CN101511812A - 作为细胞色素p450抑制剂的吡唑衍生物 - Google Patents

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斯科特·常宁·萨顿
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Abstract

本发明提供了式(I)化合物、其药学上可接受盐或溶剂化物，并且提供了其制备方法、其使用方法以及含有上述化合物或药学上可接受盐或溶剂化物的药物制剂。

Description

作为细胞色素P450抑制剂的吡唑衍生物
本申请要求于2006年7月5日递交的美国申请60/806,596、于2007年4月10日递交的美国申请60/910,988和于2007年6月4日递交的美国申请60/941,808的优先权，上述专利申请通过引用全文插入本文。
背景技术
细胞色素P450(CYP450)酶体系负责将活性药物生物转化成失活代谢物，溶剂化合物易于通过身体排泄。而且，某些药物通过CYP450酶体系快速代谢可以明显改变其药物动力学(PK)谱图，并且可以导致这些药物的血浆水平长期处于亚治疗量。在抗感染治疗领域中，诸如在治疗病毒感染(诸如人类免疫缺陷病毒(HIV)感染)的领域中，这种亚治疗量的药物血浆水平可能提高病毒的抗性。
利托那韦(Ritonavir，RTV)是一种市售HIV蛋白酶抑制剂(PI)，由于其能够抑制细胞色素P450 3A4酶，因而也被用于“促进”一些同时服用的抗逆转录病毒药的药物动力学暴露。然而，RTV具有在临床上显著的胃肠道副作用和代谢副作用，包括恶心、呕吐、腹泻和异常脂肪血症。服用低剂量的具有有效抗病毒活性的化合物还会促进对HIV的抗药性菌株的选择。新型的CYP3A4抑制剂能够促使抗病毒药象RTV那样有效，而没有抗病毒活性和显著的副作用，其在那些患有HIV病毒感染的患者的治疗过程中提供了明显的优势和治疗效果。本发明公开了一种化合物，其可用于抑制CYP450酶体系，并且可用于促进同时服用的药物(包括抗逆转录病毒药)的药物动力学暴露。还公开了含有这种化合物的药物制剂，其制备方法以及使用方法。
发明内容
在一个实施方式中，本发明提供了式(I)化合物：
Figure A200780032889D00111
其中：
R1是C1-C8烷基、-(CR9R10)tR11、-(CR9R10)tC(O)R11、-(CR9R10)tC(O)N(R13R14)、-(CR9R10)t-(3-10元杂环基)-R11或-(CR9R10)t-(5-9元杂芳基)-R11；
R2是5-9元杂芳基，其可选被一个或多个R11基团取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
各个R11和R12独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
R13和R14独立地选自氢、C1-C8烷基和C3-C8环烷基，其中所述C1-C8烷基和C3-C8环烷基可选被一个或多个R15基团取代；或者
R13和R14与它们连接的氮原子一起形成3-10元杂环基，所述3-10元杂环基可选被一个或多个R15基团取代；
各个R16独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20独立地选自氢和C1-C8烷基；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
本发明提供了上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
在另一实施方式中提供了式(I)化合物，其中R13和R14独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基，其中所述C1-C8烷基和C3-C8环烷基可选被一个或多个R15基团取代。
在另一实施方式中提供了式(I)化合物，其中R13和R14与它们连接的氮原子一起形成3-10元杂环基，所述3-10元杂环基可选被一个或多个R15基团取代。
进一步的实施方式提供了式(IIa)化合物：
Figure A200780032889D00121
其中：
R2是5-9元杂芳基，其可选被一个或多个R11基团取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
各个R11和R12独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
R13和R14独立地选自氢、C1-C8烷基和C3-C8环烷基，其中所述C1-C8烷基和C3-C8环烷基可选被一个或多个R15基团取代；或者
R13和R14与它们连接的氮原子一起形成3-10元杂环基，所述3-10元杂环基可选被一个或多个R15基团取代；
各个R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20独立地选自氢和C1-C8烷基；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
进一步提供了式(IIa)化合物，其中R13和R14独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基，其中所述C1-C8烷基和C3-C8环烷基可选被一个或多个R15基团取代。
在另一实施方式中提供了式(IIa)化合物，其中R13和R14与它们连接的氮原子一起形成3-10元杂环基，所述3-10元杂环基可选被一个或多个R15基团取代。
本文进一步提供了式(IIb)化合物：
Figure A200780032889D00141
其中：
R2是5-9元杂芳基，其可选被一个或多个R11基团取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
各个R11和R12独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
各个R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20独立地选自氢和C1-C8烷基；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
本文还提供了式(IIb)化合物，其中：
R2是5-9元杂芳基，其可选被一个或多个R11基团取代；
R3是氢；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
各个R11和R12独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
各个R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20是氢；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
本文进一步提供了式(IIb)化合物，其中：
R2是吡啶基、吡唑基、嘧啶基或咪唑基，它们可选被一个或多个R11基团取代；
R3是氢；
R4、R5、R7和R8是氢；
R6是卤素；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
R11选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
各个R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20是氢；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
在另一实施方式中提供了式(IIb)化合物，其中：
R2是吡啶基；
R3是氢；
R4、R5、R7和R8是氢；
R6是卤素；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20是氢；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
在另一实施方式中提供了式(IIc)化合物，
Figure A200780032889D00181
其中：
R2是5-9元杂芳基，其可选被一个或多个R11基团取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
各个R11和R12独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
各个R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R18和R20独立地选自氢和C1-C8烷基；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
在另一实施方式中提供了式(IId)化合物：
Figure A200780032889D00191
其中：
R2是5-9元杂芳基，其可选被一个或多个R11基团取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
各个R11和R12独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
各个R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20独立地选自氢和C1-C8烷基；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
进一步的实施方式提供了式(IIe)化合物：
Figure A200780032889D00201
其中：
R2是5-9元杂芳基，其可选被一个或多个R11基团取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
各个R11和R12独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
各个R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20独立地选自氢和C1-C8烷基；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
本文进一步提供了式(IIf)化合物：
其中：
R2是5-9元杂芳基，其可选被一个或多个R11基团取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
各个R11和R12独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
各个R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20独立地选自氢和C1-C8烷基；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
本文还提供了式(IIf)化合物，其中：
R2是5-9元杂芳基，其可选被一个或多个R11基团取代；
R3是氢；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
各个R11和R12独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
各个R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20是氢；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
本文进一步提供了式(IIf)化合物，其中：
R2是吡啶基、吡唑基、嘧啶基或咪唑基，它们可选被一个或多个R11基团取代；
R3是氢；
R4、R5、R7和R8是氢；
R6是卤素；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
R11选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
各个R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20是氢；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
在另一实施方式中提供了式(IIf)化合物，其中：
R2是吡啶基；
R3是氢；
R4、R5、R7和R8是氢；
R6是卤素；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20是氢；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
本文进一步提供了式(IIg)化合物：
Figure A200780032889D00261
其中：
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R19和R20如式(IIb)化合物中所定义；
R21是氢或C1-C8烷基；
R22选自氢、-C(O)R23、-C(O)2R23、-S(O)R23、-S(O)2R23、-S(O)N(R23R24)、-S(O)2N(R23R24)和-C(O)N(R23R24)；以及
各个R23和R24独立地选自氢和C1-C8烷基；或者
提供了这种化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
在另一实施方式中提供了式(IIg)化合物，其中：
R2是吡啶基；
R3是氢；
R4、R5、R7和R8是氢；
R6是卤素；
R19和R20是氢；
R21是氢或C1-C8烷基；
R22选自氢、-C(O)R23、-C(O)2R23、-S(O)R23、-S(O)2R23、-S(O)N(R23R24)、-S(O)2N(R23R24)和-C(O)N(R23R24)；以及
各个R23和R24独立地选自氢和C1-C8烷基；或者
提供了这种化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
进一步的实施方式提供了式(IIg)化合物，其中：
R2是吡啶基；
R3是氢；
R4、R5、R7和R8是氢；
R6是氟；
R19和R20是氢；
R21是氢或C1-C8烷基；
R22选自氢、-C(O)R23、-C(O)2R23、-S(O)R23、S(O)2R23、-S(O)N(R23R24)、-S(O)2N(R23R24)和-C(O)N(R23R24)；以及
各个R23和R24独立地选自氢和C1-C8烷基；或者
提供了这种化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
进一步的实施方式提供了式(IIg)化合物，其中：
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R19和R20如式(IIb)化合物中所定义；以及
R21和R22与它们连接的氮原子一起形成3-10元杂环基；或者
提供了这种化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
另一实施方式提供了式(IIg)化合物，其中：
R2是吡啶基；
R3是氢；
R4、R5、R7和R8是氢；
R6是卤素；
R19和R20是氢；以及
R21和R22与它们连接的氮原子一起形成3-10元杂环基；或者
提供了这种化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
另一实施方式提供了式(IIg)化合物，其中：
R2是吡啶基；
R3是氢；
R4、R5、R7和R8是氢；
R6是氟；
R19和R20是氢；以及
R21和R22与它们连接的氮原子一起形成3-10元杂环基；或者
提供了这种化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
在还要进一步的实施方式中提供了式(IIIa)化合物：
Figure A200780032889D00281
其中：
R2是5-9元杂芳基，其可选被一个或多个R11基团取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
各个R11和R12独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
各个R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20独立地选自氢和C1-C8烷基；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
另一实施方式中提供了式(IIIb)化合物：
Figure A200780032889D00291
其中：
R2是5-9元杂芳基，其可选被一个或多个R11基团取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
各个R11和R12独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
各个R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20独立地选自氢和C1-C8烷基；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
另一实施方式提供了式(IIIb)化合物，其中R11是5-9元杂芳基，其中所述杂芳基可选被一个或多个R15基团取代。在一个实施方式中，在式(IIIb)化合物中，R11是5元杂芳基，其中所述杂芳基可选被一个或多个R15基团取代。进一步的实施方式提供了式(IIIb)化合物，其中R11为
Figure A200780032889D00301
在另一实施方式中提供了式(IVa)化合物：
Figure A200780032889D00311
其中：
R2是5-9元杂芳基，其可选被一个或多个R11基团取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
各个R11和R12独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
各个R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20独立地选自氢和C1-C8烷基；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
另一实施方式提供了式(IVb)化合物：
Figure A200780032889D00321
其中：
R2是5-9元杂芳基，其可选被一个或多个R11基团取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
各个R11和R12独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
各个R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20独立地选自氢和C1-C8烷基；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
在另一实施方式中，提供了式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)的任意化合物，其中R2选自吡啶基、吡唑基、嘧啶基和咪唑基。进一步提供了式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)的任意化合物，其中R2选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-吡唑基、3-嘧啶基和4-咪唑基。在另一实施方式中，提供了式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)的任意化合物，其中R2是4-吡啶基。
进一步的实施方式提供了式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)的任意化合物，其中R3是氢。
在另一实施方式中，提供了式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)的任意化合物，其中R19和R20是氢。本文还提供了式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)的任意化合物，其中R4、R5、R7和R8是氢，R6是卤素。还提供了式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)的任意化合物，其中R6是氯或氟。另一实施方式提供了式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)的任意化合物，其中R6是氟。
进一步实施方式提供了选自如下的化合物：
4-[5-(4-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]吡啶；
1-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]丙-2-醇；
N-环丁基-2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
N-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基乙基)-2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺；
2-(4-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙基}哌嗪-1-基)嘧啶；
N-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺；
4-{5-(4-氟苄基)-1-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}吡啶；
2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)乙酰胺；
1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-4-甲基哌嗪；
1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌嗪；
2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[(2R)-2-羟丙基]乙酰胺；
2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[(2S)-2-羟丙基]乙酰胺；
(3R)-1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}吡咯烷-3-胺；
4-[5-(4-氟苄基)-1-(1-丙酰基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-基]吡啶；
4-(3-{3-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-1-基}-3-氧代丙基)吗啉；
2-({3-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-1-基}羰基)嘧啶；
5-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酰胺；
4-(5-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)吗啉；
N-[2-(乙酰氨基)-2-甲基丙基]-2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
(3R)-1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(3S)-1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；
1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N-甲基吡咯烷-3-胺；
[(2R)-1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}吡咯烷-2-基]甲醇；
1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-3-醇；
[(2S)-1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}吡咯烷-2-基]甲醇；
2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-(2-吡嗪-2-基乙基)乙酰胺；
N-[(1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
N-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]乙酰胺；
2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-(1-甲基-2-吡嗪-2-基乙基)乙酰胺；
2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基乙酰胺；
(1R，2S)-2-({[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}氨基)环戊烷羧酰胺；
2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]乙酰胺；
2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]乙酰胺；
2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]乙酰胺；
2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]乙酰胺；
N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]乙酰胺；
2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]乙酰胺；
1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-4-[甲基(丙基)氨基]哌啶-4-羧酰胺；
N-(1，1-二氧代四氢-3-噻吩基)-2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]乙酰胺；
2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-(顺式-4-羟基环己基)乙酰胺；
2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-(反式-4-羟基环己基)乙酰胺；
4-{5-(4-氟苄基)-1-[2-氧代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}嘧啶；
1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}氮杂环丁-3-醇；
N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺；
N-[(3R)-1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}吡咯烷-3-基]乙酰胺；
N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)丙酰胺；
N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)乙磺酰胺；
