CN102427810A - 作为trpm8拮抗剂的氨磺酰基苯甲酸衍生物 - Google Patents

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大见仁
川村清
安藤一男
宍户祐二
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Abstract

本发明涉及通式(I)的氨磺酰基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐、它们的制备方法、含有它们的药物组合物及它们在治疗由TRPM8受体介导的各种紊乱中的用途。

Description

作为TRPM8拮抗剂的氨磺酰基苯甲酸衍生物
技术领域
本发明涉及作为TRPM8受体的调节剂发挥作用的氨磺酰基苯甲酸衍生物。本发明还涉及新型氨磺酰基苯甲酸衍生物的制备方法及它们在用于治疗广范围的疾病、综合症及紊乱，尤其治疗炎症、疼痛及泌尿系统疾病或紊乱中的用途。
背景技术
瞬时受体电位(TRP)通道是离子通道中最大组之一，其细分为6种亚族(TRPV、TRPM、TRPA、TRPC、TRPP及TRPML)。TRP通道是通过各种物理(例如，温度、摩尔渗透压浓度及机械)及化学刺激而被活化的阳离子-选择性通道。TRPM8是TRP通道家族成员。该受体于2002年被克隆(McKemy，D.D.，et al.，Nature 416，52-58，2002；Peier，A.D.，Cell 108，705-715，2002)，显示出对低温及薄荷醇较敏感，由此被命名为薄荷醇冷受体-1(CMR-1)。TRPM8不仅能探知无毒害低温(15～28℃)及有毒害低温(＜15℃)两者范围内的温度变化，还能够探知由薄荷醇及icilin之类的化学制剂引起的温度变化。
TRPM8位于包含A-δ及C-纤维的初级伤害感受神经元上，并且通过炎症-介导性第二信使信号来进行调节(Abe，J.，et al.，Neurosci Lett 2006，397(1-2)，140-144；Premkumar，L.S.，et al.，J.Neurosci，2005，25(49)，11322-11329)。A-δ及C-纤维上的TRPM8的定位可以为在神经元变性而诱发疼痛，时常伴随灼热感的疼痛的病理学病症中对异常低温敏感性奠定基础(Kobayashi，K.，et al.，J Comp Neurol，2005，493(4)，596-606；Roza，C，et al.Pain，2006，120(1-2)，24-35；及Xing，H.，et al.，J Neurophysiol，2006，95(2)，1221-30)。Gauchan等报道了在初级传入纤维(primary afferent)中，TRPM8的表达在小鼠的奥沙利铂-诱发异常性冷痛模型有所增加(Gauchan，P.，et al.，Neurosci Lett，2009，458，93-95)。作为第三代铂类化疗药物的奥沙利铂对患者诱发严重的感觉器官神经中毒性，其因低温暴露而恶化。
由化学或热性冷却而诱发的畏寒及逆行性烧灼感(paradoxical burning)与在广范围的临床疾病中显现出的症状密切对应，因此，对开发TRPM8调节剂作为新型抗痛觉过敏剂或抗异常性疼痛剂提供较强的理论根据。已周知TRRM8还在脑、肺、膀胱、胃肠道、血管、前列腺及免疫细胞中表达，由此提供其在广范围的疾病中对治疗调节的可能性。
据Bayer Healthcare AG的国际专利申请WO2006/040136A1，作为用于治疗泌尿系统紊乱的薄荷醇冷受体-1(CMR-1)拮抗剂，记载有取代4-苄氧基-苯甲胺衍生物。据Bayer Healthcare AG的国际专利申请WO2006/040103A1，记载有用于治疗和/或预防呼吸系统疾病或紊乱的方法及药物组合物。国际专利申请WO2009/012430中记载有用于治疗薄荷醇冷受体(CMR)相关疾病的磺酰胺药物，即TRPM8。
本行业中要求在疾病、综合症或病症受TRPM8受体调节影响的哺乳类中可使用于下述疾病、综合症或病症的TRPM8拮抗剂，所述疾病、综合症或病症为：慢性疼痛；神经病变性疼痛，包括异常性冷痛和糖尿病性神经病变；术后疼痛；骨关节炎；类风湿性关节炎疼痛；癌症疼痛；神经痛；神经病变；痛觉过敏；神经损伤；偏头痛；丛集性及紧张性头痛；缺血；肠易激综合症；神经退行性变；纤维肌痛；脑卒中；疥疮；精神紊乱，包括焦虑症和抑郁症；哮喘及慢性阻塞性肺疾患或呼吸道疾病，即例如COPD之类的炎症性紊乱；肺动脉高血压；焦虑症，包括其他压力相关紊乱；泌尿系统疾病或紊乱，例如逼尿肌过度活动或膀胱过度活动症、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动或逼尿肌反射亢进、特发性逼尿肌过度活动或逼尿肌不稳定、良性前列腺增生和下尿路综合症；及其组合。
发明内容
TRPM8拮抗剂必须从胃肠道被良好地吸收，代谢稳定且具有适当的药物动力学特性。它们必须为无毒性。并且，理想的备选药物会以稳定、非吸收性、容易剂型化的物理形态存在。尤其是一直要求化合物强力结合至TRPM8受体并显示出作为拮抗剂的功能活性。本发明提供具有优异的TRPM8拮抗活性的新型化合物。
本发明的化合物因在通式I的Ar1上存在5～7个杂环基而在结构上不同于上述引用技术。
而且，WO2009/025793中公开了氨磺酰基苯甲酸化合物。化合物中一部分明示归属于权利要求。但是，该化合物涉及用于认识味觉，尤其是调节苦味的人2型味觉受体，其与用于治疗由TRPM8受体介导的各种紊乱的TRPM8受体拮抗剂大不相同。即，本发明中的氨磺酰基苯甲酸衍生物作为专利中的实施例、作为用于治疗由TRPM8受体介导的各种紊乱的有效的TRPM8受体拮抗活性，尚未被公开。
本发明提供分别记载于本申请的下述通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗由TRPM8受体活性；尤其由TRPM8拮抗活性介导的病症或紊乱的药物中的的用途。
{通式1}
Figure BDA0000103813410000031
其中，
R1、R2、R3、R4、R5及R6独立地选自由氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基及C3-C7环烷基构成的组；或者，R1和R2与它们所键合的原子一同形成可含氧和/或氮的3-6元环；所述环可选地被独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基构成的组中的1～4个取代基取代；R3和R4与它们所键合的原子一同形成可含氧和/或氮的3-6元环；所述环可选地被独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基构成的组中的1～4个取代基取代；R5和R6与它们所键合的原子一同形成可含氧和/或氮的3-6元环；所述环可选地被独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基构成的组中的1～4个取代基取代；
m为0或1；
n为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；
A1、A2、A3及A4独立地选自氮原子和碳原子；其中，氮原子数多达2个；
Z为H、Ar2或由通式R7N(R8)C(＝O)-表示的取代基，其中，
R7和R8独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、5-10元芳基及5-10元芳基C0-C4烷基；
所述芳基可选地被独立地选自由羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环烷基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基及硝基构成的组中的1～5个取代基取代；
C3-C8环烷基及3-8元杂环基C1-C4烷基；
所述杂环基和烷基可独立地具有独立地选自C1-C4烷基和卤素的1～4个取代基；
或者，R7和R8与它们所键合的氮原子一同形成可含氮、氧或硫的4-8元环，其中，4-8元环可选地被独立地选自由羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、氨基、桥氧基、C1-C4烷基氨基及二(C1-C4烷基)氨基构成的组中的1-6个取代基取代；
Ar1为芳基，其可选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、氰基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-C4烷基-O(O＝)C-、R9N(R10)C(＝O)-、C1-C4烷基磺酰基氨基、C3-C7环烷基、R9C(＝O)N(R10)-、NH2(HN＝)C-或5-10元芳基C0-C4烷基取代；所述芳基可选地被独立地选自由羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C7环烷基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基及硝基构成的组中的1～5个取代基取代；
Ar2为芳基，其可选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、硝基、C1-C4烷基甲硅烷基、二(C1-C4烷基)甲硅烷基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、氰基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-C4烷基-O(O＝)C-、R9N(R10)C(＝O)-、C1-C4烷基磺酰基氨基、C3-C7环烷基、R9C(＝O)N(R10)-、NH2(HN＝)C-、5-10元芳氧基或5-10元芳基C0-C4烷基取代；所述芳氧基、芳基及C3-C7环烷基可选地被独立地选自由羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C7环烷基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、R9N(R10)C(＝O)-及硝基构成的组中的1～5个取代基取代；
R9和R10独立地选自R7和R8的定义；
X独立地选自HO(O＝)C-C0-C4烷基、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C7环烷基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、硝基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基C(＝O)-、C1-C4烷基-O(O＝)C-、R11N(R12)C(＝O)-、C1-C4烷基磺酰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基烷基、C3-C7环烷基、R11C(＝O)N(R12)-、R11C(＝O)N(R12)C1-C4烷基、R11N(R12)SO2N(R13)C0-C4烷基、R11N(R12)C(＝O)N(R13)C0-C4烷基、NH2(HN＝)C-、C3-C7环烷基、3-7元杂环基及5-10元芳基C0-C4烷基；所述杂环基和烷基可独立地具有独立地选自C1-C4烷基和卤素的1～4个取代基；
R11、R12及R13独立地选自R7和R8的定义；
p为1、2、3、4或5；当p为2以上时，X可相同或不同；及
Y为化学键、氧原子、硫原子或氮原子；当Y为氧原子、硫原子或氮原子时，所述取代基Y可独立地具有独立地选自R7和R8的定义中的取代基。
为了将通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐使用于治疗中，它们通常会按照标准药学实践被配制为药物组合物。
本发明还提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及包含药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明提供在上述定义中m为O的如通式(I)所记载的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的优选化合物由在上述定义中m为0；Ar1为5-7元杂环基的通式(I)表示。
本发明的更优选的化合物由在上述定义中m为0；Ar1为选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及三嗪基的5-7元杂环基的通式(I)表示。
本发明的最优选的化合物由m为0；Ar1为2-吡啶基或3-吡啶基；A1、A2、A3及A4为碳原子的通式(I)表示。
本发明的适当的个别化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物如下：
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-叔丁基苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-环己基乙基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，4-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-异丙基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氯苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氰基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(2-氯-4-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，5-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，5-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氯苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氯苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-甲基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-苯基丙基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-3-氟苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-3-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(3-氟-4-甲基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-4-氟苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(1-甲基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-4-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(3-氯-4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三甲基甲硅烷基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-氰基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-甲基苯甲酸；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-羟基吡啶-3-磺酰胺；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-甲基苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-甲氧基苯甲酸；
2-(4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-苯乙基氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-环丙基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(吡啶-3-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(噻吩-2-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(吡啶-4-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(呋喃-2-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-([1，1′-联苯基]-4-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(噁唑-5-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(皮考啉氨基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-([1，1′-联苯基]-3-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-([1，1′-联苯基]-2-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
(R)-4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环己基甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-苯氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环丁基甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(噻吩-3-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氰基苯磺酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯磺酰胺；
N-(4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苄基)乙酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(((N，N-二甲基氨磺酰基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3，3-二甲基脲基)甲基)苯磺酰胺；
4-(N-苄基-N-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-氯苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-苯基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(呋喃-2-基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(噻吩-3-基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-氯苯甲酸；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-氟苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-氟苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环戊基甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基环丙基)氨磺酰基)苯甲酸；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((N，N-二甲基氨磺酰基)氨基)苯磺酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-脲基苯磺酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(氨磺酰基氨基)苯磺酰胺；
(S)-4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；及
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(羟基甲基)苯-1-磺酰胺。
本发明的进一步适当的个别化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物如下：
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，4-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氯苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氰基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(2-氯-4-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，5-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，5-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氯苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氯苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-3-氟苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-3-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-4-氟苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-4-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(3-氯-4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-氰基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-甲基苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(吡啶-3-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-([1，1’-联苯基]-2-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-氯苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；及
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸。
并且，本发明提供包含分别记载于本申请的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和所述化合物的药学上可接受的载体的药物组合物。
并且，本发明提供包含分别记载于本申请的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和所述化合物的药学上可接受的载体及其他药理学活性剂的药物组合物。
并且，本发明提供包括混合通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物的制备方法。
并且，本发明提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法中的中间体。
并且，本发明提供对于在哺乳类对象中由TRPM8受体活性介导的病症或紊乱的治疗方法，其包括将治疗有效量的分别记载于本申请的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要治疗的哺乳动物。
在其他方式中，本发明提供包括混合通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物的制备方法。
由TRPM8受体活性介导的病症或紊乱的例子包括TRPM8相关疾病，但并不限于此。
发明效果
本发明的化合物显示出TRPM8受体拮抗活性。本发明的化合物可显示出更少的毒性、良好的吸收、分布、良好的溶解度，除TRPM8受体以外可显示出更少的蛋白质结合亲和性、更少的药物-药物相互作用及良好的代谢稳定性。
具体实施方式
作为本申请中所使用的术语即基团或基团的一部分，例如在烷氧基或羟基烷基中“烷基”是指所有异构体形态的直链或侧链烷基。术语“C1-C4烷基”如上述所定义，是指至少含有1个及最多含有4个碳原子的烷基。作为这种烷基的例子，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。作为这种烷氧基的例子，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。
本申请中所使用的术语“环烷基”是指单-或双环，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烯基及金刚烷基等，但并不限于此。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，术语“卤代”是指卤素：氟代(-F)、氯代(-Cl)、溴代(-Br)及碘代(-I)。
本申请中所使用的术语“卤代烷基”是指被如上所定义的卤原子取代的烷基，包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、氯甲基、三氯甲基、碘甲基及溴甲基等，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“卤代烷氧基”表示卤烷基-O-，包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、氯甲氧基、三氯甲氧基、碘甲氧基及溴甲氧基等，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“烯基”是指具有至少1个双键的烃基，包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“炔基”是指具有至少1个三重键的烃基，包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“烷氧基”表示“烷基”为如上所定义的-O-烷基。
本申请中所使用的术语“芳基”是指可含有0～4个选自O、N及S的杂原子的单-羧基或单-杂环基；所述杂环基包括不饱和及饱和杂环部分双方；其中，不饱和杂环基部分包括呋喃基、呋吖基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、四唑基、噻唑基、三嗪基、苯硫基、三唑基和它们的N-氧化物及它们的S-氧化物；
其中，饱和杂环部分包括吖丁啶基、1，4-二氧杂环己基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、哌啶-2-酮-基、吡咯烷-2-酮-基、吗啉基、四氢呋喃基、硫代吗啉基和四氢噻吩基及它们的N-氧化物以及它们的S-氧化物。
本申请中所使用的术语“杂环”是指包括1个以上的选自氮、氧及硫的杂环原子的饱和环。作为这种杂环基的例子，包括吖丁啶基、1，4-二氧杂环己基、六氢氮杂基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、硫代吗啉基和四氢噻吩基及它们的N-氧化物以及它们的S-氧化物。
本申请中所使用的术语“Co”是指直接键合。
本申请中所使用的术语“保护基”是指选自记载于文献[Protective Groupsin Organic Synthesis edited by T.W.Greene et al.(John Wiley&Sons，1999)中的典型羟基或氨基保护基的羟基或氨基保护基。
本申请中所使用的术语“治疗的”是指逆转、缓和、抑制适用上述术语的紊乱或病症的进展，或者预防这种紊乱或病状或这种紊乱或病状的一种以上的症状。本申请中所使用的术语“治疗”如上面的“治疗的”所定义，是指治疗的行为。
本申请中所使用的术语“治疗的”及“治疗”是指逆转、缓和、抑制适用上述术语的紊乱或病症或这种紊乱或病症的一个以上的症状的进展，或者预防它们的治疗、缓和及预防措施。
如果没有特别提及，本申请中所使用的冠词“a”或“an”是指其冠词所提及的对象的单数形和复数形双方。
“本发明的化合物”的范围内包括通式(I)的化合物的所有盐、溶剂化物、水合物、络合物、多形体、前体药物、放射性-标记衍生物、立体异构体及光学异构体。
通式(I)的化合物可形成其酸加成盐。为了在药物中使用，可领会通式(I)的化合物的盐需在药学上可接受。适当的药学上可接受的盐对本领域技术人员来讲是周知的，包括如文献：J.Pharm.Sci，1977，66，1-19中所记载的由无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；及有机酸，例如琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸形成的酸加成盐。特定的通式(I)的化合物还可以与1当量以上的酸形成酸加成盐。本发明包括其范围内所有可能的化学计量及非化学计量形态。并且，含有羧基之类的酸性官能团的特定化合物可分离为抗衡离子可选自钠、钾、锂、钙、镁等及有机碱的它们的无机盐形态。
