KR100975448B1 - 시토크롬 ｐ４５０ ３ａ４ （ｃｙｐ３ａ４） 억제제로서의피리딘아미노술포닐 치환된 벤즈아미드 - Google Patents

시토크롬 ｐ４５０ ３ａ４ （ｃｙｐ３ａ４） 억제제로서의피리딘아미노술포닐 치환된 벤즈아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 이들의 제조 방법, 이들의 사용 방법, 및 이들을 포함하는 제약 제제를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008020730925-pct00130
피리딘아미노술포닐 치환된 벤즈아미드, 시토크롬 P450 3A4 억제제, HIV 감염

Description

시토크롬 Ｐ４５０ ３Ａ４ （ＣＹＰ３Ａ４） 억제제로서의 피리딘아미노술포닐 치환된 벤즈아미드 {PYRIDINAMINOSULFONYL SUBSTITUTED BENZAMIDES AS INHIBITORS OF CYTOCHROME P450 3A4 (CYP3A4)}
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)하에 미국 출원 제60/720,151호 (2005년 9월 23일 출원), 동 제60/723,115호 (2005년 10월 3일 출원), 동 제60/725,469호 (2005년 10월 11일 출원), 동 제60/762,256호 (2006년 1월 25일 출원) 및 동 제60/821,664호 (2006년 8월 7일 출원) (이들은 모두 상기 거명을 통해 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)를 우선권으로 주장한다.
시토크롬 P450 (CYP450) 효소계는 신체에서 용이하게 분비되는 대사물을 활성에서 비활성으로 변형시키는 약물의 생물학적 변형을 담당한다. 또한, CYP450 효소계에 의한 특정 약물의 빠른 대사는 이들의 약동학 (PK) 프로파일을 현저하게 변경시킬 수 있으며, 시간이 지나도 약물이 치료적 혈장 수준 이하로 나타날 수 있다. 바이러스 감염, 예컨대 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염과 같은 항-감염 요법 영역에서, 이러한 치료적 약물 혈장 수준 이하의 수준은 바이러스 내성의 증가를 유도할 수 있다.
리토나비르 (RTV)는 시판되는 HIV 프로테아제 억제제 (PI)로, 시토크롬 P450 3A4 효소를 억제하는 능력 때문에 다수의 공동-투여되는 항-레트로바이러스제의 약동학적 노출을 "보강"하는데 사용된다. 그러나, RTV는 구역질, 구토, 설사 및 이상지질혈증을 비롯한 임상적으로 중요한 위장 및 대사 부작용과 관련이 있다. 강한 항바이러스 활성을 갖는 화합물을 낮은 투여량으로 투여하는 것은 또한 HIV의 약물-내성 균주 선별에 기여할 수 있다. RTV 만큼 효과적으로 항바이러스제를 보강할 수 있으나 항바이러스 활성 및 중요한 부작용이 없는 신규한 CYP3A4 억제제는 HIV 바이러스로 감염된 대상의 치료에 중요한 이점 및 치료적 가치를 제공할 것이다. 본 발명은 CYP450 효소계의 억제에 유용하고, 항-레트로바이러스제를 비롯한 공동-투여되는 약물의 약동학적 노출을 보강하는데 사용될 수 있는 화합물을 개시하고 있다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 제제, 이들의 제조 방법 및 이들의 사용 방법을 개시하고 있다.
<발명의 개요>
한 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
Figure 112008020730925-pct00001
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 수소, C1-C6 알킬, -(CR12aR12b)t할로, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tCF3 및 -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R6, R7, R8 및 R9는 수소, C1-C6 알킬, -(CR12aR12b)t할로, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tR12a, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -O(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -O(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -O(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tOR12a 및 -O(CR12aR12b)tN(R12aR12b)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R14로 임의로 치환되고;
R10 및 R11은 수소, -(CR12aR12b)tC1-C6 알킬, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴 및 -(CR12aR12b)t헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되거나; 또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 R13으로 임의로 치환된 C2-C10 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R12a 및 R12b는 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R12a 및 R12b는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C11 시클로알킬 또는 C2-C10 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R13은 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOCF3, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -O(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -O(CR12aR12b)t헤테로아릴, -(CR12aR12b)tCO2(C1-C6 알킬), -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b, -(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tS(O)R12a 및 -(CR12aR12b)tS(O)2R12a로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R14로 임의로 치환되고;
R14는 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OR12a로부터 독립적으로 선택되고;
t는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시양태에서,
R1, R2, R3, R4가 수소, C1-C6 알킬, -(CR12aR12b)t할로, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tN(R12aR12b) 및 -(CR12aR12b)tCF3으로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소, C1-C6 알킬, -(CR12aR12b)t할로, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tR12a, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -O(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -O(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -O(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tOR12a 및 -O(CR12aR12b)tN(R12aR12b)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R14로 임의로 치환되고;
R10 및 R11이 수소, -(CR12aR12b)tC1-C6 알킬, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴 및 -(CR12aR12b)t헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
R12a 및 R12b가 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R12a 및 R12b가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C11 시클로알킬 또는 C2- C10 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOCF3, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -O(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -O(CR12aR12b)t헤테로아릴, -(CR12aR12b)tCO2(C1-C6 알킬), -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b, -(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tS(O)R12a 및 -(CR12aR12b)tS(O)2R12a로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R14로 임의로 치환되고;
R14가 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OR12a로부터 독립적으로 선택되고;
t가 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
R1, R2, R3, R4가 수소, C1-C6 알킬, 할로, -CN, -OR12a 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 수소이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소, C1-C6 알킬, -(CR12aR12b)t할로, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tR12a, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -O(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -O(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -O(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tOR12a 및 -O(CR12aR12b)tN(R12aR12b)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R14로 임의로 치환되고;
R10 및 R11이 수소, -(CR12aR12b)tC1-C6 알킬, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴 및 -(CR12aR12b)t헤테로아릴로 부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
R12a 및 R12b가 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R12a 및 R12b가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C11 시클로알킬 또는 C2-C10 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOCF3, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -O(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -O(CR12aR12b)t헤테로아릴, -(CR12aR12b)tCO2(C1-C6 알킬), -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b, -(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tS(O)R12a 및 -(CR12aR12b)tS(O)2R12a로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R14로 임의로 치환되고;
R14가 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OR12a로부터 독립적으로 선택되고;
t가 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
또 다른 실시양태는
R1, R2, R3, R4가 수소, C1-C6 알킬, 할로, -CN, -OR12a 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 수소이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소, C1-C6 알킬, -(CR12aR12b)t할로, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tR12a, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -O(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -O(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -O(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tOR12a 및 -O(CR12aR12b)tN(R12aR12b)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R14로 임의로 치환되고;
R10이 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R11이 -(CR12aR12b)tC1-C6 알킬, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴 및 -(CR12aR12b)t헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
R12a 및 R12b가 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R12a 및 R12b가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C11 시클로알킬 또는 C2-C10 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOCF3, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -O(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -O(CR12aR12b)t헤테로아릴, -(CR12aR12b)tCO2(C1-C6 알킬), -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b, -(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tS(O)R12a 및 -(CR12aR12b)tS(O)2R12a로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R14로 임의로 치환되고;
R14가 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OR12a로부터 독립적으로 선택되고;
t가 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또한, 본원에서
R1, R2, R3, R4가 수소, C1-C6 알킬, 할로, -CN, -OR12a 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 수소이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
R10이 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R11이 -(CR12aR12b)tC1-C6 알킬, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴 및 -(CR12aR12b)t헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
R12a 및 R12b가 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R12a 및 R12b가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C11 시클로알킬 또는 C2-C10 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOCF3, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -O(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -O(CR12aR12b)t헤테로아릴, -(CR12aR12b)tCO2(C1-C6 알킬), -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b, -(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tS(O)R12a 및 -(CR12aR12b)tS(O)2R12a로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R14로 임의로 치환되고;
R14가 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OR12a로부터 독립적으로 선택되고;
t가 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
또 다른 실시양태는
R1, R2, R3, R4가 수소, C1-C6 알킬, 할로, -CN, -OR12a 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 수소이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
R10이 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R11이 -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴은 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
R12a 및 R12b가 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R12a 및 R12b가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C11 시클로알킬 또는 C2-C10 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOCF3, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -O(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -O(CR12aR12b)t헤테로아릴, -(CR12aR12b)tCO2(C1-C6 알킬), -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b, -(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tS(O)R12a 및 -(CR12aR12b)tS(O)2R12a로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R14로 임의로 치환되고;
R14가 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OR12a로부터 독립적으로 선택되고;
t가 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R1, R2, R3, R4가 수소, C1-C6 알킬, 할로, -CN, -OR12a 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 수소이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
R10이 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R11이 -(CR12aR12b)C6-C10 아릴 또는 -(CR12aR12b)2C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴은 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
R12a 및 R12b가 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R12a 및 R12b가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C11 시클로알킬 또는 C2- C10 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOCF3, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -O(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -O(CR12aR12b)t헤테로아릴, -(CR12aR12b)tCO2(C1-C6 알킬), -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b, -(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tS(O)R12a 및 -(CR12aR12b)tS(O)2R12a로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R14로 임의로 치환되고;
R14가 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OR12a로부터 독립적으로 선택되고;
t가 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R1, R2, R3, R4가 수소, C1-C6 알킬, 할로, -CN, -OR12a 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 수소이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
R10이 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R11이 -(CH2)C6-C10 아릴 또는 -(CH2)2C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴은 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
R12a가 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 실시양태는
R1, R3 및 R4가 수소이고;
R2가 C1-C6 알킬, 할로, -CN, -OR12a 또는 -CF3이고;
R5가 수소이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
R10이 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R11이 -(CH2)C6-C10 아릴 또는 -(CH2)2C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴은 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
R12a가 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 실시양태에서,
R1, R3 및 R4가 수소이고;
R2가 C1-C6 알킬, -Cl, -F, -CN, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -CF3이고;
R5가 수소이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
R10이 수소 또는 -CH3이고;
R11이 -(CH2)C6-C10 아릴 또는 -(CH2)2C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴은 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, -Cl, -F, -CN, -CF3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
R1, R3 및 R4가 수소이고;
R2가 C1-C6 알킬, -OCH3 또는 -OCH2CH3이고;
R5가 수소이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
R10이 수소 또는 -CH3이고;
R11이 -(CH2)C6-C10 아릴 또는 -(CH2)2C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴은 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, -Cl, -F, -CN, -CF3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
R1, R3 및 R4가 수소이고;
R2가 -CH3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이고;
R5가 수소이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
R10이 수소 또는 -CH3이고;
R11이 -(CH2)C6-C10 아릴 또는 -(CH2)2C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴은 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, -Cl, -F, -CN, -CF3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
다른 실시양태에서,
R1, R2 및 R4가 수소이고;
R3이 C1-C6 알킬, -Cl, -F, -CN, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -CF3이고;
R5가 수소이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
R10이 수소 또는 -CH3이고;
R11이 -(CH2)C6-C10 아릴 또는 -(CH2)2C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴은 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, -Cl, -F, -CN, -CF3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
다른 실시양태에서,
R1, R2 및 R4가 수소이고;
R3이 -CH3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이고;
R5가 수소이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
R10이 수소 또는 -CH3이고;
R11이 -(CH2)C6-C10 아릴 또는 -(CH2)2C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴은 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, -Cl, -F, -CN, -CF3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
R1, R2 및 R4가 수소이고;
R3이 -OCH3 또는 -OCH2CH3이고;
R5가 수소이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
R10이 수소 또는 -CH3이고;
R11이 -(CH2)C6-C10 아릴 또는 -(CH2)2C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 은 -Cl 및 -F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
다른 실시양태에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
R10이 수소 또는 -CH3이고;
R11이 -(CH2)C6-C10 아릴 또는 -(CH2)2C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴은 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
다른 실시양태에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10이 수소이고;
R11이 -(CH2)C6-C10 아릴 또는 -(CH2)2C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴은 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택 되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
R10이 -CH3이고;
R11이 -(CH2)C6-C10 아릴 또는 -(CH2)2C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴은 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
또한,
R1, R2, R3, R4가 수소, C1-C6 알킬, 할로, -CN, -OR12a 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 수소이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소, C1-C6 알킬, -(CR12aR12b)t할로, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tR12a, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -O(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -O(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -O(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tOR12a 및 -O(CR12aR12b)tN(R12aR12b)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 R14로 임의로 치환되고;
R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 R13으로 임의로 치환된 C2-C10 헤테로시클릴 기를 형성하고,;
R12a 및 R12b가 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R12a 및 R12b가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C11 시클로알킬 또는 C2-C10 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOCF3, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -O(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -O(CR12aR12b)t헤테로아릴, -(CR12aR12b)tCO2(C1-C6 알킬), -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b, -(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tS(O)R12a 및 -(CR12aR12b)tS(O)2R12a로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R14로 임의로 치환되고;
R14가 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OR12a로부터 독립적으로 선택되고;
t가 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
또 다른 실시양태는
R1, R2, R3, R4가 수소, C1-C6 알킬, 할로, -CN, -OR12a 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 수소이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 R13으로 임의로 치환된 C2-C10 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R12a 및 R12b가 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R12a 및 R12b가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C11 시클로알킬 또는 C2-C10 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOCF3, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -O(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -O(CR12aR12b)t헤테로아릴, -(CR12aR12b)tCO2(C1-C6 알킬), -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b, -(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tS(O)R12a 및 -(CR12aR12b)tS(O)2R12a로부터 독립적으로 선택 되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R14로 임의로 치환되고;
R14가 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OR12a로부터 독립적으로 선택되고;
t가 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 실시양태에서,
R1, R2, R3, R4가 수소, C1-C6 알킬, 할로, -CN, -OR12a 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 수소이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 R13으로 임의로 치환된 C2-C10 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R12a가 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택 되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
R1, R3 및 R4가 수소이고;
R2가 C1-C6 알킬, 할로, -CN, -OR12a 또는 -CF3이고;
R5가 수소이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 R13으로 임의로 치환된 C2-C10 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R12a가 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
다른 실시양태에서,
R1, R3 및 R4가 수소이고;
R2가 C1-C6 알킬, -Cl, -F, -CN, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -CF3이고;
R5가 수소이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 R13으로 임의로 치환된 C2-C10 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
다른 실시양태는
R1, R2 및 R4가 수소이고;
R3이 C1-C6 알킬, -Cl, -F, -CN, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -CF3이고;
R5가 수소이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 R13으로 임의로 치환된 C2-C10 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 R13으로 임의로 치환된 C2-C10 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
다른 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112008020730925-pct00002
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 수소, C1-C6 알킬, -(CR12aR12b)t할로, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tOR12a 및 -(CR12aR12b)tN(R12aR12b)로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R6, R7, R8 및 R9는 수소, C1-C6 알킬, -(CR12aR12b)t할로, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tOR12a 및 -(CR12aR12b)tN(R12aR12b)로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R11은 수소, -(CR12aR12b)tC1-C6 알킬, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴 및 -(CR12aR12b)t헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되거나; 또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 R13으로 임의로 치환된 C2-C10 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R12a 및 R12b는 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R12a 및 R12b는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C11 시클로알킬 기를 형성하고;
R13은 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -O(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -O(CR12aR12b)t헤테로아릴, -CO2(C1-C6 알킬), -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -C(O)NR12aR12b 및 -(CR12aR12b)tOR12a로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R14로 임의로 치환되고;