4-[(3R)-1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}吡咯烷-3-基]吗啉；
N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯；
1-乙基-3-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)脲；
1-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-3-甲基脲；
2-(4-{[5-(4-氟苄基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌嗪-1-基)嘧啶；
N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N-甲基乙磺酰胺；
2-[5-(4-氟苄基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]-N-异丙基乙酰胺；
(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸异丙酯；
(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸乙酯；
(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯；
3-乙基-1-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1-甲基脲；
(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸异丙酯；
1-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-二甲基脲；
3-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺；
4-[1-{2-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-5-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基]吡啶；
4-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}氮杂环丁-3-基)吗啉；
N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-[5-(4-氟苄基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]-N-(反式-4-羟基环己基)-N-甲基乙酰胺；
(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}氮杂环丁-3-基)氨基甲酸甲酯；
N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}氮杂环丁-3-基)甲磺酰胺；
1-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}氮杂环丁-3-基)-3-甲基脲；
N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}氮杂环丁-3-基)乙酰胺；
(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸甲酯；
1-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}吡咯烷-3-基)-1，3-二甲基脲；
[(3S)-1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}吡咯烷-3-基]氨基甲酸甲酯；
1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-4-[2-(甲磺酰基)乙基]哌嗪；
4-[5-(4-氟苄基)-1-{2-[3-(甲磺酰基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基]吡啶；和
N-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基乙基)-2-[5-(4-氟苄基)-3-哒嗪-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐。
在另一实施方式中，提供了选自如下的化合物：
1-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮；
4-(5-(4-氟苄基)-1-{2-[4-(甲磺酰基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)吡啶；
1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N-甲基哌啶-4-胺；
1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-胺；
1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N-异丙基哌啶-4-胺；
N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N-甲基丙酰胺；
N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N，2-二甲基丙酰胺；
N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N-甲基环丁烷羧酰胺；
N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N-甲基环丙烷羧酰胺；
N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N-甲基甲磺酰胺；
(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸甲酯；
N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N′-异丙基-N-甲基脲；
N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N′-异丙基脲；
N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)环丁烷羧酰胺；
N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺；
1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-3-醇；
1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-4-[甲基(丙基)氨基]哌啶-4-羧酰胺；
N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)丙酰胺；
N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)乙磺酰胺；
N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；
(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯；
1-乙基-3-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)脲；
1-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-3-甲基脲；
N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺；
N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N-甲基乙磺酰胺；
(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸异丙酯；
(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸乙酯；
(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸乙基；
3-乙基-1-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1-甲基脲；
(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸异丙酯；
1-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-二甲基脲；
3-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺；
4-[1-{2-[4-(1，1-二氧异噻唑烷-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-5-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基]吡啶；和
N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐。
在另一实施方式中，提供了选自如下的化合物：1-乙酰基-4-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌嗪；2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-(顺式-4-羟基环己基)-N-甲基乙酰胺；1′-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-1，4′-连哌啶-2-酮和4-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)吗啉；或者提供了这些化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
在另一实施方式中，提供了选自如下的化合物：N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺；N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N-甲基丙酰胺；N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N，2-二甲基丙酰胺；4-[1-{2-[4-(1，1-二氧异噻唑烷-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-5-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基]吡啶；和N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺；或者提供了这些化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。在另一实施方式中，提供了化合物N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺或其药学上可接受盐或溶剂化物。
进一步提供了本文所含化合物的药学上可接受盐，其中所述盐选自甲磺酸盐和磷酸盐，或者提供了本文所含化合物的药学上可接受溶剂化物。在另一实施方式中，提供了本文所含化合物的药学上可接受盐，其中所述盐选自甲磺酸盐，或者提供了本文所含化合物的药学上可接受溶剂化物。进一步提供了N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的药学上可接受盐，其中所述盐选自甲磺酸盐和磷酸盐。在另一实施方式中，提供了N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐。在另一实施方式中，提供了水合形式和无水形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐。本文进一步包含N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸盐。
本文进一步提供了固体形式的本文所含任意化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物，包括无定型形式的所述化合物以及结晶形式(包括这种结晶形式的所有多晶型形式)。
在另一实施方式中，提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为约20.47的特征峰。另一实施方式提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为约20.47和约13.80的特征峰。进一步提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为约20.47、约13.80和约18.44的特征峰。本文还包含结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为约20.47、约13.80、约18.44和约19.32的特征峰。进一步提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为20.47±0.05的特征峰。另一实施方式提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为20.47±0.05和13.80±0.05的特征峰。进一步提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为20.47±0.05、13.80±0.05和18.44±0.05的特征峰。本文还包含结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为20.47±0.05、13.80±0.05、18.44±0.05和19.32±0.05的特征峰。
还提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其熔融温度介于约128℃和约139℃之间。
另一实施方式提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为约17.99的特征峰。还提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为约17.99和约14.36的特征峰。进一步包含结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为约17.99、约14.36和约22.27的特征峰。另一实施方式提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为17.99±0.05的特征峰。还提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为17.99±0.05和14.36±0.05的特征峰。进一步包含结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为17.99±0.05、14.36±0.05和22.27±0.05的特征峰。
还提供了还提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其熔融温度介于约180℃和约183℃之间。
进一步的实施方式提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为约19.46的特征峰。进一步提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为约19.46和约15.03的特征峰。还包含结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为约19.46、约15.03和约21.70的特征峰。进一步的实施方式提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为19.46±0.05的特征峰。进一步提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为19.46±0.05和15.03±0.05的特征峰。还包含结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为19.46±0.05、15.03±0.05和21.70±0.05的特征峰。
进一步的实施方式提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为约18.78的特征峰。还提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为约18.78和约20.15的特征峰。进一步提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为约18.78、约20.15和约16.51的特征峰。进一步的实施方式提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为18.78±0.05的特征峰。进一步提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为18.78±0.05和20.15±0.05的特征峰。进一步提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为18.78±0.05、20.15±0.05、16.51±0.05的特征峰。
还提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐，其熔融温度介于197℃和约201℃之间。
进一步的实施方式提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸盐，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为约20.68的特征峰。还包含结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸盐，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为约20.68和约18.33的特征峰。还提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸盐，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为约20.68、约18.33和约19.43的特征峰。进一步的实施方式提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸盐，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为20.68±0.05的特征峰。还包含结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸盐，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为20.68±0.05和18.33±0.05的特征峰。还包含结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸盐，其在粉末x射线衍射谱图中具有以度数2-θ表示为20.68±0.05、18.33±0.05和19.43±0.05的特征峰。
还提供了结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸盐，其熔融温度介于213℃和220℃之间。
在其它实施方式中，提供了药物组合物，其包含有效量的至少一种式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)的任意化合物和药学上可接受载剂。
本发明还提供了药物组合物，其包含有效量的至少一种式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)化合物和药学上可接受盐。本文还提供了这样的药物组合物，其进一步包含有效量的至少一种通过细胞色素P450代谢的额外化合物。还提供了上述药物组合物，其中所述至少一种额外化合物是6-环戊基-6-[2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基]-3-[(5，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基]-4-羟基-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮或其药学上可接受盐。
进一步提供了这样的药物组合物，其中所述至少一种额外化合物是抗HIV化合物。还提供了这样的药物组合物，其中所述至少一种额外化合物是HIV蛋白酶抑制剂。在另一实施方式中，提供了这样的药物组合物，其中所述至少一种额外化合物选自安普那韦(amprenavir)、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、那非那韦(nelfinavir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir，invirase)、洛匹那韦(lopinavir)、TMC-126、阿扎那韦(atazanavir)、帕利那韦(palinavir)、GS-3333、KN I-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韦(indinavir)、替拉那韦(tipranavir)、duranavir、DPC-681、DPC-684、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韦钙(fosamprenavir calcium)。另一实施方式提供了这样的药物组合物，其中所述至少一种额外化合物选自安普那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、帕利那韦、茚地那韦、替拉那韦、duranavir、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韦钙。另一实施方式提供了这样的药物组合物，其中所述至少一种额外化合物是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺。
另一实施方式提供了这样的药物组合物，其包含至少一种式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)化合物和抗HIV化合物作为组合制剂，上述化合物同时、分别或先后施予感染HIV的哺乳动物从而治疗所述哺乳动物中的HIV。
另一实施方式提供了药物组合物，其包含有效量的(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷羧酰胺)、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)，至少一种式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)化合物和药学上可接受载剂。另一实施方式提供了这样的药物组合物，其包含有效量的(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷羧酰胺)、至少一种式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)化合物和药学上可接受载剂。
另一实施方式提供了一种抑制哺乳动物中通过细胞色素P450代谢的第一化合物的新陈代谢的方法，所述方法包括施予所述哺乳动物所述第一化合物和有效量的第二化合物，其中所述第二化合物选自式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物。进一步提供了这样的方法，其中所述第一化合物是抗HIV化合物。还提供了这样的方法，其中所述抗HIV化合物是HIV蛋白酶抑制剂。在另一实施方式中，提供了这样的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自安普那韦、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、TMC-126、阿扎那韦、帕利那韦、GS-3333、KN I-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韦、替拉那韦、duranavir、DPC-681、DPC-684、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韦钙。在另一实施方式中，提供了这样的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自安普那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、帕利那韦、茚地那韦、替拉那韦、duranavir、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韦钙。还包含这样的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制剂是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺。
还提供了一种抑制哺乳动物中通过细胞色素P450代谢的第一化合物的新陈代谢的方法，所述方法包括施予所述哺乳动物所述第一化合物和有效量的第二化合物，其中所述第一化合物是6-环戊基-6-[2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基]-3-[(5，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基]-4-羟基-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮或其药学上可接受盐，所述第二化合物是式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)中任意一种。
本文还包含一种抑制哺乳动物中通过细胞色素P450代谢的第一化合物的新陈代谢的方法，所述方法包括施予所述哺乳动物所述第一化合物和有效量的第二化合物，其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷羧酰胺)、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)，所述第二化合物是式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)中任意一种。本文进一步提供了这样的方法，其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷羧酰胺)。