通式(I)的化合物及其盐可制备为晶质或无定形形态，晶质时可选地被水化或溶剂化。本发明在其范围内包含化学计量水合物或溶剂化物及含有可变数量的水和/或溶剂的化合物。
具有非药学上可接受的抗衡离子或联合溶剂的盐及溶剂化物包括在本发明的范围内，例如在制备通式(I)的其他化合物及它们的药学上可接受的盐时用作中间体。
此外，通式(I)的化合物能够以前体药物来给药。本申请中所使用的术语，通式(I)的化合物的“前体药物”是给药于患者时终究在体内释放通式(I)的化合物的化合物功能性衍生物。以前体药物给药通式(I)的化合物时，本领域技术人员可实施下列中的一种以上：(a)变更化合物的体内起效时间；(b)变更化合物的体内作用持续时间；(c)变更化合物的体内输送或分布；(d)变更化合物的体内溶解度；及(e)克服化合物所面临的副作用或其他难点。使用于制备前体药物的典型的功能性衍生物包括在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的变体。包括制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是周知的。
特定的通式(I)的化合物中可存在一部分手性碳原子，在这种情况下，通式(I)的化合物作为立体异构体而存在。本发明包括对映异构体、非对映立体异构体及它们的混合物如外消旋体，还扩展到如通式(I)的化合物的立体异构体形态的所有光学异构体。不同的立体异构体形态可通过通常方法相互分离或分解，或者任意给定的异构体可通过通常的立体选择性或非对称合成来获得。
本申请中，特定化合物可以以多种互变异构体形态而存在，且理解为本发明包括所有那种互变异构体形态。
并且，虽然本发明还与记载于本申请的化合物相同，但包括1个以上的原子被具有不同于在自然中普遍发现的原子质量或原子序数的原子质量或质量序数的原子取代的同位素-标记化合物。可掺入于本发明的化合物中的同位素的例子，包括如3H、11C、14C、18F、123I及125I之类的、氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘及氯的同位素。含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物包括在本发明的范围内。本发明的同位素-标记化合物，例如掺入了例如3H和14C之类的放射性同位素的化合物对药物和/或基质组织分布分析有用。从制备的容易性及检测性的观点考虑，尤其优选氚(即3H)及碳-14(即14C)的同位素。11C及18F同位素尤其对PET(正电子发射断层摄影)有用，125I同位素尤其对SPECT(单光子发射计算机断层摄影)有用，它们均对脑成像法有用。并且，由重氢，即如2H的更重的同位素进行的取代可以带来来源于更大代谢稳定性的特定治疗方面的优点，例如增加体内半衰期或减少剂量需要，因此根据情况这可以是优选的。本发明的同位素-标记化合物一般可通过进行公开于下述反应式和/或实施例的程序，接着使用可立即利用的同位素-标记试剂来代替非同位素-标记试剂来进行制备。
本发明化合物对TRPM8的效能和效力可通过在记载于本申请的人类克隆受体上进行的化验报告来测定。通式(I)的化合物利用记载于本申请的功能测定来证实了TRPM8受体中的拮抗活性。
由此，通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐用于治疗由TRPM8受体介导的病症或紊乱。尤其通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐用于治疗广范围的疾病、综合症及紊乱，尤其用于治疗如下炎症、疼痛及泌尿系统疾病或紊乱，其为：慢性疼痛；神经病变性疼痛，包括异常性冷痛和糖尿病性神经病变；术后疼痛；骨关节炎；类风湿性关节炎疼痛；癌症疼痛；神经痛；神经病变；痛觉过敏；神经损伤；偏头痛；丛集性及紧张性头痛；缺血；肠易激综合症；神经退行性变；纤维肌痛；脑卒中；疥疮；精神紊乱，包括焦虑症和抑郁症；哮喘及慢性阻塞性肺疾患或呼吸道疾病，即例如COPD之类的炎症性紊乱；肺动脉高血压；焦虑症，包括其他压力相关紊乱；泌尿系统疾病或紊乱，例如逼尿肌过度活动或膀胱过度活动症、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动或逼尿肌反射亢进、特发性逼尿肌过度活动或逼尿肌不稳定、良性前列腺增生和下尿路综合症；及其组合。
通式(I)的化合物对前述的各种疾病、综合症及紊乱的活性可以在本领域技术人员周知的适当的模型中加以确认。例如，在异常性冷痛及静态异常性疼痛模型之类的慢性压迫损伤(CCI)-诱发模型中确认了通式(I)的化合物对神经病变性疼痛的活性。
本申请中所使用的术语“治疗”理解为包括确定症状的预防及缓和。
可适当地在环境温度及大气压中通过混合而制备的本发明的药物组合物适用于一般经口、非经口或直肠给药用，其本身可以是片剂、胶囊剂、经口用液剂、粉末剂、颗粒剂、锭剂、可复溶(reconstitutable)粉末剂、注射或注入溶液或悬浮液或栓剂的形态。一般优选经口给药组合物。经口给药用片剂及胶囊剂可以是单位剂量型，也可以含有：结合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；压片润滑剂(例如，硬脂酸镁，滑石或硅石)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羧基乙酸淀粉钠)；及可接受的润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)之类的通常的赋形剂。片剂可按照标准药学实践中的周知方法来涂覆。
经口用液剂例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂形态，或者也可以是在使用前用于由水或其他适当的媒介物进行复溶的干燥产物形态。这种液剂可含有悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或食用氢化油脂)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性媒介物(可含食用油，例如杏仁油、含油酯、乙醇或分馏植物性油)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)、及根据需要可含有通常的调味剂或着色剂、缓冲盐以及根据情况可含有甜味剂之类的通常的添加剂。经口给药用制剂可适当地配制为赋予活性化合物或其药学上可接受的盐的经控制的释放。
为了非经口给药，利用通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介物来制备流体单位剂量型。可以一同使用通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介物与任意添加的防腐剂来以单位剂量型例如安瓿瓶或多剂量方式提供注射用剂型。组合物可采取油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液之类的形态，可含有如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的剂型助剂(formulatory agent)。或者，活性成分可以是在使用前溶于适当的媒介物例如无菌无热原水的粉末形态。根据媒介物或使用浓度，化合物可悬浮或溶解于媒介物中。制备溶液时，化合物可被溶解用于注射，并且过滤器在填充及密封于适当的小瓶或安瓿瓶之前灭菌。局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂之类的佐剂优选溶解于媒介物中。为了增进稳定性，组合物可以在填充于小瓶后冷冻，而水在真空中去除。化合物悬浮于媒介物而不是溶解于媒介物中且无法通过过滤来实现灭菌，除此之外，实际上通过相同的方法来制备非经口用悬浮液。化合物在悬浮于无菌媒介物之前可以暴露在环氧乙烷来灭菌。为了促进化合物的均匀分布，优选将表面活性剂或润湿剂包含于组合物中。
可用水性或油性基质配制乳液，一般还会含有1种以上的乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。还可以用包含1种以上的分散剂、稳定剂、可溶化剂或悬浮剂的水性或非水性基质配制滴剂。它们还可以含有防腐剂。
还可以用栓剂或保留灌肠剂例如，含有可可脂或其他甘油酯之类的通常的栓剂基质的直肠组合物配制通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐还可以配制为埋植剂。这种长效剂型可通过移植(例如，皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来给药。因此，例如，通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以用适当的高分子或疏水性物质(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制或者可配制为难溶性衍生物例如难溶性盐。
为了鼻腔内给药，通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制为通过适当的计量型或单一剂量装置给药的溶液，或者，可以用适当的载体配制为粉末混合物用于利用适当递送装置的给药。因此，通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制为用于经口、口腔、非经口、局部(包括眼和鼻)、埋植或直肠给药或者适于吸入或吹入(通过嘴或鼻)给药的形态。通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以被配制为用于以软膏、霜剂、凝胶剂、乳液、阴道栓、气溶胶或滴剂(例如，眼、耳或鼻滴剂)形态局部给药。软膏及霜剂例如可以添加适于水性或油性基质的增稠剂和/或胶凝剂来配制。用于眼部给药的软膏可利用无菌成分以灭菌方式制备。
尤其在治疗疼痛、炎症及泌尿系统疾病或紊乱时，TRPM8拮抗剂可以与其他药理活性化合物或2种以上的其他药理有效地组合。例如，可以与选自下述的1种以上的制剂组合来同时、依次或分别地给药如上述所定义的TRPM8拮抗剂尤其是通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物：
-阿片镇痛剂，例如吗啡、海洛因、氢吗啡酮、氧吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷、美沙酮、哌替啶、芬太奴、可卡因、可待因、双氢可待因、氧可酮、氢可酮、丙氧芬、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；
-非甾体类抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸、二氟苯水杨酸(diflusinal)、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美汀或佐美酸；
-巴比妥酸盐类镇定剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、丁比妥、布他比妥、普罗米那、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、本巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、硫戊比妥(theamylal)或戊硫代巴比妥；
-具有镇定作用的苯二氮卓，例如氯氮唑、氯卓酸盐、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑；
-具有镇定作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、扑尔敏或氯环嗪；
-镇定剂，例如苯乙派啶酮、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林；
-骨骼肌缓和剂，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或奥芬那君；
-NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢产物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚、吡咯喹啉醌、顺式-4-(膦酰甲基)-2-哌啶甲酸、布地品、EN-3231(MorphiDex(注册商标)、吗啡与右美沙芬的组合剂型)、托吡酯、奈拉美生(neramexane)或包含NR2B拮抗剂的培净福太(perzinfotel)，例如艾芬地尔、曲匹地尔(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟基乙基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
-α-肾上腺素能作用药，例如多沙唑嗪、坦洛新、可乐定、胍法辛、右美托咪定、莫达非尼或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰胺-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
-三环抗抑郁药，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林或去甲替林；
-抗惊厥药，例如卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸；
-速激肽(NK)拮抗剂，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮杂芳辛并[2，1-g][1，7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S)；
-毒蕈碱样拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那新、索非那新、替米维林及异丙托溴铵；
-COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、依托考昔或芦米考昔；
-煤焦油镇痛剂，尤其是扑热息痛；
-神经阻滞剂，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、硫利达嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯氮平、奥氮平、利司哌酮、齐拉西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊洛哌酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、联苯芦诺、阿塞那平、鲁拉西酮、氨磺必利、巴拉派瑞通(balaperidone)、帕林德雷(palindore)、依利色林、奥沙奈坦、利莫纳班、美兰钠坦(meclinertant)、Miraxion(注册商标)或撒瑞泽坦(sarizotan)；
-辣椒素(vanilloid)受体激动剂(例如仙人掌毒素)或拮抗剂(例如辣椒平)；
-β-肾上腺素能作用药，例如普萘洛尔；
-局部麻醉剂，例如美西律；
-皮质类固醇，例如地塞米松；
-5-HT受体激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT1B/1D激动剂，例如依来曲坦、舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦；
-5-HT2A受体拮抗剂，例如R(+)-α-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；
-胆碱能作用性(烟碱性)镇痛剂，例如异斯伯尼克林(ispronicline)(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟碱；
-Tramadol(注册商标)；
-PDEV抑制剂，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′：6，1]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351或他达拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-吖、丁啶基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
-α-2-δ配体，例如加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-正壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸及(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；
-大麻素；
-代谢调节型谷氨酸1亚型受体(mGluR1)拮抗剂；
-血清素再吸收抑制剂，例如舍曲林、舍曲林代谢产物甲基舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀(氟西汀去甲基代谢产物)、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢产物去甲基西酞普兰、草酸依地普仑、d，1-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺及曲唑酮；
-去甲肾上腺素(norepinephrine)再吸收抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林、安非他酮、安非他酮代谢产物羟基安非他酮、诺米芬辛及维洛沙秦(Vivalan(注册商标))、尤其是选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如瑞波西汀，尤其是(S，S)-瑞波西汀；
-双重血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如文拉法辛、文拉法辛代谢产物O-去甲文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢产物去甲氯米帕明、度洛西汀、米那普仑及丙米嗪；
-诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)抑制剂，例如S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-同型胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚酸、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫]-5-氯-3-吡啶甲腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫]-4-氯苯腈、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫]-5-噻吩丁醇、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫]-5-氯苯腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍乙基二硫化物；
-乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐；
-前列腺素E24亚型(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
-白三烯B4拮抗剂；例如1-(3-联苯基-4-基甲基-4-羟基-苯并二氢呋喃-7-基)-环戊羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；
-5-脂肪氧合酶抑制剂，例如齐留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)，1，4-苯醌(CV-6504)；
-钠通道阻滞剂，例如利多卡因；
-5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼；
-化疗药物，例如奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、紫杉醇、和
其药学上可接受的盐及溶剂化物。
这种组合在疗法中具有包括增效活性在内的显著优点。
根据给药方法，组合物可含有0.1～99重量％，优选含有10～60重量％的活性物质。使用于前述紊乱的治疗中的化合物的剂量因紊乱的严重程度、患者体重及其他类似因素而以通常的方式发生变更。
通式(I)的化合物或其药物组合物的治疗有效量相对于平均(70kg)的人为1天约1次或1日1次以上，例如1天2次、3次或4次的处方时，包含约0.05mg～约3000mg，尤其包含约1mg～约1000mg，更具体而言，包含约10mg～约500mg的活性成分的剂量范围；但本发明的活性化合物的治疗有效量根据欲治疗的疾病、综合症、病状及紊乱，会发生变动，这对本领域技术人员来讲是自知自明的。
经口给药时，以片剂形式提供将优选含有约0.01、约10、约50、约100、约150、约200、约250及约500毫克的本发明的化合物作为活性成分而含有的药物组合物。
优选地，可以以一天1日剂量给药，或者将共1天的剂量以1日2次、3次及4次的分次剂量给药通式(I)的化合物。
给药的通式(I)的化合物的最佳剂量可容易决定，根据使用的特定化合物、给药方式、制剂强度及疾病、综合症、病状或紊乱的进展程度，会发生变动。并且，根据包括对象的年龄、体重、饮食习惯及给药时间在内的接受治疗的特定对象相关因素，会产生为实现适当治疗水准而调节剂量的必要性。
因此，上述剂量为平均事例的例示。当然，可能会有更高或更低的剂量范围更具价值的个别情况，这种情况也包括在本发明的范畴内。
根据任意上述组合物及给药方案或者需要通式(I)的化合物的对象每当要求使用该化合物时，可根据在本技术领域内确定的组合及给药方案来给药通式(I)的化合物。
作为TRPM8离子通道的拮抗剂，通式(I)的化合物在治疗及预防包括动物、哺乳类及人类在内的对象中受TRPM8受体调节的影响的疾病、综合症、病状及紊乱的方法中是有用的。这种方法包括对需要那种治疗或预防的包括动物、哺乳类及人类在内的对象给药治疗有效量的通式(I)的化合物、盐或溶剂化物的步骤，并且所述方法由这种步骤构成且基本上由这种步骤构成。尤其是，通式(I)的化合物在预防或治疗疼痛或诱发这种疼痛的疾病、综合症、病症或紊乱、或者肺或血管功能障碍时有用。更具体而言，通式(I)的化合物通过对需要预防或治疗的对象给药治疗有效量的通式(I)的化合物，而在预防或治疗炎性痛、炎症性痛觉过敏症状、神经病变性疼痛、焦虑症、抑郁症及包括在周围血管疾病、血管性高血压、肺动脉高血压、雷诺病及冠状动脉疾病在内的因感冒而恶化的心血管疾病时有用。
炎性痛的例子包括包含炎症性肠病、内胀痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、阵痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、毒虫螫伤、神经原性膀胱、间质性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触性皮炎/过敏症、疥疮、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、肠易激综合症、胆囊炎、胰脏炎、乳房切除术后疼痛综合症、痛经、子宫内膜异位症、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎的疾病、病状、综合症、紊乱或由疼痛病态引起的疼痛。
炎性痛的一种类型为炎症性痛觉过敏，其可进一步区分为炎症性躯体痛觉过敏或炎症性内脏痛觉过敏。炎症性躯体痛觉过敏可通过对热、机械和/或化学刺激存在过敏性的炎症性痛觉过敏病状的出现而被表征。炎症性内脏痛觉过敏也可以通过存在增进的内胀应激性的炎症性痛觉过敏病状的出现而被表征。
炎症性痛觉过敏的例子包括包含炎症、骨关节炎、类风湿关节炎、背痛、关节痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、术后疼痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、毒虫螫伤、神经原性膀胱、尿失禁、间质性膀胱炎、尿路感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、接触性皮炎/过敏症、疥疮、湿疹、咽炎、肠炎、肠易激综合症、包含克罗恩病或溃疡性结肠炎的炎症性肠病疾病的症状、病症、紊乱或疼痛病状。
本发明的一种实施方式涉及存在对热、机械和/或化学刺激的过敏性的炎症性躯体痛觉过敏的治疗方法，其包括对需要治疗的哺乳类给药治疗有效量的通式(I)的化合物、盐或溶剂化物的步骤。
本发明的其他实施方式涉及存在增进的内脏应激性的炎症性内脏痛觉过敏的治疗方法，其包括对需要治疗的哺乳类给药治疗有效量的通式(I)的化合物、盐或溶剂化物的步骤，且所述方法由该步骤构成和/或基本上由该步骤构成。
本发明的另一其他实施方式涉及存在对寒冷刺激的过敏性的异常性冷痛的治疗方法，其包括对需要治疗的哺乳类给药治疗有效量的通式(I)的化合物、盐或溶剂化物的步骤，且所述方法由这种步骤构成且/或基本上由这种步骤构成。
炎症性过敏症的例子包括尿失禁、良性前列腺肥大、咳嗽、哮喘、鼻炎及鼻过敏症、疥疮、接触性皮炎和/或皮肤过敏及慢性阻塞性肺疾病。
神经病变性疼痛的例子包括包含癌症、神经系统紊乱、嵴柱及周围神经手术、脑肿瘤、创伤性脑损伤(TBI)、骨髓损伤、慢性疼痛综合症、纤维肌痛、慢性疲劳综合症、神经痛(三叉神经痛、舌咽神经痛、带状疱疹后神经痛及灼痛)、狼疮、类肉瘤病、周围神经病变、两侧性周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、骨髓相关神经病变、脑卒中、肌萎缩性侧束硬化症(ALS)、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经痛、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残端痛、幻肢痛、骨折、口腔神经病变性疼痛、Charcot′s病、复杂性局部痛综合症I和II(CRPS I/II)、神经根病、格林-巴利综合症、感应异常性股痛、灼口综合症、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、分节性神经炎、Gombault′s神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、Morton′s神经痛、鼻睫神经痛、枕骨神经痛、红斑性神经痛(red neuralgia)、Sluder′s神经痛、蝶腭(splenopalatine)神经痛、眶上神经痛、外阴痛或翼管神经痛的疾病、综合症、病状、紊乱或由疼痛病状引起的疼痛。
神经病变性疼痛的一种类型为神经病变性异常冷痛，可通过对寒冷刺激的过敏性的神经病理相关异常性疼痛的出现而被表征。神经病变性异常冷痛的例子包括包含神经病变性疼痛或神经痛、脊柱及由周围神经手术或外伤引起的疼痛、外伤性脑损伤(TBI)、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、灼痛、周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、脑卒中、周围神经炎、多发性神经炎、复杂性局部痛综合症I和II(CRPS I/II)及神经根病的疾病、综合症、病状、紊乱或由疼痛状态引起的异常疼痛。
焦虑症的例子包括社会焦虑、创伤后应激障碍、恐惧症、社交恐惧症、特殊恐惧症、惊恐性障碍、强迫症、急性应激、障碍、分离焦虑障碍及一般焦虑障碍。
忧郁症的例子包括重性忧郁症、两极型障碍、季节性情感障碍、产后抑郁症、躁郁症及两级型忧郁症。
一般合成
在整个本申请中，以下述含义使用下述略语：
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲基亚砜
EtOAc：乙酸乙酯
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
DCM：二氯甲烷
DME：1，2-二甲氧基乙烷
TFA：三氟乙酸
MeCN：乙腈
Et3N：三乙基胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
FMOC：9-芴甲氧基羰基
HOBT：1-羟基苯并三唑
HBTU：苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯
BOP：苯并三唑-1-氧三(二甲胺基)磷鎓六氟磷酸盐
HPLC：高压液相色谱
tR：保留时间
MHz：兆赫兹
NMR：核磁共振
TLC：薄层色谱法
