JP2009508931A - シトクロムp4503a4(cyp3a4)の阻害剤としてのピリジンアミノスルホニル置換ベンズアミド - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本出願は、35 U.S.C.§119(e)に従って、その全てを参照により完全にここに組み込む、2005年9月23日出願の米国特許出願第60/720,151号、2005年10月3日出願の第60/723,115号、2005年10月11日出願の、60/725,469号、2006年1月25日出願の第60/762,256号、および2006年8月7日出願の第60/821,664号の優先権を主張する。
R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tハロ、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、−(CR12aR12b)tCF3、および−(CR12aR12b)tC6〜C10アリールから選択され、
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R6、R7、R8、およびR9は、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tハロ、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tCF3、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、−(CR12aR12b)tR12a、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tR12a、−O(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−O(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−O(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−O(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tOR12a、および−O(CR12aR12b)tN(R12aR12b)から選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数個のR14で置換されていてもよく、
R10およびR11は、それぞれ独立に水素、−(CR12aR12b)tC1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、および−(CR12aR12b)tヘテロアリールから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数個のR13で置換されていてもよく、または
R10およびR11は、それらが結合する原子と一緒に、1個または複数個のR13で置換されていてもよいC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
各R12aおよびR12bは、それぞれ独立に水素およびC1〜C6アルキルから選択され、または
R12aおよびR12bは、それらが結合する原子と一緒に、C3〜C11シクロアルキルまたはC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
各R13は、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tCF3、−(CR12aR12b)tOCF3、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tR12a、−O(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−O(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−O(CR12aR12b)tヘテロアリール、−(CR12aR12b)tCO2(C1〜C6アルキル)、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、−(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tS(O)R12a、および−(CR12aR12b)tS(O)2R12aから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数個のR14で置換されていてもよく、
各R14は、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OR12aから選択され、
各tは、それぞれ独立に0、1、2、3、4、5、および6から選択される)、または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R2、R3、R4が、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tハロ、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、および−(CR12aR12b)tCF3から選択され、
R5が、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R6、R7、R8、およびR9が、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tハロ、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tCF3、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、−(CR12aR12b)tR12a、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tR12a、−O(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−O(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−O(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−O(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tOR12a、および−O(CR12aR12b)tN(R12aR12b)から選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数個のR14で置換されていてもよく、
R10およびR11が、それぞれ独立に水素、−(CR12aR12b)tC1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、および−(CR12aR12b)tヘテロアリールから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数個のR13で置換されていてもよく、
各R12aおよびR12bが、それぞれ独立に水素およびC1〜C6アルキルから選択され、または
R12aおよびR12bが、それらが結合する原子と一緒に、C3〜C11シクロアルキルまたはC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tCF3、−(CR12aR12b)tOCF3、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tR12a、−O(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−O(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−O(CR12aR12b)tヘテロアリール、−(CR12aR12b)tCO2(C1〜C6アルキル)、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、−(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tS(O)R12a、および−(CR12aR12b)tS(O)2R12aから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数個のR14で置換されていてもよく、
各R14が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OR12aから選択され、
