 2.66- 2.60 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.49-1.42 (m, 5 2H), 1.14 (d. J = 6.4 Hz, 3H). 7 ‏الخطوة‎ ‏تخليق أليل 4-((25» 55)-2-(4-كلورو بنزيل)-5-ميثيل-4- (ميثيل سلفونيل)بيبرازين-1-‎ (37g) ‏يل)بيبريدين-1 -كريوكسيلات‎ 02 © 2 cl ;
VL we QT 0 "0 ‏ل‎ ‎N N 37 NPN 379 NN 10 ‏تم الحصول على‎ XV ‏للإجراء العام‎ Gy 378 ‏تم تخليق المركب المطلوب من المركب الوسيط‎ ‏من الحصيلة).‎ 9685( 37g ‏جم )0.72 مللي مول) من المركب‎ 4 (M+1)" 472.1 [470.1 ‏أوجد‎ CoH CIN304S ‏ل‎ ESI-MS m/z 8 ‏الخطوة‎ ‎-4- ‏سلفونيل)-1- (بيبربدين‎ Mae) -4- ‏55)-2-(4-كلورو بنزيل)-5-ميثيل‎ 2S) ‏تخليق‎ 5 (37h) ‏يل)بيبرازين‎ ‎NP og
Cl N Cl N
VOLT ‏ثم‎ ALS o=
N N
37g PF 37h H
XVI ‏للإجراء العام‎ Gag 37g ‏تم تخليق المركب المطلوب من المركب الوسيط‎ ‏مللي مول؛ 9693 من الحصيلة)؛‎ 0.67) 37h ‏تم الحصول على 260 مجم من المركب المطلوب‎ cul ‏بالقدر الكافى ليتم استخدامه في التفاعل‎ Ga ‏الذي كان‎ (M+1)" 388.2 /386.2 ‏ل 0:5يال0مطلاه:© أوجد‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-d, 500 MHz), § 7.35-7.22 (m, 4H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.07-2.89 (m, 5 3H), 2.86-2.72 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 1H), 1.30-1.16 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.6Hz, 3H). 9 ‏الخطوة‎ ‏تخليق 5-(4-((28» 58)-2-(4-كلورو بنزيل)-5-ميثيل-4-(ميثيل سلفونيل)بيبرازين-1-‎ 0 )37( ‏يل)بيبريدين-1-يل)-1-411» 2 4-ترايازول-3-أمين‎ oO of ‏وده‎ ‎1 C A ev QL 7 ‏ب‎ ‎TL N (Me8),C=N-CN N ‏ات‎ 0 37h N
N Ho NNH, HO (7 L
H N “NH 37 N={
NH. ‏تم تخليق‎ 37h ‏4-ترايازول وفقًا للإجراء العام !1711 بدءًا من المركب‎ «2 ol ‏تم إتمام تكوين حلقة‎ .37 ‏مجم (0.07 مللي مول) من المركب النهائي‎ 2 (M+1)" 470.3 [468.3 ‏أوجد‎ CaoH3oCIN7O2S ‏علس 851145 ل‎ 5 ‏تز!‎ NMR (DMSO-ds, 500 MHz) ‏ة‎ 7.38 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (AA'BB', 1-3
Hz, 2H), 3.85-3.72 (m, 6H), 3.37-3.00 (m, 5H), 2.89 (s, 3H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.03- 1.65 (m, 3H), 1.60-1.41 (m, 1H), 1.26 (d, J = 4.7 Hz, 3H). 38 ‏المثال‎ ‏58)-4-(1-(5-أمينو-1-41» 2 4-ترايازول-3-يل)بيبريدين -4-يل)-5-(4-‎ «2S))-1 0 (38) ‏كلورو بنزيل)-2-ميثيل بيبرازين-1 -يل)إيثانون‎
0 ‎AA‏ ‏1 0 ‎N._N‏ ‎re wT‏ الخطوة 1 تخليق أليل 4-((25» 55)-4-أسيتيل-2-(4-كلورو بنزيل)-5-ميثيل بيبرازين-1-يل)بيبريدين - 1-كريوكسيلات ‎(38a)‏ ‏0 ‏ا ‎cl H i Cl‏ ‎DLS we OLY‏ ‎Sh = °C‏ ‎N N‏ ‎37f Po 38a FoF 5‏ إلى محلول من المركب الوسيط ‎can 0.35) 37f‏ 0.75 مللي مول) وتراي إيثيل أمين ‎(BN)‏ ‎«sills 0.2)‏ 1.5 مللي مول) في 5 ملليلتر من داي كلورو ميثان؛ تمت إضافة أسيتيك أنهيدريد (0.11 جم؛ 1.12 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ 2 ساعة عند درجة حرارة الغرفة ثم تم غسيله باستخدام ‎HCI‏ 0.1 مولار» 965 ‎NaHCO3‏ مائية؛ براين» تجفيفه وتركيزه مما أدى إلى 0 الحصول على 0.23 جم )0.53 مللي مول؛ 9671 من الحصيلة) من المركب المطلوب 388 في صورة زيت لا لون له. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C23HCIN3O3‏ أوجد 434.1[ 436.1 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوتان 2 و3 تخليق 1-((25» 55)-4-(1-(5-أمينو -1-411» 2 4-ترايازول-3-يل)بيبريدين -4-يل)-5- (4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل بيبرازين-1 -يل)إيثانون )38( تم إتمام إزالة مجموعة ‎Alloc‏ وتكوين حلقة 1 2« 4-ترايازول ‎Gg‏ للإجراء العام ‎XVI‏ والإجراء العام ‎J=VIIT‏ التوالي بدءًا من المركب 388. تم تخليق 28 مجم )0.06 مللي مول) من المركب النهائي 38.
‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C21H30CIN7O‏ أوجد 432.1[ 434.1 ‎(M+1)"‏ ‎'H NMR (DMSO-ds, +75 °C, 500 MHz) & 7.34 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 '‏ ‎(AA'BB', J = 8.5Hz, 2H), 3.88-3.71 (m, 4H), 3.48-3.28 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 2H),‏ ‎(m, 5H), 1.86 (s, 3H), 1.82-1.62 (m, 3H), 1.55-1.38 (m, 1H), 1.15 (d, J =‏ 3.00-2.64 ‎5.6Hz, 3H). 5‏ المثال 39 ميثيل (25؛ 4-5-(1-(5-أمينو-1-411 ‎٠‏ 2 4-ترايازول -3-يل )بيبريدين -4-يل)-5-(4- كلورو بنزيل)-2-ميثيل بيبرازين-1 -كربوكسيلات (39) 0 ب ‎N‏ ‎Ts‏ ‎he "e‏ ' ل 0 ‎sshall 0‏ 1 تخليق ميثيل (28؛ 55)-4-(1-((أليل أوكسي) كريونيل)بيبريدين-4-يل)-5-(4-كلورو بنزيل)- 2-ميثيل بيبرازين-1-كريوكسيلات ‎(39a)‏ ‏00 ‎oo I‏ 0 ‎ALY So DLT‏ ‎5H ow‏ ‎N N‏ ‎39a PF‏ و 37 إلى محلول من المركب الوسيط ‎can 0.35) 37f‏ 0.75 مللي مول) وتراي إيثيل أمين ‎(BN)‏ ‏5 (0.2 ملليلترء؛ 1.5 ‎(Ae‏ مول) في 5 ملليلتر من داي كلورو ميثان؛ تمت إضافة ميثيل كلورو فورمات (0.11 ‎can‏ 1.2 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 2 ساعة عند درجة حرارة الغرفة ثم تم غسيله باستخدام ‎«Noe 0.1 HCI‏ 965 2141100 براين» تجفيفه وتركيزه مما أدى
398 ‏من الحصيلة) من المركب المطلوب‎ 9677 «Use le 0.58) ‏إلى الحصول على 0.26 جم‎ ‏في صورة زبت لا لون له.‎ (M+1)" 451.1 [449.1 ‏أوجد‎ C23HxCIN3Os ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (CDCl, 500 MHz), § 7.23 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (AA'BB', J = 8.3
Hz, 2H), 5.96-5.84 (m, 1H), 5.30-5.13 (m, 3H), 4.55-4.51 (m, 2H), 4.30-4.04 (m, 4H), 5 3.80-3.73 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.02-2.86 (m, 3H), 2.85-2.65 (m, 3H), 2.62-2.39 (m, 5H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ‏الخطوتان 2 و3‎ ‏ميثيل (25» 55)-4-(1-(5-أمينو-1-411» 2 4-ترايازول-3-يل)بيبريدين -4-يل)-5-‎ (las )39( ‏كلورو بنزيل) 2 ميثيل بيبرازين-1- كربوكسيلات‎ 4( 0 ‏والإجراء‎ XVI ‏للإجراء العام‎ Gg ‏وتكوين حلقة 1 2« 4-ترايازول‎ Alloc ‏تم إتمام إزالة مجموعة‎ ‏التوالي بدءًا من المركب 398. تم تخليق 57 مجم )0.06 مللي مول) من المركب‎ J=VIIT ‏العام‎ ‎.39 ‏النهائي‎ ‎(M+1)" 450.0 [448.0 ‏أوجد‎ C21H30CIN7O2 ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-ds, 500 MHz) § 7.44 (AABB', J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (AABB, J =8.1 5
Hz, 2H), 4.30-4.19 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.68-3.54 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.40- 3.28 (m, 2H), 3.03-2.87 (m, 3H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.02-188 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.67-1.49 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ‏المتال‎ ‏55)-4-(1-(5-أمينو -1-411» 2 4-ترايازول -3-يل )بيبربدين -4-يل)-5-‎ 2S))-2 ‏ميثيل‎ 0 (40) ‏(4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل بيبرازين-1-يل)أسيتات‎ rd 0 N ol 40 Toe 1 ‏الخطوة‎
تخليق أليل 4-((25» 55)-2-(4-كلورو بنزيل)-4-(2-ميثوكسي -2- أوكسو إيثيل)-5-ميثيل بيبرازين 17 يل)بيبريدين 17 كربوكسيلات ‎(40a)‏ ‏_- ‎LY‏ رالء8 ‎LY‏ ‏.5 ‎37f x 40a x _‏ ‎NF‏ 0 ”0 كمض تم تسخين الخليط من المركب 372 )0.8 ‎can‏ 1.72 مللي ‎«(Joe‏ ميثيل بروموأسيتات )0.47 مليلترء 5.16 مللي مول)؛ وبوتاسيوم كريونات ‎(KiCOs)‏ (0.72 جم؛ 5.16 مللي مول) في
أسيتو نيتريل (10 مليلتر) عند 60 درجة مئوية ‎sad‏ 2 ساعة. تمت إزالة المادة الصلبة عن
طريق الترشيح وتم امتصاص ناتج الترشيح على هلام سيليكا وتمت تنقية المنتج بواسطة استشراب
عمود في 82011/مركبات هكسان 2:1 مما يوفر 0.79 جم (1.70 مللي مول) من المركب
المطلوب ‎40a‏ )%99 من الحصيلة). عل ‎ESEMS‏ ل بوبالاعبيلايد» أوجد 464.1[ 466.1 ‎(M+1)"‏
الخطوتان 2 و3.
تخليق ميثيل 2-((28» 55)-4-(1-(5-أمينو-1-411» 2 4-ترايازول-3-يل)بيبريدين -4-
يل)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل بيبرازين-1-يل)أسيتات (40)
تم إتمام إزالة مجموعة ‎Alloc‏ وتكوين حلقة 1 2« 4-ترايازول ‎Gag‏ للإجراء العام ‎shally XVI‏ 5 العام ‎JeVIIT‏ التوالي بدءًا من المركب 408. 125 مجم )0.27 مللي مول) من المركب النهائي
0 تم تخليق.
(M+1)" 464.2 [462.2 ‏أوجد‎ C2oHxCINZO2 ‏ل‎ ESI-MS m/z
'H NMR (DMSO-ds, 500 MHz) § 9.65 (bs, 1H), 7.40 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 7.33
(AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 3.92-3.76 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.56-3.16 (m, 6H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.95-2.77 (m, 4H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 2H), 0
1.08 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
المتال 41 حمض 2-((25» 55)-4-(1-(5-أمينو -1-411» 2 4-ترايازول-3-يل)بيبربدين -4-يل)-5- (4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل بيبرازين -1 -يل)أسيتيك (41) ‎oy‏ ‎JO‏ ‎H‏ ‎NN‏ ‏ونلا ‎YU‏ ‏يحلا 41 ‎cl‏ ‏5 تم إرجاع المركب 40 (110 مجم؛ 0.24 ‎Me‏ مول) في 2 ملليلتر من 3 ‎N HCL‏ لمدة 3 ساعات بعد هذا الوقت تمت إزالة المواد الطيّارة في وسط مفرغ وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب بطور عكسي. تم الحصول على 65 مجم (0.14 مللي مول؛ 9660 من الحصيلة) من المركب المطلوب 41. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C21H30CIN7O2‏ أوجد 448.1[ 450.1 ‎(M+1)"‏ ‎(bs, 1H), 7.39 (AA'BB, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 0‏ 9.60 ة ‎'H NMR (DMSO-d, 500 MHz)‏ ‎(AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 3.94-3.34 (m, 6H), 3.31-3.18 (m, 2H), 3.12-2.96 (m, 2H),‏ ‎(m, 4H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.27-2.08 (m, 2H), 1.70-1.51 (m, 2H), 1.09 ) J‏ 2.96-2.76 ‎Hz, 3H).‏ 5 = المتال 42 (58)-4-(1-(5-أمينو-1-411» 2 4-ترايازول-3-يل)بيبريدين -4-يل)-3-(4-كلورو بنزيل)بيبرازين -2-أون (42) لف ‎C‏ & ‎H‏ ‏.لا ‎NH‏ \ ‎Na ’‏ 42 0 الخطوة 1 ‎Galas‏ تيرت-بيوتيل (5)-(3-(4-كلورو فنيل)-1-((2؛ 2-داي إيثوكسي إيثيل)أمينو)-1-أوكسو 0 برويان-2-يل)كريامات ‎(42a)‏ cl cl 0 TBTU 0 o_- 18000000 ‏كت ا‎ on ws 1 H ‏بل‎ ‎OH 1 HN ‏ص‎ ‎19a 42a
تمت إذابة المركب 198 )1.00 ‎can‏ 3.34 مللي مول) في ‎DCM‏ )13.4 ملليلتر) وتمت إضافة
داي أيزو بروييل إيثيل أمين )0.87 ‎«ible‏ 5.0 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة متبوعًا
بإضافة أمينو أسيتالدهيد داي إيثيل أسيتال )0.54 ملليلتر» 3.67 مللي ‎(Use‏ و-0(بنزوترايازول-
‎Li NeNSNeN—(J1 5‏ ميثيل يورانيوم تترا فلورو بورات ‎(TBTU)‏ )1.13 جم؛ 3.50 مللي
‏مول) ‎٠‏ تم تقليب خليط التفاعل لمدة 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ميثيلين
‏كلوريد وغسيله باستخدام و16:00 مائية 1 مولار ‎Sle HCL‏ 1 مولار» براين» تجفيفه على +1850
‏لامائية ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ ‎٠.‏ ثمت تنفية المادة المتبقية بواسطة استشراب ومضي
‏باستخدام داي كلورو ميثان ‎«(DCM)‏ ثم نظام المذيب ‎٠ 1 : 100 DCM/MeOH‏ تم الحصول على 0 1.27 جم (3.07 مللي مول؛ 9692 من الحصيلة) من المركب المطلوب 428.
‎(M+1)'4 17.4 [4 15.4 ‏أوجد‎ C20H31cIN2Os ‏ل‎ ESI-MS m/z
‎'H NMR (CDCl, 500 MHz) ‏ة‎ 7.23 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 5.92 (brs, 1H), 5.02 (brs,
‎1H), 4.28 (brs, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.25 (brs,
‎1H), 2.99 (brs, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.14 (q, J = 6.9Hz, 6H). 2 ‏الخطوة‎ 5
‏تخليق تيرت-بيوتيل (5)-2-(4-كلورو بنزيل)-3-أوكسو -3:4-داي هيدرو بيرازين-21(1)-
‎(42b) ‏كربوكسيلات‎
‎~~ cl cl >A © ‏أسيثوث حصي‎ Soy 0 8 HN A ‏دل ربجا 0 اسن‎ 42a 42h
‏تمت إذابة المركب ‎can 1.38) 42a‏ 3.33 مللي مول) في أسيتون )33 ‎lille‏ ¢ 10 ملليلتر/مللي _مول) ثم تمت إضافة وا )85 ‎cane‏ 0.33 مللي مول) وتم تقليب الخليط طوال الليل عند درجة
‎sha‏ الغرفة. تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ وتمت إذابة المادة المتبقية الزيتية في ‎BO‏ ثم
غسيلها مرتين باستخدام 9610 ‎Naz$:04‏ تم تجفيف الطبقة العضوية على ‎MgSO;‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرخ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة استشراب ومضي باستخدام ‎DCM‏ ‏صافيء ثم نظام المذيب ‎DCM/MeOH‏ 1:100. تم الحصول على 0.88 جم )2.72 مللي مول؛ 2 من الحصيلة) من المركب المطلوب. علد ‎ESEMS‏ ل بمدالل0و»:© أوجد 324.7/322.7 ‎(M+1)"‏ ‎—'H NMR (CDCls, 500 MHz)‏ يوجد اثنين من المركبات المشاكلة بسبب التدوير المعاق 6 11 (الأيزومر الأول ‎«(brs‏ 7.58 (الأيزومر الثاني #:ط)]» ‎{IH‏ ([7.25 (الأيزومر الثاني» ‎«d‏ ل = 8.0 ‎(Hz‏ 7.20 (الأيزومر الأول» ‎«d‏ ل = ‎TOSI} {2H «[(Hz8.0‏ (الأيزومر الأول» ‎«(Hz 8.0= J «d‏ 7.06 (الأيزومر الثاني» ‎{2H ([(8Hz = J «d‏ }6.361 (الأيزومر 0 الثاني ‎(Hz 5.8 = J «od‏ 6.10 (الأيزومر الأول ‎{1H (Hz 5.8 = J «d‏ 5.67 (الأيزومر الثاني» ‎(Hz 5.1 = J ot‏ 5.42 (الأيزومر الأول ‎{IH [Hz 5.1 = J ot‏ }]4.95-4.99 (الأيزومر ‎«(m ¢Js¥‏ 4.76-4.80 (الأيزومر الثاني» ‎{1H <[(m‏ ([3.02- 6 (لأيزومر ‎«(m «JY‏ 2.86-2.90 (الأيزومر ‎2H ([(m «SE‏ ([1.35(الأيزومر الأول» 5)؛ 1.17 (الأيزومر الثاني» 5)] ‎{HO‏ ‏5 الخطوة 3 ‎Galas‏ (5)-3-(4-كلورو بنزيل)بيبرازين-2-أون (426) ‎Cl Cl‏ ‎HN” 2‏ ا ‎al‏ ‎NH TFA, DCM (NH‏ ‎42b 426‏ إلى محلول من المركب ‎42b‏ )0.58 جم؛ 1.80 مللي مول) في داي كلورو ميثان ‎(DCM)‏ )5 ملليلتر)» تمت إضافة تراي إيثيل سيلان ‎EGSIH‏ )1.4 ملليلتر» 8.9 ‎Ale‏ مول) متبوعًا بإضافة 0 بطيئة لحمض تراي فلورو أسيتيك ‎(TFA)‏ )1.3 ملليلترء 17.8 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. ثم تمت إزالة المواد الطيّارة في وسط مفرغ وتم أخذ المادة المتبقية ‎led‏ بين ‎NaOH‏ 1 مولار/ و0014. تم غسيل الطور العضوي باستخدام براين؛
تجفيفه وتركيزه مما أدى إلى الحصول على 0.32 جم (1.42 مللي مول؛ 9679 من الحصيلة)
من المركب المطلوب 426
(M+1)" 227.2 [225.2 ‏أوجد‎ C11H13CIN2O ‏ل‎ ESI-MS m/z
111 NMR (CDCls, 500 MHz) § 7.29-7.23 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 3.59 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.24 (dq, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.06 5
(dt, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 2.93-2.82 (m, 2H).
الخطوات 6-4
تخليق (5)-4-(1-(5-أمينو-1-411» 2 4-ترايازول-3-يل)بيبريدين -4-يل)-3-(4-كلورو
بنزيل)بيبرازين -2-أون (42)
0 .تم حمل بيبرازينون 42¢ خلال خطوات التخليق المتبقية كما يوصف في الإجراء العام ‎VI‏ (معالجة اختزالية بالأمين باستخدم 802-77-بيبريد-4-أون)؛ الإجراء العام ‎VII‏ (نزع الحماية ب ‎(Boc‏ ‏والإجراء العام 17111 (تكوين حلقة ترايازول). تم الحصول على 150 مجم )0.38 مللي ‎(Use‏ من المركب المطلوب 42.
(M+1)" 392.1 /390.1 ‏ل 0باللعبطاه© أوجد‎ ESI-MS m/z
'H NMR (DMSO-ds, 500 MHz) ‏ة‎ 7.88 (s, 1H), 7.32-7.22 (m, 4H), 3.85-3.59 (m, 4H), 5
3.15-2.75 (m, 8H), 1.73 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.51-1.28(m, 2H). 43 ‏المثال‎ ‏(5)-4-(1-(5-أمينو-1-411» 2 4-ترايازول -3-يل)بيبريدين -4-يل)-3-(4-كلورو_بنزيل)‎ (43) ‏ثيومورفولين 1؛ 1-داي أكسيد‎ 0 0-57 7 1 ‏م 43 ب‎
‎Cl N 20‏ الخطوة 1 تخليق (5)-2-((تيرت-بيوتوكسي كربونيل)أمينو)-3-(4-كلورو_فنيل) بروبيل ميثان سلفونات ‎(45a)‏
0 ‎WN‏ ‏0 ‎Cl DL H MSC Cl 2‏ ‎NH Et3N NH‏ ‎Boc DCM Boc‏ ‎30a 43a‏ إلى محلول من الركيزة ‎can 1.8) 30a‏ 6.29 مللي مول) وتراي إيثيل أمين )1.4 ملليلتر» 9.44 مللي مول)؛ في داي كلورو ‎(line‏ تمت إضافة ميسيل كلوريد (0.73 ملليلتر» 9.44 مللي مول) بالتقطير. بعد 1 ساعة من التقليب؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام داي كلورو ‎(le‏ غسيله باستخدام ‎HCL‏ 2 مولارء 965 ‎NaHCOs‏ مائية؛ براين» تجفيفه وتركيزه. تم غسيل المادة المتبقية باستخدام إيثر مما يوفر 2.09 جم من المنتج 438 في صورة مادة صلبة بيضاء اللون (5.76 مللي مول؛ %92 من الحصيلة). لم ‎ESI-MS‏ ل ‎C1oHasCIN;O‏ أوجد 386.1/ 388.1 ‎(M+Na)"‏ ‏الخطوة 2 0 تخليق ‎die‏ (8)-2-((2- ((تيرت-بيوتوكسي كربونيل)أمينو)-3-(4-كلورو_فنيل) بروبيل) ثيو)أسيتات ‎(43b)‏ ‏0 02 ‎NH K2CO3 NH‏ ‎Boc MeCN Boc‏ ‎43a 43b‏ تم تسخين ميسيلات 438 (2.09 جم؛ 5.74 مللي مول)ء؛ ‎«an 1 .58) K>COs‏ 11.48 مللي مول) وميثيل ثيو جليكولات (0.65 مليلترء 11.48 مللي مول) في أسيتو نيتريل في ظل درجة 5 حرارة الإرجاع ‎sad‏ 30 دقيقة؛ ثم تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام الماء وتم استخلاص المنتج باستخدام داي إيثيل إيثر. تم غسيل الطبقات العضوية باستخدام ‎HCI‏ 2 مولارء 965 ‎NaHCO;‏ ‏مائية؛ براين» تجفيفها وتركيزها مما يوفر 2.1 جم من المنتج 430 في صورة ‎cu)‏ أصفر اللون )5.61 مللي مول؛ 9698 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل 5ب0الاعبطابر أوجد 374.1[ 376.1 ‎(M+1)"‏
الخطوة 3 تخليق ميثيل (8)-2-((2-((تيرت-بيوتوكسي كريونيل)أمينو)-3-(4-كلورو ‎(dsr (di‏ سلفونيل)أسيتات (436) و مره 0 ‎NH EtOAc NH‏ ‎Boc Boc‏ ‎43b 436‏ إلى محلول من ‎Ale 5.74 can 2.1( 43b‏ مول) في إيثيل أسيتات؛ تمت إضافة حمض بير أسيتيك (2.1 ملليلترء 12.83 ‎«Joe Me‏ 9639 في ‎(AcOH‏ بالتقطيرء ثم تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه للتجفيف. تم سحق المادة المتبقية باستخدام داي إيثيل إيثر وتم استخدام 436 الخام في الخطوة التالية. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C17H24CINOGS‏ أوجد 406.1[ 408.1 ‎(M+1)"‏ ‏0 الخطوة 4 ‎Galas‏ (5)-5-(4-كلورو بنزيل)ثيومورفولين-3-أون 1 1-داي أكسيد ‎(43d)‏ ‏و مه محم ‎ci.