在另一实施方式中，提供了一种改善哺乳动物第一化合物的药物动力学的方法，所述方法包括施予所述哺乳动物所述第一化合物和有效量的第二化合物，其中所述第二化合物选自选自式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物。本文还包含这样的方法，其中所述第一化合物是6-环戊基-6-[2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基]-3-[(5，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基]-4-羟基-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮或其药学上可接受盐。本文还包含这样的方法，其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷羧酰胺)、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)。本文还包含这样的方法，其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷羧酰胺)。
在另一实施方式中，提供了一种改善哺乳动物第一化合物的药物动力学的方法，所述方法包括施予所述哺乳动物所述第一化合物和有效量的第二化合物，其中所述第一化合物是抗HIV化合物并且其中所述第二化合物选自选自式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物。本文还包含这样的方法，其中所述抗HIV化合物是HIV蛋白酶抑制剂。在另一实施方式中，提供了这样的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自安普那韦、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、TMC-126、阿扎那韦、帕利那韦、GS-3333、KN I-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韦、替拉那韦、duranavir、DPC-681、DPC-684、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韦钙。进一步包含这样的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自安普那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、帕利那韦、茚地那韦、替拉那韦、duranavir、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韦钙。另一实施方式提供了这样的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制剂是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺。进一步的实施方式提供了上述方法中任意一种，其中先后施予所述第一和第二化合物，或者同时施予所述第一和第二化合物。
另一实施方式提供了一种治疗感染HIV哺乳动物中的HIV的方法，所述方法包括施予所述哺乳动物有效量的第一化合物和有效量的第二化合物，其中所述第一化合物是抗HIV化合物，所述第二化合物选自式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物。另一实施方式提供了这样的方法，其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷羧酰胺)、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)。在另一实施方式中，提供了这样的方法，其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷羧酰胺)。进一步的实施方式提供了这样的方法，其中所述第一化合物是HIV蛋白酶抑制剂。进一步的实施方式提供了这样的方法，其中所述第一化合物选自安普那韦、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、TMC-126、阿扎那韦、帕利那韦、GS-3333、KN I-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韦、替拉那韦、duranavir、DPC-681、DPC-684、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韦钙。另一实施方式提供了这样的方法，其中所述第一化合物选自安普那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、帕利那韦、茚地那韦、替拉那韦、duranavir、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韦钙。本文还提供了这样的方法，其中所述第一化合物是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺。进一步的实施方式提供了上述方法中任意一种，其中先后施予所述第一和第二化合物，或者同时施予所述第一和第二化合物。
本文还提供了一种抑制感染HIV哺乳动物中的HIV复制的方法，所述方法包括施予所述哺乳动物有效量的第一化合物和有效量的第二化合物，其中所述第一化合物是抑制HIV复制的化合物，所述第二化合物选自式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物。还提供了这样的方法，其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷羧酰胺)、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)。进一步包含这样的方法，其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷羧酰胺)。在另一实施方式中，提供了这样的方法，其中所述第一化合物是HIV蛋白酶抑制剂。另一实施方式提供了这样的方法，其中所述第一化合物选自安普那韦、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、TMC-126、阿扎那韦、帕利那韦、GS-3333、KN I-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韦、替拉那韦、duranavir、DPC-681、DPC-684、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韦钙。进一步包含这样的方法，其中所述第一化合物选自安普那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、帕利那韦、茚地那韦、替拉那韦、duranavir、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韦钙。另一实施方式提供了这样的方法，其中所述第一化合物是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺。进一步包含任意一种上述方法，其中先后施予所述第一和第二化合物，或者同时施予所述第一和第二化合物。
进一步的实施方式提供了第一化合物和第二化合物在制备用于治疗感染HIV哺乳动物中的HIV感染的药剂中的用途，其中所述第一化合物选自式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物，所述第二化合物是抗HIV化合物。另一实施方式包含这样的用途，其中所述第二化合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷羧酰胺)、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)。本文还包含这样的用途，其中所述第二化合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷羧酰胺)。还包含这样的用途，其中所述第二化合物是HIV蛋白酶抑制剂。还包含这样的用途，其中所述第二化合物选自安普那韦、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、TMC-126、阿扎那韦、帕利那韦、GS-3333、KN I-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韦、替拉那韦、duranavir、DPC-681、DPC-684、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韦钙。本文还提供了这样的用途，其中所述第二化合物选自安普那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、帕利那韦、茚地那韦、替拉那韦、duranavir、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韦钙。在另一实施方式中，提供了这样的用途，其中所述第二化合物是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺。
包含在本文中的另一实施方式提供了第一化合物和第二化合物在制备用于改善所述第二化合物在哺乳动物中的药物动力学的药剂中的用途，其中所述第一化合物选自式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物，所述第二化合物通过细胞色素P450代谢。本文进一步提供了这样的用途，其中所述第二化合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷羧酰胺)、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)。进一步的实施方式提供了这样的用途，其中所述第二化合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷羧酰胺)。另一实施方式提供了这样的用途，其中所述第二化合物是抗HIV化合物。进一步包含这样的用途，其中所述第二化合物是HIV蛋白酶抑制剂。进一步提供了这样的用途，其中所述第二化合物选自安普那韦、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、TMC-126、阿扎那韦、帕利那韦、GS-3333、KN I-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韦、替拉那韦、duranavir、DPC-681、DPC-684、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韦钙。还要进一步提供了这样的用途，其中所述第二化合物选自安普那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、帕利那韦、茚地那韦、替拉那韦、duranavir、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韦钙。在另一实施方式中，提供了这样的用途，其中所述第二化合物是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺。
进一步提供了本文所述任何一种药剂，其中所述药剂被同时、分别或先后施予感染HIV的哺乳动物从而治疗HIV。
在另一实施方式中，提供了上述方法或用途中任意一种，其中所述细胞色素P450酶是3A4异型体。
本文所用术语“包含”和“包括”为开放式，具有非限制性含义。
本文所用术语“HIV”意指人类免疫缺陷病毒。本文中所用术语“HIV整合酶”意指人类免疫缺陷病毒整合酶。
本文所用术语“C1-C8烷基”意指一价饱和烃基，其具有直链或支化片段，并且含有1至8个碳原子。这种基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
除非另有声明，本文所用术语“C2-C8烯基”包括具有至少一个碳碳双键的烷基片段，其中烷基如上所定义，该烷基片段包含所述烯烃片段的E型和Z型异构体并且具有2至8个碳原子。
除非另有声明，本文所用术语“C2-C8炔基”包括具有至少一个碳碳三键的烷基片段，其中烷基如上所定义，所述烷基片段含有2至8个碳原子。
术语“C3-C8环烷基”意指具有总共3至8个碳环原子的饱和、单环、稠环、螺环、或多环环结构。这种基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚基和金刚烷基。
本文所用术语“C6-C10芳基”意指由含有6至10个碳原子的芳族烃衍生的基团。这种基团的实例包括但不限于苯基或萘基。本文所用术语“Ph”和“苯基”意指-C6H5苯基。本文所用术语“苄基”意指-CH2C6H5基团。
本文所用术语“3-10元杂环基”意指环系中具有总共3-10个原子并且含有1至9个碳原子和1至4个杂原子(各个杂原子独立地选自O、S和N)的非芳族、单环、双环、三环或四环基团，但附加条件是所述基团的环中不包含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。而且，所述3-10元杂环基可以包括多环、螺环环系。而且，所述基团可选被苯环稠化。另外，所述3-10元杂环基可以包含氧代(oxo)取代基，该取代基可处于任何可用的原子上从而获得稳定的化合物。例如，所述基团包含的氧代原子可以处于可用的碳原子或氮原子上。如果化学上可行的话，上述基团可以包含一个以上氧代取代基。另外，应当理解到：当上述C2-C10杂环基团包含硫原子时，所述硫原子可以被一个或两个氧原子氧化从而得到亚砜或砜。4元杂环基团的实例是氮杂环丁基(源自氮杂环丁烷)。5元杂环基团的实例是噻唑基，10元杂环基团的实例是喹啉基。这种C2-C10杂环基团的其它实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶子基、吗啉代基、硫代吗啉代基、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氮氧杂卓基、二氮杂卓基、氮硫杂卓基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧环戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫代环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。
本文所用术语“5-9元杂芳基”意指环中具有总共5-9个原子并且含有1至8个碳原子和1至4个杂原子(各个杂原子独立地选自O、S和N)的芳族杂环基团，但附加条件是所述基团的环中不包含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。所述杂环包括苯并稠环体系。芳族杂环基团的实例是吡啶基、咪唑基、1，2，4-噁二唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基(indolizinyl)、二氮杂萘基(phthalazinyl)、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)和糠吡啶基(furopyridinyl)。可能的话，可以对所述杂芳基进行C-连接或N-连接。例如，由吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C连接)。而且由咪唑衍生的基团可以是咪唑-1-基(N-连接)或咪唑-3-基(C-连接)。
本文所用术语“卤素”和“卤”意指氟、氯、溴或碘。
术语“被取代的”意指特定基团或片段具有一个或多个取代基。术语“未被取代的”指特定基团不具有取代基。术语“可选被取代的”指特定基团未被取代或被一个或多个取代基取代。应当理解到，在本发明的化合物中，当认为基团“未被取代”或被个数少于使化合物中所有原子的化合价饱和的取代基“取代”时，这个基团中剩余的化合价用氢饱和。例如，如果C6芳基(此处也被称为“苯基”)被一个额外的取代基取代时，本领域任何普通技术人员都能认识到，这个基团C6芳环的碳原子上剩余了4个开放位置(6个初始位置减去一个键合的本发明化合物的残基再减去一个额外的取代基等于4)。在这种情况下，剩余的4个碳原子各自与一个氢原子键合从而使其化合价饱和。类似地，如果认为本发明化合物中的C6芳基被“双取代”，那么本领域任何普通技术人员都能认识到，这意味着C6芳基剩余三个未被取代的碳原子。这3个未被取代的碳原子各自与一个氢原子键合从而使其化合价饱和。
本文所用术语“溶剂化物”意指药学上可接受溶剂形式的本发明化合物，其保留化合物本身的生物有效性。溶剂化物的实例包括但不限于与水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物结合的本发明化合物。特别预料到，在本发明中，一个溶剂分子可以与本发明化合物的一个分子缔合，诸如水合物。而且，特别预料到，在本发明中，一个以上溶剂分子可以与本发明化合物的一个分子缔合，诸如二水合物。另外，特别预料到，在本发明中，一个以下的溶剂分子可以与本发明化合物的一个分子缔合，诸如半水合物。而且，本发明的溶剂化物被预期为保留非水合形式的化合物的生物有效性的本发明化合物的溶剂化物。
本文所用术语“药学上可接受盐”意指本发明化合物的盐，其保留特定衍生物的游离酸和碱的生物有效性，并且不是生物学上或其它方式上不能接受的。
本文所用术语“抑制细胞色素P450的用量”和“抑制细胞色素P450酶活性的用量”指在一种化合物的存在下，为了降低细胞色素P450酶或特定的细胞色素P450酶异型体的活性所需要的上述化合物的用量。通过本领域技术人员已知的方法和本文中所述的方法可以确定降低细胞色素P450活性的特定化合物以及这种化合物的所需量。
本文所用术语“抑制”或“抑制作用”指利用一种试剂降低细胞色素P450酶的活性，这种试剂在施予哺乳动物(诸如人类)后在体外或体内降低上述活性。可以将所述化合物直接键合到细胞色素P450酶上来产生上述抑制。另外，当酶和所述化合物之间不能进行上述直接键合时，可以在这种化合物的存在下降低所述细胞色素P450酶的活性。而且，这种抑制可以是竞争性的、非竞争性的或无竞争性的，正如T.F.Woolf在Handbook of Drug Metabolism，Marcel Dekker，Inc.，New York，1999中所述。可以采用本领域普通技术人员已知的方法利用体外体系、体内体系或二者的组合来测定上述抑制。
本文所用术语“生物利用度”指施予哺乳动物的特定用量的化学化合物的系统利用度。生物利用度可以通过如下来评估：在施予哺乳动物化合物后，测定未改变形式化合物的曲线下面积(AUC)或者最高血清或血浆浓度(Cmax)。AUC是对曲线下面积的测定，该曲线采用化合物的血清浓度或血浆浓度纵坐标(Y轴)与时间横坐标(X轴)进行绘制。一般而言，采用本领域普通技术人员已知的方法可以计算特定化合物的AUC，所述方法如G.S.Banker在Modern Pharmaceutics，Drugs and the Pharmaceutical Sciences，v.72，Marcel Dekker，New York，Inc.，1996中所述。Cmax值被定义为：在施予哺乳动物化合物后，从哺乳动物的血清或血浆中获得的化合物的最高浓度。采用本领域普通技术人员已知的方法可以测定特定化合物的Cmax值。本文所用短语“提高生物利用度”意指：第一化合物当与本发明的化合物联合施予时，其在哺乳动物中的系统利用度(被测定为AUC或Cmax)高于未进行上述联合施予的情形。
本文所用术语“改善化合物在哺乳动物中的药物动力学”意指，提高特定化合物在哺乳动物中的总暴露量。本文所用术语“暴露量”指特定化合物在所测定的哺乳动物血浆中在一段时间内的浓度。特定化合物在哺乳动物中的暴露量的增量可以通过如下来测定：首先在未施予本发明化合物(包括式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物)的情况下，将适当形式的化合物施予哺乳动物；在预定时间取出血浆样品；采用适当的分析技术，诸如液相色谱或液相色谱/质谱，对血浆中化合物的含量进行测定。然后重复同样的研究，不同之处在于，本发明的化合物(包括式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物)与特定化合物联合服用。测定血浆中存在的特定化合物在某个时刻的含量，并将所有样品的浓度数据和时间数据绘制成曲线。计算这条曲线下面积，从而获得特定化合物在哺乳动物中的暴露量。在存在和缺少本发明化合物(包括式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物)的情况下，曲线下面积的差异就是测定到的特定化合物在哺乳动物血清中的暴露量的增量。术语“暴露量”、“曲线下面积”和“浓度/时间曲线下面积”具有相同的含义，并且在全文中可互换使用。
本文所用术语“施予”和“投递“指将化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物，或者将含有这种化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物的药物组合物给予哺乳动物，从而所述化合物被哺乳动物的血清或血浆吸收。
本文所用术语“联合施予”指施予第一化合物和本发明化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物的组合物。可以进行上述联合施予，使第一化合物和本发明的化合物是同种组合物的一部分或者是相同的单一剂型的一部分。“联合施予”还包括分别施予第一化合物和本发明的化合物，但作为同一治疗方案的一部分。如果分别施予两个组分，那么不必基本上同时施予这两个部分，但如果希望的话也可以同时施予。因此联合施予例如包括以单独的剂量或剂型施予第一化合物和本发明的化合物，但同时进行施予。联合施予还包括在不同时间以任意次序分别进行施予。
本文所用术语“药学上可接受制剂”意指本发明的化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物与可与本发明的化合物相容的载剂、稀释剂和/或赋型剂的组合，并且该药学上可接受制剂对其受试者无害。可以通过本领域普通技术人员已知的过程来制备药物制剂。例如，可以将本发明的化合物与普通的赋型剂、稀释剂或载剂进行调配，并形成片剂、胶囊等。适用于这种制剂的赋型剂、稀释剂和载剂的实例包括以下：填料和增量剂，诸如淀粉、蔗糖、甘露醇和硅衍生物；粘结剂，诸如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、海藻酸盐、明胶和聚乙烯基吡咯烷酮；保湿剂，诸如丙三醇；绷解剂，诸如聚维酮(povidone)、淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；延缓溶解的试剂，诸如石蜡；再吸收促进剂，诸如季铵化合物；表面活性剂，诸如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯；吸收载剂，诸如高岭土和斑脱土；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁以及固体聚乙二醇。最终的药物形式可以是药丸、片剂、散剂、酊剂、小药囊、贴剂(cachet)或无菌包粉末等，这依赖于所用赋型剂的形式。另外，特别预料到，本发明的药学上可接受制剂可以包含一种以上的活性成分。例如，这种制剂可以包含一种以上本发明的化合物。或者，这种制剂可以包含一种或多种本发明的化合物以及一种或多种额外的抗HIV试剂。
术语“抑制HIV复制”意指抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)在细胞中的复制。所述细胞可以存在于体外，或者可以存在于体内，诸如存在于例如人类的哺乳动物中的体内或体外。这种抑制可以通过如下来实现：以抑制HIV的用量，将本发明的化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物施予诸如哺乳动物的细胞中。可以利用本领域普通技术人员已知的方法来测定对HIV在诸如哺乳动物的细胞中复制的抑制量。例如，可以将一定量的本发明的化合物单独或者以药学上可接受制剂的一部分的形式施予哺乳动物。然后，从哺乳动物中抽取血样，并利用本领域普通技术人员已知的方法对样品中HIV病毒的含量进行定量。样品中HIV病毒的含量与未施予本发明的化合物血液中HIV病毒的含量相比减少了，则表示抑制了HIV病毒在哺乳动物中的复制。将本发明的化合物施予诸如哺乳动物中的细胞可以以单一剂量形式施予，或者可以以一系列剂量形式施予。在一个以上剂量的情况下，可以在一天内服用该剂量或者可以在多天内服用该剂量。
本文所用术语“抗HIV化合物”和“抑制HIV的试剂”意指能够抑制HIV在细胞(诸如在哺乳动物的细胞)中复制的化合物或化合物组合。这种化合物可以通过本领域普通技术人员已知的任何机理抑制HIV的复制。
本文所用术语“抑制人类免疫缺陷病毒的用量”、“抑制HIV的用量”和“抑制HIV复制的用量”指为了抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)在诸如哺乳动物的体内或者在体外的复制所需要的抗HIV化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物的用量。导致上述抑制所需要的这种化合物的用量可以采用本文所述方法和本领域普通技术人员已知的方法通过常规实验进行测定。
本文所用术语“治疗有效量”或“有效量”意指，本发明的化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物当被施予需要上述治疗的哺乳动物中时足以实现本文所定义治疗效果的用量。因此，治疗有效量或有效量的本发明的化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物在数量上足以调节或者抑制特定酶目标的活性或者生物学过程。具体地，本发明的化合物(包括式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物)意欲调节或者抑制细胞色素P450酶或特定P450异型体(诸如3A4异型体)的活性，结果减少了通过上述细胞色素P450酶进行的其它化合物的新陈代谢。除了用于治疗特定疾病的第二化合物以外，还将本发明的化合物(包括式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物)也施予哺乳动物的情况下，预料到本发明的化合物将减少所述第二化合物的新陈代谢，从而提高所述第二化合物在哺乳动物中的暴露量。提高所述第二化合物在哺乳动物中的暴露量将改善第二化合物对特定疾病或病症的治疗。
术语“治疗”和“治疗作用”指对哺乳动物(特别是人类)中任何疾病或病症的任何一种治疗，包括(i)防止易患病症的研究对象中出现疾病或病症，从而所述治疗包括对病理病症进行的预防性治疗；(ii)调节或预防疾病或病症，即阻止其发展；(iii)治疗疾病或病症，即使疾病或病症消退；或(iv)缓解和/或减轻疾病或病症或者缓解和/或减轻由疾病或病症产生的症状，例如缓解炎症反应，但是不会解决根本的疾病或病症。
本文所用术语“耐药的”、“耐药性”和“耐药HIV”指对特定药物具有低敏感性的HIV病毒。感染有HIV的哺乳动物对特定抗HIV试剂或试剂组合具有抗性通常表现为，尽管连续服用所述试剂但是HIV病毒的载量不断增加。耐药性可能是基因型的，这意味着HIV的遗传结构发生突变；或者可能是表型的，这意味着，在抗HIV试剂或这些试剂组合的存在下，通过成功地培育HIV病毒的实验室培养物而获得的耐药性。
本文所用术语“蛋白酶抑制剂”和“HIV蛋白酶抑制剂”指干扰HIV蛋白酶固有机能的化合物或化合物组合，这些HIV蛋白酶负责将病毒蛋白的长螺旋裂解成构成病毒核心的单个蛋白。
本文所用术语“病毒载量”和“HIV病毒载量”意指在哺乳动物(诸如人类)的循环血液中的HIV的含量。哺乳动物的血液中HIV病毒的含量可以通过如下来测定：采用本领域普通技术人员已知的方法测量血液中HIV RNA的数量。
术语“本发明的化合物”指上述化合物以及实施例那些化合物中的任意一种，实施例中的那些化合物如下，包括一般性描述的那些或者具体描述的那些。该术语还指这些化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