各tが、それぞれ独立に0、1、2、3、4、5、および6から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R2、R3、R4が、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、ハロ、−CN、−OR12a、および−CF3から選択され、
R5が、水素であり、
R6、R7、R8、およびR9が、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tハロ、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tCF3、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、−(CR12aR12b)tR12a、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tR12a、−O(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−O(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−O(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−O(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tOR12a、および−O(CR12aR12b)tN(R12aR12b)から選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数個のR14で置換されていてもよく、
R10およびR11が、それぞれ独立に水素、−(CR12aR12b)tC1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、および−(CR12aR12b)tヘテロアリールから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数個のR13で置換されていてもよく、
各R12aおよびR12bが、それぞれ独立に水素およびC1〜C6アルキルから選択され、または
R12aおよびR12bが、それらが結合する原子と一緒に、C3〜C11シクロアルキルまたはC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tCF3、−(CR12aR12b)tOCF3、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tR12a、−O(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−O(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−O(CR12aR12b)tヘテロアリール、−(CR12aR12b)tCO2(C1〜C6アルキル)、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、−(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tS(O)R12a、および−(CR12aR12b)tS(O)2R12aから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数個のR14で置換されていてもよく、
各R14が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OR12aから選択され、
各tが、それぞれ独立に0、1、2、3、4、5、および6から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R2、R3、R4が、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、ハロ、−CN、−OR12a、および−CF3から選択され、
R5が、水素であり、
R6、R7、R8、およびR9が、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tハロ、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tCF3、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、−(CR12aR12b)tR12a、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tR12a、−O(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−O(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−O(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−O(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tOR12a、および−O(CR12aR12b)tN(R12aR12b)から選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数個のR14で置換されていてもよく、
R10が、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R11が、−(CR12aR12b)tC1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、および−(CR12aR12b)tヘテロアリールから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数個のR13で置換されていてもよく、
各R12aおよびR12bが、それぞれ独立に水素およびC1〜C6アルキルから選択され、または
R12aおよびR12bが、それらが結合する原子と一緒に、C3〜C11シクロアルキルまたはC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tCF3、−(CR12aR12b)tOCF3、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tR12a、−O(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−O(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−O(CR12aR12b)tヘテロアリール、−(CR12aR12b)tCO2(C1〜C6アルキル)、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、−(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tS(O)R12a、および−(CR12aR12b)tS(O)2R12aから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数個のR14で置換されていてもよく、
各R14が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OR12aから選択され、
各tが、それぞれ独立に0、1、2、3、4、5、および6から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R2、R3、R4が、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、ハロ、−CN、−OR12a、および−CF3から選択され、
R5が、水素であり、
R6、R7、R8、およびR9が、水素であり、
R10が、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R11が、−(CR12aR12b)tC1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、および−(CR12aR12b)tヘテロアリールから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数個のR13で置換されていてもよく、
各R12aおよびR12bが、それぞれ独立に水素およびC1〜C6アルキルから選択され、または