R14는 각각 C1-C6 알킬, 할로겐 및 -OR12a로부터 독립적으로 선택되고;
t는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시양태에서,
R1, R2, R3, R4가 수소, C1-C6 알킬, -(CR12aR12b)t할로, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tOR12a 및 -(CR12aR12b)tN(R12aR12b)로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R6, R7, R8 및 R9가 수소, C1-C6 알킬, -(CR12aR12b)t할로, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tOR12a 및 -(CR12aR12b)tN(R12aR12b)로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R11이 수소, -(CR12aR12b)tC1-C6 알킬, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴 및 -(CR12aR12b)t헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되거나; 또는
R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 R13으로 임의로 치환된 C2-C10 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R12a 및 R12b가 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R12a 및 R12b가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C11 시클로알킬 기를 형성하고;
R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -O(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -O(CR12aR12b)t헤테로아릴, -CO2(C1-C6 알킬) 및 -(CR12aR12b)tN(R12aR12b)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R14로 임의로 치환되고;
R14가 각각 C1-C6 알킬, 할로겐 및 -OR12a로부터 독립적으로 선택되고;
t가 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
다른 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4가 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 실시양태에서, R6, R7, R8 및 R9가 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 및 R9가 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 실시양태에서 R5가 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 실시양태에서, R10이 수소이고, R11이 -(CR12aR12b)tC1-C6 알킬, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴 및 -(CR12aR12b)t헤테로아릴이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 실시양태에서,
R11이 -(CR12aR12b)tC1-C6 알킬, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴 및 -(CR12aR12b)t헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
t가 1 또는 2인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 실시양태에서, R11이 C1-C6 알킬 및 -(CH2)C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C1-C6 및 아릴 기는 C1-C6 알킬, 할로겐 및 -OR12a로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 실시양태에서, R11이 C1-C6 알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 실시양태에서, R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하나 이상의 R13으로 임의로 치환된 C2-C10 헤테로시클릴 기를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 실시양태에서, 상기 C2-C10 헤테로시클릴 기가 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, -OH, -OCH3, 헤테로아릴 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 및 헤테로아릴 기는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C6 알킬 기로 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 실시양태에서, 상기 C2-C10 헤테로시클릴 기가 2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일, 2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
다른 실시양태에서, N-[1,1-디메틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(1,1-디메틸-2-피페리딘-1-일에틸)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(1-시클로프로필-1-메틸에틸)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(2-플루오로벤질)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; 2-(2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일카르보닐)-N-피리딘-3-일벤젠술폰아 미드; 2-(2,7-디아자스피로[3.5]논-2-일카르보닐)-N-피리딘-3-일벤젠술폰아미드; N-시클로헥실-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(4-플루오로벤질)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; tert-부틸 7-{2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤조일}-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트; tert-부틸 2-{2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤조일}-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트; N-벤질-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; 2-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-N-피리딘-3-일벤젠술폰아미드; N-(tert-부틸)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-메틸-2-(피페리딘-1-일카르보닐)-N-피리딘-3-일벤젠술폰아미드; N-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(피페리딘-1-일카르보닐)벤젠술폰아미드; N-부틸-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(4-메톡시피리딘-3-일)-2-(피페리딘-1-일카르보닐)벤젠술폰아미드; N-부틸-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-피리딘-3-일-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)벤젠술폰아미드; 2-(모르폴린-4-일카르보닐)-N-피리딘-3-일벤젠술폰아미드; N-(5-시아노피리딘-3-일)-2-(피페리딘-1-일카르보닐)벤젠술폰아미드; N-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-부틸-2-{[(5-시아노피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; 2-[(3,5-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-N-피리딘-3-일벤젠술폰아미드; 2-[(4-메톡시피페리딘-1-일)카르보닐]-N-피리딘-3-일벤젠술폰아미드; 2-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]카르보닐}-N-피리딘-3-일벤젠술폰아미드; 2-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-N-피리딘-3-일벤젠술폰아미드; 2-[(3,3-디메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-N-피리딘-3-일벤젠술폰아미드; N-(5-메틸피 리딘-3-일)-2-(피페리딘-1-일카르보닐)벤젠술폰아미드; N-부틸-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(2-메틸-2-모르폴린-4-일프로필)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일에틸)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-[2-(벤질옥시)-1,1-디메틸에틸]-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; 2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-N-피리딘-3-일벤젠술폰아미드; 에틸 4-{2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤조일}피페라진-1-카르복실레이트; N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(1,1-디메틸프로필)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-에틸-N-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; 2-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]-N-피리딘-3-일벤젠술폰아미드; N-(3-메틸부틸)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(3-플루오로벤질)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(2,2-디메틸프로필)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(2,6-디메톡시벤질)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(3-메톡시벤질)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-메틸-N-펜틸-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(시클로프로필메틸)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-이소프로필-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-프로필-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(3,5-디메톡시벤질)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(1H-인돌-4-일메틸)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(2,4-디메톡시벤질)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(시클로프로필메틸)-N-프 로필-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-벤질-N-메틸-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(2-페녹시에틸)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(4-메톡시벤질)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(3-부톡시프로필)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-펜틸-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-피리딘-3-일-2-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카르보닐]벤젠술폰아미드; N-부틸-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(시클로펜틸메틸)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-시클로부틸-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; 2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]-N-(2-피리딘-2-일에틸)벤즈아미드; 2-(피페리딘-1-일카르보닐)-N-피리딘-3-일벤젠술폰아미드; N-메틸-N-(2-페닐에틸)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; 2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]-N-(3-피리딘-2-일프로필)벤즈아미드; N-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일에틸)-2-[(피리딘-3-일메틸)술피닐]벤즈아미드; N-[3-(디플루오로메톡시)벤질]-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(2-에톡시벤질)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(2-플루오로벤질)-N-메틸-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(2-메틸벤질)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-[2-(2-메틸페닐)에틸]-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-[2-(3-메틸페닐)에틸]-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(2-페닐에틸)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-벤질-N-에틸-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(4-메틸벤질)-2-[(피리딘-3-일아 미노)술포닐]벤즈아미드; N-(3-메틸벤질)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-{4-[(메틸아미노)카르보닐]벤질}-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일메틸)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; 2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)-N-피리딘-3-일벤젠술폰아미드; N-{4-[(디메틸아미노)메틸]벤질}-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)벤질]-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(2,3-디플루오로벤질)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; 2-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-N-피리딘-3-일벤젠술폰아미드; 2-(아닐리노술포닐)-N-(퀴놀린-6-일메틸)벤즈아미드; 2-(아닐리노술포닐)-N-(2-메톡시벤질)벤즈아미드 및 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
다른 실시양태는 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디클로로벤질)-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디클로로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디클로로벤질)-2-{[(5-에톡시피리딘-3-일) 아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(5-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(5-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; 2-{[(5-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-N-메틸-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; N-(4-플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-5-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤즈아미드; N-(4-플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-5-(피페리딘-4-일옥시)벤즈아미드; N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드; N-(4-클로로-2-메틸벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(2,4-디플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3-클로로-2-메틸벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(2-플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; N-(3-클로로벤질)-2-{[(5-메톡 시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(2,3-디클로로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3-플루오로-4-메틸벤질)-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,5-디클로로벤질)-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[1-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-메틸-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드; N-(3-클로로-4-메틸벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드 및 N-(4-플루오로벤질)-5-메톡시-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 실시양태는 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-에톡시피리 딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드; N-(4-플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸벤즈아미드; N-(2-플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-(2-플루오로벤질)-N-메틸벤즈아미드; 2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드; N-(3-플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드 및 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-(3-플루오로벤질)-N-메틸벤즈아미드로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태는 N-부틸-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(4-메톡시피리딘-3-일)-2-(피페리딘-1-일카르보닐)벤젠술폰아미드; N-부틸-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; N-이소프로필-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; 2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸-N-펜틸벤즈아미드; 2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-(3-메틸부틸)벤즈아미드; N-(1-시클로프로필에틸)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; 2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤즈아미드; N-부틸-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}- N-메틸벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-이소프로필-N-메틸벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸-N-펜틸벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-(3-메틸부틸)벤즈아미드; N-(1-시클로프로필에틸)-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(tert-부틸)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드; N-(tert-부틸)-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; 2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-(2-페녹시에틸)벤즈아미드; N-(2-에톡시에틸)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; 2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-{2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}벤즈아미드; N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-(2-페녹시에틸)벤즈아미드; N-(2-에톡시에틸)-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘- 3-일)아미노]술포닐}-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드; N-(2-메톡시에틸)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아미드; N-(4-플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸벤즈아미드; N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드; N-(2-플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-(2-플루오로벤질)-N-메틸벤즈아미드; 2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드; N-(sec-부틸)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(sec-부틸)-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; 2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-(2-메틸부틸)벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-(2-메틸부틸)벤즈아미드; N-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[(1S)-1,2-디메틸프로필]-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[(1S)-1,2-디메틸프로필]-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(1,1-디메틸프로필)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(1,1-디메틸프로필)-2-{[(4-에톡시피리 딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3-플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드 및 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-(3-플루오로벤질)-N-메틸벤즈아미드로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태는 2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-부틸-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; 2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸-N-펜틸벤즈아미드; 2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸-N-(3-메틸부틸)벤즈아미드; N-(시클로프로필메틸)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)(메틸)아미노]술포닐}-N-프로필벤즈아미드; N-(3,4-디클로로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; 2-{[(5-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-(3-메틸부틸)벤즈아미드; 2-{[(5-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤즈아미드; N-(3,4-디클로로벤질)-2-{[(5-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(5-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(5-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; 2-{[(5-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; N-(4-플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술 포닐}-5-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤즈아미드; N-(4-플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-5-(피페리딘-4-일옥시)벤즈아미드; N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-이소프로필-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸-5-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤즈아미드; N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-이소프로필-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸-5-(피페리딘-4-일옥시)벤즈아미드; N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[3-(2-메톡시페닐)프로필]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(4-클로로-2-메틸벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(2,4-디플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(1-이소프로필-2-메틸프로필)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(2-시클로펜틸에틸)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3-클로로-2-메틸벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-2-아다만틸-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(시클로헥실메틸)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[1-(4-클로로벤질)-2-히드록시에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(2-플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; N-(1-에틸프로필)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3-클로로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아 미드; N-[(1S)-2-시클로헥실-1-(히드록시메틸)에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[(2-히드록시-2-아다만틸)메틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(2,3-디클로로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[1-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3-클로로-4-메틸벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드 및 N-(4-플루오로벤질)-5-메톡시-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 실시양태에서, N-메틸-N-(3-메틸부틸)-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(시클로펜틸메틸)-N-메틸-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-메틸-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-펜틸벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(2-메틸페닐)에틸]-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디클로로벤질)-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[4-플루 오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-N-메틸-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; 2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-{2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}벤즈아미드; N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3-플루오로-4-메틸벤질)-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,5-디클로로벤질)-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-메틸-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-메틸-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드 및 N-(1-이소프로필-2-메틸프로필)-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
다른 실시양태에서, N-메틸-N-(2-페닐에틸)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-(2-페닐에틸)-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-[2-(3-메틸페닐)에틸]-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; N-[2-(2-메틸페닐)에틸]-2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤즈아미드; 2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤즈아미드; 2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸-N-(2-페닐에틸)벤즈아미드; N-메틸-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-(2-페닐에틸)벤즈아미드; N-[2-(2-메틸페닐)에틸]-2-{[메틸(피리딘-3-일)아미노]술 포닐}벤즈아미드; N-[2-(2-메틸페닐)에틸]-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; 2-{[(5-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤즈아미드; 2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤즈아미드; N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; 2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-{2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}벤즈아미드; N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; 2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-{2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}벤즈아미드; N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[1-(4-클로로벤질)-2-히드록시에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(2,5-디플루오로페닐)에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(2-메틸페닐)에틸]-2-{[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-메틸-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(3,4-디플루오로페 닐)에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드 및 N-{2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
다른 실시양태는 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(2-메틸페닐)에틸]-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디클로로벤질)-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; 2-{[(5-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤즈아미드; N-(3,4-디클로로벤질)-2-{[(5-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(5-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드; 2-{[(5-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; N-(4-클로로-2-메틸벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3-클로로-2-메틸벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,5-디클로 로벤질)-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드 및 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 실시양태에서, N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드 및 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
다른 실시양태에서, N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다. 다른 실시양태는 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 다른 실시양태는 N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 다른 실시양태는 N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 다른 실시양태는 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노] 술포닐}벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 다른 실시양태는 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 다른 실시양태에서, 유효량의 시토크롬 P4503A4 효소에 의해 대사되는 하나 이상의 화합물을 더 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 다른 실시양태에서, 상기 시토크롬 P4503A4 효소에 의해 대사되는 하나 이상의 화합물이 항-HIV 화합물인 제약 조성물이 제공된다.