Sg” Ct‏ بجة” ‎CC ٠٠‏ ‎NH RR = Md O‏ ااي > ‎oo EN (vr H‏ ‎43d‏ ©43 تمت معالجة المركب 43¢ )5.74 مللي مول) باستخدام 110/داي أوكسان وتقليبه لمدة 1 ‎cde Lu‏ ثم تركيزه للتجفيف. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎MeOH‏ ومعالجتها باستخدام 150:17 )1.8 ملليلتر 5 11.48 مللي مول). بعد 30 دقيقة تم تركيز خليط التفاعل؛ تم أخذ المادة المتبقية في داي كلورو ‎«Ole‏ غسيلها باستخدام ‎HCI‏ 2 مولارء 9765 1101100 مائية؛ براين؛ تجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ ‏لامائية وتركيزها مما يوفر مادة صلبة برتقالية اللون. تمت إزالة الشوائب الملونة عن طريق السحق باستخدام داي إيثيل إيثر مما يوفر 0.52 جم (1.90 مللي مول؛ 9633 من الحصيلة على مدار خطوتين) من المركب 430 في صورة مادة صلبة بيضاء اللون. كلم ‎C1 {H12CINO3S JESIMS‏ أوجد 274.1[ 276.1 ‎(M+1)"‏
‎(bs, 1H), 7.35 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.26‏ 8.43 ة ‎'H NMR (DMSO-ds, 500 MHz)‏ ‎(AA'BB, J = 8.3 Hz, 2H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 2.6, 16.1 Hz, 1H), 3.97-3.90‏ ‎(m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 11.1, 13.7 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 4.7, 13.5 Hz,‏ ‎1H), 2.82 (dd, J = 7.5, 13.5 Hz, 1H).‏ الخطوة 5 تخليق (5)-3-(4-كلورو بنزيل )ثيومورفولين 1 1 -داي أكسيد (©43) مي مي ‎Cl >8? Cl >8?‏ لح = دل ‎a —‏ ‎N 0 THF N‏ ‎H H‏ ‎43d 43e‏ تمت إذابة المركب ‎‘p> 0.42) 43d‏ 53 1 مللي مول) في 15 ملليلتر من ‎THF‏ جاف وتمت إضافة معقد من بوران-تترا هيدرو فيوران (4.6 ملليلتر؛ 4.6 مللي مول) بحرص وتم تسخين 0 خليط التفاعل مع التقليب لمدة 1 ساعة. بعد هذا الوقت أظهر ‎TLC‏ استهلاكًا تامًا للمادة البادئة. تم إخماد خليط التفاعل بحرص باستخدام الماء. تمت إضافة ‎NaOH‏ 1 عياري وتم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎gla‏ إيثيل إيثر. تم تجفيف الطبقات العضوية على 11850 وتركيزه للحصول على 0.4 جم من المنتج ‎43e‏ (53. 1 مللي مول؛ %99 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل 111,401110:5:© أوجد 260.1/ 262.1 ‎(M+1)"‏ ‎'H NMR (DMSO-ds, 500 MHz) § 7.31 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (AA'BB’,J=83 5‏ ‎Hz, 2H), 3.37-3.17 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.97-2.74 (m, 4H), 2.72-2.63 (m, 2H).‏ الخطوة 6 تخليق تيرت-بيوتيل (8)-4-(3-(4-كلورو بنزيل)-1» 1-داي أكسيدو ثيو مورفولينو)بيبريدين - 1 -كريوكسيلات ‎(43f)‏ ‏0 ‏لي 00 ‎cl IL 89 ©. 0 5‏ للح لا ل ‎N Boc N‏ —_ ‎NaBH(OAc)s ©.‏ ‎43f N‏ 436 ‎Boc 20‏
تم تنفيذ معالجة اختزالية بالأمين وفقًا للإجراء العام ‎VI‏ بدءًا من أمين 438 (0.4 ‎can‏ 1.53 مللي مول) و802-77-بيبريد-4-أون للحصول على 0.61 جم من المنتج 438 )1.38 مللي مول؛ %90 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C21H31cIN204S‏ أوجد 1 443[ 445.1 ‎(M+1)"‏ ‎'H NMR (CDCl3, 500 MHz) § 7.24 (AA'BB', J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 (AA'BB', J =8.3Hz, 5‏ ‎2H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.14-3.01 (m, 2H), 3.02-‏ ‎(m, 6H), 2.26-1.98 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).‏ 2.57 الخطوة 7 تخليق (5)-3-(4-كلورو بنزيل)-4- (بيبريدين -4-يل)ثيومورفولين 1 1-داي أكسيد ‎(43g)‏ ‎Ou LO Gy Pe‏ ‎aU) TOL‏ ‎N‏ ممميع ‎a N HEL‏ ‎١ NaOH 40‏ عياري 3 ‎N N‏ ‎43g H 10‏ م :43 تم إتمام نزع الحماية ب ‎WS Boe‏ يوصف في الإجراء العام ‎VIL‏ تم تحويل ملح الهيدرو كلوريد الخام الخاص بالمركب ‎43g‏ إلى قاعدة حرة عن طريق أخذه فيما بين ‎NaOH‏ 2 مولار وإيثيل أسيتات. تم فصل الأطوار وتم تجفيف الطور العضوي بالطريقة المعتادة. أدى تبخير المذيب إلى توفير 0.42 جم )1.22 مللي مول؛ 9689 من الحصيلة) من المركب المطلوب 438. علس 851145 ل ‎Ci6Ha3CIN202S‏ أوجد 343.0/ 345.0 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 8 تخليق (5)-4-(1-(5- أمينو -1-411» 2 4-ترايازول -3-يل)بيبربدين -4-يل)-3-(4-كلورو بنزيل )ثيومورفولين 1.1 -داي أكسيد (43) ‎Oy LO Q‏ بحاصو 5 ‎Ch‏ ‎TOL ) (MeS1,C=N-CN ¢: oy‏ ‎N -‏ > ‎N 1‏ ونانايها 1 اذ \ ‎HzNNH; HO OF a 1 pH‏ ث3 ‎N Cl N‏ ‎43g H 43‏
‏4-ترايازول وفقًا للإجراء العام 7111 بدءًا من المركب 438. تم‎ 2 ol ‏تم إتمام تكوين حلقة‎ ‏الحصول على 75 مجم (0.18 مللي مول؛ 9615 من الحصيلة) من المركب المطلوب.‎ (M+1)" 427.0 [425.0 ‏أوجد‎ C13HosCINGO2S ‏ل‎ ESI-MS ‏له‎ ‎'"H NMR (DMSO-d, 500 MHz,) § 7.31 (AA'BB', J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (AA'BB', J = 8.5
Hz, 2H), 5.48 (bs, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.11-2.96 (m, 3H), 2.94- 5 2.79 (m, 4H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.37-1.18 (m, 3H). 44 ‏المثال‎ ‎-4 2 ‏55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل مورفولينو)بيبريدين -1-يل)-1-411‎ 2R))-4)-5 ‏ترايازول-3-أمين(44)‎ 0 ‏بلس‎ ‎N ‎oF 1 »—NH, cl 44 ‏فط‎ ‏تم تحضير المركب المطلوب بنفس الطريقة كما في المثال 4 باستثناء أنه تم استخدام حمض‎ ‏(25)-2-برومو بروبيونيك بدلاً من حمض (28)-2-برومو بروبيونيك في خطوة التخليق الأولى.‎ (M +1)" 393.1/391.1 ‏ل 01160يلاور أوجد‎ 25110145 m/z 'H NMR (700 MHz, DMSO-d): 57.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5 4.08 (brs, 1H), 3.91 — 3.84 (m, 2H), 3.83 — 3.80 (m, 2H), 3.70 — 3.67 (m, 2H), 3.48 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.75 (t. J = 11.5 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.5, 7.7 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.63 (qd, J = 12.3, 4.2 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 45 ‏المثال‎ 20 -4 2 ‏58)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل مورفولينو)بيبريدين-1-يل)-1-411‎ »28((-4(-5 )45( ‏ترايازول-3-أمين‎
‏بحص‎ ‎(LN ‎oo Te cl N-N =2-(2R) ‏تم تحضير المركب المطلوب بنفس الطريقة كما في المثال 4 باستثناء أنه تم استخدام‎ -)25( ‏من‎ Yau ‏أمينو-3-(4-كلورو فنيل) برويان-1-أول وحمض (25)-2-برومو بروبيونيك‎ ‏2-أمينو-3-(4-كلورو فنيل) بروبان-1-أول وحمض (28)-2-برومو بروبيونيك في خطوة‎ ‏التخليق الأولى.‎ 5 .)11+1( 392.9 /391.2 ‏أوجد:‎ C1oH2CIN6O ‏ل‎ 25110115: m/z 'H NMR (DMSO-d, 700 MHz): § 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H,), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.46 (br s, 2H), 4.12 (br s, 1H), 3.74 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.43- 3.32 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 4H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 0 46 ‏المتال‎ ‏5-(4-((25؛» 45)-2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثوكسي بيروليدين -1 -يل)بيبريدين -1 -يل)-411-‎ )46( ‏4-ترايازول-3-أمين‎ 2 1 —0
N
1 NH, cl 0 1 ‏الخطوة‎ 5 ‏-تيرت -بيوتيل 2-ميثيل 4-هيدروكسي بيروليدين - 1 2-داي كريوكسيلات‎ 1 —(4S «2R) ‏تخليق‎ ‎(46a) ‎HO, K,CO4 HO,
Loon —m 1D
N~ COOH ‏م‎ N~'COOMe
Boc MeCN Boc 46a
إلى محلول من 302-77-ترانس-4-هيدروكسي-1-برولين )10.00 جم؛ 43.25 مللي ‎(Use‏ في ‎MeCN‏ )100 ملليلتر)؛ تمت إضافة بوتاسيوم كريونات )11.95 جم؛ 86.50 مللي ‎(Use‏ متبوعًا ‏بميثيل يوديد )5.40 ملليلتر؛ 86.50 ‎Me‏ مول) وتم تقليب الخليط الناتج طوال الليل. أشار ‏65 إلى وجود ركيزة. تمت إضافة ‎gia‏ آخر من بوتاسيوم كريونات )5.98 جم؛ 43.25 مللي ‏5 مول) وميثيل يوديد (2.7 ملليلتر؛ 43.25 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 2 يوم بعد ‏هذا الوقت ‎lal‏ 101845 إلى اكتمال التفاعل. تم ترشيح خليط التفاعل وتم غسيل المادة المتبقية ‏الصلبة باستخدام ‎(EtOAc‏ بعد تبخير الطور العضوي تم الحصول على 9.37 جم )38.22 مللي ‏مول؛ 9688 من الحصيلة) من المنتج في صورة زبت بلون مائل للأصفر. ‎.(M+Na)" 268.0 «(M-Boc+1)" 145.9 ‏أوجد‎ C11H19NOs ‏ل‎ ESI-MS m/z 2 ‏الخطوة‎ 10 ‏تخليق (28» 45)-1-تيرت-بيوتيل 2-ميثيلن 4-((تيرت-بيوتيل ‎gh‏ ميثيل ‏سيليل)أوكسي)بيروليدين-1 2-داي كربوكسيلات ‎(46b)‏ ‎HO, ‏جوبروعق+‎ TBDMSO
Le coome ‏اب« َ ا‎
Bac AB Boc 46h ‏إلى محلول من ‎46b‏ )5 جم؛ 20.38 مللي مول) في ‎DMF‏ )60 ملليلتر)؛ تمت إضافة إيميدازول (6.94 جم؛ 101.90 ‎(Use le‏ متبوعًا ب ‎TBDMSCI‏ )4.61 جم؛ 30.57 مللي ‎(Use‏ وتم ‏تقليب خليط التفاعل طوال الليل. بعد أن أشار 10845 إلى اكتمال التفاعل» تم استخلاص خليط ‏التفاعل ‎Lad‏ بين الماء ‎EtOAc‏ تم غسيل الطبقة العضوية باستخدام الماء؛ براين» تجفيفها على ‎MgSO4‏ لامائية؛ وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة استشراب عمود (هكسان/ءع8:0 ‏1:8( للحصول على 6.70 جم من 460 في صورة زبت لا لون له )18.63 ‎A‏ مول؛ 9692 من الحصيلة). ‎.(M+Na)" 382.1 ¢(M-Boc+1)" 260.2 ‏أوجد‎ C17H33NOsSi ‏ل‎ ESI-MS m/z ‎'H NMR (CDCls, 700MHz) § [4.43-4.40 (m); 4.33 (d, J=7.7Hz); 2H], [3.74 ) 3.72 ‎(s); 3H], [3.61 (dd, J=11.2, 4.6Hz); 3.57 (dd, J=11.0, 4.8Hz); 1H], [3.40 (dd, J=11.4, ‎1.3Hz); 3.37 (dd, J=11.2, 2.4Hz); 1H], 2.20-2.14 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), [1.46(s); 1.41(s); 9H], 087 (s, 9H), 0.06 (s, 6H). 5
الخطوة 3 تخليق حمض ‎QR)‏ 445)-1-(تيرت-بيوتوكسي كربونيل)-4-((تيرت-بيوتيل ‎gh‏ ميثيل سيليل)أوكسي)بيروليدين -2- كربوكسيلي )46¢( ‎TBDMSO, TBDMSO,‏ ‎DD LiOH x 0 DD‏ ‎N ""COOMe ——> N "COOH‏ ‎Boc THF/H,0O/ Boc‏ ‎46b MeOH 466‏ تمت إذابة المركب 460 )6.70 جم؛ 18.63 ‎le‏ مول) في خليط من 200 مليلتر ‎THF‏ و100 ملليلتر ‎.MeOH‏ تمت إضافة محلول من ليثيوم هيدروكسيد هيدرات في 100 ملليلتر من الماء إلى خليط التفاعل وتم تقليب الخليط الناتج طوال الليل. بعد أن أشار التحكم في 10345 إلى اكتمال التفاعل» تم تركيز خليط التفاعل. تم تحويل المتبقي من الماء إلى حمضي وصلاً إلى الرقم الهيدروجيني 4 باستخدام ‎HCI‏ 2 عياري عند صفر درجة ‎Lge‏ وتم استخلاص المنتج باستخدام ‎.EtOAc 0‏ تم غسيل الطبقة العضوية باستخدام براين» تجفيفها على ‎ily MgSOs‏ وتبخيرها للحصول على 5.13 جم من المنتج 462 في صورة زبت بلون مائل للأصفر )14.85 ‎le‏ مول؛ %80 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل 5و0 لاريلام أوجد 246.1 ‎(M- 344.1 ¢(M+Na)' 368.1 ¢(M-Boc+1)'‏ )1 5 الخطوة 4 تخليق من ‎QR)‏ 45)-تيرت-بيوتيل 4-((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل)أوكسي)-2- (ميثوكسي (ميثيل)كريامويل)بيروليدين -1 -كريوكسيلات (460) ‎TBDMSO MeNHOMe x HCl 1BDMSC, \‏ ‎CDI ) \ N-‏ صن ‎“COOH — pem‏ ‎Boc bem Boc 0‏ ‎46d‏ 46¢ إلى محلول من المركب ‎46c‏ )10 جم؛ 14.85 مللي مول) في ‎DCM‏ )40 ملليلتر)» تمت إضافة 0 تراي إيثيل أمين )5.2 ملليلتر؛ 37.12 ‎Ae‏ مول)؛ متبوعًا بكربونيل داي إيميدازول (01؛ 1 جم؛ 22.28 مللي مول)؛ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 1 ساعة. تمت إضافة ‎N‏ 0-داي
ميثيل هيدروكسيلو أمين هيدرو كلوريد (2.17 جم؛ 22.28 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل؛ بعد هذا الوقت أشار التحكم في 10145 إلى اكتمال التفاعل. تم غسيل خليط ‎deli)‏ ‏باستخدام الماء ويراين. تم تجفيف الطبقة العضوية على ب14850 لامائية وتركيزها. تمت ‎Lan‏ ‏المنتج الخام بواسطة استشراب عمود (هكسان/ءه220 1:5( للحصول على 4.15 جم من ‎46d‏ ‏5 في صورة ‎cu)‏ لا لون له (10.68 مللي مول؛ 9672 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎CisHiN20sSi‏ أوجد 290.3/289.7 ‎«(M-Boc+1)"‏ 412.3/411.1 ‎-(M+Na)'‏ ‎'H NMR (CDCls, 700MHz) & [4.82 (brs); 4.73 (t, J = 7.0 Hz); 1H], 4.45 (dq, 1H, J =‏ ‎Hz), [3.79 (s); 3.72 (s); 3H], [3.68 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz); 3.64 (dd, J = 11.0,‏ 4.8 ,18.0 ‎Hz); 1H], [3.40 (dd, J=11.0, 3.1 Hz); 3.32 (dd, J = 10.8, 3.7 Hz); 1H], 3.20 (s, 3H), 0‏ 5.3 ‎(m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), [1.45 (s); 1.41 (s); 9H], 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).‏ 2.18-2.12 الخطوة 5 تخليق ‎QR)‏ 48)-تيرت-بيوتيل 4-((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل)أوكسي)-2-(4-كلورو بنزويل)بيروليدين -1 -كريوكسيلات )46( ‎TBDMSO, MgBr TBDMSO “‏ را 0 ‎Dg oI‏ ‎eo Cl "‏ ا يه ‎١‏ 5م 466 460 إلى محلول من المركب ‎46d‏ )1.00 جم؛ 2.57 مللي مول) في ‎ERO‏ جاف )8 مليلتر)؛ تمت إضافة م-كلورو فنيل مجنسيوم بروميد؛ الذي تم الحصول عليه مسبقًا من 0-برومو كلورو بنزين )6.67 جم؛ 34.84 ‎(Joe Ale‏ ومجنسيوم )875 مجم؛ 36.00مللي ‎(Use‏ في ‎BLO‏ )4 ملليلتر)؛ عند -70 درجة مئوية في جو من الأرجون. تم تقليب خليط التفاعل عند -70 درجة ‎Lie 0‏ لمدة 15 دقيقة و2 ساعة عند درجة حرارة الغرفة بعد هذا الوقت أظهر التحكم في ‎LCMS‏ ‏اكتمال التفاعل. تم إخماد التفاعل باستخدام ‎NHAC‏ مشبع وتم استخلاص المنتج باستخدام ‎(EtOAc‏ تم غسيل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام الماء؛ براين وتجفيفها على +1850 لامائية وتركيزه. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة استشراب عمود (هكسان/عذدم8:0 1:10)
للحصول على 970 مجم من 468 في صورة زبت لا لون له (2.20 ‎Me‏ مول؛ 9086 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C2oH34CINO4Si‏ أوجد 341.9/340.0 ‎.(M+Na)' 462.1 «(M-Boc+1)"‏ ‎'H NMR (DMSO-d + D20, 700MHz) 6 7.97-7.95 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 5.27-‏ ‎(m, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), [3.52 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz); 348 (dd, J = 11.4, 44 5‏ 5.22 ‎Hz); 1H], [3.34 (m); 3.30 (m); 1H], 2.24-2.19 (m, 1H), [1.92 (ddd, J = 12.9, 7.8, 4.8‏ ‎Hz); 1.85 (ddd, J = 13.0, 7.7, 4.8 Hz); 1H], [1.34 (s); 1.11 (s); 9H], 0.83 (s, 9H), [0.04‏ ‎(s); 6H].‏ 0.03 ;)8( الخطوة 6 تخليق )38 55)-5-(4-كلورو بنزيل)بيروليدين -3-أول ‎(46f)‏ ‎TBDMSOQ, 0 HO, ©‏ ‎J Et;SiH/AICI; I.
J 6‏ 0 ‎oe § ow‏ ‎46e 46f‏ إلى محلول من المركب 468 )970 مجم؛ 2.20 مللي مول) في ‎DCM‏ )11 ملليلتر) تمت إضافة ‎AICI‏ )880 مجم؛ 6.60 ‎le‏ مول) في جو من الأرجون؛ متبوعًا بتراي ‎did‏ سيلان )1.05 ملليلتر؛ 6.60 ‎Ale‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 45 دقيقة بعدها ‎Lal‏ التحكم في ‎LCMS‏ ‏5 إلى اكتمال التفاعل. تم إخماد التفاعل باستخدام ‎NaOH‏ 4 مولارء تشبعه باستخدام صوديوم كلوريد؛ وترشيحه من خلال سيلايت. تم استخلاص المنتج من طور الماء باستخدام 20 ملليلتر من ‎DCM‏ 3 مرات. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على ‎MgSO:‏ لامائية وتبخيرها للحصول على 1.04 جم من المنتج 467 (> 9699 من الحصيلة) في صورة ‎cu)‏ بلون مائل للأصفر. علد ‎JESIMS‏ 10ل0:ر: أوجد 211.9 "(21+1). الخطوة 7 تخليق ‎2S)‏ 45)-تيرت-بيوتيل 2-(4-كلورو بنزيل)-4-هيدروكسي بيروليدين ‎I=‏ كريوكسيلات ‎(46g)‏
ات ‎HO “t Boc0 HO, ZY‏ ‎ep‏ حب عمق ل ‎ha‏ ‏465 4651 إلى محلول من المركب 468 )840 مجم؛ 3.97 مللي مول) في أسيتون )8 ملليلتر)؛ تمت إضافة ماء (8 ملليلتر) وتم ضبط الرقم الهيدروجيني على 12 باستخدام 16:00 )1.1 جم؛ 7.94 مللي مول). تمت إضافة 302:0 )954 مجم؛ 4.37 مللي مول) في دفعة واحدة وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل بعد هذا الوقت ‎lal‏ التحكم في 101845 إلى اكتمال التفاعل. تم تركيز خليط التفاعل ‎aly‏ الأسيتون. تم تشبع المتبقي من الماء باستخدام ‎NaCl‏ واستخلاصه باستخدام ‎.EtOAc‏ تم غسيل الطبقة العضوية باستخدام براين» تجفيفها على ‎MSOs‏ لامائية وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة استشراب عمود (هكسان/ءه20 1:1) للحصول على 71 مجم من 98 في صورة زبت لا لون له )0.23 ‎Ma‏ مول؛ 966 من الحصيلة). غلم ‎ESI-MS‏ ل لالضلا أوجد 213.9/211.0 ‎(M- 257.8/256.0 «(M-Boc+1)"‏ ‎.(M+Na)" 333.9 «tBu+l1)’‏ الخطوة 8 تخليق )28 45)-تيرت-بيوتيل 2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثوكسي بيروليدين-1 -كريوكسيلات ‎(46h)‏ ‎A‏ عدا ا ب ‎HO,‏ ‎Boo Boc‏ ‎468g 48h 15‏ تم الحصول على المركب المطلوب ‎(46h)‏ من المركب ‎T1) 46g‏ مجم؛ 0.23 مللي مول) وفقًا للإجراء العام ‎XXT‏ في 9699 من الحصيلة (87 ‎Ae 0.27 cane‏ مول؛ زبت شفاف). ‎m/z‏ 25145 ل ‎Ci7HuCINO3‏ أوجد 226.0 ‎((M-tBu+1)" 270.0 ¢(M-Boc+1)"‏ 349.9 ‎-(M+Na)'‏ ‏20 الخطوة 9 تخليق ‎2S)‏ 45)-2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثوكسي بيروليدين هيدرو كلوريد )461(
‎cl‏ ‎cl 0‏ م ‎DD j&! HCI/EtOAG DD‏ ‎N " EtOAc N HCI‏ ‎46h 46i‏ تم تحضير المركب المطلوب من المركب ‎tana 87) 46h‏ 27 0 مللي مول) ‎La,‏ للإجراء العام ‎VII‏ وتم الحصول عليه في صورة ‎sala‏ صلبة بيضاء اللون (70 مجم ؛ 99 % من الحصيلة) ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C12H16CINO‏ أوجد 227.9/226.0 ‎(M+1)"‏ ‏5 الخطوة 10 تخليق تيرت-بيوتيل 4-((25» 45)-2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثوكسي بيروليدين-1- يل)بيبريدين- 1 -كريوكسيلات ‎(46j)‏ ‏عمق لم وص 3 ~ ‎al Q Ci‏ نل ِ > ‎Bott) EN‏ 7 ,= ب 7( ‎I — NaBH(DAC);‏ ‎MN he Sa ie‏ . ‎H HCl DCE‏ 9 » ‎456i 16}‏ تم تحضير المركب المطلوب من المركب 461 (70 مجم ¢ 27 0 مللي مول) ‎Lg‏ للإجراء العام ‎VI‏ ‏10 وتم الحصول عليه في صورة زبت بلون مائل للأصفر (129 مجم؛ 1699 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎CooH33CIN203‏ أوجد 409.1 "(211+1). الخطوة 11 تخليق 4-((25؛ 45)-2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثوكسي بيروليدين-1 -يل)بيبريدين داي هيدرو كلوريد ‎(46K)‏ ‏ب إل عم ‎O-‏ ‎~N HCUEtOAC ~N‏ ‎EtOAc & oy HC‏ 3 ‎X‏ 0 0 ‎46j 46k 15‏
تم تحضير المركب المطلوب من المركب )46 )110 مجم؛ 0.27 ‎Gy (Use Ale‏ للإجراء العام 1 وتم الحصول عليه في صورة مادة صلبة بيضاء اللون (103 مجم؛ 9699 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C17H25CIN2O‏ أوجد 309.2 '(21+1). الخطوة 12 تخليق 3-)4-))25 45)-2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثوكسي بيروليدين -1 -يل)بيبربدين -1- يل113--1, 2 4-ترايازول-5-أمين (46) ‎fn‏ إن اا قم ها ‎TO Or Ean OO‏ ‎MaCN 9‏ 9 ‎a, 2x HO de‏ 46 48% تم تحضير المركب المطلوب 46 من المركب ‎46k‏ )103 مجم؛ 0.27 مللي مول) وفقًا للإجراء العام ]3711. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة استشراب بطور عكسي للحصول على 46 في صورة 0 ملح ‎TFA‏ )11 مجم؛ 968 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C1oH2CINGO‏ أوجد 391.2 '(21+1). ‎'H NMR (DMSO-de+D20, 700MHz) 6 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz,‏ ‎2H), 4.01 (s, 1H), 3.94 — 3.80 (m, 3H), 3.56 — 3.41 (m, 3H), 3.31 (d, J = 10.9 Hz, 1H),‏ ‎(s, 3H), 2.89 — 2.77 (m, 3H), 2.02 (brs, 2H), 1.92 (brs, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H),‏ 3.17 ‎(dd, J =5.1,9.7 Hz, 2H). 5‏ 1.65 المتال 47 )38 55)-1-(1-(5-أمينو -1-41» 2 4-ترايازول-3-يل)بيبريدين -4-يل)-5-(4-كلورو بنزيل)بيروليدين -3-أول (47) ‎Ho,‏ ‎N‏ ‎Th‏ ‎cl NN‏
الخطوة 1 تخليق (35» 55)-5-(4-كلورو بنزيل)بيروليدين-3-أول هيدرو كلوريد ‎(47a)‏ ‎cl‏ ‎HO 3 HO cl‏ و 1 ‎HCI/EtOAc‏ 1 ‎Boc EtOAc N “el‏ ‎47a‏ 469 تم تخليق المركب المطلوب من المركب ‎46g‏ )276 مجم؛ 0.88 مللي ‎Gy (Use‏ للإجراء العام ‎VII 5‏ وتم الحصول عليه في صورة مسحوق أبيض اللون )204 مجم؛ 0.82 مللي مول 9693 من الحصيلة). .)11+1( 213.9/212.0 ‏أوجد‎ Ci6H2:CIN ‏ل‎ ESI-MS m/z الخطوة 2 ‎gl‏ تيرت-بيوتيل . 4-))25 458)-2-(4-كلورو بنزيل)-4-هيدروكسي بيروليدين-1- 0 يل)بيبريدين-1-كريوكسيلات ‎(47b)‏ ‎ٍ At A ‏ووم‎ 6 eC 3. NBoc ry “x NaBH(OAC): (F Tz J ‏اج‎ —— “MN
Ly 2 DCE 9
H x HCH 47a HO 470 ‏تم تحضير المركب المطلوب من المركب ‎tana 204) 47a‏ 0.2 مللي مول) ‎Gg‏ للإجراء العام ‎VI‏ وتم الحصول عليه في صورة ‎cu)‏ شفاف (147 مجم؛ 0.37 ‎Ae‏ مول؛ 90645 من ‏الحصيلة). ‏5 الخطوة 3 ‏تخليق (35» 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-1- (بيبريدين -4-يل)بيروليدين -3- أول داي هيدرو كلوريد ‎)47©(
‎CN ee ad.