R12aおよびR12bが、それらが結合する原子と一緒に、C3〜C11シクロアルキルまたはC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tCF3、−(CR12aR12b)tOCF3、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tR12a、−O(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−O(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−O(CR12aR12b)tヘテロアリール、−(CR12aR12b)tCO2(C1〜C6アルキル)、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、−(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tS(O)R12a、および−(CR12aR12b)tS(O)2R12aから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数個のR14で置換されていてもよく、
各R14が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OR12aから選択され、
各tが、それぞれ独立に0、1、2、3、4、5、および6から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R2、R3、R4が、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、ハロ、−CN、−OR12a、および−CF3から選択され、
R5が、水素であり、
R6、R7、R8、およびR9が、水素であり、
R10が、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R11が、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリールであり、前記C6〜C10アリールは、1個または複数個のR13で置換されていてもよく、
各R12aおよびR12bが、それぞれ独立に水素およびC1〜C6アルキルから選択され、または
R12aおよびR12bが、それらが結合する原子と一緒に、C3〜C11シクロアルキルまたはC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tCF3、−(CR12aR12b)tOCF3、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tR12a、−O(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−O(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−O(CR12aR12b)tヘテロアリール、−(CR12aR12b)tCO2(C1〜C6アルキル)、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、−(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tS(O)R12a、および−(CR12aR12b)tS(O)2R12aから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数個のR14で置換されていてもよく、
各R14が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OR12aから選択され、
各tが、それぞれ独立に0、1、2、3、4、5、および6から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を与える。
R1、R2、R3、R4が、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、ハロ、−CN、−OR12a、および−CF3から選択され、
R5が、水素であり、
R6、R7、R8、およびR9が、水素であり、
R10が、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R11が、−(CR12aR12b)C6〜C10アリールまたは−(CR12aR12b)2C6〜C10アリールであり、前記C6〜C10アリールは、1個または複数個のR13で置換されていてもよく、
各R12aおよびR12bが、それぞれ独立に水素およびC1〜C6アルキルから選択され、または
R12aおよびR12bが、それらが結合する原子と一緒に、C3〜C11シクロアルキルまたはC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tCF3、−(CR12aR12b)tOCF3、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tR12a、−O(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−O(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−O(CR12aR12b)tヘテロアリール、−(CR12aR12b)tCO2(C1〜C6アルキル)、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、−(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tS(O)R12a、および−(CR12aR12b)tS(O)2R12aから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数個のR14で置換されていてもよく、
各R14が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OR12aから選択され、
各tが、それぞれ独立に0、1、2、3、4、5、および6から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R2、R3、R4が、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、ハロ、−CN、−OR12a、および−CF3から選択され、
R5が、水素であり、
R6、R7、R8、およびR9が、水素であり、
R10が、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R11が、−(CH2)C6〜C10アリールまたは−(CH2)2C6〜C10アリールであり、前記C6〜C10アリールは、1個または複数個のR13で置換されていてもよく、
R12aが、水素またはC1〜C6アルキルであり、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R3、およびR4が、水素であり、
R2が、C1〜C6アルキル、ハロ、−CN、−OR12a、または−CF3であり、
R5が、水素であり、
R6、R7、R8、およびR9が、水素であり、
R10が、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R11が、−(CH2)C6〜C10アリールまたは−(CH2)2C6〜C10アリールであり、前記C6〜C10アリールは、1個または複数個のR13で置換されていてもよく、
R12aが、水素またはC1〜C6アルキルであり、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R3、およびR4が、水素であり、
R2が、C1〜C6アルキル、−Cl、−F、−CN、−OCH3、−OCH2CH3、または−CF3であり、
R5が、水素であり、
R6、R7、R8、およびR9が、水素であり、
R10が、水素または−CH3であり、
R11が、−(CH2)C6〜C10アリールまたは−(CH2)2C6〜C10アリールであり、前記C6〜C10アリールは、1個または複数個のR13で置換されていてもよく、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、−Cl、−F、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R3、およびR4が、水素であり、
R2が、C1〜C6アルキル、−OCH3、または−OCH2CH3であり、
R5が、水素であり、
R6、R7、R8、およびR9が、水素であり、
R10が、水素または−CH3であり、
