KR20090034958A - 시토크롬 ｐ４５０ 억제제로서의 피라졸 유도체 - Google Patents

시토크롬 ｐ４５０ 억제제로서의 피라졸 유도체 Download PDF

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KR20090034958A
KR20090034958A KR1020097002315A KR20097002315A KR20090034958A KR 20090034958 A KR20090034958 A KR 20090034958A KR 1020097002315 A KR1020097002315 A KR 1020097002315A KR 20097002315 A KR20097002315 A KR 20097002315A KR 20090034958 A KR20090034958 A KR 20090034958A
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hydrogen
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사이몬 폴 플란켄
스콧 채닝 서튼
롱리양 첸
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 이들의 제조 방법, 이들의 사용 방법, 및 이들을 포함하는 제약 제제를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112009006942554-PCT00149
시토크롬 P450 억제제, 피라졸 유도체, 바이러스 감염

Description

시토크롬 Ｐ４５０ 억제제로서의 피라졸 유도체{PYRAZOLE DERIVATIVES AS CYTOCHROME P450 INHIBITORS}
본 출원은 미국 출원 제60/806,596호 (2006년 7월 5일 출원), 미국 출원 제60/910,988호 (2007년 4월 10일 출원) 및 미국 출원 제60/941,808호 (2007년 6월 4일 출원) (이들은 모두 상기 거명을 통해 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)의 이점을 주장한다.
시토크롬 P450 (CYP450) 효소계는 신체에서 용이하게 분비되는 대사물을 활성에서 비활성으로 변형시키는 약물의 생물학적 변형을 담당한다. 또한, CYP450 효소계에 의한 특정 약물의 빠른 대사는 이들의 약동학 (PK) 프로파일을 현저하게 변경시킬 수 있으며, 시간이 지나도 약물이 치료적 혈장 수준 이하로 나타날 수 있다. 바이러스 감염, 예컨대 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료와 같은 항-감염 요법 영역에서, 이러한 치료적 약물 혈장 수준 이하의 수준은 바이러스 내성의 증가를 유도할 수 있다.
리토나비르 (RTV)는 시판되는 HIV 프로테아제 억제제 (PI)로, 시토크롬 P450 3A4 효소를 억제하는 능력 때문에 또한 다수의 공동-투여되는 항-레트로바이러스제의 약동학적 노출을 "보강"하는데 사용된다. 그러나, RTV는 구역질, 구토, 설사 및 이상지질혈증을 비롯한 임상적으로 중요한 위장 및 대사 부작용과 관련이 있다. 강한 항바이러스 활성을 갖는 화합물을 낮은 투여량으로 투여하는 것은 또한 HIV의 약물-내성 균주 선별에 기여할 수 있다. RTV 만큼 효과적으로 항바이러스제를 보강할 수 있으나 항바이러스 활성 및 중요한 부작용이 없는 신규한 CYP3A4 억제제는 HIV 바이러스로 감염된 대상의 치료에 중요한 이점 및 치료적 가치를 제공할 것이다. 본 발명은 CYP450 효소계의 억제에 유용하고, 항-레트로바이러스제를 비롯한 공동-투여되는 약물의 약동학적 노출을 보강하는데 사용될 수 있는 화합물을 개시하고 있다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 제제, 이들의 제조 방법 및 이들의 사용 방법을 개시하고 있다.
<발명의 개요>
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112009006942554-PCT00001
상기 식에서,
R1은 C1-C8 알킬, -(CR9R10)tR11, -(CR9R10)tC(O)R11, -(CR9R10)tC(O)N(R13R14), -(CR9R10)t-(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴)-R11 또는 -(CR9R10)t-(5-원 내지 9-원 헤테로아릴)-R11이고;
R2는 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 5-원 내지 9-원 헤테로아릴이고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소, 할로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)tOR11, -(CR9R10)tN(R11R12), -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R9 및 -C(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R11 및 R12는 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
R13 및 R14는 수소, C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬 기는 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되거나; 또는
R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 하나 이상의 R1S 기로 임의로 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R15는 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
R16, R17 및 R18은 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
R19 및 R20은 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
t는 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시양태에서, R13 및 R14가 수소, C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬 기는 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R13 및 R14가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 기를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 실시양태는 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112009006942554-PCT00002
상기 식에서,
R2는 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 5-원 내지 9-원 헤테로아릴이고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소, 할로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)tOR11, -(CR9R10)tN(R11R12), -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R9 및 -C(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R11 및 R12는 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클 로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
R13 및 R14는 수소, C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬 기는 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되거나; 또는
R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R15는 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
R16, R17 및 R18은 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
R19 및 R20은 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
t는 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
또한, R13 및 R14가 수소, C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬 기는 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되는 것인 화학식 IIa의 화합물이 제공된다.
다른 실시양태는 R13 및 R14가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 기를 형성하는 것인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다.
또한, 본원에서 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또 는 용매화물이 제공된다.
Figure 112009006942554-PCT00003
상기 식에서,
R2는 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 5-원 내지 9-원 헤테로아릴이고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소, 할로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)tOR11, -(CR9R10)tN(R11R12), -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R9 및 -C(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R11 및 R12는 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
R15는 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
R16, R17 및 R18은 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
R19 및 R20은 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
t는 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 본원에서
R2가 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 5-원 내지 9-원 헤테로아릴이고;
R3이 수소이고;
R4, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소, 할로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)tOR11, -(CR9R10)tN(R11R12), -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R9 및 -C(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10이 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R11 및 R12가 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
R15가 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
R16, R17 및 R18이 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
R19 및 R20이 수소이고;
t가 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되는 것인
화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
또한,
R2가 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐 및 이미다졸릴이고;
R3이 수소이고;
R4, R5, R7 및 R8이 수소이고;
R6이 할로이고;
R9 및 R10이 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R11이 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤 테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
R15가 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
R16, R17 및 R18이 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
R19 및 R20이 수소이고;
t가 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되는 것인
화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
다른 실시양태에서,
R2가 피리딜이고;
R3이 수소이고;
R4, R5, R7 및 R8이 수소이고;
R6이 할로이고;
R9 및 R10이 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R15가 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3- C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
R16, R17 및 R18이 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
R19 및 R20이 수소이고;
t가 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되는 것인
화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된 다.
다른 실시양태에서, 하기 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
Figure 112009006942554-PCT00004
상기 식에서,
R2는 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 5-원 내지 9-원 헤테로아릴이고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소, 할로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)tOR11, -(CR9R10)tN(R11R12), -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R9 및 -C(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R11 및 R12는 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내 지 10-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
R15는 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
R16, R17 및 R18은 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
R19 및 R20은 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
t는 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시양태에서 하기 화학식 IId의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
Figure 112009006942554-PCT00005
상기 식에서,
R2는 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 5-원 내지 9-원 헤테로아릴이고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소, 할로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)tOR11, -(CR9R10)tN(R11R12), -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R9 및 -C(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R11 및 R12는 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
R15는 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
R16, R17 및 R18은 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
R19 및 R20은 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
t는 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시양태는 하기 화학식 IIe의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112009006942554-PCT00006
상기 식에서,
R2는 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 5-원 내지 9-원 헤테로아릴이고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소, 할로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)tOR11, -(CR9R10)tN(R11R12), -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R9 및 -C(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R11 및 R12는 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
R15는 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
R16, R17 및 R18은 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
R19 및 R20은 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
t는 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 본원에서 하기 화학식 IIf의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
Figure 112009006942554-PCT00007
상기 식에서,
R2는 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 5-원 내지 9-원 헤테로아릴이고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소, 할로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)tOR11, -(CR9R10)tN(R11R12), -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R9 및 -C(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R11 및 R12는 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내 지 10-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
R15는 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
R16, R17 및 R18은 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
R19 및 R20은 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
t는 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 본원에서
R2가 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 5-원 내지 9-원 헤테로아릴이고;
R3이 수소이고;
R4, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소, 할로, C1 -C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)tOR11, -(CR9R10)tN(R11R12), -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R9 및 -C(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10이 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R11 및 R12가 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내 지 10-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
R15가 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
R16, R17 및 R18이 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
R19 및 R20이 수소이고;
t가 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되는 것인
화학식 IIf의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
또한,
R2가 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐 및 이미다졸릴이고;
R3이 수소이고;
R4, R5, R7 및 R8이 수소이고;
R6이 할로이고;
R9 및 R10이 각각 수소, CrC8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R11이 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
R15가 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
R16, R17 및 R18이 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
R19 및 R20이 수소이고;
t가 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되는 것인
화학식 IIf의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
다른 실시양태에서,
R2가 피리딜이고;
R3이 수소이고;
R4, R5, R7 및 R8이 수소이고;
R6이 할로이고;
R9 및 R10이 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R15가 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
R16, R17 및 R18이 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
R19 및 R20이 수소이고;
t가 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되는 것인
화학식 IIf의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
또한, 본원에서 하기 화학식 IIg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
Figure 112009006942554-PCT00008
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R19 및 R20은 화학식 IIb의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
R21은 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R22는 수소, -C(O)R23, -C(O)2R23, -S(O)R23, -S(O)2R23, -S(O)N(R23R24), -S(O)2N(R23R24) 및 -C(O)N(R23R24)로부터 선택되고;
R23 및 R24는 각각 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
R2가 피리딜이고;
R3이 수소이고;
R4, R5, R7 및 R8이 수소이고;
R6이 할로이고;
R19 및 R20이 수소이고;
R21이 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R22가 수소, -C(O)R23, -C(O)2R23, -S(O)R23, -S(O)2R23, -S(O)N(R23R24), -S(O)2N(R23R24) 및 -C(O)N(R23R24)로부터 선택되고;
R23 및 R24가 각각 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인
화학식 IIg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
다른 실시양태는
R2가 피리딜이고;
R3이 수소이고;
R4, R5, R7 및 R8이 수소이고;
R6이 플루오로이고;
R19 및 R20이 수소이고;
R21이 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R22가 수소, -C(O)R23, -C(O)2R23, -S(O)R23, -S(O)2R23, -S(O)N(R23R24), -S(O)2N(R23R24) 및 -C(O)N(R23R24)로부터 선택되고;
R23 및 R24가 각각 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인
화학식 IIg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 실시양태는
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R19 및 R20이 화학식 IIb의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
R21 및 R22이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-원 내지 10-원 헤테 로시클릴 기를 형성하는 것인
화학식 IIg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 실시양태는
R2가 피리딜이고;
R3이 수소이고;
R4, R5, R7 및 R8이 수소이고;
R6이 할로이고;
R19 및 R20이 수소이고;
R21 및 R22가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 기를 형성하는 것인
화학식 IIg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 실시양태는
R2가 피리딜이고;
R3이 수소이고;
R4, R5, R7 및 R8이 수소이고;
R6이 플루오로이고;
R19 및 R20이 수소이고;
R21 및 R22가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 기를 형성하는 것인
화학식 IIg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
Figure 112009006942554-PCT00009
상기 식에서,
R2는 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 5-원 내지 9-원 헤테로아릴이고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소, 할로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)tOR11, -(CR9R10)tN(R11R12), -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R9 및 -C(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R11 및 R12는 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
R15는 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
R16, R17 및 R18은 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
R19 및 R20은 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
t는 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112009006942554-PCT00010
상기 식에서,
R2는 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 5-원 내지 9-원 헤테로아릴이고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소, 할로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)tOR11, -(CR9R10)tN(R11R12), -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R9 및 -C(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R11 및 R12는 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클 로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
R15는 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
R16, R17 및 R18은 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
R19 및 R20은 수소 및 CrC8 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
t는 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시양태는 R11이 5-원 내지 9-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되는 것인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물에서, R11은 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환된다. 다른 실시양태는 R11 이
Figure 112009006942554-PCT00011
인 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서 하기 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
Figure 112009006942554-PCT00012
상기 식에서,
R2는 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 5-원 내지 9-원 헤테로아릴이고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소, 할로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)tOR11, -(CR9R10)tN(R11R12), -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R9 및 -C(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R11 및 R12는 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
R15는 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6- C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C5-Ct0 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
R16, R17 및 R18은 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
R19 및 R20은 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
t는 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112009006942554-PCT00013
상기 식에서,
R2는 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 5-원 내지 9-원 헤테로아릴이고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소, 할로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)tOR11 , -(CR9R10)tN(R11R12), -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R9 및 -C(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R11 및 R12는 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클 로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
R15는 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
R16, R17 및 R18은 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
R19 및 R20은 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
t는 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시양태에서, R2가 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되는 것인 임의의 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물이 제공된다. 또한, R2가 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 4-피라졸릴, 3-피리미디닐 및 4-이미다졸릴로부터 선택되는 것인 임의의 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물이 제공된다. 다른 실시양태에서, R2가 4-피리디닐인 임의의 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물이 제공된다.
다른 실시양태는 R3이 수소인 임의의 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 R19 및 R20이 수소인 임의의 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물이 제공된다. 또한, 본원에서 R4, R5, R7 및 R8이 수소이고, R6이 할로인 임의의 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물이 제공된다. 또한, R6이 염소 또는 불소인 임의의 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물이 제공된다. 다른 실시양태는 R6이 불소인 임의의 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태는
4-[5-(4-플루오로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-3-일]피리딘;
1-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]프로판-2-올;
N-시클로부틸-2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일에틸)-2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)아세트아미드;
2-(4-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페라진-1-일)피리미딘;
N-(2-아미노-2-메틸프로필)-2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드;
4-{5-(4-플루오로벤질)-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-1H-피라졸-3-일}피리딘;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}-4-메틸피페라진;
1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페라진;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]-N-[(2R)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]-N-[(2S)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
(3R)-1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피롤리딘-3-아민;
4-[5-(4-플루오로벤질)-1-(1-프로피오닐아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]피리딘;
4-(3-{3-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-3-옥소프로필)모르폴린;
2-({3-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)피리미딘;
5-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,2,4-옥사디 아졸-3-카르복스아미드;
4-(5-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)모르폴린;
N-[2-(아세틸아미노)-2-메틸프로필]-2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
(3R)-1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
(3S)-1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;
1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}-N-메틸피롤리딘-3-아민;
[(2R)-1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피롤리딘-2-일]메탄올;
1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-3-올;
(2S)-1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피롤리딘-2-일]메탄올;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]-N-(2-피라진-2-일에틸)아세트아미드;
N-[(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일- 1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-[(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]-N-[(5-플루오로피리미딘-2-일)메틸]아세트아미드;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]-N-(1-메틸-2-피라진-2-일에틸)아세트아미드;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-N-메틸아세트아미드;
(1R,2S)-2-({[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}아미노)시클로펜탄카르복스아미드;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]-N-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]아세트아미드;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]-N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]아세트아미드;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]-N-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]아세트아미드;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]-N-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]아세트아미드;
N-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일 -1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]-N-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]아세트아미드;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]-N-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]아세트아미드;
1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}-4-[메틸(프로필)아미노]피페리딘-4-카르복스아미드;
N-(1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐)-2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]-N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아세트아미드;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]-N-(시스-4-히드록시시클로헥실)아세트아미드;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아세트아미드;
4-{5-(4-플루오로벤질)-1-[2-옥소-2-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)에틸]-1H-피라졸-3-일}피리미딘;
1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-올;
N-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피롤리딘- 3-일)-N-메틸아세트아미드;
N-[(3R)-1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피롤리딘-3-일]아세트아미드;
N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)프로판아미드;
N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)에탄술폰아미드;
4-[(3R)-1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피롤리딘-3-일]모르폴린;
N-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-2-메틸프로판아미드;
메틸 (1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)카르바메이트;
1-에틸-3-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)우레아;
1-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-3-메틸우레아;
2-(4-{[5-(4-플루오로벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페라진-1-일)피리미딘;
N-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘- 4-일)-N-메틸아세트아미드;
N-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-N-메틸에탄술폰아미드;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-1-일]-N-이소프로필아세트아미드;
이소프로필 (1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메틸카르바메이트;
에틸 (1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메틸카르바메이트;
에틸 (1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)카르바메이트;
3-에틸-1-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-1-메틸우레아;
이소프로필 (1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)카르바메이트;
1-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-1,3-디메틸우레아;
3-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-1,3-옥사졸리딘-온;
N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-1-일]아세틸} 피페리딘-4-일)메탄술폰아미드;
4-[1-{2-[4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일]피리딘;
4-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)모르폴린;
N-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드;
2-[5-(4-플루오로벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-1-일]-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-N-메틸아세트아미드;
메틸 (1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)카르바메이트;
N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)메탄술폰아미드;
1-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)-3-메틸우레아;
N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}아제티딘-3-일)아세트아미드;
메틸 (1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피롤리딘-3-일)메틸카르바메이트;
1-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피롤리딘- 3-일)-1,3-디메틸우레아;
메틸 [(3S)-1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피롤리딘-3-일]카르바메이트;
1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}-4-[2-(메틸술포닐)에틸]피페라진;
4-[5-(4-플루오로벤질)-1-{2-[3-(메틸술포닐)피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일]피리딘; 및
N-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일에틸)-2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리다진-4-일-1H-피라졸-1-일]아세트아미드
로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
다른 실시양태에서,
1-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온;
4-(5-(4-플루오로벤질)-1-{2-[4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)피리딘;
1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}-N-메틸피페리딘-4-아민;
1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-아민;
1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}-N-이소프로 필피페리딘-4-아민;
N-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-N-메틸프로판아미드;
N-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-N,2-디메틸프로판아미드;
N-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-N-메틸시클로부탄카르복스아미드;
N-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-N-메틸시클로프로판카르복스아미드;
N-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드;
메틸 (1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메틸카르바메이트;
N-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-N'-이소프로필-N-메틸우레아;
N-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-N'-이소프로필우레아;
N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)시클로부탄카르복스아미드;
N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리 딘-4-일)메탄술폰아미드;
1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-3-올;
1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}-4-[메틸(프로필)아미노]피페리딘-4-카르복스아미드;
N-(1-{2-{5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)프로판아미드;
N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)에탄술폰아미드;
N-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-2-메틸프로판아미드;
메틸 (1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)카르바메이트;
1-에틸-3-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)우레아;
1-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-3-메틸우레아;
N-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드;
N-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘- 4-일)-N-메틸에탄술폰아미드;
이소프로필 (1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메틸카르바메이트;
에틸 (1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메틸카르바메이트;
에틸 (1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)카르바메이트;
3-에틸-1-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-1-메틸우레아;
이소프로필 (1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)카르바메이트;
1-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-1,3-디메틸우레아;
3-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온;
N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드;
4-[1-{2-[4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일]피리딘; 및
N-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-1-일]아세틸}피 페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드
로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
다른 실시양태에서, 1-아세틸-4-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페라진; 2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]-N-(시스-4-히드록시시클로헥실)-N-메틸아세트아미드; 1'-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}-1,4'-바이피페리딘-2-온; 및 4-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)모르폴린으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, N-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-N-메틸아세트아미드; N-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-N-메틸프로판아미드; N-(1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-N,2-디메틸프로판아미드; 4-[1-{2-[4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일]피리딘; 및 N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
또한, 본원에 포함된 화합물의 제약상 허용되는 염이 제공되며, 이러한 염은 메실레이트 및 포스페이트, 또는 이들의 제약상 허용되는 용매화물로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 본원에 포함된 화합물의 제약상 허용되는 염이 제공되며, 이러한 염은 메실레이트, 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물로부터 선택된다. 또한, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 제약상 허용되는 염이 제공되며, 이러한 염은 메실레이트 및 포스페이트로부터 선택된다. 다른 실시양태에서 N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 메실레이트 염이 제공된다. 또 다른 실시양태에서 N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 메실레이트 염의 수화물 및 무수 형태가 제공된다. 또한, 본원에는 N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 포스페이트 염이 포함된다.