본원에서 유효량의 시토크롬 P450 효소에 의해 대사되는 하나 이상의 화합물 및 유효량의 임의의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 항-HIV 화합물이 HIV 프로테아제 억제제인 제약 조성물이 제공된다. 다른 실시양태에서, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포삼프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 제약 조성물이 제공된다. 다른 실시양태에서, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, 아타자나비르, 팔리나비르, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, 브레카나비르, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포삼프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 제약 조성물이 제공된다. 추가의 실시양태는 상기 하나 이상의 추가의 화합물이 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드인 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시양태는 유효량의 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 또는 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드), 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본원에서 유효량의 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
다른 실시양태는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 항-HIV 화합물을 HIV-감염된 포유동물에서 HIV를 치료하기 위해 상기 포유동물에게 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하기 위한 조합 제제로서 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 상기 포유동물에게 시토크롬 P4503A4 효소에 의해 대사되는 제1 화합물 및 유효량의 화학식 I의 화합물로부터 선택된 제2 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 시토크롬 P4503A4 효소에 의해 대사되는 제1 화합물의 대사를 억제하는 방법이 제공된다. 또한, 본원에서 상기 제1 화합물이 6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 상기 제1 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 또는 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드)인 방법이 제공된다. 또한, 본원에서 상기 제1 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드)인 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서 상기 제1 화합물이 항-HIV 화합물인 방법이 제공된 다. 다른 실시양태에서, 상기 항-HIV 화합물이 HIV 프로테아제 억제제인 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포삼프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, 아타자나비르, 팔리나비르, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포삼프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 상기 제1 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드)인 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 제1 화합물 및 유효량의 화학식 I의 화합물로부터 선택된 제2 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 제1 화합물의 상기 포유동물에서의 약동학을 개선시키는 방법이 제공된다. 다른 실시양태는 상기 제1 화합물이 6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법을 제공한다. 또한, 본원에서 상기 제1 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 또는 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드)인 방법이 제공된다. 다른 실시양태는 상기 제1 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드)인 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 상기 제1 화합물이 항-HIV 화합물인 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 상기 항-HIV 화합물이 HIV 프로테아제 억제제인 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시 -3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포삼프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, 아타자나비르, 팔리나비르, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포삼프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드인 방법이 제공된다.
다른 실시양태는 유효량의 HIV 복제-억제 화합물인 제1 화합물 및 유효량의 화학식 I의 화합물로부터 선택된 제2 화합물을 HIV-감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 HIV 복제를 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 상기 제1 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 또는 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드)인 방법을 제공한 다. 또 다른 실시양태는 상기 제1 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드)인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 상기 항-HIV 화합물이 HIV 프로테아제 억제제인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 상기 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포삼프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 상기 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, 아타자나비르, 팔리나비르, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포삼프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 상기 제1 화합물이 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드인 방법을 제공한다.
또한, 본원에서 화학식 I의 화합물로부터 선택된 제1 화합물 및 항-HIV 화합물인 제2 화합물의, HIV-감염된 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도가 제공된다. 또한, 본원에서 상기 제2 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 또는 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드)인 용도가 제공된다. 다른 실시양태는 상기 제2 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드)인 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태는 상기 제2 화합물이 HIV 프로테아제 억제제인 용도를 제공한다. 다른 실시양태는 상기 제2 화합물이 암프레나비르, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포삼프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 용도를 제공한다. 다른 실시양태는 상기 제2 화합물이 암프레나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, 아타자나비르, 팔리나비르, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포삼프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 용도를 제공한다. 다른 실시양태는 상기 제2 화합물이 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드인 용도를 제공한다. 다른 실시양태는 상기 의약이 HIV의 치료를 위해 상기 포유동물에게 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하기 위한 것인 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물로부터 선택된 제1 화합물 및 시토크롬 P450에 의해 대사되는 제2 화합물의, 포유동물에서의 상기 제2 화합물의 약동학을 개선시키기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도가 제공된다. 또한, 상기 제2 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 또는 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드)인 용도가 제공된다. 또한, 상기 제2 화합물이 (N-{(1S)-3-[3- 이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드)인 용도가 제공된다. 또한, 상기 제2 화합물이 HIV 프로테아제 억제제인 용도가 제공된다. 다른 실시양태는 상기 제2 화합물이 암프레나비르, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포삼프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 용도를 제공한다. 또한, 본원에는 상기 제2 화합물이 암프레나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, 아타자나비르, 팔리나비르, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포삼프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 용도가 포함된다. 다른 실시양태는 상기 제2 화합물이 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드인 용도를 제공한다.
또한, 본원에는 화학식 I에 따른 화합물로부터 선택된 제1 화합물의, 시토크롬 P450에 의해 대사되는 제2 화합물의 포유동물에서의 약동학을 개선시키기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도가 포함된다. 또한, 상기 제2 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 또는 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드)인 용도가 제공된다. 또한, 상기 제2 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드)인 용도가 제공된다. 또한, 상기 제2 화합물이 HIV 프로테아제 억제제인 용도가 제공된다. 다른 실시양태는 상기 제2 화합물이 암프레나비르, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포삼프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 용도를 제공한다. 또한, 본원에는 상기 제2 화합물이 암프레나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, 아타자나비르, 팔리 나비르, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포삼프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 용도가 포함된다. 다른 실시양태는 상기 제2 화합물이 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드인 용도를 제공한다.
다른 실시양태에서, 상기 제1 화합물 및 제2 화합물의 투여가 순차적으로 일어나는 본원에 기재된 임의의 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 상기 제1 화합물 및 제2 화합물의 투여가 동시에 일어나는 본원에 기재된 임의의 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, HIV-감염된 포유동물에게 유효량의 항-HIV 화합물 및 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 HIV를 치료하는 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 상기 항-HIV 화합물이 HIV 프로테아제 억제제인 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸- 1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포삼프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, 아타자나비르, 팔리나비르, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포삼프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, HIV 프로테아제 억제제가 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드인 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 항-HIV 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 또는 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드)인 방법이 제공된다. 다른 실시양태에서, 항-HIV 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드)인 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 제1 화합물이 6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4- 일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온인 방법이 제공된다.
본원에 사용된 용어 "포함" 및 "포함하는"은 그의 개방된 비-제한적 의미로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "HIV"는 인간 면역결핍 바이러스를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "HIV 인테그라제"는 인간 면역결핍 바이러스 인테그라제 효소를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 알킬"은 선형 또는 분지형 잔기를 갖고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 1가의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "C3-C11 시클로알킬"은 총 3 내지 11개의 탄소 고리 원자를 갖는 포화된, 모노시클릭, 융합된, 또는 스피로, 폴리시클릭 고리 구조를 의미한다. 이러한 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 아다만틸이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C6-C10 아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소로부터 유래된 기를 의미한다. 이러한 기의 예로는 페닐 또는 나프틸이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "Ph" 및 "페닐"은 -C6H5 기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "벤질"은 -CH2C6H5 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "C2-C10 헤테로시클릴"은 그의 고리계에 총 4 내지 10개의 원자를 갖고, 2 내지 10개의 탄소 원자 및 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 비-방향족, 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 기를 의미하며, 단 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않는다. 또한, 상기 C2-C10 헤테로시클릴 기는 폴리시클릭, 스피로 고리계를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 기는 임의로 벤조-융합될 수 있다. 또한, 이러한 C2-C10 헤테로시클릴 기는 임의의 이용가능한 원자에서 옥소 치환기를 함유하여 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 예를 들면, 이러한 기는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 옥소 원자를 함유할 수 있다. 이러한 기는 화학적으로 적합한 경우에 하나 초과의 옥소 치환기를 함유할 수 있다. 또한, 이러한 C2-C10 헤테로시클릴 기가 황 원자를 함유하는 경우, 상기 황 원자는 1 또는 2개의 산소 원자로 산화되어 술폭시드 또는 술폰을 생성할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 4-원 헤테로시클릭 기의 예는 아제티디닐 (아제티딘으로부터 유래됨)이다. 5-원 헤테로시클릭 기의 예는 티아졸릴이고, 10-원 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐이다. 상기 C2-C10 헤테로시클릴 기의 추가의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 그의 고리에 총 5 내지 10개의 원자를 갖고, 2 내지 9개의 탄소 원자 및 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 헤테로시클릭 기를 의미하며, 단 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 원자 또는 2개의 인접한 S 원자를 함유하지 않는다. 헤테로시클릭 기는 벤조-융합된 고리계를 포함한다. 방향족 헤테로시클릭 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 헤테로아릴 기는 가능한 경우 C-부착되거나 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유래된 기는 피롤-1-일 (N-부착됨) 또는 피롤-3-일 (C-부착됨)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유래된 기는 이미다졸-1-일 (N-부착됨) 또는 이미다졸-3-일 (C-부착됨)일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "치환된"은 지정된 기 또는 잔기가 하나 이상의 치환기를 보유함을 의미한다. 용어 "비치환된"은 지정된 기가 치환기를 보유하지 않음을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 지정된 기가 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물에서 어느 하나의 기가 "비치환" 것으로 언급되거나 또는 화합물의 모든 원자의 원자가를 채우는 것보다 적은 기로 "치환된" 것으로 언급된 경우, 이러한 기의 나머지 원자가는 수소로 채워진 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, C6 아릴기 (본원에서 "페닐"로도 언급됨)가 하나의 추가의 치환기로 치환된 경우, 당업자라면 이러한 기가 C6 아릴 고리의 탄소 원자 상에 남아있는 4개의 개방된 위치 (처음에 6개의 위치에서, 본 발명의 화합물의 나머지 부분이 결합되어 있는 하나를 제외하고, 추가의 치환기를 제외하여 4개가 남음)를 갖는다는 것을 이해할 것이다. 이러한 경우, 나머지 4개의 탄소 원자는 하나의 수소 원자에 각각 결합되어 이들의 원자가를 채운다. 이와 마찬가지로, 본 발명의 화합물에서의 C6 아릴기가 "이치환된" 것으로 언급된 경우, 당업자라면 이러한 언급이 C6 아릴이 비치환된 상태로 남아있는 3개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미함을 이해할 것이다. 이들 3개의 비치환된 탄소 원자는 하나의 수소 원자에 각각 결합되어 이들의 원자가를 채운다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성을 보유하는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 용매화물 형태를 의미한다. 용매화물의 예로는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸술폭시드 (DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민 또는 이들의 혼합물과 조합된 본 발명의 화합물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 특히, 본 발명에서 하나의 용매 분자가 본 발명의 화합물의 하나의 분자와 연결될 수 있을 것으로 생각된다 (예컨대, 수화물). 또한, 특히 본 발명에서 하나 초과의 용매 분자가 본 발명의 화합물의 하나의 분자와 연결될 수 있을 것으로 생각된다 (예컨대, 이수화물). 또한, 특히 본 발명에서 하나 미만의 용매 분자가 본 발명의 화합물의 하나의 분자와 연결될 수 있을 것으로 생각된다 (예컨대, 반수화물). 또한, 본 발명의 용매화물은 본 발명의 화합물의 비-수화물 형태의 생물학적 유효성을 보유하는 본 발명의 화합물의 용매화물로 생각된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 지정된 유도체의 유리 산 및 염기의 생물학적 유효성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 본 발명의 화합물의 염을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "시토크롬 P450을 억제하는 양" 및 "시토크롬 P450 효소 활성을 억제하는 양"은 화합물의 존재하에 시토크롬 P450 효소 또는 특정 시토크롬 P450 효소 이소형(isoform)의 활성을 감소시키는데 필요한 화합물의 양을 나타낸다. 어떠한 화합물이 시토크롬 P450 효소 활성을 감소시키는지 여부, 그리고 상기 감소에 필요한 상기 화합물의 양은 당업자에게 공지된 방법 및 본원에 기재된 방법으로 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "억제하는" 또는 "억제"는 포유동물 (예컨대, 인간)에게 투여된 후에 시험관내 또는 생체내에서 시토크롬 P450 효소(들)의 활성을 감소시킬 수 있는 제제를 사용하여 상기 활성을 감소시키는 것을 나타낸다. 이러한 억제는 시토크롬 P450 효소(들)에 화합물이 직접 결합하여 일어날 수 있다. 또한, 상기 시토크롬 P450 효소의 활성은 화합물의 존재하에 효소와 상기 화합물 사이의 직접적인 결합이 일어나지 않은 경우에 감소될 수 있다. 또한, 이러한 억제는 문헌 [T.F. Woolf, Handbook of Drug Metabolism, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999]에 기재된 바와 같이 길항적, 비-길항적 또는 불길항적 억제일 수 있다. 이러한 억제는 당업자에게 공지된 방법을 이용하고, 시험관내 또는 생체내 시스템 또는 이 둘의 조합을 이용하여 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "생체이용가능성"은 포유동물에게 투여된 소정량의 화학적 화합물의 체내 이용가능성을 나타낸다. 생체이용가능성은 포유동물에게 화합물을 투여한 후에 변형되지 않은 형태의 화합물의 곡선 아래 영역 (AUC) 또는 최대 혈청 또는 혈장 농도 (Cmax)를 측정하여 평가할 수 있다. AUC는 가로축 (X-축)의 시간에 대한 세로축 (Y-축)의 화합물의 혈청 또는 혈장 농도를 플롯팅한 곡선의 아래 면적을 측정한 것이다. 일반적으로, 특정 화합물에 대한 AUC는 당업자에게 공지된 방법 및 문헌 [G.S. Banker, Modern Pharmaceutics, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, v. 72, Marcel Dekker, New York, Inc., 1996]에 기재된 방법을 이용하여 계산할 수 있다. Cmax 값은 포유동물에게 화합물을 투여한 후에 포유동물의 혈청 또는 혈장에서 달성된 화합물의 최대 농도로 정의된다. 특정 화합물에 대한 Cmax 값은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 본원에 사용된 어구 "생체이용가능성 증가" 또는 "약동학 개선"은 본 발명의 화합물과 공동 투여되었을 때 포유동물에서 AUC, Cmax 또는 Cmin으로 측정된 제1 화합물의 체내 이용가능성이 위와 같이 공동 투여되지 않았을 때보다 높은 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "투여" 및 "투여하는"은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는 제약 조성물을 상기 화합물이 포유동물의 혈청 또는 혈장에 흡수되도록 포유동물에게 전달하는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "공동 투여" 또는 "공동 투여하는"은 제1 화합물과 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함께 투여하는 것을 나타낸다. 이러한 공동 투여는 제1 화합물 및 본 발명의 화합물이 동일한 조성물의 일부 또는 동일한 단위 투여 형태의 일부가 되도록 수행할 수 있다. 공동 투여는 또한 제1 화합물 및 본 발명의 화합물을 별도로 (하지만, 동일한 치료 처방의 일부로) 투여하는 것을 포함한다. 2 가지 성분은 별도로 투여되는 경우에 동시 투여가 바람직할 수 있다 하더라도 반드시 본질적으로 동시에 투여될 필요는 없다. 따라서, 공동 투여는, 예를 들면 제1 화합물 및 본 발명의 화합물을 별도의 투여량 또는 투여 형태로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 공동 투여는 또한 상이한 시점 에 임의의 순서로 별도로 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 제제" 또는 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 담체, 희석제 및/또는 부형제 (본 발명의 화합물과 상용성임)의 조합물을 의미하며, 이는 그의 수혜자에게 유해하지 않다. 제약 제제는 당업자에게 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 통상적인 부형제, 희석제 또는 담체로 제제화되고, 정제, 캡슐 등으로 형성될 수 있다. 이러한 제제에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예로는 충전재 및 증량제, 예컨대 전분, 당, 만니톨 및 규산 유도체; 결합제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리돈; 습윤제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 아가, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨; 용해 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 계면활성제, 예컨대 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트; 흡착성 담체, 예컨대 카올린 및 벤토니트; 및 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 최종 제약 형태는 사용되는 부형제의 유형에 따라 환약, 정제, 분말제, 로젠지, 샤세, 카셋 또는 멸균 포장된 분말제 등일 수 있다. 또한, 특히 본 발명의 제약상 허용되는 제제는 하나 초과의 활성 성분을 함유할 수 있는 것으로 생각된다. 예를 들면, 상기 제제는 하나 초과의 본 발명에 따른 화합물을 함유할 수 있다. 별법으로, 상기 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 항-HIV 제제를 함유할 수 있다.