Cy‏ ‎an‏ داي ‎i A HOW dhs‏ ‎Shes gh wis | 9‏ 9 ‎HO | HO 2x HCH‏ ‎47h 47‏ تم تحضير المركب المطلوب من المركب 470 (147 مجم؟ 0.37 مللي مول) ‎Lg‏ للإجراء العام 1 وتم الحصول عليه في صورة مسحوق أبيض اللون (135 مجم؛ 9699 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل 0:الل0ديل»:© أوجد 295.1 (21+1). الخطوة 4 تخليق ‎(3S)‏ 55)-1-(1-(5- أمينو -1-111» 2 4-ترايازول-3-يل)بيبريدين -4-يل)-5-(4- كلورو بنزيل)بيروليدين-3-أول )47( 4 ‎NS H‏ 12 4 ‎N H KC Os a C } ~{ 3 MN A MN‏ ب( ~ ‎a‏ ‎{MeS)CNCN em”‏ ب ‎TT:‏ = أي "0 ‎MN - NaH, x HO‏ > ‎J MeCN 9‏ ‎HO 2x HGH HO‏ 47 476 تم تخليق المركب المطلوب 47 من المركب 478 (135 مجم؛ 0.37 مللي مول) ‎By‏ للإجراء 0 1 العام [1. تمت تنقيته بواسطة استشراب بطور عكسي وتم الحصول عليه في صورة ملح ‎TFA‏ ‏)80 مجم 9644 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C15HasCINGO‏ أوجد 377.2 "(21+1). المثال 48 (59)-1-(1-(5-أمينو-1-41» 2 4-ترايازول-3-يل)بيبريدين -4-يل)-5- (4-كلورو 5 بنزيل)-3-ميثيل بيروليدين-3-أول (48) ‎HO‏ ‎GC‏ ‎H‏ ‏اللا ‎)—NH2‏ 1 برحلا ‎Cl‏
الخطوة 1 ‎Galas‏ (5)-تيرت-بيوتيل 2-(4-كلورو بنزيل)-4-أوكسو بيروليدين-1-كريوكسيلات )482( ‎Ct 0‏ ‎Q 7‏ بريوديثان من توع 7 ‎HQ‏ ‎Dess-Martin 3‏ 3 1 ‎DCM Boo‏ مم ‎48a‏ 464 تم تحضير المركب المطلوب من المركب ‎46g‏ )1.00 جم؛ 3.21 مللي مول) ‎Gay‏ للإجراء العام ‎XII 5‏ وتم الحصول عليه في صورة مادة صلبة بيضاء اللون )839 ‎tana‏ 2.71 مللي مول؛ %84 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎.(M-tBu+1)" 254.2 ((M-Boc+1)" 210.1 ass) C16H20CINO;‏ الخطوة 2 تخليق (25)-تيرت-بيوتيل 2-(4-كلورو بنزيل)-4-هيدروكسي-4-ميثيل بيروليدين-1- 10 كريوكسيلات ‎(48b)‏ ‎Cl HO Cl‏ ° ‎Sy‏ هب لكر ا ‎Boc Et0 Boc‏ ‎48a 48b‏ إلى محلول من المركب ‎48a‏ )400 مجم؛ 1.29 مللي مول) في ‎EO‏ جاف )20 ملليلتر) ¢ تمت إضافة ميثيل مجنسيوم بروميد (محلول 0 مولار في 0؛ 860 ميكرو لتر؛ 2.58 مللي مول) بالتقطير عند -78 درجة مئوية في جو من الأرجون. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 30 دقيقة عند = 78 درجة مئوية والسماح بتدفئته وصولاً إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة 2 يوم. تم إخماد التفاعل باستخدام محلول مائي مشبع من ‎(NHy Cl‏ وتم استخلاص المنتج باستخدام ‎«EtOAc‏ تم تجفيف الطبقة العضوية على ‎MSOs‏ لامائية وتركيزها. تمت تنقية المنتج بواسطة استشراب عمود ‎EIOAC/OLuSh)‏ 1:4) وتم الحصول عليه في صورة ‎cu)‏ شفاف )152 مجم؛ 0.47 مللي مول؛ 6 من الحصيلة). علس ‎C17H4CINO3 JESIMS‏ أوجد 270.2 ‎.(M-tBu+1)"‏
‎(AA’BB’, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18‏ 7.30 ة ‎'H NMR (DMSO-ds + D20, 700 MHz)‏ ‎(AA’BB’, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.22 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.15 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 12.8, 9.2 Hz, 1H), 1.72 (dd,‏ 11.0 ‎Hz, 1H), 1.67 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.19 (s, 3H).‏ 8.8 ,1213.2 الخطوة 3 ‎Galas‏ (55)-5-(4-كلورو بنزيل)-3-ميثيل بيروليدين -3-أول تراي فلورو أسيتات ‎(48c)‏ ‎HO 0 HO “‏ ‎J 6 TFA 7 J 6‏ 7 معت ‎N ’ DCM N"‏ ‎48b 486‏ إلى محلول من المركب 486 )150 مجم؛ 0.46 مللي ‎(se‏ في ‎DCM‏ )15 ملليلتر)؛ تمت إضافة ‎TFA‏ )5 ملليلتر؛ 67.09 مللي مول). تم إتمام التفاعل بعد 1 ساعة كما أوضح ‎LCMS‏ ‏0 1 تم تخفيف الخليط باستخدام ‎DCM‏ وتبخيرها للتجفيف . تم الحصول على المنتج في صورة ‎cu)‏ ‏بلون أصفر داكن )55 1 ‎tana‏ 0.6 مللي مول؛ %99 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل 010» 0:1 أوجد 226.2 "(21+1). الخطوة 4 ‎Glas‏ تيرت-بيوتيل 4-((25)-2-(4-كلورو بنزيل)-4-هيدروكسي-4-ميثيل بيروليدين-1- 5 يل)بيبريدين-1-كريوكسيلات ‎(48d)‏ ‏موقل ‎Cl‏ 0 0 ‎HQ :‏ ) 2 د ‎EtzN‏ المج ا 7 4“ ب ¥( ‎ye NaBH{OAc};‏ يات ل ! ‎N‏ ‏م ‎x TFA CoE‏ . إلى محلول من المركب ‎48c‏ )156 مجم؛ 0.46 مللي مول) في ‎DCE‏ )1 ملليلتر)؛ تمت إضافة 7 )64 ميكرو لتر؛ 0.46 مللي ‎(Use‏ متبوعًا ب 1-©80-بيبريد-4-أون )102 مجم؛ 0.51 مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل وصولاً إلى ‎TO‏ درجة مئوية وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد )195 مجم؛ 0.92 مللي ‎(Use‏
وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل؛ بعد هذا الوقت التحكم في 10145 إلى اكتمال التفاعل. تم إخماد التفاعل باستخدام محلول 965 من ‎NaHCOs3‏ لمدة 30 دقيقة وتم فصل الطبقات. تم غسيل الطبقة العضوية باستخدام محلول 965 من ‎pln (NaHCO;‏ تجفيفها على ‎MgSO,‏ لامائية وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة استشراب عمود ‎EtOAc/MeOH)‏ 1:20( للحصول على 480 في صورة زبت شفاف )126 مجم؛ 0.31 مللي مول؛ 9667 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل و0دالل0 :يلاد أوجد 409.3 "(211+1). ‎'H NMR (700 MHz, DMSO-d + D20) 67.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz,‏ ‎2H), 3.93 — 3.87 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.04 (tt, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.2,‏ ‎Hz, 1H), 2.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 3H), 2.62 — 2.57 (m, 1H), 1.72 -‏ 4.1 ‎(m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.28 (qd, J = 112.3, 42 Hz, 1H), 1.20 0‏ 1.65 ‎(qd, J =12.3, 4.3 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H).‏ الخطوة 5 ‎Galas‏ (55)-5-(4-كلورو بنزيل)-3-ميثيل-1-(بيبربدين -4-يل)بيروليدين -3-أول داي فلورو أسيتات ‎(48e)‏ ‎OS OW TSO‏ ‎N TFA 2 \‏ 2 ‎DCM 8 2x TFA‏ & ‎HO HO‏ ‎48d 48e 15‏ إلى محلول من المركب ‎48d‏ )150 مجم؛ 0.46 مللي مول) في ‎(lille 1.2) DCM‏ تمت إضافة ‎TFA‏ )231 ميكرو لتر؛ 3.10 ‎Ale‏ مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة. بعد 1 ساعة أشار 10845 إلى اكتمال التفاعل. تم تخفيف الخليط باستخدام 0014 وتبخيره للتجفيف للحصول على المنتج المطلوب في صورة زيت أصفر اللون (166 مجم؛ 9699 من الحصيلة). عل 851145 ل 021:0 أوجد 309.3 '(21+1). الخطوة 6 تخليق (55)-1-(1-(5-أمينو -1-411؛ 2 4-ترايازول-3-يل)بيبريدين -4-يل)-5-(4-كلورو بنزيل)-3-ميثيل بيروليدين-3-أول (48)
: N
Ct? , KCOy 0 nt ~~ Oy (MoSKONON 7 AL ‏في‎ ‎~~ NaH, X HO ¢F y 3 & on | 0 ‏نويج‎ 2x TFA 48e HO 48 ‏للإجراء‎ By ‏تم تخليق المركب المطلوب 48 من المركب 488 )166 مجم؛ 0.31 مللي مول)‎
TFA ‏العام [1. تمت تنقيته بواسطة استشراب بطور عكسي وتم الحصول عليه في صورة ملح‎ ‏لحصيلة).‎ 8 ١ ‏مللي مول» 44 من‎ 0.14 (pda 69) (M+1)" 391.3 ‏أوجد‎ C1oH2CINGO ‏عله 851145 ل‎ 5 'H NMR (DMSO-ds+D20, 700 MHz) § 7.39 (AA’BB’, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (AA’BB’,
J = 8.4 Hz, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.36 (dd,J = 11.4, 1.8 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 12.8, 3.5 Hz, 1H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.85 (dq, J = 11.4, 1.8 Hz, 2H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.94 (dd, J = 13.2, 10.1 Hz, 1H), 1.82-1.66 (m, 3H), 1.29 (s, 3H). 0 49 ‏المتال‎ ‏5ه8)-3-(4-كلورو بنزيل)هكسا هيدرو بيرولو[1 8-2اإبيرازين-19(2)-‎ »35((-4(-5 )49( ‏يل)بيبربدين -1-يل)-1-411» 2 4-ترايازول-3-أمين‎ ‏لك‎ ‎N ‎Lr ‎cl °N 1 ‏الخطوة‎ 5 ‏تخليق (5)-تيرت-بيوتيل 2-(((5)-3-(4-كلورو فنيل)-1-ميثوكسي -1-أوكسو برويان-2-‎ (49a) ‏كريوكسيلات‎ 1- ‏يل)كريامويل)بيروليدين‎
~ 1 NH; ‏حل أن 0 #تاوقوات‎ ‏مهل‎ ٍ pe, | Et,N. DCM tr
Boc OH . 5 0 1 ‏الماك وب‎ 260 ِ 1 تم تخليق المركب المطلوب 498 من 8026-1-17-برولين (1.5 ‎tan‏ 6.968 مللي مول) و4- كلورو-1- فنيل ألانين ميثيل إستر هيدرو كلوريد )1.92 جم؛ 7.665 مللي مول) ‎Wy‏ للإجراء العام ‎IX‏ باستثناء أنه تم استخدام 817 (2.5 مكافئ) ‎Yay‏ من لا-ميثيل مورفولين. تم الحصول على المنتج 498 في صورة زيت لا لون له (1.42 جم؛ 3.46 مللي مول؛ 9649 من الحصيلة) واستخدامه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. .(M+Na)" 433.0 «(M-Boc+1)" 311.0 ‏أوجد‎ C20H2CIN2Os ‏ل‎ 85110115 m/z الخطوات 4-2 تخليق تيرت-بيوتيل 4-((35» 885)-3-(4-كلورو بنزيل)هكسا هيدرو بيرولو[1» 2-دابيرازين- 0 111(2)-يل)بيبريدين -1 -كريوكسيلات ‎(49b)‏ 506 ‏لك‎ ‎0 H N N ‏و تفع‎ 0 NBoc cl 49a cl 49b تم تحضير المركب 490 من المركب 498 )1.42 جم؛ 3.46 مللي مول) في تسلسل من التفاعلات ‎Gy‏ للإجراء العام ‎X‏ (نزع الحماية ب ‎Boe‏ متبوعًا بالتحليق وصولاً إلى داي كيتو بيبرازين)» الإجراء العام ‎١/‏ (اختزال مجموعات الأميد) والإجراء العام ‎VI‏ (معالجة اختزالية بالأمين 5 باستخدم ©80-بيبريد-4-أون) وتم الحصول عليه في صورة زيت لا لون له (720 مجم؛ 1.66 مللي مول؛ 9648 من الحصيلة). (M+1)" 436.3/434.3 ‏ل وصدالل»يلابد أوجد‎ ESI-LCMS m/z 'H NMR (CDCl3, 400 MHz) ‏:ة‎ 7.24 (AA’BB’, J = 84 Hz, 2H), 7.11 (AA’BB’, 1-4
Hz, 2H), 4.07 (bs, 2H), 3.17-3.09 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 12.5, 10.1 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 2.93 (td, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 2.84-2.65 (m, 5H), 2.45 (dd, 3 211.5, 0 9.7 Hz, 1H), 2.22-2.09 (m, 3H), 1.91-1.65 (m, 5H), 1.56-1.33 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
الخطوة 5 تخليق ‎3S)‏ 5ه8)-3-(4-كلورو بنزيل)-2- (بيبريدين-4-يل)أوكتا هيدرو ‎Alstom‏ 2- «إبيرازين )49¢( ‎HCH N AN‏ مولار لك ‎N —_— N‏ بن مو اعم ‎T‏ ‎Boo P= NH‏ ْم ‎cr 49 Ci 48¢‏ إلى المحلول المكون من المركب ‎49b‏ )698 مجم؛ 1.61 ‎(Ale‏ مول) في ‎AcOEt‏ )6 ملليلتر) تمت إضافة ‎HCI‏ في محلول ‎AcOEt‏ 2.67 مولار )6 ملليلتر؛ 16.08 ‎(Ale‏ مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة. بسبب التحؤل الضعيف ‎HON‏ كما هو موضح بواسطة ‎DCM/MeOH) TLC‏ 1:10( تمت إضافة محلول ‎HCI‏ مائي 6 عياري )5 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة 10 دقائق. تم فصل الأطوار وتم غسيل الطور العضوي باستخدام ‎HCI‏ 6 ‎se 0‏ )5 ملليلتر ( ‎٠‏ تم تحويل الأطوار الماثية المدمجة إلى قلوية باستخدام ‎NaOH‏ 4 مولار حتى الوصول للرقم الهيدروجيني -14 وتم استخلاص المنتج باستخدام ‎x 4( AcOEt‏ 20 ملليلتر). تم تجفيف المحاليل العضوية المدمجة على ‎MSOs‏ لامائية وتركيزها. تم استخدام المنتج الخام (654 مجم؛ 1.607 مللي مول) في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. الخطوة 6 5 تخليق 5-(4-((35؛» 5ه8)-3-(4-كلورو بنزيل)هكسا هيدرو ‎Alstom‏ 8-2إبيرازين-111(2)- يل)بيبريدين =1 ‎1=4H- (dr‏ « 2 4-ترايازول-3-أمين (49) جلك اماق ‎{AS‏ ‎(MaS),CNCN “‏ ٍ ‎N NaH, x HD > N‏ ‎MN RNR MN‏ 8 ا ‎To MeCN‏ لي مسر ]1 ‎[oS‏ ‎Ct 48¢c Ci = 49 Nn‏
‏للإجراء‎ Eg ‏مول)‎ Ale 1.607 ‏تم تحضير المركب المطلوب 49 من المركب 498 )654 مجم؛‎ ‏اللون )259 مجم؛ 0.622 مللي‎ slay ‏وتم الحصول عليه في صورة مادة صلبة‎ VIII ‏العام‎ ‏مول؛ 9638 من الحصيلة).‎ (M+1)" 416.2 ")24( 208.7 ‏أوجد‎ C2iH30CIN ‏ل‎ ESI-LCMS m/z '"H NMR (MeOH-ds, 400 MHz) 6: 7.27 (AA’BB’, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (AA’BB’, J = 5 8.4 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 12.9, 10.1 Hz, 1H), 2.94 (td, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 2.89-2.73 (m, 3H), 2.82 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 11.4, 10.2
Hz, 1H), 2.10-1.93 (m, 5H), 1.90-1.66 (m, 3H), 1.58-1.40 (m, 3H). ‏المثال‎ 0 ‏55)-1-(1-(5-أمينو-1-11» 2 4-ترايازول-3-يل)بيبربدين -4-يل)-5-(4-كلورو‎ ¢3R) )50( ‏بنزيل)بيروليدين-3-أول‎ ‎NN ‎"م١‎ ©. 0
HO
1 ‏الخطوة‎ ‏4)-1-تيرت- بيوتيل 2-ميثيل 4-هيدروكسي بيروليدين -1 2-داي كربوكسيلات‎ 2R) ‏تخليق‎ 5 (50a)
HO, ‏60م‎ HO, {coon — {> coome 50a ‏في‎ (Use ‏إلى محلول من 17-©30-سيس-4-هيدروكسي-0-برولين )215.00 64.88 مللي‎ ‏مول)؛ متبوعًا ب‎ Ae 129.76 ‏جم؛‎ 17.93) KoCOs ‏مليلتر من 80808؛ تمت إضافة‎ 5 ‏وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل بعد هذا الوقت‎ (Use ‏ملليلتر» 129.76 مللي‎ 8.1) Mel 0
أشار التحكم في 1.0145 إلى وجود ركيزة. تمت إضافة جزءِ آخر من ‎Mel‏ )4.0 ملليلتر» 64.88 مللي مول) وتم إرجاع خليط التفاعل طوال الليل. عندما أشار التحكم في 101845 آخر إلى اكتمال التفاعل تم ترشيح الخليط»؛ وتم غسيل المادة المتبقية الصلبة باستخدام ‎(EtOAc‏ بعد تبخير المذيب تم الحصول على 16.06 جم )%99 من الحصيلة) من المنتج 508 في صورة زيت بلون مائل للأصفر. .(M+Na)" 268.2 «(M-Boc+1)" 146.2 ‏أوجد‎ C11H19NOs ‏ل‎ ESI-MS m/z الخطوة 2 تخليق ‎QR)‏ 41)-1-تيرت -بيوتيل 2-ميثيل 4- (تيرت-بيوتوكسي)بيروليدين-1 2-داي (50b) ‏كريوكسيلات‎
HO, 80060 tBuO, ‏مومه خا ممم‎ 50a 50b 10 إلى محلول من المركب ‎50a‏ )16.00 جم؛ 65.48 مللي مول) في ‎DMF‏ )100 ملليلتر)؛ تمت إضافة ‎Mg(ClO4)y‏ )1.40 جم؛ 6.55 ‎(Je Ale‏ متبوعًا ب 30020 )32.87 جم؛ 150.60 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل. في اليوم التالي تمت إضافة ‎ga‏ آخر من ,(0!0)ع14 ‎Boc20s‏ )44.30 جم؛ 203:03 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل 5 بعد هذا الوقت أشار التحكم في 101845 إلى اكتمال التفاعل. تم ترشيح خليط التفاعل وتبخيره للتجفيف. تمت تنقية المنتج بواسطة استشراب عمود ‎EOAC/ Lush)‏ 1/9) وتم الحصول عليه في صورة مادة صلبة بيضاء اللون ‎tan 13.51) lie‏ 9668 من الحصيلة). (M+Na)" 324.3 ((M+1)" 3024.2 ‏أوجد‎ C1sH27NOs ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-de+D20, 700 MHz) ‏:ة‎ 4.24-4.19 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), [3.61 (8); 3.58 (s); 3H], 3.54-3.51 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 1.75-1.71 0 (m, 1H), [1.36 (s); 1.29 (s); 9H], [1.08 (s); 1.07 (s); 9H. الخطوة 3 تخليق حمض (218» ‎—4-(4R‏ (تيرت -بيوتوكسي)-1-(تيرت-بيوتوكسي كربونيل)بيروليدين-2- كريوكسيلي )50¢(
‎t-BuQ, t-BuQ,‏ ‎LiOH x 0 [‏ )[ ‎nN” ‘COOH‏ سس ‎N” “COOMe‏ ‎Boc THF/H,0/ Boc‏ ‎MeOH‏ ‎50b 50c‏ تمت إذابة المركب ‎50b‏ )13.51 جم؛ 44.83 ‎(dso Ale‏ في خليط ‎THF/MeOH‏ )450 ملليلتر/220 ملليلتر). بعد ذلك؛ تمت إضافة محلول من ليثيوم هيدروكسيد هيدرات )9.97 ‎tax‏ ‏0 ملي مول) في الماء (220 ملليلتر) وتم تقليب الخليط طوال الليل بعد هذا الوقت أشار التحكم في ‎LCMS‏ إلى اكتمال التفاعل. تم تركيز خليط التفاعل لإزالة ‎MeOH THE‏ وتم تحويل المادة المتبقية المائية إلى حمضية وصولاً إلى الرقم الهيدروجيني 4 باستخدام ‎HCI‏ 2 مولار عند صفر درجة مثوية. تم استخلاص المنتج باستخدام ‎(EtOAc‏ وتم غسيل الطبقة العضوية باستخدام براين؛ تجفيفها على ‎MSOs‏ لامائية. بعد تبخير المذيب تم الحصول على 12.13 جم )%94 من الحصيلة) من المنتج 506 في صورة ‎cu)‏ صلب أبيض اللون . ‎ESI-MS m/z 0‏ ل ‎Ci4H2sNOs‏ أوجد 310.3 ‎(M-1)- 286.0 «(M+Na)"‏ . الخطوة 4 تخليق ‎«2R)‏ 48)-تيرت -بيوتيل 4-(تيرت - بيوتوكسي)-2--(ميثوكسي (ميثيل)كربامويل)بيروليدين -1 -كريوكسيلات ‎(50d)‏ ‎BuO, MeNHOMe x HCI BuO, \‏ ‎CDI [ \ N‏ \ [ 0~ ’ 7 2 مك ‎"COOH‏ ‎١‏ 5 ملا 00 ‎Noe‏ ‎50d‏ 506 5 إلى محلول من المركب ‎50c‏ )12.13 جم؛ 42.21 مللي مول) في ‎DCM‏ )100 ملليلتر)؛ تمت إضافة 20017 )14.7 ملليلتر؛ 105.52 مللي مول) متبوعًا ب ‎CDI‏ )10.27 جم؛ 63.32 مللي مول)؛ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة 7 ©0-داي ميثيل هيدروكسيلو أمين هيدرو كلوريد (6.18 جم؛ 63.32 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل؛ بعد هذا الوقت ‎lal‏ التحكم في 10145 إلى اكتمال التفاعل. تم غسيل خليط التفاعل باستخدام الماء 0 وداين»؛ تم تجفيف الطبقة العضوية على ب1]850 لامائية وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة استشراب عمود ‎EtOAc/LuSa)‏ 1/5 ( للحصول على ‎50d‏ في صورة مادة صلبة متبلرة بلون أبيض (9.34 جم؛ 9667 من الحصيلة).