本文所用术语“结晶”意指特定固体形式的本发明化合物，其在三维尺寸上具有长程有序性。结晶材料可以采用本领域已知的技术进行表征，诸如采用粉末X射线衍射(PXRD)结晶学，固体NMR，或采用热技术，诸如差示扫描量热(DSC)。
本文所用术语“无定型”意指特定固体形式的本发明的化合物，其在三维尺寸上基本上无序。术语“无定型”不仅包括基本上无序的材料，还包括具有一些低有序度的材料，但是这种有序决不是在三维尺寸上以及/或者仅仅是在短程上的。无定型材料可以采用本领域已知的技术进行表征，诸如采用粉末X射线衍射(PXRD)结晶学，固体NMR，或采用热技术，诸如差示扫描量热(DSC)。
附图说明
图1是由实施例19得到的结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的X射线衍射图谱。
图2是由实施例141得到的结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的X射线衍射图谱。
图3是由实施例142得到的结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸酸盐的水合物的X射线衍射图谱。
图4是由实施例143得到的结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐的非水合形式的X射线衍射图谱。
图5是由实施例144得到的结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸盐的非水合形式的X射线衍射图谱。
具体实施方式
本发明的化合物可以与额外化合物组合施予哺乳动物，诸如施予人类，结果额外化合物在哺乳动物中的暴露量增加。本文所用术语“暴露量”指额外化合物或第二化合物在所测定的哺乳动物的血浆中在一段时间内的浓度。额外化合物或第二化合物在哺乳动物中的暴露量的增量可以通过如下来测定：首先在未施予本发明化合物的情况下，将适当形式的额外化合物或第二化合物施予哺乳动物；在预定时间取出血浆样品；采用适当的分析技术，诸如液相色谱或液相色谱/质谱，对血浆中化合物的含量进行测定。然后重复同样的研究，不同之处在于，本发明的化合物与额外化合物或第二化合物联合服用。测定血浆中存在的额外化合物或第二化合物在某个时刻的含量，并将所有样品的浓度数据和时间数据绘制成曲线。计算这条曲线下面积，从而获得化合物在哺乳动物中的暴露量。在存在和缺少本发明化合物的情况下，曲线下面积的差异就是测定到的额外化合物或第二化合物在哺乳动物血清中的暴露量的增量。术语“暴露量”、“曲线下面积”和“浓度/时间曲线下面积”具有相同的含义，并且在全文中可互换使用。
如上所述，可以这样联合服用本发明的化合物以及第二化合物或额外化合物，其中本发明的化合物与上述额外试剂可以存在同一制剂中。或者，可以施予这样的组合，其中本发明的化合物与额外的试剂分别存在于不同的制剂中。如果分别施予本发明的化合物以及额外试剂，那么这种施予可以同时进行或者可以在二者之间间隔适当的时间段而先后进行。根据本领域普通技术人员的常识可以对在同一制剂中是否包含本发明的化合物以及额外试剂进行选择。
根据本领域常规，本文结构式中的符号
Figure A200780032889D00631
描述片段或取代基与核心结构或主链结构连接点的键。根据另一常规，在本文一些结构式中，碳原子和其所结合的氢原子并未明确示出，例如
Figure A200780032889D00632
代表甲基、
Figure A200780032889D00633
代表乙基、
Figure A200780032889D00634
代表环戊基等。
术语“立体异构体”指具有相同化学构造，但其原子或基团的空间排列不同的化合物。更详细地，术语“对映异构体”指彼此镜像不能重叠的两种化合物的立体异构体。本文所用术语“外消旋”或“外消旋混合物”指特定化合物的对映异构体的1：1混合物。另一方面，术语“非对映异构体”涉及包含两个或多个非对称中心且彼此不互为镜像的一对立体异构体之间的关系。
本发明的化合物可具有非对称碳原子。本文中可使用实线(——)、实楔形线或虚楔形线
Figure A200780032889D00642
描述本发明化合物的原子之间的键。用实线描述的与非对称碳原子的结合键表示，在该碳原子上包括所有可能的立体异构体。用实或虚楔形线描述的与非对称碳原子的结合键表示，仅包括唯一的所示立体异构体。本发明的化合物可含有一个以上非对称碳原子。在这些化合物中，用实线描述的与非对称碳原子的结合键表示，包括所有可能的立体异构体。用实线描述在本发明的化合物中与一个或更多个非对称碳原子的结合键并且用实或虚楔形线描述在同一化合物中与其它非对称碳原子的结合键意指，存在非对映异构体的混合物。
如果用在本发明方法中的衍生物为碱，则所需盐可通过本领域已知的任何合适方法而制成，所述方法包括使用下述酸处理游离碱：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，诸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸(诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(诸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如对-甲苯磺酸或乙磺酸)等。
如果用在本发明方法中的衍生物为酸，则所需盐可通过本领域已知的任何合适方法而制成，所述方法包括使用无机或有机碱，诸如胺(伯、仲或叔)、碱金属或碱土金属氢氧化物等，处理游离酸。合适盐的说明性实例包括有机盐，其衍生自氨基酸(诸如甘氨酸和精氨酸)、氨水、伯、仲和叔胺、和环状胺(诸如哌啶、吗啉和哌嗪)；以及无机盐，其衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
“溶剂化物”意指药学上可接受溶剂形式的本发明化合物，其保留这种化合物的生物有效性。溶剂化物的实例包括但不限于，与水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物组合的本发明化合物。
“药学上可接受盐”意指盐，其保留特定衍生物的游离酸和碱(含有药学上可接受阴离子)的生物有效性，并且不是生物学上或其它方式上不能接受的。药学上可接受盐的实例包括但不限于，乙酸盐、丙烯酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐(诸如氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐和甲氧基苯甲酸盐)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酸性亚硫酸盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁炔-1，4-二酸盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、己酸盐、辛酸盐、克拉维酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、癸酸盐、二盐酸盐、二氢磷酸盐、依地酸盐、己二磺酸盐(edislyate)、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸(glycollylarsanilate)盐、庚酸盐、己炔-1，6-二酸盐、己基间苯二酸盐、海巴敏(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、γ-羟基丁酸盐、碘化物、异丁酸盐、异硫磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、一氢磷酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、帕莫酸盐(恩波酸盐(embonate))、棕榈酸盐、泛酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、苯基丙酸盐、邻苯二甲酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙烷磺酸盐、丙酸盐、丙炔酸盐、焦磷酸盐、焦硫酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘(triethiodode)和戊酸盐。
在性质上是碱性的那些本发明的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种不同的盐。尽管施予动物的这些盐必须是药学上可接受的，但是实践中通常需要首先将本发明的化合物以药学上不可接受盐的形式从反应混合物中分离出来，然后采用碱性试剂进行处理将上述药学上不可接受盐简单地转化成游离碱化合物，随后将该游离碱转化成药学上可接受酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐可以通过如下来制备：在水性溶剂介质中或者在适当的有机溶剂(诸如甲醇或乙醇)中，采用基本上等量的选定无机酸或有机酸对碱性化合物进行处理。在蒸发溶剂后，获得所需固体盐。还可以通过向游离碱在有机溶剂中的溶液中添加适当的无机酸或有机碱，将所需酸盐从所述溶液中沉淀出来。
在性质上是酸性的那些本发明的化合物能够与各种药学上可接受阳离子形成碱盐。这种盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，具体包括钠盐和钾盐。这些盐都通过常规技术制备。制备本发明的药学上可接受碱盐的化学碱试剂是那些与本发明的化合物形成无毒碱盐的化学碱。这种无毒碱盐包括由诸如钠、钾、钙和镁等药学上可接受阳离子衍生的碱盐。这些盐可以通过如下制备：采用含有所需药学上可接受阳离子的水溶液对相应的酸性化合物进行处理，然后将所得溶液蒸发至干燥，优选在减压下蒸发。或者这些盐还可以通过如下制备：将酸性化合物的低级醇溶液与所需碱金属烷氧化物混合在一起；然后以前述相同方式将所述溶液蒸发至干燥。在任意一种情况下，为了确保反应完全并且使所需最终产物的产率最高，优选采用化学计量的试剂。
在试剂是固体的情况下，本领域技术人员将理解到，本发明的化合物、试剂和盐可以以不同的晶体形式或多晶型形式存在，所有这些都包含在本发明和具体化学式的范围内。
可以将本发明的化合物配制成本领域技术人员认为合适的任何药物形式的药物组合物。本发明的药物组合物包括治疗有效量的至少一种本发明化合物以及惰性、药学上可接受载剂或稀释剂。
所采用的药物载剂可以是固体或液体。示例性的固体载剂是乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶(acacia)、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性的液体载剂是糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，本发明的组合物可以包含本领域已知的长效或缓释物质，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其可单独使用或与蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等组合使用。例如，可以添加生物利用度增强剂，诸如
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Figure A200780032889D00672
等，或者可以添加调节剂，诸如CMC(羧甲基纤维素)、PG(丙二醇)或PEG(聚乙二醇)。例如当制备胶囊制剂时，可以添加
Figure A200780032889D00673
一种半固体载体，其保护活性成分免受光线、湿气和氧化的损害。
如果使用固体载剂，那么制剂可以是药片，可以以粉末或小球形式置于硬质明胶胶囊中或者可被形成片剂或锭剂。固体载剂的用量可以变化，但通常为约25mg至约1g。如果使用液体载剂，那么制剂可以是糖浆、乳液、软质明胶胶囊、安瓿或小瓶中的无菌可注塑溶液或悬浮液、或者非水液体悬浮液。如果施予半固体载剂，那么制剂可以是硬质和软质明胶胶囊制剂。本发明的组合物被制备成适于施予模式(例如胃肠外给药或口服给药)的单位剂型。
为了获得稳定的水溶性剂型，本发明化合物的药学上可接受盐可以溶于无机酸或有机酸的水性溶液中，诸如溶于琥珀酸或柠檬酸的0.3M溶液中。如果可溶性盐形式不可用，那么该试剂可溶于适当共溶剂中或者组合共溶剂中。适当共溶剂的实例包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨糖醇80、丙三醇等，其浓度在0-60％总体积的范围内。在示例性的实施方式中，式I化合物溶于DMSO中，并用水稀释。所述组合物可以是盐形式的活性成分在适当水性载体(诸如水或等压盐水)中的溶液，或者可以是右旋糖溶液。
适当制剂取决于所选择的给药途径。对于注射，可以将本发明化合物的试剂配制成水性溶液，优选配制成在生理学上可相容缓冲液(诸如Hanks溶液、Ringer溶液或生理盐水)中的水性溶液。对于透皮给药，制剂中使用适于待渗透屏障的渗透剂。这种渗透剂通常是本领域已知的。
对于口服给药，所述混合物可以通过如下配制：将活性化合物与本领域已知的药学上可接受载剂组合。这种载剂能够将本发明的化合物配制成片剂、药丸、糖衣丸、胶囊、液体、冻胶、糖浆、浆液、悬浮液等，从而被受治研究对象经口摄取。经口服用药物制剂可以通过如下制得：将固体赋型剂与活性成分(试剂)混合，可选研磨所得混合物，并且在添加适当佐剂(如果需要)后加工颗粒混合物，从而得到片剂或糖丸核。适当的赋型剂包括，填料，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素衍生物，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，诸如交联的聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。
可以在糖丸核上提供适当的包衣。为了这个目的，可以使用浓缩的糖液，其可选包含阿拉伯树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、Carbopol凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛，并且可以使用包漆溶液以及适当的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别或者为了区分活性试剂的不同组合，可以将染料或颜料加入片剂或糖丸包衣中。
可经口服用的药物制剂可以包括，由明胶制成的推进式胶囊(push-fitcapsule)以及由明胶和增塑剂(诸如丙三醇或山梨醇)制成的软质密封胶囊。所述推进式胶囊可以包含活性成分，以及与其混合的填料(诸如乳糖)、粘结剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)和可选的稳定剂。在软质胶囊中，活性试剂可以溶于或悬浮于适当的液体中，诸如在脂肪油中、液体石蜡中或液体聚乙二醇中。另外，可以添加稳定剂。所有口服用制剂应当为适于这种施予方式的剂量。对于口腔施予，组合物可以表现为以常规方式配制的片剂或锭剂。
对于鼻内施予或者通过吸入施予，本发明的化合物通常可以以气雾剂喷雾形式由加压的容器、雾化器，可使用合适的推进剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化物或其它合适的气体，来进行输送。在加压气雾器的情况下，通过用于输送定量药物的阀来确定剂量单位。在吸入器或吹入器中使用的凝胶胶囊或弹药筒可被配制成含有化合物和合适粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
化合物可被配制成通过注射进行胃肠外施予，例如通过药丸注射或者连续输注。用于注射的制剂可以以单位剂量形式存在，例如存在于安瓿中或多剂量溶剂中，其具有额外的防腐剂。所述组合物可以表现为上述在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液形式，并且可以包含调配试剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于胃肠外施予的药物制剂包括水溶性活性化合物的水溶液。另外，还可以制备适当油性注射悬浮液形式的活性试剂悬浮液。适当的亲脂性溶剂或载体包括脂肪酸(诸如芝麻油)、合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酸酯)或脂质体。水性注射悬浮液可以包含会提高所述悬浮液粘性的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖。可选地，悬浮液还可以包含适当的稳定剂，或者可以包含会提高化合物的溶解性从而允许制备高浓度溶液的试剂。
或者，活性成分可以为粉末形式，并且在使用前与诸如无菌无热原水的适当载体组合。
除了上述制剂以外，本发明的化合物还可以被配制成药库剂型(depotform)。这种长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉)或者通过肌肉注射施予。因此，例如，化合物或微溶衍生物形式(例如微溶盐形式)的化合物可以与适当的聚合材料或疏水性材料(例如配制成在可接受油中的乳液)或离子交换树脂一起配制。疏水性化合物的药物载剂是共溶剂体系，其包括苯甲醇、非极性表面活性剂、水可混溶有机聚合物和水相。所述共溶剂体系可以是VPD共溶剂体系。VPD是3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65％w/v聚乙二醇300在无水乙醇中的溶液。VPD共溶剂体系(VPD：5W)是被5％右旋糖的水溶液以1：1稀释的VPD。这种共溶剂体系充分溶解疏水性化合物，并且本身在系统施予中产生较低毒性。共溶剂体系的比率可以适当改变，而不会损害其溶解特性和毒性。而且，共溶剂的各组分可以改变，例如，其它较低毒性的非极性表面活性剂可用于替代聚山梨醇酯80；可以改变聚乙二醇的片段尺寸；其它生物相容性聚合物可以替代聚乙二醇，例如聚乙烯基吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可用于替代右旋糖。
或者，可以采用其它疏水性药物化合物的输送体系。脂质体和乳液是疏水性药物的输送载体或载剂的已知实例。还可以采用某些有机溶剂，诸如二甲基亚砜，但通常DMSO的毒性较高。而且，化合物可以采用缓释体系来输送，诸如含有治疗试剂的固体疏水性聚合物的半透性基质。本领域技术人员可以确定并且了解各种缓释体系。根据化合物的化学性质，缓释胶囊可以释放该化合物长达数周乃至长达100天。根据治疗试剂的化学性质和生物学稳定性，可以采用使蛋白质稳定的其它策略。
药物组合物还可以包含固相或凝胶相载剂或赋型剂。这些载剂和赋型剂可以明显地改善溶解性较差的药物的生物利用度。这种载剂或赋型剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物，诸如聚乙二醇。而且，可以使用如下添加剂或赋型剂，诸如
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Figure A200780032889D00704
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等。而且，药物组合物可以掺入皮肤贴剂中，从而直接将药物输送到皮肤上。
应当认识到，本发明各试剂的试剂剂量可以根据所用具体试剂、所配制的具体组合物、给药模式和具体场所、宿主以及所治疗的疾病而改变。本领域技术人员利用常规剂量测定方法根据特定化合物的实验数据可以确定在一组特定条件下的最佳剂量。对于口服，通常使用的示例性日剂量为约0.001至约1000mg/(kg体重)，以适当间隔重复治疗过程。
而且，本发明的药学上可接受制剂可以包括如下用量的本发明的化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物，用量为约10mg至约2000mg、约10mg至约1500mg、约10mg至约1000mg、约10mg至约750mg、约10mg至约500mg、约25mg至约500mg、约50mg至约500mg或约100mg至约500mg。
另外，本发明的药学上可接受制剂可以包含如下用量的本发明化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物，用量为约0.5w/w％至约95w/w％、约1w/w％至约95w/w％、约1w/w％至约75w/w％、约5w/w％至约75w/w％、约10w/w％至约75w/w％、约10w/w％至约50w/w％。
为了治疗或预防HIV引起的疾病或病症，以适当制剂形式的本发明药物组合物与至少一种抗HIV试剂组合施予。本发明化合物与至少抗HIV试剂的组合制剂可以通过如下制备：将治疗有效量(即抑制HIV复制从而实现治疗疗效的有效用量)的至少一种本发明化合物(作为活性成分)与一种或多种抗HIV试剂以及至少一种药学上适当的载剂组合，上述适当载剂例如可以选自便于使活性化合物配制入最终药物制剂中的稀释剂、赋型剂和佐剂。
或者，为了治疗或预防HIV引起的疾病或病症，以适当制剂形式的本发明药物组合物与至少一种抗HIV试剂同时施予，所述至少一种抗HIV试剂是单独的药学上可接受制剂。可以对上述给药方案进行设计，结果可以在施予含有至少一种抗HIV试剂的药物制剂之前、同时或者之后，将本发明的化合物施予感染HIV的哺乳动物。本发明化合物的药学上可接受制剂可以通过如下制备：将化合物与至少一种药学上适当的载剂组合，上述适当载剂例如可以选自便于使活性化合物配制入最终药物制剂中的稀释剂、赋型剂和佐剂。
本发明的化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物可以单独或者与抗HIV试剂组合作为药学上可接受制剂的一部分施予被HIV感染的哺乳动物，诸如人类，一天一次，一天两次或者一天三次。
本领域普通技术人员将理解到，根据本领域普通技术人员的常识可以选择并可以确定本发明的化合物的特定药物制剂、剂量和每天给予需要所述治疗的哺乳动物的给药次数以及特定的抗HIV试剂，而无需大量实验。例如参见可在2006年5月31日的http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/上的“Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adultsand Adolescents，”United States Department of Health and Human Services。
本发明的化合物可以与其它试剂组合施予，从而治疗感染HIV病毒、AIDS、与AIDS相关复合症(ARC)的哺乳动物，例如人类，或者治疗与HIV病毒感染相关的任何其它疾病或病症。可以与本发明的化合物组合使用的试剂包括，但不限于，可用作HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、CCR5抑制剂、HIV融合抑制剂的那些化合物、可用作免疫调节剂的化合物、通过未知机理抑制HIV病毒的化合物、可用于治疗疱疹病毒的化合物、可用于抗感染的化合物以及以下所述其它化合物。
可用作HIV蛋白酶抑制剂的化合物可以与本发明的化合物组合使用，它们包括但不限于，141 W94(安普那韦)、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦(invirase)、洛匹那韦、TMC-126、阿扎那韦、帕利那韦、GS-3333、KN I-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韦、替拉那韦、TMC-114、DPC-681、DPC-684、福沙那韦钙(Lexiva)、WO 03053435中公开的苯磺酰胺衍生物、R-944、Ro-03-34649、VX-385、GS-224338、OPT-TL3、PL-100、SM-309515、AG-148、DG-35-VIII、DMP-850、GW-5950X、KNI-1039、L-756423、LB-71262、LP-130、RS-344、SE-063、UIC-94-003、Vb-19038、A-77003、BMS-182193、BMS-186318、SM-309515、JE-2147、GS-9005和(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺。
可用作HIV逆转录酶抑制剂的化合物可以与本发明的化合物组合使用，它们包括但不限于，阿巴卡韦(abacavir)、FTC、GS-840、拉米夫啶(lamivudine)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)、β-氟-ddA、扎西他宾(zalcitabine)、去氢肌苷(didanosine)、司坦夫定(stavudine)、齐多夫定(zidovudine)、泰诺福韦(tenofovir)、amdoxovir、SPD-754、SPD-756、racivir、reverset(DPC-817)、MIV-210(FLG)、β-L-Fd4C(ACH-126443)、MIV-310(阿洛夫定alovudine，FLT)、dOTC、DAPD、恩替卡韦(entecavir)、GS-7340、恩曲他并(emtricitabine)和阿洛夫定(alovudine)。
可用作HIV逆转录酶非核苷抑制剂的化合物可以与本发明的化合物组合使用，它们包括但不限于，依法韦伦(efavirenz)、HBY-097、奈维拉平(nevirapine)、TMC-120(dapivirine)、TMC-125、伊曲韦林(etravirine)、地拉韦定(delavirdine)、DPC-083、DPC-961、TMC-120、卡普韦林(capravirine)、GW-678248、GW-695634、calanolide和WO 03062238中公开的三环嘧啶酮衍生物。
可用作CCR5抑制剂的化合物可以与本发明的化合物组合使用，它们包括但不限于，TAK-779、SC-351125、SCH-D、(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷羧酰胺、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)7、PRO-140和GW-873140(Ono-4128、AK-602)。
可用作HIV整合酶抑制剂的化合物可以与本发明的化合物组合使用，它们包括但不限于，GW-810781、WO 03032204中公开的1，5-萘啶-3-羧酰胺衍生物、WO 03047564中公开的化合物、WO 03049690中公开的化合物和WO 03035076中公开的5-羟基嘧啶-4-羧酰胺衍生物。
用于治疗HIV的融合抑制剂可以与本发明的化合物组合使用，它们包括但不限于，恩夫韦地(enfuvirtide T-20)、T-1249、AMD-3100和JP2003171381中公开的融合三环化合物。
可以与本发明的化合物组合使用的其它HIV抑制剂化合物包括但不限于，Soluble CD4、TNX-355、PRO-542、BMS-806、阿德福韦富马酸酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate)和JP 2003119137中公开的化合物。
用于治疗或操纵除HIV以外的病毒引起的感染的化合物可以与本发明的化合物组合使用，它们包括但不限于，阿昔洛韦(acyclovir)、福米韦生(fomivirsen)、喷昔洛韦(penciclovir)、HPMPC、奥塔诺新G(oxetanocin G)、AL-721、西多福韦(cidofovir)、细胞巨化病毒免疫球蛋白、更昔洛韦(cytovene)、fomivganciclovir、法昔洛韦(famciclovir)、膦甲酸钠(foscarnet sodium)、Isis 2922、KNI-272、伐昔洛韦(valacyclovir)、利巴韦林病毒唑(virazole ribavirin)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、ME-609、PCL-016。