또한, 본원에는 본원에 포함된 임의의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 고체 형태, 예컨대 이러한 화합물의 무정형 형태 뿐만 아니라 결정질 형태 (이러한 결정질 형태의 모든 다형성 형태 포함)가 제공된다.
다른 실시양태에서, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 약 20.47의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 결정질 형태가 제공된다. 다른 실시양태는, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 약 20.47 및 약 13.80의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일- 1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 결정질 형태를 제공한다. 또한, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 약 20.47, 약 13.80 및 약 18.44의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 결정질 형태가 제공된다. 또한, 본원에는 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 약 20.47, 약 13.80, 약 18.44 및 약 19.32의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 결정질 형태가 포함된다. 또한, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 20.47±0.05의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 결정질 형태가 제공된다. 다른 실시양태는, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 20.47±0.05 및 13.80±0.05의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 결정질 형태를 제공한다. 또한, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 20.47±0.05, 13.80±0.05 및 18.44±0.05의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 결정질 형태가 제공된다. 또한, 본원에는 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 20.47±0.05, 13.80±0.05, 18.44±0.05 및 19.32±0.05의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 결정질 형태가 포함된다.
또한, 약 128 ℃ 내지 약 139 ℃의 융점을 나타내는 N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 결정질 형태가 제공된다.
다른 실시양태는 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 약 17.99의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드분말의 결정질 형태를 제공한다. 또한, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 약 17.99 및 약 14.36의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 결정질 형태가 제공된다. 또한, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 약 17.99, 약 14.36 및 약 22.27의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 결정질 형태가 포함된다. 다른 실시양태는 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 17.99±0.05의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 결정질 형태를 제공한다. 또한, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 17.99±0.05 및 14.36±0.05의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 결정질 형태가 제공된다. 또한, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 17.99±0.05, 14.36±0.05 및 22.27±0.05의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아 세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 결정질 형태가 포함된다.
또한, 약 180 ℃ 내지 약 183 ℃의 융점을 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 결정질 형태가 제공된다.
다른 실시양태는 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 약 19.46의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-(5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 메실레이트 염의 결정질 형태를 제공한다. 또한, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 약 19.46 및 약 15.03의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 메실레이트 염의 결정질 형태가 제공된다. 또한, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 약 19.46, 약 15.03 및 약 21.70의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 메실레이트 염의 결정질 형태가 포함된다. 다른 실시양태는 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 19.46±0.05의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 메실레이트 염의 결정질 형태를 제공한다. 또한, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 19.46±0.05 및 15.03±0.05의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 메실레이트 염의 결정질 형태가 제공된다. 또한, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 19.46±0.05, 15.03±0.05 및 21.70±0.05의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 메실레이트 염의 결정질 형태가 포함된다.
다른 실시양태는 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 약 18.78의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 메실레이트 염의 결정질 형태를 제공한다. 또한, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 약 18.78 및 약 20.15의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 메실레이트 염의 결정질 형태가 제공된다. 또한, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 약 18.78, 약 20.15 및 약 16.51의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 메실레이트 염의 결정질 형태가 제공된다. 다른 실시양태는 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 18.78±0.05의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 메실레이트 염의 결정질 형태를 제공한다. 또한, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 18.78±0.05 및 20.15±0.05의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 메실레이트 염의 결정질 형태가 제공된다. 또한, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 18.78±0.05, 20.15±0.05 및 16.51±0.05의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 메실레이트 염의 결정질 형태가 제공된다.
또한, 약 197 ℃ 내지 약 201 ℃의 융점을 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 메실레이트 염의 결정질 형태가 제공된다.
다른 실시양태는 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 약 20.68의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 포스페이트 염의 결정질 형태를 제공한다. 또한, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 약 20.68 및 약 18.33의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 포스페이트 염의 결정질 형태가 포함된다. 또한, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 약 20.68, 약 18.33 및 약 19.43의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 포스페이트 염의 결정질 형태가 포함된다. 다른 실시양태는 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 20.68±0.05의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 포스페이트 염의 결정질 형태를 제공한다. 또한, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 20.68 및 18.33±0.05의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 포스페이트 염의 결정질 형태가 포함된다. 또한, 분말 X-선 회절 패턴에서 2θ˚로 나타내었을 때 20.68±0.05, 18.33±0.05 및 19.43±0.05의 특징적인 피크를 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 포스페이트 염의 결정질 형태가 포함된다.
또한, 약 213 ℃ 내지 220 ℃의 융점을 나타내는, N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 포스페이트 염의 결정질 형태가 제공된다.
다른 실시양태에서, 유효량의 하나 이상의 임의의 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한 본원에서 시토크롬 P450에 의해 대사되는 하나 이상의 추가의 화합물을 유효량으로 더 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 또한, 상기 하나 이상의 추가의 화합물이 6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물이 제공된다.
또한, 상기 하나 이상의 추가의 화합물이 항-HIV 화합물인 제약 조성물이 제 공된다. 또한, 상기 하나 이상의 추가의 화합물이 HIV 프로테아제 억제제인 제약 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서 상기 하나 이상의 추가의 화합물이 암프레나비르, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, 두라나비르, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포스암프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 제약 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태는 상기 하나 이상의 추가의 화합물이 암프레나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, 아타자나비르, 팔리나비르, 인디나비르, 티프라나비르, 두라나비르, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포스암프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 제약 조성물을 제공한다. 다른 실시양태는 상기 하나 이상의 추가의 화합물이 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태는 하나 이상의 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물과 항-HIV 화합물을, HIV-감염된 포유동물에서 HIV를 치료하기 위해 상기 포유동물에게 동시, 분리 또는 순차 투여하기 위한 조합 제제로서 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태는 유효량의 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트, 또는 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드), 하나 이상의 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 유효량의 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 하나 이상의 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시양태는 시토크롬 P450에 의해 대사되는 제1 화합물, 및 유효량의 제2 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 제2 화합물은 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물로부터 선택되는 것인, 상기 포유동물에서 상기 제1 화합물의 대사를 억제하는 방법을 제공한다. 또한, 상기 제1 화합물이 항-HIV 화합물인 방법이 제공된다. 또 한, 상기 항-HIV 화합물이 HIV 프로테아제 억제제인 방법에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, 두라나비르, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포스암프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, 아타자나비르, 팔리나비르, 인디나비르, 티프라나비르, 두라나비르, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포스암프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 방법이 제공된다. 또한, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드인 방법이 포함된다.
또한, 시토크롬 P450에 의해 대사되는 제1 화합물, 및 유효량의 제2 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 제1 화합물은 6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 또는 그의 제약상 허용되 는 염이고, 상기 제2 화합물은 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물 중 어느 하나인, 상기 포유동물에서 상기 제1 화합물의 대사를 억제하는 방법이 제공된다.
또한 본원에서 시토크롬 P450에 의해 대사되는 제1 화합물, 및 유효량의 제2 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하며. 여기서 상기 제1 화합물은 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트, 또는 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드)이고, 상기 제2 화합물은 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf. IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물 중 어느 하나인, 상기 포유동물에서 상기 제1 화합물의 대사를 억제하는 방법이 제공된다. 또한, 본원에서 상기 제1 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드)인 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서 제1 화합물 및 유효량의 제2 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 제2 화합물은 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물로부터 선택되는 것인, 상기 포 유동물에서 상기 제1 화합물의 약동학을 개선시키는 방법이 제공된다. 또한, 본원에는 상기 제1 화합물이 6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법이 포함된다. 다른 실시양태는 상기 제1 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트, 또는 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드)인 방법을 제공한다. 또한, 본원에는, 상기 제1 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드)인 방법이 포함된다.
또한, 본원에는 포유동물에게 제1 화합물 및 유효량의 제2 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 제1 화합물은 항-HIV 화합물이고, 상기 제2 화합물은 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물로부터 선택되는 것인, 상기 포유동물에서 상기 제1 화합물의 약동학을 개선시키는 방법이 포함된다. 또한, 본원에는 상기 항-HIV 화합물이 HIV 프로테아제 억제제인 방법이 포함된다. 다른 실시양태에서, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 암프 레나비르, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, 두라나비르, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포스암프레나비르 칼슘인 방법이 제공된다.
또한, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, 아타자나비르, 팔리나비르, 인디나비르, 티프라나비르, 두라나비르, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포스암프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 방법이 포함된다. 다른 실시양태는 상기 HIV 프로테아제 억제제가 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 상기 제1 및 제2 화합물을 순차적으로 투여하거나, 또는 상기 제1 및 제2 화합물을 동시에 투여하는 임의의 상기 방법을 제공한다.
다른 실시양태는 HIV-감염된 포유동물에게 유효량의 제1 화합물 및 유효량의 제2 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 제1 화합물은 항-HIV 화합물이고, 상기 제2 화합물은 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물로부터 선택되는 것인, 상기 포유동물에서 HIV를 치료하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 상기 제1 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트, 또는 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드)인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서 상기 제1 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드)인 방법이 제공된다. 다른 실시양태는 상기 제1 화합물이 HIV 프로테아제 억제제인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 상기 제1 화합물이 암프레나비르, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, 두라나비르, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포스암프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 상기 제1 화합물이 암프레나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, 아타자나비르, 팔리나비르, 인디나비르, 티프라나비르, 두라나비르, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포스암프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 방법을 제공한다. 또한, 본원에서 상기 제1 화합물이 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드인 방법이 제공된다. 다른 실시양태는 상기 제1 및 제2 화합물을 순차적으로 투여하거나, 또는 상기 제1 및 제2 화합물을 동시에 투여하는 임의의 상기 방법을 제공한다.
또한 본원에서 HIV-감염된 포유동물에게 유효량의 제1 화합물 및 유효량의 제2 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 제1 화합물은 HIV 복제-억제 화합물이고, 상기 제2 화합물은 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물로부터 선택되는 것인, 상기 포유동물에서 HIV 복제를 억제하는 방법이 제공된다. 또한, 상기 제1 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트, 또는 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아 세트아미드)인 방법이 제공된다. 또한, 상기 제1 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드)인 방법이 포함된다. 또 다른 실시양태에서 상기 제1 화합물이 HIV 프로테아제 억제제인 방법이 제공된다. 다른 실시양태는 상기 제1 화합물이 암프레나비르, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, 두라나비르, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포스암프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 방법을 제공한다. 또한, 상기 제1 화합물이 암프레나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, 아타자나비르, 팔리나비르, 인디나비르, 티프라나비르, 두라나비르, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포스암프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 방법이 포함된다. 또 다른 실시양태는 상기 제1 화합물이 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드인 방법을 제공한다. 또한, 상기 제1 및 제2 화합물을 순차적으로 투여하거나, 또는 상기 제1 및 제2 화합물을 동시에 투여하는 임의의 상기 방 법이 포함된다.
다른 실시양태는 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물로부터 선택된 제1 화합물, 및 항-HIV 화합물인 제2 화합물의, HIV-감염된 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다. 다른 실시양태는 상기 제2 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트, 또는 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드)인 용도를 포함한다. 또한, 본원에는 상기 제2 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드)인 용도가 포함된다. 또한, 상기 제2 화합물이 HIV 프로테아제 억제제인 용도가 포함된다. 또한, 상기 제2 화합물이 암프레나비르, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, 두라나비르, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2- 히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포스암프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 용도가 포함된다. 또한, 본원에서 상기 제2 화합물이 암프레나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, 아타자나비르, 팔리나비르, 인디나비르, 티프라나비르, 두라나비르, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포스암프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 용도가 제공된다. 또 다른 실시양태에서 상기 제2 화합물이 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드인 용도가 제공된다.
본원에 포함된 다른 실시양태는 화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물로부터 선택된 제1 화합물, 및 시토크롬 P450에 의해 대사되는 제2 화합물의, 포유동물에서 상기 제2 화합물의 약동학을 개선시키기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다. 또한, 본원에서 상기 제2 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트, 또는 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일] -1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드)인 용도가 제공된다. 다른 실시양태는 상기 제2 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드)인 용도를 제공한다. 다른 실시양태는 상기 제2 화합물이 항-HIV 화합물인 용도를 제공한다. 또한, 제2 화합물이 HIV 프로테아제 억제제인 용도가 포함된다. 또한, 상기 제2 화합물이 암프레나비르, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, 두라나비르, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포스암프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 용도가 제공된다. 또한, 상기 제2 화합물이 암프레나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, 아타자나비르, 팔리나비르, 인디나비르, 티프라나비르, 두라나비르, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포스암프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 용도가 제공된다. 다른 실시양태는 상기 제2 화합물이 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드인 용도를 제공한다.
또한, HIV를 치료하기 위해 HIV-감염된 포유동물에게 동시, 분리, 또는 순차 투여하는 본원에 기재된 임의의 의약이 제공된다.
다른 실시양태에서 시토크롬 P450 효소가 3A4 이소형(isoform)인 상기 기재된 임의의 방법 또는 용도가 제공된다.
본원에 사용된 용어 "포함" 및 "포함하는"은 그의 개방된 비-제한적 의미로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "HIV"는 인간 면역결핍 바이러스를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "HIV 인테그라제"는 인간 면역결핍 바이러스 인테그라제 효소를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C8 알킬"은 선형 또는 분지형 잔기를 갖고, 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 1가의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C2-C8 알케닐"은 달리 지시되지 않는 한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 잔기 (여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 포함하며, 이는 상기 알케닐 잔기의 E 및 Z 이성질체도 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C2-C8 알키닐"은 달리 지시되지 않는 한 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며, 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 잔기 (여 기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 포함한다.
용어 "C3-C8 시클로알킬"은 총 3 내지 8개의 탄소 고리 원자를 갖는, 포화, 모노시클릭, 융합, 또는 스피로, 폴리시클릭 고리 구조를 의미한다. 이러한 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 아다만틸이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C6-C10 아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소로부터 유래된 기를 의미한다. 이러한 기의 예로는 페닐 또는 나프틸이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "Ph" 및 "페닐"은 -C6H5 기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "벤질"은 -CH2C6H5 기를 의미한다.