R11が、−(CH2)C6〜C10アリールまたは−(CH2)2C6〜C10アリールであり、前記C6〜C10アリールは、1個または複数個のR13で置換されていてもよく、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、−Cl、−F、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R3、およびR4が、水素であり、
R2が、−CH3、−OCH3、または−OCH2CH3であり、
R5が、水素であり、
R6、R7、R8、およびR9が、水素であり、
R10が、水素または−CH3であり、
R11が、−(CH2)C6〜C10アリールまたは−(CH2)2C6〜C10アリールであり、前記C6〜C10アリールは、1個または複数個のR13で置換されていてもよく、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、−Cl、−F、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R2、およびR4が、水素であり、
R3が、C1〜C6アルキル、−Cl、−F、−CN、−OCH3、−OCH2CH3、または−CF3であり、
R5が、水素であり、
R6、R7、R8、およびR9が、水素であり、
R10が、水素または−CH3であり、
R11が、−(CH2)C6〜C10アリールまたは−(CH2)2C6〜C10アリールであり、前記C6〜C10アリールは、1個または複数個のR13で置換されていてもよく、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、−Cl、−F、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R2、およびR4が、水素であり、
R3が、−CH3、−OCH3または−OCH2CH3であり、
R5が、水素であり、
R6、R7、R8、およびR9が、水素であり、
R10が、水素または−CH3であり、
R11が、−(CH2)C6〜C10アリールまたは−(CH2)2C6〜C10アリールであり、前記C6〜C10アリールは、1個または複数個のR13で置換されていてもよく、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、−Cl、−F、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R2、およびR4が、水素であり、
R3が、−OCH3または−OCH2CH3であり、
R5が、水素であり、
R6、R7、R8、およびR9が、水素であり、
R10が、水素または−CH3であり、
R11が、−(CH2)C6〜C10アリールまたは−(CH2)2C6〜C10アリールであり、前記C6〜C10アリールは、それぞれ独立に−Clおよび−Fから選択される1種または複数の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9が、水素であり、
R10が、水素または−CH3であり、
R11が、−(CH2)C6〜C10アリールまたは−(CH2)2C6〜C10アリールであり、前記C6〜C10アリールは、1個または複数個のR13で置換されていてもよく、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10が、水素であり、
R11が、−(CH2)C6〜C10アリールまたは−(CH2)2C6〜C10アリールであり、前記C6〜C10アリールは、1個または複数個のR13で置換されていてもよく、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9が、水素であり、
R10が、−CH3であり、
R11が、−(CH2)C6〜C10アリールまたは−(CH2)2C6〜C10アリールであり、前記C6〜C10アリールは、1個または複数個のR13で置換されていてもよく、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R2、R3、R4が、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、ハロ、−CN、−OR12a、および−CF3から選択され、
R5が、水素であり、
R6、R7、R8、およびR9が、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tハロ、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tCF3、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、−(CR12aR12b)tR12a、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tR12a、−O(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−O(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−O(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−O(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tOR12a、および−O(CR12aR12b)tN(R12aR12b)から選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数個のR14で置換されていてもよく、
R10およびR11が、それらが結合する原子と一緒に、1個または複数個のR13で置換されていてもよいC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
各R12aおよびR12bが、それぞれ独立に水素およびC1〜C6アルキルから選択され、または
R12aおよびR12bが、それらが結合する原子と一緒に、C3〜C11シクロアルキルまたはC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tCF3、−(CR12aR12b)tOCF3、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tR12a、−O(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−O(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−O(CR12aR12b)tヘテロアリール、−(CR12aR12b)tCO2(C1〜C6アルキル)、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、−(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tS(O)R12a、および−(CR12aR12b)tS(O)2R12aから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数個のR14で置換されていてもよく、
各R14が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OR12aから選択され、
各tが、それぞれ独立に0、1、2、3、4、5、および6から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩または溶媒和物を提供する。
R1、R2、R3、R4が、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、ハロ、−CN、−OR12a、および−CF3から選択され、
R5が、水素であり、
R6、R7、R8、およびR9が、水素であり、
R10およびR11が、それらが結合する原子と一緒に、1個または複数個のR13で置換されていてもよいC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
各R12aおよびR12bが、それぞれ独立に水素およびC1〜C6アルキルから選択され、または