术语“碱”对所使用的碱的种类同样没有特别限制，在此可同等地使用在这种类型的反应中通常使用的任意碱。这种碱的例子包括如下：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化钡；碱金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠及氢化钾；碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠及叔丁醇钾；碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾及碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，例如，碳酸氢锂、碳酸氢钠及碳酸氢钾；胺，例如N-甲基吗啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、皮考啉、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、卢剔啶及可力丁；氨基碱金属，例如氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钾、二异丙基氨基钠、双(三甲甲硅烷基)氨基锂及双(三甲甲硅烷基)氨基钾。其中，优选三乙基胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、DABCO、吡啶、卢剔啶、可力丁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钡及碳酸铯。
反应一般且优选在惰性溶剂的存在下进行。只要不对伴随的反应或试剂带来坏影响，且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度，则所使用的溶剂种类没有特别限制。适当的溶剂的例子包括如下，但并不限于此：卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚，例如二乙醚、二异丙醚、THF及二噁烷；芳香族烃，例如苯、甲苯及硝基苯；酰胺，例如DMF、N，N-二甲基乙酰胺及六甲基磷酰三胺；胺，例如N-甲基吗啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、N，N-二甲基苯胺及N，N-二乙基苯胺；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇及丁醇；腈，例如乙腈及苄腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)及环丁砜；酮，例如丙酮及二乙酮。在这些溶剂中，优选包含DMF、DMSO、THF、二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷及氯仿，但并不限于此。
{实施例}
用下述非限制实施例来说明本发明，如没有特别提及，所有试剂均在市场上销售，所有操作均在室温～环境温度，即约18℃～25℃范围内进行；使用旋转蒸发器在减压下并在约60℃以下的浴温度下进行溶剂的蒸发；用薄层色谱法(tlc)监控反应，仅以说明的目的给出反应时间；用以下述技术中的至少一个来确认所有分离化合物的结构和纯度：tlc(Merck硅胶60F254预涂TLC板或Merck NH2F254预涂HPTLC板)、质谱分析法或核磁共振法(NMR)。仅以说明的目的给出产率。使用Merck硅胶60(230-400筛孔ASTM)或FujiSilysia Chromatorex(注册商标)DU3050(氨类，30-50μm)或Biotage硅(32-63mm，KP-Sil)或Biotage氨基结合硅(35-75mm，KP-NH)进行闪烁柱色谱法。通过下述装置及条件(“工序A”)进行利用准备好的LC-MS系统的化合物的精制：装置；Waters MS-trigger AutoPurification TM系统，色谱柱；Waters XTerra C18，19×50mm，5mm粒子，方法A；甲醇或乙腈/0.05％(v/v)甲酸水溶液，方法B；甲醇或乙腈/0.01％(v/v)氨水溶液。通过下述装置及条件进行利用HPLC的精制(“工序B”)：装置；UV-trigger preparativeHPLC系统，Waters(色谱柱；XTerra MS C18，5μm，19×50mm或30×50mm)，检测器；UV 254nm，条件；乙腈：0.05％甲酸水溶液或乙腈：0.01％氨水溶液；在室温下20mL/分钟(19×50mm)或40mL/分钟(30×50mm)。通过下述装置和条件获得低分辨质谱数据(ESI)：装置；ZQ或ZMD质谱分光仪和UV检测器上的Waters Alliance HPLC系统。通过Intiator(注册商标)Sixty(Biotage)进行了微波反应。以百万分之一(parts per million)(ppm)作为内部标准，没有特别提及就可以对四甲基硅烷(TMS)使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)来作为溶剂，并以270MHz(JEOL JNM-LA270分光计)或300MHz(JEOL JNM-LA300分光计)测定NMR数据；所使用的一般略语如下：s＝单线、d＝双重线、t＝三重线、q＝四重线、m＝多重线、br＝广域等。化学记号具有它们一般的含义；μL(微升)、μg(微克)、M(摩尔/升)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)。
LC-MS保留时间的测定条件：
方法A：
装置：TUV检测器上的超高效液相色谱仪和ZQ质谱分光仪
色谱柱：XTerra MS C18 3.5微米，2.1×30mm
色谱柱温度：45℃
溶剂：
A1：乙腈
B1：5mM乙酸铵水溶液
{表1}
Figure BDA0000103813410000371
方法B：
装置：TUV检测器上的超高效液相色谱仪和ZQ质谱分光仪
色谱柱：XTerra MS C18 3.5微米，2.1×30mm
色谱柱温度：45℃
溶剂：
A1：乙腈
B1：5mM乙酸铵水溶液
{表2}
Figure BDA0000103813410000372
HPLC保留时间的测定条件
方法C：
装置：TUV检测器上的超高效液相色谱仪和ZQ质谱分光仪
色谱柱：Waters ACQUITY C18，2.1×100mm，1.7微米粒子
色谱柱温度：60℃
溶剂：
A1：10mM乙酸铵水溶液
B1：乙腈
{表3}
Figure BDA0000103813410000381
方法D：
装置：TUV检测器上的超高效液相色谱仪和ZQ质谱分光仪
色谱柱：Waters SunFire C18，2.1×50mm，3.5微米粒子
色谱柱温度：40℃
溶剂：
A：水(Mili-Q)
B：乙腈
C：1％甲酸水溶液
C：1％氨水溶液
{表4}
Figure BDA0000103813410000382
方法E：
装置：TUV检测器上的超高效液相色谱仪和ZQ质谱分光仪
色谱柱：Waters Xbridge C18 2.1×50mm，3.5微米粒子
色谱柱温度：40℃
溶剂：
A：水(Mili-Q)
B：乙腈
C：1％甲酸水溶液
C：1％氨水溶液
{表5}
通式(I)的所有化合物可通过下述示出的一般方法中所记载的程序，或者通过实施例部分和制备部分中所记载的特定方法，或者在这些方法上施加一般变更来进行制备。并且，本发明不仅包括一个以上的通式(I)的氨磺酰基苯甲酸衍生物，而且还包括使用于其中的任意新型中间体。
在下述一般方法中，若没有特别提及，则对通式(I)的氨磺酰基苯甲酸衍生物，Ar1、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、m、n、p及q如上所定义。
<反应式-A>
{化学式2}
Figure BDA0000103813410000392
在步骤A-a中，通式(IV)的化合物例如可在惰性溶剂中碱的存在下且在公知的磺酰化的条件下，将通式(III)的化合物磺酰化为通式(II)的化合物来进行制备。优选的碱例如选自如下，但并不限于此：碱或碱土金属氢氧化物、醇盐、碳酸盐、卤化物或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾；或胺，例如三乙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、2，6-卢剔啶、吡啶、二甲基氨基吡啶。适当的惰性水性或非水性有机溶剂的例子包括如下：醇，例如甲醇或乙醇；醚，例如THF或1，4二噁烷；丙酮；二甲基甲酰胺；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷或氯仿；及吡啶；或它们的混合物。反应可在-10℃～150℃，优选在20℃～60℃范围的温度下进行。反应时间一般是10分钟～4天，优选为30分钟～24小时。
Hal为碘化物、溴化物或氯化物之类的卤素基团时，在步骤A-b中，通式(I)的化合物可在惰性溶剂中在碱的存在下，使通式(IV)的化合物N-取代反应为烷基卤(V)来进行制备。
适当的碱的例子包括如下：碳酸钾、碳酸钠及碳酸铯。适当的溶剂的例子包括如下：1，4二噁烷、乙腈、DMSO及DMF。该反应可在适当的添加剂的存在下进行。这种添加剂的例子包括如下：碘化钠及碘化钾。反应可在20℃～150℃，更优选在20℃～100℃的温度下进行。反应时间一般是5分钟～96小时，更优选为30分钟～24小时。
<反应式-B>
{化学式3}
Figure BDA0000103813410000401
LG为O-三氟甲基磺酸盐、O-甲苯磺酸盐、O-甲磺酸、碘化物、溴化物或氯化物之类的适当的离去基时，在步骤B-a中，通式(VIII)的化合物可在惰性溶剂中在碱的存在下使通式(VII)的化合物N-烷基化和/或N-芳基化为通式(VI)的化合物来进行制备。适当的碱的例子包括如下：碳酸钾、碳酸钠及碳酸铯。适当的溶剂的例子包括如下：1，4二噁烷、乙腈、DMSO及DMF。反应可在0℃～200℃，更优选在20℃～160℃的温度下进行。反应时间一般是5分钟～96小时，更优选为30分钟～24小时。在代替手法的情况下，反应可在相同的惰性溶剂中在相同碱的存在下通过微波系统来进行。反应可在100℃～200℃，更优选在120℃～150℃范围的温度下进行。反应时间一般是10分钟～5小时，更优选为15分钟～3小时。
在步骤B-b中，通式(I)的化合物可通过上述步骤A-a中所记载的方法由通式(VIII)的化合物进行制备。优选的惰性溶剂为吡啶。反应可在100℃～150℃，优选在110℃～140℃范围的温度下进行。反应时间一般是10分钟～4天，优选为24小时～48小时。
<反应式-C>
{化学式4}
在步骤C-a中，通式(IX)的化合物可通过上述步骤A-a中所记载的方法由通式(VII)的化合物进行制备。
Hal为碘化物、溴化物或氯化物之类的卤素基团时，在步骤C-b中，通式(I)的化合物可通过上述步骤B-a中所记载的方法由通式(IX)的化合物进行制备。
<反应式-D>
{化学式5}
Figure BDA0000103813410000412
LG为O-三氟甲基磺酸盐、O-甲苯磺酸盐、O-甲磺酸、碘化物、溴化物或氯化物之类的适当的离去基，且B环为(C3-C6)环烷基及芳基时，在步骤D-a中，通式((I)-b)的化合物可在适当的过渡金属催化剂的存在下及碱的存在或非存在下且在偶联条件下，在水-有机共溶剂化合物中使通式((I)-a)的化合物与(C3-C6)环烷基及芳基金属试剂偶联来进行制备。适当的过渡金属催化剂的例子包括如下：四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、铜(0)、乙酸亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、三氟甲磺酸铜、乙酸铜、溴化铜、氯化铜、碘化铜、氧化铜、三氟甲磺酸铜、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)及[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)。优选的催化剂为四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)及[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)。
适当的(C3-C6)环烷基及芳基金属试剂的例子包括如下，但并不限于此：硼酸，例如环丙基硼酸、苯基硼酸及4-吡啶基硼酸；硼酯，例如环丙基硼酸频那醇酯及苯基硼酸频那醇酯、苯基硼酸新戊二醇酯；苯基硼酸N-甲基二乙醇胺酯；及三氟硼酸盐，例如苯基三氟硼酸钾。
用于水-有机共溶剂混合物的适当的有机溶剂的例子包括如下：在水性氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾之类的水性碱的存在下或非存在下；THF；1，4二噁烷；DMF；乙腈；醇，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；及二乙醚。该反应可在适当的添加剂的存在下进行。这种添加剂的例子包括：三苯基膦、三叔丁基膦、1，1-双(二苯基磷)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三邻甲苯基膦、2-(二氯己基膦)联苯、三苯砷、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、乙酸锂、氯化锂、三乙基胺、甲醇钾或甲醇钠、氢氧化钠、碳酸铯、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠和/或碘化钠。反应可在0℃～200℃，更优选在20℃～150℃的温度下进行。反应时间一般是5分钟～96小时，更优选为30分钟～24小时。在代替手法的情况下，反应可在惰性溶剂中在碱的存在下通过微波系统来进行。反应可在100℃～200℃，优选在120℃～150℃范围的温度下进行。反应时间一般是10分钟～3小时，更优选为15分钟～1小时。
<反应式-E>
{化学式6}
Figure BDA0000103813410000431
LG为O-三氟甲基磺酸盐、O-甲苯磺酸盐、O-甲磺酸、碘化物、溴化物或氯化物之类的适当的离去基，且D为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或芳基时，在步骤E-a中，通式((I)-d)的酰胺化合物可通过上述步骤D-a中所记载的方法使通式((I)-c)的化合物与烷基、环烷基或芳基金属试剂(D-金属试剂)偶联反应来进行制备。适当的烷基金属试剂的例子包括：硼酸，例如甲基硼酸(或三甲基环三硼氧烷)；硼酯，例如叔丁基硼酸频那醇酯；及三氟硼酸盐，例如甲基三氟硼酸钾。
<反应式-F>
{化学式7}
Figure BDA0000103813410000432
LG为O-三氟甲基磺酸盐、O-甲苯磺酸盐、O-甲磺酸、碘化物、溴化物或氯化物之类的适当的离去基时，在步骤F-a中，通式((I)-f)的化合物可在惰性溶剂中在催化剂和/或碱的存在下使通式((I)-e)的化合物与一氧化碳及醇(例如，MeOH或EtOH)反应来进行制备。适当的催化剂的例子包括如下：钯试剂，例如乙酸钯(II)或双(二亚苄基丙酮)钯(II)。适当的碱的例子包括：N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或三乙基胺。如有需要该反应可在1，1-双(二苯基磷)二茂铁、三苯基膦或1，3-双(二苯基磷)丙烷(DPPP)之类的添加剂的存在或非存在下进行。适当的溶剂的例子包括如下：丙酮；硝基甲烷；DMF；环丁砜；DMSO；NMP；2-丁酮；乙腈；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷或氯仿；或醚，例如THF或1，4-二噁烷。反应可在0℃～200℃，更优选在20℃～120℃的温度下进行。反应时间一般是5分钟～96小时，更优选为30分钟～24小时。
<反应式-G>
{化学式8}
Figure BDA0000103813410000441
在步骤G-a中，通式((I)-g)的酸化合物可在惰性溶剂中水解通式((I)-f)的酯化合物来进行制备。水解可通过以往的程序来进行。在典型的程序中，水解在碱性条件下例如在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的存在下进行。适当的溶剂的例子包括如下：醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇及乙二醇；醚，例如THF、DME及1，4-二噁烷；酰胺，例如DMF及六甲基磷酰三胺；及亚砜，例如DMSO。优选的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、THF、DME、1，4-二噁烷、DMF及DMSO。该反应可在-20℃～100℃，通常在20℃～65℃范围的温度下，进行30分钟～24小时，通常进行60分钟～10小时。
在步骤G-b中，通式((I)-h)的酰胺化合物可在惰性溶剂中在偶联试剂的存在或非存在下使酰胺化合物(R11R12NH)与通式((I)-g)的酸化合物偶联反应来进行制备。该反应还可以通过活性化的羧酸衍生物来进行。适当的偶联试剂，例如包含下述试剂(但并不限于此)，其典型地用于多肽合成：光气、三光气、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、氰代磷酸二乙酯(DEPC)、碳化二亚胺[例如，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)]、咪唑鎓盐衍生的试剂[例如，1，1′-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸盐(CIP)]、磷盐[例如，苯并三氮唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基磷(PyBOP(注册商标))、三吡咯烷基溴化鳞六氟磷酸盐(PyBrop(注册商标))、铀及胍盐[例如，苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)]、各种偶联试剂[例如，2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三唑(CDMT)、(2-溴-1-乙基吡啶四氟硼酸盐(BEP)、2-溴-1-甲基吡啶碘化物(BMPI)]。反应在可在1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或三乙基胺之类的碱的存在下进行。反应一般及优选在溶剂的存在下进行。只要不对伴随的反应或试剂带来坏影响，且溶剂可以将试剂溶解到至少某种程度，则所使用的溶剂种类没有特别限制。适当的溶剂的例子包括如下：丙酮；硝基甲烷；DMF；N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)；环丁砜；DMSO；2-丁酮；乙腈；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿；及醚，例如THF及1，4-二噁烷。反应可在广范围的温度下发生，精确的反应温度在本发明中并不重要。优选的反应温度取决于如溶剂种类和使用的初始材料或试剂这样的因素。但是，一般便于在约-20℃～100℃，更优选在约0℃～60℃的温度下进行反应。反应所需时间也根据多种因素，尤其根据反应温度及使用的试剂和溶剂的种类可在广范围内变化。但是，反应只在上述概略的优选条件下进行，如果是5分钟～1周，更优选是30分钟～24小时的期间则一般是非常充分的。
<反应式-H>
{化学式9}
在步骤H-a中，通式((I)-j)的化合物例如可以在公知的加氢条件下在氢气氛下且在金属催化剂的存在下，或者在甲酸或甲酸铵之类的氢供给源的存在下，在惰性溶剂中使通式((I)-i)的化合物氢化来进行制备。如有需要，反应在酸性条件下，例如在盐酸或乙酸的存在下进行。优选的金属催化剂例如选自：如雷尼镍的镍催化剂；Pd-C；氢氧化钯-碳；氧化铂；铂-碳；钌-碳；Fe；Zn；Sn；及SnCl2。适当的惰性水性或非水性有机溶剂的例子包括如下：醇，例如甲醇、乙醇或氨水甲醇；醚，例如THF或1，4-二噁烷；丙酮；二甲基甲酰胺；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷或氯仿；及乙酸；或它们的混合物。反应可在20℃～150℃，优选在20℃～80℃范围的温度下进行。反应一般进行10分钟～4天，优选进行30分钟～24小时。该反应在氢气氛下在1～100atm，优选在1～10atm范围的压力下进行。
Ar3为5-10元芳基时，在步骤H-b中，通式((I)-k)的化合物可按照上述步骤G-b中所记载的方法，通过酰胺化反应由通式((I)-j)的化合物进行制备。
<反应式-I>
{化学式10}
在步骤I-a中，通式((I)-1)的化合物可以使通式((I)-f)的化合物还原来进行制备。还原可在适当的还原剂的存在下，在惰性溶剂中或无需溶剂来进行。优选的还原剂例如选自NaBH4、LiAlH4、LiBH4、BH3-络合物及(异丁基)2AlH，但并不限于此。反应温度一般为-78℃～100℃，优选为-70℃～60℃范围。反应时间一般为1分钟～1天，优选为3天～12小时。适当的溶剂的例子包括如下：THF；1，4-二噁烷；DMF；乙腈；醇，例如甲醇或乙醇；及卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。
<反应式-J>
{化学式11}
Figure BDA0000103813410000472
在步骤J-a中，通式((I)-o)的化合物可通过上述步骤H-a中所记载的方法由通式((I)-m)和/或((I)-n)的化合物来进行制备。
在步骤J-b中，通式((I)-p)的化合物可通过上述步骤A-a中所记载的方法由通式((I)-o)的化合物来进行制备。代替磺酰氯化合物(II)的优选的试剂例如选自乙酰氯之类的酸性氯化物及乙酸酐之类的酸酐，但并不限于此。
在步骤J-b中，通式((I)-q)的化合物可通过上述步骤A-a中所记载的方法由通式((I)-o)的化合物来进行制备。E表示NH2时，相应的化合物由通式((I)-o)的化合物及氨磺酰来进行制备。
在步骤J-b中，通式((I)-r)的化合物可通过上述步骤A-a中所记载的方法由通式((I)-o)的化合物来进行制备。代替磺酰氯化合物(II)的优选的试剂例如选自三甲基甲硅烷基异氰酸酯之类的异氰酸酯试剂及N，N-二甲基氨基甲酰氯之类的N-甲酰氯，但并不限于比。
下述一般合成中的所有初始物质在市场上销售或可通过本领域技术人员周知的以往方法来获得。核心中间体，即4-(氯磺酰基)苯甲酸盐可通过文献[参照：Chemistry&Biology(2002)9，113]中所记载的方法来进行制备。
各个最终化合物通过准备好的LC-MS系统(“工序A”)进行了精制。精制之后，利用条件C、D或E，通过HPLC-QC方法测定了质谱和化学纯度。一般，“以通常的方式，准备好的LC-MS系统”是指利用“工序A”的精制。
实施例1
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲 酸盐
在3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.0g，5.1mmol)的吡啶(5mL)溶液中添加甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐(1.3g，5.6mmol)，并将混合物回流14小时。在减压下浓缩混合物。将残留物溶解在DCM中。接着，用2M的HCl水溶液和饱和NaHCO3清洗有机层，并使其在MgSO4上干燥。进行过滤来使溶剂和MgSO4分层之后，在减压下去除溶剂而获得550mg(产率27％)的深色固体的甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐，无需进一步的精制而利用于下一个步骤；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15-8.05(2H，m)，8.05-7.95(2H，m)，7.60-7.50(2H，m)，3.92(3H，s)；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 394.8；tR＝2.92分钟。
步骤-2：甲基4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰 基)苯甲酸盐
将甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1，550mg，1.4mmol)溶解在DMF(5mL)中。在室温下，在混合物中添加K2CO3(2.1g，15.0mmol)和苄基溴(1.7g，10.0mmol)。将混合物回流18小时。滤除之后，在减压下浓缩滤液，将残留物应用于硅胶色谱柱，用己烷/EtOAc＝4/1洗提而获得310mg(产率46％)的白色固体标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(1H，s)，8.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，d，J＝1.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19(5H，s)，4.69(2H，s)，3.99(3H，s)；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 484.8；tR＝3.54分钟。
步骤-3：4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯 甲酸
在室温下，在甲基4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-2，1.1g，2.2mmol)的THF(20mL)溶液中添加2M的NaOH水溶液(10mL，20.0mmol)，在90℃下搅拌混合物并使其环流3小时。用水使反应淬灭，并用EtOAc提取产物。接着，用盐水清洗有机层，并使其在Na2SO4上干燥。进行过滤来使溶剂和Na2SO4分层之后，在减压下去除溶剂来获得残留物，使其从二异丙醚重结晶而提供807mg(产率99％)的白色固体标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(1H，s)，8.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.97(1H，s)7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.10(5H，m)，4.74(2H，s)；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 470.8；tR＝3.12分钟。
实施例2
4-(N-苄基-N-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：N-苄基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在室温下，在2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.8mmol)和K2CO3(1.9g，13.8mmol)的DMF(5mL)悬浮液中添加苄胺(0.9g，8.3mmol)，并在110℃下将混合物搅拌16小时。用水使反应淬灭，并用(EtOAc/甲苯＝4/1)提取产物。接着，用盐水清洗有机层，并使其在Na2SO4上干燥。进行过滤来使溶剂和Na2SO4分层之后，在减压下去除溶剂而获得残留物，将其应用于氨基-硅胶色谱柱，用己烷/EtOAc＝19/1洗提而获得363mg(52％产率)的白色固体标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(1H，d，J＝4.8Hz)，7.67(1H，d，J＝7.3Hz)，7.40-7.30(5H，m)，6.65(1H，dd，J＝7.3，4.8Hz)，5.19(1H，br s)，4.73(2H，d，J＝5.1Hz)。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 253.0，tR＝3.28分钟。
步骤-2：4-(N-苄基-N-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
在室温下，在N-苄基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(实施例2的步骤-1，40mg；0.16mmol)的吡啶(1mL)溶液中添加4-(氯磺酰基)苯甲酸(350mg，1.6mmol)。在80℃下将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温之后，将DMAP(3.9mg，0.03mmol)添加在混合物中。搅拌反应混合物并使其回流2天。将反应混合物冷却至室温之后，用饱和NaHCO3水溶液使反应淬灭。用DCM提取产物。接着，用盐水清洗有机层，并使其在Na2SO4上干燥。进行过滤来使溶剂和Na2SO4分层，在减压下去除溶剂而获得残留物。用甲醇稀释残留物，应用于强阳离子交换柱(BondElute(注册商标)SCX，1g/6mL，Varian Inc.)，并用MeOH(6mL)洗涤固相基质。用1M氨水的MeOH(6mL)溶液使混合物粗品洗提到收集管中，并在真空中浓缩。通过准备好的LC-MS(工序A)精制残留物而获得2.0mg(产率3％)的标题化合物。
实施例3
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺
步骤-1：N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺
如实施例1的步骤-1，从苯磺酰氯进行了制备；
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.41(1H，s)，8.18(2H，d，J＝7.3Hz)，8.00-7.80(2H，m)，7.70-7.50(3H，m)；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 336.9，tR＝2.97分钟。
步骤-2：N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺
如实施例1的步骤-2，从N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(实施例3的步骤-1)进行了制备；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(1H，d，J＝1.5Hz)，7.93(1H，d，J＝2.2Hz)，7.90-7.80(2H，m)，7.68(1H，m)，7.60-7.52(2H，m)，7.37(1H，m)，7.25-7.10(4H，m)，4.69(2H，s)。