용어 "HIV 복제 억제"는 세포에서 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 복제를 억제하는 것을 의미한다. 이러한 세포는 시험관내에 존재할 수 있거나, 포유동물 (예컨대, 인간)에서와 같이 생체내에 존재할 수 있다. 이러한 억제는 세포 (예컨대, 포유동물 세포)에 하나 이상의 항-HIV 화합물을 HIV를 억제하는 양으로 투여하여 수행할 수 있다. 세포 (예컨대, 포유동물 세포)에서 HIV 복제를 억제하는 양은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들면, 항-HIV 화합물은 포유동물에게 단독으로 또는 제약상 허용되는 제제의 일부로 투여될 수 있다. 이어서, 혈액 샘플을 상기 포유동물로부터 채취할 수 있고, 샘플 내의 HIV 바이러스의 양은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 정량화할 수 있다. 하나 이상의 항-HIV 화합물을 투여하기 전에 혈액에서 발견되는 HIV 바이러스의 양에 비해 상기 샘플에서 발견된 HIV 바이러스의 양이 감소한 것은 포유동물에서 HIV 바이러스의 복제가 억제되었음을 나타낼 것이다. 하나 이상의 항-HIV 화합물은 세포 (예컨대, 포유동물 세포)에 단일 투여 형태 또는 연속 투여 형태로 투여될 수 있다. 1회 초과하여 투여하는 경우에, 투여량은 하루에 투여되거나 또는 하루를 초과하여 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항-HIV 화합물" 및 "HIV-억제제"는 세포 (예컨대, 포유동물 세포)에서 HIV의 복제를 억제할 수 있는 화합물 또는 화합물의 조합을 의미한다. 이러한 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 메카니즘을 통해 HIV의 복제를 억제할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "인간 면역결핍 바이러스를 억제하는 양", "HIV를 억제 하는 양" 및 "HIV 복제를 억제하는 양"은 포유동물에서와 같이 생체내에서 또는 시함관내에서 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)의 복제를 억제하는데 필요한 항-HIV 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 양을 나타낸다. 상기 억제를 유발하는데 필요한 상기 화합물의 양은 본원에 기재된 방법 및 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 과도한 실험없이 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료상 유효량" 또는 "유효량"은 치료가 필요한 포유동물에게 투여되었을 때 본원에 정의된 바와 같은 치료 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 따라서, 화합물의 치료상 유효량 또는 유효량은 특정 효소 표적 또는 생물학적 과정의 활성을 조절 또는 억제하여 상기 효소 표적 또는 생물학적 과정의 활성에 의해 매개되는 질환 증상을 감소 또는 완화시키기에 충분한 양이다. 특정 표적 효소 표적 또는 생물학적 과정의 조절 또는 억제의 예로는 HIV 프로테아제 효소의 억제 및 CYP450 효소 (예컨대, CYP3A4 효소)의 억제가 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 포유동물 (특히, 인간)의 임의의 질환 또는 증상에 대한 임의의 치료를 나타내며, (i) 증상에 걸리기 쉬울 수 있는 대상체에서 발생한 질환 또는 증상을 예방하여 치료가 병적 증상에 대한 예방적 처치로 구성되는 것; (ii) 질환 또는 증상을 조절 또는 억제하는 것, 즉 그의 발생을 저지하는 것; (iii) 질환 또는 증상을 경감시키는 것, 즉 질환 또는 증상을 퇴화시키는 것; 또는 (iv) 질환 또는 증상, 또는 상기 질환 또는 증상으로부터 발생한 징후를 경감 및/또는 완화시키는 것, 예를 들어 근본적인 질환 또는 증상에 국한되지 않고 염증 반응을 경감시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "내성이 있는", "내성" 및 "내성이 있는 HIV"는 특정 약물에 대한 민감성이 감소된 것으로 입증된 HIV 바이러스를 나타낸다. 특정 항-HIV 제제 또는 제제의 조합에 대해 내성이 있는 HIV로 감염된 포유동물은 일반적으로 지속적인 제제(들)의 투여에도 불구하고 HIV 바이러스 로드가 증가하는 것으로 나타났다. 내성은 인자형 (HIV 유전자 구성에 돌연변이가 발생하였음을 의미함) 또는 표현형 (내성이 항-HIV 제제 또는 이들 제제의 조합의 존재하에서의 HIV 바이러스의 계대 성장 실험실 배양물에서 발견됨을 의미함)일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "프로테아제 억제제" 및 "HIV 프로테아제 억제제"는 긴 가닥의 바이러스 단백질을 바이러스 코어를 구성하는 별도의 단백질로 분해하는 것을 담당하는 HIV 프로테아제 효소의 적절한 기능을 방해하는 화합물 또는 화합물의 조합을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "바이러스 로드" 및 "HIV 바이러스 로드"는 포유동물 (예컨대, 인간)의 순환 중인 혈액 내의 HIV의 양을 의미한다. 포유동물의 혈액 내의 HIV 바이러스의 양은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 혈액 내의 HIV RNA의 양을 측정하여 결정할 수 있다.
용어 "본 발명의 화합물"은 일반적으로 기재되거나 또는 예를 들어 기재된 화합물을 포함하는 아래 실시예의 화합물을 비롯한 임의의 화학식 I의 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 또한 이들 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 추가의 화합물과 함께 포유동물 (예컨대, 인간)에게 투여되어 추가의 화합물의 노출 증가 또는 생체이용가능성의 증가, 또는 포유동물에서의 추가의 화합물의 약동학 개선을 제공할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "노출"은 소정의 기간에 걸쳐 측정된 포유동물의 혈장 내의 추가의 화합물 또는 제2 화합물의 농도를 나타낸다. 추가의 화합물 또는 제2 화합물에 대한 포유동물의 노출 증가는 우선 본 발명의 화합물을 투여하지 않고 적절한 형태의 추가의 화합물 또는 제2 화합물을 포유동물에게 투여하고, 예정된 시간에 혈장 샘플을 채취하고, 액체 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광법과 같은 적절한 분석 기술을 이용하여 혈장 내의 화합물의 양을 측정함으로써 측정될 수 있다. 이어서, 본 발명의 화합물은 추가의 화합물 또는 제2의 화합물과 함께 투여하는 것을 제외하고, 동일한 연구를 반복한다. 특정 시점에 혈장에 존재하는 추가의 화합물 또는 제2 화합물의 양을 결정하고, 모든 샘플로부터의 농도 및 시간 데이타를 플롯팅하여 곡선을 제작한다. 상기 곡선 아래 면적을 계산하여 화합물에 대한 포유동물의 노출을 구한다. 본 발명의 화합물의 존재하에서의 곡선 아래 면적과 본 발명의 화합물의 부재하에서의 곡선 아래 면적의 차이로 포유동물 혈장에서의 추가의 화합물 또는 제2 화합물의 노출 증가를 측정한다. 용어 "노출", "곡선 아래 면적" 및 "농도/시간 곡선 아래 면적"은 동일한 의미를 갖는 것으로 간주되며, 서로 상호교환적으로 사용될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물과 제2 또는 추가의 화합물을 포유동물에게 함께 투여하는 것은 본 발명의 화합물(들)이 상기 기재된 추가의 제제와 동일한 제제에 존재하도록 수행할 수 있다. 별법으로, 이러한 조합은 본 발명의 화합물(들)이 추가의 제제가 발견되는 제제와 별도의 제제에 존재하도록 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물(들)이 추가의 제제와 별도로 투여되는 경우, 이러한 투여는 중간에 적절한 기간에서 동시에 또는 순차적으로 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물(들)이 추가의 제제(들)과 동일한 제제에 포함되었는지 여부를 선택하는 것은 당업자의 일반적 지식 범위 내의 것이다.
당업계에 이용되는 관례에 따라, 기호는
Figure 112008020730925-pct00003
는 본원에서 잔기 또는 치환기가 코어 또는 주쇄 구조에 부착된 지점의 결합을 나타내는 구조식으로 사용된다. 다른 관례에 따라, 본원의 몇몇 구조식에서, 탄소 원자 및 이들에 결합된 수소 원자는 명백하게 도시되어 있지 않으며, 예를 들어
Figure 112008020730925-pct00004
는 메틸기를 나타내고,
Figure 112008020730925-pct00005
는 에틸기를 나타내고,
Figure 112008020730925-pct00006
는 시클로펜틸기를 나타낸다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간에서의 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 나타낸다. 특히, 용어 "거울상이성질체"는 서로 포개질 수 없는 거울상을 갖는 화합물의 두 가지 입체이성질체를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 특정 화합물의 거울상이성질체의 1:1 혼합물을 나타낸다. 한편, 용어 "부분입체이성질체"는 둘 이상의 비대칭 중심을 포함하고 서로 거울상은 아닌 한 쌍의 입체이성질체 사이의 관계를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 결합은 본원에서 솔리드 라인(
Figure 112008020730925-pct00007
), 솔리드 웨지(
Figure 112008020730925-pct00008
) 또는 점선 웨지(
Figure 112008020730925-pct00009
)를 사용하여 나타낼 수 있다. 솔리드 라인을 사용하여 비대칭 탄소 원자로부터의 결합을 나타낸 것은 상기 탄소 원자에서 가능한 모든 입체이성질체가 포함되었음을 나타낸 것으로 이해된다. 솔리드 또는 점선 웨지를 사용하여 비대칭 탄소 원자로부터의 결합을 나타낸 것은 도시된 입체이성질체만이 포함되었음을 나타낸 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있음이 가능하다. 이러한 화합물에서, 솔리드 라인을 사용하여 비대칭 탄소 원자로부터의 결합을 나타낸 것은 모든 가능한 입체이성질체가 포함되었음을 나타낸 것으로 이해된다. 솔리드 라인을 사용하여 본 발명의 화합물에서 하나 이상의 비대칭 탄소 원자로부터의 결합을 나타내고, 솔리드 또는 점선 웨지를 사용하여 동일한 화합물에서 다른 비대칭 탄소 원자로부터의 결합을 나타낸 것은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재함을 나타낸 것으로 이해된다.