.)21+1(" 331.4 ‏أوجد‎ Ci6H30N205 ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-de+D:0, 700 MHz) ‏:ة‎ 4.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.66-3.63 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.91 (brs, 1H), 2.47 (dt, J = 2.3, 7.9 Hz, 1H), 1.54- 1.50 (m, 1H), 1.31 (brs, 9H), 1.11 (s, 9H). ‏الخطوة‎ 5 ‏تخليق (28» 48)-تيرت-بيوتيل 4- (تيرت-بيوتوكسي)-2-(4-كلورو بنزويل)بيروليدين-1-‎ (50€) ‏كريوكسيلات‎ ‎800 \ 19) MgBr BuO, cl cl pn So
Boc 0 Et,0 Boc 0 50d 50e إلى محلول من ‎50d‏ )4.50 جم؛ 13.62 مللي مول) في ‎ERO‏ جاف )30 ملليلتر)؛ تمت إضافة 0 0 -كلورو فنيل مجنسيوم بروميد؛ الذي تم الحصول عليه مسبقًا من م-برومو كلورو بنزين )5.22 جم؛ 27.24 مللي ‎(Use‏ ومجنسيوم (695 مجم؛ 28.60 مللي مول) في ‎BuO‏ )25 مليلتر)؛ عند -70 درجة مئوية في جو من الأرجون. تم تقليب خليط التفاعل عند -70 درجة مئوية لمدة 0 دقيقة و2 ساعة عند درجة حرارة الغرفة بعد هذا الوقت أظهر التحكم في ‎LCMS‏ اكتمال التفاعل. تم إخماد التفاعل باستخدام [1011,0 مشبع وتم استخلاص المنتج باستخدام ‎EtOAc‏ تم 5 غسيل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام الماء» براين» تجفيفها على +1850 لامائية وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة استشراب عمود (هكسان/هه1210 1/9( للحصول على 508 في صورة بلورات بيضاء اللون (2.11 جم؛ 91640 من الحصيلة). .(M-tBu+1)" 326.3 ‏أوجد‎ CooHosCINO4 ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-de+D20, 700 MHz) &: 7.94 (AA’BB’, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (AA’BB’,
J = 8.4 Hz, 2H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.65 (dt, J] = 7.0, 10.6 Hz, 1H), 0 3.03-2.99 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), [1.35 (5); 1.12 (5); 9H], [1.05 (8); 1.02 (s); 9H]. الخطوة 6
تخليق (25؛ 41)-تيرت-بيوتيل 2-(4-كلورو بنزيل)-4-هيدروكسي بيروليدين -1-كريوكسيلات ‎(50f)‏ ‎Cl Ci‏ ‎HG,‏ ا ب 0ن و )® ‎ELSIHAICH NaHCO,‏ 3 ® ‎NT‏ أسيتوت 0 ‎NT DCM Ha‏ ‎Boa‏ سون رباج © ‎Boe‏ ‎50a 501‏ إلى محلول من المركب ع50 (2.11 ‎tan‏ 5.52 مللي مول) في ‎DCM‏ )30 ملليلتر)» تمت إضافة بلعل )2.95 جم؛ 22.08 ‎(se Ale‏ في جو من الأرجون؛ متبوعًا بتراي إيثيل سيلان )3.5 ملليلتر؛ 22.08 ‎lle‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 30 دقيقة. أشار 10145 إلى اكتمال التفاعل. تم إخماد التفاعل باستخدام ثلج وتم فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة العضوية باستخدام ‎HCI‏ 2 مولار. تم غسيل الطبقات المائية المدمجة باستخدام هكسان. تم ضبط الرقم الهيدروجيني الخاص بالمتبقي من الماء على 8 باستخدام :121100 وتمت إضافة 302:0 )1.44 0 جم؛ 6.62 مللي مول) في أسيتون )100 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل بعد هذا الوقت أشار 10145 إلى اكتمال التفاعل. تم تركيز خليط التفاعل وإجراء تشبع له باستخدام ‎NaCl‏ ‏تم استخلاص المنتج باستخدام ع8ه80. تم غسيل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين وتجفيفها على ,1/850 لامائية. تمت تنقية المنتج بواسطة استشراب عمود (هكسان/ع2:0 1:4( وتم الحصول عليه في صورة مادة صلبة بيضاء اللون متبلّرة (928 مجم؛ 9654 من الحصيلة). 5 علس 251115 ل و0للل0ديل»: أوجد 256.2 ‎.(M-tBu+1)"‏ ‎'H NMR (DMSO-de+D>0, 700 MHz) &: 7.30 (AA’BB’, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (AA’BB’,‏ ‎J = 8.2 Hz, 2H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 5.6, 11.6 Hz, 1H),‏ ‎(m, 2H), 2.81 (dd, J =9.5, 12.9 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J = 5.6, 8.1, 13.4 Hz, 1H),‏ 3.10-3.05 ‎(d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).‏ 1.59 0 الخطوة 7 تخليق ‎3R)‏ 55)-5-(4-كلورو بنزيل)بيروليدين -3-أول هيدرو كلوريد ‎(50g)‏ ‏و ‏شمر ‎١‏ 7 داي ‎Cds HOYSLSs‏ ‎N Treg‏ م ‎un‏ ‎gra KH HCH‏ أوكسان ‎Boo‏ ‏و50 501
‏للإجراء‎ Wy ‏من المركب 508 )250 مجم؛ 0.80 مللي مول)‎ 50g ‏تم تخليق المركب المطلوب‎ ‏اللون )195 مجم؛ 9698 من‎ slimy ‏وتم الحصول عليه في صورة مادة صلبة‎ VID ‏العام‎ ‏الحصيلة).‎ ‎.)21+1(" 212.2 ‏أوجد‎ C11HCINO ‏ل‎ ESI-MS m/z 8 shall 5 ‏بنزيل)-4-هيدروكسي بيروليدين-1-‎ 5914)" 2-(4R 0 ‏تخليق تيرت”“بيوتيل 4-((25؛‎ (50h) ‏يل)بيبريدين -1 - كريوكسيلات‎ 6 2 ci rock en 1 ~~ (eee my, LF MaBMH{OAG; (7 CY
NH xo DCE 3
HO
50g 50h ‏للإجراء‎ Gg ‏مجم؛ 0.78 مللي مول)‎ 195) 50g ‏من المركب‎ 50h ‏تم تحضير المركب المطلوب‎ ‏شفاف )212 مجم؛ 1668 من الحصيلة).‎ cu) ‏وتم الحصول عليه في صورة‎ VI ‏العام‎ 0 (M+1)" 395.4 ((M-Boc+1)" 295.4 ‏أوجد‎ CoiH31cIN203 ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-de+D:0, 700 MHz) 8: 7.27 (AA’BB’, J = 2.6, 8.6 Hz, 2H), 7.19 (AA’BB’, J=2.6, 8.2 Hz, 2H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 4.7, 13.3 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 6.2, 10.1 Hz, 1H), 2.71-2.62 (m, 4H), 2.57 (dd, J = 9.0, 12.9 Hz, 1H), 1.81 (dt, J = 7.1, 12.9 Hz, 1H), 1.70-1.65 ‏بس‎ 2H), 1.37 (s, 5 9H), 1.36-1.34 (m, 1H), 1.29-1.18 (m, 3H). 9 ‏الخطوة‎ ‏55)-5-(4-كلورو بنزيل)-1- (بيبريدين-4-يل)بيروليدين-3-أول داي هيدرو‎ 3R) Galas (507) ‏كلوريد‎
"م6١‎ Boe o~( ١ Cy ov HOY ‏داي أوكسان‎ 0 Cy
HG : HO 505 50i ‏للإجراء‎ dy ‏مجم؛ 0.54 مللي مول)‎ 212) 50h ‏تم تحضير المركب المطلوب 501 من المركب‎ ‏وتم الحصول عليه في صورة مادة صلبة بيضاء اللون )193 مجم؛ 9698 من‎ VII ‏العام‎ ‏الحصيلة).‎ ‎(M+1)" 295.4 ‏أوجد‎ C16H2CINO ‏علس 851145 ل‎ 5 ‏الخطوة‎ ‏55)-1-(1-(5-أمينو-1-111» 2 4-ترايازول-3-يل)بيبريدين -4-يل)-5-(4-‎ 3R) ‏تخليق‎ ‎)50( ‏كلورو بنزيل)بيروليدين-3-أول‎ ٍ i ct ‏ستل‎ ‎HO ‏م‎ eee Oy
CY Bert heen CY
HO HO
501 50 ‏للإجراء‎ Ey ‏مول)‎ le 0.52 ‏.تم تخليق المركب المطلوب 50 من المركب :50 (193 مجم؛‎ 0
TFA ‏تمت تنقيته بواسطة استشراب بطور عكسي وتم الحصول عليه في صورة ملح‎ VIL ‏العام‎ ‏مجم؛ %33 من الحصيلة).‎ 105) .)21+1(' 377.4 ‏أوجد‎ C15HasCINGO ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-de+D-0, 700 MHz) 6: 7.38 (AA’BB’, J = 2.6, 8.2 Hz, 2H), 7.31 (AA’BB’, J = 8.6 Hz, 2H), 4.37 (brs, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 3H), 3.47 (, 15
J = 11.6 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.99 (t, J = 12.5Hz, 1H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.22 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.78 (dq, J = 4.3, 12.0
Hz, 1H), 1.72-1.66 (m, 2H).
51 ‏المثال‎ ‏3-(4-((25؛ 4)-2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثوكسي بيروليدين -1 -يل)بيبريدين -1-يل)-111-‎ (51) ‏4-ترايازول-5-أمين‎ 21 0-70 oF "1 D—NH, ~N
H
‏تم تخليق المركب المطلوب 51 بنفس الطريقة كما في المثال 46 باستثناء أنه تم استخدام المركب‎ 5 ‏بدلاً من 468 في خطوة التخليق الأولى.‎ 70 (M+1)" 391.4 ‏أوجد‎ C19H2CINGO ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-de+D20, 700 MHz) &: 7.37 (AA’BB’, J = 2.6, 8.2 Hz, 2H), 7.29 (AA’BB’, J = 2.6, 8.6 Hz, 2H), 4.07-4.06 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.50 (tt, J = 3.0, 12.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.22 (dd, T= 0 4.5, 13.6 Hz, 1H), 2.92-2.82 (m, 3H), 2.17-2.11 (m, 2H), 2.30-2.00 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 3H). 52 Jud 2 ‏(5-5-(4-(3-(4-كلورو بنزيل)-2» 2-داي ميثيل مورفولينو)بيبريدين-1-يل)-1-411)‎ (52) ‏4-ترايازول-3-أمين‎ 5 0-5 ‏نا‎ ‎H ‏لا‎ ‎1 NH:
Cl ‏برحلا‎ ‎1 ‏الخطوة‎ ‎(52a) ‏تخليق (5)-3-أمينو-4-(4-كلورو فنيل)-2-ميثيل بيوتان-2-أول‎
‎MeMgBr OH‏ 0 ‎OE JOT‏ ‎cl NH ~~ x HCI cl NH;‏ ‎52a‏ ‏تم إجراء التفاعل في جو من الأرجون. إلى المحلول المكون من 4-كلورو-1- فنيل ألانين ميثيل إستر هيدرو كلوريد (1 ‎tan‏ 4.69 مللي مول) في ‎Gla THF‏ )13 ملليلتر)؛ تمت إضافة ميثيل مجنسيوم بروميد محلول 3.0 مولار في ‎BuO‏ )11.6 ملليلتر؛ 32.9 ‎Ale‏ مول) بالتقطير عند درجة ‎sha‏ الغرفة وتقليبه طوال الليل. تم إخماد التفاعل باستخدام محلول 1011401 مشبع؛ وتم استخلاص المنتج باستخدام 800151. تم تجفيف الطبقة العضوية على 1181504 لامائية وتركيزها للحصول على المنتج 528 (0.82 جم؛ 9682 من الحصيلة) الذي تم استخدامه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C11H16CINO‏ أوجد 214.2 ‎IM+H-H,0]" 196.2 ¢[M+H]"‏ ‎sshall 0‏ 5-2 تخليق (5)-تيرت-بيوتيل 4-(3-(4-كلورو بنزيل)-2» 2-داي_ميثيل مورفولينو)بيبربدين-1- كربوكسيلات ‎(52b)‏ ‎oH 0‏ ‎N‏ ‏عدا لم — ‎JE‏ ‎52a cl 52b‏ تم تحضير المركب ‎52b‏ من المركب 528 )0.82 ‎(Joe Ale 3.85 fan‏ في تسلسل من 5 التفاعلات ‎Gy‏ للإجراء العام اا (معالجة انتقائية بالألكيل لكحول أميني باستخدام كلورو أسيتيل كلوريد)؛ الإجراء العام ‎IV‏ (تحليق ‎laa‏ أميد وصولاً إلى مورفولين-3-أون) الإجراء العام ‎١/‏ ‏(اختزال مورفولين-3-أون وصولاً إلى مورفولين) ‎shally‏ العام ‎VI‏ (معالجة اختزالية بالأمين باستخدم 8021--بيبريد-4-أون) وتم الحصول عليه في صورة مادة صلبة شمعية )0.471 جم؛ 9 من الحصيلة على ‎Jae‏ أربع خطوات). 0 غلم 281145 ل ‎Co3HasCIN2O3‏ أوجد 423.3 ‎IM+1]"‏ ‏الخطوة 7-6
تخليق (8)-5-(4-(3-(4-كلورو بنزيل)-2» 2-داي ميثيل مورفولينو)بيبريدين -1-يل)-1-411؛ 2 4-ترايازول-3-أمين )52( 7 07 ‎١‏ — مان ‎NBoc a H‏ ‎ht ,—NHz‏ يرحلا 52 ‎Cl 52b cl‏ تم تحضير المركب 52 من المركب ‎52b‏ (0.471 جم؛ 1.115 مللي مول) في تسلسل من التفاعلات ‎Ga,‏ للإجراء العام ‎VII‏ والإجراء العام ‎VIII‏ وتم الحصول عليه في صورة ‎sale‏ صلبة بيضاء اللون )31 1 .0 ‎tax‏ 9640 من الحصيلة على مدار خطوتين) .
IM+1]" 405.3 ‏أوجد‎ CooHaoCINGO ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (400 MHz, CD3OD) ‏:ة‎ 7.35 — 7.27 (m, 4H), 3.82 — 3.70 (m, 2H), 3.70 — 3.59 (m, 1H), 3.54 — 3.44 (m, 1H), 2.96 — 2.90 (m, 2H), 2.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.85 — 2.78 (m, 1H), 2.74 — 2.65 (m, 3H), 2.52 — 2.44 (m, 2H), 1.71 — 1.59 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 0 1.29 (dd, J =11.6,4.2 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H). المتال 53 5-(4-((35؛ 3-5-(4-كلورو بنزيل)-2626-تراي ميثيل مورفولينو )بيبريدين -1 -يل)-411- 21 4-ترايازول-3-أمين (53) oN 0
H
N._N
T »—NH;
Cl 1 15 تم تحضير المركب المطلوب بنفس الطريقة كما في المثال 52 باستثناء أنه تم استخدام كلورو بروبيونيل كلوريد راسيمي بدلا من كلورو ساتيل كلوريد في خطوة التخليق الأولى. . [M+1]" 419.4 ‏أوجد‎ C21H31cIN6O ‏ل‎ ESI-MS m/z '"H NMR (400 MHz, CD;0D) 6: 7.28 — 7.21 (m, 4H), 3.99 — 3.89 (m, 1H), 3.73 — 3.62 (m, 2H), 3.03 — 2.89 (m, 3H), 2.81 — 2.76 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.56 0
‎(m, 1H), 2.40 — 2.31 (m, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.52 — 1.44 (m, 3H), 1.43 (s,‏ 2.49 - ‎3H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.99 (s, 3H).‏ ‎Jal‏ 54 3-((35؛ 5)-4-((25؛ 5-5-(4-كلورو بنزيل)-2- -ميثيل مورفولينو)-3-ميثوكسي بيبربدين-1-يل)-1-111» 2 4-ترايازول-5-أمين (54) ‎EN OMe‏ ‎N ‘hy‏ ارلا ‎NH‏ ‎cl N=‏ ‎NH,‏ ‏الخطوة 1 تخليق خليط مزدوج التجاسم من ‎3R)‏ 41)-1-بنزيل -4-((25» 558)-5-(4-كلورو بنزيل)-2- ميثيل مورفولينو)بيبريدين-3-أول (ه154) ‎3S)‏ 45)-1-بنزيل-4-((25» 55)-5-(4-كلورو 0 بنزيل)-2-ميثيل مورفولينو)بيبريدين -3-أول )11-542( 0 بن ‎J A on AN‏ ‎NH 0 NA “ON‏ + بن 6 رأسيمي ‎Tm NE NB‏ ‎saad‏ حكن مجوة ‏ تمصن ‎oF 4c‏ إلى المحلول المكون من 1-بنزيل-3؛ 4-إيبوكسي بيبريدين راسيمي )1.5 ‎con‏ 8.0 مللي مول) (تم تحضيره ‎Lad‏ للإجراء الموصوف ‎lad‏ سبق نشرة: ‎Ian S.
Young et al.
Org.
Process.
Res.‏ ‎(Dev. 2012, 16, 1558-1565.‏ وليثيوم بروميد )1.044 ‎an‏ 5.0 مللي مول) في أسيتو نيتريل جاف )30 ملليلتر)؛ تمت إضافة )28 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل مورفولين ‎(4c)‏ )1.8 جم؛ 8.0 مللي مول؛ 0. 1 مكافئ) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 24 ساعة عند درجة حرارة ‎ddl)‏ ثم تسخينه وصولاً إلى 50 درجة مئوية لمدة 4 ساعات. تمت ملاحظة استمرار التفاعل بواسطة تحليل 10145 لعينات صغيرة من خليط التفاعل. بعد 28 ساعة تم تبريد خليط التفاعل وصولاً إلى درجة ‎Bla‏ الغرفة وتمت إضافة 20 مليلتر من الماء. تم تبخير أسيتو نيتريل تحت
ضغط منخفض؛ وتم استخلاص المادة المتبقية باستخدام إيثيل أسيتات (3 ‎x‏ 100 مليلتر). تم دمج الطبقات العضوية؛ تبخيرها تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة استشراب ومضي باستخدام هكسان-إيثيل أسيتات (تصفية تتابعية متدرجة من 1:10 إلى 10:1) للحصول على 2.3 جم من ‎(I-54a)‏ 5 )11-540( في صورة مادة صلبة بيضاء اللون (9675 من الحصيلة؛ خليط 1:1 من مزدوجات التجاسم). تم الحصول على ‎shal‏ صغيرة من مزدوجات التجاسم النقية عن طريق فصل المنتج على ‎TLC‏ ‏تحضيري باستخدام داي كلورو ميثان-ميثانول 1:25 في صورة طور متحرك. ‎ESI-MS m/z‏ ل تلاك يلابت أوجد 415.2[ 417.2 ‎(M+1)"‏ ‏مزدوج التجاسم الأقل استقطابًا: ‎(m, 5H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 721 = 7.15 0‏ 7.29 —7.34 ة ‎1H NMR (400 MHz, CD;0D)‏ ‎(m, J = 8.4 Hz, 2H), 3.64 — 3.42 (m, 6H), 3.14 — 3.05 (m, 1H), 2.95 — 2.80 (m, 3H), 2.80‏ ‎(m, 1H), 2.67 (dd, J = 11.9, 10.2 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 2.40‏ 2.74 - ‎(ddd, J = 13.4, 9.4, 4.0 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 1.92 (t, J = 10.4 Hz,‏ ‎1H), 1.87 — 1.80 (m, 1H), 1.70 (ddd, J = 25.1, 12.2, 4.0 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz,‏ ‎3H). 5‏ مزدوج التجاسم الأكثر استقطابًا: ‎1H NMR (400 MHz, CD30D) § 7.32 - 7.29 (m, 5H), 7.27 — 7.23 (m, 2H), 7.21 — 7.13‏ ‎(m, J = 7.3 Hz, 2H), 3.66 -3.44 (m, 6H), 2.99 (ddd, J = 10.7, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 2.95 —‏ ‎(m, 5H), 2.69 (dd, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 2.46 — 2.36 (m, 1H), 1.99 (td, J = 11.4, 2.3‏ 2.73 ‎Hz, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.59 (ddd, J = 24.6, 11.6, 3.9 Hz, 1H), 1.14 (d, J =6.1 Hz, 0‏ ‎3H).‏ ‏الخطوة 2 تخليق خليط مزدوج التجاسم من ‎2S)‏ 55)-4-((38» 48)-1-بنزيل -3-ميثوكسي بيبريدين -4- يل)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل مورفولين ‎(1-54b)‏ و(25» ‎38))=4-(5S‏ 48)-1-بنزيل- 5 3-ميثوكسي بيبربدين-4-يل)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل مورفولين ‎(T-54b)‏
‎oA OH oA OMe‏ ‎Ny‏ تيل ال د ‎Nak, Mel, THE oo‏ (قلا< ل إلى دوجة حرارة القوفقه لمدة ‎ol 54a.‏ ؟ ‎ole‏ ‎oA OH oA by‏ ‎N., “No,‏ ‎oF Cl Page‏ ‎a # Bap‏ المع ‎ci‏ ‏تم تخليق المركب المطلوب من خليط مزدوج التجاسم من المركبات )1-542( 5 )11-542( على مقياس 0. 3 مللي مول ‎Ga,‏ للإجراء العام تر باستخدام صوديوم هيدريد ‎(NaH)‏ وميثيل يوديد في ‎THF‏ . تمت ‎dais‏ المنتج الخام بواسطة استشراب ومضي باستخدام داي كلورو ميثان ‎Jolie‏ ‏5 (تصفية ‎Lali‏ متدرجة من 1:50 إلى 10: 0 للحصول على 600 مجم من ‎(II-54b) (1-54b)‏ في صورة زيت بلون مائل للأصفر (9647 من الحصيلة؛ خليط 1:1 من مزدوجات التجاسم). ‎ESI-MS m/z‏ ل و0دالل0 :يلاود أوجد 429.2/ 431.2 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 3 تخليق خليط مزدوج التجاسم من (318» 4)-أليل 4-((25» 55)-5-(4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل 0 مورفولينو)-3-ميثوكسي بيبريدين-1 -كريوكسيلات ‎(I-54)‏ و.(35» 45)-أليل 4-((25» 55)- 5-(4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل مورفولينو)-3- -ميثوكسي بيبريدين -1 -كريوكسيلات (©11-54). ‎OMe AN OMe x TFA‏ بل بن" 0 ب ‎NBn‏ ‎T he‏ 1 ~ 0 1 ل ‎cl 54b- aor cl 54c-‏ ‎oA OMe bem oA ome XTFA‏ ‎N., N.,‏ ‎Sporn‏ ب ‎Ped Cn‏ ‎cl 54b-1I cl 54c-l 0‏ إلى محلول من خليط مزدوج التجاسم من ‎(1I-54c) 5 (I-54c)‏ )600 مجم؛ 1.4 مللي مولء 1.0 مكافئ) في داي كلورو ميثان )10 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية؛ تمت إضافة أليل كلورو
فورمات (224 ميكرو لترء 2.1 مللي مول) بالتقطير. عند انتهاء الإضافة؛ تمت تدفئة خليط التفاعل وصولاً إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمد 16 ساعة. بعد هذاء أظهر تحليل ‎LCMS‏ ‏لخليط التفاعل الخام تحولاً تامًا وتم إخماد ‎Jeli)‏ باستخدام 9610 محلول مائي من ‎NaHCO3‏ (5 ملليلتر). تم فصل الطور العضوي؛ وتم استخلاص طور الماء باستخدام داي كلورو ميثان (2 ‎x‏ ‏5 20 مليلتر). تم تبخير الأطوار العضوية المدمجة؛ وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة استشراب بطور عكسي باستخدام الماء -أسيتو نيتريل-960.1 ‎TFA‏ (تصفية تتابعية متدرجة من 1:10 إلى 5:1( للحصول على 400 مجم من ‎(I TFA-54c) 5 (I TFA-54c)‏ في صورة زبت بلون مائل للأصفر )%53 من الحصيلة؛ خليط 1:1 من مزدوجات التجاسم؛ ملح ‎(TFA‏ ‎ESI-MS m/z‏ ل ,0رلااء وااوو© أوجد 423.2[ 425.2 ‎(M+1)"‏ ‏0 الخطوتان 5-4 تخليق 3-((38» 48)-4-((25» 55)-5-(4-كلورو_بنزيل)-2-ميثيل مورفولينو)-3-ميثوكسي بيبريدين -1-يل)111--1» 2 4-ترايازول-5-أمين (54-ا) و3-((358؛ 458)-4-((25؛ 55)- 5-(4-كلورو بنزيل)-2-ميثيل مورفولينو)-3-ميثوكسي بيبريدين-1-يل)-1-101؛ 2 4- ترايازول-5-أمين (54) ‎A on ow‏ ‎Ce oF Tw,‏ ا بهو بحا ته ‎١7‏ لول ‎or 54-1 prom,‏ 2 ْم ‎Pod, NaH.‏ ‎AN gue‏ * 0 ** من ‎A‏ ‎~T Ce TO,‏ اا 54 ‎A 54-11 AT‏ 2 تم إتمام إزالة ‎Alloc de gene‏ وتكوين حلقة 1 2« 4-ترايازول ‎Gag‏ للإجراء العام ‎shally XVI‏ العام ]]171على التوالي بدءًا من 400 ‎Ae 0.75 cane‏ مول من المركب ‎(ITFA=54c)‏ ‎(IF TFA=54c) 5‏ تم فصل مزدوجات التجاسم بواسطة استشراب بطور عكسي باستخدام الماء - أسيتو نيتريل-960.1 ‎TFA‏ (تصفية تتابعية متدرجة من 1:5 إلى 1:2) 30 مجم من 54 ‎dr)‏ > 0 5:95؛ مزدوج التجاسم الأكثر استقطابًا). لم تكن تنقية مزدوج التجاسم الأقل استقطابًا 1-54 ناجحة.