实施例4
N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺
如实施例1的步骤-1，从3-(三氟甲基)苯胺和苯磺酰氯进行了制备；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(2H，d，J＝7.4Hz)，7.58(1H，m)，7.53-7.42(2H，m)，7.42-7.25(4H，m)，6.99(1H，br s)，
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 301.9，tR＝3.09分钟。
实施例5
N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯 磺酰胺
步骤-1：叔丁基2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰氨基)乙酸乙酯
在0℃下，在氢化钠(93mg，2.3mmol)的THF(5mL)悬浮液中添加甲基N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(实施例4，500mg，1.7mmol)的THF(1mL)溶液。在0℃下搅拌20分钟之后，将叔丁基2-溴乙酸乙酯(260mg，1.3mmol)添加在混合物中。在90℃下搅拌混合物并使其回流4小时。用饱和氯化铵使反应淬灭，用EtOAc提取产物。接着，用盐水清洗有机层，并使其在Na2SO4上干燥。进行过滤来使溶剂和Na2SO4分层之后，在减压下去除溶剂而获得残留物，将其应用于硅胶色谱柱，用己烷/EtOAc＝4/1洗提而获得624mg(产率91％)的无色油性标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)
Figure BDA0000103813410000521
7.70-7.40(8H，m)，7.38(1H，s)，4.31(2H，s)，1.38(9H，s)。
步骤-2：2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰氨基)乙酸
在室温下，在叔丁基2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰氨基)乙酸乙酯(实施例5的步骤-1，620mg，1.5mmol)的DCM(1mL)溶液中添加三氟乙酸(1mL)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，并在真空中浓缩而获得453mg(产率84％)的白色固体标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)
Figure BDA0000103813410000522
(4H，m)，7.52-7.43(4H，m)，7.35(1H，s)，4.46(2H，s)；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 359.9，tR＝2.90分钟。
步骤-3：N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-N-(3-(三氟甲基) 苯基)苯磺酰胺
在2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰氨基)乙酸(实施例5的步骤-2，30mg，0.08mmol)与1-甲基哌嗪(13mg，0.13mmol)的DCM(2mL)悬浮液中分别添加Et3N(25mg，0.25mmol)、EDC(21mg，0.1mmol)及HOBt(6.4mg，0.04mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌18小时。通过N2-流动使溶剂蒸发。将生成的残留物溶解在EtOAc中，并将水添加到混合物中。接着，用盐水清洗有机层，并使其在Na2SO4上干燥。进行过滤来使溶剂和Na2SO4分层之后，在减压下去除溶剂而获得残留物。用MeOH稀释残留物，应用于强阳离子交换柱(BondElute(注册商标)SCX，1g/6mL，VarianInc.)，并用MeOH(6mL)洗涤固相基质。用1M氨水的MeOH(6mL)溶液使混合物粗品洗提到收集管中，并在真空中浓缩。通过准备好的LC-MS精制残留物而获得15mg(产率41％)的标题化合物。
实施例6
N-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺
如实施例5的步骤-3，从哌啶进行了制备。
实施例7
N-苄基-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰氨基)乙酰胺
如实施例5的步骤-3，从苄基胺进行了制备。
实施例8
N-苯基-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰氨基)乙酰胺
如实施例5的步骤-3，从苯胺进行了制备。
实施例9
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(羟基甲基)苯-1-磺酰 胺
在室温下，在甲基4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-2，40mg，0.08mmol)的THF(1mL)溶液中添加氢化铝锂(3.1mg，0.08mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，将EtOAc添加到反应混合物中。将H2O和2M的NaOH水溶液小心地添加直到形成白色沉淀。将MgSO4添加在悬浮液中。滤除之后，在真空中浓缩滤液。用MeOH稀释残留物，应用于强阳离子交换柱(BondElute(注册商标)SCX，1g/6mL，Varian Inc.)，并用MeOH(6mL)洗涤固相基质。用1M氨水的MeOH溶液(6mL)将混合物粗品洗提到收集管中，并在真空中浓缩。通过准备好的LC-MS精制残留物而获得9.9mg(产率26％)的标题化合物。
实施例10
4-(苄基(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酰胺
如实施例5的步骤-3，从4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸(实施例1)和氯化铵进行了制备。
实施例11
4-(苄基(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-N-甲基苯甲酰胺
如实施例5的步骤-3，从4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸(实施例1)和甲胺进行了制备。
实施例12
4-(苄基(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-N，N-二甲基苯 甲酰胺
如实施例5的步骤-3，从4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸(实施例1)和二甲胺进行了制备。
实施例13
4-(苄基(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-N-(2-羟基乙基) 苯甲酰胺
如实施例5的步骤-3，从4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸(实施例1)和乙醇胺进行了制备。
实施例14
4-(N-苄基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-苄基氨磺酰基)苯甲酸盐
在室温下，在苄基胺(200mg，1.9mmol)与Et3N(570mg，5.6mmol)的DCM(3mL)溶液中添加甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐(440mg，1.9mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将饱和氯化铵添加在混合物中。用DCM提取产物。接着，用盐水清洗有机层，并使其在Na2SO4上干燥。进行过滤来使溶剂和Na2SO4分层之后，在减压下去除溶剂而获得残留物，将其应用于硅胶色谱柱，用己烷/EtOAc＝2/1洗提而获得274mg(产率48％)的白色固体标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)
Figure BDA0000103813410000541
8.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.92(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33-7.25(4H，m)，7.17(1H，m)，4.80(1H，t，J＝5.9Hz)，4.18(2H，d，J＝5.9Hz)，3.97(3H，s)，
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 306.0，tR＝2.92分钟。
步骤-2：甲基4-(N-苄基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯 甲酸盐
在室温下，在甲基4-(N-苄基氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例14的步骤-1，60mg，0.20mmol)与2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(43mg，0.24mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液中添加Cs2CO3(96mg，0.30mmol)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(17mg，0.03mmol)。在室温下将混合物搅拌5分钟，将乙酸钯(4mg，0.02mmol)添加在混合物中。在115℃下，使以微波炉将混合物搅拌3小时。通过过滤来去除生成的沉淀物，并用二噁烷清洗。在减压下浓缩滤液而获得残留物，将其应用于硅胶色谱柱，用己烷/EtOAc＝4/1洗提而获得42mg(产率47％)的棕色油性标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)
Figure BDA0000103813410000551
(1H，s)，8.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.74(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.20(5H，m)，5.11(2H，s)，3.95(3H，s)，
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 450.9，tR＝3.54分钟。
步骤-3：4-(N-苄基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
如实施例1的步骤-3，从甲基4-(N-苄基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例14的步骤-2)进行了制备。
实施例15
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基) 氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲 氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
在室温下，在甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(在实施例1的步骤1中制备，30mg，0.076mmol)与1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(39mg，0.152mmol)的DMF(0.5mL)混合物中添加Cs2CO3(99mg，0.304mmol)和NaI(11mg，0.076mmol)。在90℃下将混合物搅拌1天。用H2O使混合物淬灭，用EtOAc提取并使其在Na2SO4上干燥，并进行过滤和浓缩。残余油无需精制而利用于下一个步骤。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 568.8，tR＝3.69分钟。
步骤-2：
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基) 氨磺酰基)苯甲酸
在室温下，在甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(在实施例15的步骤-1中制备，产物粗品)的THF(0.5mL)溶液中添加2M的NaOH水溶液。在50℃下将混合物搅拌3小时。用2M的HCl(0.5mL)水溶液使混合物酸化，用DCM提取并使其在Na2SO4上干燥，并进行过滤和浓缩。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例16
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基) 苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄 基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(溴甲基)-4-甲氧基苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 514.9，tR＝3.49分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄基) 氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例16的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例17
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)苯 甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苄基) 氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(溴甲基)-4-氟苯制备了标题化合物。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 502.9，tR＝3.54分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苄基)氨磺 酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例17的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例18
4-(N-(4-叔丁基苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基) 苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(4-(叔丁基)苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡 啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(溴甲基)-4-(叔丁基)苯制备了标题化合物。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 540.9，tR＝3.84分钟。
步骤-2：4-(N-(4-叔丁基苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基) 氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(4-(叔丁基)苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例18的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例19
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-环己基乙基)氨磺酰基) 苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-环己基乙 基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和(2-溴乙基)环己烷制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 505.0，tR＝3.87分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-环己基乙基) 氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-环己基乙基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例19的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例20
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氟苄基)氨磺酰基)苯 甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氟苄基) 氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(溴甲基)-2-氟苯制备了标题化合物。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 503.12，tR＝3.48分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氟苄基)氨磺酰基) 苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例20的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例21
4-(N-苄基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-苄基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯 甲酸盐
按照实施例14的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例14的步骤-1)和2-氯-4-(三氟甲基)吡啶制备了标题化合物。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 451.14，tR＝3.48分钟。
步骤-2：4-(N-苄基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例21的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例22
4-(N-苄基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-苄基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯 甲酸盐
按照实施例14的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例14的步骤-1)和2-氯-6-(三氟甲基)吡啶制备了标题化合物。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 451.14，tR＝3.47分钟。
步骤-2：4-(N-苄基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例22的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例23
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)氨 磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲 基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)苯制备了标题化合物。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 553.08，tR＝3.63分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基) 苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例23的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例24
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基苄 基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(溴甲基)-3-甲氧基苯制备了标题化合物。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 515.08，tR＝3.50分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基苄基) 氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例24的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例25
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基) 氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲 氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(溴甲基)-3-(三氟甲氧基)苯制备了标题化合物。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 569.08，tR＝3.67分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲氧基) 苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例25的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例26
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，4-二氟苄基)氨磺酰 基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，4-二氟 苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(溴甲基)-2，4-二氟苯制备了标题化合物。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 521.07，tR＝3.50分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，4-二氟苄基) 氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，4-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例26的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例27
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-甲基苄基)氨磺酰基) 苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-甲基苄基) 氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(溴甲基)-4-甲基苯制备了标题化合物。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 499.07，tR＝3.59分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-甲基苄基)氧 磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-甲基苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例27的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例28
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-异丙基苄基)氨磺酰基) 苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-异丙基苄 基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(氯甲基)-4-异丙基苯制备了标题化合物。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 527.13，tR＝3.73分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-异丙基苄基) 氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-异丙基苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例28的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例29
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环丙基甲基)氨磺酰基) 苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环丙基甲 基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和(溴甲基)环丙烷制备了标题化合物。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 449.10，tR＝3.43分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环丙基甲基)氨 磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环丙基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例29的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例30
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(4-氟苯氧基)乙基) 氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(4-氟苯 氧基)乙基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯制备了标题化合物。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 533.06，tR＝3.48分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(4-氟苯氧基) 乙基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例30的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例31
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)氨 磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲 基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(氯甲基)-2-(三氟甲基)苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 533.01，tR＝3.60分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例31的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例32