본원에 사용된 "3-원 내지 10-원 헤테로시클릴"은 그의 고리계에 총 3 내지 10개의 원자를 갖고, 1 내지 9개의 탄소 원자 및 각각 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족, 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 기를 의미하며, 단 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않는다. 또한, 이러한 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 기는 폴리시클릭, 스피로 고리계를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 기는 임의로 벤조융합될 수 있다. 또한, 이러한 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 기는 안정한 화합물을 생성할 임의의 이용가능한 원자에서 옥소 치환기를 함유할 수 있다. 예를 들면, 이러한 기는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 옥소 원자를 함유할 수 있다. 이러한 기는 화학적으로 적합하다면 하나 초과의 옥소 치 환기를 함유할 수 있다. 또한, 이러한 C2-C10 헤테로시클릴 기가 황 원자를 함유하는 경우, 상기 황 원자는 1 또는 2개의 산소 원자로 산화되어 술폭시드 또는 술폰을 생성할 수 있을 것으로 이해된다. 4-원 헤테로시클릭 기의 예는 아제티디닐 (아제티딘으로부터 유래됨)이다. 5-원 헤테로시클릭 기의 예는 티아졸릴이고, 10-원 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐이다. 상기 C2-C10 헤테로시클릴 기의 다른 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "5-원 내지 9-원 헤테로아릴"은 그의 고리에 총 5 내지 9개의 원자를 갖고, 1 내지 8개의 탄소 원자 및 각각 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 헤테로시클릭를 의미하며, 단 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않는다. 헤테로시클릭 기는 벤조-융합 고리계를 포함한다. 방향족 헤테로시클릭 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 헤테로아릴 기는 가능한 경우 C-부착되거나 N-부착될 수 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유래된 기는 피롤-1-일 (N-부착됨) 또는 피롤-3-일 (C-부착됨)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유래된 기는 이미다졸-1-일 (N-부착됨) 또는 이미다졸-3-일 (C-부착됨)일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "치환된"은 지정된 기 또는 잔기가 하나 이상의 치환기를 보유함을 의미한다. 용어 "비치환된"은 지정된 기가 치환기를 보유하지 않음을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 지정된 기가 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물에서 어느 하나의 기가 "비치환" 것으로 언급되거나 또는 화합물의 모든 원자의 원자가를 채우는 것보다 적은 기로 "치환된" 것으로 언급된 경우, 이러한 기의 나머지 원자가는 수소로 채워진 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, C6 아릴기 (본원에서 "페닐"로도 언급됨)가 하나의 추가의 치환기 로 치환된 경우, 당업자라면 이러한 기가 C6 아릴 고리의 탄소 원자 상에 남아있는 4개의 개방된 위치 (처음에 6개의 위치에서, 본 발명의 화합물의 나머지 부분이 결합되어 있는 하나를 제외하고, 추가의 치환기를 제외하여 4개가 남음)를 갖는다는 것을 이해할 것이다. 이러한 경우, 나머지 4개의 탄소 원자는 하나의 수소 원자에 각각 결합되어 이들의 원자가를 채운다. 이와 마찬가지로, 본 발명의 화합물에서의 C6 아릴기가 "이치환된" 것으로 언급된 경우, 당업자라면 이러한 언급이 C6 아릴이 비치환된 상태로 남아있는 3개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미함을 이해할 것이다. 이들 3개의 비치환된 탄소 원자는 하나의 수소 원자에 각각 결합되어 이들의 원자가를 채운다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성을 보유하는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 용매화물 형태를 의미한다. 용매화물의 예로는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸술폭시드 (DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민 또는 이들의 혼합물과 조합된 본 발명의 화합물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 특히, 본 발명에서 하나의 용매 분자가 본 발명의 화합물의 하나의 분자와 연결될 수 있을 것으로 생각된다 (예컨대, 수화물). 또한, 특히 본 발명에서 하나 초과의 용매 분자가 본 발명의 화합물의 하나의 분자와 연결될 수 있을 것으로 생각된다 (예컨대, 이수화물). 또한, 특히 본 발명에서 하나 미만의 용매 분자가 본 발명의 화합물의 하나의 분자와 연결될 수 있을 것으로 생각된다 (예컨대, 반수화물). 또한, 본 발명의 용매화물은 본 발명의 화합물 의 비-수화물 형태의 생물학적 유효성을 보유하는 본 발명의 화합물의 용매화물로 생각된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 지정된 유도체의 유리 산 및 염기의 생물학적 유효성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 본 발명의 화합물의 염을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "시토크롬 P450을 억제하는 양" 및 "시토크롬 P450 효소 활성을 억제하는 양"은 화합물의 존재하에 시토크롬 P450 효소 또는 특정 시토크롬 P450 효소 이소형의 활성을 감소시키는데 필요한 화합물의 양을 나타낸다. 어떠한 화합물이 시토크롬 P450 효소 활성을 감소시키는지 여부, 그리고 상기 감소에 필요한 상기 화합물의 양은 당업자에게 공지된 방법 및 본원에 기재된 방법으로 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "억제하는" 또는 "억제"는 포유동물 (예컨대, 인간)에게 투여된 후에 시험관내 또는 생체내에서 시토크롬 P450 효소(들)의 활성을 감소시킬 수 있는 제제를 사용하여 상기 활성을 감소시키는 것을 나타낸다. 이러한 억제는 시토크롬 P450 효소(들)에 화합물이 직접 결합하여 일어날 수 있다. 또한, 상기 시토크롬 P450 효소의 활성은 화합물의 존재하에 효소와 상기 화합물 사이의 직접적인 결합이 일어나지 않은 경우에 감소될 수 있다. 또한, 이러한 억제는 문헌 [T.F. Woolf, Handbook of Drug Metabolism, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999]에 기재된 바와 같이 길항적, 비-길항적 또는 불길항적 억제일 수 있다. 이러한 억제는 당업자에게 공지된 방법을 이용하고, 시험관내 또는 생체내 시스템 또 는 이 둘의 조합을 이용하여 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "생체이용가능성"은 포유동물에게 투여된 소정량의 화학적 화합물의 체내 이용가능성을 나타낸다. 생체이용가능성은 포유동물에게 화합물을 투여한 후에 변형되지 않은 형태의 화합물의 곡선 아래 영역 (AUC) 또는 최대 혈청 또는 혈장 농도 (Cmax)를 측정하여 평가할 수 있다. AUC는 가로축 (X-축)의 시간에 대한 세로축 (Y-축)의 화합물의 혈청 또는 혈장 농도를 플롯팅한 곡선의 아래 면적을 측정한 것이다. 일반적으로, 특정 화합물에 대한 AUC는 당업자에게 공지된 방법 및 문헌 [G.S. Banker, Modern Pharmaceutics , Drugs and the Pharmaceutical Sciences, v. 72, Marcel Dekker, New York, Inc., 1996]에 기재된 방법을 이용하여 계산할 수 있다. Cmax 값은 포유동물에게 화합물을 투여한 후에 포유동물의 혈청 또는 혈장에서 달성된 화합물의 최대 농도로 정의된다. 특정 화합물에 대한 Cmax 값은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 본원에 사용된 어구 "생체이용가능성 증가"는 본 발명의 화합물과 공동 투여되었을 때 포유동물에서 AUC 또는 Cmax로 측정된 제1 화합물의 체내 이용가능성이 위와 같이 공동 투여되지 않았을 때보다 높은 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 화합물의 "포유동물에서의 약동학 개선"은 특정 화합물에 대한 포유동물의 전반적인 노출을 증가시키는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "노출"은 소정의 기간에 걸쳐 측정된 포유동물의 혈장에서의 특정 화합물의 농도를 나타낸다. 특정 화합물에 대한 포유동물의 노출 증가는 우선 본 발명의 화 합물 (화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물 포함)을 투여하지 않고 적절한 형태의 화합물을 포유동물에게 투여하고, 예정된 시점에 혈장 샘플을 채취하고, 적절한 분석 기술, 예컨대 액체 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피/질량 분광법을 이용하여 혈장 내의 화합물의 양을 측정함으로써 측정할 수 있다. 이어서, 본 발명의 화합물 (화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물 포함)을 특정 화합물과 함께 투여하는 것을 제외하고, 동일한 연구를 반복한다. 특정 시점에 혈장에 존재하는 특정 화합물의 양을 정하고, 모든 샘플로부터의 농도 및 시간 데이타로 곡선 그래프를 작성하였다. 이 곡선 아래 면적을 계산하여 특정 화합물에 대한 포유동물의 노출을 구한다. 본 발명의 화합물 (화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물 포함)이 존재하는 경우와 존재하지 않는 경우의 곡선 아래 면적의 차이로 포유동물의 혈장에서의 특정 화합물에 대한 노출 증가를 측정한다. 용어 "노출", "곡선 아래 면적" 및 "농도/시간 곡선 아래 면적"은 동일한 의미를 갖는 것으로 간주하며, 전반적으로 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "투여", "투여하는"은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는 제약 조성물을 상기 화합물이 포유동물의 혈청 또는 혈장에 흡수되도록 포유동물에게 전달하는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "공동 투여" 또는 "공동 투여하는"은 제1 화합물과 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함께 투여하는 것을 나타낸다. 이러한 공동 투여는 제1 화합물 및 본 발명의 화합물이 동일한 조성물의 일부 또는 동일한 단위 투여 형태의 일부가 되도록 수행할 수 있다. 공동 투여는 또한 제1 화합물 및 본 발명의 화합물을 별도로 (하지만, 동일한 치료 처방의 일부로) 투여하는 것을 포함한다. 2 가지 성분은 별도로 투여되는 경우에 동시 투여가 바람직할 수 있다 하더라도 반드시 본질적으로 동시에 투여될 필요는 없다. 따라서, 공동 투여는, 예를 들면 제1 화합물 및 본 발명의 화합물을 별도의 투여량 또는 투여 형태로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 공동 투여는 또한 상이한 시점에 임의의 순서로 별도로 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 제제" 또는 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 담체, 희석제 및/또는 부형제 (본 발명의 화합물과 상용성임)의 조합물을 의미하며, 이는 그의 수혜자에게 유해하지 않다. 제약 제제는 당업자에게 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 통상적인 부형제, 희석제 또는 담체로 제제화되고, 정제, 캡슐 등으로 형성될 수 있다. 이러한 제제에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예로는 충전재 및 증량제, 예컨대 전분, 당, 만니톨 및 규산 유도체; 결합제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리돈; 습윤제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 아가, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨; 용해 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 계면 활성제, 예컨대 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트; 흡착성 담체, 예컨대 카올린 및 벤토나이트; 및 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 최종 제약 형태는 사용되는 부형제의 유형에 따라 환약, 정제, 분말제, 로젠지, 샤세, 카셋 또는 멸균 포장된 분말제 등일 수 있다. 또한, 특히 본 발명의 제약상 허용되는 제제는 하나 초과의 활성 성분을 함유할 수 있는 것으로 생각된다. 예를 들면, 상기 제제는 하나 초과의 본 발명에 따른 화합물을 함유할 수 있다. 별법으로, 상기 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 항-HIV 제제를 함유할 수 있다.
용어 "HIV 복제 억제"는 세포에서 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 복제를 억제하는 것을 의미한다. 이러한 세포는 시험관내에 존재할 수 있거나, 포유동물 (예컨대, 인간)에서와 같이 생체내에 존재할 수 있다. 이러한 억제는 세포 (예컨대, 포유동물 세포)에 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 HIV를 억제하는 양으로 투여하여 수행할 수 있다. 세포 (예컨대, 포유동물 세포)에서 HIV 복제를 억제하는 양은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들면, 소정량의 본 발명의 화합물은 포유동물에게 단독으로 또는 제약상 허용되는 제제의 일부로 투여될 수 있다. 이어서, 혈액 샘플을 상기 포유동물로부터 채취할 수 있고, 샘플 내의 HIV 바이러스의 양은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 정량화할 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하기 전에 혈액에서 발견되는 HIV 바이러스의 양에 비해 상기 샘플에서 발견된 HIV 바이러스의 양이 감소한 것은 포유동물에서 HIV 바이러스의 복제가 억제되었음을 나타낼 것이다. 본 발 명의 화합물은 세포 (예컨대, 포유동물 세포)에 단일 투여 형태 또는 연속 투여 형태로 투여될 수 있다. 1회 초과하여 투여하는 경우에, 투여량은 하루에 투여되거나 또는 하루를 초과하여 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항-HIV 화합물" 및 "HIV-억제제"는 세포 (예컨대, 포유동물 세포)에서 HIV의 복제를 억제할 수 있는 화합물 또는 화합물의 조합을 의미한다. 이러한 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 메카니즘을 통해 HIV의 복제를 억제할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "인간 면역결핍 바이러스를 억제하는 양", "HIV를 억제하는 양" 및 "HIV 복제를 억제하는 양"은 포유동물에서와 같이 생체내에서 또는 시함관내에서 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)의 복제를 억제하는데 필요한 항-HIV 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 양을 나타낸다. 상기 억제를 유발하는데 필요한 상기 화합물의 양은 본원에 기재된 방법 및 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 과도한 실험없이 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료상 유효량" 또는 "유효량"은 치료가 필요한 포유동물에게 투여되었을 때 본원에 정의된 바와 같은 치료 효과를 나타내기에 충분한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 양을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 치료상 유효량 또는 유효량은 특정 효소 표적 또는 생물학적 과정의 활성을 조절 또는 억제하여 상기 효소 표적 또는 생물학적 과정의 활성을 조절 또는 억제하기에 충분한 양이다. 특히, 본 발명의 화합물 (화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물 포함)은 시토크롬 P450 효소(들), 또는 특정 P450 효소 이소형, 예컨대 3A4 이소형의 활성을 조절 또는 억제하여 이러한 시토크롬 P450 효소(들)에 의한 추가의 화합물의 대사를 감소시키는 것으로 간주된다. 특정 질환의 치료에 유용한 제2 화합물 이외에 본 발명의 화합물 (화학식 I, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물 포함)이 포유동물에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 제2 화합물의 대사를 감소시켜 제2 화합물에 대한 포유동물의 노출을 증가시킬 것으로 여겨진다. 이러한 제2 화합물에 대한 포유동물의 노출이 증가하면 제2 화합물이 치료하는 것으로 간주된 특정 질환 또는 증상의 치료를 개선시킨다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 포유동물 (특히, 인간)의 임의의 질환 또는 증상에 대한 임의의 치료를 나타내며, (i) 증상에 걸리기 쉬울 수 있는 대상체에서 발생한 질환 또는 증상을 예방하여 치료가 병적 증상에 대한 예방적 처치로 구성되는 것; (ii) 질환 또는 증상을 조절 또는 억제하는 것, 즉 그의 발생을 저지하는 것; (iii) 질환 또는 증상을 경감시키는 것, 즉 질환 또는 증상을 퇴화시키는 것; 또는 (iv) 질환 또는 증상, 또는 상기 질환 또는 증상으로부터 발생한 징후를 경감 및/또는 완화시키는 것, 예를 들어 근본적인 질환 또는 증상에 국한되지 않고 염증 반응을 경감시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "내성이 있는", "내성" 및 "내성이 있는 HIV"는 특정 약물에 대한 민감성이 감소된 것으로 입증된 HIV 바이러스를 나타낸다. 특정 항-HIV 제제 또는 제제의 조합에 대해 내성이 있는 HIV로 감염된 포유동물은 일반적으로 지속적인 제제(들)의 투여에도 불구하고 HIV 바이러스 부하가 증가하는 것으로 나타났다. 내성은 인자형 (HIV 유전자 구성에 돌연변이가 발생하였음을 의미함) 또는 표현형 (내성이 항-HIV 제제 또는 이들 제제의 조합의 존재하에서의 HIV 바이러스의 계대 성장 실험실 배양물에서 발견됨을 의미함)일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "프로테아제 억제제" 및 "HIV 프로테아제 억제제"는 긴 가닥의 바이러스 단백질을 바이러스 코어를 구성하는 별도의 단백질로 분해하는 것을 담당하는 HIV 프로테아제 효소의 적절한 기능을 방해하는 화합물 또는 화합물의 조합을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "바이러스 부하" 및 "HIV 바이러스 부하"는 포유동물 (예컨대, 인간)의 순환 중인 혈액 내의 HIV의 양을 의미한다. 포유동물의 혈액 내의 HIV 바이러스의 양은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 혈액 내의 HIV RNA의 양을 측정하여 결정할 수 있다.
용어 "본 발명의 화합물"은 일반적으로 기재되거나 또는 예를 들어 기재된 화합물을 포함하는 아래 실시예의 화합물을 비롯한 상기 언급된 임의의 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 또한 이들 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 나타낸다.
본원에 사용된 "결정질"은 삼차원 광범위 배열을 나타내는 본 발명의 화합물의 특정 고체 형태를 의미한다. 결정질 물질은 분말 X-선 회절 (PXRD) 결정학, 고상 NMR, 또는 열 기술, 예컨대 시차주사열량계 (DSC)와 같은 당업계에 공지된 기술로 특성화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "무정형"은 본질적으로 삼차원 배열을 갖지 않는 본 발명의 화합물의 특정 고체 형태를 의미한다. 용어 "무정형"은 본질적으로는 배열을 갖지 않는 물질 뿐만 아니라 약간 적은 정도의 배열을 가질 수 있는 물질도 포함하나, 이 배열은 삼차원 미만이고/거나 오직 단거리 상에 존재한다. 무정형 물질은 분말 X-선 회절 (PXRD) 결정학, 고상 NMR, 또는 열 기술, 예컨대 시차주사열량계 (DSC)와 같은 당업계에 공지된 기술로 특성화될 수 있다.
도 1은 실시예 19로부터의 N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 결정질 형태의 X-선 회절 패턴이다.
도 2는 실시예 141로부터의 N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 결정질 형태의 X-선 회절 패턴이다.
도 3은 실시예 142로부터의 N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 메실레이트 염의 수화물의 결정질 형태의 X-선 회절 패턴이다.
도 4는 실시예 143으로부터의 N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 메실레이트 염의 무수 형태의 결정질 형태의 X-선 회절 패턴이다.
도 5는 실시예 144로부터의 N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 포스페이트 염의 무수 형태의 결정질 형태의 X-선 회절 패턴이다.
본 발명의 화합물은 추가의 화합물과 함께 포유동물 (예컨대, 인간)에게 투여되어 추가의 화합물에 대한 포유동물의 노출을 증가시킬 수 있다. 본원에 사용된 용어 "노출"은 소정의 기간에 걸쳐 측정된 포유동물의 혈장 내의 추가의 화합물 또는 제2 화합물의 농도를 나타낸다. 추가의 화합물 또는 제2 화합물에 대한 포유동물의 노출 증가는 우선 본 발명의 화합물을 투여하지 않고 적절한 형태의 추가의 화합물 또는 제2 화합물을 포유동물에게 투여하고, 예정된 시간에 혈장 샘플을 채취하고, 액체 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피/질량 분광법과 같은 적절한 분석 기술을 이용하여 혈장 내의 화합물의 양을 측정함으로써 측정될 수 있다. 이어서, 본 발명의 화합물은 추가의 화합물 또는 제2의 화합물과 함께 투여하는 것을 제외하고, 동일한 연구를 반복한다. 특정 시점에 혈장에 존재하는 추가의 화합물 또는 제2 화합물의 양을 결정하고, 모든 샘플로부터의 농도 및 시간 데이타를 플롯팅하여 곡선을 제작한다. 상기 곡선 아래 면적을 계산하여 화합물에 대한 포유동물의 노출을 구한다. 본 발명의 화합물의 존재하에서의 곡선 아래 면적과 본 발명의 화합물의 부재하에서의 곡선 아래 면적의 차이로 포유동물 혈장에서의 추가의 화합물 또는 제2 화합물의 노출 증가를 측정한다. 용어 "노출", "곡선 아래 면적" 및 "농도/시간 곡선 아래 면적"은 동일한 의미를 갖는 것으로 간주되며, 서로 상호교환적으로 사용될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물과 제2 또는 추가의 화합물을 포유동물에게 함께 투여하는 것은 본 발명의 화합물(들)이 상기 기재된 추가의 제제와 동일한 제제에 존재하도록 수행할 수 있다. 별법으로, 이러한 조합은 본 발명의 화합물(들)이 추가의 제제가 발견되는 제제와 별도의 제제에 존재하도록 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물(들)이 추가의 제제와 별도로 투여되는 경우, 이러한 투여는 중간에 적절한 기간에서 동시에 또는 순차적으로 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물(들)이 추가의 제제(들)과 동일한 제제에 포함되었는지 여부를 선택하는 것은 당업자의 일반적 지식 범위 내의 것이다.