:54 ‏مزدوج التجاسم الأكثر استقطابًا‎ (M+1)" 425.2 [423.2 ‏أوجد‎ C20HCINGO2 ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (400 MHz, CD30D) & 7.41 — 7.34 (m, 2H), 7.34 — 7.26 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 12.9, 2.6 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 10.5, 6.3, 2.4 Hz, 1H), 3.95 — 3.88 (m, 1H), 3.83 (td, J =9.5, 4.7 Hz, 2H), 3.77 — 3.62 (m, 2H), 3.61 — 3.55 (m, 2H), 3.52 (d, J] = 10.6 Hz, 3H), 5 3.33 (dd, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 3.29 — 3.26 (m, 1H), 3.24 — 3.15 (m, 1H), 3.11 (ddd, J = 14.8, 9.0, 2.6 Hz, 1H), 2.96 — 2.82 (m, 1H), 2.32 (t, J = 19.5 Hz, 1H), 2.07 — 1.86 (m, 1H), 1.32 (t, J = 6.5 Hz, 3H). ‏المثال‎ ‏(8)-5-(4-(3-(4-كلورو بنزيل)-6-ميثيلين-1» 4-أوكسازيان -4-يل)بيبريدين -1 -يل)-411-‎ 0 (55) ‏4-ترايازول-3-أمين‎ 21 ‏لم‎ 1 °_N ‏باللا‎ ‎- hy
N—N cl 1 ‏الخطوة‎ ‏تخليق (5)-تيرت-بيوتيل 3-(4-كلورو بنزيل)-6-ميثيلين-1 4- أوكسازيان -4-كربوكسيلات‎ (55a) 5
Cl 0 ory SOO
TL NaH, DMF N
NHBoc Bod 30a 55a ‏مجم؛ 1.819 مللي مول) و3-كلورو-‎ 520) 30a ‏من المركبات‎ 55a ‏تم تخليق المركب المطلوب‎ ‏للإجراء العام 206 وتم‎ Uy (se Ale 1.910 ‏كلوروميثيل-1-برويين )0.20 مليلتر؛‎ 2
الحصول عليه بعد ذلك في صورة ‎cu)‏ شفاف (317 مجم؟ 0.938 مللي مول؛ %51 من الحصيلة). ‎ESI-LCMS m/z‏ ل ‎CisHo4CINO3‏ أوجد ‎(M-Boc+1)"‏ 238.1. الخطوة 3-2 تخليق (8)-تيرت-بيوتيل 4-(3-(4-كلورو بنزيل)-6-ميثيلين-1 4-أوكسازيان-4- يل)بيبريدين -1-كربوكسيلات (555) ‎Cl 0 0‏ ؟ ‎aly‏ ‎Boc |‏ ‎55a cl 55b‏ تم تحضير المركب المطلوب ‎55b‏ من المركب 558 )210 مجم؛ 0.621 مللي مول) في ‎shal‏ ‏مُكوّن من خطوتين يتضمن إزالة مجموعة ‎Boe‏ (الإجراء العام ‎(VIT‏ ومعالجة اختزالية بالأمين 0 باستخدم 300-1-بيبريد-4-أون (الإجراء العام ‎(VI‏ وتم الحصول عليه في صورة زبت أصفر اللون (236 مجم؛ 0.560 مللي مول؛ 9690 من الحصيلة). ‎m/z‏ 85110115 ل ‎C23H33CIN203‏ أوجد ‎(M-Boc+1)"‏ 421.3. الخطوة 5-4 ‎Galas‏ (5)-5-(4-(3-(4-كلورو بنزيل)-6-ميثيلين-1» 4-أوكسازيان -4-يل)بيبريدين -1- ‎d-4H-(L 5‏ 2 4-ترايازول-3-أمين (55) 0 | 9 ‎NH‏ 7 ‎cl 55b 0 55 Wa ?‏ تم تخليق المركب المطلوب 55 من المركب ‎55b‏ )236 مجم؛ 0.560 مللي مول) ‎lady‏ للإجراء العام ‎VII‏ تمت تنقيته بواسطة استشراب عمود ‎AcOEt/MeOH)‏ 1:100 > 5:100( وتم الحصول على رغوة بيضاء اللون )106 ‎tana‏ 0.263 مللي مول؛ %47 من الحصيلة) .
‎Jud‏ 56 (5)-5-(4-(2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثيل-1» 4-داي أزيان-1 -يل)بيبريدين -1-يل)-411- 21 4-ترايازول-3-أمين )56( ب ‎H‏ ‏اللا ‎NH;‏ 1 برحلا ‎cl‏ ‏5 الخطوتان 2-1 ‎Glas‏ (8)-ميثيل . 3-((2-((تيرت- بيوتوكسي . كريونيل)أمينو)-3-(4-كلورو . فنيل) بروبيل) (ميثيل)أمينو)بروبانوات ‎(56a)‏ ‎HN CO0Me BocHN._~ ~~ COOMe‏ رس 800140 إٍْ 5 ‎NaBH(OAC); DCE‏ 3 ‎Ci ap NaBH{OAc); DCE Cl 56a‏ تم تخليق المركب المطلوب من المركب ‎30b‏ )960 مجم؛ 3.38 مللي مول) ‎Gy‏ للإجراءين 0 العامين ‎XIV XII‏ وتم الحصول عليه في صورة ‎Glad cu)‏ (1.12 جم؛ 2.91 مللي مول؛ 6 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎CioHaoCIN2Os‏ أوجد 285.1 ‎«(M~Boct1)"‏ 386.9/385.2 "(1ج21). الخطوتان 4-3 ‎Galas‏ (5)-3-(4-كلورو بنزيل)-1-ميثيل-1» 4-داي أزيان-5-أون ‎(56b)‏ ‏مسي ص ‎HCI‏ 2001# حص سل ‎BooHN.‏ ‎ES EtOAC NH‏ ‎or DIPEA (7‏ ‎or 56a MaOH con‏ ‎Cr 15‏ تم تحضير المركب المطلوب 5606 من المركب ‎56a‏ )1.04 جم؛ 2.70 مللي مول) في ‎shal‏ ‏مُكوْن من خطوتين يتضمن إزالة مجموعة ‎Boe‏ (الإجراء العام 711) وتحليق حلقة مكونة من 7 ذرات ((الإجراء العام ‎(X‏ باستثناء أنه تم استخدام ‎IN GN‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين بدلاً من
‎.EGN‏ تم الحصول على المنتج ‎56b‏ في صورة مادة صلبة ‎Ble‏ بنية اللون )698 مجم؛ 9699 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎C13H17CIN20‏ أوجد 254.9/253.1 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 5 تخليق (5)-3-(4-كلورو بنزيل)-1-ميثيل-1 4-داي ‎eal‏ )560( ب ما ب ‎NH BH3 x Me,S NH‏ ‎56b 0 56¢‏ 0 تم تخليق المركب المطلوب ‎56c‏ من المركب ‎56b‏ )695 مجم؛ 2.75 مللي مول) وفقًا للإجراء العام 7 وتم الحصول عليه في صورة ‎cu)‏ أصفر اللون )562 مجم؛ 2.36 ‎Ale‏ مول؛ 1686 من الحصيلة). 0 عل ‎ESEMS‏ ل ‎C13H19CIN2‏ أوجد 241.0/239.1 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 6 تخليق (5)-تيرت-بيوتيل 4-(2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثيل-1» 4-داي أزيان -1-يل)بيبريدين - 1-كريوكسيلات ‎(56d)‏ 7 ١ ‏سس‎ = 5
NH NaBH(OAc)3 N
AcOH cl 566 Cl 56d تتم تخليق المركب المطلوب ‎56d‏ من المركب 568 )558 مجم؛ 2.34 مللي مول) ‎Wy‏ للإجراء العام ‎VI‏ وتم الحصول عليه في صورة ‎cu)‏ أصفر اللون )885 مجم؛ 2.10 ‎Ak‏ مول؛ %90 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل د0دال11:»0:د أوجد 322.2 ‎(M+1)" 423.6/422.2 ¢(M-Boc+1)"‏ الخطوة 7
تخليق (5)-2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميثيل-1-(بيبريدين -4-يل)-1» 4-داي أزيان© داي هيدرو كلوريد (508) ‎~N ) ~N ( Xx2HCl‏ ‎N HCI/EtOAc N‏ ‎cl 56d Cl 56e‏ تم تخليق المركب المطلوب ع56 من المركب ‎56d‏ )880 مجم؛ 2.08 مللي مول) وفقًا للإجراء العام ‎VII‏ وتم الحصول عليه في صورة مسحوق أبيض اللون (788 مجم؛ 2.00 ‎Ae‏ مول؛ 8 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل دالل0 متام أوجد 322.2 ‎(M+1)"‏ . الخطوة 8 تخليق (5)-3-(4-(2-(4-كلورو بنزيل)-4-ميتيل -1» 4-داي أزيان -1 -يل )بيبريدين -1-يل)- 0 1-1117» 2 4-ترايازول-5-أمين تراي فلورو أسيتات )56( ‎nN) TFA‏ . انس ‎nN 5 2x HCI 00; 0 J x‏ ‎N {MeSH CNCN TN‏ اي 7( ‎Not, x HoO‏ 3 ل 0 اضف ‎J NH‏ 5 م ا ‎cl 586 cl 56 Ney NH:‏ ‎H‏ ‏تم تخليق المركب المطلوب 56 من المركب ع56 )555 مجم؛ 1.29 مللي مول) ‎Wy‏ للإجراء العام [1. تمت تنقيته بواسطة استشراب بطور عكسي وتم الحصول عليه في صورة ملح ‎TFA‏ ‏(26 مجم؟ 0.05 مللي مول؛ %5 من الحصيلة) . عل 851245 ل ‎CooH3oCIN7‏ أوجد 404.2 ‎(M+1)"‏ ‎(AA’BB’, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (AA’BB’,‏ 7.24ة ‎'H NMR (DMSO-ds+D20, 700 MHz)‏ ‎J =8.4 Hz, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.47 (ddd, J = 13.8, 8.7, 5.4 Hz, 1H), 3.16 (bs, 1H), 3.08‏ ‎(dd, J =14.5, 8.2 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 2H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.85-2.77‏ ‎(m, 6H), 2.65 (s, 3H), 1.75-1.73 (m, 3H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.44 (dq, J=12.3, 4.4Hz,‏ ‎1H), 1.36 (dq, J = 12.1, 4.2 Hz, 1H). 0‏ المثال 57
(5)-5-(4-(3-(4-كلورو بنزيل)-1-ميثيل-2» 3-داي هيدرو -111-بنزو[ء][1 4إداي أزبين- 4_-يل)بيبريدين -1-يل)-1-411» 2 4-ترايازول-3-أمين (57) ‎—~N 1‏ ب ‎H‏ ‎N._N‏ ‎pat‏ ‎cl N‏ الخطوة 1 تخليق (8)-ميثيل 2-((2-((تيرت-بيوتوكسي كربونيل)أمينو)-3-(4-كلورو . فنيل) بروبيل)أمينو)بنزوات ‎(57a)‏ ‎COOMe‏ ‎N LQ)‏ حب ‎CX Hy BocHN‏ وب ‎BocHN‏ ‎jou NaBH(OAc); jou COOMe‏ ‎DCE‏ ‎cl 30b cl 57a‏ إلى محلول من ‎30b‏ 1.50 جم )5.29 ‎Ale‏ مول) في 5 ملليلتر 1 2-داي كلورو إيثان» تمت إضافة ميثيل 2-أمينو بنزوات 800 مجم (5.29 مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل وصولاً إلى 0 1 70 درجة مثوية وتبريده وصولاً إلى درجة حرارة الغرفة على مدار 1 ساعة. تمت إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بورو هيدريد 2.80 جم (13.22 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 2 يوم بعد هذا الوقت أشار التحكم في 10845 إلى اكتمال التفاعل. تم إخماد التفاعل باستخدام محلول 5 1101100 لمدة 30 دقيقة وتم فصل الطبقات. تم غسيل الطبقة العضوية باستخدام محلول ‎(NaHCO; 5‏ براين وتجفيفها على 14850 لامائية وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة 5 استشراب عمود هكسان/ عدم 1/8 للحصول على 755 مجم من 578 في صورة مادة صلبة بيضاء اللون (1.80 مللي مول؛ 9634 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎CoHxCIN2O4‏ أوجد 319.1 ‎.(M-tBu+1)' 364.9/363.1 ¢(M-Boc+1)"‏ ‎'H NMR (CDCls, 700 MHz) § 7.93 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.30, (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0‏ ‎Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.59 (bs, 1H), 4.13 (bs, 1H),‏
‎(s, 3H), 3.33 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J =‏ 3.89 ‎Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).‏ 6.3 الخطوة 2 تخليق ‎die (S)‏ 2-((2-((تيرت-بيوتوكسي كربونيل)أمينو)-3-(4-كلورو . فنيل) بروبيل)(ميثيل)أمينو)بنزوات )576( ‎HCOH BocHN ~N Ie‏ لهل ‎N‏ حب ‎BocHN‏ ‎or 57a DCE or 57b‏ ‎Cl Cl‏ تم تخليق المركب المطلوب من المركب 578 )500 مجم؛ 1.19 مللي مول) وفقًا للإجراء العام ‎XIV‏ وتم الحصول عليه في صورة ‎cu)‏ شفاف ‎cu)‏ شفاف ) 461 مجم ؛ 1.07 مللي مول ؛ 9689 من الحصيلة). علد 2651145 لذ بطدالل0ويتادد أوجد 333.2 ‎.(M+1)" 435.0/433.2 ((M-Boc+1)'‏ الخطوتان 4-3 تخليق (5)-3-(4-كلورو بنزيل)-1 -ميثيل-3؛ 4-داي هيدرو -111-بنزواء][1؛ 4إداي أزيين- 05 2)-أون )57¢( ب > م ‎it‏ عشت ات ‎cont A‏ جرم لمنتققة .ما ‎SE‏ ‎or COOMe Dire ©‏ ‎ol 575 MeOH SN‏ ‎pe 57‏ ‎Cl‏ ‏5 تم تحضير المركب المطلوب 578 من المركب ‎57b‏ )461 مجم؛ 1.06 مللي ‎(Use‏ في ‎shal‏ ‏مُكوّن من خطوتين يتضمن إزالة مجموعة ‎Boe‏ (الإجراء العام ‎(VIL‏ وتحليق حلقة مكونة من 7 ذرات ((الإجراء العام ‎(X‏ باستثناء أنه تم استخدام ‎GIN ON‏ أيزو ‎dingy‏ إيثيل أمين بدلاً من ‎(EN‏ تمت 485 المنتج الخام بواسطة استشراب عمود (هكسان/ع2005 2:1) للحصول على 0 في صورة ‎cj‏ شفاف )137 مجم؛ 0.46 مللي مول؛ 9644 من الحصيلة). 0 علس ‎ESEMS‏ ل 0-ال0 ادر أوجد 303.0/301.2 ‎.(M+1)"‏
'H NMR (DMSO-ds, 700 MHz) ‏ة‎ 8.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H,), 7.32 (AA’BB’, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (AA’BB’, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93-6.90 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.25 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.8, 8.3 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H). ‏الخطوة‎ 5 ‏4إداي‎ dle] ‏تخليق (5)-3-(4-كلورو بنزيل)-1-ميثيل-2 3 4 5-تترا هيدرو 111 - -بنزو‎ (57d) oul = BH; x Me,S =
NH _— NH
THF
0 ‏لم‎ ol ‏لم‎ تم تخليق المركب المطلوب ل57 من المركب 578 )130 مجم؛ 0.43 ‎Ale‏ مول) ‎Gy‏ للإجراء 0 العام ‎V‏ وتم الحصول عليه في صورة زيت بلون مائل للأصفر (122 مجم؛ 0.42 مللي مول؛ 8 من الحصيلة). (M+1)" 287.1 ‏أوجد‎ Ci7H19CIN: ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-de+D-0, 700 MHz) § 7.33 (AA’BB’, J = 8.4Hz, 2H), 7.26 (AA’BB’,
J =8.4Hz, 2H), 7.13 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.83 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.07 5 (dd, J = 13.5, 2.3 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 3H). الخطوة 6 تخليق (5)-تيرت-بيوتيل 4-(3-(4-كلورو بنزيل)-1-ميثيل-2؛ 3-داي هيدرو-111- بنزو [1[]6 4إداي أزبين -511(4)-يل)بيبربدين -1 -كريوكسيلات )57¢(
0 ‎sect) 2‏ = ‎NaBH(OA -‏ - ‎N on N‏ ‎NH ——— N‏ ‎DCE‏ ‎57d‏ ‎Cl Cl 57e‏ تم تخليق المركب المطلوب 578 من المركب ‎57d‏ )122 مجم؛ 0.42 مللي مول) ‎Gy‏ للإجراء العام ‎VI‏ وتم الحصول عليه في صورة زيت شفاف (78 مجم؛ 0.16 مللي مول؛ 9638 من الحصيلة). علد 851145 ل وطدالل0يلابيت أوجد 472.4/471.6/470.6 ‎(M+1)"‏ ‏الخطوة 7 تخليق (8)-3-(4-كلورو بنزيل)-1-ميثيل-4- (بيبريدين-4-يل)-2» 3 4 5-تترا هيدرو- 1-بنزولء][1ء 4]داي أزبين داي هيدرو كلوريد ‎(57f)‏ ‏0 & ‎Ne 2 HCE Y x‏ ‎KN R HCVEIOAS HN J‏ 7 ممع 4 م لحر ب ا لحر ‎of 57e Ci 57‏ 0 .تم تخليق المركب المطلوب 572 من المركب 578 (78 مجم؛ 0.16 مللي ‎Uy (Use‏ للإجراء العام 1 وتم الحصول عليه في صورة مسحوق أبيض اللون (76 مجم؛ 0.16 مللي مول؛ 9699 من الحصيلة). ‎ESI-MS m/z‏ ل ‎CaoHasCIN3‏ أوجد 370.1 "(21+1). الخطوة 8 5 تخليق (5)-3-(4-(3-(4-كلورو بنزيل)-1 -ميثيل-2؛ 3-داي هيدرو -111-بنزواء][1؛ 4إداي أزيين -511(4)-يل )بيبربدين -1-يل)-1-111» 2 4-ترايازول-5- أمين تراي فلورو أسيتات )57(
7 ON ‏حب ب‎ x2 HCI KoCOs, 2 | ~N ‏وااو انا‎ = ‏ا‎ (MeS),CNCN 1
MN Noh x HaO 47 TY
ANH MeCN oN ‏يب‎ ‎(J cl” ‏مثالا عي ل‎ 21 571 57 “N
H
‏للإجراء العام‎ Gy ‏مجم؛ 0.19 مللي مول)‎ T6) 572 ‏تم تخليق المركب المطلوب 57 من المركب‎ 22) TFA ‏تمت تنقيته بواسطة استشراب بطور عكسي وتم الحصول عليه في صورة ملح‎ .1 . ‏مللي مول؛ %23 من الحصيلة)‎ 0.04 tana (M+1)" 452.1 ‏أوجد‎ Co4H3oCIN7 ‏ل‎ 851145 m/z 5
IH NMR (DMSO-ds+D>0, 700 MHz) § 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 4H), 6.84-6.81 (m, 2H), 4.47-4.37 (m, 2H), 3.86 (bs, 1H), 3.74 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.40 (bs, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.65-2.63 (m, 1H), 2.12 (bs, 1H), 2.02 (bs, 1H), 1.68 (m, 2H). 58 ‏المثال‎ 0 ‏(5)-5-(4-(7-كلورو-3-(4-كلورو بنزيل)-1-ميثيل-2؛ 3-داي هيدرو-111-بنزو[ء][1؛‎ )58( ‏4إداي أزبين-511(4)-يل)بيبربدين -1-يل)-1-411» 2 4-ترايازول-3-أمين‎
Cl ~N
N ol cl No Ne 1 ‏الخطوة‎ ‎(58a) ‏تخليق 6-كلورو -111-بنزو [1»3[]0]أوكسازيين-2» 4-داي أون‎ 5
‎Cl‏ ‎Cl‏ ‏2 00(00وا) 0 ‎DCE HN.__O‏ ‎NH, or T 58a‏ إلى معلق من حمض 5-كلورو أنثرانيليك )1000 مجم؛ 5.828 مللي مول) في 1 2-داي كلورو إيثان (5 ملليلتر) تمت إضافة تراي فوسجين (692 مجم؛ 2.331 مللي مول) في محلول 1< 2-داي كلورو إيثان (10 ملليلتر) وتم تسخين الخليط وصولاً إلى درجة حرارة الإرجاع لمدة 4 ساعات. بعد تبريد وصولاً إلى درجة ‎Hla‏ الغرفة تم ترشيح ناتج الترسيب؛ غسيله باستخدام ‎DCM‏ ‏بارد وتجفيفه للحصول على مادة صلبة بيضاء اللون (1.128 جم؛ 5.709 مللي مول؛ 9698 من الحصيلة). الخطوة 2 تخليق 6-كلورو -1-ميثيل-111 -بنزو [3[]4؛ 1 ]أوكسازيين-2؛ 4-داي أون ‎(58b)‏ ‎cl Cl‏ ‎Mel‏ ‎QL‏ ند مب ‎DMF A ©‏ ما ‎O 58a 0 0 10‏ إلى محلول من 588 )1125 مجم؛ 5.694 مللي مول) في ‎(Lille 6) DMF‏ تمت إضافة صوديوم كربونات في صورة مسحوق (724 مجم؛ 6.833 ‎(Use Ae‏ متبوعًا بميثيل يوديد (0.53 ملليلتر؛ 8.541 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. بعد هذا الوقت تم تبريد الخليط وصولاً إلى صفر درجة مئوية ونكن إضافة ثلج مجروش )5 جم) 5 ول©11 1 مولار (5 ملليلتر) بحرص. تم ترشيح المادة الصلبة المترسبة؛ غسيلها بماء بارد )2 ‎X‏ ‏10 ملليلتر) وتجفيفها بالتفريغ. تم الحصول على المنتج في صورة مادة صلبة ‎shia‏ اللون )960 مجم؛ 4.536 ‎Ak‏ مول؛ 9680 من الحصيلة) وتم استخدامه في الخطوة التالية بدون تثنقية إضافية. ‎'H NMR (DMSO-ds, 400 MHz): § 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz,‏ ‎1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H). 0‏
الخطوة 3 ‎Galas‏ (5)-7-كلورو-3-(4-كلورو بنزيل)-1-ميثيل-3؛ 4-داي هيدرو ‎lel sy 1H-‏ 4داي أزبين2-» 5-داي أون )58¢( ‎cl‏ ‎cl‏ ‎HO,C._ NH;‏ ‎o . AcOH ~N 0‏ ‎NH‏ ‎Nr cl °‏ ‎58b‏ 0 ‎Cl 586‏ تم تسخين خليط من ‎58b‏ )1140 مجم؛ 5.387 مللي مول) و4-1-كلورو فنيل ألانين (1129 مجم؛ 5.656 مللي مول) في حمض أسيتيك ثلجي (11 مليلتر) وصولاً إلى درجة حرارة الإرجاع لمدة 18 ساعة. بعد هذا الوقت أظهر ‎TLC‏ (مركبات هكسان/2202 1:1) اكتمال التفاعل. تم تركيز الخليط وتم تقليب المادة المتبقية بقوة مع 118:00 مشبعة (10 ملليلتر). ثم تم استخلاص المنتج باستخدام ‎AcOEt‏ (3 7 50 ملليلتر). تم غسيل المحاليل العضوية المدمجة باستخدام 0 و(ل©00ده11 مشبعة )10 ملليلتر)؛ براين )10 ملليلتر) وتركيزها. تمت تنقية المنتج بواسطة استشراب عمود (إيثير ‎AcOEt/Js fi‏ 0 1 : 1 > 1 : 1 ( وتم الحصول عليه في صورة ‎sale‏ صلبة بيضاء اللون )1262 مجم؛ 3.613 مللي مول؛ 9667 من الحصيلة). ‎ESI-LCMS: m/z‏ ل :11402110 أوجد 349.1 (11+1). ‎'H NMR (CDCl3, 400 MHz): § 7.81 ) J = 2.5 Hz), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.26‏ ‎(AA’BB’, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (AA’BB’, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, ] =8.9 Hz, 1H), 5‏ ‎(d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3 H), 3.39 (dd, J =‏ 6.93 ‎Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.5, 7.7 Hz, 1H).‏ 14.4,6.7 الخطوة 4 تخليق (5)-7-كلورو -3-(4-كلورو بنزيل)-1-ميثيل-2؛ 3 4« 5-تترا هيدرو ‎Ile] 935 1H=‏ 4إداي أزبين ‎(58d)‏
Cl Cl =, BH3 x Me,S RK fie or on
Cl 586 0 580 ‏للإجراء‎ By ‏تم تخليق المركب المطلوب 580 من المركب 582 )1245 مجم؛ 3.565 مللي مول)‎ %99 ‏مول؛‎ A 3.548 ‏أصفر اللون )1.140 جم؛‎ cu) ‏وتم الحصول عليه في صورة‎ ١/ ‏العام‎ ‏من الحصيلة).‎ .)21+1(" 321.2 ‏أوجد‎ C17H15CLN, ‏علص :85110145 ل‎ 5 ‏الخطوة‎ ‏تخليق (5)-تيرت-بيوتيل 4-(7-كلورو-3-(4-كلورو بنزيل)-1-ميثيل-2؛ 3-داي هيدرو-‎ (58¢) ‏-بنزو[ء][1» 4إداي أزبين -511(4)-يل)بيبريدين -1 -كربوكسيلات‎ 3 0) 0 Cl 5 soa J 2
NaBH(OAc); —N AcOH ™N
NH DCE N cl 58d cl 586 ‏للإجراء‎ ty ‏مول)‎ Ale 3.548 ‏مجم؛‎ 1140) 58d ‏.تم تخليق المركب المطلوب 588 من المركب‎ 0 ‏مول؛‎ Ale 2.451 ‏أصفر اللون )1237 مجم؛‎ cu ‏وتم الحصول عليه في صورة‎ VI ‏العام‎ ‏من الحصيلة بعد خطوتين).‎ 3 .)21+1(' 504.3 ‏أوجد‎ Co7H3sCLN30; ‏ل‎ 55110145: m/z 'H NMR (MeOH-ds, 400 MHz): § 7.27 (AA’BB’, J = 8.5 Hz, 2H), 721 (AA’BB’, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 5 1H), 4.41 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 2H), 3.74 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.39-3.32 (m, 1 H), 3.25 (dd, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.3, 3.7, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.81
‎(d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73-2.56 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.41 (s,‏ ‎9H), 1.31-1.01 (m, 2H).‏ الخطوة 6 تخليق (5)-7-كلورو-3-(4-كلورو بنزيل)-1 -ميثيل-4- (بيبريدين -4-يل)-2 3 4؛ 5-تترا هيدرواا1--بنزو[ع][1» 4]إداي أزبين هيدرو كلوريد 580) ‎Cl Cl‏ ‎~N HCI/EtOAc —~~N‏ ‎i *Hcl‏ ‎N EtOAc N‏ ‎Ue |‏ ‎Cl 58e Cl 58f‏ تم تخليق المركب المطلوب ‎58F‏ من المركب 588 )1.22 جم؛ 2.418 مللي مول) ‎lady‏ للإجراء العام ‎VII‏ وتم استخدامه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. الخطوة 7 0 تخليق (5)-5-(4-(7-كلورو-3-(4-كلورو بنزيل)-1-ميثيل-2؛ 3-داي هيدرو -151- بنزو[ء][1 4]داي أزبين-511(4)-يل)بيبربدين -1-يل)-1-411» 2 4-ترايازول-3-أمين (58) ‎Cl Cl‏ ‎Ny {MaS),CNCN‏ يم ص ب ‎pd” NaH, xX HO‏ بحص | ‎LN HC! MeCN‏ ‎DER‏ يب نبي وا في يو ‎aT‏ 587 0 تم تخليق المركب المطلوب 58 من المركب 587 )1.066 جم؛ 2.418 ‎Ae‏ مول) ‎lg‏ للإجراء العام ‎LVI‏ تمت تنقيته بواسطة استشراب بهلام سيليكا (نظام ‎(ACOEt/MeOH‏ وتم الحصول 5 عليه في صورة مادة صلبة بلون أصفر فاتح )930 مجم؛ 1.916 ‎Me‏ مول؛ 9679 من الحصيلة). ‎m/z‏ :85110145 ل بااد0 ويد أوجد 243.8 (2017) 486.3 (1ج11).