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氯苯基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氯苯基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-氯-4-(氯甲基)苯制备了标题化合物。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 519.03，tR＝3.60分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氯苯基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氯苯基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例32的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例33
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氰基苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氰基苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和4-(溴甲基)苄腈制备了标题化合物，
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 510.04，tR＝3.37分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氰基苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氰基苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例33的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例34
4-(N-苄基-N-(3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例1的步骤-1中所记载的程序，在DMAP(0.2eq.)的存在下，从甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐和3-甲基吡啶-2-胺制备了标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)
Figure BDA0000103813410000661
(2H，d，J＝8.8Hz)，8.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝6.6Hz)，7.45(1H，d，J＝6.6Hz)，6.60(1H，d，J＝6.6Hz)，3.94(3H，s)，2.19(3H，s)；
LC-MS(方法A)m/z；M+1 obs 307.27，tR＝2.57分钟。
步骤-2：甲基4-(N-苄基-N-(3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例34的步骤-1)和(溴甲基)苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 397.16，tR＝3.29分钟。
步骤-3：4-(N-苄基-N-(3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例34的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例35
4-(N-苄基-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例1的步骤-1中所记载的程序，在DMAP(0.2eq.)的存在下，从甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐和3，5-二氯吡啶-2-胺制备了标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)
Figure BDA0000103813410000671
(2H，d，J＝8.8Hz)，8.17(2H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝2.2Hz)，7.64(1H，d，J＝2.2Hz)，3.95(3H，s)；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 361.07，tR＝2.93分钟。
步骤-2：甲基4-(N-苄基-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例35的步骤-1)和(溴甲基)苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 451.04，tR＝3.44分钟。
步骤-3：4-(N-苄基-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例35的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例36
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例1的步骤-1中所记载的程序，在DMAP(0.2eq.)的存在下，从甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐和3-氯-5-甲基吡啶-2-胺制备了标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)
Figure BDA0000103813410000681
(4H，m)，7.91(1H，brs)，7.45(1H，s)，3.95(3H，s)，2.22(3H，s)；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 341.11，tR＝2.82分钟。
步骤-2：甲基4-(N-苄基-N-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例36的步骤-1)和(溴甲基)苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 431.16，tR＝2.61分钟。
步骤-3：4-(N-苄基-N-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例36的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例37
4-(N-苄基-N-(3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例1的步骤-1中所记载的程序，在DMAP(0.2eq.)的存在下，从甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐和3-氯吡啶-2-胺制备了标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)(5H，m)，7.64-7.60(1H，m)，6.95-6.87(1H，m)，3.95(3H，s)；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 327.10，tR＝2.62分钟。
步骤-2：甲基4-(N-苄基-N-(3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例37的步骤-1)和(溴甲基)苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 417.14，tR＝2.43分钟。
步骤-3：4-(N-苄基-N-(3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例37的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例38
4-(N-苄基-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例1的步骤-1中所记载的程序，在DMAP(0.2eq.)的存在下，从甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐和5-氯-3-甲基吡啶-2-胺制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 341.15，tR＝2.93分钟。
步骤-2：甲基4-(N-苄基-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例38的步骤-1)和(溴甲基)苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 431.16，tR＝2.76分钟。
步骤-3：4-(N-苄基-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例38的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例39
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 553.06，tR＝3.62分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例39的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例40
4-(N-(2-氯-4-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(2-氯-4-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 537.07，tR＝2.97分钟。
步骤-2：4-(N-(2-氯-4-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(2-氯-4-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例40的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例41
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(溴甲基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 583.13，tR＝2.93分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例41的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例42
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，5-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，5-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(溴甲基)-3，5-二氟苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 521.13，tR＝2.88分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，5-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，5-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例42的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例43
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和4-(溴甲基)-1-氟-2-(三氟甲基)苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 571.12，tR＝2.97分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例43的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例44
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，6-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，6-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和2-(溴甲基)-1，3-二氟苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 521.13，tR＝2.79分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，6-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，6-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例44的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例45
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和4-(溴甲基)-1，2-二氟苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 521.13，tR＝2.88分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例45的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例46
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，5-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，5-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和2-(溴甲基)-1，4-二氟苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 521.13，tR＝2.84分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，5-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，5-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例46的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例47
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氯苯基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氯苯基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和4-(溴甲基)-1，2-二氯苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 555.05，tR＝3.07分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氯苯基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氯苯基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例47的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例48
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氯苯基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氯苯基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(溴甲基)-3-氯苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 519.09，tR＝2.95分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氯苯基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氯苯基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例48的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例49
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-甲基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-甲基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(氯甲基)-4-(1-甲基环丙基)苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 539.2，tR＝3.15分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-甲基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-甲基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例49的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例50
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(氯甲基)-4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 595.16，tR＝3.70分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例50的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例51
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(溴甲基)-2-(三氟甲氧基)苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 569.14，tR＝3.60分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例51的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例52
3-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基3-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
在0℃下，在NaH(在油中为60％，146mg，3.82mmol)的THF(30mL)悬浮液中添加3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(500mg，2.54mmol)，并在室温下搅拌1小时。接着，在0℃下，在混合物中添加甲基3-(氯磺酰基)苯甲酸盐(597mg，2.54mmol)，并在室温下搅拌2小时。用2M的HCl水溶液使混合物酸化，用EtOAc(2次)提取，使其在Na2SO4上干燥，并进行过滤和浓缩。将残留物应用于硅胶柱色谱，并用己烷/EtOAc＝1/1进行洗提而获得455mg(产率45％)的浅黄色固体标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(1H，s)，8.45-8.36(2H，m)，8.29(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(1H，s)，7.65(1H，t，J＝8.1Hz)，3.97(3H，s)，未观察到起因于SO2NH的峰；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 395.15，tR＝3.00分钟。
步骤-2：甲基3-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基3-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例52的步骤-1)和(溴甲基)苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 454.18，tR＝2.84分钟。
步骤-3：3-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基3-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例52的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例53
4-(N-苄基-N-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例1的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐和3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺制备了标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40-8.10(5H，m)，7.57(1H，dd，J＝9.9和2.2Hz)，3.96(3H，s)，未观察到起因于SO2NH的峰；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 379.16，tR＝2.85分钟。
步骤-2：甲基4-(N-苄基-N-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例53的步骤-1)和(溴甲基)苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 469.17，tR＝2.79分钟。
步骤-3：4-(N-苄基-N-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例53的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例54
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例35的步骤-1)和1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 519.09，tR＝2.97分钟。
步骤-2：4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例54的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例55
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 499.20，tR＝3.00分钟。
步骤-2：4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例55的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例56
4-(N-苄基-N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例1的步骤-1中所记载的程序，在DMAP(0.2eq.)的存在下，从甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐和2-氯-4-(三氟甲基)苯胺制备了标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.8Hz)，3.94(3H，s)，未观察到起因于SO2NH的峰；
LC-MS(方法B)m/z：M-1 obs 392.10，tR＝2.42分钟。
步骤-2：甲基4-(N-苄基-N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例56的步骤-1)和(溴甲基)苯制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 484.09，tR＝3.55分钟。
步骤-3：4-(N-苄基-N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例56的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例57
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)苯甲酸
在室温下，在甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1，30mg，0.076mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(28mg，0.152mmol)的DMF(0.3mL)混合物中添加Cs2CO3(99mg，0.304mmol)和NaI(11mg，0.076mmol)。以微波(150℃，1小时)照射混合物。用2M的HCl水溶液使混合物酸化，用DCM提取，使其在Na2SO4上干燥，并进行过滤和浓缩。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例58
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 486.2，tR＝2.48分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例58的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例59
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-苯基丙基)氨磺酰基)苯甲酸
{0497}
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-苯基丙基)氨磺酰基)苯甲酸盐
在室温下，在甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1，30mg，0.076mmol)和(3-溴丙基)苯(30mg，0.152mmol)的DMF(0.6mL)混合物中添加Cs2CO3(99mg，0.304mmol)和NaI(11mg，0.076mmol)。以微波(150℃，30分钟)照射混合物。用2M的HCl水溶液使混合物酸化，用DCM提取，使其在Na2SO4上干燥，并进行过滤和浓缩。残留物无需精制而利用于下一个步骤。
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 513.2，tR＝3.00分钟
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-苯基丙基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-苯基丙基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例59的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例60
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例35的步骤-1)和4-(溴甲基)-1-氟-2-(三氟甲基)苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例60的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例61
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例35的步骤-1)和1-(溴甲基)-4-氟苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例61的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例62