당업계에 이용되는 관례에 따라, 기호는
Figure 112009006942554-PCT00014
는 본원에서 잔기 또는 치환기가 코어 또는 주쇄 구조에 부착된 지점의 결합을 나타내는 구조식으로 사용된다. 다른 관례에 따라, 본원의 몇몇 구조식에서, 탄소 원자 및 이들에 결합된 수소 원자는 명백하게 도시되어 있지 않으며, 예를 들어
Figure 112009006942554-PCT00015
는 메틸기를 나타내고,
Figure 112009006942554-PCT00016
는 에틸기를 나타내고,
Figure 112009006942554-PCT00017
는 시클로펜틸기를 나타낸다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간에서의 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 나타낸다. 특히, 용어 "거울상이성질체"는 서로 포개질 수 없는 거울상을 갖는 화합물의 두 가지 입체이성질체를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 특정 화합물의 거울상이성질체의 1:1 혼합물을 나타낸다. 한편, 용어 "부분입체이성질체"는 둘 이상의 비대칭 중심을 포함하고 서로 거울상은 아닌 한 쌍의 입체이성질체 사이의 관계를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 결합은 본원에서 솔리드 라인(
Figure 112009006942554-PCT00018
), 솔리드 웨지(
Figure 112009006942554-PCT00019
) 또는 점선 웨지(
Figure 112009006942554-PCT00020
)를 사용하여 나타낼 수 있다. 솔리드 라인을 사용하여 비대칭 탄소 원자로부터의 결합을 나타낸 것은 상기 탄소 원자에서 가능한 모든 입체이성질체가 포함되었음을 나타낸 것으로 이해된다. 솔리드 또는 점선 웨지를 사용하여 비대칭 탄소 원자로부터의 결합을 나타낸 것은 도시된 입체이성질체만이 포함되었음을 나타낸 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있음이 가능하다. 이러한 화합물에서, 솔리드 라인을 사용하여 비대칭 탄소 원자로부터의 결합을 나타낸 것은 모든 가능한 입체이성질체가 포함되었음을 나타낸 것으로 이해된다. 솔리드 라인을 사용하여 본 발명의 화합물에서 하나 이상의 비대칭 탄소 원자로부터의 결합을 나타내고, 솔리드 또는 점선 웨지를 사용하여 동일한 화합물에서 다른 비대칭 탄소 원자로부터의 결합을 나타낸 것은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재함을 나타낸 것으로 이해된다.
본 발명의 방법에서 사용되는 유도체가 염기인 경우, 원하는 염은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조할 수 있으며, 이러한 방법으로는 무기산, 예컨대 염산; 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산; 말레산; 숙신산; 만델산; 푸마르산; 말론산; 피루브산; 옥살산; 글리콜산; 살리실산; 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산; α-히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산; 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산; 방향족산, 예컨대 벤조산 또는 신남산; 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 유리 염기를 처리하는 것이 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 유도체가 산인 경우, 원하는 염은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조할 수 있으며, 이러한 방법으로는 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급); 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 유리 산을 처리하는 것이 있다. 적합한 염의 예로는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌; 암모니아; 1급, 2급 및 3급 아민; 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염 뿐만 아니라 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염이 있다.
"용매화물"은 특정 화합물의 생물학적 유효성을 보유하는 상기 특정 화합물의 제약상 허용되는 용매화물 형태를 의미한다. 용매화물의 예로는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸술폭시드 (DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민 또는 이들의 혼합물과 조합된 본 발명의 화합물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
"제약상 허용되는 염"은 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 특정 유도체의 유리 산 및 염기의 생물학적 유효성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 의미한다. 제약상 허용되는 염의 예로는 아세테이트, 아크릴레이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트 (예컨대, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트 및 메톡시벤조에이트), 비카르보네이트, 비술페이트, 비술파이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부틴-1,4-디오에이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 데카노에이트, 디히드로클로라이드, 디히드로겐포스페이트, 에데테이트, 에디슬리에이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸숙시네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헵타노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, γ-히드록시부티레이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메타포스페이트, 메탄-술포네이트, 메틸술페이트, 모노히드로겐포스페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 페닐프로피오네이트, 프탈레이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로판술포네이트, 프로피오네이트, 프로피올레이트, 피로포스페이트, 피로술페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 수베레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포네이트, 술파이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오도드 및 발레레이트 염이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
자연에서 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 매우 다양한 여러 가지 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에게 투여하기에 제약상 허용되는 것이어야 하지만, 실제로는 처음에 본 발명의 화합물을 제약상 허용되지 않는 염으로서 반응 혼합물로부터 단리한 후에, 이 제약상 허용되지 않는 염을 알칼리성 시약으로 처리하여 다시 유리 염기 화합물로 간단하게 전환시킨 다음 이 유리 염기를 제약상 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직할 수도 있다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매 (예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 실질적으로 동등한 양의 선택된 미네랄산 또는 유기산으로 처리하여 제조할 수 있다. 용매를 증발시키면 원하는 고체 염이 생성된다. 원하는 산 염은 또한 유기 용매 중 유리 염기의 용액으로부터, 적절한 미네랄산 또는 유기산을 상기 용액에 첨가하여 침전시킬 수 있다.
자연에서 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학상 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염이 있다. 이들 염은 모두 통상적인 기술로 제조된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하는 시약으로 사용되는 화학적 염기는 본 발명의 산성 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 비-독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학상 허용되는 양이온으로부터 유래된 것을 포함한다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 원하는 약리학상 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후에 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에 증발 건조시켜 제조할 수 있다. 별법으로, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올 용액 및 원하는 알칼리 금속 알콕시드를 함께 혼합한 후에 생성된 용액을 상기와 동일한 방식으로 증발 건조시켜 제조할 수 있다. 어느 경우에서도, 반응 완료 및 원하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위해 바람직하게는 화학량론적 양의 시약이 사용된다.
고체 제제의 경우, 당업자는 본 발명의 화합물, 제제 및 염이 상이한 결정 형태 또는 다형성 형태 (이들은 모두 본 발명의 범위 및 지정된 화학식의 범위에 포함되는 것으로 간주함)로 존재할 수 있음을 이해한다.
본 발명의 화합물은 당업자가 적합한 것으로 인식할 수 있는 임의의 제약 형태의 하기 기재된 바와 같은 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 치료상 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 비활성 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다.
사용되는 제약 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 수크로스, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 물 등이다. 이와 마찬가지로, 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 시간-지연 또는 시간-방출 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로, 또는 왁스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 포함할 수 있다. 다른 첨가제 또는 부형제를 첨가하여 원하는 제제 특성을 달성할 수 있다. 예를 들면, 생체이용가능성 향상제, 예컨대 라브라솔(Labrasol; 등록상표), 겔루시르(Gelucire; 등록상표) 등, 또는 포뮬레이터(formulator), 예컨대 CMC (카르복시-메틸셀룰로스), PG (프로필렌글리콜) 또는 PEG (폴리에틸렌글리콜)를 첨가할 수 있다. 겔루시르(등록상표) (활성 성분을 빛, 수분 및 산화로부터 보호하는 반-고체 비히클)는 예를 들면 캡슐 제제를 제조할 때 첨가될 수 있다.
고체 담체가 사용되는 경우, 제제는 타정되거나, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 포함되거나 또는 트로키 또는 로젠지로 형성될 수 있다. 고체 담체의 양은 달라질 수 있으나, 일반적으로는 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 앰풀 또는 바이알에 포함된 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 또는 비-수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다. 반-고체 담체가 사용되는 경우, 제제는 경질 및 연질 젤라틴 캡슐 제제의 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 투여 방식 (예를 들면, 비경구 또는 경구 투여)에 적절한 단위-투여 형태로 제조된다.
안정한 수용성 투여 형태를 수득하기 위해, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 유기산 또는 무기산의 수용액, 예컨대 숙신산 또는 시트르산의 0.3 M 용액에 용해시킬 수 있다. 가용성 염 형태가 이용가능하지 않은 경우, 제제는 적합한 공용매 또는 공용매의 조합에 용해시킬 수 있다. 적합한 공용매의 예로는 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 등 (농도는 총 부피의 0 내지 60％ 범위임)이 있다. 예시 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물을 DMSO에 용해시키고, 물로 희석한다. 조성물은 또한 적절한 수성 비히클, 예컨대 물 또는 등장성 염수, 또는 덱스트로스 용액 중 염 형태의 활성 성분의 용액의 형태일 수 있다.
적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 주사의 경우, 본 발명의 화합물의 제제는 수용액, 바람직하게는 생리학상 상용성 완충액, 예컨대 행크 용액(Hank's solution), 링거액(Ringer's solution), 또는 생리학상 염수 완충액으로 제제화될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 투과되는 장벽에 적절한 침투제가 제제화에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 활성 화합물을 당업계에 공지된 제약상 허용되는 담체와 합하여 제제화될 수 있다. 이러한 담체를 사용하여 본 발명의 화합물을 치료 대상체에게 경구 섭취시키기 위한 정제, 환약, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액제 등으로 제제화할 수 있다. 경구 사용을 위한 제약 제제는 고체 부형제를 사용하여 활성 성분 (제제)와 혼합하고, 임의로는 생성된 혼합물을 분쇄하고, 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립 혼합물을 가공하여, 경우에 따라 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 제조할 수 있다. 적합한 부형제로는 충전재 (예컨대, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당); 및 셀룰로스 제제, 예를 들면 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 고무, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이 있다. 경우에 따라, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이들의 염 (예컨대, 나트륨 알기네이트)과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
당의정 코어는 적합한 코팅으로 제공된다. 상기 목적을 위해, 농축된 당 용액을 사용할 수 있으며, 이는 임의로는 아라비아 고무, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴(Carbopol) 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 활성 성분의 상이한 조합을 확인 또는 표시하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구 투여용으로 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제 (예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨)로 만들어진 밀폐된 연질 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 충전재 (예컨대, 락토스), 결합제 (예컨대, 전분) 및/또는 윤활제 (예컨대, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트), 임의로는 안정화제와 함께 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 구강 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지 형태를 취할 수 있다.
비강내 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 편리하게는 적합한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 분무 제제의 형태로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 화합물 및 적합한 분말 베이스 (예컨대, 락토스 또는 전분)의 분말 혼합물을 함유하는 흡입기 또는 취입기 등에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지를 제작할 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들면 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 첨가된 보존제와 함께 단일-투여 형태, 예를 들면 앰풀로 존재하거나, 또는 다중-투여 용기에 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 포뮬레이터 제제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 제약 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 제제의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액제로 제조할 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로는, 현탁액제는 또한 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 함유하여 고도로 농축된 용액을 제조할 수 있다.
별법으로, 활성 성분은 적합한 비히클 (예를 들면, 멸균된 발열물질-무함유 물)로 구성한 후에 사용하는 분말 형태일 수 있다.
상기 기재된 제제 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 데포(depot) 제제로 제제화될 수 있다. 이러한 장기-작용 제제는 이식 (예를 들면, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들면, 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온-교환 수지를 사용하여 제제화되거나 또는 난용성 유도체, 예를 들면 난용성 염으로서 제제화될 수 있다. 소수성 화합물에 사용되는 제약 담체는 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체 및 수성상을 포함하는 공용매계이다. 공용매계는 VPD 공용매계일 수 있다. VPD는 3 (중량/부피)％의 벤질 알콜, 8 (중량/부피)％의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80 및 65 (중량/부피)％의 폴리에틸렌 글리콜 300 (순수 에탄올로 부피를 맞춤)의 용액이다. VPD 공용매계 (VPD:5W)는 수용액 중 5％ 덱스트로스와 1:1로 희석된 VPD를 함유한다. 이 공용매계는 소수성 화합물을 잘 용해시키고, 체내 투여시 그 자체로 낮은 독성을 나타낸다. 공용매계의 비율은 그의 용해도 및 독성 특성을 손상시키지 않고 적합하게 변화시킬 수 있다. 또한, 공용매 성분의 동일성이 달라질 수 있는데, 예를 들면 다른 낮은 독성의 비극성 계면활성제를 폴리소르베이트 80 대신 사용할 수 있고, 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기를 변화시킬 수 있고, 다른 생물학적 상용성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈)을 대체할 수 있고, 다른 당 또는 다당류가 덱스트로스를 대체할 수 있다.
별법으로, 소수성 제약 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 이용될 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 소수성 약물을 위한 전달 비히클 또는 담체의 공지된 예이다. 또한, 일반적으로 DMSO의 독성 특성 때문에 보통 보다 높은 독성에 의한 문제가 따르지만, 디메틸술폭시드와 같은 특정 유기 용매가 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 서방형 시스템, 예컨대 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 이용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방형 물질이 확인되어 있으며, 당업자에게 공지되어 있다. 서방형 캡슐은 이들의 화학적 특성에 따라 몇 주에서 100일 이상까지 화합물을 방출할 수 있다. 치료 시약의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가의 전략이 이용될 수 있다.
제약 조성물은 또한 적합한 고상 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이들 담체 또는 부형제는 난용성 약물의 생체이용가능성을 현저하게 개선시킬 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 또한, 첨가제 또는 부형제, 예컨대 겔루시르(등록상표), 카프리올(Capryol; 등록상표), 라브라필(Labrafil; 등록상표), 라브라솔(등록상표), 라우로글리콜(Lauroglycol; 등록상표), 플루롤(Plurol; 등록상표), 페세올(Peceol; 등록상표), 트란스쿠톨(Transcutol; 등록상표) 등이 사용될 수 있다. 또한, 제약 조성물은 약물을 피부에 직접 전달하기 위한 피부 패치에 혼입시킬 수 있다.
본 발명의 제제의 실제 투여량은 사용되는 특정 제제, 제제화되는 특정 조성물, 투여 방식, 및 치료되는 특정 부위, 숙주 및 질환에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다. 당업자라면 주어진 화합물에 대한 실험 데이타를 고려하여 통상적인 투여량-결정 시험을 이용함으로써 주어진 증상 상태에 최적인 투여량을 확정할 수 있다. 경구 투여의 경우, 일반적으로 사용되는 전형적인 일일 투여량은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg(체중)일 것이며, 적절한 간격으로 반복 처치된다.
또한, 본 발명의 제약상 허용되는 제제는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1500 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 25 mg 내지 약 500 mg, 약 50 내지 약 500 mg 또는 약 100 mg 내지 약 500 mg의 양으로 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 제약상 허용되는 제제는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 약 0.5 ％(중량/중량) 내지 약 95 ％(중량/중량), 약 1 ％(중량/중량) 내지 약 95 ％(중량/중량), 약 1 ％(중량/중량) 내지 약 75 ％(중량/중량), 약 5 ％(중량/중량) 내지 약 75 ％(중량/중량), 약 10 ％(중량/중량) 내지 약 75 ％(중량/중량) 또는 약 10 ％(중량/중량) 내지 약 50 ％(중량/중량)의 양으로 함유할 수 있다.
HIV에 의해 매개되는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위해, 적합한 제제에서 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 항-HIV 제제와 함께 투여된다. 본 발명의 화합물과 하나 이상의 항-HIV 제제의 조합 제제는 치료상 유효량 (즉, 치료 효능을 달성하기에 충분히 HIV 복제를 억제하는 양)의 하나 이상의 본 발명의 화합물 (활성 성분임)과 하나 이상의 항-HIV 제제 및 하나 이상의 제약상 적합한 담체 (예를 들면, 활성 화합물이 최종 제약 제제로 가공되는 것을 용이하게 하는 희석제, 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있음)를 합하여 제조할 수 있다.
별법으로, HIV에 의해 매개되는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위해, 적합한 제제에서 본 발명의 제약 조성물은 별도의 제약상 허용되는 제제에 포함된 하나 이상의 항-HIV 제제와 동시에 투여된다. 이러한 투여 처방은 본 발명의 화합물이 하나 이상의 항-HIV 제제를 함유하는 제약 제제를 투여하기 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 HIV-감염된 포유동물에게 투여되도록 설계될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 제제는 화합물 및 하나 이상의 제약상 적합한 담체 (예를 들면, 활성 화합물이 최종 제약 제제로 가공되는 것을 용이하게 하는 희석제, 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있음)를 합하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 항-HIV 제제와 함께, 단독으로 또는 제약상 허용되는 제제의 일부로 HIV 감염된 포유동물 (예컨대, 인간)에게 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여될 수 있다.
당업자는 본 발명의 화합물과 관련하여 특정 제약 제제, 상기 치료가 필요한 포유동물에게 하루에 투여되는 투여량 및 투여 횟수, 및 특정 항-HIV 제제(들)에 대한 선택은 모두 당업자의 일반적 지식 범위 내에서 가능한 선택으로, 과도한 실험없이 결정할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들면, "HIV-1 감염된 성인 및 청소년에서의 항레트로바이러스제의 용도에 대한 지침" ("Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents", 미국 보건복지부 사이트 (http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/, 2006년 5월 31일부)에서 이용가능함)을 참조한다.