'H NMR (MeOH-ds, 400 MHz): ‏7.26ة‎ (AA’BB’, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (AA’BB’, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.69-3.46 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.74-2.50 (m, 3H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.44- 5 1.20 (m, 2H). 59 Jud ‏(5)-5-(4-(3-(4-كلورو بنزيل)-2» 3-داي هيدرو بنزو 1[]2 4]أوكسازيين-501(4)-‎ )59( ‏يل)بيبريدين -1-يل)-1-411» 2 4-ترايازول-3-أمين‎ = 70 1 ‏ب‎ (7 cl N 10 1 ‏الخطوة‎ ‎(592) ‏بنزاميد‎ Jae N= ‏تخليق 2-هيدروكسي -17-ميثوكسي‎ 0 ‏0و بي‎ DIPEA ‏مرج‎ ‎OH DCM oH 59a
Bay ‏تم تحضير المركب المطلوب من حمض ماليسيليك )10.00 جم؛ 72.35 مللي مول)‎ tse ‏لا لون له )6.98 جم؛ 38.54 مللي‎ cu) ‏للإجراء العام 10611 وتم الحصول عليه في صورة‎ 5 ‏من الحصيلة).‎ 3 .)21+1(" 182.0 ‏أوجد‎ CoH11INO3 ‏ل‎ ESI-MS m/z 2 ‏الخطوة‎ ‏تخليق (5)-تيرت-بيوتيل (1-(4-كلورو_فنيل)-3-(2-(ميثوكسي (ميثيل)كربامويل)فنوكسي)‎ (59b) ‏برويان-2-يل)كربامات‎ 0
0 806000 ‏حب‎ ‎~ OH BocHN
NO : DIAD, PPhg Yo + ‏رض سس‎
OH ol THF or 59a 30a Cl 59b tax 2.50) 3025 ‏تم تخليق المركب المطلوب من المركبات 598 )1.27 جم؛ 7.00 مللي مول)‎ ‏وتم الحصول عليه في صورة مادة صلبة بيضاء اللون‎ XXII ‏مللي مول) وففًا للإجراء العام‎ 5 . ‏مجم؟ 58 .0 مللي مول؛ %8 من الحصيلة)‎ 260( . (M+Na)" 471.1 ‏ل ومداتوبلاوي أوجد‎ ESI-MS m/z 5 3 ‏الخطوة‎ ‏تخليق (5)-تيرت-بيوتيل (1-(4-كلورو فنيل)-3-(2-فورميل فنوكسي) برويان-2-يل)كريامات‎ (59¢)
BocHN ‏لكمب‎ LiAlH, BocHN ~K or 07 0 THF or So
Cl 59b Cl 596 . ‏مللي مول ¢ %96 من الحصيلة)‎ 0.56 tana 21 7) ‏شفاف‎ cu) ‏وتم الحصول عليه في صورة‎ .)11+1( 292.0/290.0 ‏أوجد‎ C2iHuCINO; ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-ds, 700 MHz) ‏ة‎ 10.38 (s, 1H), 7.66 (dd, , 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.29 (AA’BB’, J = 8.3Hz, 2H), 7.24 (AA’BB’, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.99-3.97 (m, 15 1H), 3.57 (ddd, 1 = 6.2, 4.2, 2.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, 1H), 1.74-1.72 (mm, 1H), 1.26 (s, 9H). 4 ‏الخطوة‎ ‎(594) ‏تخليق (5)-3-(4-كلورو بنزيل)-2؛ 3 4 5-تترا هيدروينزو [1[]1 4]أوكسازيين‎
0 0 .0 حمسي للب ‎NaBH{OAC): ©‏ ن< - ‎eT‏ م و58 0 كتاج تم تخليق المركب المطلوب من 598 (217 مجم؛ 0.56 مللي مول) ‎Gag‏ للإجراء العام ‎XXV‏ وتم الحصول عليه في صورة زيت بلون مائل للأصفر (150 مجم؛ 0.55 ‎Ae‏ مول؛ 9698 من الحصيلة). (M+1)" 276.0/274.1 ‏أوجد‎ Ci6HiCINO ‏غلم 2651115 ل‎ 5 'H NMR (DMSO-ds, 700 MHz) 8 7.35 (AA’BB’, J = 8.3Hz, 2H), 7.28 (AA’BB’, J = 8.3Hz, 2H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.49 (bs, 1H), 3.07 (bs, 3H), 2.68-2.63 (m, 1H). ‏الخطوة‎ 0 ‏تخليق (5)-تيرت-بيوتيل 4-(3-(4-كلورو بنزيل)-2» 3-داي هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيين-‎ (59¢) ‏)بيبريدين -1 -كريوكسيلات‎ (SH)4 2 soll 2 0 NaBH(OAc); 0 ‏ب‎ AcOH N
DCE ‏ب‎ ‎NBoc ‎0 ‏لم‎ cl oo ‏للإجراء العام‎ Gay ‏مجم؛ 0.55 مللي مول)‎ 150) 59d ‏تم تحضير المركب المطلوب من المركب‎ ‏وتم الحصول عليه في صورة مادة صلبة شفافة )46 مجم؛ 0.10 مللي مول؛ 9618 من‎ VI 5 ‏الحصيلة).‎ ‎(M+1)" 457.1 ‏ل و0دال0بيلاه: أوجد‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-ds+D-0, 700MHz) § 7.30 (AA’BB’, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (AA’BB’,
J = 7.2 Hz, 2H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.92 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz,
1H), 4.40 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.72 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.47 (bs, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58- 2.54 (m, 2H), 1.54 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.03 (m, 1H), 0.88 (bs, 1H). 6 ‏الخطوة‎ 5 ‏5-تترا هيدروبنزو1[]0‎ od 3 ‏تخليق (5)-3-(4-كلورو بنزيل)-4- (بيبريدين-4-يل)-2»‎ )590 ‏4]أوكسازبين داي هيدرو كلوريد‎ 2x HCI 0 HCIEtOAC Q
N _ N 0 EtOAc ‏ب‎ ‎NBoc NH cl 59e Cl 59f ‏للإجراء العام‎ Bag ‏تم تخليق المركب المطلوب 598 من المركب 598 )46 مجم؛ 0.10 مللي مول)‎ ‏وتم الحصول عليه في صورة مسحوق أبيض اللون (43 مجم ¢ 0 1 . 0 مللي مول ¢ %99 من‎ VII 1 0 ‏الحصيلة).‎ ‎.)21+1(' 357.1 ‏أوجد‎ C2iHasCIN2O ‏ل‎ ESI-MS m/z 7 ‏الخطوة‎ ‏(5)-3-(4-(3-(4-كلورو بنزيل)-2» 3-داي هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيين-511(4)-‎ Galas (59) ‏يل )بيبريدين -1-يل)-1١ 1-1 2 4-ترايازول-5-أمين‎ 15 2x HCY KoCO5 2 Bb <Q (MeS,CNCN N
N Nabe X HzO (7 0 ‏بن لد‎ H MeCN oe) NN N
NF gor cl 59 Sa
‏مول) وففًا للإجراء العام‎ Ale 0.10 ‏تم تخليق المركب المطلوب 59 من المركب 597 (43 مجم؛‎ 28) TFA ‏تمت تنقيته بواسطة استشراب بطور عكسي وتم الحصول عليه في صورة ملح‎ .1 ‏مجم؛ 0.06 مللي مول؛ 9663 من الحصيلة).‎ .)21+1(' 439.0 ‏أوجد‎ C23H2CINGO ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (DMSO-de+D20, 700 MHz) § 7.34 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 3H), 7.02 (4, J=72 5
Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57-4.51 (m, 2H), 4.28 (bs, 1H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.46 (bs, 1H), 3.21 (bs, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.81 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H). 60 Jul ‏(8)-5-(4-(3-(4-كلورو_بنزيل)-7-فلورو-2» 3-داي هيدرو بنزو 1[]0؛ 4]أوكسازبين-‎ 0 (60) ‏-يل)بيبربدين -1-يل)-1-411» 2 4-ترايازول-3-أمين‎ 4
F
8
N
Pod ‏يبنا‎ ‎cl Wak ‏تم تحضير المركب المطلوب 60 بنفس الطريقة كما في المثال 59 باستثناء أنه تم استخدام حمض‎ ‏5-فلورو ساليسيليك بدلاً من حمض ساليسيليك في خطوة التخليق الأولى.‎ .)21+1( 459.1/457.1 ‏أوجد‎ Co3Ha6CIFNO ‏غلم 851245 ل‎ 15 'H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) ‏:ة‎ 7.27 (AA’BB’, J = 8.7 Hz, 2H), 724 (AA’BB’, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.87-6.80 ‏بس‎ 2H), 4.49 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.81 (d, J = 16.7, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.3, 7.7 Hz, 1H), 2.73- 2.55 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.44-1.21 (m, 2H). 0 61 Jud
‏4]أوكسازيين-‎ [an ‏(5)-5-(4-(7-كلورو-3-(4-كلورو بنزيل)-2» 3-داي هيدرو‎ (61) ‏يل )بيبريدين -1-يل)-1-411 « 2 4-ترايازول-3-أمين‎ )4
Cl
K
N
Pod ‏يبنا‎ ‎cl Wak ‏تم تحضير المركب المطلوب 59 بنفس الطريقة كما في المثال 59 باستثناء أنه تم استخدام حمض‎ ‏5-كلورو ساليسيليك بدلاً من حمض ساليسيليك في خطوة التخليق الأولى.‎ 5 .)11+1( 475.1/473.1 ‏أوجد‎ Ca3H26CLNGO ‏ل‎ ESI-MS m/z 'H NMR (McOH-d4, 400 MHz) ‏:ة‎ 7.26 (AA’BB’, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (AA’BB’, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.81 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 2.76 0 (dd, J = 13.4, 7.7 Hz, 1H), 2.71-2.53 (m, 3H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.44-1.19 (m, 2H). 62 Juli ‏9-داي كلورو-3-(4-كلورو بنزيل)-2؛ 3-داي هيدرو بنزو1[]8؛‎ »7(-4(-5-)5( (62) ‏4]أوكسازيين -511(4)-يل)بيبربدين -1 -يل)-411- 1 2 4-ترايازول -3-أمين‎ 15
Cl 0
N
Pod ‏يبنا‎ ‎cl Walk
تم تحضير المركب المطلوب بنفس الطريقة كما في المثال 59 باستثناء أنه تم استخدام حمض 3؛
5-داي كلورو ساليسيليك بدلاً من حمض ساليسيليك في خطوة التخليق الأولى.
(M+1)" 509.2 )24+( 255.2 ‏ل 0واابلميتادد أوجد‎ 2511-0115: m/z
'"H NMR (MeOH-ds, 400 MHz) ‏:ة‎ 7.30-7.20 (m, 5H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.52 (d, 1 167 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 1H), 421 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 3.85 5
(d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.67-3.44 (m, 3H), 2.81 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.75-2.48 (m, 3H),
1.70-1.63 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.38-1.22 (m, 2H).
المثال 63
(5-5-(4-(3-(4-كلورو بنزيل)-2» 3-داي هيدرو بيدرو[14.3-][1» 4]أوكسازيين-501(4)-
0 يل)بيبريدين-1-يل)-1-41» 2 4-ترايازول-3-أمين (63).

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- مركب ممثل بالصيغة (ا)؛ ‎R2‏ ‏ ‏جل ري له كج 4ج 71 7 ‎LO‏ ‎H‏ ‏اللا ‏سي لج ‎(Ow .‏ حيث: ‎Ww‏ تكون هالوء (و©-:6) الكيل؛ (و©- © )ألكوكسي-؛ أو (و- ‎JIC,‏ ثيو-؛ ‎X 5‏ تكون رابطة ‎«~CH=CH- ~CH,CH,~ «~CHy~ «uj‏ ©- ((و©-©)ألكيل)د- أو - ‎«C(0)-‏ ‎Y‏ تكون رابطة فردية ‎«—~CH=C~ (~C=CH- «~CH,CH- (~CHCH,~ «~CH~‏ لات - ‎«~OCH,~ O-‏ -(8)0- أو =,)8(0-¢ إذا كانت 1 ‎le‏ عن رابطة فردية» -0-» ‎«=OCH,~‏ -(8)0-؛ أو ‎=8(0)y=‏ فإن ‎RY‏ تكون غير موجودة؛ ل تكون ‎OH H‏ (م©-©)لكيل» (م©-,©)هالو ‎«Ji‏ (م©-6)الكوكسي» -0) (,©هيدروكسي ألكيل» (م©-6)الكوكسي(م©-©)الكيل» أريد(م©-©)ألكيل» ‎Jl‏ غير متجانس(م©-,©)ألكيل» (و©-:0()0)©-ألكيل» (0)©-أريل» (0)©-أريل غير متجانس؛ - (0)©أريل (م©-©)ألكيل» (0)©-أريل غير متجانس(م©-6) لكيل» (و0©-,5)0(2)0- ألكيل؛
    و(5)0-أريل» (5)0-أريل غير متجانس» د(5)0-أريل (م©-,6)ألكيل» و(5)0-أريل غير متجانس(م©-,6)ألكيل» ‎«=CO,H‏ (م©-:©)0(0)©- ألكيل» 0(0)©- (أريل) 0(0)©- (أرمل غير متجانس)» 0(0)©-(أريل (م©-:6)ألكيل) 0(0)©-(أريل غير متجانس (م0©-,6)ألكيل)؛ ‎ «~C(O)NH,‏ بافتلارم هت ‎ —C(O)NHCN‏ تلارم)©-(و0-:©) لكيل)؛ = ل١(6)0(ن©-6)‏ لكيل)د» 11 (0)©- (أريل (و©-:©)ألكيل)» ‎Js) ~C(OIN‏ (و©-:©)ألكيل)د؛ ‎ (d)~C(O)NH‏ (6)0(8- ريدو0-,6) (لكيل) ‎o(d)=CON‏ -6)لا(0)- ‎Jo) JIC)‏ و0 ,6)ألكيل)» ‎dl) =COIN‏ ((أريدو0-,6)ألكيل)؛ ‎(Cim)~C(ONH‏ ‎51aCy)‏ ألكيل) ‎(C1=)-S(O),NH =S(O);NH, «(sll a(Ci=C))-C(O)N‏ (م©ألكيل)» ‎J5)=S(0)NH «(Us)=S(O),NH (Uli 5la(C1-Cq))-S(O),NH‏ غير 0 متجانس(م©-,6)الكيل)» ‎Ju) =S(O)NH‏ غير متجانس) لاد(5)0- ((م6©-,6) لكيد) - ‎-S(0),NHC(O)(C-Cq) «JliS(0),NHC(O)(C,-Cy)‏ ألكيل» 0 - (0) 116ل (0) 5 أريل» (16)0 0 (5)0-أربل (م©-,©)ألكيل» (5)0(20010)0-أريل غير متجانس» (5)0(200110)0-أريل غير متجانس(م©-,©)ألكيل» ‎(JSI-NHS(0),(C1-Cy)‏ - و0) 15ل أريل» (م©-,015)0(:)6-هالو ألكيل» ‎(JSI(C-Cg)ds-NHS(O),‏ - 5 :(©0015)0أريل .غير متجانس» :(©1015)0-أريل .غير متجانس(م©-6)ألكيل» ‏ - (116)0ل(رو©-, 6)ألكيل)» (©1©)0-((م©-, )هالو ‎(Jil‏ (©8016)0-(ريل)؛ - (11©)0ل (أريل (م©-,©)ألكيل)» ‎Juf)-NHC(O)‏ غير متجانس)» (18010)0-(أريل غير متجانس(م©-:6)ألكيل)» ‎ (JSI-NHC(O)NH(C,-Cq)‏ 046)0(01- (أريل)؛ - - ‎1١‏ (0) 116ل (أريل (م©-, ©)ألكيل)؛ ‎uf)-NHC(O)NH‏ غير متجانس)؛ ‎-NHC(O)NH‏ (أريل 0 غير متجانس(م©-,6)ألكيل)» (م©-:0(00115)0(:)6)©-ألكيل» ‎«J-C(O)NHS(0),‏
    و0) 10115 (0)0((م©-:©)هالو ألكيل)» :(0(10115)0)©- ريل و©-,©) لكيل)؛ =
    و0(0115)0) أريل غير متجانس» د(0(11115)0)©-(أريل غير متجانس(م©-,6)ألكيل)؛ -
    م ا0) (0) -((و©-,6)ألكيلين)0(01)©» -((و©-,6)ألكيلين) (م©-:0(0)6) ‎JIC‏ -
    = ‏1لا(0)8-‎ -CN ‏لكيلإن علات‎ )6-6ون(-١ال‎ ¢JIi-NH(C,-Cq) NH, ‏(م©-6)ألكيل ثيو-؛ (و©-,©0)مركابتو ألكيل-؛ أو (0)©-سيكليل‎ ؛,-©20١ا١‎ (NHC(O)NH, 5
    غير متجانس؛
    ‎Z‏ تكون ‎«~C(O)- —CH-‏ ©-((و©-©)ألكيل)-» أو -(12ا0-)0-؛
    ‏إذا كانت ‎Z‏ عبارة عن ‎—C(O)=‏ فإن “8 تكون غير موجودة؛
    ‎(Cr «bl ‏هالو» (م©-,©)ألكيل» (م©-,6)ألكوكسي؛ (م©-,©0)هيدروكسي‎ «OH H ‏تكون‎ R? - ‏(0©-,0(0)6)©-لكيل» ©0(0)©-رريل)‎ —COH ‏(م6الكوكسي(م©-,6)لكيل»‎ 0
    ‏0)00 ريل غير متجانس)» 0(0)©- ريد (م0©-,6)ألكيد) 0(0)©- ريل غير
    ‎(C1-)-C(O)NH «~C(O)NH, «~C(O)NHCN —C(O)NHOH ‏متجانس(م©-,6)ألكيل)‎
    ‎= ‏تالار0)©- رسن ©-©)لكيل)؛‎ (USI(C,-C))-C(O)N (JIC)
    ‎- (SN)(C1=Co)) CON (J) =C(OINH o(dS(C1=C) J) C(ON (Crmdu)(d) COIN (dSH(C1=Co) du) (ASI=C(OIN(Ci=C) ‏(6)0(8وريد)»‎ 5
    ‏(م©ألكيل) ‎ 5la(C,—Cg))-C(O)NH‏ ألكيل)» ل0(7)©-(ن©-,©)هالو ألكيل) -
    ‎- (JST ‏0ل5)0(28-((م©-©)لكيل)» 1ل5)0(20-((م©-:©)هالو‎ S(O),NH,
    ‏١5)0(1(أريل)»‏ 1ال(5)0- (أريل غير متجانس(م©-6)ألكيل)» 1لا5)0(2-(أريل غير
    ‏متجانس)؛ 11ل5)0(0-(أريل غير متجانس(م©-:©) ‎(Ul‏ ل5)0(28-((و©-:0)لكيل) -
    (--:16)0()6 2001 (0) 5ألكيل؛ (©-:5)0280116)0()6- هالو ألكيل؛ - (1©)0 201 (©5)0أريل» (©5)0(20016)0-أريل (و©- ©)ألكيل» (5)0(20016)0-أريل غير متجانس» (5)0210110)0- أريل غير متجانس(م©-:©)ألكيل» ‎«JSI-NHS(0),(C;~Cq)‏ - ‎ «JsINHS(O),‏ (م©-.6)ء(15)0لاهالو ‎(JSC =Cg)dni-NHS(0), «dsl‏ - ‎JyNHS(O), 5‏ غير متجانس؛ ‎dy-NHS(O),‏ غير متجانس(م0-:6)ألكيل». ‏ - ‎ (UsIi(C,-C4))NHC(O)‏ (©8010)0-((م©-.6)هالو ‎«(dsl‏ (©8016)0-(أريل)» - (10)0 1ل( ريل (م©- ,© )ألكيل)» ‎dyf)-NHC(O)‏ غير متجانس)» (©0110)0-(أريل غير متجانس(م©-,6)ألكيل) ‎ «UFNHC(O)NH (U<I-NHC(O)NH(C-C¢)‏ - ‎Ll )NHC(O)NH‏ (م©-, ©)ألكيل)» ‎Ly)=NHC(O)NH‏ غير متجانس)؛ 11ل16)0(1ل1- (أريل 0 غير متجانس (م©- ‎«(JSC‏ (و©-:0(1015)0(:)6)©-ألكيل» و(©0(00115)0)©- أريل؛ ‎(JSC Cg) U))-C(O)NHS(O), «(JSii 5ila(C;—Cg))C(O)NHS(O),‏ -- ‎L)IC(O)NHS(O),‏ غير متجانس» ‎Uyyf)=C(O)NHS(O),‏ غير متجانس ‎(SWC —Cg)‏ - ‎<P(O)(OH),‏ أريل(و©-:6)ألكيل» (,©-و0)سيكلى الكيلم©- 6 )لكيلت علات ‎«—CN‏ - ‎«—C=CH «—NHC(O)NH, «C(S)NH,‏ (م©- ‎UIC‏ ثيو-» (م©- 6)مركابتو ألكيل-» أو (©0)0-سيكليل غير متجانس؛ أو ‎(R75 RY‏ المأخوذين مع الذرات المتداخلة؛ تُكوّنا حلقة كربونية أو غير متجانسة؛ تا تكون ‎H‏ (و©-,6)الكيل» (و©-,6)الكوكسي (و©-,6)لكيل» (و©-6)لكيل ثيو-ر6) ‎«JSIIC5)‏ (و©- :)هالو ‎(<li‏ علات ل١6-‏ رلالا(9)©- ‎~NHC(O)NH,‏ أو (ا026-؛