R12aおよびR12bが、それらが結合する原子と一緒に、C3〜C11シクロアルキルまたはC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tCF3、−(CR12aR12b)tOCF3、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tR12a、−O(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−O(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−O(CR12aR12b)tヘテロアリール、−(CR12aR12b)tCO2(C1〜C6アルキル)、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、−(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tS(O)R12a、および−(CR12aR12b)tS(O)2R12aから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数個のR14で置換されていてもよく、
各R14が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OR12aから選択され、
各tが、それぞれ独立に0、1、2、3、4、5、および6から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩または溶媒和物を提供する。
R1、R2、R3、R4が、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、ハロ、−CN、−OR12a、および−CF3から選択され、
R5が、水素であり、
R6、R7、R8、およびR9が、水素であり、
R10およびR11が、それらが結合する原子と一緒に、1個または複数個のR13で置換されていてもよいC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
R12aが、水素またはC1〜C6アルキルであり、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩または溶媒和物を提供する。
R1、R3、およびR4が、水素であり、
R2が、C1〜C6アルキル、ハロ、−CN、−OR12a、または−CF3であり、
R5が、水素であり、
R6、R7、R8、およびR9が、水素であり、
R10およびR11が、それらが結合する原子と一緒に、1個または複数個のR13で置換されていてもよいC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
R12aが、水素またはC1〜C6アルキルであり、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を与えている。
R1、R3、およびR4が、水素であり、
R2が、C1〜C6アルキル、−Cl、−F、−CN、−OCH3、−OCH2CH3、または−CF3であり、
R5が、水素であり、
R6、R7、R8、およびR9が、水素であり、
R10およびR11が、それらが結合する原子と一緒に、1個または複数個のR13で置換されていてもよいC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R2、およびR4が、水素であり、
R3が、C1〜C6アルキル、−Cl、−F、−CN、−OCH3、−OCH2CH3、または−CF3であり、
R5が、水素であり、
R6、R7、R8、およびR9が、水素であり、
R10およびR11が、それらが結合する原子と一緒に、1個または複数個のR13で置換されていてもよいC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を与える。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9が、水素であり、
R10およびR11が、それらが結合する原子と一緒に、1個または複数個のR13で置換されていてもよいC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tハロ、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tOR12a、および−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)から選択され、
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R6、R7、R8、およびR9は、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tハロ、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tOR12a、および−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)から選択され、
R10およびR11は、それぞれ独立に水素、−(CR12aR12b)tC1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、および−(CR12aR12b)tヘテロアリールから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、少なくとも1個のR13で置換されていてもよく、または
R10およびR11は、それらが結合する原子と一緒に、少なくとも1個のR13で置換されていてもよいC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
各R12aおよびR12bは、それぞれ独立に水素およびC1〜C6アルキルから選択され、または
R12aおよびR12bは、それらが結合する原子と一緒に、C3〜C11シクロアルキル基を形成し、
各R13は、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−O(CR12aR12b)tR12a、−O(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−O(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−O(CR12aR12b)tヘテロアリール、−CO2(C1〜C6アルキル)、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、−C(O)NR12aR12b、および−(CR12aR12b)tOR12aから選択され、前記C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、少なくとも1個のR14で置換されていてもよく、
各R14は、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、および−OR12aから選択され、
各tは、それぞれ独立に0、1、2、3、4、5、および6から選択される)、または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R1、R2、R3、R4が、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tハロ、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tOR12a、および−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)から選択され、
R5が、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R6、R7、R8、およびR9が、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tハロ、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tOR12a、および−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)から選択され、
R10およびR11が、それぞれ独立に水素、−(CR12aR12b)tC1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、および−(CR12aR12b)tヘテロアリールから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、少なくとも1個のR13で置換されていてもよく、または
R10およびR11が、それらが結合する原子と一緒に、少なくとも1個のR13で置換されていてもよいC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
各R12aおよびR12bが、それぞれ独立に水素およびC1〜C6アルキルから選択され、または