본 발명의 화합물은 HIV 바이러스, AIDS, AIDS-관련 복합체 (ARC)로의 감염, 또는 HIV 바이러스 감염과 관련된 임의의 다른 질환 또는 증상을 앓고 있는 포유동물 (예컨대, 인간)의 치료를 위한 추가의 제제(들)과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 제제로는 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사 효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사 효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, CCR5 억제제 또는 HIV 융합 억제제로서 유용한 화합물, 면역조절제로서 유용한 화합물, 알려지지 않은 메카니즘에 의해 HIV 바이러스를 억제하는 화합물, 헤르페스 바이러스의 치료에 유용한 화합물, 항-감염제로서 유용한 화합물, 및 아래 기재된 다른 화합물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 HIV 프로테아제 억제제로서 유용한 화합물로는 141 W94 (암프레나비르), CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르 (인비라제), 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, TMC-114, DPC-681, DPC-684, 포스암프레나비르 칼슘 (렉시바; Lexiva), 벤젠술폰아미드 유도체 (WO 03053435에 개시되어 있음), R-944, Ro-03-34649, VX-385, GS-224338, OPT-TL3, PL-100, SM-309515, AG-148, DG-35-VIII, DMP-850, GW-5950X, KNI-1039, L-756423, LB-71262, LP-130, RS-344, SE-063, UIC-94-003, Vb-19038, A-77003, BMS-182193, BMS-186318, SM-309515, JE-2147, GS-9005 및 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드가 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 HIV 역전사 효소의 억제제로서 유용한 화합물로는 아바카비르, FTC, GS-840, 라미부딘, 아데포비르 디피복실, β-플루오로-ddA, 잘시타빈, 디다노신, 스타부딘, 지도부딘, 테노포비르, 암독소비르, SPD-754, SPD-756, 라시비르, 레베르세트 (DPC-817), MIV-210 (FLG), β-L-Fd4C (ACH-126443), MIV-310 (알로부딘, FLT), dOTC, DAPD, 엔테카비르, GS-7340, 엠트리시타빈 및 알로부딘이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 HIV 역전사 효소의 비-뉴클레오시드 억제제로서 유용한 화합물로는 에파비렌즈, HBY-097, 네비라핀, TMC-120 (다피비린), TMC-125, 에트라비린, 델라비르딘, DPC-083, DPC-961, TMC-120, 카프라비린, GW-678248, GW-695634, 칼라놀리드 및 트리시클릭 피리미디논 유도체 (WO 03062238에 개시되어 있음)가 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 CCR5 억제제로서 유용한 화합물로는 TAK-779, SC-351125, SCH-D, (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트, N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드), PRO-140 및 GW-873140 (Ono-4128, AK-602)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 HIV 인테그라제 효소의 억제제로서 유용한 화합물로는 GW-810781, WO 03062204에 개시된 1,5-나프티리딘-3-카르복스아미드 유도체, WO 03047564에 개시된 화합물, WO 03049690에 개시된 화합물 및 WO 03035076에 개시된 5-히드록시피리미딘-4-카르복스아미드 유도체가 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 HIV의 치료를 위한 병용 억제제로는 엔푸비르티드 (T-20), T-1249, AMD-3100 및 융합된 트리시클릭 화합물 (JP 2003171381에 개시되어 있음)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 유용한 HIV 억제제인 다른 화합물로는 가용성(Soluble) CD4, TNX-355, PRO-542, BMS-806, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 JP 2003119137에 개시된 화합물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 HIV 이외의 바이러스로부터의 감염을 치료 또는 관리하기에 유용한 화합물로는 아시클로비르, 포미비르센, 펜시클로비르, HPMPC, 옥세타노신 G, AL-721, 시도포비르, 사이토메갈로바이러스 면역 글로빈, 시토벤, 포미브강시클로비르, 팜시클로비르, 포스카르네트 나트륨, 이시스(Isis) 2922, KNI-272, 발라시클로비르, 비라졸 리바비린, 발강시클로비르, ME-609, PCL-016이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있고 면역조절제로 작용하는 화합물로는 AD-439, AD-519, α-인터페론, AS-101, 브로피리민, 아세만난, CL246,738, EL10, FP-21399, γ-인터페론, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, IL-2, 정맥내 면역 글로불린, IMREG-1, IMREG-2, 이뮤티올 디에틸 디티오 카르바메이트, α-2 인터페론, 메티오닌-엔케팔린, MTP-PE, 과립구 콜로니 자극 인자, 레뮨, rCD4, 재조합 가용성 인간 CD4, 인터페론 α-2, SK＆F106528, 가용성 T4 이히모펜틴, 종양 괴사 인자 (TNF), 튜카레솔, 재조합 인간 인터페론 β 및 인터페론 α n-3이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 항-감염제로는 아토바쿠온, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 트리메토프림, 트로바플록사신, 피리메타민, 다우노루비신, 프리마퀸과 클린다마이신, 플루코나졸, 파스틸, 오르니딜, 에플로르니틴 펜타미딘, 리파부틴, 스피라마이신, 인트라코나졸-R51211, 트리메트렉세이트, 다우노루비신, 재조합 인간 에리트로포이에틴, 재조합 인간 성장 호르몬, 메게스트롤 아세테이트, 테스테론 및 종합 장 영양액이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 항진균제로는 아니둘라펀진, C31G, 카스포펀진, DB-289, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미카펀진, 포사코나졸 및 보리코나졸이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 화합물로는 아크만난, 안사마이신, LM 427, AR177, BMS-232623, BMS-234475, CI-1012, 쿠르들란 술페이트, 덱스트란 술페이트, 스토크린(STOCRINE) EL10, 히페리신, 로부카비르, 노바프렌, 펩티드 T 옥타브펩티드 서열, 트리나트륨 포스포노포르메이트, 프로부콜 및 RBC-CD4가 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은 카포시(Kaposi) 육종과 같은 증상의 치료를 위해 항-증식제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 제제로는 금속-매트릭스 프로테아제의 억제제, A-007, 베바시주맵, BMS-275291, 할로푸기논, 인터류킨-12, 리툭시맵, 파클리탁셀, 포르피머 나트륨, 레비마스타트 및 COL-3이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
특정한 추가의 제제(들)의 선택은 치료되는 포유동물의 증상, 치료되는 특정 증상(들), 본 발명의 화합물(들) 및 추가의 제제(들)의 동일성, 및 포유동물의 치료에 사용되는 임의의 추가의 화합물의 동일성 등을 비롯한 다수의 요인에 따라 달라질 것이다. 특정한 본 발명의 화합물(들) 및 추가의 제제(들)의 선택은 당업자의 일반적 지식 범위 내의 것으로, 과도한 실험없이 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 HIV 바이러스, AIDS, AIDS-관련 복합체 (ARC)로의 감염, 또는 HIV 바이러스 감염과 관련된 임의의 다른 질환 또는 증상을 앓고 있는 포유동물 (예컨대, 인간)의 치료를 위한 임의의 상기 추가 제제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 조합은 본 발명의 화합물(들)이 상기 기재된 추가의 제제와 동일한 제제에 존재하도록 포유동물에게 투여될 수 있다. 별법으로, 상기 조합은 본 발명의 화합물(들)이 추가의 제제가 발견되는 제제와는 별도의 제제에 존재하도록 HIV 바이러스 감염된 포유동물에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물(들)이 추가의 제제와 별도로 투여되는 경우, 이러한 투여는 중간에 적절한 기간에 동시에 또는 순차적으로 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물(들)이 추가의 제제(들)과 동일한 제제에 포함되는지 여부를 선택하는 것은 당업자의 일반적 지식 범위 내의 것이다.
본 발명의 제제는 용이하게 입수가능한 출발 물질을 사용하는 당업계에서 유용한 기술을 이용하여, 아래 기재된 반응 경로 및 합성 반응식에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태의 제법은 아래 실시예에 상세하게 기재되어 있으나, 당업자라면 기재된 제법이 본 발명의 다른 실시양태를 제조하기 위해 용이하게 변형될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 예시되지 않은 본 발명에 따른 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형, 예를 들면 적절한 간섭기 보호, 당업계에 공지된 다른 적합한 시약으로의 교환 또는 반응 조건의 일반적 변형에 의해 수행할 수 있다. 별법으로, 본원에 개시되어 있거나 당업계에 공지된 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기에 적합한 것으로 인식될 것이다.
반응식 A에 도시된 바와 같이, 치환된 페닐 아세톤 (예컨대, 4-플루오로페닐아세톤, A-1)을 적합한 염기 (예컨대, 나트륨 메톡시드) 및 헤테로시클릭 알킬 카르복실레이트 A-2 (예컨대, 피리딘-4-메틸 에스테르), 또는 별법으로 헤테로시클릭 바인렙(Weinreb) 아미드 유도체 A-2 (예컨대, 피리다진-4-바인렙 아미드)로 적합한 용매 (예컨대, THF) 중에서 처리하여 상응하는 베타-디-카르보닐 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 이 베타-디-카르보닐 화합물을 히드라진과 반응시켜 피라졸 A-3을 수득할 수 있다. 이 피라졸을 적합한 염기 (예컨대, 수소화나트륨)의 존재하에 적합한 친전자체 (예컨대, 메틸 브로모 아세테이트)와 반응시켜 N-치환된 피라졸 A-4를 수득할 수 있다. N-치환된 피라졸 A-4 화합물을 레지오이성질체의 혼합물로 수득한 경우, 이러한 레지오이성질체는 과도한 실험없이 통상적으로 이용가능한 컬럼을 사용하는 초임계 액체 크로마토그래피 (SFC)와 같은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 분리할 수 있다. 화합물 A-4는 당업자에게 공지된 조건 (예컨대, 상온에서 메탄올 중 수성 NaOH)을 이용하여 상응하는 산 A-5로 전환시킬 수 있다. 이어서, 상응하는 산을 당업자에게 공지된 조건 (예를 들면, N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하의 EDCI 및 HOBt) 하에 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 상응하는 아미드 화합물 A-6을 수득할 수 있다.
Figure 112009006942554-PCT00021
반응식 B에 도시된 바와 같이, 반응식 A에 개략된 방법에 따라 제조된 보호된 아민 B-1을, N-BOC 보호기를 절단하는 것으로 당업자에게 알려진 시약 또는 시약의 혼합물 (예컨대, TFA)과 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 반응시켜, 예를 들면 탈보호된 아민 B-2를 수득할 수 있다. 보호기 절단에 적합한 조건은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Greene ＆ Wuts, Wiley-Interscience, New York, 3rd edition, 1999]에 기재되어 있다. 이어서, 화합물 B-2는 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적합한 친전자성 제제, 예컨대 아실 클로라이드, 술포닐 클로라이드, 클로로포르메이트 또는 이소시아네이트와 반응시켜 각각 화합물 B-3 내지 B-6을 수득할 수 있다.
Figure 112009006942554-PCT00022
반응식 C에 도시된 바와 같이, 피라졸 화합물, 예컨대 화합물 A-3은 알킬 친전자체로서 기능할 수 있는 시약 또는 시약의 조합과 반응시킬 수 있다. 예를 들면, 화합물 A-3을 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에 적합한 벤즈히드릴-보호된 아제타딘 유도체와 반응시켜 화합물 C-1을 수득할 수 있다. 이어서, 화합물 C-1은 보호기를 절단하는 시약 또는 시약의 조합과 반응시킬 수 있다. 예를 들면, 목탄 상 팔라듐 (5 또는 10 중량/중량％)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 실온에서 암모늄 포르메이트를 사용하는 것과 같은 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 화학식 C-1의 화합물의 벤즈히드릴 기를 제거하여 탈보호된 생성물 C-2를 수득할 수 있다. 보호기를 절단하기에 적합한 조건은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Greene ＆ Wuts, Wiley-lnterscience, New York, 3rd edition, 1999]에 기재되어 있다. 이어서, 화합물 C-2를 카르복실산 및 당업자에게 공지된 시약 또는 시약의 조합과 반응시켜 아미드 화합물 C-3을 수득할 수 있다. 예를 들면, 화합물 C-2를 적합한 염기, 예컨대 N-메틸모르폴린 또 는 트리에틸아민의 존재하에 산 EDCI 및 HOBt와 반응시켜 C-3을 수득할 수 있다. 별법으로, 유형 C-3의 화합물은, 예를 들면 C-2를 아세토니트릴 또는 클로로포름과 같은 비양자성 용매 중에서 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적합한 아실 할라이드, 예컨대 아세틸 클로라이드로 처리하여 제조할 수 있다. 또한, 화합물 C-2를 술포닐 클로라이드 (상업적으로 이용가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있음)와 반응시켜 술폰아미드 화합물 C-4를 수득할 수 있다.
Figure 112009006942554-PCT00023
반응식 D에 도시된 바와 같이, A-5와 같은 카르복실산 화합물을 시약 또는 시약의 조합과 반응시켜 옥사디아졸 화합물, 예컨대 화합물 D-1 및 D-3을 수득할 수 있다. 예를 들면, 카르복실산 화합물 A-5를 CDI 또는 EDCI 및 HOBt와 반응시킨 후에, 아미독심으로 처리하여 에스테르 중간체를 수득할 수 있고, 이를 테트라부틸 암모늄 플루오라이드로 처리하여 상응하는 옥사디아졸로 고리화시킬 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Tetrahedron Letters, 2001, 42, 1441] 참조). 아미드 옥사디아졸 화합물, 예컨대 D-2는 에스테르 화합물, 예컨대 D-1을 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 적합한 1급 또는 2급 아민으로 처리하여 제조할 수 있다. 레지오이성질체 1,3,4-옥사디아졸 화합물, 예컨대 D-4는 카르복실산 화합물, 예컨대 A-5를 적합한 활성화제, 예컨대 CDI로 처리한 후에 아세트산 히드라지드와 커플링시켜 디-히드라지드 중간체를 형성하고, 이후에 이를 시약 또는 시약의 조합, 예컨대 버게스(Burgess) 시약 (문헌 [Tett. Lett. 1999, 40 (16), 3275] 참조)으로 탈수시켜 옥사디아졸 화합물 D-4를 수득함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112009006942554-PCT00024
반응식 E에 도시된 바와 같이, 헤테로시클릭 아세테이트 화합물 E-2, 예컨대 1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)에타논)은, 예를 들면 적합한 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드, 및 페닐 아세테이트 화합물 E-1, 예컨대 메틸 (4-플루오로페닐)아세테이트와, 예를 들면 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 반응시켜 베타-디-카르보닐 화합물 E-3을 수득할 수 있다. 베타-디-카르보닐 화합물, 예컨대 E-3을 히드라진과 반응시켜 피라졸 화합물 E-4를 수득할 수 있다. 피라졸 화합물 E-4를 예를 들면 적합한 친전자성 제제, 예컨대 tert-부틸 브로모 아세테이트, 및 예를 들면 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨과 반응시켜 N-치환된 피라졸 화합물 E-5를 수득할 수 있다. 화합물 E-5는 우세하게 하나의 레지오이성질체 형태 또는 레지오이성질체의 혼합물로 수득할 수 있고, 이 레지오이성질체는 과도한 실험없이 통상적으로 이용가능한 컬럼을 사용하는 초임계 액체 크로마토그래피 (SFC)와 같은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 분리할 수 있다. 이어서, 화합물 E-5를 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 트리플루오로아세트산을 사용하는 것과 같은, 이미다졸 질소 원자의 탈호보 및 에스테르의 카르복실산으로의 전환에 사용되는 당업자에게 공지된 조건하에 상응하는 카르복실산으로 전환시켜 화합물 E-6을 수득할 수 있다. 보호기를 절단하기에 적합한 조건은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Greene ＆ Wuts, Wiley-lnterscience, New York, 3rd edition, 1999]에 기재되어 있다. 이어서, 화합물 E-6을 적합한 염기, 예컨대 N-메틸모르폴린 및 트리에틸아민 및 당업자에게 공지된 시약 또는 시약의 조합, 예를 들면 EDCI 및 HOBt의 존재하에 1급 아민 또는 2급 아민과 반응시켜 아미드 화합물 E-7을 수득할 수 있다.
Figure 112009006942554-PCT00025
반응식 F에 도시된 바와 같이, 헤테로시클릭 아세테이트 화합물 F-2, 예컨대 1-[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]에타논은, 예를 들면 적합한 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드, 및 예를 들면 치환된 페닐 아세테이트 화합물, 예컨대 메틸 (4-플루오로페닐)아세테이트 E-1과, 예를 들면 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 반응시켜 베타-디-카르보닐 화합물 F-3을 수득할 수 있다. 이어서, 화합물 F-3을 히드라진과 반응시켜 피라졸 화합물 F-4를 수득할 수 있다. 피라졸 화합물 F-4를 예를 들면 적합한 친전자성 제제, 예컨대 tert-부틸 브로모 아세테이트, 및 예를 들면 염기, 예컨대 수소화나트륨과 반응시켜 N-치환된 피라졸 화합물 F-5를 수득할 수 있다. 화합물 F-5를 우세하게 하나의 레지오이성질체 형태 또는 레지오이성질체의 혼합물로 수득할 수 있고, 이 레지오이성질체는 과도한 실험없이 통상적으로 이용가능한 컬럼을 사용하는 초임계 액체 크로마토그래피 (SFC)와 같은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 분리할 수 있다. 이어서, 화합물 F-5를 시약 또는 시약의 조합, 예를 들면 수성 수산화나트륨과 혼화성 유기 용매 중에서 반응시키면 상응하는 카르복실산 화합물 F-6으로 전환될 것이다. 이어서, 화합물 F-6을 당업자에게 공지된 시약 또는 시약의 조합, 예를 들면 EDCI 및 HOBt, 및 적합한 염기, 예컨대 N-메틸모르폴린 및 트리에틸아민의 존재하에 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 아미드 화합물 F-7을 수득할 수 있다. 이어서, 화합물 F-7 내의 보호기는 보호기가 파라-메톡시벤질인 경우에 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것과 같이 당업자에게 공지된 시약 또는 시약의 조합을 이용하여 절단시켜 화합물 F-8을 수득할 수 있다. 보호기를 절단하기에 적합한 조건은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Greene ＆ Wuts, Wiley-lnterscience, New York, 3rd edition, 1999]에 기재되어 있다.
Figure 112009006942554-PCT00026
본 발명의 화합물에 의한 시토크롬 P450 효소계의 억제는 당업자에게 공지된 방법 및 본원에 기재된 방법에 따라 결정할 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Morrison, J.F., Biochim Biophys Acta., 1969, 185:269-86] 및 [Szedlascek, S.E., Ostafe, V., Serban, M., and Vlad, M.O., Biochem. J., 1988, 254:311-312]를 참조한다.
아래 실시예는 본 발명의 특정 실시양태를 설명하기 위한 것일 뿐, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
하기 실시예에서, 달리 지시되지 않는 한, 아래 설명에서의 모든 온도는 섭씨 온도 (℃)이고, 모든 부 및 백분율은 달리 지시되지 않는 한 중량에 기초한다.
다양한 출발 물질 및 다른 시약은 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company) 또는 란케스터 신테시스 리미티드(Lancaster Synthesis Ltd.)와 같은 상 업적 공급자로부터 구입하였으며, 달리 지시되지 않는 한 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
아래 열거된 반응은 무수 용매 중에서 양압의 질소 또는 아르곤 하에, 또는 건조 튜브의 사용하에 (달리 언급되지 않은 한) 상온에서 수행하였다. 분석용 박층 크로마토그래피는 유리-받침 실리카 겔 60 ℉ 254 플레이트 (아날테크(Analtech) (0.25 mm))에서 수행하고, 적절한 용매 비율 (부피/부피)로 용출하였다. 반응을 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)로 분석하고, 출발 물질이 소비된 것으로 판단되었을 때 종결시켰다. TLC 플레이트를 UV, 포스포몰리브덴산 염색 또는 요오드 염색으로 가시화하였다.