4-(N-(4-氯-3-氟苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(4-氯-3-氟苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例35的步骤-1)和4-(溴甲基)-1-氯-2-氟苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(4-氯-3-氟苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(4-氯-3-氟苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例62的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例63
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例35的步骤-1)和1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例63的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例64
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例35的步骤-1)和1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例64的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例65
4-(N-(4-氯-3-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(4-氯-3-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和4-(溴甲基)-1-氯-2-氟苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(4-氯-3-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(4-氯-3-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例65的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例66
4-(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例35的步骤-1)和4-(溴甲基)-1-氯-2-(三氟甲基)苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例66的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例67
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(3-氟-4-甲基苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(3-氟-4-甲基苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例35的步骤-1)和4-(溴甲基)-2-氟-1-甲基苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(3-氟-4-甲基苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(3-氟-4-甲基苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例67的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例68
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例35的步骤-1)和4-(溴甲基)-1-甲基-2-(三氟甲基)苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例68的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例69
4-(N-(3-氯-4-氟苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-4-氟苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例35的步骤-1)和4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(3-氯-4-氟苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-4-氟苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例69的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例70
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(1-甲基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(1-甲基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例35的步骤-1)和1-(氯甲基)-4-(1-甲基环丙基)苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(1-甲基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(1-甲基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例70的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例71
4-(N-(3-氯-4-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-4-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(3-氯-4-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-4-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例71的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例72
4-(N-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例35的步骤-1)和1-(溴甲基)-4-氯-2-(三氟甲基)苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例72的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例73
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例35的步骤-1)和1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)氨磺酰基)苯甲酸盐制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例74
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例35的步骤-1)和1-(4-(氯甲基)苯基)吡咯烷-2-酮制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例74的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例75
4-(N-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例38的步骤-1)和1-(溴甲基)-4-氯-2-(三氟甲基)苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例75的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例76
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例38的步骤-1)和4-(溴甲基)-1-氟-2-(三氟甲基)苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例76的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例77
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(3-氯-4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(3-氯-4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例38的步骤-1)和4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(3-氯-4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(3-氯-4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例77的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例78
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例38的步骤-1)和1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例78的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例79
4-(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例38的步骤-1)和4-(溴甲基)-1-氯-2-(三氟甲基)苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例79的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例80
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例38的步骤-1)和1-(4-(溴甲基)苯基)吡咯烷-2-酮制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例80的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例81
4-(N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例59的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 507.2，tR＝2.50分钟。
步骤-2：4-(N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-吗啉代乙基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例81的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例82
4-(N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 485.2，tR＝2.63分钟。
步骤-2：4-(N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例83
4-(N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例59的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨磺酰基)苯甲酸盐制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例84～139选自市售化合物。
实施例140
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三甲基甲硅烷基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三甲基甲硅烷基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例1的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐和(4-(溴甲基)苯基)三甲基硅烷制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 556.97，tR＝3.28分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三甲基甲硅烷基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例1的步骤-3中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三甲基甲硅烷基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例140的步骤-1)制备了标题化合物。利用表6中的条件，通过准备好的LC-MS系统实施了进一步的精制。
实施例141
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-氰基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-氰基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例1的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐和1-(4-(溴甲基)苯基)环丙基腈制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 549.89，tR＝3.45分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-氰基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例1的步骤-3中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-氰基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例141的步骤-1)制备了标题化合物。利用表6中的条件，通过准备好的LC-MS系统实施了进一步的精制。
实施例142
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐和(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺盐酸盐制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 390.08，M-1 obs 388.11，tR＝2.57分钟。
步骤-2：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-2中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和甲基4-(N-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例142的步骤-1)制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 568.91，tR＝3.42分钟。
步骤-3：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例142的步骤-2)制备了标题化合物。利用表6中的条件，通过准备好的LC-MS系统实施了进一步的精制。
实施例143
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-甲基苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-苄基氨磺酰基)-2-甲基苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从N-苄基-4-溴-3-甲基苯磺酰胺制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 318.13，tR＝3.00分钟。
步骤-2：甲基4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-甲基苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和甲基4-(N-苄基氨磺酰基)-2-甲基苯甲酸盐(实施例143的步骤-1)制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 498.95，tR＝3.59分钟。
步骤-3：4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-甲基苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-甲基苯甲酸盐(实施例143的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例144
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-羟基吡啶-3-磺酰胺
步骤-1：N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-羟基吡啶-3-磺酰胺
在55℃下，将N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(实施例189的步骤-2，166.9mg，0.365mmol)和4M HCl的1，4-二噁烷溶液(0.18mL，0.729mmol)的混合物的1，4-二噁烷(2mL)彻夜加热。进行冷却之后，通过使用旋转式蒸发器将反应混合物浓缩而获得115mg(产率71％)的棕色油性标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例145
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-甲基苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-苄基氨磺酰基)-3-甲基苯甲酸盐
按照实施例188的步骤-3中所记载的程序，从N-苄基-4-溴-2-甲基苯磺酰胺制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 318.10，tR＝2.97分钟。
步骤-2：甲基4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-甲基苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-2中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和甲基4-(N-苄基氨磺酰基)-3-甲基苯甲酸盐(实施例145的步骤-1)制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 498.90，tR＝3.55分钟。
步骤-3：4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-甲基苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-甲基苯甲酸盐(实施例145的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例146
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-甲氧基苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-苄基氨磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸盐
按照实施例188的步骤-3中所记载的程序，从N-苄基-4-溴-2-甲氧基苯磺酰胺制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 336.06，M-1 obs 334.08，tR＝2.88分钟。
步骤-2：甲基4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-甲氧基苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-2中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和甲基4-(N-苄基氨磺酰基)-3-甲氧基苯甲酸盐(实施例146的步骤-1)制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 514.98，tR＝3.52分钟。
步骤-3：4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-甲氧基苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-甲氧基苯甲酸盐(实施例146的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例147
2-(4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酸
步骤-1：乙基2-(4-(N-苄基氨磺酰基)苯基)乙酸乙酯
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从乙基2-(4-(氯磺酰基)苯基)乙酸乙酯和苄基胺制备了标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(2H，d，J＝8.1Hz)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34-7.16(5H，m)，4.74-4.63(1H，m)，4.23-4.10(4H，m)，3.70(2H，s)，1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 334.08，tR＝2.93分钟。
步骤-2：乙基2-(4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酸乙酯
按照实施例148的步骤-2中所记载的程序，从乙基2-(4-(N-苄基氨磺酰基)苯基)乙酸乙酯(实施例147的步骤-1)和2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 513.00，tR＝3.55分钟。
步骤-3：2-(4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从乙基2-(4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯基)醋酸盐(实施例147的步骤-2)制备了标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(1H，s)，7.93(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.1Hz)，7.50(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24-7.11(5H，m)，4.68(2H，s)，3.79(2H，s)，(未观察到COOH的质子峰)。
利用表6中的条件，通过准备好的LC-MS系统实施了进一步的精制。
实施例148
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-苯乙基氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-苯乙基氨磺酰基)苯甲酸盐
在0℃下，在2-苯乙胺(200mg，1.65mmol)的DCM(10mL)溶液中添加甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐(在实施例1的步骤-1中制备，387mg，1.65mmol)和Et3N(501mg，4.95mmol)，并在室温下搅拌1小时。将混合物注入到1M的HCl水溶液中，用DCM提取，使其在Na2SO4上干燥，并进行过滤和浓缩。收集残余固体来获得白色固体标题化合物(298mg，57％)。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 320.11，tR＝2.99分钟。
步骤-2：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-苯乙基氨磺酰基)苯甲酸盐
以微波(160℃，15分钟)照射甲基4-(N-苯乙基氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例148的步骤-1，74mg，0.231mmol)、2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(50mg，0.231mmol)及Cs2CO3(226mg，0.694mmol)的MeCN(1.2mL)混合物。将反应混合物注入到H2O中，用EtOAc提取，使其在Na2SO4上干燥，并进行过滤和浓缩而获得粗品标题化合物。
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 498.95，tR＝2.92分钟。
步骤-3：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-苯乙基氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-苯乙基氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例148的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例149
4-(N-苄基-N-(3-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例52的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐和3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 438.91，tR＝2.95分钟。
步骤-2：甲基4-(N-苄基-N-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
在室温下，在甲基4-(N-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例149的步骤-1，1.18g，2.69mmol)和(溴甲基)苯(1.38g，8.06mmol)的DMF(0.5mL)混合物中添加Cs2CO3(3.51g，10.75mmol)和NaI(403mg，2.69mmol)。在90℃下将混合物搅拌3小时。用EtOAc稀释混合物，用1M的HCl水溶液淬灭，用EtOAc提取，使其在Na2SO4上干燥，并进行过滤和浓缩。将残留物应用于氨基-硅胶色谱柱，用己烷/EtOAc＝4/1洗提而获得645mg(产率45％)的白色固体标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝2.2Hz)，8.21(2H，d，J＝8.1Hz)，8.12(1H，d，J＝2.2Hz)，7.87(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(5H，s)，4.68(2H，s)，3.99(3H，s)。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 528.88，tR＝3.72分钟
步骤-3：4-(N-苄基-N-(3-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
以微波(150℃，15分钟)照射甲基4-(N-苄基-N-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例149的步骤-2，40mg，0.071mmol)、环丙基硼酸(12mg，0.142mmol)、Pd(PPh3)4及饱和NaHCO3(0.4mL)的THF(0.8mL)混合物。接着，在反应混合物中添加THF(0.5mL)和2M的NaOH水溶液(0.5mL)，并在50℃下搅拌1小时。用2M的HCl水溶液使混合物酸化，用DCM提取，使其在Na2SO4上干燥，并进行过滤和浓缩。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例150