    (Ci= ‏(ي©-,6)ألكيل» (و©-6)ألكيل ثيو(و©-©)ألكيل» (و6©-:6)هالو ألكيل».‎ H ‏تكون‎ RY
    (و>الكوكسي(و0-,6) الكيل-؛ أو (ن-))هيدروكسي ألكيل؛
    ثم تكون ‎H‏ مالى رولا لا6-؛ (م©-:6)ألكيل» (و6©-:6) هالو ‎(C1=)=NH =NH, «li‏
    (C1= ‏(م0©-,6)ألكوكسي؛ هيدروكسي (م©-:6)ألكيل»‎ —OH ‏6)ألكيل)د؛‎ -©م((-١١ا‎ (UIC) (Crd ‏(و©-:6)ألكيل‎ «—SH ‏(م©-,©)ألكيل؛ (و©- )هالو ألكوكسي؛‎ SIC) 5
    (:6ألكيل ‎«~NHC(O)NH, «~C(S)NH, «~NC‏ أو (026-؛ و
    ‎R®‏ تكون ‎«gla (H‏ لا0-, رلال١-,‏ أو ‎¢=SH‏ أو
    ‎(RC‏ المأخوذة مع ذرة الكربون الحاملة ‎ele‏ تمثل -(6)0-؛
    ‏حيث:
    ‏0 يكون أي حدوث لألكيل؛ أريل؛ أريل ألكيل؛ أريل غير متجانسء أريل ألكيل غير متجانسء ألكيلين؛ سيكليل غير متجانس؛ سيكلو ألكيل؛ ألكوكسي. ألكيل ثيو؛ هالو ‎JST‏ أو هيدروكسي ألكيل به استبدال اختياربًا بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات الاستبدال المختارة على حدة من المجموعة المتكونة من ا0- هالى ‎=NH,‏ ١الا١-((م©-‏ 6 )ألكيل) ل١-((م©-:6)ألكيل)ى‏ لااوت و0لا-؛ -ر©) (مالكيل؛ (و©- )هالو ألكيل؛ (م0©- 6 )ألكوكسي؛ ‎cdl‏ أريل غير متجانس؛ ‎(C=)‏
    ‏5 (م6ألكيل؛ أريل غير متجانس(م©-,6)ألكيل» (,©-و0)سيكلو ‎(JS‏ سيكليل غير متجانس؛ - ‎«C(O)OH‏ و0(0)6-6)-لكيل ‎«—C(O)NH,‏ و6-6)لا(0)0-ألكيل». و- 4ا(6)0((م©-:6)ألكيل)د؛
    أو ملح مقبول ‎(Waa‏ ذوّابة 5017/818؛_مماثل كيميائي ‎tautomer‏ أيزومر فراغي ‎Stereoisomer‏ أو صورة متعددة الأشكال من ذلك. 2- المركب ‎Gig‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث: ‎Ww 5‏ تكون هالوء (و©-:6) الكيل؛ (و0- © )ألكوكسي-؛ أو (و- 6 )ألكيل ثيو-؛ ‎X‏ تكون رابطة ‎¢—=CH=CH- (—CH,CH,— —CH,— «dua‏ أو -(0)0-؛ ‎Y‏ تكون رابطة فرديق ‎«—~N- «(-CH=C- «(-C=CH- (-CH,CH- (-=CHCH,— «-CH-‏ - ‎«—S(0)- O-‏ أو -5)0(7-؛ إذا كانت 7 عبارة عن رابطة ‎(Lund‏ -0-» -(5)0-, أو ‎=§(0)y=‏ فإن ‎RY‏ تكون غير موجودة؛ اج تكون ‎«H‏ (م©-:6) لكيل؛ (و©- )هالو ألكيل (م0©- 6 )ألكوكسي؛ (من- رن ))هيدروكسي ألكيل» (©-,6)الكوكسي (م©-,©)ألكيل» أريل(م©-,6)ألكيل» أريل غير متجانس (م0-:6)ألكيل» (م©-:0)0()6 - الكيل؛ (0)©- أريل؛ (0)©-أريل غير متجانس؛ (0)©-أريل(و©-:6) الكيل؛ (0)0-أريل غير متجانس(م©- 6)ألكيل؛ (و-:6)د(5)0- الكيل؛ و(5)0- أريل؛ و0 - أربل غير متجانس» د(5)0-أريل(م©-,6)ألكيل» و(5)0-أريل غير متجانس(م©-6)ألكيل» - ‎«CO,H 5‏ (--0(0)6) 0 - الكيل؛ 0(0)©-(أريل)؛ 0©(0)©- (أربل غير متجانس)؛ - 0©(0) (أريل(و©- :6 ) ألكيل)؛ ‎dy)-C(0)0‏ غير متجانس ‎«—C(O)NH, (JSC Cg)‏ - ‎«—C(O)NHCN C(O)NHOH‏ 0(11)©-((و©-:6) الكيل)؛ (0)0-((و 6-0 )ألكيل)؛ 0(1)-(أريل(و©- :6 ) ألكيل)؛ ا(0)0-(أريل(و©- :6 )ألكيل)؛ 0(11)©- (أريل)؛ -
    (6)0(1 وريل)00-,6) (الكيل)» 0(7)©-وأريد)د» 0©-0(1)6)> -الكيل)(أريل-:6) (»©الكيل)» ‎COIN‏ وريد )(أريد و0 -,6)ألكيد)؛ 01لا(0)©-(ن0-,6)هالو ‎(ds‏ - لا(6)0(ون©0-:0) الى ‎(USIH(C—Cg))-S(O),NH =S(O),NH, «(Jil‏ = ‎«(Uf)-S(O),NH «(Uli 5la(C1-Cq))S(O),NH‏ 5)0(2001- (أريل غير متجانس-:©) 6 ألكيل)». 5)0(000-(أريل غير متجاس) لا(5)0-(0©-:6)لكيل) = (و©-5)0(200116)0()6ألكيل» - ‎-S(0),NHC(O)(C-Cq)‏ ألكيل» 0 - (0) 200116 (0) 5 أريل» (16)0 0 (5)0-أربل (م©-:)ألكيل» (5)0(20010)0-أريل غير متجانس» (5)0(200110)0-أريل غير متجانس(م©-,©)ألكيل» ‎(JSI-NHS(0),(C1-Cy)‏ - و0) 15ل أريل» (م©-,015)0(:)6-هالو ألكيل» ‎(JSI(C-Cg)ds-NHS(O),‏ - 0 ((©15)0لاأريل .غير متجانس» :(©1015)0-أريل .غير متجانس(م©-6)ألكيل» ‏ - (116)0ل(رو©-, 6)ألكيل)» (©1©)0-((م©-, )هالو ‎(Jil‏ (©8016)0-(ريل)؛ - (11©)0ل (أريل (م©-,©)ألكيل)» ‎Juf)-NHC(O)‏ غير متجانس)» (18010)0-(أريل غير متجانس(م©-,6)ألكيل)» ‎ (JSI-NHC(O)NH(C|-Cq)‏ 046)0(01- (أريل)؛ - - ‎1١‏ (0) 116ل (أريل (م©-, ©)ألكيل)؛ ‎uf)-NHC(O)NH‏ غير متجانس)؛ ‎-NHC(O)NH‏ (أريل غير متجانس (م©-,6)ألكيل) (م©-:0(00115)0(:)6)©-ألكيل» ‎«J-C(O)NHS(0),‏ ‏و0) 10115 (0)0((م©-,©)هالو ‎«(sli‏ :(0(10115)0)©- ريس و©-,©) لكيل)؛ = و0(0115)0) أريل غير متجانس» د(0(11115)0)©-(أريل غير متجانس(م©-,6)ألكيل)؛ - م ا0) (0) -((و©-,6)ألكيلين)0(01)©» -((و©-,6)ألكيلين) (م©-:0(0)6) ‎JIC‏ - ‎ ¢JIi-NH(C,-Cq) NH,‏ لا١-(نو6-6)‏ لكيلإن علات ‎-CN‏ 1لا(0)8- =
    ‎«~C=CH (NHC(O)NH,‏ (م©-,6)ألكيل ثيو-؛ (م©-,©)مركابتو ألكيل-؛ أو (0)©-سيكليل غير متجانس؛ ‎Z‏ تكون ‎—CH-‏ -(0)©-؛ أو ©-((و©-:©)ألكيل)-؛ إذا كانت ‎Z‏ عبارة عن ‎—C(O)=‏ فإن “8 تكون غير موجودة؛
    #8 تكون ا هالو (م©-,6)ألكيل» (و©-:©)ألكوكسي؛ (م©-:©0)هيدروكسي ‎«Si‏ -:6) (م©الكوكسي(م©-6)الكيل ‎—COH‏ (0©-0(0)6)©-لكيل» ©0(0)©-رريل)؛ - 0)00 ريل غير متجانس)» 0(0)©- ريد م0©-,6)ألكيد) 0(0)©- ريل غير متجانس(م©-,6)ألكيل) ‎(C1-)-C(O)NH «~C(O)NH, «~C(O)NHCN —C(O)NHOH‏ ‎ (USI(C,-C))-C(O)N (JIC)‏ تالار0)©- رسن ©-©)لكيل)؛ =
    ‎CON (L)=C(OINH o(US(Ci=Cq) CON 10‏ ريد و0 -:6))ألكيل) ؛ ‏ - ‎(Crmdu)(d) COIN (dSI(C1=Co) du) (AS=C(O)N(Ci=C) eo(J)C(ONN‏ (م©ألكيل) ‎ 5la(C,—Cg))-C(O)NH‏ ألكيل)» ل0(7)©-(ن©-,©)هالو ألكيل) - ‎ S(O),NH,‏ 0ل5)0(28-((م©-©)لكيل)» 1ل5)0(20-((م©-:©)هالو ‎(JST‏ - ١5)0(1(أريل)»‏ 1ال(5)0- (أريل غير متجانس(م©-,6)ألكيل)» 1الا5)0(2-(أريل غير
    ‏5 متجانس)» 1لا5)0(2-(أريل غير متجانس(م©-:6) ‎(Jil‏ ل5)0(20-((و©-:0)ألكيل) - ‎-S(0),NHC(O)(C-Cq) «JliS(0),NHC(O)(C,-Cy)‏ ألكيل» 0 - (0) 116ل (0) 5 أريل» (16)0 0 (5)0-أربل (م©-,©)ألكيل» (5)0(20010)0-أريل غير متجانس» ‎Ji-S(0),NHC(O)‏ غير متجانس(م©-:©)ألكيل» ‎(JSI-NHS(0),(C1-Cy)‏ - و0) 115ل أريل» (م©-:15)0(2)6لهالو ألكيل» ‎(JSH(C=Cg)du-NHS(0),‏ -
    و115)0ل/أريل .غير متجانس». (©1015)0-أريل .غير متجانس(م©6-0)ألكيل» ‏ -
    (16)0ل(رم©-, 6)ألكيل)» (©1©)0-((م©-, )هالو ‎(Jil‏ (©8016)0-(ريل)؛ -
    (11©)0ل (أريل (م©-,©)ألكيل)» ‎Juf)-NHC(O)‏ غير متجانس)» (18010)0-(أريل غير
    متجانس(م©-:6)ألكيل)» ‏ (0©-:16)0(111)6 1 ألكيل» ‎WY-NHC(O)NH‏ - 01 (6)0 1ل (أريل (م©-,6)ألكيل)؛ ‎Jaf)-NHC(O)NH‏ غير متجانس)؛ 11 (180116)0-(أريل
    غير متجانس(م©-,6)ألكيل) (م©-:0(00115)0(2)6)©-ألكيل» ‎«J-C(O)NHS(0),‏
    و0) 10115 (0)0((م©-:©)هالو ألكيل)» :(0(10115)0)©- ريل و©-,©) لكيل)؛ =
    و0(0115)0) أريل غير متجانس» د(0(11115)0)©-(أريل غير متجانس(م©-,6)ألكيل)؛ -
    - CN ‏أريل (و©-6)لكيل» ((©-و©)سيكلى ألكيل(م0-0)لكيلت علا‎ P(O)(OH), ‏(م©-©)ألكيل ثيو-؛ (م©-©)مركابتو ألكيل-؛ أو‎ —C=CH «~NHC(O)NH, C(S)NH, 0
    (0)©-سيكليل غير متجانس؛
    ‎RP‏ تكون ا (ء©-©) لكيل» (و©-,6) لكوكسي(و©-©)لكيل» (و©-:6) لكيل ثيو-©)
    ‏(و©ألكيل» ‎«li 5la(C,-Cy)‏ علات له ‎-NHC(O)NH, ~C(S)NH,‏ أو (0201-؛
    ‏“» تكون ‎H‏ (,©-©)ألكيل» (و©-,6)ألكيل ثيو(و©-,©)ألكيل» (م©-:©)هالو ‎(Ci «sll‏ 5 (والكوكسي(:©-,6)ألكيل-؛ أو (ى©-,©)هيدروكسي ألكيل؛
    ‏ثم تكون اا هالو ‎~CN -NO,‏ (م©-6)ألكيل» (م©-:©) هالو ألكيل؛ ‎(C1=)-NH —NH,‏
    ‎01١ ؛)ليكلأ)©,-©م((-١ا (ASICs)‏ -؛ (م©-,6)الكوكسي؛ هيدروكسي(م©-:©)ألكيل»؛ -ر6)
    ‏(©الكوكسي(م©-:©)ألكيل» (م©-,0)هالو ألكوكسي؛ ‎=SH‏ (©-©)لكيل . ثيو-:©)
    ‎5¢-C=CH ‏أو‎ —NHC(O)NH, «~C(S)NH, ‏(و©الكيل» علا‎
    ‎R®‏ تكون ‎«gla (H‏ لا0-, رلال١-,‏ أو ‎¢=SH‏ أو ‎(RC‏ المأخوذة مع ذرة الكربون الحاملة ‎ele‏ تمثل -(6)0-؛ حيث: يكون أي حدوث لألكيل؛ أريل» أريل ألكيل؛ أريل غير متجانسء أريل ألكيل غير متجانسء ألكيلين؛ سيكليل غير متجانس؛ سيكلو ألكيل؛ ألكوكسي؛ ألكيل ثيو؛ هالو ألكيل؛ أو هيدروكسي ألكيل به استبدال اختياربًا بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات الاستبدال المختارة على حدة من المجموعة المتكونة من لات ماتنى ‎~NH,‏ 7الا١-((م©-‏ 6 )ألكيل؟ ا١-((و0©-:6)ألكيل)ى ‎(—CN‏ وملا- ‎(C1=‏ ‏(مالكيل؛ (و©- )هالو ألكيل؛ (م0©- 6 )ألكوكسي؛ ‎cdl‏ أريل غير متجانس؛ ‎(C=)‏ ‎(JIC)‏ أريل غير متجانس(م©-,6)ألكيل؛ (,©-و0)سيكلو ألكيل؛ سيكليل غير متجانس؛ - ‎(C(O)OH 0‏ و0(0)6-6)-أتكيل ‎«—C(O)NH,‏ و1)6-0ل!(0)-ألكيل». و- ا7١(0)0((و0-:‏ 6)ألكيل)د. 3- المركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية 1 أو 2 حيث ‎W‏ تكون فلورو ‎(fluoro‏ كلورو ‎«Chloro‏ برومو ‎bromo‏ ميثيل ‎methyl‏ أو ميثوكسى ‎.methoxy‏ ‏15 ‏4- المركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية 3 حيث ‎W‏ تكون كلورو ‎chloro‏ أو برومو ‎bromo‏
    5- المركب ‎Gag‏ لعنصر الحماية 4» حيث ‎W‏ تكون كلورو ‎.Chloro‏ ‏6- المركب ‎ag‏ لعنصر الحماية 1 حيث ‎R®‏ تكون 4 أو ‎—OH‏ ‏5 7- المركب ‎Gag‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث ‎RE‏ تكون ‎H‏ ‏8- المركب وفقًا لعنصر الحماية 1؛ حيث ‎X‏ تكون رابطة ‎—CHy— cia‏ أو -(0)- 9- المركب ‎By‏ لعنصر الحماية 1 حيث ‎X‏ تكون ‎—CHy—‏ ‏10 ‏0- المركب وفقًا لعنصر الحماية 1 حيث ‎Y‏ تكون رابطة ‎«-N= —CH- cia‏ -0-, أو -
    ‎.S(0),-‏ ‏1- المركب ‎Gg‏ لعنصر الحماية 1 حيث ‎Y‏ تكون رابطة فردية ‎—O- single bond‏ أو - -و(5)0.
    2- المركب وفقًا لعنصر الحماية 1 حيث 7 تكون رابطة فردية ‎.single bond‏ 3- المركب ‎dy‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث 7 تكون -0-.
    4- المركب وفتًا لعنصر الحماية 1؛ حيث 7 تكون -4ا©0- أو -لا-. 5- المركب وفقًا لعنصر الحماية 1 حيث 7 تكون ‎—CH-‏
    0 16- المركب وفقًا لعنصر الحماية 1 حيث 7 تكون ‎N‏ ‏7- المركب ‎Gig‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث أي تكون ا» (م©-:©)ألكيل» (م©-,©)هالو ألكيل؛ (,©-,6)ألكوكسي؛ (م-ن))هيدروكسي ‎«Ls‏ (م©-,©)ألكوكسي ‎(C=) «JSC =Cg)‏ (م©ألكيل؛ أريل غير متجانس (م©- ©)ألكيل» (م©-,0()6)©-ألكيل» (0)©-أريل» (0)©-أريل
    5 غير متجانس» (©0)©-أريل(م©-,6)ألكيل» (©0)©-أريل غير متجانس(م6-0)ألكيل» - (©-,©)د(5)0ألكيل» و(5)0-أريل» و(5)0-أريل غير متجانس» و(5)0- أريل (م©-:©)ألكيل؛ و8)0-أريل غير متجانس(م©- 6)لكيل 2-0001 ‎ JSI-C(0)O(C-Cq)‏ - 0(0)©(أريك)؛ ©(0)©- (أريل غير متجانس)» ©(0)©- (أريل (و©-:©)ألكيل)» 0(0)©- (أريل
    غير متجانس م6-0)ألكيل) 1ا(0)0- ‎-C(O)NHCN -C(O)NHOH‏ - (6)0©((و©-,©)ألكيل)» ١(0)©-((و©-,©)ألكيل)د» ‎Uf) ~C(O)NH‏ (و©-:©)ألكيل)؛ - ١١ا(6)0‏ وريد( 0-,6) لكي )د 0(001)©- ‎CON (J)‏ ريد و0 -:6))ألكيل) ؛ ‏ - (6)0(1 وريل)» ‎©)0(١1)6,-00(‏ -الكيل ‎ (dSI(C1=Co) du)‏ ل١(0)©‏ - لأريل ((أري-:6) 6 ألكيل)» -((م©-,6) لكيلين)1ا0(0)©: -((م©-,©) لكيلين) (و©-:0(0)6) 6 ألكيل» - ‎NH,‏ (م©-,11)6ل1-ألكيل» ١-((م©-:©)ألكيل)د؛‏ أو (0)©-سيكليل غير متجانس. 8- المركب ‎hy‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث ‎R‏ تكون ‎H‏ (م©-,6)ألكيل» (م©-,6)ألكوكسي؛ (©-,©)هيدروكسي ‎«dll‏ (م©-,6) الكوكسي (م©-©)لكيل» (م©-:0()6)©-ألكيل» - ‎«LjC(O) 0‏ (©)©-أريل غير متجانس» (©0)©-أريل(م©-6)ألكيل» (©0)©-أريل غير متجانس(م©-,©)ألكيل» (و©-5)0(:)6-ألكيل» و(5)0-أريل» و©-:0(0)6)©- ألكيل» - 0(0)(ريل)؛ 6)0(0 - (أريل غير متجانس)» ‎~C(O)O‏ (أريل (م©-,6)ألكيل)؛ 0)0(0- (أريل غير متجانس(م©-,6)ألكيل)؛ -((م©-,6)ألكيلين)0(011)©؛ -60) (م©ألكيلين)(م©-,©)0(0)ألكيل؛ أو (0)©-سيكليل غير متجانس.
    9- المركب وفقًا لعنصر الحماية 1 حيث ل تكون لا ‎«JSC =Cg)‏ (م©-,6)ألكوكسي؛ - (و©-©)(6)0 ألكيل» و©-5)0(:)6-ألكيل» :(5)0-أريل» و©-:010)6)©-ألكيل» - ((م©-:©)الكيلين)1ا0 (0)©؛ أو -((و©-:6)ألكيلين)(م©-:©)0(0) ‎JIC‏
    0- المركب وفقًا لعنصر الحماية 1( حيث ‎RY‏ تكون ‎JSC Cg) SIH‏ 1- المركب ‎tity‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث ‎R‏ تكون (0)0-سيكليل غير متجانس مختار من المجموعة المتكونة من ‎IN Gia‏ حا ويا 6 حسم يسام ‎A STN‏ ل ‎Dupo Ned ONL ON‏ ‎LoL‏
    0 ا ا
    Ox Ee Or NA ) Oc NJ -CH,C(0)O(C,- ‏أو‎ =CH,CO,H ‏لعنصر الحماية 1 حيث لج تكون‎ Gy ‏المركب‎ -2 JIC)
    3- المركب ‎Gay‏ لعنصر الحماية ‎Z Gua]‏ تكون -(0)0-. 4- المركب ‎Gag‏ لعنصر الحماية 1 حيث ‎Z‏ تكون 0-((و6- 6 )ألكيل)-.
    5- المركب ‎Gay‏ لعنصر الحماية 1 حيث 27 تكون ‎—CH=-‏
    6- المركب ‎Uy‏ لعنصر الحماية 1 حيث 2 تكون 4 ‎«sila‏ (م©-:6)ألكيل» -:6) ١(م6الكوكسي؛‏ (م©-,©)هيدروكسي ألكيل» (م©- 6)الكوكسي(م0-:6)الكيل» ‎—CO,H‏ -
    (©-:©)0(0) 6 ألكيل» ©(0)©- (أريل)؛ ©(0)©-(أريل غير متجانس)؛ 6)0(0- (أريل-:©)
    (م©ألكيل)» ©0(0)©-(أريل غير متجانس (م6©-:6)ألكيل) ‎(C1=)=C(O)NH «—C(O)NH,‏
    (م©ألكيل)؛ ل0(1)©-((م©-:6)ألكيل)د؛ ‎~C(O)NH‏ (أريل (م©- :© )ألكيل)؛ -
    اا(0 )6( ريل (و©-6) لكيل)ى 1لا(0)0-رأريل) ل0(7)©- ريل و©-:©))(الكيل)؛ = 0 ل( )ع رأري)يى (و©-,6) لا (0)©-ألكيل) (أريل (و©-,6) ألكيل) لا(0)©- ‎(C=) (Uo)‏
    (م©ألكيل)» 01لا(0)©-((م©- 6) هالو ‎«(JS‏ ل١(0)©-((م©-‏ )هالو ألكيل)د» أريل-:©)
    (م©الكيل؛ (,©-و©)سيكلو ألكيل(م©-,©)آلكيل-؛ أو (0)0©-سيكليل غير متجانس.
    7- المركب وفقًا لعنصر الحماية 1 حيث # تكون ‎«sila H‏ (م©-,6)لكيل». ‎(Ci=‏ ‏5 (م0الكوكسي؛ (م©-,6)هيدروكسي ألكيل» (م©-6)الكوكسي(م0-:6)الكيل» ‎—CO,H‏ -
    (©-,6)0(0)6 ألكيل» راالا(0)©- 1لا(0)©-((م©- 6 )ألكيل)» أريل(م©-:©)ألكيل» أو
    (,©-و©)سيكلو الكيل (م0©-ر0)الكيل-.