본 발명의 방법에서 사용되는 유도체가 염기인 경우, 원하는 염은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조할 수 있으며, 이러한 방법으로는 무기산, 예컨대 염산; 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산; 말레산; 숙신산; 만델산; 푸마르산; 말론산; 피루브산; 옥살산; 글리콜산; 살리실산; 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산; α-히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산; 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산; 방향족산, 예컨대 벤조산 또는 신남산; 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 유리 염기를 처리하는 것이 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 유도체가 산인 경우, 원하는 염은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조할 수 있으며, 이러한 방법으로는 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급); 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 유리 산을 처리하는 것이 있다. 적합한 염의 예로는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌; 암모니아; 1급, 2급 및 3급 아민; 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염 뿐만 아니라 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염이 있다.
"용매화물"은 특정 화합물의 생물학적 유효성을 보유하는 상기 특정 화합물의 제약상 허용되는 용매화물 형태를 의미한다. 용매화물의 예로는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민 또는 이들의 혼합물과 조합된 본 발명의 화합물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
"제약상 허용되는 염"은 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 특정 유도체의 유리 산 및 염기의 생물학적 유효성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 의미한다. 제약상 허용되는 염의 예로는 아세테이트, 아크릴레이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트 (예컨대, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트 및 메톡시벤조에이트), 비카르보네이트, 비술페이트, 비술파이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부틴-1,4-디오에이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 데카노에이트, 디히드로클로라이드, 디히드로겐포스페이트, 에데테이트, 에디슬리에이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸숙시네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헵타노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, γ-히드록시부티레이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메타포스페이트, 메탄-술포네이트, 메틸술페이트, 모노히드로겐포스페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 페닐프로피오네이트, 프탈레이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로판술포네이트, 프로피오네이트, 프로피올레이트, 피로포스페이트, 피로술페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 수베레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포네이트, 술파이드, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오도드 및 발레레이트 염이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
자연에서 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 매우 다양한 여러 가지 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에게 투여하기에 제약상 허용되는 것이어야 하지만, 실제로는 처음에 본 발명의 화합물을 제약상 허용되지 않는 염으로서 반응 혼합물로부터 단리한 후에, 이 제약상 허용되지 않는 염을 알칼리성 시약으로 처리하여 다시 유리 염기 화합물로 간단하게 전환시킨 다음 이 유리 염기를 제약상 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직할 수도 있다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매 (예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 실질적으로 동등한 양의 선택된 미네랄산 또는 유기산으로 처리하여 제조할 수 있다. 용매를 증발시키면 원하는 고체 염이 생성된다. 원하는 산 염은 또한 유기 용매 중 유리 염기의 용액으로부터, 적절한 미네랄산 또는 유기산을 상기 용액에 첨가하여 침전시킬 수 있다.
자연에서 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학상 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염이 있다. 이들 염은 모두 통상적인 기술로 제조된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하는 시약으로 사용되는 화학적 염기는 본 발명의 산성 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 비-독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학상 허용되는 양이온으로부터 유래된 것을 포함한다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 원하는 약리학상 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후에 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에 증발 건조시켜 제조할 수 있다. 별법으로, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올 용액 및 원하는 알칼리 금속 알콕시드를 함께 혼합한 후에 생성된 용액을 상기와 동일한 방식으로 증발 건조시켜 제조할 수 있다. 어느 경우에서도, 반응 완료 및 원하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위해 바람직하게는 화학량론적 양의 시약이 사용된다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 원하는 제약상 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들면 유리 염기를 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, α-히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리하는 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 원하는 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들면 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리하는 방법으로 제조할 수 있다. 적합한 염의 설명적 예로는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염이 있다.
고체 제제의 경우, 당업자는 본 발명의 화합물, 제제 및 염이 상이한 결정 형태 또는 다형성 형태 (이들은 모두 본 발명의 범위 및 지정된 화학식의 범위에 포함되는 것으로 간주함)로 존재할 수 있음을 이해한다.
본 발명의 화합물은 당업자가 적합한 것으로 인식할 수 있는 임의의 제약 형태의 하기 기재된 바와 같은 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 치료상 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 비활성 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다.
사용되는 제약 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 수크로스, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 물 등이다. 이와 마찬가지로, 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 시간-지연 또는 시간-방출 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로, 또는 왁스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 포함할 수 있다. 다른 첨가제 또는 부형제를 첨가하여 원하는 제제 특성을 달성할 수 있다. 예를 들면, 생체이용가능성 향상제, 예컨대 라브라솔(Labrasol; 등록상표), 겔루시르(Gelucire; 등록상표) 등, 또는 포뮬레이터(formulator), 예컨대 CMC (카르복시-메틸셀룰로스), PG (프로필렌글리콜) 또는 PEG (폴리에틸렌글리콜)를 첨가할 수 있다. 겔루시르(등록상표) (활성 성분을 빛, 수분 및 산화로부터 보호하는 반-고체 비히클)는 예를 들면 캡슐 제제를 제조할 때 첨가될 수 있다.
고체 담체가 사용되는 경우, 제제는 타정되거나, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 포함되거나 또는 트로키 또는 로젠지로 형성될 수 있다. 고체 담체의 양은 달라질 수 있으나, 일반적으로는 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 앰풀 또는 바이알에 포함된 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 또는 비-수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다. 반-고체 담체가 사용되는 경우, 제제는 경질 및 연질 젤라틴 캡슐 제제의 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 투여 방식 (예를 들면, 비경구 또는 경구 투여)에 적절한 단위-투여 형태로 제조된다.
안정한 수용성 투여 형태를 수득하기 위해, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 유기산 또는 무기산의 수용액, 예컨대 숙신산 또는 시트르산의 0.3 M 용액에 용해시킬 수 있다. 가용성 염 형태가 이용가능하지 않은 경우, 제제는 적합한 공용매 또는 공용매의 조합에 용해시킬 수 있다. 적합한 공용매의 예로는 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 등 (농도는 총 부피의 0 내지 60％ 범위임)이 있다. 예시 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물을 DMSO에 용해시키고, 물로 희석한다. 조성물은 또한 적절한 수성 비히클, 예컨대 물 또는 등장성 염수, 또는 덱스트로스 용액 중 염 형태의 활성 성분의 용액의 형태일 수 있다.
적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 주사의 경우, 본 발명의 화합물의 제제는 수용액, 바람직하게는 생리학상 상용성 완충액, 예컨대 행크 용액(Hank's solution), 링거액(Ringer's solution), 또는 생리학상 염수 완충액으로 제제화될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 투과되는 장벽에 적절한 침투제가 제제화에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 활성 화합물을 당업계에 공지된 제약상 허용되는 담체와 합하여 제제화될 수 있다. 이러한 담체를 사용하여 본 발명의 화합물을 치료 대상체에게 경구 섭취시키기 위한 정제, 환약, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액제 등으로 제제화할 수 있다. 경구 사용을 위한 제약 제제는 고체 부형제를 사용하여 활성 성분 (제제)와 혼합하고, 임의로는 생성된 혼합물을 분쇄하고, 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립 혼합물을 가공하여, 경우에 따라 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 제조할 수 있다. 적합한 부형제로는 충전재 (예컨대, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당); 및 셀룰로스 제제, 예를 들면 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 고무, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이 있다. 경우에 따라, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이들의 염 (예컨대, 나트륨 알기네이트)과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
당의정 코어는 적합한 코팅으로 제공된다. 상기 목적을 위해, 농축된 당 용액을 사용할 수 있으며, 이는 임의로는 아라비아 고무, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴(Carbopol) 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 활성 성분의 상이한 조합을 확인 또는 표시하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구 투여용으로 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제 (예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨)로 만들어진 밀폐된 연질 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 충전재 (예컨대, 락토스), 결합제 (예컨대, 전분) 및/또는 윤활제 (예컨대, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트), 임의로는 안정화제와 함께 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 구강 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지 형태를 취할 수 있다.
비강내 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 편리하게는 적합한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 분무 제제의 형태로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 화합물 및 적합한 분말 베이스 (예컨대, 락토스 또는 전분)의 분말 혼합물을 함유하는 흡입기 또는 취입기 등에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지를 제작할 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들면 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 첨가된 보존제와 함께 단일-투여 형태, 예를 들면 앰풀로 존재하거나, 또는 다중-투여 용기에 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 포뮬레이터 제제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 제약 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 제제의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액제로 제조할 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로는, 현탁액제는 또한 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 함유하여 고도로 농축된 용액을 제조할 수 있다.
별법으로, 활성 성분은 적합한 비히클 (예를 들면, 멸균된 발열물질-무함유 물)로 구성한 후에 사용하는 분말 형태일 수 있다.
상기 기재된 제제 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 데포(depot) 제제로 제제화될 수 있다. 이러한 장기-작용 제제는 이식 (예를 들면, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들면, 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온-교환 수지를 사용하여 제제화되거나 또는 난용성 유도체, 예를 들면 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
소수성 화합물에 사용되는 제약 담체는 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체 및 수성상을 포함하는 공용매계이다. 공용매계는 VPD 공용매계일 수 있다. VPD는 3 (중량/부피)％의 벤질 알콜, 8 (중량/부피)％의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80 및 65 (중량/부피)％의 폴리에틸렌 글리콜 300 (순수 에탄올로 부피를 맞춤)의 용액이다. VPD 공용매계 (VPD:5W)는 수용액 중 5％ 덱스트로스와 1:1로 희석된 VPD를 함유한다. 이 공용매계는 소수성 화합물을 잘 용해시키고, 체내 투여시 그 자체로 낮은 독성을 나타낸다. 공용매계의 비율은 그의 용해도 및 독성 특성을 손상시키지 않고 적합하게 변화시킬 수 있다. 또한, 공용매 성분의 동일성이 달라질 수 있는데, 예를 들면 다른 낮은 독성의 비극성 계면활성제를 폴리소르베이트 80 대신 사용할 수 있고, 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기를 변화시킬 수 있고, 다른 생물학적 상용성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈)을 대체할 수 있고, 다른 당 또는 다당류가 덱스트로스를 대체할 수 있다.
별법으로, 소수성 제약 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 이용될 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 소수성 약물을 위한 전달 비히클 또는 담체의 공지된 예이다. 또한, 일반적으로 DMSO의 독성 특성 때문에 보통 보다 높은 독성에 의한 문제가 따르지만, 디메틸술폭시드와 같은 특정 유기 용매가 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 서방형 시스템, 예컨대 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 이용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방형 물질이 확인되어 있으며, 당업자에게 공지되어 있다. 서방형 캡슐은 이들의 화학적 특성에 따라 몇 주에서 100일 이상까지 화합물을 방출할 수 있다. 치료 시약의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가의 전략이 이용될 수 있다.
제약 조성물은 또한 적합한 고상 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이들 담체 또는 부형제는 난용성 약물의 생체이용가능성을 현저하게 개선시킬 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 또한, 첨가제 또는 부형제, 예컨대 겔루시르(등록상표), 카프리올(Capryol; 등록상표), 라브라필(Labrafil; 등록상표), 라브라솔(등록상표), 라우로글리콜(Lauroglycol; 등록상표), 플루롤(Plurol; 등록상표), 페세올(Peceol; 등록상표), 트란스쿠톨(Transcutol; 등록상표) 등이 사용될 수 있다. 또한, 제약 조성물은 약물을 피부에 직접 전달하기 위한 피부 패치에 혼입시킬 수 있다.
본 발명의 제제의 실제 투여량은 사용되는 특정 제제, 제제화되는 특정 조성물, 투여 방식, 및 치료되는 특정 부위, 숙주 및 질환에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다. 당업자라면 주어진 화합물에 대한 실험 데이타를 고려하여 통상적인 투여량-결정 시험을 이용함으로써 주어진 증상 상태에 최적인 투여량을 확정할 수 있다. 경구 투여의 경우, 일반적으로 사용되는 전형적인 일일 투여량은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg(체중)일 것이며, 적절한 간격으로 반복 처치된다.
또한, 본 발명의 제약상 허용되는 제제는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1500 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 25 mg 내지 약 500 mg, 약 50 내지 약 500 mg 또는 약 100 mg 내지 약 500 mg의 양으로 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 제약상 허용되는 제제는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 약 0.5 ％(중량/중량) 내지 약 95 ％(중량/중량), 약 1 ％(중량/중량) 내지 약 95 ％(중량/중량), 약 1 ％(중량/중량) 내지 약 75 ％(중량/중량), 약 5 ％(중량/중량) 내지 약 75 ％(중량/중량), 약 10 ％(중량/중량) 내지 약 75 ％(중량/중량) 또는 약 10 ％(중량/중량) 내지 약 50 ％(중량/중량)의 양으로 함유할 수 있다.
HIV에 의해 매개되는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위해, 적합한 제제에서 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 항-HIV 제제와 함께 투여된다. 본 발명의 화합물과 하나 이상의 항-HIV 제제의 조합 제제는 치료상 유효량 (즉, 시토크롬 P450을 억제하는 양)의 하나 이상의 본 발명의 화합물 (활성 성분임)과 하나 이상의 항-HIV 제제 및 하나 이상의 제약상 적합한 담체 (예를 들면, 활성 화합물이 최종 제약 제제로 가공되는 것을 용이하게 하는 희석제, 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있음)를 합하여 제조할 수 있다.
별법으로, HIV에 의해 매개되는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위해, 적합한 제제에서 본 발명의 제약 조성물은 별도의 제약상 허용되는 제제에 포함된 하나 이상의 항-HIV 제제와 동시에 투여된다. 이러한 투여 처방은 본 발명의 화합물이 하나 이상의 항-HIV 제제를 함유하는 제약 제제를 투여하기 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 HIV-감염된 포유동물에게 투여되도록 설계될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 제제는 화합물 및 하나 이상의 제약상 적합한 담체 (예를 들면, 활성 화합물이 최종 제약 제제로 가공되는 것을 용이하게 하는 희석제, 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있음)를 합하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 항-HIV 제제와 함께, 단독으로 또는 제약상 허용되는 제제의 일부로 HIV 감염된 포유동물 (예컨대, 인간)에게 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여될 수 있다.