作为免疫调节剂的化合物可以与本发明的化合物组合使用，它们包括但不限于，AD-439、AD-519、α干扰素、AS-101、溴匹立明(bropirimine)、醋孟南(acemannan)、CL246、738、EL10、FP-21399、γ干扰素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、IL-2、免疫球蛋白静脉注射剂、IMREG-1、IMREG-2、伊木巯二乙基二硫氨基甲酸酯、α-2干扰素、蛋氨酸脑啡肽、MTP-PE、粒细胞集落刺激因子、remune、rCD4、重组可溶人体CD4、干扰素α-2、SK&F106528、可溶性T4 yhymopentin、肿瘤坏死因子、(TNF)、妥卡雷索(tucaresol)、重组人体干扰素β和干扰素αn-3。
抗感染剂可以与本发明的化合物组合使用，它们包括但不限于，阿托伐醌(atovaquone)、阿齐霉素(azithromycin)、克拉红霉素(clarithromycin)、甲氧苄啶(trimethoprim)、曲氟沙星(trovafloxacin)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、柔红霉素(daunorubicin)、具有首喹的氯洁霉素、氟康唑(fluconazole)、pastill、依氟鸟氨酸(ornidyl)、依氟鸟氨酸喷他脒(eflornithine pentamidine)、利福霉素(rifabutin)、螺旋霉素(spiramycin)、伊曲康唑-R51211(intraconazole-R51211)、三甲曲沙(trimetrexate)、道诺霉素(daunorubicin)、重组人体红细胞生成素、重组人体生长激素、甲地孕酮乙酸酯(megestrol acetate)、睾固酮(testerone)和全量肠内营养品。
抗真菌剂可以与本发明的化合物组合使用，它们包括但不限于，阿尼芬净(anidulafungin)、C31G、卡泊芬净(caspofungin)、DB-289、氟康唑(fluconzaole)、伊他康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、米卡芬净(micafungin)、泊沙康唑(posaconazole)和伏立康唑(voriconazole)。
其它化合物也可以与本发明的化合物组合使用，它们包括但不限于，acmannan、安沙霉素(ansamycin)、LM427、AR177、BMS-232623、BMS-234475、CI-1012、卡德兰硫酸盐(curdlan sulfate)、右旋糖苷硫酸酯(dextran sulfate)、STOCRINE EL10、金丝桃素(hypericin)、洛布卡韦(lobucavir)、novapren、多肽T octabpeptide序列、膦甲酸三钠(trisodium phosphonoformate)、丙丁酚(probucol)和RBC-CD4。
另外，本发明的化合物可以与抗癌试剂(anti-proliferative agent)组合使用，从而治疗诸如Kaposi肉瘤的病症。上述试剂包括但不限于，金属-基质蛋白酶抑制剂、A-007、贝伐单抗(bevacizumab)、BMS-275291、卤夫酮(halofuginone)、白介素-12、利妥昔单抗(rituximab)、紫杉醇(paclitaxel)、卜吩姆钠(porfimer sodium)、rebimastat和COL-3。
对额外试剂的具体选择取决于各种因素，这些因素包括但不局限于，被治疗哺乳动物的身体状况、被治疗的具体病症、本发明化合物以及额外化合物的特性以及被用于治疗哺乳动物的任意额外化合物的特性。根据本领域普通技术人员的常识，可以具体选择并可以确定本发明的化合物以及额外试剂，而无需大量实验。
本发明的化合物可以与上述额外试剂中任意一种组合施予，从而治疗感染HIV病毒、AIDS、与AIDS相关复合症(ARC)的哺乳动物，例如人类，或者治疗与HIV病毒感染相关的任何其它疾病或病症。上述组合可被施予哺乳动物，结果本发明的化合物与上述额外试剂存在于同一制剂中。或者，上述组合可被施予被HIV病毒感染的哺乳动物，结果本发明的化合物与额外制剂分别存在于不同的制剂中。如果分别施予本发明的化合物以及额外试剂，那么这种施予可以同时进行或者可以在二者之间间隔适当的时间段而先后进行。根据本领域普通技术人员的常识可以对在同一制剂中是否包含本发明的化合物以及额外试剂进行选择。
可以采用以下反应路线和合成示意图制备本发明的试剂，其中采用本领域可利用的技术并且采用容易获得的原料。以下实施例中详细描述了本发明某些实施方式的化合物的制法，但是本领域普通技术人员将认识到，所述制法易被调整为制备本发明的其它实施方式的化合物。例如，本领域技术人员通过如下明显的修正可以合成本发明的非示例性化合物，例如适当地保护干扰基团、转换成本领域已知的其它适当试剂或者对反应条件进行常规修正。或者，本文公开的或者本领域公知的其它反应被认为适于制备本发明的其它化合物。
如示意图A所示，可以在适当的溶剂中(例如THF)中，采用适当的碱(诸如甲氧化钠)和杂环羧酸烷基酯A-2(诸如吡啶-4-甲基酯)或者杂环Weinreb酰胺衍生物A-2(诸如哒嗪-4-weinreb-酰胺)对被取代的苯基丙酮(诸如4-氟苯基丙酮A-1)进行处理，从而得到相应的β-二羰基化合物。然后，可以使这种β-二羰基化合物与肼进行反应，从而得到吡唑A-3。可以使吡唑与适当的亲电试剂(诸如溴乙酸甲酯)在适当碱(诸如氢化钠)的存在下进行反应，从而得到N-取代的吡唑A-4。在以位置异构体(regioisomer)混合物形式得到N-取代的吡唑A-4化合物的情况下，可以采用本领域已知的方法对这种位置异构体进行分离，例如采用超临界流体色谱(SFC)、可商购柱子进行，而无需大量实验。可以利用本领域普通技术人员已知的条件(诸如NaOH的甲醇水溶液，环境温度)将化合物A-4转化成相应的酸A-5。然后可以在本领域普通技术人员已知的条件(例如EDCl和HOBt，在诸如N-甲基吗啉或三乙胺的适当碱的存在下)下，使相应的酸与伯胺或仲胺进行反应，从而得到相应的酰胺化合物A-6。示意图A：
Figure A200780032889D00761
如示意图B所示，可以使根据示意图A所概括的方法制备的经保护的胺B-1与本领域普通技术人员已知的试剂(诸如TFA)或试剂组合在诸如二氯甲烷的溶剂中进行反应，从而实现N-BOC保护基团的裂解，得到脱保护的胺B-2。Protective Groups in Organic Synthesis，Greene & Wuts，Wiley-Interscience，New York，3rd edition，1999中描述了实现保护基团裂解的适当条件。然后可以在适当碱(诸如三乙胺)的存在下使化合物B-2分别与诸如乙酰氯、磺酰氯、氯仿或异氰酸酯的适当亲电试剂进行反应，从而得到化合物B-3至B-6。
示意图B
Figure A200780032889D00771
如示意图C所示，可以使诸如化合物A-3的吡唑化合物与可起到烷基亲电试剂作用的试剂或试剂组合进行反应。例如，可以在适当碱(诸如氢化钠)的存在下使化合物A-3与适当的经二苯甲基保护的氮杂环丁烷衍生物进行反应，从而得到化合物C-1。然后，可以使化合物C-1与试剂或试剂组合进行反应，从而实现保护基团的裂解。例如，可以采用本领域普通技术人员已知的条件，诸如在适当溶剂(诸如甲醇)中、室温下，在碳上钯(5或10％w/w)的存在下使用甲酸铵，除去式C-1化合物上的二苯甲基，从而得到脱保护的产物C-2。Protective Groups in Organic Synthesis，Greene& Wuts，Wiley-Interscience，New York，3rd edition，1999中描述了实现保护基团裂解的适当条件。然后可以使化合物C-2与羧酸以及本领域普通技术人员已知的试剂或试剂组合进行反应，从而得到酰胺化合物C-3。例如，可以在适当碱的(诸如N-甲基吗啉或三乙胺)存在下使化合物C-2与酸EDC1和HOBt进行反应，从而得到C-3。或者C-3化合物可以通过如下制备：在适当碱(诸如三乙胺)的存在下、在非质子溶剂(诸如乙腈或氯仿)中，采用适当的乙酰卤(诸如乙酰氯)对C-2进行处理。而且，可以使C-2与磺酰氯进行反应，从而得到磺酰胺化合物C-4，上述磺酰氯可商购或者可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。
示意图C：
如示意图D所述，可以使诸如A-5的羧酸化合物与试剂或试剂组合进行反应，从而得到噁二唑化合物，诸如化合物D-1和D-3。例如，可以使羧酸化合物A-5与CDI或者与EDCI和HOBt进行反应，接着采用酰胺肟进行处理从而得到酯中间体，其中，可以采用四丁基氟化铵对所述酯中间体进行处理，从而使其环化成相应的噁二唑(例如参见Tetrahedron Letters，2001，42，1441)。酰胺噁二唑化合物，诸如D-2，可以通过如下制备：在适当溶剂(诸如甲醇)中采用适当的伯胺或仲胺对诸如D-1的酯化合物进行处理。位置异构的1，3，4-噁二唑化合物，诸如D-4，可以通过如下制备：采用适当的活性试剂(诸如CDI)对羧酸化合物诸如A-5进行处理，接着与乙酰肼偶联，从而形成二肼中间体，随后可以采用诸如Burgess试剂(参见Tett.Lett.1999，40(16)，3275)的试剂或试剂组合使所述二肼中间体脱水，从而获得噁二唑化合物D-4。
示意图D：
Figure A200780032889D00791
如示意图E所示，例如可以使杂环乙酸酯化合物E-2(诸如1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酮)与适当的碱(诸如甲氧化钠)和苯基乙酸酯化合物E-1(诸如(4-氟苯基)乙酸甲酯)在适当的溶剂(诸如THF)中进行反应，从而得到化合物β-二羰基化合物E-3。可以使β-二羰基化合物E-3与肼进行反应，从而获得吡唑化合物E-4。可以使吡唑化合物E-4与适当的亲电试剂(诸如叔丁基溴乙酸酯)和适当的碱(诸如氢化钠)进行反应，从而得到N-取代的吡唑化合物E-5。可以得到主要是一种位置异构体形式或者是位置异构体混合物形式的化合物E-5，然后可以采用本领域已知的方法对上述位置异构体混合物进行分离，例如采用超临界流体色谱(SFC)、可商购柱子进行，而无需大量实验。然后可以在本领域普通技术人员已知的条件下将化合物E-5转化成相应的羧酸化合物，其中上述反应将会使咪唑氮原子脱保护，并在诸如乙腈的溶剂中诸如使用三氟乙酸使所述酯转化成相应的羧酸，从而得到化合物E-6。Protective Groups in Organic Synthesis，Greene & Wuts，Wiley-Interscience，New York，3rd edition，1999中描述了实现保护基团裂解的适当条件。然后可以使化合物E-6与伯胺或仲胺在本领域普通技术人员已知的试剂或试剂组合(例如EDCI和HOBt)的存在下并且在适当碱(诸如N-甲基吗啉或三乙胺)的存在下进行反应，从而得到酰胺化合物E-7。
示意图E：
Figure A200780032889D00801
如示意图F所示，例如可以使杂环乙酸酯化合物F-2(诸如1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]乙酮)与适当的碱(诸如甲氧化钠)和取代的苯基乙酸酯化合物E-1(诸如(4-氟苯基)乙酸甲酯)在适当的溶剂(诸如THF)中进行反应，从而β-二羰基化合物F-3。可以使化合物F-3与肼进行反应，从而获得吡唑化合物F-4。可以使吡唑化合物F-4与适当的亲电试剂(诸如叔丁基溴乙酸酯)和适当的碱(诸如氢化钠)进行反应，从而得到N-取代的吡唑化合物F-5。可以得到主要是一种位置异构体形式或者是位置异构体混合物形式的化合物F-5，然后可以采用本领域已知的方法对上述位置异构体混合物进行分离，例如采用超临界流体色谱(SFC)、可商购柱子进行，而无需大量实验。然后可以使化合物F-5与试剂和试剂组合(诸如氢氧化钠水溶液)在可混溶有机溶剂中进行反应，其中上述反应实现向相应羧酸化合物F-6的转化。然后可以使化合物F-6与伯胺或仲胺在本领域普通技术人员已知的试剂或试剂组合(例如EDCI和HOBt)的存在下并且在适当碱(诸如N-甲基吗啉或三乙胺)的存在下进行反应，从而得到酰胺化合物F-7。然后，可以利用本领域普通技术人员已知的试剂或试剂组合(例如在保护基团是对甲氧基苄基时采用三氟乙酸进行处理)使化合物F-7中的保护基团裂解，从而得到化合物F-8。Protective Groups in OrganicSynthesis，Greene & Wuts，Wiley-Interscience，New York，3rd edition，1999中描述了实现保护基团裂解的适当条件。
示意图F：
可以采用本领域普通技术人员已知的方法测定本发明化合物对细胞色素P450酶体系的抑制作用。例如，参见Morrison，J.F.的Biochim BiophysActa.，1969，185：269-86；和Szedlascek，S.E.，Ostafe，V.，Serban，M.和Vlad，M.O.的Biochem.J.，1988，254：311-312。
实施例
以下实施例仅用于阐述本发明的具体实施方式，但并不意味着以任何方式限制本发明的保护范围。
在下述实施例中，除非另有声明，以下说明中的所有温度为摄氏度(℃)，并且除非另有声明，所有份数和百分比为重量比。
除非另有声明，各种起始原料和其它试剂由商业供应商诸如AldrichChemical Company或Lancaster Synthesis Ltd.，提供，且不需要进一步纯化即可使用。
下述反应在环境温度(除非另有声明)下，在无水溶剂中，在氮气、氩气正压力下或使用干燥管进行。在玻璃布底的硅胶60℉ 254平板(Analtech(0.25毫米))上进行薄层色谱分析并采用合适的溶剂比(v/v)洗脱。通过高压液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)分析反应，并根据对原料消耗的判断来终止反应。通过紫外线、磷钼酸染色或碘染色使TLC平板显像。
在以300MHz操作的Bruker仪器上记录1H-NMR光谱，且在75MHz下记录13C-NMR光谱。使用氯仿(7.25ppm和77.00ppm)或DMSO-d6(2.50ppm和39.52ppm)作为参考标准，得到DMSO-d6或CDCl3溶液的NMR光谱(以ppm表示)。若必要，可使用其它NMR溶剂。当报道波峰的多重性时，使用以下缩写：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰。所给出的耦合常数以赫兹(Hertz)表示。
以纯油，KBr压片或CDCl3溶液的形式在Perkin-Elmer FT-IR分光计上记录红外线光谱，且以波数(厘米-1)表示。使用LC/MS以APCI获得质谱。所有熔点未经校正。
所有最终产物的纯度高于95％(在220nm和254nm的波长下通过HPLC测定)。
除非另有声明，本文化合物的所有元素分析都提供了C、H和N分析的数值，这些数值都在理论数值的0.4％的范围内，并且被表示为“C、H、N”。
在以下实施例和制备方法中，“LPA”指二异丙基氨化锂，“Et”指乙基，“Ac”指乙酰基，“Me”指甲基，“Ph”指苯基，“(PhO)2POCl”指氯二苯基磷酸酯，“HCl”指盐酸，“EtOAc”指乙酸乙酯，“Na2CO3”指碳酸钠，“NaOH”指氢氧化钠，“NaCl”指氯化钠，“NEt3”指三乙胺，“THF”指四氢呋喃，“DIC”指二异丙基碳二酰亚胺，“HOBt”指羟基苯并三唑，“H2O”指水，“NaHCO3”指碳酸氢钠，“K2CO3”指碳酸钾，“MeOH”指甲醇，“i-PrOAc”指乙酸异丙酯，“MgSO4”指硫酸镁，“DMSO”指二甲基亚砜，“AcCl”指乙酰氯，“CH2Cl2”指二氯甲烷，“MTBE”指甲基叔-丁基醚，“DMF”指二甲基甲酰胺，“SOCl2”指二氯亚砜，“H3PO4”指磷酸，“CH3SO3H”指甲磺酸，“Ac2O”指乙酸酐，“CH3CN”指乙腈，“KOH”指氢氧化钾。
实施例1：4-[5-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基]吡啶
Figure A200780032889D00831
在安装有机械搅拌、热电偶和具有N2入口转接器的回流冷凝器的22升三口圆底烧瓶中加入THF(6.0L)、异烟酸甲酯(259.1g，1.89mol)和4-氟苯基丙酮(287.5g，1.89mol)。分批添加甲氧化钠(204.3g，3.78mol)。在添加甲氧化钠时略微放热。所述反应混合物变成桔色，并将其加热至回流2小时。2小时后，LC-MS证实没有异烟酸甲酯并且形成了β-二酮。在添加乙醇(6L)和乙酸(380mL)后，反应混合物的温度降至45℃。然后用滴加漏斗替换回流冷凝器，并滴加肼(387g，6.0mol)。在滴加过程中，反应温度升高至60℃。然后，将反应混合物缓缓搅拌过夜，同时冷却至室温。通过旋转蒸发除去大多数溶剂。使反应混合物在水(4.5L)和乙酸乙酯(4.5L)之间分配。分离各层，并用乙酸乙酯(4.5L)萃取水层。然后，将合并的有机层用稀释的NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。所得固体用醚(2L)研磨，并通过过滤分离固体。所得固体用醚(1.5L)洗涤，直到滤液无色。这个过程得到190g(40％)标题化合物。然后通过柱色谱利用5％甲醇：95％二氯甲烷分离额外的材料(5g)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 13.10(s，1H)，8.44-8.60(m，2H)，7.68(d，2H)，7.30(t，2H)，7.13(t，2H)，6.62(s，1H)，4.00(s，2H)；C15H12N3F的m/z(APCI+)为254.2(M+H)+。
实施例2：[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸甲酯
Figure A200780032889D00832
在安装有机械搅拌、具有热电偶和N2入口转接器的Claisen转接器和250ml滴加漏斗的22升三口圆底烧瓶中加入THF(10L)和4-[5-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基]吡啶(385.5g，1.52mol)。用水/冰/盐浴将所得溶液冷却至5℃。然后分批添加氢化钠(60％的矿物油分散液，66.9g，1.67mol)，从而使内部温度不会超过15℃。将所得红色混合物在5℃下搅拌1.5小时。然后以一定的速度滴加溴乙酸甲酯(254g，1.67mol)，使温度不会超过15℃。然后使混合物缓缓达到室温过夜。然后将混合物通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤该硅藻土。通过旋转蒸发除去大多数THF。然后加入乙酸乙酯(4L)和水(4L)。分离各层，并用乙酸乙酯(2×3L)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后通过硅胶，利用100％的乙酸乙酯洗脱异构体的混合物(GC-MS测定为80：20)。使含有所述异构体的级分浓缩，并将固体悬浮于醚(3L)中。加热至沸腾后，加入乙酸乙酯(2L)，直到固体溶解，接着加入己烷(4L)。冷却过夜后，将固体过滤并在低真空下干燥，从而得到红色固体状标题化合物(235g，47％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ ppm 8.56(d，2H)7.61(d，2H)7.20(t，2H)7.03(t，2H)6.42(s，1H)4.86(s，2H)3.96(s，2H)3.71(s，3H)；C18H16N3O2F的m/z(APCI+)为326.1(M+H)+。
实施例3：[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸
Figure A200780032889D00841
在安装有机械搅拌的12升三口圆底烧瓶中加入[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸甲酯(235g，0.72mol)、THF(3.5L)、甲醇(1.2L)和2M LiOH(1.2L)。将所得溶液在室温下搅拌1.5小时。在LC-MS证实没有原料后，通过旋转蒸发除去大多数THF。然后用2M HCl(pH＝3)对所述溶液进行酸化，过滤白色沉淀物并用水对其进行洗涤。在减压下干燥后，得到210g(93％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.53(d，2H)，7.68(d，2H)，7.31(t，2H)，7.14(t，2H)，6.57(s，1H)，5.00(s，2H)，4.01(s，2H)；C17H14N3O2F的m/z(APCI+)为312.2(M+H)+。
实施例4：1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-4-吗啉-4-基氮杂环庚烷马来酸盐
Figure A200780032889D00851
在室温下，将HOBt(72mg，0.53mmol)、EDCI(102mg，0.53mmol)、NMM(0.24mL，2.16mmol)和4-吗啉-4-基氮杂环庚烷二盐酸盐(185mg，0.72mmol)加入[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸(150mg，0.48mmol)在DMA(3mL)中的溶液中，然后将混合物超声至细微悬浮液并在室温下搅拌16小时。在高真空下除去挥发物，然后将残余物在EtOAc(70mL)和水(25mL)之间分配。除去水层，将有机层用盐水(30mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并脱溶剂(strip)，从而得到粗制产物，该粗制产物通过Biotage快速色谱(25M柱子，采用DCM/MeOH/NH4OH梯度液洗脱)纯化，从而得到无色树胶状母体化合物。将母体化合物置于EtOAc(7mL)中，并在搅拌的同时加入马来酸(112mg，0.96mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液。收集沉淀出的固体，然后用EtOAc(50mL)进行洗涤并真空干燥，从而得到灰白色固体状标题化合物，184mg，59％(存在的马来酸的1.5eq.)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.54(2H，d，J＝5.81Hz)7.68(2H，d，J＝5.31Hz)7.29(2H，dd，J＝8.46，5.68Hz)7.03-7.20(2H，m)6.54(1H，s)6.09(3H，s)5.02-5.37(2H，m)3.95(2H，s)3.02-3.91(13H，m)1.42-2.38(6H，m)；C27H32N5O2F的m/z(APCI+)：478.1(M+H)+。
实施例5：1-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮
在室温下，将HOBt(78mg，0.58mmol)、EDCI(111mg，0.58mmol)、NMM(0.20mL，1.84mmol)和1-哌啶-4-基吡咯烷-2-酮盐酸盐(150mg，0.73mmol)加入[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸(164mg，0.53mmol)在DMA(3mL)中的溶液中，然后将混合物超声至细微悬浮液并在室温下搅拌64小时。在高真空下除去挥发物，然后将残余物在EtOAc(70mL)和水(25mL)之间分配。除去水层，将有机层用NaHCO3(30mL)、盐水(30mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并脱溶剂，从而得到灰白色固体状标题化合物，123mg，51％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.51-8.54(2H，m)，7.64-7.69(2H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.11-7.21(2H，m)，6.53(1H，s)，5.11-5.28(2H，m)，4.37(1H，d，J＝13.14Hz)，3.90-4.05(4H，m)，3.23-3.31(2H，m)，3.08-3.20(1H，m)，2.57-2.70(1H，m)，2.22(2H，t，J＝8.08Hz)，1.84-1.95(2H，m)，1.40-1.73(4H，m)；C26H28N5O2F的m/z(APCI+)：462.2(M+H)+。
实施例6：4-(5-(4-氟苄基)-1-{2-[4-(甲磺酰基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)吡啶
Figure A200780032889D00862
在室温下，将HOBt(72mg，0.53mmol)、EDCI(102mg，0.53mmol)、NMM(0.13mL，1.20mmol)和4-(甲磺酰基)哌啶(117mg，0.72mmol)加入[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸(150mg，0.48mmol)在DMA(3mL)中的溶液中，然后将混合物超声至细微悬浮液并在室温下搅拌18小时。在高真空下除去挥发物，然后将残余物在EtOAc(70mL)和水(25mL)之间分配。除去水层，将有机层用NaHCO3(30mL)、盐水(30mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并脱溶剂，从而得到灰白色固体状标题化合物，144mg，66％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.46-8.56(2H，m)，7.60-7.71(2H，m)，7.25-7.37(2H，m)，7.07-7.19(2H，m)，6.53(1H，s)，5.10-5.41(2H，m)，4.40(1H，d，J＝13.14Hz)，3.97-4.15(1H，m)，3.95(2H，s)，3.34-3.49(1H，m)，3.12(1H，t，J＝12.00Hz)，2.96(3H，s)，2.64(1H，t，J＝11.62Hz)，2.06(2H，d，J＝12.88Hz)，1.59-1.79(1H，m)，1.36-1.54(1H，m)；C23H25N4O3F的m/z(APCI+)为457.1(M+H)+。
实施例7：1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N-甲基哌啶-4-胺
Figure A200780032889D00871
在室温下，将HOBt(1.79g，13.26mmol)、EDCI(2.54g，13.26mmol)、NMM(3.31mL，30.15mmol)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.84g，13.26mmol)加入[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸(3.75g，12.06mmol)在DMA(40mL)中的溶液中，然后将混合物超声至溶液并在室温下搅拌18小时。在高真空下除去挥发物，然后将残余物在EtOAc(300mL)和水(100mL)之间分配。除去水层，将有机层用NaHCO3(100mL)、水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并脱溶剂，得到白色固体状(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。然后将其置于DCM(40mL)中并且在搅拌的同时加入TFA(40mL)，然后将所得溶液在环境温度下搅拌18小时。在真空下除去挥发物，然后将残余物悬浮于DCM(200mL)，接着在搅拌下加入2M NaOH(200mL)。然后将两相溶液搅拌15分钟，然后各相分离。将有机层在MgSO4上干燥、过滤并脱溶剂，从而得到粗制产物，该粗制产物然后通过Biotage快速色谱(45M药盒)纯化，并采用DCM/MeOH/NH4OH梯度液洗脱，从而得到白色固体状标题化合物，4.6g，94％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.52(d，2H)，7.66(d，2H)，7.29(t，2H)，7.15(t，2H)，6.51(s，1H)，5.16(q，2H)，4.04(d，1H)，3.95(s，2H)，3.79(d，1H)，3.07-3.17(m，1H)，2.76-2.89(m，1H)，2.27(s，3H)，1.71-1.86(m，2H)，1.59-1.65(m，1H)，1.18-1.31(m，1H)，1.03-1.14(m，1H)；C23H26N5OF的m/z(APCI+)为408.2(M+H)+。