달리 지시되지 않는 한, 1H-NMR 스펙트럼은 300 MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) 기기에서 기록하고, 13C-NMR 스펙트럼은 75 MHz에서 기록하였다. NMR 스펙트럼은 참조 표준으로서 클로로포름을 사용하여 DMSO-d6 또는 CDCl3 용액 (ppm으로 기록함)으로 수득하거나 (7.25 ppm 및 77.00 ppm) 또는 DMSO-d6으로 수득하였다 (2.50 ppm 및 39.52 ppm). 필요에 따라 다른 NMR 용매를 사용하였다. 피크 다중도는 다음과 같은 약어를 사용하여 기록하였다: s = 단일피크, d = 이중피크, t = 삼중피크, m = 다중피크, br = 넓은 피크, dd = 이중피크의 이중피크, dt = 삼중피크의 이중피크. 커플링 상수는 주어진 경우에 헤르츠(Hertz)로 기록하였다.
적외선 스펙트럼은 순수 오일, KBr 펠렛 또는 CDCl3 용액으로서, 파수(cm-1) 로 기록하는 경우에, 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) FT-IR 분광기에서 기록하였다. 질량 스펙트럼은 LC/MS 또는 APCI를 이용하여 수득하였다. 모든 융점은 보정되지 않았다.
모든 최종 생성물은 95％를 초과하는 순도를 갖는다 (220 nm 및 254 nm 파장에서의 HPLC에 의해 측정함).
본원의 화합물에 대한 모든 원소 분석은 달리 특정되지 않는 한 이론값의 0.4％ 이내의 C, H 및 N 분석에 대한 값을 제공하였으며, "C, H, N"으로 기록하였다.
하기 실시예 및 제조예에서, "LDA"는 리튬 디이소프로필 아미드를 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하고, "Ac"는 아세틸을 의미하고, "Me"는 메틸을 의미하고, "Ph"는 페닐을 의미하고, (PhO)2POCl은 클로로디페닐포스페이트를 의미하고, "HCl"은 염산을 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "Na2CO3"은 탄산나트륨을 의미하고, "NaOH"는 수산화나트륨을 의미하고, "NaCl"은 염화나트륨을 의미하고, "NEt3"은 트리에틸아민을 의미하고, "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하고, "DIC"는 디이소프로필카르보디이미드를 의미하고, "HOBt"는 히드록시 벤조트리아졸을 의미하고, "H2O"는 물을 의미하고, "NaHCO3"은 탄산수소나트륨을 의미하고, "K2CO3"은 탄산칼륨을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "i-PrOAc"는 이소프로필 아세테이트를 의미하고, "MgSO4"는 황산마그네슘을 의미하고, "DMSO"는 디메틸 술폭시드를 의미하고, "AcCl"은 아세틸 클로라이드를 의미하고, "CH2Cl2"는 메틸렌 클로라이드를 의미하고, "MTBE"는 메틸 t-부틸 에테르를 의미하고, "DMF"는 디메틸 포름아미드를 의미하고, "SOCl2"는 티오닐 클로라이드를 의미하고, "H3PO4"는 인산을 의미하고, "CH3SO3H"는 메탄술폰산을 의미하고, "Ac2O"는 아세트산 무수물을 의미하고, "CH3CN"은 아세토-CN을 의미하고, "KOH"는 수산화칼륨을 의미한다.
실시예 1 : 4-[5-(4- 플루오로벤질 )-1H- 피라졸 -3-일]피리딘
Figure 112009006942554-PCT00027
기계적 교반기, 열전대, 및 N2 입구 어댑터가 있는 환류 응축기가 장착된 22 L 3-목 둥근 바닥 플라스크를 THF (6.0 L), 메틸 이소니코티네이트 (259.1 g, 1.89 mol) 및 4-플루오로페닐아세톤 (287.5 g, 1.89 mol)로 충전시켰다. 나트륨 메톡시드 (204.3 g, 3.78 mol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 나트륨 메톡시드 첨가시 약간 열이 발생하였다. 반응 혼합물이 오렌지색에 되었으며, 이를 2시간 동안 환류시켰다. 2시간 후에, LC-MS로 메틸 이소니코티네이트가 존재하지 않고, β-디케톤이 형성되었음을 확인하였다. 에탄올 (6 L) 및 아세트산 (380 mL) 첨가 후에, 반응 혼합물의 온도를 45 ℃로 감소시켰다. 이어서, 환류 응축기 대신 첨가 깔때기로 교체하고, 히드라진 (387 g, 6.0 mol)을 적가하였다. 첨가하는 동안, 반응물의 온도가 60 ℃로 상승하였다. 이어서, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 냉각시키면 서 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 반응 혼합물을 물 (4.5 L) 및 에틸 아세테이트 (4.5 L) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (4.5 L)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 묽은 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 생성된 고체를 에테르 (2 L)로 분쇄하고, 고체를 여과에 의해 단리하였다. 고체를 여액이 무색이 될 때까지 에테르 (1.5 L)로 세척하였다. 이 과정으로부터 표제 화합물 190 g (40％)을 수득하였다. 이어서, 추가의 물질 (5 g)을 5％ 메탄올:95％ 메틸렌 클로라이드를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
Figure 112009006942554-PCT00028
실시예 2 : 메틸 [5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]아세테이트
Figure 112009006942554-PCT00029
기계적 교반기, 열전대 및 N2 입구 어댑터가 있는 클라이센(Claisen) 어댑터, 및 250 ml 첨가 깔때기가 장착된 22 L 3-목 둥근 바닥 플라스크를 THF (10 L) 및 4-[5-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일]피리딘 (385.5 g, 1.52 mol)으로 충전시켰다. 생성된 용액을 물/얼음/염 욕조를 사용하여 5 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 66.9 g, 1.67 mol)을 여러 부분으로 첨가하여 내부 온도가 15 ℃를 넘지 않게 하였다. 생성된 적색 혼합물을 5 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 브로모아세테이트 (254 g, 1.67 mol)를 온도가 15 ℃를 넘지 않게 하는 속도로 적가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 서서히 실온이 되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 대부분의 THF를 회전 증발로 제거하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (4 L) 및 물 (4 L)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2×3 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 이어서, 이성질체의 혼합물 (80:20; GC-MS)을 100％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔을 통해 용출하였다. 이성질체를 함유하는 분획을 농축하고, 고체를 에테르 (3 L)에 현탁시켰다. 비등점으로 가열한 후에, 에틸 아세테이트 (2 L)를 고체가 용해될 때까지 첨가한 후에 헥산 (4 L)을 첨가하였다. 밤새 냉각시킨 후에, 고체를 여과하고, 저감 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 적색 고체로 수득하였다 (235 g, 47％).
Figure 112009006942554-PCT00030
실시예 3 : [5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]아세트산
Figure 112009006942554-PCT00031
기계적 교반기가 장착된 12 L 3-목 둥근 바닥 플라스크를 메틸 [5-(4-플루오 로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세테이트 (235 g, 0.72 mol), THF (3.5 L), 메탄올 (1.2 L) 및 2M LiOH (1.2 L)로 충전시켰다. 생성된 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 출발 물질이 존재하지 않음을 확인한 후에, 대부분의 THF를 회전 증발에 의해 제거하였다. 이어서, 용액을 2M HCl로 산성화 (pH=3)시키고, 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 감압하에 건조시킨 후에, 표제 화합물 210 g (93％)을 수득하였다.
Figure 112009006942554-PCT00032
실시예 4 : 1-{[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]아세틸}-4-모르폴린-4- 일아제판 , 말레산 염
Figure 112009006942554-PCT00033
DMA (3 mL) 중 [5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세트산 (150 mg, 0.48 mmol)의 용액에 실온에서 HOBt (72 mg, 0.53 mmol), EDCI (102 mg, 0.53 mmol), NMM (0.24 mL, 2.16 mmol) 및 4-모르폴린-4-일아제판 디-히드로클로라이드 (185 mg, 0.72 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 미세 현탁액으로 초음파처리하고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 고진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (70 mL) 및 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 제거하고, 유기물 을 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하여 조질의 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (25M 컬럼, DCM/MeOH/NH4OH 구배로 용출)에 의해 정제하여 모 화합물을 무색 고무로 수득하였다. 모 화합물을 EtOAc (7 mL)에 넣고, EtOAc (3 mL, 초음파처리) 중 말레산 (1 12 mg, 0.96 mmol)의 용액을 교반하면서 첨가하였다. 침전된 고체를 수집하고, EtOAc (50 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (184 mg, 59％) (1.5 당량의 말레산이 존재함).
Figure 112009006942554-PCT00034
실시예 5 : 1-(1-{[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]아세틸}피페리딘-4-일) 피롤리딘 -2-온
Figure 112009006942554-PCT00035
DMA (3 mL) 중 [5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세트산 (164 mg, 0.53 mmol)의 용액에 실온에서 HOBt (78 mg, 0.58 mmol), EDCI (111 mg, 0.58 mmol), NMM (0.20 mL, 1.84 mmol) 및 1-피페리딘-4-일피롤리딘-2-온 히드로클로라이드 (150 mg, 0.73 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 미세 현탁액으로 초음파처리하고, 64 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 고진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (70 mL) 및 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 제거하고, 유기물을 NaHCO3 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (123 mg, 51％).
Figure 112009006942554-PCT00036
실시예 6 : 4-(5-(4- 플루오로벤질 )-1-{2-[4-( 메틸술포닐 )피페리딘-1-일]-2-옥 소에틸 }-1H- 피라졸 -3-일)피리딘
Figure 112009006942554-PCT00037
DMA (3 mL) 중 [5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세트산 (150 mg, 0.48 mmol)의 용액에 실온에서 HOBt (72 mg, 0.53 mmol), EDCI (102 mg, 0.53 mmol), NMM (0.13 mL, 1.20 mmol) 및 4-(메틸술포닐)피페리딘 (117 mg, 0.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 미세 현탁액으로 초음파처리하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 고진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (70 mL) 및 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 제거하고, 유기물을 NaHCO3 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (144 mg, 66％).
Figure 112009006942554-PCT00038
실시예 7 : 1-{[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]아세틸}-N-메 틸피페리 딘-4-아민
Figure 112009006942554-PCT00039
DMA (40 mL) 중 [5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세트산 (3.75 g, 12.06 mmol)의 현탁액에 실온에서 HOBt (1.79 g, 13.26 mmol), EDCI (2.54 g, 13.26 mmol), NMM (3.31 mL, 30.15 mmol) 및 tert-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카르바메이트 (2.84 g, 13.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 용액으로 초음파처리하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 고진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (300 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 제거하고, 유기물을 NaHCO3 (100 mL), 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하여 tert-부틸 (1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메틸카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다. 이어서, 이를 DCM (40 mL)에 넣고, TFA (40 mL)를 교반하면서 첨가하고, 생성된 용액을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM (200 mL)에 현탁시키고, 2M NaOH (200 mL)를 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 2-상 용액을 15분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하여 조질의 생성물을 수득하였으며, 이를 DCM/MeOH/NH4OH 구배로 용출하는 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (45M 카트리지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (4.6 g, 94％).
Figure 112009006942554-PCT00040
실시예 8: 1-{[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]아세틸}피페리딘-4-아민
Figure 112009006942554-PCT00041
표제 화합물을 [5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세트산 (3.40 g, 10.93 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (2.36 g, 12.02 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에서와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로 단리하였다 (3.8 g, 90％).
Figure 112009006942554-PCT00042
실시예 9 : 1-{[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]아세틸}-N-이 소프로필피페리 딘-4-아민
Figure 112009006942554-PCT00043
CH2Cl2 (5 mL) 중 1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-아민 (0.3 g, 0.76 mmol)의 용액에 아세톤 (56 ㎕, 0.76 mmol)을 첨가하고, 용액을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (0.242 g, 1.14 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석하고, 2M NaOH 및 2-상 용액을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (2×25 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (90:10:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.19 g, 44％).
Figure 112009006942554-PCT00044
실시예 10 : N-(1-{[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -일]아세틸}피페리딘-4-일)-N- 메틸프로판아미드
Figure 112009006942554-PCT00045
DCM (3 mL) 중 1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}-N-메틸피페리딘-4-아민 (150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (56 ㎕, 0.40 mmol)을 첨가한 후에 프로파노일 클로라이드 (32 ㎕, 0.37 mmol)를 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 미리 습윤시킨 플래쉬 크로마토그래피용 바이오타지 25M 컬럼에 직접 부가하고, 2-8％ MeOH/DCM으로 용출하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (108 mg, 63％).
Figure 112009006942554-PCT00046
실시예 11 : N-(1-{[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-N,2- 디메틸프로판아미드
Figure 112009006942554-PCT00047
DCM (3 mL) 중 1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}-N-메틸피페리딘-4-아민 (150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (56 ㎕, 0.40 mmol)을 첨가한 후에 2-메틸프로파노일 클로라이드 (32 ㎕, 0.37 mmol)를 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 미리 습윤시킨 플래쉬 크로마토그래피용 바이오타지 25M 컬럼에 직접 부가하고, 2-8％ MeOH/DCM으로 용출하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (147 mg, 83％).
Figure 112009006942554-PCT00048
실시예 12 : N-(1-{[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-N- 메틸시클로부탄카르복스아미드
Figure 112009006942554-PCT00049
DCM (3 mL) 중 1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}-N-메틸피페리딘-4-아민 (150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (56 ㎕, 0.40 mmol)을 첨가한 후에 시클로부탄카르보닐 클로라이드 (42 ㎕, 0.37 mmol)를 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 미리 습윤시킨 플래쉬 크로마토그래피용 바이오타지 25M 컬럼에 직접 부가하고, 2-8％ MeOH/DCM으 로 용출하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (154 mg, 85％).
Figure 112009006942554-PCT00050
실시예 13 : N-(1-{[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-N- 메틸시클로프로판카르복스아미드
Figure 112009006942554-PCT00051
DCM (3 mL) 중 1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}-N-메틸피페리딘-4-아민 (150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (56 ㎕, 0.40 mmol)을 첨가한 후에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (34 ㎕, 0.37 mmol)를 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 미리 습윤시킨 플래쉬 크로마토그래피용 바이오타지 25M 컬럼에 직접 부가하고, 2-8％ MeOH/DCM으로 용출하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (162 mg, 92％).
Figure 112009006942554-PCT00052
실시예 14 : N-(1-{[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]아세 틸}피페리딘-4-일)-N- 메틸메탄술폰아미드
Figure 112009006942554-PCT00053
DCM (3 mL) 중 1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}-N-메틸피페리딘-4-아민 (150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (56 ㎕, 0.40 mmol)을 첨가한 후에 메탄술포닐 클로라이드 (29 ㎕, 0.37 mmol)를 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 미리 습윤시킨 플래쉬 크로마토그래피용 바이오타지 25M 컬럼에 직접 부가하고, 2-8％ MeOH/DCM으로 용출하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (137 mg, 76％).
Figure 112009006942554-PCT00054
실시예 15 : 메틸 (1-{[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-1H- 피라졸 -1-일]아세틸}피페리딘-4-일) 메틸카르바메이트
Figure 112009006942554-PCT00055
DCM (3 mL) 중 1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}-N-메틸피페리딘-4-아민 (150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (56 ㎕, 0.40 mmol)을 첨가한 후에 메틸 클로로포르메이트 (29 ㎕, 0.37 mmol)를 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 미리 습윤시킨 플래쉬 크로마토그래피용 바이오타지 25M 컬럼에 직접 부가하고, 2-8％ MeOH/DCM으로 용출하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (122 mg, 71％).
Figure 112009006942554-PCT00056
실시예 16 : N-(1-{[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-N'-이소프로필-N- 메틸우레아
Figure 112009006942554-PCT00057
DCM (3 mL) 중 1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}-N-메틸피페리딘-4-아민 (150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 이소시아네이트 (36 ㎕, 0.37 mmol)를 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 공비시켜 고체를 수득하였으며, 이를 EtOAc로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (102 mg, 56％).
Figure 112009006942554-PCT00058
실시예 17 : N-(1-{[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]아세틸}피페리딘-4-일)- N' - 이소프로필우레아
Figure 112009006942554-PCT00059
THF (10 mL) 중 1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-아민 (635 mg, 1.61 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 이소시아네이트 (164 mg, 1.93 mmol)를 첨가하고, 용액을 50 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물로 분쇄하여 백색 고체를 수득하였다 (627 mg, 82％).
Figure 112009006942554-PCT00060
실시예 18 : N-(1-{2-[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]아세틸}피페리딘-4-일) 시클로부탄카르복스아미드
Figure 112009006942554-PCT00061
DCM (4 mL) 중 1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-아민 (150 mg, 0.38 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (56 ㎕, 0.40 mmol)을 첨가한 후에 시클로부탄카르보닐 클로라이드 (43 ㎕, 0.38 mmol)를 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 미리 습윤시킨 플래쉬 크로마토그래피용 바이오타지 25M 컬럼에 직접 부가하고, 2-8％ MeOH/DCM으로 용출하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (138 mg, 76％).
Figure 112009006942554-PCT00062
실시예 19 : N-(1-{2-[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]아세틸}피페리딘-4-일) 메탄술폰아미드
Figure 112009006942554-PCT00063
CH2Cl2 (10 mL) 중 1-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일] 아세틸}피페리딘-4-아민 (1.13 g, 2.87 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (442.0 ㎕, 3.20 mmol)을 첨가한 후에 술포닐 클로라이드 (223.0 ㎕, 2.87 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 넣고, 물 (2×50 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하였다. 생성된 고무를 EtOAc (2×200 mL)로 공비시켜 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 가열하면서 MeOH (25 mL)에 넣고, 밤새 결정화시켜 작은 무색 침상물을 수득하였다. MeOH를 제거하고, 결정을 MeOH (3×15 mL), EtOAc (3×30 mL) 및 마지막으로 헥산 (2×25 mL, 이어서 100 mL)으로 세척하고, 실온에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 침상물로 수득하였다 (968 mg, 72 ％).