    8- المركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث “#8 تكون أريل(م0-,6))ألكيل أو ‎SCC)‏ ‏ألكيل(م©-,©)ألكيل-» به استبدال اختياريًا عند أي موضع بواسطة ‎—OH‏ هال ‎«~NH,‏ -ر6) (مالكيل؛ (م©- )هالو ألكيل؛ أو (م©-,6)الكوكسي. 29- المركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية 1 ‎R* Gum‏ تكون ‎H‏ (م©-:6) لكيل». أو -6) ‎~Cg) SiC)‏ 1 ©)ألكيل ‎٠‏ ‏0- المركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية 1( حيث ‎R?‏ تكون (0)0-سيكليل غير متجانس مختار من القيل ‎fang a Fo 7 MH CURA Cah‏ ‎Os N wd Cp NL‏ ل المت ألا ييه 3 ‎ON wd‏ ‎I" ' x t 1 | 1 : 5‏ ‎(oe (so: Cy‏ ل الي ‎Oy MN.
    Ou MN.‏ ‎EA 1 0‏ مرحي * وا يض : 1- المركب وفقًا لعنصر الحماية ‎R? Gun]‏ تكون هالو )1( 4-فنيلين)ميثيل ‎methyl‏ ‏2- المركب ‎Gg‏ لعنصر الحماية 1 حيث ‎RY‏ تكون ‎STH‏ (م©- 6 )ألكيل.
    3- المركب ‎Bag‏ لعنصر الحماية 1 حيث ‎RY‏ تكون ‎H‏ ‏4- المركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية 1 حيث ‎RY‏ تكون ‎١1‏ أو (و©-:ر6)ألكيل. 5- المركب ‎Bag‏ لعنصر الحماية 1 حيث ‎Hos RY‏ 6- المركب لعنصر الحماية 1؛ حيث ‎RY‏ تكون ‎STH‏ (و©-,6)ألكيل. 0 27- المركب ‎By‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث ‏ تكون ‎H‏ ‏8- المركب وفقًا لعنصر الحماية 1 ممثل بالصيغة ‎:)١(‏ ‏2ج
    ‎R'..Z__R®‏ ‎RS‏ 4ج ‎Y J‏ ال ‎H‏
    ‎N._N‏ ‎gw‏ ‏ب ‎(YW‏
    9- المركب ‎Gig‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث:
    ¢Chloro ‏أو كلورو‎ bromo ‏تكون برومو‎ W
    ‎X‏ تكون رابطة فردية ‎«~CH,~ (single bond‏ أو -(0)0-؛
    ‏5 “ل تكون رابطة فردية ‎(~CH- (single bond‏ -لا- -0-. أو -(56)0-؛
    ‏إذا كانت 7 عبارة عن رابطة فردية ‎single bond‏ -0-, أو -5)0(7-,؛ فإن ‎RY‏ تكون غير
    ‏موجودة؛
    ‎methoxy ‏تكون 1ا؛ ميثيل الا0©10»؛ أيزو بيوتيل» ميثوكسى 0161070«7؛ أسيتيل» ميثوكسى‎ R!
    ‏كربونيل» ميثان سلفونيل» -تولوين سلفونيل» ميثوكسي ‎methoxy‏ كربونيل ميثيل الا0610؛ أو 0 كربوكسي ميثيل ‎tmethyl‏
    ‎(~C(CH;)~ ‏تكون -1ا©- -(0)©-. أو‎ Z
    ‏إذا كانت ‎Z‏ عبارة عن ‎—C(O)-‏ فإن ‎R?‏ تكون غير موجودة؛
    ‎«—C(O)NHMe «—C(O)NH, (ign ‏إيثيل؛ أيزو بروييل؛ أيزو‎ «methyl ‏ميثيل‎ H ‏تكون‎ R?
    ‎- C(CH;),0CH; «~C(CH3),0H «~CH,OCH,CH; CH,OCH; «~CH,OH <u CHy~ ‏ع -ر4ا©-(م-كلورو 001000 فنيل)؛ أو‎ «~OCH; «~CO,CH,CH; «COH 5
    ‏هكسيل؛
    ‏تكون كل من ‎R75 RY RY‏ عبارة عن 1ا؛ و
    ‎RE‏ تكون 4 أو ‎OH‏ ‏0- مركب ممثل بالصيغة ‎(I)‏ ‏لكا ‎RS‏ 4
    H
    N N or va
    (IHW N
    حيث: إلا تكون هالوء (و©-:6) الكيل؛ (و©- © )ألكوكسي-؛ أو (و- ‎JIC,‏ ثيو-؛ ‎X‏ تكون رابطة فردية ‎«~CH,~ single bond‏ -1ا6ا0- -01-601- 6©--6) (و>الكيل)ء- -(0)©- ‎(=CH,0~‏ -1الارًا©-. أو لارا©-((و©-©)ألكيل)-؛ حيث عندما ‎X‏ تكون ‎«—CH,NH- —CH,0-‏ أو لارا©-((ي©-©)ألكيل)-؛ فإن الذرة © أو لا تكون 0 مرتبطة تساهميًا بالحلقة ‎A‏ ‏تمثل الحلقة ‎A‏ حلقة أريل أو ‎dol‏ غير متجانس به استبدال ‎(Gla)‏ ‎R3‏ تكون ب (و©-:6) الكيل؛ (و© -, © )الكوكسي (و©- ,© )ألكيل؛ (و- 6 )ألكيل ‎(Cid‏ ‏(و©الكيل» (م©-:6) هالو ‎(<li‏ علات ‎~NHC(O)NH, «—C(S)NH, «—~CN‏ أو ‎¢<~CZCH‏
    (Ci= ‏(ي©-,6)ألكيل» (و©-6)ألكيل ثيو(و©-©)ألكيل» (و6©-:6)هالو ألكيل».‎ H ‏تكون‎ RY
    (و>الكوكسي(و0-,6) الكيل-؛ أو (ن-))هيدروكسي ألكيل؛
    ثم تكون ‎H‏ مالى رولا لا6-؛ (م©-:6)ألكيل» (و6©-:6) هالو ‎(C1=)=NH =NH, «li‏
    (C1= ‏(م0©-,6)ألكوكسي؛ هيدروكسي (م©-:6)ألكيل»‎ —OH ‏6)ألكيل)د؛‎ -©م((-١١ا‎ (UIC) (Crd ‏(و©-:6)ألكيل‎ «—SH ‏(م©-,©)ألكيل؛ (و©- )هالو ألكوكسي؛‎ SIC) 5
    (:6ألكيل ‎«~NHC(O)NH, «~C(S)NH, «~NC‏ أو (026-؛ و
    ‎R®‏ تكون ‎«gla (H‏ لا0-, رلال١-,‏ أو ‎¢=SH‏ أو
    ‎(RC‏ المأخوذة مع ذرة الكربون الحاملة ‎ele‏ تمثل -(6)0-؛
    ‏حيث:
    ‏0 يكون أي حدوث لألكيل؛ أريل؛ أريل ألكيل؛ أريل غير متجانسء أريل ألكيل غير متجانسء ألكيلين؛ سيكليل غير متجانس؛ سيكلو ألكيل؛ ألكوكسي. ألكيل ثيو؛ هالو ‎JST‏ أو هيدروكسي ألكيل به استبدال اختياربًا بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات الاستبدال المختارة على حدة من المجموعة المتكونة من ا0- هالى ‎=NH,‏ ١الا١-((م©-‏ 6 )ألكيل) ل١-((م©-:6)ألكيل)ى‏ لااوت و0لا-؛ -ر©) (مالكيل؛ (و©- )هالو ألكيل؛ (م0©- 6 )ألكوكسي؛ ‎cdl‏ أريل غير متجانس؛ ‎(C=)‏
    ‏5 (م6ألكيل؛ أريل غير متجانس(م©-,6)ألكيل» (,©-و0)سيكلو ‎(JS‏ سيكليل غير متجانس؛ - ‎«C(O)OH‏ و0(0)6-6)-لكيل ‎«—C(O)NH,‏ و6-6)لا(0)0-ألكيل». و- 4ا(6)0((م©-:6)ألكيل)د؛
    أو ملح ‎(Bla solvate Lip (Waa Jake‏ كيميائي ‎tautomer‏ أيزومر فراغي ‎Stereoisomer‏ أو صورة متعددة الأشكال من ذلك. 1- المركب وفقًا لعنصر الحماية 40 ‎W Gua‏ تكون فلورو ‎(fluoro‏ كلورو ‎«Chloro‏ برومو ‎bromo 5‏ ميثيل ‎methyl‏ أو ميثوكسى ‎.methoxy‏ ‏2- المركب وفقًا لعنصر الحماية ]4 حيث ‎W‏ تكون كلورو ‎.Chloro‏ ‏3- المركب وفقًا لعنصر الحماية 40( حيث ‎RE‏ تكون ‎H‏ ‏10 ‏4- المركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية 40 ‎X Cun‏ تكون -001:0- ‎—CH,NH-‏ أو - را ((و0-,©)ألكيل)-. 5- المركب ‎Gag‏ لعنصر الحماية 44؛ حيث ‎X‏ تكون ‎~CH,0~‏ أو ‎~CH,N(CH;)=‏ ‏15 ‏6- المركب ‎Gag‏ لعنصر الحماية 40( حيث ‎RY‏ تكون ‎H‏
    7- المركب وفقًا لعنصر الحماية 40( حيث ‎Hos RY‏ 8- المركب وفقًا لعنصر الحماية 40؛ حيث ‎RY‏ تكون ‎H‏ ‏5 ‏9- المركب وفقًا لعنصر الحماية 40؛ حيث تمثل الحلقة ‎A‏ حلقة أريل غير متجانس. 0- المركب وفقًا لعنصر الحماية 49 حيث تمثل الحلقة ‎A‏ حلقة بيريديل. 0 51- المركب ‎Gy‏ 40؛ حيث تمثل الحلقة ‎dala A‏ فنيل بها استبدال اختياريًا. 2- المركب ‎Big‏ لعنصر الحماية 51 حيث تمثل الحلقة ‎dala‏ فنيل بها استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من مرات حدوث الهالو.
    ‏حلقة فنيل بها استبدال بواسطة واحدة‎ A ‏لعنصر الحماية 52 حيث تمثل الحلقة‎ Gag ‏المركب‎ -3 .Chloro ‏أو أكثر من مرات حدوث الكلورو‎ ‏لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 40 ممثل بواسطة أي من الصيغ البنائية‎ Gg ‏المركب‎ -4 ‏اتتالية:‎ 5 oY oY N 3 N H H N N ‏ب‎ N YI NH, YI NH, cl N-N cl ‏برحلا‎ ‎AN aN 0 oF Ts H N N
    N._N 1 ‏سر‎ ‎/ 2 ‏اسيل‎ 1 cl N N 0 N H H N N ‏ب‎ N YI ‏ولا‎ YI NH, cl ‏برحلا‎ cl ‏برحلا‎ ‎Og NH; 0-5 0 1 ' H oF Ci Pom cl “N cl ‏يرحلا‎
    Oo Os _NH, 0 J
    N . N H H N N ‏ب‎ N NH, NH, cl ‏برحلا‎ cl ‏برحلا‎ ‎0 1 ~ ‏م0‎ ‎BG A GC QO H N i NN NU ‏وار‎ NH, ol N Na cl ‏يحلا‎ ‎oO OH 0 0
    N . N H H N N ‏ب‎ N 1 ‏سر‎ NH, cl ‏يحلا‎ cl N-N O_O oF
    A
    N.__N H ‏ب‎ 1 YI ‏رسسر‎ ‎NH, cl ‏يحلا‎ ‎cl N-N OOH OOH
    N . N H H N N ‏ب‎ N NH, Yi NH; cl N-N cl N-N
    0 AO. N 0 N H H N N - N Yi ‏رسي‎ UNH, cl ‏بحلا‎ cl ‏بحلا‎ ‎ ‎0 ‎N oF ‏ا‎ H ‏ب 9 مه‎ H N_ _N N N OH hd >—NH NH / 2 7 2 cl ‏برحلا‎ ‎2 ‏بن بح أن‎ H Cl ‏بن‎ H N_ _N ‏لاله‎ ‎cl NH NH, N~N N-N 0 HN 7 oN A oF ‏ب‎ 7
    H
    N._N H TI ‏ب بسر‎ N o ac NH; cl ‏يحلا‎ ‎> N ™ > N A Q H N N ‏ب‎ H NH NN o a 2 TNH, ci ‏يرحلا‎ ‎OH he
    N . N H H N N ‏ا‎ N )—NH, 1 ‏ودالار‎ ‎cl ‏يرحلا‎ Cl ‏ل‎ cl 0 H H NH; TU ‏ولا‎ ‎Cl N ~N cl N ~N AP ~~ NY A N YU ‏وسار‎ NN cl ne T NH: Cl N cl ‏مي‎ ‎9 0 = N Ss N or 1 ‏بس‎ 1
    N._N 0 H NH, i ‏رسلا‎ cl N-N cl ‏يرحلا‎ ‎0 9 0: ‏بار‎ N A Pa N A N 0 N H H YI ‏ودلا‎ YT ‏ولا‎ ‎cl ‏بحلا‎ cl N-N 0 AON N A ‏الى‎ N A 0 N . | N H H NH, i NH; Cl N ~N cl N ~N
    HN HO pss es 0 ‏بن‎ 1 0 N
    N.__N H © )—NH, OG N cl i T NH Cl N : 9 0 0-57 < H H YU ‏سر‎ Yi NH, cl NN cl NN 0 : 7 0 70 0 H : 1 »—NH; or NH; Cl ‏بن‎ Cl ‏يرحلا‎ ‎HO HO, 0 N H H No _N ‏ا‎ N TNH; TNH; cl N=N cl ‏برحل‎ ‎HO ‎GN ‎N N 1 S—NH, NH, ‏يرحلا‎ N~N N cl
    -0 oY N N i >—NH, cl NON Cl wa 1] ‏سد‎ ‎H ‎AN OMe AN
    No. _N H T° NH ‏م‎ ‎— | NH, ‏اه‎ N=( Wa NH, 0 7 ‏ل 0 م‎ ‏ا نب‎ ‏يلا‎ N—N 1 NH: cl N-N cl cl — —N ) ba QO
    H
    N._N ‏بط اج‎ jis ol pe Cl ‏ب‎ ‎3 ‎‘ ) ‏ل‎ N ‏بن‎ ‏سال نأ‎ ol Tw Cl 7
    ‎Cl Cl‏ ‎Cl‏ ‏0 0 ‎H‏ ب ‎H‏ ب ‎N N‏ ‎Cl I Vas Cl I Va‏ ‎N‏ ‏\ 7,7 0 ‎N‏ ‎H‏ ‏ب ‎i‏ اا ‎Cl No‏ و : 5- تركيبة صيدلية مشتملة على مقدار فعال علاجيًا من مركب ‎By‏ لأي لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 40؛ ومادة حاملة مقبولة صيدليًا. 6- التركيبة الصيدلية ‎Gg‏ لعنصر الحماية 55؛ تشتمل بشكل إضافى على مقدار فعال ‎Gade‏ ‏من عامل ‎dle‏ مختار من المجموعة المتكونة من مركبات ستيرويد؛ العوامل المثبتة للغشاء؛ مثبطات ‎SLO‏ مثبطات تخليق ومستقبل اللوكوترين» مثبطات تبديل النمط المماثل ‎IgE‏ تخليق ‎«IgE‏ تبديل النمط المماثل 196 أو تخليق ‎(IgG‏ العوامل المعضدة ‎f‏ مثبطات ‎Sling‏ حمض أسيتيل أوساليسيليك؛ مثبطات ‎«COX‏ ميثوتركسات؛ العقاقير المضادة ل ‎(TNF‏ عوامل استهداف ريتوكسين وخلايا 8 الأخرى؛ عوامل استهداف ‎(THF‏ مثبطات 004؛ مثبطات ‎(p38‏ مثبطات ‎«PDE4‏ ومضادات الهيستامين.
    7- المركب ‎Why‏ لعنصر الحماية 1 بالصيغة البنيوبة التالية: ل ‎N‏ ‎NH,‏ ‏برحلا ‎cl‏
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA518391033A 2015-09-04 2018-02-28 مركبات أمينو ترايازول به استبدال مفيدة باعتبارها مثبطات إنزيم كيتيناز بشري SA518391033B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562214299P 2015-09-04 2015-09-04
PL415078A PL415078A1 (pl) 2015-09-04 2015-12-04 Podstawione aminotriazole przydatne jako inhibitory kwaśnej chitynazy ssaków

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518391033B1 true SA518391033B1 (ar) 2022-10-17

Family

ID=58190067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518391033A SA518391033B1 (ar) 2015-09-04 2018-02-28 مركبات أمينو ترايازول به استبدال مفيدة باعتبارها مثبطات إنزيم كيتيناز بشري

Country Status (28)

Country Link
US (3) US9944624B2 (ar)
EP (1) EP3344616B1 (ar)
JP (2) JP6859325B2 (ar)
KR (1) KR20180080190A (ar)
CN (1) CN108290863B (ar)
AU (1) AU2016314345B2 (ar)
CA (1) CA2997382C (ar)
CL (1) CL2018000564A1 (ar)
CO (1) CO2018003484A2 (ar)
CY (1) CY1121432T1 (ar)
DK (1) DK3344616T3 (ar)
ES (1) ES2717181T3 (ar)
HK (1) HK1249510B (ar)
HR (1) HRP20190223T1 (ar)
HU (1) HUE042726T2 (ar)
IL (1) IL257545B (ar)
LT (1) LT3344616T (ar)
ME (1) ME03308B (ar)
MX (1) MX368674B (ar)
PE (1) PE20181048A1 (ar)
PH (1) PH12018500286A1 (ar)
PL (2) PL415078A1 (ar)
PT (1) PT3344616T (ar)
SA (1) SA518391033B1 (ar)
SI (1) SI3344616T1 (ar)
TR (1) TR201903826T4 (ar)
WO (1) WO2017037670A1 (ar)
ZA (1) ZA201801978B (ar)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI633087B (zh) 2012-06-13 2018-08-21 赫孚孟拉羅股份公司 新穎二氮雜螺環烷及氮雜螺環烷
UA116547C2 (uk) 2012-09-25 2018-04-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Біциклічні похідні
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
EA201691044A1 (ru) 2013-11-26 2016-09-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новый октагидро-циклобута[1,2-c;3,4-c']дипиррол-2-ил
JP6554481B2 (ja) 2014-03-26 2019-07-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ オートタキシン（ａｔｘ）及びリゾホスファチジン酸（ｌｐａ）産生の阻害剤としての縮合［１，４］ジアゼピン化合物
PE20161134A1 (es) 2014-03-26 2016-10-29 Hoffmann La Roche Compuestos biciclicos como inhibidores de la produccion de autotaxina (atx) y acido lisofosfatidico (lpa)
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
UA123362C2 (uk) 2015-09-04 2021-03-24 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Феноксиметильні похідні
PL415078A1 (pl) 2015-09-04 2017-03-13 Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Podstawione aminotriazole przydatne jako inhibitory kwaśnej chitynazy ssaków
MX2017015034A (es) 2015-09-24 2018-04-13 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de autotaxina (atx)/anhidrasa carbonica (ca).
KR20180054635A (ko) 2015-09-24 2018-05-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 오토탁신(atx) 억제제로서 이환형 화합물
KR20180054634A (ko) 2015-09-24 2018-05-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서 신규한 이환형 화합물
JP6846414B2 (ja) 2015-09-24 2021-03-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ａｔｘ阻害剤としての二環式化合物
CR20190423A (es) 2017-03-16 2019-11-01 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclícos como inhibidores dobles de atx/ca
CN110382484B (zh) 2017-03-16 2022-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为atx抑制剂的二环化合物
CN109503449A (zh) * 2018-12-17 2019-03-22 天津药明康德新药开发有限公司 一种3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法
WO2021009209A1 (en) * 2019-07-15 2021-01-21 Oncoarendi Therapeutics S.A. Substituted amino triazoles useful as chitinase inhibitors
EP4041726A1 (en) 2019-09-25 2022-08-17 Molecure SA Process for the production of 5-(4-((2 s,5 s)-5-(4-chlorobenzyl)-2-methylmorpholino)piperidin-1-yl)-1 h-1,2,4-triazol-3-amine
EP3854789A1 (en) 2020-01-22 2021-07-28 Cygnet Biosciences B.V. Macrocyclic compounds useful as chitinase inhibitors
CN114057714B (zh) * 2021-11-22 2023-07-14 苏州健雄职业技术学院 杂环基取代的氨基三唑的衍生物及其应用
EP4269400A1 (en) * 2022-04-29 2023-11-01 Molecure SA Ykl-40 inhibitors and their therapeutic applications
CN114957098B (zh) * 2022-06-02 2024-03-29 和鼎（南京）医药技术有限公司 一种制备喷他佐辛中间体的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3507486B2 (ja) 1991-03-15 2004-03-15 アムジエン・インコーポレーテツド 顆粒球コロニー刺激因子の肺内投与
US5451569A (en) 1994-04-19 1995-09-19 Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited Pulmonary drug delivery system
SG11201605757SA (en) * 2013-12-20 2016-08-30 Inst Drug Discovery Substituted amino triazoles, and methods using same
PL415078A1 (pl) 2015-09-04 2017-03-13 Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Podstawione aminotriazole przydatne jako inhibitory kwaśnej chitynazy ssaków

Also Published As

Publication number Publication date
CY1121432T1 (el) 2020-05-29
EP3344616A1 (en) 2018-07-11
CO2018003484A2 (es) 2018-07-10
US9944624B2 (en) 2018-04-17
JP6859325B2 (ja) 2021-04-14
IL257545B (en) 2020-05-31
EP3344616B1 (en) 2019-01-09
MX368674B (es) 2019-10-10
US10538508B2 (en) 2020-01-21
MX2018002659A (es) 2018-11-22
ZA201801978B (en) 2019-01-30
PL415078A1 (pl) 2017-03-13
HK1249510B (zh) 2019-09-27
SI3344616T1 (sl) 2019-04-30
PE20181048A1 (es) 2018-07-03
US20180258071A1 (en) 2018-09-13
AU2016314345B2 (en) 2020-05-07
TR201903826T4 (tr) 2019-04-22
HUE042726T2 (hu) 2019-07-29
CN108290863B (zh) 2020-05-05
ES2717181T3 (es) 2019-06-19
CN108290863A (zh) 2018-07-17
PH12018500286A1 (en) 2018-08-13
PL3344616T3 (pl) 2019-07-31
CA2997382C (en) 2024-01-02
WO2017037670A1 (en) 2017-03-09
CA2997382A1 (en) 2017-03-09
AU2016314345A1 (en) 2018-03-01
ME03308B (me) 2019-10-20
US10208020B2 (en) 2019-02-19
DK3344616T3 (en) 2019-03-18
JP2021100966A (ja) 2021-07-08
JP2018526399A (ja) 2018-09-13
PT3344616T (pt) 2019-04-01
HRP20190223T1 (hr) 2019-04-05
IL257545A (en) 2018-04-30
US20190345137A1 (en) 2019-11-14
CL2018000564A1 (es) 2018-06-29
KR20180080190A (ko) 2018-07-11
US20170066743A1 (en) 2017-03-09
LT3344616T (lt) 2019-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA518391033B1 (ar) مركبات أمينو ترايازول به استبدال مفيدة باعتبارها مثبطات إنزيم كيتيناز بشري
US10329297B2 (en) Compounds for the inhibition of indoleamine-2,3-dioxygenase
EP3966206B1 (en) Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
CN103842340B (zh) 核转运调节剂及其应用
CN101687857B (zh) 嘧啶基哒嗪酮衍生物
JP6777652B2 (ja) 炎症性障害の治療のための新規ジヒドロピリドイソキノリノン及びその医薬組成物
CN109563047A (zh) 含有硅原子的依伐卡托类似物
US20090118503A1 (en) Faah inhibitors
CN107709305A (zh) 新型化合物
CN102271681B (zh) Cxcr7调节剂
SG176477A1 (en) Indole compounds
CN106458988B (zh) 杂环基-丁酰胺衍生物
CN104470941A (zh) 靶向治疗学
CN106414431A (zh) 具有bace1抑制作用的二氢噻嗪和二氢噁嗪衍生物
SA518391217B1 (ar) Mdm2-p53 مثبطات أيزو إندولينون لتفاعل ذات نشاط مضاد للسرطان
CN101511812A (zh) 作为细胞色素p450抑制剂的吡唑衍生物
TW202136239A (zh) 用於治療與ｓｔｉｎｇ活性相關之病狀的化合物及組合物
KR101548414B1 (ko) 퀴놀론 화합물 및 제약 조성물
EA015529B1 (ru) 3-(имидазолил)пиразоло[3,4-b]пиридины
EA029827B1 (ru) Производные бензимидазола и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний
SA04250088A (ar) مركبات كيميائية
CN103459382A (zh) 用于抑制pask的杂环化合物
TWI764201B (zh) 可用為幾丁質酶抑制劑的經取代的胺基三唑
JP2018502851A (ja) アムホテリシンｂの尿素誘導体の簡便な合成法
CN111432820A (zh) 异染色质基因阻抑抑制剂