实施例8：1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-胺
Figure A200780032889D00881
如实施例7所述制备标题化合物，不同之处在于，使用[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸(3.40g，10.93mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.36g，12.02mmol)。分离得到灰白色固体状标题化合物，3.8g，90％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.53(d，2H)，7.66(d，2H)，7.30(t，2H)，7.14(t，2H)，6.51(s，1H)，5.16(q，2H)，4.09(d，1H)，3.94(s，2H)，3.78(d，1H)，3.07(t，1H)，2.68-2.83(m，2H)，1.63-1.79(m，2H)，1.13-1.28(m，1H)，0.99-1.12(m，1H)；C22H24N5OF的m/z(APCI+)为394.2(M+H)+。
实施例9：1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N-异丙基哌啶-4-胺
Figure A200780032889D00882
将丙酮(56μL，0.76mmol)加入1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-胺(0.3g，0.76mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液，然后将溶液在室温下搅拌15分钟。接着添加NaBH(OAc)3(0.242g，1.14mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2(20mL)和2M NaOH稀释，并将双相溶液搅拌20分钟。将混合物用CH2Cl2(2 x 25mL)萃取，然后将合并的有机层在MgSO4上干燥、过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱(90:10:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化，从而得到白色固体状标题化合物(0.19g，44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.51(d，2H)，7.66(d，2H)，7.30(t，2H)，7.14(t，2H)，6.51(s，1H)，5.13-5.20(m，2H)，4.07-4.16(m，1H)，3.93(s，2H)，3.77-3.87(m，1H)，3.04-3.14(m，1H)，2.83-2.93(m，1H)，2.69-2.79(m，2H)，1.72-1.86(m，5H)；C25H30N5OF的m/z(APCI+)为436.1(M+H)+。
实施例10：N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N-甲基丙酰胺
Figure A200780032889D00891
在室温下，先后将三乙胺(56μL，0.40mmol)和丙酰氯(32μL，0.37mmol)加入1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N-甲基哌啶-4-胺(150mg，0.37mmol)在DCM(3mL)中的溶液，然后将溶液搅拌10分钟。然后，直接将该溶液加载到预先润湿的快速色谱的Biotage 25柱子上，并用2-8％ MeOH/DCM洗脱，从而得到白色固体状标题化合物，108mg，63％。1H NMR(mix of rotomers，400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.52(2H，d，J＝6.06Hz)7.57-7.76(2H，m)，7.30(2H，dd，J＝8.46，5.68Hz，7.15(2H，t，J＝8.84Hz)，6.52(1H，s)，5.05-5.43(2H，m)，4.46-4.62(0.5H，m)，4.38(1H，d，J＝12.63Hz)，3.85-4.00(3.5H，m)，3.05-3.23(1H，m)，2.77(2H，s)，2.65(1H，s)，2.55-2.63(1H，m)，2.39(1H，q，J＝7.33Hz)，2.29(1H，q，J＝7.33Hz)，1.41-1.80(4H，m)，0.98(3H，q，J＝7.49Hz)；C26H30N5O2F的m/z(APCI+)为464.2(M+H)+。
实施例11：N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N，2-二甲基丙酰胺
Figure A200780032889D00901
在室温下，先后将三乙胺(56μL，0.40mmol)和2-甲基丙酰氯(32μL，0.37mmol)加入1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N-甲基哌啶-4-胺(150mg，0.37mmol)在DCM(3mL)中的溶液，然后将溶液搅拌10分钟。然后，直接将该溶液加载到预先润湿的快速色谱的Biotage25柱子上，并用2-8％ MeOH/DCM洗脱，从而得到白色固体状标题化合物，147mg，83％。1H NMR(mix of rotomers，400MHz，DMSO-D6)δppm 8.47-8.60(2H，m)7.62-7.72(2H，m)7.31(2H，dd，J＝8.46，5.68Hz)7.15(2H，t，J＝8.97Hz)6.53(1H，s)5.07-5.35(2H，m)4.43-4.61(0.5H，m)4.38(1H，d，J＝12.88Hz)3.95(3.5H，s)3.05-3.29(1H，m)2.88-3.04(0.5H，m)2.53-2.89(4.5H，m)1.39-1.86(4H，m)0.91-1.08(6H，m)；C27H32N5O2F的m/z(APCI+)为478.2(M+H)+。
实施例12：N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N-甲基环丁烷羧酰胺
Figure A200780032889D00902
在室温下，先后将三乙胺(56μL，0.40mmol)和环丁烷碳酰氯(42μL，0.37mmol)加入1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N-甲基哌啶-4-胺(150mg，0.37mmol)在DCM(3mL)中的溶液，然后将溶液搅拌10分钟。然后，直接将该溶液加载到预先润湿的快速色谱的Biotage25柱子上，并用2-8％ MeOH/DCM洗脱，从而得到白色固体状标题化合物，154mg，85％。1H NMR(mix of rotomers，400MHz，DMSO-D6)δppm 8.52(2H，d，J＝6.06Hz)，7.66(2H，d，J＝6.06Hz)，7.30(2H，dd，J＝8.46，5.68Hz)，7.15(2H，t，J＝8.97Hz)，6.52(1H，s)，5.08-5.33(2H，m)，4.42-4.57(0.5H，m)，4.38(1H，d，J＝13.39Hz)，3.95(3H，s)，3.64-3.79(0.5H，m)，3.36-3.48(0.5H，m)，3.24-3.34(0.5H，m)，3.03-3.20(1H，m)，2.55-2.76(4H，m)，2.01-2.28(4H，m)，1.39-1.99(6H，m)；C28H32N5O2F的m/z(APCI+)为490.2(M+H)+。
实施例13：N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N-甲基环丙烷羧酰胺
Figure A200780032889D00911
在室温下，先后将三乙胺(56μL，0.40mmol)和环丙烷碳酰氯(34μL，0.37mmol)加入1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N-甲基哌啶-4-胺(150mg，0.37mmol)在DCM(3mL)中的溶液，然后将溶液搅拌10分钟。然后，直接将该溶液加载到预先润湿的快速色谱的Biotage25柱子上，并用2-8％ MeOH/DCM洗脱，从而得到白色固体状标题化合物，162mg，92％。1H NMR(rotomers，400MHz，DMSO-D6)δ ppm8.43-8.59(2H，m)，7.59-7.72(2H，m)，7.31(2H，dd，J＝8.46，5.68Hz)，7.15(2H，t，J＝8.84Hz)，6.52(1H，s)，5.10-5.36(2H，m)，4.22-4.60(2H，m)，3.95(3H，s)，3.03-3.26(1H，m)，2.53-3.01(4H，m)，1.42-2.10(5H，m)，0.62-0.79(4H，m)；C27H30N5O2F的m/z(APCI+)为476.2(M+H)+。
实施例14：N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N-甲基甲磺酰胺
Figure A200780032889D00921
在室温下，先后将三乙胺(56μL，0.40mmol)和甲磺酰氯(29μL，0.37mmol)加入1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N-甲基哌啶-4-胺(150mg，0.37mmol)在DCM(3mL)中的溶液，然后将溶液搅拌10分钟。然后，直接将该溶液加载到预先润湿的快速色谱的Biotage 25柱子上，并用2-8％ MeOH/DCM洗脱，从而得到白色固体状标题化合物，137mg，76％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.47-8.56(2H，m)，7.61-7.68(2H，m)，7.23-7.35(2H，m)，7.03-7.19(2H，m)，6.52(1H，s)，5.10-5.29(2H，m)，4.37(1H，d，J＝13.39Hz)，3.90-3.99(3H，m)，3.74-3.89(1H，m)，3.06-3.19(1H，m)，2.93(3H，s)，2.68(3H，s)，2.58-2.65(1H，m)，1.62-1.77(3H，m)，1.42-1.59(1H，m)；C24H28N5O3FS的m/z(APCI+)为486.2(M+H)+。
实施例15：(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸甲酯
Figure A200780032889D00922
在室温下，先后将三乙胺(56μL，0.40mmol)和氯甲酸甲酯(29μL，0.37mmol)加入1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N-甲基哌啶-4-胺(150mg，0.37mmol)在DCM(3mL)中的溶液，然后将溶液搅拌10分钟。然后，直接将该溶液加载到预先润湿的快速色谱的Biotage 25柱子上，并用2-8％ MeOH/DCM洗脱，从而得到白色固体状标题化合物，122mg，71％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.52(2H，d，J＝4.80Hz)，7.66(2H，d，J＝5.05Hz)，7.30(2H，dd，J＝8.34，5.81Hz)，7.15(2H，t，J＝8.72Hz)，6.52(1H，s)，5.10-5.27(2H，m)，4.38(1H，d，J＝12.63Hz)，3.99-4.16(1H，m)，3.85-4.00(3H，m)，3.59(3H，s)，3.04-3.16(1H，m)，2.70(3H，s)，2.56-2.67(1H，m)，1.41-1.75(4H，m)；C25H28N5O3F的m/z(APCI+)为466.2(M+H)+。
实施例16：N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N′-异丙基-N-甲基脲
在室温下，将异丙基异氰酸酯(36μL，0.37mmol)加入1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N-甲基哌啶-4-胺(150mg，0.37mmol)在DCM(3mL)中的溶液，然后将溶液搅拌10分钟。在真空下除去挥发物，并使残余物与EtOAc共沸，从而得到固体，该固体用EtOAc研磨得到白色固体状标题化合物，102mg，56％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.52(2H，d，J＝6.06Hz)，7.66(2H，d，J＝6.06Hz)，7.30(2H，dd，J＝8.46，5.68Hz)，7.15(2H，t，J＝8.84Hz)，6.52(1H，s)，5.87(1H，d，J＝7.58Hz)，5.05-5.30(2H，m)，4.37(1H，d，J＝12.88Hz)，4.11-4.24(1H，m)，3.95(2H，s)，3.92(1H，s)，3.69-3.83(1H，m)，3.08(1H，t，J＝12.13Hz)，2.54-2.65(4H，m)，1.32-1.71(4H，m)，1.05(6H，d，J＝6.57Hz)；C27H33N6O2F的m/z(APCI+)为493.2(M+H)+。
实施例17：N-(1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N′-异丙基脲
Figure A200780032889D00941
在室温下，将异丙基异氰酸酯(164mg，1.93mmol)加入1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-胺(635mg，1.61mmol)在THF(10mL)中的溶液，然后将溶液在50℃下搅拌16小时。在真空下除去挥发物，残余物用水研磨得到白色固体，672mg，82％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.02(d，J＝6.55Hz，6H)，1.08-1.21(m，J＝7.18，7.18Hz，1H)，1.23-1.39(m，1H)，1.65-1.90(m，2H)，2.81(t，J＝10.95Hz，1H)，3.05-3.25(m，J＝11.33，11.33Hz，1H)，3.50-3.72(m，2H)，3.80(d，J＝13.60Hz，1H)，3.95(s，2H)，4.07(d，J＝13.35Hz，1H)，5.03-5.33(m，2H)，5.58(d，J＝7.81Hz，1H)，5.75(d，J＝7.81Hz，1H)，6.56(s，1H)，7.02-7.26(m，2H)，7.22-7.40(m，2H)，7.64-7.79(m，2H)，8.56(d，J＝6.04Hz，2H)；C26H31FN6O2的m/z(APCI+)为479.6(M+H)+。
实施例18：N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)环丁烷羧酰胺
Figure A200780032889D00942
在室温下，先后将三乙胺(56μL，0.40mmol)和环丁烷碳酰氯(43μL，0.38mmol)加入1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-胺(150mg，0.38mmol)在DCM(4mL)中的溶液，然后将溶液搅拌10分钟。然后，直接将该溶液加载到预先润湿的快速色谱的Biotage 25柱子上，并用2-8％ MeOH/DCM洗脱，从而得到白色固体状标题化合物，138mg，76％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.43-8.56(2H，m)，7.60-7.70(3H，m)，7.24-7.35(2H，m)，7.09-7.21(2H，m)，6.51(1H，s)，5.09-5.31(2H，m)，4.13(1H，d，J＝13.39Hz)，3.93(2H，s)，3.70-3.88(2H，m)，3.15(1H，t，J＝11.37Hz)，2.89-3.04(1H，m)，2.69-2.82(1H，m)，2.03-2.17(2H，m)，1.93-2.03(2H，m)，1.81-1.92(1H，m)，1.66-1.80(3H，m，)1.29-1.48(1H，m)，1.13-1.27(1H，m)；C27H30N5O2F的m/z(APCI+)为476.2(M+H)+。
实施例19：N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺
Figure A200780032889D00951
先后将三乙胺(442.0μL，3.20mmol)和磺酰氯(223.0μL，2.87mmol)加入1-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-胺(1.13g，2.87mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液，然后将溶液在25℃下搅拌1小时。真空除去溶剂，然后将残余物置于EtOAc(200mL)中，并用水(2×50mL)、盐水(100mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并脱溶剂。所得树胶与EtOAc(2 x 200mL)共沸，从而得到白色固体。将白色固体置于MeOH(25mL)中并同时加热，静置结晶过夜，从而得到无色针状小晶体。轻轻倒出甲醇，然后晶体采用MeOH(3×15mL)、EtOAc(3×30mL)以及最后采用己烷(2×25mL，然后100mL)洗涤并在室温下干燥，从而得到白色针状标题化合物，968mg，72％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.53(d，2H)，7.65(d，2H)，7.30(t，2H)，7.20(s，1H)，7.15(t，2H)，6.52(s，1H)，5.18(q，2H)，4.10(d，1H)，3.93(s，2H)，3.83(d，1H)，3.36-3.46(m，1H)，3.17(t，1H)，2.94(s，3H)，2.80(t，1H)，1.79-1.92(m，2H)，1.41-1.52(m，1H)，1.23-1.34(m，1H)；C23H26N5O3FS的m/z(APCI+)为472.1(M+H)+。
在室温下，将标题化合物的游离碱(2.0g，4.24mmol)悬浮于1，4-二氧杂环己烷(150mL)和异丙醇(150mL)中。搅拌～15分钟后，混合物变得均匀。将1N甲磺酸溶液(4.67mL，4.67mmol)加入上述溶液中，然后将所得澄清溶液在室温下搅拌约2小时，然后在冰浴中冷却。继续搅拌另外2小时，此后将混合物置于冰箱中约16小时，从而形成白色沉淀物。通过过滤分离沉淀物，然后将其在40℃的真空烘箱中干燥约8小时。然后，将该固体(2.05g)悬浮于无水甲苯(125mL)中，并加热至约90℃，同时搅拌约5小时。通过过滤分离所得固体，并在40℃的真空烘箱中干燥，从而得到1.96g标题化合物的甲磺酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm8.85(d，2H)8.29(d，2H)7.39-7.15(m，5H)6.85(s，1H)5.36(q，2H)4.14(d，1H)4.00(s，2H)3.85(d，1H)3.43(m，1H)3.21(t，1H)2.99(s，3H)2.82(t，1H)2.32(s，3H)1.99-1.81(m，2H)1.61-1.25(m，2H)。
PXRD波峰数据：
角度                  d值
(2-θ°)               ()
5.81                  15.21
6.98                  12.65
7.59                  11.63
10.26                 8.62
13.80                 6.41
15.03                 5.89
15.85                 5.59
17.22                 5.15
18.44                 4.81
19.32                 4.59
19.74                 4.49
20.47              4.34
22.31              3.98
23.31              3.81
24.95              3.57
26.22              3.40
27.79              3.21
29.67              3.01
30.23              2.95
实施例20：4-[1-[1-(联苯甲基)氮杂环丁-3-基]-5-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基]吡啶
将NaH(0.584g，14.6mmol)加入4-[5-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基]吡啶(3.7g，14.6mmol)在DMF(40mL)中的溶液，然后将溶液在氮气下搅拌10分钟。然后加入3-碘-N-二苯甲基-氮杂环丁烷(5.61g，16.1mmol)，然后在氮气下将反应混合物加热至110℃ 2小时。真空下除去溶剂，然后用H2O稀释残余物，并用EtOAc萃取。将有机层用H2O、盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并脱溶剂，从而得到位置异构体的粗制混合物。通过快速色谱(5:95MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，从而得到位置异构体的纯混合物，这种混合物通过SF色谱分离得到冻干的固体状标题化合物，2.35g，34％。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 8.62(d，2H)，7.69(d，2H)，7.42(d，4H)，7.24-7.31(m，4H)，7.14-7.24(m，2H)，7.02-7.09(m，2H)，6.97(s，2H)，6.36-6.39(m，1H)，4.74-4.87(m，1H)，4.57(s，1H)，3.94(s，2H)，3.51-3.62(m，4H)；C32H27N4F的m/z(APCI+)为475.3(M+H)+。
实施例21：4-(5-(4-氟苄基)-1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶
Figure A200780032889D00981
向装有NH4CO2H(6.2g，98.4mmol)的烧瓶中添加MeOH(50mL)并搅拌该溶液，然后添加4-[1-[1-(联苯甲基)氮杂环丁-3-基]-5-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基]吡啶(2.3g，4.85mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液，接着搅拌混合物形成均匀溶液。将这种溶液在N2下加入含有10％ Pd/C(0.84g)的MeOH(100mL)溶液的第二烧瓶，然后将反应混合物在N2下加热至57℃ 5小时。将混合物冷却至室温，并通过过滤穿过GF/F过滤组件除去固体。将滤液浓缩，并用水(50mL)稀释，然后用NaOH饱和。接着先后采用CH2Cl2(3 x 100mL)和Et2O(4 x 100mL)萃取乳液。将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(90:10:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化粗制残余物，从而得到白色固体状标题化合物，0.892g，60％。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 8.61(d，2H)，7.69(d，2H)，7.06-7.14(m，2H)，6.95-7.05(m，2H)，6.42(s，1H)，4.91-5.08(m，1H)，4.29(t，2H)，3.98(s，2H)，3.61(t，2H)；C18H17N4F的m/z(APCI+)为309.2(M+H)+。
实施例22：1-(3-(5-(4-氟苄基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮
Figure A200780032889D00982
将丙酰氯(22μL，0.24mmol)和三乙胺(37μL，0.26mmol)加入4-{[5-(4-氟苄基)-1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-基]吡啶(75mg，0.24mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，直接将该溶液加载到预先润湿的Biotage 25柱子上，并通过快速色谱(0-5％ MeOH/CH2Cl2)纯化，从而得到白色固体状标题化合物，68mg，78％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.57(d，2H)，7.74(d，2H)，7.26(t，2H)，7.16(t，2H)，6.72(s，1H)，5.25-5.34(m，1H)，4.32-4.45(m，2H)，4.07-4.13(m，4H)，2.09(q，2H)，0.97(t，3H)；C21H21N4FO的m/z(APCI+)为365.1(M+H)+。
实施例23：4-{5-(4-氟苄基)-1-[1-(甲磺酰基)氮杂环丁-3-基]-1H-吡唑-3-基}吡啶
Figure A200780032889D00991
将甲磺酰氯(19μL，0.24mmol)和三乙胺(37μL，0.26mmol)加入4-{[5-(4-氟苄基)-1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-基]吡啶(75mg，0.24mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，直接将该溶液加载到预先润湿的Biotage 25柱子上，并通过快速色谱(0-5％ MeOH/CH2Cl2)纯化，从而得到白色固体状标题化合物，77mg，83％。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 8.58-8.67(2H，m)，7.59-7.69(2H，m)，6.97-7.13(4H，m)，6.49(1H，s)，4.84-4.98(1H，m)，4.45(2H，dd，J＝8.97，6.44Hz)，4.05(2H，t，J＝8.34Hz)，4.01(2H，s，)3.05(3H，s)；C19H19N4O2SF的m/z(APCI+)为387.1(M+H)+。