당업자는 본 발명의 화합물과 관련하여 특정 제약 제제, 상기 치료가 필요한 포유동물에게 하루에 투여되는 투여량 및 투여 횟수, 및 특정 항-HIV 제제(들)에 대한 선택은 모두 당업자의 일반적 지식 범위 내에서 가능한 선택으로, 과도한 실험없이 결정할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들면, "HIV-1 감염된 성인 및 청소년에서의 항레트로바이러스제의 용도에 대한 지침" ("Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents", 미국 보건복지부 사이트 (http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/, 2004년 4월 16일부)에서 이용가능함)을 참조한다.
본 발명의 화합물은 HIV 바이러스, AIDS, AIDS-관련 복합체 (ARC)로의 감염, 또는 HIV 바이러스 감염과 관련된 임의의 다른 질환 또는 증상을 앓고 있는 포유동물 (예컨대, 인간)의 치료를 위한 추가의 제제(들)과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 제제로는 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사 효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사 효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, CCR5 억제제 또는 HIV 융합 억제제로서 유용한 화합물, 면역조절제로서 유용한 화합물, 알려지지 않은 메카니즘에 의해 HIV 바이러스를 억제하는 화합물, 헤르페스 바이러스의 치료에 유용한 화합물, 항-감염제로서 유용한 화합물, 및 아래 기재된 다른 화합물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 HIV 프로테아제 억제제로서 유용한 화합물로는 141 W94 (암프레나비르), CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르 (인비라제), 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, DPC-681, DPC-684, 포삼프레나비르 칼슘 (렉시바; Lexiva), 벤젠술폰아미드 유도체 (WO 03053435에 개시되어 있음), R-944, Ro-03-34649, VX-385, GS-224338, OPT-TL3, PL-100, SM-309515, AG-148, DG-35-VIII, DMP-850, GW-5950X, KNI-1039, L-756423, LB-71262, LP-130, RS-344, SE-063, UIC-94-003, Vb-19038, A-77003, BMS-182193, BMS-186318, SM-309515, JE-2147, GS-9005 및 (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드가 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 HIV 역전사 효소의 억제제로서 유용한 화합물로는 아바카비르, FTC, GS-840, 라미부딘, 아데포비르 디피복실, β-플루오로-ddA, 잘시타빈, 디다노신, 스타부딘, 지도부딘, 테노포비르, 암독소비르, SPD-754, SPD-756, 라시비르, 레베르세트 (DPC-817), MIV-210 (FLG), β-L-Fd4C (ACH-126443), MIV-310 (알로부딘, FLT), dOTC, DAPD, 엔테카비르, GS-7340, 엠트리시타빈 및 알로부딘이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 HIV 역전사 효소의 비-뉴클레오시드 억제제로서 유용한 화합물로는 에파비렌즈, HBY-097, 네비라핀, TMC-120 (다피비린), TMC-125, 에트라비린, 델라비르딘, DPC-083, DPC-961, TMC-120, 카프라비린, GW-678248, GW-695634, 칼라놀리드 및 트리시클릭 피리미디논 유도체 (WO 03062238에 개시되어 있음)가 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 CCR5 억제제로서 유용한 화합물로는 TAK-779, SC-351125, SCH-D, (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트, N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드), PRO-140 및 GW-873140 (Ono-4128, AK-602)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 HIV 인테그라제 효소의 억제제로서 유용한 화합물로는 GW-810781, WO 03062204에 개시된 1,5-나프티리딘-3-카르복스아미드 유도체, WO 03047564에 개시된 화합물, WO 03049690에 개시된 화합물 및 WO 03035076에 개시된 5-히드록시피리미딘-4-카르복스아미드 유도체가 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 HIV의 치료를 위한 병용 억제제로는 엔푸비르티드 (T-20), T-1249, AMD-3100 및 융합된 트리시클릭 화합물 (JP 2003171381에 개시되어 있음)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 유용한 HIV 억제제인 다른 화합물로는 가용성(Soluble) CD4, TNX-355, PRO-542, BMS-806, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 JP 2003119137에 개시된 화합물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 HIV 이외의 바이러스로부터의 감염을 치료 또는 관리하기에 유용한 화합물로는 아시클로비르, 포미비르센, 펜시클로비르, HPMPC, 옥세타노신 G, AL-721, 시도포비르, 사이토메갈로바이러스 면역 글로빈, 시토벤, 포미브강시클로비르, 팜시클로비르, 포스카르네트 나트륨, 이시스(Isis) 2922, KNI-272, 발라시클로비르, 비라졸 리바비린, 발강시클로비르, ME-609, PCL-016이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있고 면역조절제로 작용하는 화합물로는 AD-439, AD-519, α-인터페론, AS-101, 브로피리민, 아세만난, CL246,738, EL10, FP-21399, γ-인터페론, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, IL-2, 정맥내 면역 글로불린, IMREG-1, IMREG-2, 이뮤티올 디에틸 디티오 카르바메이트, α-2 인터페론, 메티오닌-엔케팔린, MTP-PE, 과립구 콜로니 자극 인자, 레뮨, rCD4, 재조합 가용성 인간 CD4, 인터페론 α-2, SK＆F106528, 가용성 T4 이히모펜틴, 종양 괴사 인자 (TNF), 튜카레솔, 재조합 인간 인터페론 β 및 인터페론 α n-3이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 항-감염제로는 아토바쿠온, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 트리메토프림, 트로바플록사신, 피리메타민, 다우노루비신, 프리마퀸과 클린다마이신, 플루코나졸, 파스틸, 오르니딜, 에플로르니틴 펜타미딘, 리파부틴, 스피라마이신, 인트라코나졸-R51211, 트리메트렉세이트, 다우노루비신, 재조합 인간 에리트로포이에틴, 재조합 인간 성장 호르몬, 메게스트롤 아세테이트, 테스테론 및 종합 장 영양액이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 항진균제로는 아니둘라펀진, C31G, 카스포펀진, DB-289, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미카펀진, 포사코나졸 및 보리코나졸이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 화합물로는 아크만난, 안사마이신, LM 427, AR177, BMS-232623, BMS-234475, CI-1012, 쿠르들란 술페이트, 덱스트란 술페이트, 스토크린(STOCRINE) EL10, 히페리신, 로부카비르, 노바프렌, 펩티드 T 옥타브펩티드 서열, 트리나트륨 포스포노포르메이트, 프로부콜 및 RBC-CD4가 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은 카포시(Kaposi) 육종과 같은 증상의 치료를 위해 항-증식제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 제제로는 금속-매트릭스 프로테아제의 억제제, A-007, 베바시주맵, BMS-275291, 할로푸기논, 인터류킨-12, 리툭시맵, 파클리탁셀, 포르피머 나트륨, 레비마스타트 및 COL-3이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
특정한 추가의 제제(들)의 선택은 치료되는 포유동물의 증상, 치료되는 특정 증상(들), 본 발명의 화합물(들) 및 추가의 제제(들)의 동일성, 및 포유동물의 치료에 사용되는 임의의 추가의 화합물의 동일성 등을 비롯한 다수의 요인에 따라 달라질 것이다. 특정한 본 발명의 화합물(들) 및 추가의 제제(들)의 선택은 당업자의 일반적 지식 범위 내의 것으로, 과도한 실험없이 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 HIV 바이러스, AIDS, AIDS-관련 복합체 (ARC)로의 감염, 또는 HIV 바이러스 감염과 관련된 임의의 다른 질환 또는 증상을 앓고 있는 포유동물 (예컨대, 인간)의 치료를 위한 임의의 상기 추가 제제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 조합은 본 발명의 화합물(들)이 상기 기재된 추가의 제제와 동일한 제제에 존재하도록 포유동물에게 투여될 수 있다. 별법으로, 상기 조합은 본 발명의 화합물(들)이 추가의 제제가 발견되는 제제와는 별도의 제제에 존재하도록 HIV 바이러스 감염된 포유동물에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물(들)이 추가의 제제와 별도로 투여되는 경우, 이러한 투여는 중간에 적절한 기간에 동시에 또는 순차적으로 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물(들)이 추가의 제제(들)과 동일한 제제에 포함되는지 여부를 선택하는 것은 당업자의 일반적 지식 범위 내의 것이다.
본 발명의 제제는 용이하게 입수가능한 출발 물질을 사용하는 당업계에서 유용한 기술을 이용하여, 아래 기재된 반응 경로 및 합성 반응식에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태의 제법은 아래 실시예에 상세하게 기재되어 있으나, 당업자라면 기재된 제법이 본 발명의 다른 실시양태를 제조하기 위해 용이하게 변형될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 예시되지 않은 본 발명에 따른 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형, 예를 들면 적절한 간섭기 보호, 당업계에 공지된 다른 적합한 시약으로의 교환 또는 반응 조건의 일반적 변형에 의해 수행할 수 있다. 별법으로, 본원에 개시되어 있거나 당업계에 공지된 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기에 적합한 것으로 인식될 것이다.
화학식 I의 화합물은 아래 반응식 1에 도시된 바와 같이 화학식 3 및 4의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 3의 화합물 (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같고, R15는 C1-C10 알킬임)은 화학식 4의 화합물 (식 중, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같음)과 반응시킬 수 있다. 이러한 반응은 임의로는 마이크로파 에너지의 존재하에, 예를 들면 약 50 ℃ 내지 약 150 ℃ 범위 (예를 들어, 약 110 ℃)의 온도에서 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매 중에서 수행할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 메틸 2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤조에이트를 사용하여 CH3CN (0.35 M) 중 메틸 2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤조에이트 (1 당량)와 적절한 화학식 4의 화합물 (1.5 당량)의 혼합물을 제조하고, 생성된 혼합물을 마이크로파로 30 분 동안 약 110 ℃로 가열함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 반응 혼합물을 약 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발에 의해 제거한다. 생성된 조 생성물을 용출액으로 적절한 용매 또는 용매 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피의 사용과 같은 당업자에게 공지된 방법으로 추가로 정제할 수 있다.
Figure 112008020730925-pct00010
화학식 3의 화합물은 아래 반응식 2에 도시된 바와 같이 화학식 1 및 2의 화합물 (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같고, R15는 C1-C10 알킬임)로부터 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 반응은 염기의 존재하에, 예를 들면 약 0 ℃ 내지 약 75 ℃ 범위 (예를 들어, 약 25 ℃)의 온도에서 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매 중에서 수행할 수 있다. 적합한 염기로는 무기 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 또는 유기 염기, 예를 들어 트리에틸 아민 또는 N,N-4,4-디메틸아미노피리딘이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 별법으로, 제2 당량의 화학식 2의 화합물을 적합한 염기로 사용할 수 있다. 추가의 염기 또는 염기로서의 추가 당량의 화합물 (2)의 사용 여부를 선택하는 것은 당업자의 일반적 지식 범위 내의 것으로, 과도한 실험없이 결정될 수 있다.
Figure 112008020730925-pct00011
화학식 1의 화합물은 시판되거나, 또는 문헌 [Kim et al., Synthesis (1992), (12), 1203-4]; [Bastide et al., Pesticide Science (1994), 40(4), 293-7] 및 [Diehr et al., United States Patent No. 4,743,294]에 기재된 바와 같은 문헌에 기재된 방법을 이용하여 과도한 실험없이 당업자에 의해 제조될 수 있 다.
화학식 2의 화합물은 시판되거나, 문헌에 기재된 방법을 이용하여 과도한 실험없이 당업자에 의해 제조되거나, 또는 본원에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물에 의한 시토크롬 P450 효소계의 억제는 당업자에게 공지된 방법 및 본원에 기재된 방법에 따라 결정할 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Morrison, J.F., Biochim Biophys Acta., 1969, 185:269-86] 및 [Szedlascek, S.E., Ostafe, V., Serban, M., and Vlad, M.O., Biochem. J., 1988, 254:311-312]를 참조한다.
아래 실시예는 본 발명의 특정 실시양태를 설명하기 위한 것일 뿐, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
하기 실시예에서, 달리 지시되지 않는 한, 아래 설명에서의 모든 온도는 섭씨 온도 (℃)이고, 모든 부 및 백분율은 달리 지시되지 않는 한 중량에 기초한다.
다양한 출발 물질 및 다른 시약은 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company) 또는 란케스터 신테시스 리미티드(Lancaster Synthesis Ltd.)와 같은 상업적 공급자로부터 구입하였으며, 달리 지시되지 않는 한 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
아래 열거된 반응은 무수 용매 중에서 양압의 질소 또는 아르곤 하에, 또는 건조 튜브의 사용하에 (달리 언급되지 않은 한) 상온에서 수행하였다. 분석용 박층 크로마토그래피는 유리-받침 실리카 겔 60 ℉ 254 플레이트 (아날테 크(Analtech) (0.25 mm))에서 수행하고, 적절한 용매 비율 (부피/부피)로 용출하였다. 반응을 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)로 분석하고, 출발 물질이 소비된 것으로 판단되었을 때 종결시켰다. TLC 플레이트를 UV, 포스포몰리브덴산 염색 또는 요오드 염색으로 가시화하였다.