R12aおよびR12bが、それらが結合する原子と一緒に、C3〜C11シクロアルキル基を形成し、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−O(CR12aR12b)tR12a、−O(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−O(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−O(CR12aR12b)tヘテロアリール、−CO2(C1〜C6アルキル)、および−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)から選択され、前記C1〜C6アルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、少なくとも1個のR14で置換されていてもよく、
各R14が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、および−OR12aから選択され、
各tが、それぞれ独立に0、1、2、3、4、5、および6から選択される、式(I)の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
R11が、−(CR12aR12b)tC1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、および−(CR12aR12b)tヘテロアリールから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、少なくとも1個のR13で置換されていてもよく、
tが、1または2である、式(I)の化合物
を提供する。
2−[(ピリジン−3−イルアミノ)スルホニル]安息香酸メチル
2−{[(5−メチルピリジン−3−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチル
2−{[(5−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチルの調製
ステップ1:3−ブロモ−5−メトキシピリジン
2−{[(4−メトキシピリジン−3−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチルの調製
ステップ1:4−メトキシピリジン−3−アミン
2−{[(5−シアノピリジン−3−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチルの調製
Schareina、T.ら、J.Organometallic Chemistry 2004、689、4576で公表された手順に従って2−{[(5−シアノピリジン−3−イル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチルを調製した。
N−(1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イルエチル)−2−[(ピリジン−3−イルメチル)スルフィニル]ベンズアミドの合成
酸1(170.0g、1.1mol)、H2SO4(20mL、0.37mol)および無水MeOH(300mL)を2日間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。水を加え、混合物をCH2Cl2(3×1000mL)で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、NaHCO3水溶液(2×300mL)、水(2×250mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、粗製化合物2(165.0g、89.6%)をもたらした。これは、さらに精製しないで使用した。
化合物2(70.0g、0.4167mol)、1−(ブロモメチル)ベンゼン(82.8g、0.5mol)、K2CO3(350g、2.49mol)およびCH3CN(500mL)の混合物を終夜還流させた。この混合物を室温まで冷まして置いてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。水を加えた後、混合物をCH2Cl2(3×500mL)で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、Na2CO3水溶液(2×200mL)、水(2×300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。蒸発後、粗製化合物3を得た(64.0g、59.4%)。これは、さらに精製しないで使用した。
化合物3(55.0g、0.212mol)のMeOH/H2O(300mL/50mL)溶液に、LiOH・H2O(17.8g、0.425mol)を0℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、TLCから出発原料が消費されたことが分かった。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、Et2O(2×1L)で抽出して、中性の不純物を除去した。水層を1N HCl水溶液(50mL)でpH3〜4に調節し、EtOAc(2×1L)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を水(2×200mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物4(35.0g、67%)をもたらした。これは、さらに精製しないで使用した。
酸4(2.75g、11.2mmol)と2−メチル−1−モルホリノプロパン−2−アミン(1.12mL、7.4mmol))の無水DMF/DMSO溶液に、EDCI(2.58g、13.32mmol)、HOBt(0.182g、13.32mmol)およびNMM(3.35mL、29.6mmol)を加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去した。水(10mL)を加えた後、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、1N NaOH水溶液(15mL)、水(3×10mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し;残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ petroleum 1:5)によって精製して、5(2.0g、50%)をもたらした。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δ ppm 8.46(d,1H)8.43(dd,1H)7.52〜7.56(m,1H)7.45〜7.50(m,1H)7.20〜7.24(m,2H)7.13〜7.19(m,1H)6.66(s,1H)4.08(s,2H)3.63(t,4H)2.57〜2.62(m,6H)1.44(s,6H)
中間体5(0.143、0.370mmol)のCHCl3(6ml)溶液に、Et4NBr(0.004g、0.018mmol)およびIBX(0.142g、0.507mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過および濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5% MeOH/CH2Cl2)によって精製して、化合物17(0.026g、18%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)d ppm 8.45(d,1H)8.07〜8.11(m,1H)7.39〜7.53(m,5H)7.13〜7.20(m,1H)7.05(s,1H)4.40(d,1H)4.19(d,1H)3.61〜3.70(m,4H)2.48〜2.65(m,6H)1.46(d,6H)
BOC脱保護のための一般的な方法
適切なBOC保護アミン(1等量)のMeOH(0.1M)溶液に、ダウエックス50WX2−400イオン交換樹脂(10等量)を加え、混合物を40℃で3時間加熱する。次いでこの混合物を室温まで冷まして置き、ろ過する。樹脂を3部分のMeOHで洗浄した。次いで生成物を、3部分で加える20%NH4OH/MeOHの溶液で処理することによって樹脂から遊離させる。塩基性アルコール洗浄液を真空中で濃縮して、所望の脱保護アミンを生成する。
N−(3−メチルブチル)−2−[(ピリジン−3−イルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