实施例24：4-{5-(4-氟苄基)-1-[1-(1H-咪唑-2-基羰基)氮杂环丁-3-基]-1H-吡唑-3-基}吡啶
Figure A200780032889D00992
先后将HOBt(45mg，0.33mmol)、EDCI(64mg，0.33mmol)、NMM(76L，0.69mmol)以及咪唑-2-羧酸(34mg，0.30mmol)加入4-(5-(4-氟苄基)-1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(85mg，0.28mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液，然后将混合物在室温下搅拌16小时。真空下除去挥发物，并通过Biotage快速色谱直接纯化残余物，其中采用2-6％ MeOH/DCM洗脱，从而得到澄清的树胶。加入醚(5mL)，并对混合物进行超声，从而得到白色沉淀物，接着滤出该白色沉淀物，用醚洗涤，并在真空下干燥，从而得到白色固体状标题化合物，78mg，70％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 13.04-13.12(m，1H)，8.54(d，2H)，7.74(d，2H)，7.25-7.32(m，2H)，7.18(t，2H)，7.03-7.12(m，1H)，6.66(s，1H)，5.33-5.46(m，1H)，4.77-4.92(m，2H)，4.26-4.36(m，2H)，4.12(s，2H)；C22H19N6FO的m/z(APCI+)为403.1(M+H)+。
实施例25：2-(5-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)嘧啶
Figure A200780032889D01001
将CDI(240mg，1.41mmol)加入[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸(200mg，0.64mmol)在THF(2mL)和DMF(2mL)中的悬浮液，然后搅拌2小时，从而形成澄清的溶液。向上述溶液中加入N′-羟基嘧啶-2-甲脒(N′-hydroxypyrimidine-2-carboximidamide)(115mg，0.84mmol)，然后将所得悬浮液在室温下搅拌18小时。滤出固体得到粗制的N′-({2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}氧)嘧啶-2-甲脒，并将其悬浮于THF(2mL)中，接着加入TBAF溶液(1M THF溶液，0.64mL，0.64mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。然后，在真空下除去挥发物，并通过Biotage快速色谱纯化残余物，其中采用2-6％ MeOH/DCM洗脱，从而得到蜡状白色固体的标题化合物，100mg，37％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 9.00(d，2H)，8.56(d，2H)，7.68-7.73(m，3H)，7.27-7.33(m，2H)，7.05(t，2H)，6.77(s，1H)，6.00(s，2H)，4.18(s，2H)；C22H16N7FO的m/z(APCI+)为414.1(M+H)+。
实施例26：5-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯
Figure A200780032889D01011
从[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸(1000mg，3.21mmol)和(2Z)-氨基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(637mg，4.82mmol)出发，以与实施例24相类似的方式制备标题化合物，从而得到白色固体状标题化合物，313mg，52％。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 8.55-8.70(2H，m)，7.62(2H，dd，J＝4.55，1.52Hz)，7.13(2H，dd，J＝8.34，5.31Hz)，6.99(2H，t，J＝8.72Hz)，6.48(1H，s)，5.52(2H，s)，4.49(2H，q，J＝7.07Hz)，4.08(2H，s)，1.43(3H，t，J＝7.07Hz)；C21H18N5O3F的m/z(APCI+)为408.1(M+H)+。
实施例27：5-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]甲基}-NN-二甲基-1，2，4-噁二唑-3-羧酰胺(马来酸盐)
Figure A200780032889D01012
将二甲基胺(2M的MeOH溶液，4mL)加入5-{[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(73mg，0.18mmol)在EtOH(3ml)中的悬浮液，并将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，并通过快速色谱(2:98 MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，从而得到清油。将清油置于EtOAc(5ml)中，并将马来酸(15mg，0.13mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入上述溶液中。将所得盐悬浮液搅拌30分钟、过滤并干燥过夜，从而得到灰白色固体状标题化合物(57mg，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.62(d，2H)，7.82(d，2H)，7.26-7.35(m，2H)，7.12(t，2H，)6.82(s，1H)，6.00(s，2H)，4.18(s，2H)，3.03(s，3H)，2.95(s，3H)；C21H19N6O2F的m/z(APCI+)为407.1(M+H)+。
实施例28：-4-{5-(4-氟苄基)-1-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}吡啶
Figure A200780032889D01021
将CDI(345mg，2.12mmol)加入[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸(300mg，0.96mmol)在THF(5ml)和DMF(2mL)中的悬浮液，并将悬浮液超声5分钟，从而得到溶液，接着将该溶液在室温下搅拌2小时。向上述溶液中加入乙酰肼(210mg，2.89mmol)，然后将所得悬浮液在室温下搅拌18小时。将所得悬浮液用水(50mL)稀释，然后滤出固体并将其用水(30mL)和EtOAc(50mL)洗涤，从而得到纯N′-乙酰基-2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰肼。将上述产物悬浮于THF(5mL)中，然后加入Burgess’试剂(279mg，1.17mmol)，接着将混合物加热至回流2小时。将上述反应冷却至环境温度，在真空下除去挥发物，并将残余物置于EtOAc(50mL)中，用水(2 x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并脱溶剂。将残余通过Biotage快速色谱纯化，其中采用1-4％MeOH/DCM洗脱，从而得到白色固体状标题化合物，200mg，73％。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 8.50-8.68(2H，m)，7.52-7.70(2H，m)，7.16(2H，dd，J＝8.59，5.31Hz)，6.93-7.08(2H，m)，6.44(1H，s)，5.40(2H，s)，4.08(2H，s)，2.47(3H，s)；C19H16N5FO的m/z(APCI+)为350.1(M+H)+。
实施例29：2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙醇
Figure A200780032889D01031
向异烟酸甲酯(2g，14.58mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加4-氟苯基丙酮(2.54mL，18.9mmol)，然后在搅拌的同时一次性加入甲氧化钠粉末(1.6g，29.17mmol)。将所得悬浮液在氮气下加热至75℃ 2小时，然后冷却至环境温度，并先后加入AcOH(3mL)和EtOH(60mL)，从而形成深桔色溶液。然后加入2-肼基乙醇(3.5mL，过量)，并将混合物在室温下搅拌16小时。真空下除去挥发物，并将残余物用EtOAc(250mL)稀释，用水(3 x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并脱溶剂，得到红色油。TLC显示了位置异构体的混合物，该混合物通过Biotage快速色谱纯化，采用2-6％ MeOH/DCM洗脱，然后通过手性SF色谱分离，从而得到纯异构体，这些纯异构体通过NOE NMR进行表征。分离出白色固体状标题化合物，1.0g，23％。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 8.48-8.62(2H，m)，7.52-7.65(2H，m)，7.14(2H，dd，J＝8.59，5.31Hz)，6.94-7.08(2H，m)，6.38(1H，s)，4.05-4.14(2H，m)，3.94-4.05(4H，m)，3.42-3.60(1H，m)；C17H16N3FO的m/z(APCI+)为297.9(M+H)+。
实施例30：2-[3-(4-氟苄基)-5-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙醇
Figure A200780032889D01032
由实施例29制备的预制品出发通过手性SF色谱分离出白色固体状标题化合物，817mg，19％。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 8.53-8.75(2H，m)，7.29-7.37(2H，m)，7.17-7.29(2H，m)，6.99(2H，t，J＝8.72Hz)，6.14(1H，s)，4.17-4.30(2H，m)，3.99-4.09(2H，m)，3.97(2H，s)，3.69-3.80(1H，m)；C17H16N3FO的m/z(APCI+)为297.9(M+H)+。
实施例31：4-(5-(4-氟苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶
将NaH(19mg，0.48mmol)加入4-[5-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基]吡啶(0.122g，0.48mmol)在DMF(3mL)中的溶液，然后将溶液在氮气下搅拌20分钟。然后加入甲氧基乙基溴化物(45μL，0.48mmol)，然后在氮气下将反应混合物加热至100℃ 18小时。真空下除去溶剂，然后通过径向色谱(2mm平板，采用EtOAc洗脱)纯化残余物，从而得到清油状标题化合物(90mg，60％)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-D2)δ ppm 8.54(d，2H)，7.61(d，2H)，7.18-7.24(m，2H)，7.03(t，2H)，6.32(s，1H)，4.19(t，2H)，4.05(s，2H)，3.72(t，2H)，3.28(s，3H)；C18H18N3FO的m/z(APCI+)为312.0(M+H)+。
实施例32：3-(5-(4-氟苄基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
Figure A200780032889D01042
将NaH(80mg，1.97mmol)加入4-[5-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基]吡啶(0.5g，1.97mmol)在DMF(10mL)中的溶液，然后将悬浮液在氮气下搅拌20分钟。然后加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(457μL，1.97mmol)，然后在氮气下将反应混合物加热至100℃过夜。除去溶剂得到粗制4-(5-(4-氟苄基)-1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)丙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶，将该产物在0℃下置于THF(10mL)中，然后加入TBAF(1M THF溶液，1.97mL，1.97mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌1小时。除去溶剂，并将残余物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。将残余物快速色谱(2-5％ MeOH/CH2Cl2)纯化，然后用3％MeOH/EtOAc再次纯化，接着用Et2O研磨，从而得到白色固体状标题化合物(0.33g，54％)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-D2)δ ppm 8.55(d，2H)，7.60(d，2H)，7.16-7.24(m，2H)，7.04(t，2H)，6.40(s，1H)，4.18(t，2H)，4.03(s，2H)，3.57(t，2H)，1.87-1.96(m，2H)；C18H18N3FO的m/z(APCI+)为312.2(M+H)+。
实施例33：1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛
Figure A200780032889D01051
在冰浴下，将Et3N(70mL，0.375mol)加入1H-咪唑-4-甲醛(30.0g，0.30mol)在DMF(200mL)中的溶液，然后分批加入Trt-Cl(105g，0.375mol)，接着将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空下蒸发，并将残余物用无水Et2O(4 x 50mL)洗涤，接着干燥所得沉淀物，从而得到黄色固体状标题化合物(100g，100％)。
实施例34：中间体8：1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇的制法
Figure A200780032889D01052
在0℃下，向1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(10.0g，0.03mol)在无水THF(100mL)中的溶液滴加甲基溴化镁(1.4M己烷溶液，52.8mL，0.075mol)。添加后，将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液(50mL)猝灭该反应，并用CH2Cl2(3×50mL)萃取混合物。将有机层合并，将其用1N NaOH水溶液(3×20mL)、水(3×20mL)和盐水(100mL)洗涤，在MgSO4上干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱(硅胶，EtOAc/石油醚1:5)纯化，从而得到白色固体状标题化合物(8.0g，75.0％)。
实施例35：中间体9：1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酮的制法
Figure A200780032889D01061
在0℃下，向1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇(4.0g，11.3mmol)的无水1，4-二氧杂环己烷(150mL)的溶液中添加活化的MnO2(2.5g，28.2mmol)。将混合物回流2小时。TLC(EtOAc/石油醚1：2)表明原料完全消耗完了，接着过滤混合物。滤饼用无水CH2Cl2(5×50mL)洗涤，并蒸发滤液，从而得到白色固体状标题化合物(4.0g，100％)。
实施例36：4-(4-氟苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，3-二酮
Figure A200780032889D01062
在0℃下，向1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酮(1.5g，4.26mmol)在无水THF(25mL)中的溶液添加NaH(0.23g，8.52mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，并在0℃下加入(4-氟苯基)乙酸甲酯(1.43g，12.78mmol)。将混合物回流过夜。将混合物蒸发，并通过柱色谱(硅胶，EtOAc/石油醚1:5)纯化残余物，从而得到无色油状标题化合物(1.018g，48.0％)。
实施例37：5-(4-氟苄基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑
Figure A200780032889D01063
在0℃下，向4-(4-氟苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，3-二酮(80g，0.165mol)和无水EtOH/AcOH(400mL/100mL)的混合物滴加NH2NH2.H2O(80mL，0.96mol)。添加后，将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂混合物，将残余物用无水Et2O(4×250mL)洗涤，然后将所得沉淀物在烘箱中干燥，从而得到黄色固体状标题化合物(58.8g，73.0％)。
实施例38：[5-(4-氟苄基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯
Figure A200780032889D01071
向5-(4-氟苄基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑(0.5g，1.03mmol)在无水THF(15mL)中的溶液添加NaH(0.045g，1.10mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，并在0℃下添加溴乙酸叔丁酯(0.24g，1.20mmol)。添加后，将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发混合物并将残余物通过柱色谱(硅胶，EtOAc/石油醚1:1)纯化，从而得到白色固体状标题化合物(0.4g，65.0％)。
实施例39：[5-(4-氟苄基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸
Figure A200780032889D01072
在0℃下，向[5-(4-氟苄基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯(0.5g，0.80mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液滴加TFA(10mL)。添加后，将混合物在0℃下搅拌2小时。真空除去溶剂，将残余物用Et2O(3×10mL)洗涤并在烘箱中干燥，从而得到白色固体状标题化合物(0.2g，80.0％)。
实施例40：(3R)-1-{[5-(4-氟苄基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-3-醇
Figure A200780032889D01081
在室温下，将[5-(4-氟苄基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(0.5g，1.67mmol)、(R)-哌啶-3-醇(0.30g，2.50mmol)、EDCI(0.58g，3.0mmol)、HOBt(0.40g，3.0mmol)和NMM(1.0mL，10.0mmol)在DMF(15mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并用水(5mL)稀释残余物。用CH2Cl2(3×5mL)萃取混合物，并将有机层合并，用1N NaOH水溶液(3×10mL)、水(3×5mL)和盐水(25mL)洗涤，在MgSO4上干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱(硅胶，EtOAc/石油醚1：4)纯化，从而得到粗制产品(201.0mg)，将所得粗制产品通过制备HPLC进一步纯化，从而得到白色固体状标题化合物(100mg，15％)。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ ppm8.837(s，1H)，7.699(s，1H)，7.303(m，2H)，7.078(m，2H)，6.337(s，1H)，3.992-3.039(m，7H)，1.994-1.400(m，4H)。
实施例41：中间体14：1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的制法
在0℃下，向对甲氧基苄基叠氮化物(125.0g，0.77mol)在无水DMF(300mL)中的溶液滴加丙酸乙酯(166g，1.77mol)。添加后，将混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发混合物，从而得到黄色油状粗制标题化合物(190.0g，95.0％)，该标题化合物直接使用无需进一步纯化。
实施例42：1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸
在0℃下，向1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(190.0g，0.73mol)和MeOH/H2O(350mL/100mL)的混合物分批添加LiOH.H2O(42.0g，0.97mol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发混合物，将残余物用水(250mL)稀释，然后用Et2O(3×75mL)萃取，以除去中性杂质。用浓HCl将水层的pH调节至3-4，然后滤出沉淀物，从而得到白色固体状标题化合物(160g，94.0％)。
实施例43：N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酰胺
Figure A200780032889D01091
在冰浴中，向1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸(33.0g，0.14mol)在无水CH2Cl2(80mL)中的溶液添加CDI(27.5g，0.16mol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入O，N-二甲基-羟基胺(14.5g，0.15mol)，接着将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(120mL)稀释，然后用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的有机相用水(3×50mL)、盐水(100mL)，洗涤，在Na2SO4上干燥，并蒸发从而得到白色固体状标题化合物(35.0g，84.4％)。
实施例44：1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]乙酮
Figure A200780032889D01092
在0℃下，向N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酰胺(8.0g，0.03mol)在无水THF(75mL)中的溶液滴加甲基溴化镁(3.0M的己烷溶液，20mL，0.058mol)。添加后，将混合物在室温下搅拌过夜。该混合物用饱和的NH4Cl水溶液(30mL)猝灭，然后用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将有机相合并，用1N NaOH水溶液(3×20mL)、水(3×20mL)、盐水(50mL)洗涤，在MgSO4上干燥，并蒸发从而得到白色固体状标题化合物(8.0g，75.0％)。
实施例45：4-(4-氟苯基)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]丁烷-1，3-二酮
Figure A200780032889D01101
在0℃下，向1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]乙酮(1.0g，4.30mmol)在无水THF(25mL)中的溶液添加NaH(0.38g，9.5mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在0℃下添加(4-氟-苯基)-乙酸甲酯(1.67g，10.0mmol)，并将混合物回流过夜。蒸发反应混合物，并将残余物通过柱色谱(硅胶，EtOAc/石油醚1：5)纯化，从而得到无色油状标题化合物(0.6g，38.0％)。
实施例46：4-[5-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑
Figure A200780032889D01102
在0℃下，向4-(4-氟苯基)-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]丁烷-1，3-二酮(0.6g，1.6mmol)和无水EtOH/AcOH(20mL/5mL)的混合物滴加NH2NH2·H2O(1.0mL，9.6mmol)，然后将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发混合物，然后将残余物用无水Et2O(4×5mL)洗涤，并将得到的沉淀物在烘箱中干燥，从而得到黄色固体状标题化合物(0.5g，84.0％)。
实施例47：{5-(4-氟苄基)-3-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙酸叔丁酯
Figure A200780032889D01103
在0℃下，向4-[5-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑(19.0g，0.052mol)在无水THF(100mL)中的溶液添加NaH(2.6g，0.06mol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。然后在0℃下添加溴乙酸叔丁酯(12.5g，0.057mol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发混合物，然后将残余物通过柱色谱(硅胶，EtOAc/石油醚1：1)纯化，从而得到黄色固体状标题化合物(20.0g，76.0％)。
实施例48：{5-(4-氟苄基)-3-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙酸
Figure A200780032889D01111