달리 지시되지 않는 한, 1H-NMR 스펙트럼은 300 MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) 기기에서 기록하고, 13C-NMR 스펙트럼은 75 MHz에서 기록하였다. NMR 스펙트럼은 참조 표준으로서 클로로포름을 사용하여 DMSO-d6 또는 CDCl3 용액 (ppm으로 기록함)으로 수득하거나 (7.25 ppm 및 77.00 ppm) 또는 DMSO-d6으로 수득하였다 (2.50 ppm 및 39.52 ppm). 필요에 따라 다른 NMR 용매를 사용하였다. 피크 다중도는 다음과 같은 약어를 사용하여 기록하였다: s = 단일피크, d = 이중피크, t = 삼중피크, m = 다중피크, br = 넓은 피크, dd = 이중피크의 이중피크, dt = 삼중피크의 이중피크. 커플링 상수는 주어진 경우에 헤르츠(Hertz)로 기록하였다.
적외선 스펙트럼은 순수 오일, KBr 펠렛 또는 CDCl3 용액으로서, 파수(cm-1)로 기록하는 경우에 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 분광기에서 기록하였다. 질량 스펙트럼은 LC/MS 또는 APCI를 이용하여 수득하였다. 모든 융점은 보정되지 않았다.
모든 최종 생성물은 95％를 초과하는 순도를 갖는다 (220 nm 및 254 nm 파장에서의 HPLC에 의해 측정함).
본원의 화합물에 대한 모든 원소 분석은 달리 특정되지 않는 한 이론값의 0.4％ 이내의 C, H 및 N에 대한 값을 제공하였으며, "C, H, N"으로 기록하였다.
하기 실시예 및 제조예에서, "LDA"는 리튬 디이소프로필 아미드를 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하고, "Ac"는 아세틸을 의미하고, "Me"는 메틸을 의미하고, "Ph"는 페닐을 의미하고, (PhO)2POCl은 클로로디페닐포스페이트를 의미하고, "HCl"은 염산을 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "Na2CO3"은 탄산나트륨을 의미하고, "NaOH"는 수산화나트륨을 의미하고, "NaCl"은 염화나트륨을 의미하고, "NEt3"은 트리에틸아민을 의미하고, "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하고, "DIC"는 디이소프로필카르보디이미드를 의미하고, "HOBt"는 히드록시 벤조트리아졸을 의미하고, "H2O"는 물을 의미하고, "NaHCO3"은 탄산수소나트륨을 의미하고, "K2CO3"은 탄산칼륨을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "i-PrOAc"는 이소프로필 아세테이트를 의미하고, "MgSO4"는 황산마그네슘을 의미하고, "DMSO"는 디메틸술폭시드를 의미하고, "AcCl"은 아세틸 클로라이드를 의미하고, "CH2Cl2"는 메틸렌 클로라이드를 의미하고, "MTBE"는 메틸 t-부틸 에테르를 의미하고, "DMF"는 디메틸 포름아미드를 의미하고, "SOCl2"는 티오닐 클로라이드를 의미하고, "H3PO4"는 인산을 의미하고, "CH3SO3H"는 메탄술폰산을 의미하고, "Ac2O"는 아세트산 무수물을 의미하고, "CH3CN"은 아세토니트릴을 의미하고, "KOH"는 수산화칼륨을 의미한다.
실시예 A : 메틸 2-[(피리딘-3- 일아미노 ) 술포닐 ] 벤조에이트
Figure 112008020730925-pct00012
메틸 2-(클로로술포닐)벤조에이트 (14.1 g, 60.0 mmol)를 CH3CN (0.4 M) 중 3-피리딘아민 (15.0 g, 159.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 온도를 25 ℃로 올리고, 소량의 적색 오일을 분리시켰다. CHCl3 (2.0 M, 아밀렌으로 보호화됨)을 첨가하여 모든 물질을 용액에 넣었다. 1 시간 후에, 용매를 증발시키고, 잔류 오일을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 최소량의 고온 EtOAc에 용해시키고 에테르로 희석하였다. 생성물을 빠르게 결정화시키고, 1 시간 후에 여과하고 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008020730925-pct00013
메틸 2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤조에이트를 사용하여 CH3CN (0.35 M) 중 메틸 2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤조에이트 (1 당량)와 적절한 아민 (1.5 당량)의 혼합물을 제조하고, 마이크로파로 30 분 동안 약 110 ℃로 가열함으로써 화학식 I의 화합물을 제조하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. SiO2 컬럼 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하였다.
실시예 B : 메틸 2-{[(5- 메틸피리딘 -3-일)아미노] 술포닐 } 벤조에이트
Figure 112008020730925-pct00014
CH2Cl2 (50 ml) 중 5-메틸피리딘-3-아민 (0.5 g, 4.62 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.64 mL, 4.62 mmol) 및 메틸 2-(클로로술포닐)벤조에이트 (1.08 g, 4.62 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3으로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-8％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (0.476 g, 34％)을 수득하였다.
Figure 112008020730925-pct00015
메틸 2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트를 사용하여 CH3CN (0.35 M) 중 메틸 2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (1 당량)와 적절한 아민 (1.5 당량)의 혼합물을 제조하고, 마이크로파로 30 분 동안 약 110 ℃로 가열함으로써 화학식 I의 화합물을 제조하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. SiO2 컬럼 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하였다.
실시예 C : 메틸 2-{[(5- 메톡시피리딘 -3-일)아미노] 술포닐 } 벤조에이트의 제조
단계 1: 3-브로모-5-메톡시피리딘
Figure 112008020730925-pct00016
증류 헤드가 장착된 플라스크에서 DMF (10 mL) 중 3,5-디브로모피리딘 (10.0 g, 42.2 mmol)의 용액에 NaOMe 용액 25 (중량/중량)％ (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 3 시간 후에 MeOH 약 8 mL를 수집하였다. DMF 용액을 실온으로 냉각시키고, H2O (25 mL)로 희석하고 MTBE (2×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O (2×25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 고진공하에 10 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (5.2 g, 66％)을 수득하였다.
Figure 112008020730925-pct00017
단계 2: 5-메톡시피리딘-3-아민
Figure 112008020730925-pct00018
NH4OH (5 mL) 중 3-브로모-5-메톡시피리딘 (5.2 g, 27.5 mmol) 및 CuSO4·H2O (1.37 g, 5.5 mmol)의 용액을 밀폐된 튜브에 넣고, 120 ℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (40 mL)로 희석하고, EtOAc (3×30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3: 메틸 2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트
Figure 112008020730925-pct00019
피리딘 (0.4 M) 중 5-메톡시피리딘-3-아민 (1 당량)의 용액에 메틸 2-(클로로술포닐)벤조에이트 (1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3으로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-8％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008020730925-pct00020
메틸 2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트를 사용하여 CH3CN (0.35 M) 중 메틸 2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (1 당량)와 적절한 아민 (1.5 당량)의 혼합물을 제조하고, 마이크로파로 30 분 동안 약 110 ℃로 가열함으로써 화학식 I의 화합물을 제조하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시 키고, 용매를 증발시켰다. SiO2 컬럼 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하였다.
실시예 D : 메틸 2-{[(4- 메톡시피리딘 -3-일)아미노] 술포닐 } 벤조에이트의 제조
단계 1: 4-메톡시피리딘-3-아민
Figure 112008020730925-pct00021
MeOH (50 mL) 중 4-메톡시-3-니트로피리딘 (2.5 g, 16.2 mmol)의 용액에 Pd/C 10 (중량/중량)％ (0.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 1 atm H2 하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-10％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물 (16) (0.875 g, 44％)을 수득하였다.
Figure 112008020730925-pct00022
단계 2: 메틸 2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트
Figure 112008020730925-pct00023
피리딘 (0.4 M) 중 5-메톡시피리딘-3-아민 (1 당량)의 용액에 메틸 2-(클로로술포닐)벤조에이트 (1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3으로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008020730925-pct00024
메틸 2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트를 사용하여 CH3CN (0.35 M) 중 메틸 2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (1 당량)와 적절한 아민 (1.5 당량)의 혼합물을 제조하고, 마이크로파로 30 분 동안 약 110 ℃로 가열함으로써 화학식 I의 화합물을 제조하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. SiO2 컬럼 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하였다.
실시예 E : 메틸 2-{[(5- 시아노피리딘 -3-일)아미노] 술포닐 } 벤조에이트의 제조
문헌 [Schareina, T. et al., J. Organometallic Chemistry 2004, 689, 4576]에 공개된 절차에 따라 메틸 2-{[(5-시아노피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트를 제조하였다.
Figure 112008020730925-pct00025
메틸 2-{[(5-시아노피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트를 사용하여 CH3CN (0.35 M) 중 메틸 2-{[(5-시아노피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (1 당량)와 적절한 아민 (1.5 당량)의 혼합물을 제조하고, 마이크로파로 30 분 동안 약 110 ℃ 로 가열함으로써 화학식 I의 화합물을 제조하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. SiO2 컬럼 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하였다.
실시예 F : N-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4- 일에틸 )-2-[(피리딘-3- 일메틸 ) 술피닐 ] 벤즈아미드의 합성
Figure 112008020730925-pct00026
단계 1: 메틸 2-머캅토벤조에이트 (2): 산 (1) (170.0 g, 1.1 mol), H2SO4 (20 mL, 0.37 mol) 및 무수 MeOH (300 mL)를 2일 동안 환류시켰다. 상기 용매를 감압하에 증발시켰다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2 (3×1000 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 수성 NaHCO3 (2×300 mL), 물 (2×250 mL), 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 조 화합물 (2) (165.0 g, 89.6％)를 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2: 메틸 2-(피리딘-3-일메틸티오)벤조에이트 (3): 화합물 (2) (70.0 g, 0.4167 mol), 1-(브로모메틸)벤젠 (82.8 g, 0.5 mol), K2CO3 (350 g, 2.49 mol) 및 CH3CN (500 mL)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 물을 첨가한 후에, 혼합물을 CH2Cl2 (3×500 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 수성 Na2CO3 (2×200 mL), 물 (2×300 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후에, 조 화합물 (3) (64.0 g, 59.4％)을 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3: 2-(피리딘-3-일메틸티오)벤조산 (4): MeOH/H2O (300 mL/50 mL) 중 화합물 (3) (55.0 g, 0.212 mol)의 용액에 LiOH·H2O (17.8 g, 0.425 mol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, TLC로 출발 물질이 소모되었음을 확인하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, Et2O (2×1 L)로 추출하여 중성 불순물을 제거하였다. 수성층을 1 N 수성 HCl (50 mL)를 사용하여 pH 3 내지 4로 조절하고, EtOAc (2×1 L)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (2×200 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 (4) (35.0 g, 67％)를 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 4: N-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)-2-(피리딘-3-일메틸티오)벤즈아미드 (5):
무수 DMF/DMSO 중 산 (4) (2.75 g, 11.2 mmol) 및 2-메틸-1-모르폴리노프로 판-2-아민 (1.12 mL, 7.4 mmol)의 용액에 EDCI (2.58 g, 13.32 mmol), HOBt (0.182 g, 13.32 mmol) 및 NMM (3.35 mL, 29.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 물 (10 mL)을 첨가한 후에, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하고, 1 N 수성 NaOH (15 mL), 물 (3×10 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/석유 1:5)를 통해 정제시켜 화합물 (5) (2.0 g, 50％)를 수득하였다.
Figure 112008020730925-pct00027
단계 5: N-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)-2-(피리딘-3-일메틸술피닐)벤즈아미드 (6):
CHCl3 (6 ml) 중 중간체 (5) (0.143, 0.370 mmol)의 용액에 Et4NBr (0.004 g, 0.018 mmol) 및 IBX (0.142 g, 0.507 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3으로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-5％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물 (17) (0.026 g, 18％)을 수득하였다.
Figure 112008020730925-pct00028
실시예 G : BOC 탈보호를 위한 일반적 방법
MeOH (0.1 M) 중 적절한 BOC-보호된 아민 (1 당량)의 용액에 도웩스(DOWEX) 50WX2-400 이온 교환 수지 (10 당량)를 첨가하고, 혼합물을 40 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 수지를 MeOH 3 부분으로 세척하였다. 이어서, 20％ NH4OH/MeOH 용액을 3 부분으로 적용하여 처리함으로써 생성물을 수지로부터 유리시켰다. 염기성 알콜 세척물을 진공하에 농축시켜 원하는 탈보호된 아민을 제공하였다.
Figure 112008020730925-pct00029
실시예 42 : N-(3- 메틸부틸 )-2-[(피리딘-3- 일아미노 ) 술포닐 ] 벤즈아미드
Figure 112008020730925-pct00030
표제 화합물을 메틸 2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤조에이트 및 3-메틸부 틸아민을 사용하여 상기 기재된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 2.0 g을 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해시키고, 환류 온도로 가열하여 추가로 정제하였다. 화합물이 완전히 용해되었을 때, 생성된 용액을 실온으로 매우 서서히 냉각시켰다. 생성된 결정을 실온에서 30 분 동안 방치한 후에, 깔때기를 이용하여 여과하고, 차가운 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하고, 고진공하에 16 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체 (1.67 g, 84％)로 수득하였다.
Figure 112008020730925-pct00031
실시예 43 : N-(3- 플루오로벤질 )-2-[(피리딘-3- 일아미노 ) 술포닐 ] 벤즈아미드
Figure 112008020730925-pct00032
표제 화합물을 메틸 2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤조에이트 및 3-플루오로벤질아민을 사용하여 상기 기재된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 25 g을 EtOH (300 mL)에 용해시키고, 수조를 이용하여 80 ℃로 부드럽게 가열하여 추가로 정제하였다. 이어서, 생성된 고체 물질을 서서히 용해시키고, 추가의 EtOH (50 mL)를 첨가하여 모든 고체를 완전하게 용해시켰다. 용액을 실온에 방치하여 1 시간 동안 결정화시켰다. 생성된 결정을 수집하고, 고진공하에 16 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 결정질 고체 (21 g, 84％)로 수득하였다.