Figure 112009006942554-PCT00064
표제 화합물의 유리 염기 (2.0 g, 4.24 mmol)를 1,4-디옥산 (150 mL) 및 이소프로필 알콜 (150 mL)에 실온에서 현탁시켰다. 약 15분 동안 교반한 후에 혼합물이 을 균질해졌다. 이 용액에 1N 메탄술폰산 용액 (4.67 mL, 4.67 mmol)을 첨가하고, 생성된 맑은 용액을 실온에서 약 2시간 동안 교반한 후에 빙조에서 냉각시켰다. 2시간 동안 더 계속 교반한 후에, 혼합물을 약 16 시간 동안 냉각 장치에서 정치시켜 백색 침전이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 40 ℃의 진공 오븐에서 약 8 시간 동안 건조시켰다. 이어서, 고체 (2.05 g)를 무수 톨루엔 (125 mL)에 현탁시키고, 교반하면서 약 5 시간 동안 약 90 ℃로 가열하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 40 ℃의 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물의 메실레이트 염 1.96 g을 수득하였다.
Figure 112009006942554-PCT00065
Figure 112009006942554-PCT00066
실시예 20 : 4-[1-[1-( 디페닐메틸 ) 아제티딘 -3-일]-5-(4- 플루오로벤질 )-1H- 피라졸 -3-일]피리딘
Figure 112009006942554-PCT00067
DMF (40 mL) 중 4-[5-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일]피리딘 (3.7 g, 14.6 mmol)의 용액에 NaH (0.584 g, 14.6 mmol)를 첨가하고, 용액을 10분 동안 질소하에 교반하였다. 이어서, 3-요오도-N-벤즈히드릴-아제티딘 (5.61 g, 16.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 질소하에 110 ℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하여 조질의 레지오이성질체 혼합물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (5:95 MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 레지오이성질체의 오염되지 않은 혼합물을 수득하였으며, 이를 SF 크로마토그래피에 의해 분리하여 표제 화합물을 동결건조된 고체로 수득하였다 (2.35 g, 34％).
Figure 112009006942554-PCT00068
실시예 21 : 4-(5-(4- 플루오로벤질 )-1-( 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -3-일)피리딘
Figure 112009006942554-PCT00069
NH4CO2H (6.2 g, 98.4 mmol)로 충전된 플라스크에 MeOH (50 mL)를 첨가하고, 교반하고, 이어서 이 용액에 EtOAc (50 mL) 중 4-[1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-5-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일]피리딘 (2.3 g, 4.85 mmol)의 용액을 첨가 하고, 혼합물을 균질한 용액으로 교반하였다. 이를 N2하에 MeOH (100 mL) 중 10％ Pd/C (0.84 g)를 함유하는 제2 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 N2하에 5 시간 동안 57 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 GF/F 여과 세트를 통해 여과하여 분리하였다. 여액을 농축하고, 물 (50 mL)로 희석한 후에, NaOH로 포화시켰다. 이어서, 에멀젼을 CH2Cl2 (3×100 mL)로 추출한 후에 Et2O (4×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (90:10:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.892 g, 60％).
Figure 112009006942554-PCT00070
실시예 22 : 1-(3-(5-(4- 플루오로벤질 )-3-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -1-일) 아제티딘 -1-일)프로판-1-온
Figure 112009006942554-PCT00071
CH2Cl2 (2 mL) 중 4-(5-(4-플루오로벤질)-1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘 (75 mg, 0.24 mmol)의 용액에 프로피오닐 클로라이드 (22 ㎕, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (37 ㎕, 0.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 미리 습윤시킨 바이오타지 25M 컬럼에 직접 부가하고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-5％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (68 mg, 78％).
Figure 112009006942554-PCT00072
실시예 23 : 4-{5-(4- 플루오로벤질 )-1-[1-( 메틸술포닐 ) 아제티딘 -3-일]-1H- 피라졸 -3-일}피리딘
Figure 112009006942554-PCT00073
CH2Cl2 (2 mL) 중 4-(5-(4-플루오로벤질)-1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘 (75 mg, 0.24 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (19 ㎕, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (37 ㎕, 0.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 미리 습윤시킨 바이오타지 25M 컬럼에 직접 부가하고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-5％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (77 mg, 83％).
Figure 112009006942554-PCT00074
실시예 24 : 4-{5-(4- 플루오로벤질 )-1-[1-(1H- 이미다졸 -2- 일카르보닐 ) 아제티딘 -3-일]-1H- 피라졸 -3-일}피리딘
Figure 112009006942554-PCT00075
DMF (3 mL) 중 4-(5-(4-플루오로벤질)-1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)피리딘 (85 mg, 0.28 mmol)의 현탁액에 HOBt (45 mg, 0.33 mmol), EDCI (64 mg, 0.33 mmol), NMM (76 ㎕, 0.69 mmol)을 첨가한 후에 이미다졸-2-카르복실산 (34 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 2-6％ MeOH/DCM으로 용출하는 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 맑은 고무를 수득하였다. 에테르 (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 초음파처리하여 백색 침전을 수득하였으며, 이를 여과 분리하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (78 mg, 70％).
Figure 112009006942554-PCT00076
실시예 25 : 2-(5-{[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일] 메 틸 }-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)피리미딘
Figure 112009006942554-PCT00077
THF (2 mL) 및 DMF (2 mL) 중 [5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세트산 (200 mg, 0.64 mmol)의 현탁액에 CDI (240 mg, 1.41 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하여 맑은 용액에 형성되었다. 여기에 N'-히드록시피리미딘-2-카르복스이미드아미드 (115 mg, 0.84 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과 분리하여 조질의 N'-({2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}옥시)피리미딘-2-카르복스이미드아미드를 수득하였으며, 이를 THF (2 mL)에 현탁시키고, TBAF의 용액 (THF 중 1M, 0.64 mL, 0.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 2-6％ MeOH/DCM으로 용출하는 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 왁스 백색 고체로 수득하였다 (100 mg, 37％).
Figure 112009006942554-PCT00078
실시예 26 : 에틸 5-{[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일] 메틸 }-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카르복실레이트
Figure 112009006942554-PCT00079
표제 화합물을 [5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세트산 (1000 mg, 3.21 mmol) 및 에틸 (2Z)-아미노(히드록시이미노)아세테이트 (637 mg, 4.82 mmol)로부터 실시예 24와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (313 mg, 52％).
Figure 112009006942554-PCT00080
실시예 27 : 5-{[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일] 메틸 }-N,N-디메틸-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카르복스아미드 ( 말레산 염)
Figure 112009006942554-PCT00081
EtOH (3 ml) 중 에틸 5-{[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (73 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 디메틸아민 (MeOH 중 2M, 4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (2:98 MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 맑은 오일을 수득하였다. 이를 EtOAc (5 ml)에 넣고, EtOAc (2 mL) 중 말레산 (15 mg, 0.13 mmol)의 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 염 현탁액을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 밤새 건조시켜 표제 화합물 (57 mg, 89 ％)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009006942554-PCT00082
실시예 28 : 4-{5-(4- 플루오로벤질 )-1-[(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메틸 ]-1H- 피라졸 -3-일}피리딘
Figure 112009006942554-PCT00083
THF (5 mL) 및 DMF (2 mL) 중 [5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세트산 (300 mg, 0.96 mmol)의 현탁액에 CDI (345 mg, 2.12 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 5분 동안 초음파처리하여 용액을 수득하였으며, 이를 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 여기에 아세트산 히드라지드 (210 mg, 2.89 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 물 (50 mL)로 희석하고, 고체를 여과 분리하고, 물 (30 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 세척하여 순수한 N'-아세틸-2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세토히드라지드를 수득하였다. 이를 THF (5 mL)에 현탁시킨 후에 버게스 시약 (279 mg, 1.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (50 mL) 에 넣고, 물 (2×50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하였다. 잔류물을 1-4％ MeOH/DCM으로 용출하는 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (200 mg, 73％).
Figure 112009006942554-PCT00084
실시예 29 : 2-[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]에탄올
Figure 112009006942554-PCT00085
THF (50 mL) 중 메틸 이소니코티네이트 (2 g, 14.58 mmol)의 용액에 4-플루오로페닐아세톤 (2.54 mL, 18.9 mmol)을 첨가하고, 교반하면서 나트륨 메톡시드 분말 (1.6 g, 29.17 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 질소하에 75 ℃로 가열한 후에, 상온으로 냉각시키고, AcOH (3 mL)를 첨가한 후에 EtOH (60 mL)를 첨가하여 어두운 오렌지색 용액을 형성하였다. 이어서, 2-히드라지노에탄올 (3.5 mL, 과량)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (250 mL)로 희석하고, 물 (3×50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하여 적색 오일을 수득하였다. TLC로 레지오이성질체의 혼합물이 확인되었으며, 2-6 ％ MeOH/DCM으로 용출하는 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 키랄 SF 크로마토그래피에 의해 분리하여 순수한 이성질체를 수득하고, 이를 NOE NMR로 특성화하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다 (1.0 g, 23％).
Figure 112009006942554-PCT00086
실시예 30 : 2-[3-(4- 플루오로벤질 )-5-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]에탄올
Figure 112009006942554-PCT00087
표제 화합물을 실시예 29에서 나타낸 제조물로부터 키랄 SF 크로마토그래피에 의해 단리하여 백색 고체로서 수득하였다 (817 mg, 19％).
Figure 112009006942554-PCT00088
실시예 31 : 4-(5-(4- 플루오로벤질 )-1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 피라졸 -3-일)피리딘
Figure 112009006942554-PCT00089
DMF (3 ml) 중 4-[5-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일]피리딘 (0.122 g, 0.48 mmol)의 용액에 NaH (19 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 20분 동안 질 소하에 교반하였다. 이어서, 메톡시에틸브로마이드 (45 ㎕, 0.48 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 18 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 방사 크로마토그래피 (2 mm 플레이트, EtOAc로 용출함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일로 수득하였다 (90 mg, 60％).
Figure 112009006942554-PCT00090
실시예 32 : 3-(5-(4- 플루오로벤질 )-3-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -1-일)프로판-1-올
Figure 112009006942554-PCT00091
DMF (10 mL) 중 4-[5-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일]피리딘 (0.5 g, 1.97 mmol)의 용액에 NaH (80 mg, 1.97 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 20분 동안 질소하에 교반하였다. 이어서, (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (457 ㎕, 1.97 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 밤새 100 ℃로 가열하였다. 용매를 제거하여 조질의 4-(5-(4-플루오로벤질)-1-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-1H-피라졸-3-일)피리딘을 수득하였으며, 이를 0 ℃의 THF (10 mL)에 넣고, TBAF (THF 중 1M, 1.97 mL, 1.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔 류물을 플래쉬 크로마토그래피 (2-5％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제한 후에 다시 3％ MeOH/EtOAc를 사용하여 정제하고, 이어서 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.33 g, 54％).
Figure 112009006942554-PCT00092
실시예 33 : 1- 트리틸 -1H- 이미다졸 -4- 카르브알데히드
Figure 112009006942554-PCT00093
DMF (200 mL) 중 1N-이미다졸-4-카르브알데히드 (30.0 g, 0.30 mol)의 용액에 Et3N (70 mL, 0.375 mol)을 빙조하에 첨가한 후에, Trt-Cl (105 g, 0.375 mol)을 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 무수 Et2O (4×50 mL)로 세척하고, 생성된 침전물을 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (100 g, 100％).
실시예 34 : 중간체 8의 제조: 1-(1- 트리틸 -1H- 이미다졸 -4-일)에탄올
Figure 112009006942554-PCT00094
무수 THF (100 mL) 중 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (10.0 g, 0.03 mol)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (헥산 중 1.4M, 52.8 mL, 0.075 mol)를 0 ℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 CH2Cl2 (3×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 1N 수성 NaOH (3×20 mL), 물 (3×20 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/석유 에테르 1:5)를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (8.0 g, 75.0％).
실시예 35 : 중간체 9의 제조: 1-(1- 트리틸 -1H- 이미다졸 -4-일) 에타논
Figure 112009006942554-PCT00095
무수 1,4-디옥산 (150 mL) 중 1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)에탄올 (4.0 g, 11.3 mmol)의 용액에 활성화된 MnO2 (2.5 g, 28.2 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. TLC (EtOAc/석유 에테르 1:2)로 출발 물질이 완전히 소비되었음을 확인하고, 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 무수 CH2Cl2 (5×50 mL)로 세척하고, 여액을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (4.0 g, 100％).
실시예 36 : 4-(4- 플루오로페닐 )-1-(1- 트리틸 -1H- 이미다졸 -4-일)부탄-1,3- 디온
Figure 112009006942554-PCT00096
무수 THF (25 mL) 중 1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)에타논 (1.5 g, 4.26 mmol)의 용액에 NaH (0.23 g, 8.52 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 메틸 (4-플루오로페닐)아세테이트 (1.43 g, 12.78 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/석유 에테르 1:5)를 통해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (1.018 g, 48.0％).
실시예 37 : 5-(4- 플루오로벤질 )-3-(1- 트리틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-1H- 피라졸
Figure 112009006942554-PCT00097
4-(4-플루오로페닐)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,3-디온 (80 g, 0.165 mol) 및 무수 EtOH/AcOH (400 mL/10O mL)의 혼합물에 NH2NH2ㆍH2O (80 mL, 0.96 mol)를 0 ℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 무수 Et2O (4×250 mL)로 세척하고, 생성된 침전물을 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (58.8 g, 73.0％).
실시예 38 : tert -부틸 [5-(4- 플루오로벤질 )-3-(1- 트리틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-1H-피라졸-1-일]아세테이트
Figure 112009006942554-PCT00098
무수 THF (15 mL) 중 5-(4-플루오로벤질)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸 (0.5 g, 1.03 mmol)의 용액에 NaH (0.045 g, 1.10 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, tert-부틸 브로모 아세테이트 (0.24 g, 1.20 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/석유 에테르 1:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.4 g, 65.0％).
실시예 39 : [5-(4- 플루오로벤질 )-3-(1H- 이미다졸 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]아세트산
Figure 112009006942554-PCT00099
CH2Cl2 (10 mL) 중 tert-부틸 [5-(4-플루오로벤질)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-1-일]아세테이트 (0.5 g, 0.80 mmol)의 용액에 TFA (10 mL)를 0 ℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 Et2O (3×10 mL)로 세척하고, 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.2 g, 80.0％).
실시예 40 : (3R)-1-{[5-(4- 플루오로벤질 )-3-(1H- 이미다졸 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일]아세틸}피페리딘-3-올
Figure 112009006942554-PCT00100
DMF (15 mL) 중 [5-(4-플루오로벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-1-일]아세트산 (0.5 g, 1.67 mmol), (R)-피페리딘-3-올 (0.30 g, 2.50 mmol), EDCI (0.58 g, 3.0 mmol), HOBt (0.40 g, 3.0 mmol) 및 NMM (1.0 mL, 10.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (3×5 mL)로 추출하고, 유기물을 합하고, 1N 수성 NaOH (3×10 mL), 물 (3×5 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/석유 에테르 1:4)를 통해 정제하여 조질의 물질 (201.0 mg)을 수득하였으며, 이를 또한 정제용 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (100 mg, 15％).
Figure 112009006942554-PCT00101
실시예 41 : 중간체 14의 제조: 에틸 1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-카르복실레이트
Figure 112009006942554-PCT00102
무수 DMF (300 mL) 중 파라-메톡시 벤질 아지드 (125.0 g, 0.77 mol)의 용액에 프로피온산 에틸 에스테르 (166 g, 1.77 mol)를 0 ℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 조질의 표제 화합물 (190.0 g, 95.0％)을 황색 오일로 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 42 : 1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산
Figure 112009006942554-PCT00103
에틸 1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (190.0 g, 0.73 mol) 및 MeOH/H2O (350 mL/100 mL)의 혼합물에 LiOHㆍH2O (42.0 g, 0.97 mol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물 (250 mL)로 희석한 후에, Et2O (3×75 mL)로 추출하여 중성 불순물을 제거하였다. 수성층을 진한 HCl을 사용하여 pH = 3 내지 4로 조정하고, 침전물을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (160 g, 94.0％).
실시예 43 : N- 메톡시 -1-(4-메톡시벤질)-N- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복 스아미드
Figure 112009006942554-PCT00104
무수 CH2Cl2 (80 mL) 중 1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (33.0 g, 0.14 mol)의 용액에 CDI (27.5 g, 0.16 mol)를 빙조에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, O,N-디메틸-히드록실아민 (14.5 g, 0.15 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (120 mL)로 희석한 후에, CH2Cl2 (3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (3×50 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (35.0 g, 84.4 ％).
실시예 44 : 1-[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일] 에타논
Figure 112009006942554-PCT00105
무수 THF (75 mL) 중 N-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (8.0 g, 0.03 mol)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (헥산 중 3.0M, 20 mL, 0.058 mol)를 0 ℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 켄칭한 후에 CH2Cl2 (3×50 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 1N 수성 NaOH (3×20 mL), 물 (3×20 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (8.0 g, 75.0％).
실시예 45 : 4-(4- 플루오로페닐 )-1-[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]부탄-1,3- 디온
Figure 112009006942554-PCT00106
무수 THF (25 mL) 중 1-[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]에타논 (1.0 g, 4.30 mmol)의 용액에 NaH (0.38 g, 9.5 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, (4-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (1.67 g, 10.0 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/석유 에테르 1:5)를 통해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (0.6 g, 38.0％).
실시예 46 : 4-[5-(4- 플루오로벤질 )-1H- 피라졸 -3-일]-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸
Figure 112009006942554-PCT00107
4-(4-플루오로페닐)-1-[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]부탄-1,3-디온 (0.6 g, 1.6 mmol) 및 무수 EtOH/AcOH (20 mL/5 mL)의 혼합물에 NH2NH2ㆍH2O (1.0 mL, 9.6 mmol)를 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 무수 Et2O (4×5 mL)로 세척하고, 생성된 침전물을 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (0.5 g, 84.0％).
실시예 47 : tert -부틸 {5-(4- 플루오로벤질 )-3-[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H- 피라졸 -1-일}아세테이트
Figure 112009006942554-PCT00108
무수 THF (100 mL) 중 4-[5-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일]-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸 (19.0 g, 0.052 mol)의 용액에 NaH (2.6 g, 0.06 mol)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, tert-부틸 브로모아세테이트 (12.5 g, 0.057 mol)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/석유 에테르 1:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (20.0 g, 76.0％).
실시예 48 : {5-(4- 플루오로벤질 )-3-[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-1H- 피라졸 -1-일}아세트산
Figure 112009006942554-PCT00109
MeOH/THF의 혼합 용매 (60 mL/20 mL) 중 tert-부틸 {5-(4-플루오로벤질)-3-[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-피라졸-1-일}아세테이트 (14.0 g, 29.3 mmol)의 용액에 H2O (20 mL) 중 NaOH (3.5 g, 88 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2×100 mL)로 세척하였다. 수성층을 진한 HCl을 사용하여 pH = 3-4로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (11.0 g, 90.0％).