向{5-(4-氟苄基)-3-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙酸叔丁酯(14.0g，29.3mmol)在混合溶剂MeOH/THF(60mL/20mL)中的溶液添加NaOH(3.5g，88mmol)在H2O(20mL)中的溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发混合物，然后将残余物用水(100mL)稀释，并用EtOAc(2×100mL)洗涤。采用浓HCl将水层的pH调节至3-4。将沉淀物过滤并真空干燥，从而得到黄色固体状标题化合物(11.0g，90.0％)。
实施例49：N-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基乙基)-2-{5-(4-氟苄基)-3-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
Figure A200780032889D01112
将{5-(4-氟苄基)-3-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙酸(1.0g，2.37mmol)、1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基胺(0.375g，2.37mmol)、HATU(0.71g，2.85mmol)和Et3N(0.71g，7.1mol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩混合物，然后将残余物用水(50mL)和CH2Cl2(50mL)进行处理。水层用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，并蒸发，从而得到黄色油状粗制标题化合物(1.3g，92％)，该产物直接使用在下一步中而无需进一步纯化。
实施例50：N-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基乙基)-2-[5-(4-氟苄基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
Figure A200780032889D01121
将N-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基乙基)-2-{5-(4-氟苄基)-3-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(1.3g，2.31mmol)在TFA(30mL)中的溶液回流过夜。在真空下浓缩混合物，然后将残余物用水(30mL)和CH2Cl2(40mL)进行处理。采用Et3N将混合物的pH调节至8-9。分离有机层，然后将其在Na2SO4上干燥，并浓缩。然后将残余物在制备HPLC上纯化，从而得到黄色糖浆状标题化合物(380mg，38％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ ppm 8.003(s，1H)，7.322(m，2H)，7.100(m2H)，6.399(s，1H)，4.916(m，3H)，4.089(s，2H)，3.899-3.189(m，9H)，1.472(s，6H)。
实施例51-133：本领域普通技术人员通过对上述实施例1-50的方法、试剂和原料进行适当地修正就可以如下制备下表中的实施例51至133，而无需进行大量实验。用于制备实施例51至133的适当原料要么可商购，要么可以由本领域普通技术人员制备，而无需进行大量实验。
Figure A200780032889D01122
Figure A200780032889D01131
Figure A200780032889D01141
Figure A200780032889D01151
Figure A200780032889D01161
Figure A200780032889D01171
Figure A200780032889D01181
Figure A200780032889D01191
Figure A200780032889D01221
Figure A200780032889D01231
Figure A200780032889D01241
Figure A200780032889D01251
Figure A200780032889D01271
Figure A200780032889D01291
Figure A200780032889D01301
Figure A200780032889D01311
Figure A200780032889D01331
Figure A200780032889D01341
Figure A200780032889D01351
Figure A200780032889D01361
实施例138：实施例1至137的体外活性数据
1.测定化合物的Kiapp
如下对本发明化合物的抗重组CYP3A4酶的Kiapp进行测定。在添加底物和抑制剂后，该试验在pH7.0的100mM磷酸钠缓冲液5mM TCEP和2％的二甲基甲酰胺(最终浓度)中进行。在室温下并且在黑色固体Costaru型底96-孔聚丙烯板上进行测定Kiapp数值的典型反应。各个孔中，在抑制剂的存在下，将重组的CYP3A4酶(5.5nM或8nM，最终浓度取决于商购酶的来源)在试验缓冲液中预培养至少30分钟。当预培养完成(～30min)时，通过添加NADPH(200uM，最终浓度)和7-苄基氧-4-(三氟甲基)-香豆素(BFC)(5uM，最终浓度)来引发反应。采用96孔板读数仪POLARstar(BMG LABTECH，Offenburg，Germany)记录对香豆素底物的氧化作用。
在缺乏抑制剂和存在各种浓度的抑制剂的情况下，在反应初始的5分钟内测量初始反应速率，其中，这段时间内荧光产物的释放与时间成线性关系。对于非局部抑制剂和局部抑制剂，分别通过Morrison，JF(MorrisonJF.Biochim Biophys Acta.1969，185：269-86)和Szedlaseck SE等(Szedlascek，S.E.，Ostafe，V.，Serban，M.，and Vlad，M.O.Biochem.J.1988，254：311-312)的用于紧密结合抑制剂的方程来测定Kiapp数值。
荧光底物BFC购自Sigma(St Louis，MO)。在本项研究中，使用两种商购的重组酶：购自Invitrogen(Carlsbad，CA)的重组CYP3A4-b5酶
Figure A200780032889D01371
和购自BD Biosciences(Woburn，MA)的重组CYP3A4+b5酶
Figure A200780032889D01372
2.通过测量对睾丸激素新陈代谢的抑制作用来确定抗CYP3A4的IC50
利用标准96孔板进行这项试验。由在6个浓度(例如750、250、83.3、27.8、9.3和3.1nM)下的各个测试化合物确定的抑制百分率来计算IC50数值。培养底物混合物包含25μM睾丸激素、0.1mg/mL人肝微粒体、1mM NADPH和磷酸钾缓冲液(100mM，pH7.4)。通过LC-MS/MS分析来确定代谢物相对于内标的峰面积比。通过与代谢物的标准曲线进行比较，测定培养8分钟后由睾丸激素新陈代谢生成的6-β-OH-睾丸激素。
以MRM模式，利用具有Paradigm MS4二元泵(Michrom BioResourcesInc.，Auburn，CA)和LEAP CTC PAL自动取样器(LEAP Technologies，Carrboro，NC)的Sciex API 3000质谱(Applied Biosystems，Foster City，CA)对样品进行分析。Phenomenex Synergi，4μ，Polar-RP，10 X 2.0mm柱(Phenomenex，Torrance，CA)用于分离，其中流动相的组成为：0.1％的甲酸水溶液(A)和0.1％的甲酸甲醇溶液(B)。所用梯度如下：
 
时间(分钟) ％B 流速(mL/min)
0.0 0 0.8
0.1 95 0.8
0.55 95 0.8
0.6 0 0.8
样品注射体积为10μL，液流在柱子后部分裂，其中0.4mL/min流向质谱。采用如下设定的API 3000质谱进行分析：
仪器设置：
 
离子化方法 ESI，正离子
接口 涡轮离子溅射
解溶剂化温度(TEM) 450℃
离子溅射电压(IS) 5000
气帘(CUR) 15
喷雾器(NEB) 10
碰撞气体(CAD) 6
入口电压(EP) 10
 
化合物 跃迁(m/z) DP FP CE CXP 保留时间(min)
6-OH-睾丸激素 分析物 305.4>269.2 56 170 21 18 0.44
3.通过测量对咪唑安定新陈代谢的抑制作用来确定抗CYP3A4的IC50
利用标准96孔板进行这项试验。由在6个浓度(例如750、250、83.3、27.8、9.3和3.1nM)下的各个测试化合物确定的抑制百分率来计算IC50数值。培养底物混合物包含2μM咪唑安定(midazolam)、0.1mg/mL人肝微粒体、1mM NADPH和磷酸钾缓冲液(100mM，pH7.4)。通过LC-MS/MS分析来确定代谢物相对于内标的峰面积比。通过与代谢物的标准曲线比较，测定培养8分钟后由咪唑安定新陈代谢生成的1-羟基咪唑安定。
以MRM模式，利用具有Paradigm MS4二元泵(Michrom BioResourcesInc.，Auburn，CA)和LEAP CTC PAL自动取样器(LEAP Technologies，Carrboro，NC)的Sciex API 3000质谱(Applied Biosystems，Foster City，CA)对样品进行分析。Phenomenex Synergi，4μ，Polar-RP，10 X 2.0mm柱(Phenomenex，Torrance，CA)用于分离，其中流动相的组成为：0.1％的甲酸水溶液(A)和0.1％的甲酸甲醇溶液(B)。所用梯度如下：
 
时间(分钟) ％B 流速(mL/min)
0.0 0 0.8
0.1 95 0.8
0.55 95 0.8
0.6 0 0.8
样品注射体积为10μL，液流在柱子后部分裂，其中0.4mL/min流向质谱。采用如下设定的API 3000质谱进行分析：
仪器设置：
 
离子化方法 ESI，正离子
接口 涡轮离子溅射
解溶剂化温度(TEM) 450℃
离子溅射电压(IS) 5000
气帘(CUR) 15
喷雾器(NEB) 10
碰撞气体(CAD) 6
入口电压(EP) 10
 
化合物 跃迁(m/z) DP FP CE CXP 保留时间(min)
1-OH-咪唑安定 分析物 342.2>203.1 46 130 29 18 0.44
Figure A200780032889D01391
Figure A200780032889D01401
Figure A200780032889D01421
Figure A200780032889D01431
实施例139：获得粉末X射线衍射(PRXR)数据
在具有GADDS探测仪的Bruker D8 Discover粉末X射线衍射仪上获得粉末X射线衍射数据。X射线源为Cu，电压为40KV，电流为40mA。通常，使约3-4mg样品化合物在镍盘上均匀地充满直径为约0.2英寸的的圆环。获取时间为2分钟XY-摆动。
实施例140：获得差示扫描量热(DSC)数据
在得自TA Instruments的DSC-1000上获得差示扫描量热数据，其中所述设备采用具有小孔的密封盘，并且扫描速率为10℃/分钟。通常，使用约1至2mg的样品化合物。
实施例141：N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺
将N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺(200mg)加入EtOAc，然后加热混合物直到大多数固体溶解。加入Norit，然后缓缓加热所得混合物并将其过滤。浓缩所得溶液，然后加入少量己烷，接着使所述溶液冷却至室温。收集所得白色固体，将其用30％ EtOAc/己烷洗涤，然后在60℃、约12Torr的真空下干燥。
PXRD峰数据
角度              d值
(2-θ°)           (
Figure A200780032889D0147112235QIETU
)
7.25              12.19
14.36             6.16
15.33             5.77
16.09             5.50
17.99             4.93
18.71             4.74
19.59             4.53
20.67           4.29
21.17           4.19
22.27           3.99
23.66           3.76
24.52           3.63
25.14           3.54
26.36           3.38
28.47           3.13
29.83           2.99
31.05           2.88
实施例142：水合物形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐
将N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺(51mg，0.11mmol)溶于异丙醇(4mL)和1，4-二氧杂环己烷(4mL)的混合物中。向所得溶液中添加1N甲磺酸(121μL，0.12mmol)。将所得澄清混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却并搅拌额外2小时。过滤所得固体，从而得到57mg水合物形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐，将其在40℃的真空烘箱中干燥过夜。
PXRD峰数据：
角度              d值
(2-θ°)          (
Figure A200780032889D0147112235QIETU
)
9.47              9.33
11.45             7.72
15.03             5.89
16.85             5.26
17.80             4.98
19.46             4.56
21.70      4.09
25.13      3.54
26.24      3.39
28.86      3.09
实施例143：非水合形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐
将水合物形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸盐(得自实施例141)在甲苯中、90℃下浆化2小时。通过过滤收集所得固体，然后将其在真空、40℃下干燥，从而得到固体。
PXRD峰数据：
角度           d值
(2-θ°)       (
Figure A200780032889D0147112235QIETU
)
6.51           13.56
10.50          8.42
12.88          6.87
13.75          6.44
16.51          5.36
17.05          5.20
18.78          4.72
20.15          4.40
21.33          4.16
22.35          3.97
23.65          3.76
25.32          3.51
26.27          3.39
27.71          3.22
30.50          2.93
33.57    2.67
34.56    2.59
35.44    2.53
实施例144：N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸盐
结晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸盐通过如下制备：将N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺(197mg)溶于被温热至65℃的乙腈(10mL)中。使所得溶液冷却至室温，并加入2M磷酸(210μL)，从而形成了沉淀物。将所得混合物在65℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温，接着通过真空过滤收集所得白色固体(湿重235mg)。将固体在真空烘箱中60℃下干燥，并在甲苯中90℃下浆化过夜，接着过滤并在真空烘箱中60℃下干燥，从而得到非水合形式的N-(1-{2-[5-(4-氟苄基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸盐。
PXRD峰数据：
角度            d值
(2-θ°)        (
Figure A200780032889D0147112235QIETU
)
11.21          7.89
13.31          6.64
15.76          5.62
16.88          5.25
17.69          5.01
18.33          4.84
18.81          4.71
19.43          4.57
20.68          4.29
21.97          4.04
22.47          3.95
23.34         3.81
23.81         3.73
24.75         3.59
25.97         3.43
26.76         3.33
27.17         3.28
28.19         3.16
29.01         3.08
31.94         2.80
33.97         2.64

Claims (20)

1.一种式(I)化合物：
其中：
R1是C1-C8烷基、-(CR9R10)tR11、-(CR9R10)tC(O)R11、-(CR9R10)tC(O)N(R13R14)、-(CR9R10)t-(3-10元杂环基)-R11或-(CR9R10)t-(5-9元杂芳基)-R11；
R2是5-9元杂芳基，其可选被一个或多个R11基团取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
各个R11和R12独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
R13和R14独立地选自氢、C1-C8烷基和C3-C8环烷基，其中所述C1-C8烷基和C3-C8环烷基可选被一个或多个R15基团取代；或者
R13和R14与它们连接的氮原子一起形成3-10元杂环基，所述3-10元杂环基可选被一个或多个R15基团取代；
各个R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20独立地选自氢和C1-C8烷基；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R13和R14独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基，其中所述C1-C8烷基和C3-C8环烷基可选被一个或多个R15基团取代，或者上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R13和R14与它们连接的氮原子一起形成3-10元杂环基，所述3-10元杂环基可选被一个或多个R15基团取代，或者上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
4.一种式(IIa)化合物：
Figure A200780032889C00031
其中：
R2是5-9元杂芳基，其可选被一个或多个R11基团取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
各个R11和R12独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
R13和R14独立地选自氢、C1-C8烷基和C3-C8环烷基，其中所述C1-C8烷基和C3-C8环烷基可选被一个或多个R15基团取代；或者
R13和R14与它们连接的氮原子一起形成3-10元杂环基，所述3-10元杂环基可选被一个或多个R15基团取代；
各个R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20独立地选自氢和C1-C8烷基；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R13和R14独立地选自氢、C1-C8烷基和C3-C8环烷基，其中所述C1-C8烷基和C3-C8环烷基可选被一个或多个R15基团取代，或者上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
6.如权利要求4所述的化合物，其中R13和R14与它们连接的氮原子一起形成3-10元杂环基，所述3-10元杂环基可选被一个或多个R15基团取代，或者上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
7.一种式(IIb)化合物：
Figure A200780032889C00051
其中：
R2是5-9元杂芳基，其可选被一个或多个R11基团取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
各个R11和R12独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
各个R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20独立地选自氢和C1-C8烷基；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
8.一种式(IIc)化合物，
Figure A200780032889C00061
其中：
R2是5-9元杂芳基，其可选被一个或多个R11基团取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
各个R11和R12独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
各个R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20独立地选自氢和C1-C8烷基；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
9.一种式(IId)化合物：
Figure A200780032889C00071
其中：
R2是5-9元杂芳基，其可选被一个或多个R11基团取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基；
各个R11和R12独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基、5-9元杂芳基、-CN、卤素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-10元杂环基和5-9元杂芳基中的每一个可选被一个或多个R15基团取代；
各个R15独立地选自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元杂环基)、-(CR9R10)t(C3-C8环烷基)、-(CR9R10)t(5-9元杂芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(卤)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元杂环基、C3-C8环烷基、5-9元杂芳基和C6-C10芳基中的每一个可选被一个或多个R16基团取代；
各个R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8环烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元杂芳基)、-(CH2)t(3-10元杂环基)、卤素、-OCH3和-OH；
R19和R20独立地选自氢和C1-C8烷基；以及
各个t独立地选自0、1、2、3和4；或者
上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
10.如权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中，R2选自吡啶基、吡唑基、嘧啶基和咪唑基，或者上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
11.如权利要求10所述的化合物，其中，R2选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-吡唑基、3-嘧啶基和4-咪唑基，或者上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
12.如权利要求11所述的化合物，其中，R3是4-吡啶基，或者上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
13.如权利要求1至12中任意一项所述的化合物，其中，R3是氢，或者上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
14.如权利要求1至13中任意一项所述的化合物，其中，R19和R20是氢，或者上述化合物的药学上可接受盐或溶剂化物。
15.一种药物组合物，包含有效量的至少一种权利要求1至14中任意一项所述的化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物，并且包含药学上可接受载剂。
16.一种抑制哺乳动物中通过细胞色素P450代谢的第一化合物的新陈代谢的方法，所述方法包括施予所述哺乳动物所述第一化合物和有效量的第二化合物，其中所述第二化合物选自权利要求1至14中任意一项所述的化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物。
17.一种改善哺乳动物中第一化合物的药物动力学的方法，所述方法包括施予所述哺乳动物所述第一化合物和有效量的第二化合物，其中所述第二化合物选自权利要求1至14中任意一项所述的化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物。
18.第一化合物和第二化合物在制备用于治疗感染HIV哺乳动物中的HIV感染的药剂中的用途，其中所述第一化合物选自权利要求1至14中任意一项所述的化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物，所述第二化合物是抗HIV化合物。
19.第一化合物和第二化合物在制备用于改善所述第二化合物在哺乳动物中的药物动力学的药剂中的用途，其中所述第一化合物选自权利要求1至14中任意一项所述的化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物，所述第二化合物通过细胞色素P450代谢。
20.第一化合物在制备用于改善第二化合物在哺乳动物中的药物动力学的药剂中的用途，其中所述第一化合物选自权利要求1至14中任意一项所述的化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物，所述第二化合物通过细胞色素P450代谢。
CNA200780032889XA 2006-07-05 2007-06-25 作为细胞色素p450抑制剂的吡唑衍生物 Pending CN101511812A (zh)

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