N−(3−フルオロベンジル)−2−[(ピリジン−3−イルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
N−ブチル−2−[(ピリジン−3−イルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
適切な式3および4の化合物(スキーム1および2に記載されている通り)を用いて、実施例2に従って以下の実施例を調製した。式3の化合物は、上記の通りに調製し、式4の化合物は、市販されており、または当業者に既知の方法を用いて調製した。
実施例のためのin vitro活性データ
1.化合物Kiappの決定
組換えCYP3A4酵素に対する本発明の化合物のKiappの決定を、以下のように行った。基質および阻害剤の添加後、5mM TCEPおよび2%ジメチルホルムアミド(最終濃度)を含有する100mMリン酸ナトリウム緩衝液pH7.0中でアッセイを行った。Kiapp値を決定するための代表的な反応を室温で黒一色のCostar u底96ウェルポリプロピレンプレート中で実施した。各ウェルでは、組換えCYP3A4酵素(5.5nMまたは8nM、最終濃度は酵素の商業供給源によって決まる)を阻害剤の存在下で少なくとも30分間アッセイ緩衝液中でプレインキュベートした。プレインキュベーションが完了(約30分)したら、NADPH(200uM、最終濃度)、および7−ベンジルオキシ−4−(トリフルオロメチル)−クマリン(BFC)(5uM、最終濃度)を加えることによって反応を開始した。クマリン基質の酸化は、96ウェルプレートリーダーPOLARstar(BMG LABTECH、Offenburg、ドイツ)によって記録した。
本アッセイは、標準的な96ウェルプレートデザインを用いて行った。IC50値は、各試験化合物について6種類の濃度(例えば:750、250、83.3、27.8、9.3および3.1nM)で決定した阻害率から計算する。インキュベーション基質ミックスは、25μMテストステロン、0.1mg/mLヒト肝ミクロソーム、1mM NADPH、およびリン酸カリウム緩衝液(100mM、pH7.4)を含有する。内部標準に対する代謝産物ピーク面積比の定量は、LC−MS/MS分析によって決定する。テストステロン代謝からの6−β−OH−テストステロンの生成は、インキュベーション後8分間に代謝産物について作成した標準曲線と比較して確認する。
本アッセイは、標準的な96ウェルプレートデザインを用いて行った。IC50は、各試験化合物について6種類の濃度(例えば:750、250、83.3、27.8、9.3および3.1nM)で決定した阻害率から計算する。インキュベーション基質ミックスは、2μMミダゾラム、0.1mg/mLヒト肝ミクロソーム、1mM NADPH、およびリン酸カリウム緩衝液(100mM、pH7.4)を含有する。内部標準に対する代謝産物ピーク面積比の定量は、LC−MS/MS分析によって決定する。ミダゾラム代謝からの1−ヒドロキシミダゾラムの生成は、インキュベーション後8分間に代謝産物について作成した標準曲線と比較して確認する。
Claims (21)
- 式(I)の化合物
R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tハロ、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、−(CR12aR12b)tCF3、および−(CR12aR12b)tC6〜C10アリールから選択され、
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R6、R7、R8、およびR9は、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tハロ、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tCF3、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、−(CR12aR12b)tR12a、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tR12a、−O(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−O(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−O(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−O(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tOR12a、および−O(CR12aR12b)tN(R12aR12b)から選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ、1個または複数個のR14で置換されていてもよく、
R10およびR11は、それぞれ独立に水素、−(CR12aR12b)tC1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、および−(CR12aR12b)tヘテロアリールから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数個のR13で置換されていてもよく、または
R10およびR11は、それらが結合する原子と一緒に、1個または複数個のR13で置換されていてもよいC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
各R12aおよびR12bは、それぞれ独立に水素およびC1〜C6アルキルから選択され、または
R12aおよびR12bは、それらが結合する原子と一緒に、C3〜C11シクロアルキルまたはC2〜C10ヘテロシクリル基を形成し、
各R13は、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tCF3、−(CR12aR12b)tOCF3、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−(CR12aR12b)tヘテロアリール、−O(CR12aR12b)tR12a、−O(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−O(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、−O(CR12aR12b)tヘテロアリール、−(CR12aR12b)tCO2(C1〜C6アルキル)、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、−(CR12aR12b)tC(O)NR12aR12b、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tS(O)R12a、および−(CR12aR12b)tS(O)2R12aから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数個のR14で置換されていてもよく、
各R14は、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OR12aから選択され、
各tは、それぞれ独立に0、1、2、3、4、5、および6から選択される)、または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - R1、R2、R3、R4が、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tハロ、−(CR12aR12b)tCN、−(CR12aR12b)tOR12a、−(CR12aR12b)tN(R12aR12b)、および−(CR12aR12b)tCF3から選択され、
R10およびR11が、それぞれ独立に水素、−(CR12aR12b)tC1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、および−(CR12aR12b)tヘテロアリールから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数個のR13で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - R1、R2、R3、R4が、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、ハロ、−CN、−OR12a、および−CF3から選択され、