Figure 112008020730925-pct00033
실시예 63 : N-부틸-2-[(피리딘-3- 일아미노 ) 술포닐 ] 벤즈아미드
Figure 112008020730925-pct00034
표제 화합물을 메틸 2-[(피리딘-3-일아미노)술포닐]벤조에이트 및 n-부틸아민을 사용하여 상기 기재된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 2.0 g을 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해시켜 추가로 정제하였다. 이어서, 헥산을 용액이 흐려질 때까지 용액에 적가하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 몇 방울을 첨가하여 맑은 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 대략 48 시간 동안 실온에 방치하였다. 생성된 고체를 수집하고, 20％ 에틸 아세테이트/헥산 (3×150 mL)으로 세척하고, 실온에서 밤새 고진공하에 건조시켜 표제 화합물을 결정질 고체 (1.64 g, 82％)로 수득하였다.
Figure 112008020730925-pct00035
실시예 1 내지 393:
하기 실시예 화합물은 적절한 화학식 3 및 4 (반응식 1 및 2에 기재되어 있음)의 화합물을 사용하여 실시예 2에 따라 제조하였다. 화학식 3의 화합물은 상기 기재된 바와 같이 제조하였고, 화학식 4의 화합물은 상업적으로 입수하거나 또는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조하였다.
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실시예 G: 실시예 화합물에 대한 시험관내 활성 데이타
1. 화합물 K iapp 의 결정
본 발명의 화합물의 재조합 CYP3A4 효소에 대한 Kiapp는 다음과 같이 결정하였다. 분석은 100 mM 인산나트륨 완충액 (pH 7.0, 5 mM TCEP, 및 기질 및 억제제 첨가시 2％ 디메틸포름아미드 (최종 농도) 함유)에서 수행하였다. Kiapp 값을 결정하기 위한 통상적인 반응은 실온에서 솔리드 블랙 코스타(Costar) u-바닥 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 각각의 웰에서, 재조합 CYP3A4 효소 (5.5 nM 또는 8 nM, 효소의 상업적 공급원에 따른 최종 농도)를 분석 완충액에서 적어도 30 분 동안 억제제의 존재하에 예비인큐베이션하였다. 예비인큐베이션이 완료되면 (약 30 분), NADPH (200 uM, 최종 농도) 및 7-벤질옥시-4-(트리플루오로메틸)-쿠마린 (BFC) (5 uM, 최종 농도)을 첨가하여 반응을 개시하였다. 쿠마린 기질의 산화를 96-웰 플레이트 판독기 폴라스타(POLARstar) (비엠지 랩테크(BMG LABTECH), 독일 오펜부르크 소재)로 기록하였다.
초기 반응 속도는 다양한 농도의 억제제의 부재 또는 존재하에 형광 생성물의 방출이 시간에 따라 비례할 때 반응 처음 5 분 동안 측정하였다. 비-부분적 및 부분적 억제제의 경우, Kiapp 값은 각각 모리슨 JF(Morrison JF) (문헌 [Morrison JF. Biochim Biophys Acta. 1969, 185:269-86]) 및 세들라섹 SE (Szedlaseck SE) 등 (문헌 [Szedlascek, S.E., Ostafe, V., Serban, M., and Vlad, M.O. Biochem. J. 1988, 254:311-312])이 개발한 단단한-결합 억제제에 대한 식을 이용하여 결정하였다.
형광 기질 BFC는 시그마(Sigma) (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였다. 재조합 효소의 두 상업적 공급원이 본 연구에 사용되었다: 재조합 CYP3A4 - b5 효소 (배큘로좀스(Baculosomes; 등록상표), 인비트로젠(Invitrogen; 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)으로부터 구입) 및 재조합 CYP3A4 + b5 효소 (수퍼좀스(Supersomes; 등록상표), BD 바이오사이언시즈 (BD Biosciences; 미국 매사추세츠주 워번 소재)로부터 구입).
2. 테스토스테론 대사 억제의 측정에 의한 CYP3A4 에 대한 IC 50 의 결정
본 분석은 표준 96 웰 플레이트 설계를 이용하여 수행하였다.　 IC50 값은 6 가지 농도 (예를 들면, 750, 250, 83.3, 27.8, 9.3 및 3.1 nM)의 시험 화합물 각각에 대해 결정된 억제 백분율로부터 계산하였다. 인큐베이션 기질 혼합물은 25 μM 테스토스테론, 0.1 mg/mL 인간 간 마이크로좀, 1 mM NADPH 및 인산칼륨 완충액 (100 mM, pH 7.4)을 함유한다.　 내부 표준에 대한 대사물 피크 영역 비율의 정도는 LC-MS/MS 분석에 의해 결정하였다. 테스토스테론 대사로부터의 6-β-OH-테스토스테론의 생성은 8 분 동안 인큐베이션한 후에 대사물에 대해 제작된 표준 곡선과 비교하여 결정하였다.
샘플은 패러다임(Paradigm) MS4 2-원 펌프 (미크롬 바이오레조시즈 인크.(Michrom BioResources Inc.), 미국 캘리포니아주 어번 소재) 및 LEAP CTC PAL 오토샘플러 (LEAP 테크놀로지스(LEAP Technologies), 미국 노쓰 캐롤라이나주 카보로 소재)가 장착된 사이엑스(Sciex) API 3000 질량 분광기 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재)를 이용하여 MRM 모드로 분석하였다. 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi), 4 μ, 폴라-RP(Polar-RP), 10×2.0 mm 컬럼 (페노메넥스, 미국 캘리포니아주 토랜스 소재)을 물 중 0.1％ 포름산 (A) 및 메탄올 중 0.1％ 포름산 (B)의 이동상 조성물로의 분리에 사용하였다. 다음과 같은 구배를 이용하였다.
시간(분) ％B 유속 (mL/분)
0.0 0 0.8
0.1 95 0.8
0.55 95 0.8
0.6 0 0.8
샘플 주입 부피는 10 ㎕로, 이는 스플릿 포스트-컬럼을 따라 질량 분광기로 0.4 mL/분의 속도로 흐른다. 다음과 같은 API 3000 질량 분광기 세팅을 이용하여 분석을 수행하였다.
기기 세팅
이온화 방법 ESI, 양성
경계면 터보-이온분무
탈용매화 용도 (TEM) 450 ℃
이온분무 전압 (IS) 5000
커튼 가스(curtain gas) (CUR) 15
네뷸라이저 (NEB) 10
충돌 가스(collision gas) (CAD) 6
진입 전위(entrance potential) (EP) 10
화합물 전이(m/z) DP FP CE CXP 체류 시간(분)
6-OH-테스토스테론 분석물질 305.4>269.2 56 170 21 18 0.44
3. 미다졸람 대사 억제의 측정에 의한 CYP3A4 에 대한 IC 50 의 결정
본 분석은 표준 96 웰 플레이트 설계를 이용하여 수행하였다.　 IC50 값은 6 가지 농도 (예를 들면, 750, 250, 83.3, 27.8, 9.3 및 3.1 nM)의 시험 화합물 각각에 대해 결정된 억제 백분율로부터 계산하였다. 인큐베이션 기질 혼합물은 2 μM 미다졸람, 0.1 mg/mL 인간 간 마이크로좀, 1 mM NADPH 및 인산칼륨 완충액 (100 mM, pH 7.4)을 함유한다.　 내부 표준에 대한 대사물 피크 영역 비율의 정도는 LC-MS/MS 분석에 의해 결정하였다. 미다졸람 대사로부터의 1-히드록시미다졸람의 생성은 8 분 동안 인큐베이션한 후에 대사물에 대해 제작된 표준 곡선과 비교하여 결정하였다.
샘플은 패러다임 MS4 2-원 펌프 (미크롬 바이오레조시즈 인크., 미국 캘리포 니아주 어번 소재) 및 LEAP CTC PAL 오토샘플러 (LEAP 테크놀로지스, 미국 노쓰 캐롤라이나주 카보로 소재)가 장착된 사이엑스 API 3000 질량 분광기 (어플라이드 바이오시스템즈, 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재)를 이용하여 MRM 모드로 분석하였다. 페노메넥스 시너지, 4 μ, 폴라-RP, 10×2.0 mm 컬럼 (페노메넥스, 미국 캘리포니아주 토랜스 소재)을 물 중 0.1％ 포름산 (A) 및 메탄올 중 0.1％ 포름산 (B)의 이동상 조성물로의 분리에 사용하였다. 다음과 같은 구배를 이용하였다.
시간(분) ％B 유속 (mL/분)
0.0 0 0.8
0.1 95 0.8
0.55 95 0.8
0.6 0 0.8
샘플 주입 부피는 10 ㎕로, 이는 스플릿 포스트-컬럼을 따라 질량 분광기로 0.4 mL/분의 속도로 흐른다. 다음과 같은 API 3000 질량 분광기 세팅을 이용하여 분석을 수행하였다.
기기 세팅
이온화 방법 ESI, 양성
경계면 터보-이온분무
탈용매화 용도 (TEM) 450 ℃
이온분무 전압 (IS) 5000
커튼 가스 (CUR) 15
네뷸라이저 (NEB) 10
충돌 가스 (CAD) 6
진입 전위 (EP) 10
화합물 전이(m/z) DP FP CE CXP 체류 시간(분)
1-히드록시미다졸람 분석물질 342.2>203.1 46 130 29 18 0.44
Figure 112008020730925-pct00124
Figure 112008020730925-pct00125
Figure 112008020730925-pct00126
Figure 112008020730925-pct00127
Figure 112008020730925-pct00128

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112010027100690-pct00131
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4는 수소, C1-C6 알킬, 할로, CN, OR12a, 및 CF3으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소이고;
    R6, R7, R8 및 R9는 수소이고;
    R10은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R11은 -(CR12aR12b)tC1-C6 알킬, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴 및 -(CR12aR12b)t헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
    R12a 및 R12b는 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R12a 및 R12b는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C3-C11 시클로알킬 또는 C2-C10 헤테로시클릴 기를 형성하고;
    R13은 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -(CR12aR12b)tCN, -(CR12aR12b)tCF3, -(CR12aR12b)tOCF3, -(CR12aR12b)tC3-C11 시클로알킬, -(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -(CR12aR12b)t헤테로아릴, -O(CR12aR12b)tR12a, -O(CR12aR12b)tC6-C10 아릴, -O(CR12aR12b)tC2-C10 헤테로시클릴, -O(CR12aR12b)t헤테로아릴, -(CR12aR12b)tCO2(C1-C6 알킬), -(CR12aR12b)tN(R12aR12b), -(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b, -(CR12aR12b)tOR12a, -(CR12aR12b)tS(O)R12a 및 -(CR12aR12b)tS(O)2R12a로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C3-C11 시클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 각각 하나 이상의 R14로 임의로 치환되고;
    R14는 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OR12a로부터 독립적으로 선택되고;
    t는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R11이 -(CH2)C6-C10 아릴 또는 -(CH2)2C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴은 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
    R12a가 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R13이 각각 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -CF3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1, R2 및 R4가 수소이고;
    R3이 C1-C6 알킬, -Cl, -F, -CN, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -CF3이고;
    R10이 수소 또는 -CH3이고;
    R13이 각각 C1-C6 알킬, -Cl, -F, -CN, -CF3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1, R2 및 R4가 수소이고;
    R3이 -CH3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이고;
    R5가 수소이고;
    R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
    R10이 수소 또는 -CH3이고;
    R11이 -(CH2)C6-C10 아릴 또는 -(CH2)2C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴은 하나 이상의 R13으로 임의로 치환되고;
    R13이 각각 C1-C6 알킬, -Cl, -F, -CN, -CF3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1, R2 및 R4가 수소이고;
    R3이 -OCH3 또는 -OCH2CH3이고;
    R5가 수소이고;
    R6, R7, R8 및 R9가 수소이고;
    R10이 수소 또는 -CH3이고;
    R11이 -(CH2)C6-C10 아릴 또는 -(CH2)2C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴은 -Cl 및 -F로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(2-메틸페닐)에틸]-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디클로로벤질)-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; 2-{[(5-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤즈아미드; N-(3,4-디클로로벤질)-2-{[(5-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(5-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; 2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드; 2-{[(5-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; N-(4-클로로-2-메틸벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3-클로로-2-메틸벤질)-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,5-디클로로벤질)-2-{[(5-메틸피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; 및 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-2-{[(5-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드; 및 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-{[(4-에톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}-N-메틸벤즈아미드로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  8. 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, HIV-감염된 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 암프레나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, 아타자나비르, 팔리나비르, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포삼프레나비르 칼슘으로부터 선택된 HIV 프로테아제 억제제를 더 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 제약상 허용되는 염 및 용매화물로부터 선택된 제1 화합물 및 항-HIV 화합물인 제2 화합물을 포함하는, HIV-감염된 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 제2 화합물이 (N-{(1S)-3-[3-이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-엑소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아미드), 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 또는 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드)인 제약 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 제2 화합물이 암프레나비르, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 및 포삼프레나비르 칼슘으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  13. 항-HIV 화합물인 제1 화합물 및 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 제약상 허용되는 염 및 용매화물로부터 선택된 제2 화합물을 포함하는, HIV 감염의 치료에서 포유동물에서의 약동학을 개선시키기 위한 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 항-HIV 화합물이 암프레나비르, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 인비라제, 로피나비르, TMC-126, 아타자나비르, 팔리나비르, GS-3333, KNI-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 브레카나비르, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-알릴-3-{(2S,3S)-2-히드록시-3-[(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐부타노일}-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드 또는 포삼프레나비르 칼슘인 제약 조성물.
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