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-环丙基苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(4-溴苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例149的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-溴-4-(溴甲基)苯制备了标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(1H，br s)，8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝2.2Hz)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，4.64(2H，s)，3.99(3H，s)。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 564.74tR＝3.60分钟
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-环丙基苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例149的步骤-3中所记载的程序，从甲基4-(N-(4-溴苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例150的步骤-1)和环丙基硼酸制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例151
4-(N-苄基-N-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例149的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例152
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例149的步骤-3中所记载的程序，从甲基4-(N-(4-溴苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例150的步骤-1)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例153
4-(N-苄基-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例149的步骤-3中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例150的步骤-1)和2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼烷制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例154
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(吡啶-3-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例149的步骤-3中所记载的程序，从甲基4-(N-(4-溴苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例150的步骤-1)和3-(1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例155
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(噻吩-2-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例149的步骤-3中所记载的程序，从甲基4-(N-(4-溴苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例150的步骤-1)和噻吩-3-基硼酸制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例156
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(吡啶-4-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例149的步骤-3中所记载的程序，从甲基4-(N-(4-溴苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例150的步骤-1)和吡啶-4-基硼酸制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例157
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(呋喃-2-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例149的步骤-3中所记载的程序，从甲基4-(N-(4-溴苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例150的步骤-1)和呋喃-2-基硼酸制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例158
4-(N-([1，1′-联苯基]-4-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例149的步骤-3中所记载的程序，从甲基4-(N-(4-溴苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例150的步骤-1)和苯基硼酸制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例159
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(噁唑-5-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例149的步骤-3中所记载的程序，从甲基4-(N-(4-溴苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例150的步骤-1)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)噁唑制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例160
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺制备了标题化合物。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 375.01，M-1 obs 373.04，tR＝2.87分钟。
步骤-2：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐
在90℃下，将甲基4-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例160的步骤-1，30mg，0.080mmol)、2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(104mg，0.401mmol)及Cs2CO3(78mg，0.240mmol)的DMSO(0.7mL)混合物搅拌3小时。反应混合物无需精制而利用于下一个步骤。
步骤-3：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从实施例160的步骤-2的反应混合物制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例161
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(皮考啉氨基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-硝基苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例149的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和1-(溴甲基)-4-硝基苯制备了标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(1H，br s)，8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，8.08(2H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，br s)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，4.79(2H，s)，4.00(3H，s)。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 529.90tR＝3.43分钟
步骤-2：甲基4-(N-(4-氨基苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
在甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-硝基苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例161的步骤-1，336mg，0.634mmol)的MeOH(5mL)和DCM(2mL)的溶液中添加SnCl2(1.20g，6.34mmol)。在50℃下将混合物搅拌3小时。将混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO3淬灭，并在室温下搅拌1小时。(使用硅藻土垫)过滤混合物。用DCM提取滤液，使其在Na2SO4上干燥，并进行过滤和浓缩。残余油无需精制而利用于下一个步骤。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 499.90，tR＝3.20分钟。
步骤-3：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(皮考啉氨基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
在室温下，将甲基4-(N-(4-氨基苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例161的步骤-2，75mg，0.15mmol)、皮考啉酸(37mg，0.30mmol)、HBTU(114mg，0.30mmol)及Et3N(61mg，0.60mmol)的DCM混合物搅拌1天。用饱和NaHCO3使混合物淬灭，用DCM提取，使其在Na2SO4上干燥，并进行过滤和浓缩而获得标题化合物粗品。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 604.92，tR＝3.42分钟。
步骤-4：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(皮考啉氨基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(皮考啉氨基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例161的步骤-3)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例162
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例149的步骤-3中所记载的程序，从甲基4-(N-(4-溴苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例150的步骤-1)和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例163
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例149的步骤-3中所记载的程序，从甲基4-(N-(4-溴苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例150的步骤-1)和(6-甲基吡啶-3-基)硼酸制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例164
4-(N-([1，1′-联苯基]-3-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-([1，1′-联苯基]-3-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和3-(溴甲基)-1，1′-联苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-([1，1′-联苯基]-3-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-([1，1′-联苯基]-3-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例164的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例165
4-(N-([1，1′-联苯基]-2-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-([1，1′-联苯基]-2-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和2-(溴甲基)-1，1′-联苯制备了标题化合物。
步骤-2：4-(N-([1，1′-联苯基]-2-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-([1，1′-联苯基]-2-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例165的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例166
(R)-4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：(R)-甲基4-(N-(1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和(R)-1-苯乙胺制备了标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(2H，dd，J＝6.6Hz)，7.74(2H，d，J＝6.6Hz)，7.22-7.10(3H，m)，7.08-7.01(2H，m)，5.01(1H，d)，4.60-4.50(1H，m)，3.95(3H，s)，1.45(3H，d，J＝6.6Hz)，
LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 318.10，tR＝2.93分钟。
步骤-2：(R)-甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-2中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和(R)-甲基4-(N-(1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例166的步骤-1)制备了标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(1H，s)，8.04-8.01(3H，m)，7.75-7.70(2H，br)，7.20-7.09(5H，m)，5.33(1H，q，J＝7.3Hz)，3.97(3H，s)，1.33(3H，J＝7.3Hz)，
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 394.99(片段峰)，tR＝3.54分钟。
步骤-3：(R)-4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从(R)-甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例166的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例167
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(噻吩-2-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐和噻吩-2-基甲胺制备了标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(2H，J＝8.6Hz)，7.92(2H，J＝8.6Hz)，7.21-7.18(1H，m)，6.89-6.85(2H，m)，4.79(1H，brs)，4.41(2H，m)，3.97(3H，s)，
LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 310.07，tR＝2.82分钟。
步骤-2：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-2中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和甲基4-(N-(噻吩-2-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例167的步骤-1)制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 490.82，tR＝3.40分钟。
步骤-3：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例167的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例168
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环己基甲基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(环己基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和环己基甲胺制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 310.14，tR＝3.12分钟。
步骤-2：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环己基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-2中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和甲基4-(N-(环己基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例168的步骤-1)制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 490.98，tR＝3.70分钟。
步骤-3：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环己基甲基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环己基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例168的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例169
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-苯氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(4-苯氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和(4-苯氧基苯基)甲胺制备了标题化合物；LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 396.11，tR＝3.19分钟。
步骤-2：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-苯氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-2中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和甲基4-(N-(4-苯氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例169的步骤-1)制备了标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(1H，s)，8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.98(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34-7.28(2H，m)，7.15-7.07(3H，m)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，4.67(2H，s)，3.99(3H，s)，
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 183.22(片段峰)，tR＝3.70分钟。
步骤-3：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-苯氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-苯氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例169的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例170
4-(N-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐和(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 372.02，M-1 obs 370.09，tR＝2.80分钟。
步骤-2：甲基4-(N-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和甲基4-(N-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例170的步骤-1)制备了标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(1H，s)，8.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.96(1H，s)，7.90-7.85(3H，m)，7.68(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，6.44(1H，s)，4.72(2H，s)，3.99(3H，s)，
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 550.94，tR＝3.39分钟。
步骤-3：4-(N-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例170的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例171
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环丁基甲基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(环丁基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和环丁基甲胺制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 282.18，tR＝2.92分钟。
步骤-2：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环丁基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-2中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和甲基4-(N-(环丁基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例171的步骤-1)制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 462.93，tR＝3.55分钟。
步骤-3：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环丁基甲基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环丁基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例171的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例172
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(噻吩-3-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(噻吩-3-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐和噻吩-3-基甲胺制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 310.07，tR＝2.82分钟。
步骤-2：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(噻吩-3-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和甲基4-(N-(噻吩-3-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例172的步骤-1)制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 490.86，tR＝3.42分钟。
步骤-3：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(噻吩-3-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(噻吩-3-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例172的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例173
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氰基苯磺酰胺
步骤-1：N-苄基-4-氰基苯磺酰胺
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从4-氰基苯-1-磺酰氯和苯基甲胺制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 271.11，tR＝2.79分钟。
步骤-2：N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氰基苯磺酰胺
按照实施例148的步骤-2中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和N-苄基-4-氰基苯磺酰胺(实施例173的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例174
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
步骤-1：N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺
在110℃下，将N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氰基苯磺酰胺(实施例173的步骤-2，60mg，0.13mmol)、NaN3(52mg，0.80mmol)及NH4Cl(43mg，0.80mmol)的DMF(5mL)混合物彻夜加热。进行冷却之后、用1M的HCl水溶液淬灭，并用甲苯/EtOAc(2/1)提取，用水清洗，使其在MgSO4上干燥并进行过滤，浓缩滤液而获得73mg(定量产率)的黄色固体标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例175