R5が、水素である、請求項2に記載の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - R10が、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R11が、−(CR12aR12b)tC1〜C6アルキル、−(CR12aR12b)tC3〜C11シクロアルキル、−(CR12aR12b)tC6〜C10アリール、−(CR12aR12b)tC2〜C10ヘテロシクリル、および−(CR12aR12b)tヘテロアリールから選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C11シクロアルキル、C6〜C10アリール、C2〜C10ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基はそれぞれ、1個または複数個のR13で置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - R6、R7、R8、およびR9が、水素である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
- R11が、−(CH2)C6〜C10アリールまたは−(CH2)2C6〜C10アリールであり、前記C6〜C10アリールは、1個または複数個のR13で置換されていてもよく、
R12aが、水素またはC1〜C6アルキルであり、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、請求項5に記載の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - R1、R3、およびR4が、水素であり、
R2が、C1〜C6アルキル、ハロ、−CN、−OR12a、または−CF3である、請求項6に記載の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - R2が、C1〜C6アルキル、−Cl、−F、−CN、−OCH3、−OCH2CH3、または−CF3であり、
R10が、水素または−CH3であり、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、−Cl、−F、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、請求項7に記載の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - R1、R2、およびR4が、水素であり、
R3が、C1〜C6アルキル、−Cl、−F、−CN、−OCH3、−OCH2CH3、または−CF3であり、
R10が、水素または−CH3であり、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、−Cl、−F、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、請求項6に記載の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - R1、R2、R3、R4が、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、ハロ、−CN、−OR12a、および−CF3から選択され、
R5が、水素であり、
R10およびR11が、それらが結合する原子と一緒に、1個または複数個のR13で置換されていてもよいC2〜C10ヘテロシクリル基を形成する、請求項1に記載の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - R6、R7、R8、およびR9が、水素である、請求項10に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
- R12aが、水素またはC1〜C6アルキルであり、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、請求項11に記載の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - R1、R3、およびR4が、水素であり、
R2が、C1〜C6アルキル、ハロ、−CN、−OR12a、または−CF3である、請求項12に記載の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - R2が、C1〜C6アルキル、−Cl、−F、−CN、−OCH3、−OCH2CH3、または−CF3であり、
各R13が、それぞれ独立にC1〜C6アルキル、ハロゲン、−CN、−CF3、および−OCF3から選択される、請求項13に記載の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - R1、R2、およびR4が、水素であり、
R3が、C1〜C6アルキル、−Cl、−F、−CN、−OCH3、−OCH2CH3、または−CF3である、請求項12に記載の化合物または
その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。 - 有効量の少なくとも1種の請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 有効量の(N−{(1S)−3−[3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−1−フェニルプロピル)−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド)、1−エンド−{8−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル、またはN−{(1S)−3−[3−エンド−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル}アセトアミド)をさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- アンプレナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、インビラーゼ、ロピナビル、アタザナビル、パリナビル、インディナビル、チプラナビル、ダルナビル、ブレカナビル、(4R)−N−アリル−3−{(2S,3S)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロキシ−2−メチルベンゾイル)アミノ]−4−フェニルブタノイル}−5,5−ジメチル−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド、およびホスアンプレナビルカルシウムから選択されるHIVプロテアーゼ阻害剤をさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- HIV感染哺乳動物のHIV感染症を治療するための医薬品の調製における第1の化合物および第2の化合物の使用であって、前記第1の化合物が請求項1から15のいずれか一項に記載のものから選択され、前記第2の化合物が抗HIV化合物である、使用。
- 前記第2の化合物が(N−{(1S)−3−[3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−1−フェニルプロピル)−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド)、1−エンド−{8−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル、またはN−{(1S)−3−[3−エンド−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル}アセトアミド)である、請求項19に記載の使用。
- 前記第2の化合物がアンプレナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、インビラーゼ、ロピナビル、アタザナビル、パリナビル、インディナビル、チプラナビル、ダルナビル、ブレカナビル、(4R)−N−アリル−3−{(2S,3S)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロキシ−2−メチルベンゾイル)アミノ]−4−フェニルブタノイル}−5,5−ジメチル−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド、およびホスアンプレナビルカルシウムから選択される、請求項19に記載の使用。
Applications Claiming Priority (6)
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