실시예 49 : N-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4- 일에틸 )-2-{5-(4- 플루오로벤질 )-3-[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-1H- 피라졸 -1-일} 아세트아미드
Figure 112009006942554-PCT00110
DMF (20 mL) 중 {5-(4-플루오로벤질)-3-[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-피라졸-1-일}아세트산 (1.0 g, 2.37 mmol), 1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸아민 (0.375 g, 2.37 mmol), HATU (0.71 g, 2.85 mmol ) 및 Et3N (0.71 g, 7.1 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물 (50 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)로 처리하였다. 수성층을 CH2Cl2 (2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조질의 표제 화합물 (1.3 g, 92％)을 황색 오일로 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 50 : N-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4- 일에틸 )-2-[5-(4- 플루오로벤질 )-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H- 피라졸 -1-일] 아세트아미드
Figure 112009006942554-PCT00111
TFA (30 mL) 중 N-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일에틸)-2-{5-(4-플루오로벤질)-3-[1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (1.3 g, 2.31 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물 (30 mL) 및 CH2Cl2 (40 mL)로 처리하였다. 혼합물을 Et3N을 사용하여 pH 8-9로 조정하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 시럽으로 수득하였다 (380 mg, 38％).
Figure 112009006942554-PCT00112
실시예 51 내지 133: 아래 표에 나타낸 실시예 51 내지 133은 당업자가 과도한 실험없이 실시예 1 내지 50의 제조에 대해 상기 기재된 방법, 시약 및 출발 물질을 적절하게 변형시켜 제조할 수 있다. 실시예 51 내지 133의 제조에 적절한 출발 물질은 시판되는 것이거나, 또는 당업자가 과도한 실험없이 제조할 수 있다.
Figure 112009006942554-PCT00113
Figure 112009006942554-PCT00114
Figure 112009006942554-PCT00115
Figure 112009006942554-PCT00116
Figure 112009006942554-PCT00117
Figure 112009006942554-PCT00118
Figure 112009006942554-PCT00119
Figure 112009006942554-PCT00120
Figure 112009006942554-PCT00121
Figure 112009006942554-PCT00122
Figure 112009006942554-PCT00123
Figure 112009006942554-PCT00124
Figure 112009006942554-PCT00125
Figure 112009006942554-PCT00126
Figure 112009006942554-PCT00127
Figure 112009006942554-PCT00128
Figure 112009006942554-PCT00129
Figure 112009006942554-PCT00130
실시예 138 : 실시예 1 내지 137에 대한 시험관내 활성 데이타
1. 화합물 K iapp 의 결정
본 발명의 화합물의 재조합 CYP3A4 효소에 대한 Kiapp는 다음과 같이 결정하였다. 분석은 100 mM 인산나트륨 완충액 (pH 7.0, 5 mM TCEP, 및 기질 및 억제제 첨가시 2％ 디메틸포름아미드 (최종 농도) 함유)에서 수행하였다. Kiapp 값을 결정하기 위한 통상적인 반응은 실온에서 솔리드 블랙 코스타(Costar) u-바닥 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 각각의 웰에서, 재조합 CYP3A4 효소 (5.5 nM 또는 8 nM, 효소의 상업적 공급원에 따른 최종 농도)를 분석 완충액에서 적어도 30 분 동안 억제제의 존재하에 예비인큐베이션하였다. 예비인큐베이션이 완료되면 (약 30 분), NADPH (200 uM, 최종 농도) 및 7-벤질옥시-4-(트리플루오로메틸)-쿠마린 (BFC) (5 uM, 최종 농도)을 첨가하여 반응을 개시하였다. 쿠마린 기질의 산화를 96-웰 플레이트 판독기 폴라스타(POLARstar) (비엠지 랩테크(BMG LABTECH), 독일 오펜부르크 소재)로 기록하였다.
초기 반응 속도는 다양한 농도의 억제제의 부재 또는 존재하에 형광 생성물의 방출이 시간에 따라 비례할 때 반응 처음 5 분 동안 측정하였다. 비-부분적 및 부분적 억제제의 경우, Kiapp 값은 각각 모리슨 JF(Morrison JF) (문헌 [Morrison JF. Biochim Biophys Acta. 1969, 185:269-86]) 및 세들라섹 SE (Szedlaseck SE) 등 (문헌 [Szedlascek, S.E., Ostafe, V., Serban, M., and Vlad, M.O. Biochem. J. 1988, 254:311-312])이 개발한 단단한-결합 억제제에 대한 식을 이용하여 결정 하였다.
형광 기질 BFC는 시그마(Sigma) (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였다. 재조합 효소의 두 상업적 공급원이 본 연구에 사용되었다: 재조합 CYP3A4 - b5 효소 (배큘로좀(Baculosomes; 등록상표), 인비트로젠(Invitrogen; 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)으로부터 구입) 및 재조합 CYP3A4 + b5 효소 (수퍼좀(Supersomes; 등록상표), BD 바이오사이언시즈 (BD Biosciences; 미국 매사추세츠주 워번 소재)로부터 구입).
2. 테스토스테론 대사 억제의 측정에 의한 CYP3A4 에 대한 IC 50 의 결정
본 분석은 표준 96 웰 플레이트 설계를 이용하여 수행하였다.　 IC50 값은 6 가지 농도 (예를 들면, 750, 250, 83.3, 27.8, 9.3 및 3.1 nM)의 시험 화합물 각각에 대해 결정된 억제 백분율로부터 계산하였다. 인큐베이션 기질 혼합물은 25 μM 테스토스테론, 0.1 mg/mL 인간 간 마이크로좀, 1 mM NADPH 및 인산칼륨 완충액 (100 mM, pH 7.4)을 함유한다.　 내부 표준에 대한 대사물 피크 영역 비율의 정도는 LC-MS/MS 분석에 의해 결정하였다. 테스토스테론 대사로부터의 6-β-OH-테스토스테론의 생성은 8 분 동안 인큐베이션한 후에 대사물에 대해 제작된 표준 곡선과 비교하여 결정하였다.
샘플은 패러다임(Paradigm) MS4 2-원 펌프 (미크롬 바이오레조시즈 인크.(Michrom BioResources Inc.), 미국 캘리포니아주 어번 소재) 및 LEAP CTC PAL 오토샘플러 (LEAP 테크놀로지스(LEAP Technologies), 미국 노쓰 캐롤라이나주 카보 로 소재)가 장착된 사이엑스(Sciex) API 3000 질량 분광기 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재)를 이용하여 MRM 모드로 분석하였다. 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi), 4 μ, 폴라-RP(Polar-RP), 10×2.0 mm 컬럼 (페노메넥스, 미국 캘리포니아주 토랜스 소재)을 물 중 0.1％ 포름산 (A) 및 메탄올 중 0.1％ 포름산 (B)의 이동상 조성물로의 분리에 사용하였다. 다음과 같은 구배를 이용하였다.
Figure 112009006942554-PCT00131
샘플 주입 부피는 10 ㎕로, 이는 스플릿 포스트-컬럼을 따라 질량 분광기로 0.4 mL/분의 속도로 흐른다. 다음과 같은 API 3000 질량 분광기 세팅을 이용하여 분석을 수행하였다.
기기 세팅
Figure 112009006942554-PCT00132
Figure 112009006942554-PCT00133
3. 미다졸람 대사 억제의 측정에 의한 CYP3A4 에 대한 IC 50 의 결정
본 분석은 표준 96 웰 플레이트 설계를 이용하여 수행하였다.　 IC50 값은 6 가지 농도 (예를 들면, 750, 250, 83.3, 27.8, 9.3 및 3.1 nM)의 시험 화합물 각각에 대해 결정된 억제 백분율로부터 계산하였다. 인큐베이션 기질 혼합물은 2 μM 미다졸람, 0.1 mg/mL 인간 간 마이크로좀, 1 mM NADPH 및 인산칼륨 완충액 (100 mM, pH 7.4)을 함유한다.　 내부 표준에 대한 대사물 피크 영역 비율의 정도는 LC-MS/MS 분석에 의해 결정하였다. 미다졸람 대사로부터의 1-히드록시미다졸람의 생성은 8 분 동안 인큐베이션한 후에 대사물에 대해 제작된 표준 곡선과 비교하여 결정하였다.
샘플은 패러다임 MS4 2-원 펌프 (미크롬 바이오레조시즈 인크., 미국 캘리포니아주 어번 소재) 및 LEAP CTC PAL 오토샘플러 (LEAP 테크놀로지스, 미국 노쓰 캐롤라이나주 카보로 소재)가 장착된 사이엑스 API 3000 질량 분광기 (어플라이드 바이오시스템즈, 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재)를 이용하여 MRM 모드로 분석하였다. 페노메넥스 시너지, 4 μ, 폴라-RP, 10×2.0 mm 컬럼 (페노메넥스, 미국 캘리포니아주 토랜스 소재)을 물 중 0.1％ 포름산 (A) 및 메탄올 중 0.1％ 포름산 (B)의 이동상 조성물로의 분리에 사용하였다. 다음과 같은 구배를 이용하였다.
Figure 112009006942554-PCT00134
샘플 주입 부피는 10 ㎕로, 이는 스플릿 포스트-컬럼을 따라 질량 분광기로 0.4 mL/분의 속도로 흐른다. 다음과 같은 API 3000 질량 분광기 세팅을 이용하여 분석을 수행하였다.
기기 세팅
Figure 112009006942554-PCT00135
Figure 112009006942554-PCT00136
Figure 112009006942554-PCT00137
Figure 112009006942554-PCT00138
Figure 112009006942554-PCT00139
실시예 139 : 분말 X-선 회절 ( PXRD ) 데이타의 획득:
분말 X-선 회절 데이타를 GADDS 검출기가 있는 브루커 D8 디스커버 (Bruker D8 Discover) 분말 X-선 회절계 상에서 수득하였다. X-선 공급원은 Cu이고, 전압은 40KV이고, 전류는 4OmA였다. 통상적으로, 약 3 내지 4 mg의 샘플 화합물을 니켈 플레이트 상에서 약 0.2 인치의 직경을 갖는 원에 고르게 패킹한다. 획득 시간은 XY-진동으로 2분이었다.
실시예 140 : 시차주사열량계 ( DSC ) 데이타의 획득:
시차주사열량계 데이타를 핀홀이 있는 밀폐식 팬을 사용하고 10 ℃/분의 주사 속도에서 TA 기기로부터의 DSC-1000 상에서 수득하였다. 통상적으로, 약 1 내지 2 mg의 샘플 화합물이 사용된다.
실시예 141 : N-(1-{2-[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]아세틸}피페리딘-4-일) 메탄술폰아미드
N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드 (200 mg)를 EtOAc에 첨가하고, 혼합물을 고체가 대부분 용해될 때까지 가열하였다. 노릿(Norit)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 서서히 가열한 후에 여과하였다. 생성된 용액을 농축하고, 소량의 헥산을 첨가하고, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 백색 고체를 수집하고, 30％ EtOAc/헥산으로 세척하 고, 진공하에 60 ℃ 및 약 12 Torr에서 건조시켰다.
Figure 112009006942554-PCT00140
실시예 142 : N-(1-{2-[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]아세틸}피페리딘-4-일) 메탄술폰아미드의 메실레이트 염의 수화물 형태
N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드 (51 mg, 0.11 mmol)를 이소프로필 알콜 (4 mL) 및 1,4-디옥산 (4 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 생성된 용액에 1N 메탄술폰산 (121 ㎕, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 맑은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 냉각시키고, 2시간 동안 더 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 약 57 mg의 N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 메실레이트 염의 수화물 형태를 수득하였으며, 이를 진공 오븐에서 밤새 40 ℃에서 건조시켰다.
Figure 112009006942554-PCT00141
실시예 143 : N-(1-{2-[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]아세틸}피페리딘-4-일) 메탄술폰아미드의 메실레이트 염의 무수 형태
N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드 (실시예 141)의 메실레이트 염의 수화물 형태를 톨루엔 중에서 2시간 동안 90 ℃에서 슬러리화시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 40 ℃에서 건조시켜 고체를 수득하였다.
Figure 112009006942554-PCT00142
실시예 144 : N-(1-{2-[5-(4- 플루오로벤질 )-3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -1-일]아 세틸}피페리딘-4-일) 메탄술폰아미드의 포스페이트 염
N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 포스페이트 염의 결정질 형태는 N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드 (197 mg)를 65 ℃로 가온한 아세토니트릴 (10 mL)에 용해시켜 제조하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 2M 인산 (210 ㎕)을 첨가하였으며, 이 때 침전물이 형성되었다. 생성된 혼합물을 65 ℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 생성된 백색 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다 (235 mg (습윤)). 고체를 60 ℃의 진공 오븐에서 건조시키고, 톨루엔 중에서 밤새 90 ℃에서 슬러리화시키고, 여과하고, 60 ℃의 진공 오븐에서 건조시켜 N-(1-{2-[5-(4-플루오로벤질)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)메탄술폰아미드의 무수 포스페이트 염을 수득하였다.
Figure 112009006942554-PCT00143

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112009006942554-PCT00144
    상기 식에서,
    R1은 C1-C8 알킬, -(CR9R10)tR11, -(CR9R10)tC(O)R11, -(CR9R10)tC(O)N(R13R14), -(CR9R10)t-(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴)-R11 또는 -(CR9R10)t-(5-원 내지 9-원 헤테로아릴)-R11이고;
    R2는 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 5-원 내지 9-원 헤테로아릴이고;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소, 할로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)tOR11, -(CR9R10)tN(R11R12), -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R9 및 -C(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
    R9 및 R10은 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
    R13 및 R14는 수소, C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬 기는 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되거나; 또는
    R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 하나 이상의 R1S 기로 임의로 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 기를 형성하고;
    R15는 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6- C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
    R16, R17 및 R18은 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
    R19 및 R20은 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    t는 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R13 및 R14가 수소, C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬 기는 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, R13 및 R14가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 기를 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  4. 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IIa>
    Figure 112009006942554-PCT00145
    상기 식에서,
    R2는 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 5-원 내지 9-원 헤테로아릴이고;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소, 할로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)tOR11, -(CR9R10)tN(R11R12), -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R9 및 -C(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
    R9 및 R10은 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
    R13 및 R14는 수소, C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬 기는 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되거나; 또는
    R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 기를 형성하고;
    R15는 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
    R16, R17 및 R18은 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
    R19 및 R20은 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    t는 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
  5. 제4항에 있어서, R13 및 R14가 수소, C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬 기는 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  6. 제4항에 있어서, R13 및 R14가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환된 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 기를 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  7. 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IIb>
    Figure 112009006942554-PCT00146
    상기 식에서,
    R2는 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 5-원 내지 9-원 헤테로아릴이고;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소, 할로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)tOR11, -(CR9R10)tN(R11R12), -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R9 및 -C(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
    R9 및 R10은 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클 로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
    R15는 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
    R16, R17 및 R18은 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
    R19 및 R20은 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    t는 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
  8. 하기 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 IIc>
    Figure 112009006942554-PCT00147
    상기 식에서,
    R2는 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 5-원 내지 9-원 헤테로아릴이고;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소, 할로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)tOR11, -(CR9R10)tN(R11R12), -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R9 및 -C(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
    R9 및 R10은 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
    R15는 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
    R16, R17 및 R18은 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
    R19 및 R20은 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    t는 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
  9. 하기 화학식 IId의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
    <화학식 IId>
    Figure 112009006942554-PCT00148
    상기 식에서,
    R2는 하나 이상의 R11 기로 임의로 치환된 5-원 내지 9-원 헤테로아릴이고;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소, 할로, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)tOR11, -(CR9R10)tN(R11R12), -CN, -NO2, -CF3, -C(O)R9 및 -C(O)2R9로부터 독립적으로 선택되고;
    R9 및 R10은 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴, -CN, 할로, -(CR16R17)tOR18 및 -(CR16R17)tC(O)R18로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴 및 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R15 기로 임의로 치환되고;
    R15는 각각 -(CR9R10)tR16, -(CR9R10)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CR9R10)t(C3-C8 시클로알킬), -(CR9R10)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CR9R10)t(C6-C10 아릴), -(CR9R10)tN(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)R17, -(CR9R10)tOR16, -(CR9R10)tC(O)R16, -(CR9R10)tC(O)2R16, -(CR9R10)tC(O)N(R16R17), -(CR9R10)tNR16C(O)OR17, -(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18), -(CR9R10)tNR16S(O)R17, -(CR9R10)tNR16S(O)2R17, -(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18), -(CR9R10)t(할로), -(CR9R10)t-OR16 및 -(CR9R10)tS(O)2R16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 3-원 내지 10-원 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, 5-원 내지 9-원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴은 각각 하나 이상의 R16 기로 임의로 치환되고;
    R16, R17 및 R18은 각각 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C3-C8 시클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-원 내지 9-원 헤테로아릴), -(CH2)t(3-원 내지 10-원 헤테로시클릴), 할로, -OCH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;
    R19 및 R20은 수소 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    t는 각각 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  11. 제10항에 있어서, R2가 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 4-피라졸릴, 3-피리미디닐 및 4-이미다졸릴로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  12. 제11항에 있어서, R2가 4-피리디닐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R19 및 R20이 수소인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. 유효량의 하나 이상의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. 시토크롬 P450에 의해 대사되는 제1 화합물, 및 유효량의 제2 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 제2 화합물은 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는 것인, 상기 포유동물에서 상기 제1 화합물의 대사를 억제하는 방법.
  17. 제1 화합물 및 유효량의 제2 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 제2 화합물은 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는 것인, 상기 포유동물에서 상기 제1 화합물의 약동학을 개선시키는 방법.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된 제1 화합물 및 항-HIV 화합물인 제2 화합물의, HIV-감염된 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된 제1 화합물 및 시토크롬 P450에 의해 대사되는 제2 화합물의, 포유동물에서 상기 제2 화합물의 약동학을 개선시키기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물로부터 선택된 제1 화합물의, 포유동물에서 시토크롬 P450에 의해 대사되는 제2 화합물의 약동학을 개선시키기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
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