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
步骤-1：N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从4-甲氧基苯-1-磺酰氯和苯基甲胺制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 276.13，tR＝2.82分钟。
步骤-2：N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
按照实施例148的步骤-2中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺(实施例175的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例176
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯磺酰胺
步骤-1：4-(氨基甲基)-N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺
在氢气氛中，将N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氰基苯磺酰胺(实施例173的步骤-2，188mg，0.42mmol)和Raney镍(0.05mL，Raney(注册商标)2800)的1M NH3的混合物的MeOH溶液(20mL)搅拌16小时。通过硅藻土垫过滤混合物，用MeOH清洗，浓缩滤液而获得棕色油。用MeOH稀释残余油，应用于强阳离子交换柱(BondElute(注册商标)SCX，1g/6mL，Varian Inc.)，并用甲醇(6mL)洗涤固相基质。用1M NH3的MeOH(6mL)溶液，将混合物粗品洗提到收集管中，进行浓缩而获得179mg(产率94％)的透明无色油性标题化合物。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 455.95；tR＝2.87分钟。
步骤-2：N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯磺酰胺
在室温下，在4-(氨基甲基)-N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(实施例176的步骤-1，40mg，0.088mmol)和Et3N(18mg，0.18mmol)的DCM(4mL)溶液中添加甲烷磺酰氯(10mg，0.88mmol)，并在室温下搅拌2小时。用2M的HCl水溶液清洗混合物，使其在MgSO4上干燥并进行过滤，浓缩滤液而获得30mg(产率64％)的浅黄油性标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例177
N-(4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苄基)乙酰胺
步骤-1：N-(4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苄基)乙酰胺
按照实施例176的步骤-2中所记载的程序，从4-(氨基甲基)-N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(实施例176的步骤-1)和乙酰氯制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例178
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(((N，N-二甲基氨磺酰基)氨基)甲基)苯磺酰胺
步骤-1：N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(((N，N-二甲基氨磺酰基)氨基)甲基)苯磺酰胺
按照实施例176的步骤-2中所记载的程序，从4-(氨基甲基)-N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(实施例176的步骤-1)和二甲基氨磺酰氯制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例179
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3，3-二甲基脲基)甲基)苯磺酰胺
步骤-1：N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3，3-二甲基脲基)甲基)苯磺酰胺
按照实施例176的步骤-2中所记载的程序，从4-(氨基甲基)-N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(实施例176的步骤-1)和二甲氨基甲酰氯制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例180
4-(N-苄基-N-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例1的步骤-1中所记载的程序，从5-溴-3-氯吡啶-2-胺和甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐制备了标题化合物。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 406.87，M-1 obs 404.90；tR＝2.94分钟。
步骤-2：甲基4-(N-苄基-N-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例180的步骤-1)和(溴甲基)苯制备了标题化合物。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 496.78；tR＝3.43分钟。
步骤-3：4-(N-苄基-N-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例180的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例181
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-氯苯甲酸
步骤-1：乙基4-(N-苄基氨磺酰基)-3-氯苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从乙基3-氯-4-(氯磺酰基)苯甲酸盐和苯基甲胺制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 353.98 M-1 obs 351.98，tR＝3.12分钟。
步骤-2：乙基4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-氯苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-2中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和乙基4-(N-苄基氨磺酰基)-3-氯苯甲酸盐(实施例181的步骤-1)制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 532.86，tR＝3.65分钟。
步骤-3：4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-氯苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从乙基4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-氯苯甲酸盐(实施例181的步骤-2)制备了标题化合物。利用表6中的条件，通过准备好的LC-MS系统实施了进一步的精制。
实施例182
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-苯基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：4-(N-苄基-N-(3-氯-5-苯基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
以微波(150℃，15分钟)照射甲基4-(N-苄基-N-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例180步骤-2，35mg，0.071mmol)、苯基硼酸(17mg，0.14mmol)、Pd(PPh3)4(8mg，7μmol)及饱和NaHCO3(0.4mL)的二噁烷(0.8mL)混合物。冷却至室温之后，在混合物中添加2M的NaOH水溶液(0.5mL)和THF(1mL)，并在60℃下将混合物加热2小时。冷却至室温之后，添加2M的HCl水溶液(0.5mL)，用DCM提取，使其在Na2SO4上干燥，并进行过滤和浓缩而获得棕色油性产物粗品。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例183
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(呋喃-2-基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(呋喃-2-基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例182的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例180的步骤-2)和呋喃-2-基硼酸制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例184
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(噻吩-3-基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(噻吩-3-基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例182的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例180步骤-2)和噻吩-3-基硼酸制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例185
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例182的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例180步骤-2)和(2-甲氧基苯基)硼酸制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例186
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例182的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例180的步骤-2)和(4-甲氧基苯基)硼酸制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例187
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例182的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例180的步骤-2)和(3-甲氧基苯基)硼酸制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测MS总结在表6中。
实施例188
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-氯苯甲酸
步骤-1：N-苄基-4-溴-3-氯苯磺酰胺
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从4-溴-3-氯苯-1-磺酰氯和苯基甲胺制备了标题化合物。
LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 359.88，tR＝3.18分钟。
步骤-2：N-苄基-4-溴-3-氯-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和N-苄基-4-溴-3-氯苯磺酰胺(实施例188的步骤-1)制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 540.71，tR＝3.73分钟。
步骤-3：甲基4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-氯苯甲酸盐
在100℃下且在一氧化碳气氛中，将N-苄基-4-溴-3-氯-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(实施例188的步骤-2，20mg，0.037mmol)、Pd(OAc)2(0.8mg，4μmol)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(1.5mg，4μmol)及Et3N(11mg，0.11mmol)的DMF/MeOH(5mL/2mL)混合物彻夜加热。进行冷却之后，在混合物中添加水，用二乙醚(2次)提取。用水和盐水清洗合并的有机相，使其在Na2SO4上干燥并进行过滤，浓缩滤液而获得棕黄色固体，将其应用于硅胶色谱，用己烷/EtOAc＝6/1洗提而获得11mg(产率57％)的透明黄色油性标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)
Figure BDA0000103813410001221
(1H，s)，7.97-7.92(3H，m)，7.87(1H，d，J＝1.4Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.20(5H，s)，4.71(2H，s)，4.00(3H，s)，
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 518.83，tR＝3.54分钟。
步骤-4：4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-氯苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-氯苯甲酸盐(实施例188的步骤-3)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例189
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
步骤-1：N-苄基-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从6-甲氧基吡啶-3-磺酰氯和苯基甲胺制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 279.13 M-1 obs 277.15，tR＝2.82分钟。
步骤-2：N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
按照实施例148的步骤-2中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和N-苄基-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(实施例189的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例190
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-氟苯甲酸
步骤-1：N-苄基-4-溴-2-氟苯磺酰胺
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从4-溴-2-氟苯-1-磺酰氯和苯基甲胺制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 343.96，tR＝3.07分钟。
步骤-2：甲基4-(N-苄基氨磺酰基)-3-氟苯甲酸盐
按照实施例188的步骤-3中所记载的程序，从N-苄基-4-溴-2-氟苯磺酰胺(实施例190的步骤-1)制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 322.08，tR＝2.92分钟。
步骤-3：甲基4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-氟苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-2中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和甲基4-(N-苄基氨磺酰基)-3-氟苯甲酸盐(实施例190的步骤-2)制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 502.90，tR＝3.48分钟。
步骤-4：4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-氟苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-氟苯甲酸盐(实施例190的步骤-3)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例191
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-氟苯甲酸
步骤-1：N-苄基-4-溴-3-氟苯磺酰胺
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从4-溴-3-氟苯-1-磺酰氯和苯基甲胺制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 343.99，tR＝3.09分钟。
步骤-2：甲基4-(N-苄基氨磺酰基)-2-氟苯甲酸盐
按照实施例188的步骤-3中所记载的程序，从N-苄基-4-溴-3-氟苯磺酰胺(实施例191的步骤-1)制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 322.08，tR＝2.97分钟。
步骤-3：甲基4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-氟苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-2中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和甲基4-(N-苄基氨磺酰基)-2-氟苯甲酸盐(实施例191的步骤-2)制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 502.90，tR＝3.47分钟。
步骤-4：4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-氟苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-氟苯甲酸盐(实施例191的步骤-3)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例192
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环戊基甲基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(环戊基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐和环戊基甲胺制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 296.14，tR＝2.99分钟。
步骤-2：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环戊基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-2中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和甲基4-(N-(环戊基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例192的步骤-1)制备了标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(1H，d，J＝1.5Hz)，8.19(2H，d，J＝8.8Hz)，8.12(1H，d，J＝2.2Hz)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，3.98(3H，s)，3.44(2H，d，J＝7.3Hz)，1.76-1.43(7H，m)，1.19-1.07(2H，m)。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 476.99，tR＝3.62分钟。
步骤-3：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环戊基甲基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环戊基甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例192的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例193
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基环丙基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(1-苯基环丙基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐和1-苯基环丙胺盐酸盐制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 330.10，tR＝2.93分钟。
步骤-2：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基环丙基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-2中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和甲基4-(N-(1-苯基环丙基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例193的步骤-1)制备了标题化合物；LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 510.80，tR＝3.54分钟。
步骤-3：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基环丙基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基环丙基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例193的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例194
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((N，N-二甲基氨磺酰基)氨基)苯磺酰胺
步骤-1：N-苄基-4-硝基苯磺酰胺
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从4-硝基苯-1-磺酰氯和苯基甲胺制备了标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34-8.29(2H，m)，8.10-7.97(2H，m)，7.28-7.25(3H，m)，7.20-7.15(2H，m)，4.90(1H，t，J＝5.5Hz)，4.24(2H，d，J＝6.6Hz)。
LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 291.11，tR＝2.86分钟。
步骤-2：N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-硝基苯磺酰胺
按照实施例148的步骤-2中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和N-苄基-4-硝基苯磺酰胺(实施例194的步骤-1)制备了标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(1H，s)，8.38(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00-7.97(3H，m)，7.19(5H，s)，4.73(2H，s)。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 471.91，tR＝3.45分钟。
步骤-3：4-氨基-N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺
在室温下且在氢气氛中，将N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-硝基苯磺酰胺(实施例194的步骤-2，381mg，0.807mmol)和5％Platinumon charcoal type 128 PASTE(Johnson Matthey，0.05g)的MeOH(8mL)溶液搅拌3小时。添加催化剂(0.05g)并搅拌10小时。通过硅藻土垫滤除催化剂并浓缩滤液。通过硅胶色谱(己烷/EtOAc＝95/5～4/1)精制残留物而获得328mg(产率92％)的黄色油脂标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(1H，s)，7.91(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.15(5H，m)，6.72(2H，d，J＝8.8Hz)，4.66(2H，s)，4.22(2H，br)。
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 441.95，tR＝3.20分钟。
步骤-4：N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((N，N-二甲基氨磺酰基)氨基)苯磺酰胺
在室温下，在4-氨基-N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(实施例194的步骤-4，25mg，0.057mmol)和Et3N(7.44mg，0.074mmol)的CH3CN(2mL)溶液中添加二甲基氨磺酰氯(9.09μL，0.085mmol)。在室温下，将生成的溶液搅拌2小时，接着，在70℃下搅拌3小时。浓缩生成的混合物。在浓缩物中添加吡啶(1mL)和二甲基氨磺酰氯(12μL，0.112mmol)，在70℃下将生成的混合物搅拌8小时。用EtOAc(15mL)和水(30mL)提取反应混合物。使有机层在MgSO4上干燥并进行浓缩而获得37mg(产率119％)的标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例195
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-脲基苯磺酰胺
在室温下，在4-氨基-N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(实施例194的步骤-3，30.6mg，0.069mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.85mg，0.0069mmol)的THF(2mL)溶液中添加三甲基甲硅烷基异氰酸酯(21.4μL，0.173mmol)。将生成的溶液搅拌3小时，接着，回流5小时之后冷却至室温。在反应混合物中添加三甲基甲硅烷基异氰酸酯(15μL，0.121mmol)并彻夜回流。用水使生成的混合物淬灭，并用EtOAc提取，使其在MgSO4上干燥并进行浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/0～0/1)精制产物粗品而获得25.8mg(产率77％)的标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例196
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(氨磺酰基氨基)苯磺酰胺
在4-氨基-N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(实施例194的步骤-3，22.3mg，0.050mmol)和1，4-二噁烷(2mL)的混合物中添加硫酰胺(19.4mg，0.202mmol)，并使全体回流18小时。浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝1/0～2/1)精制产物粗品精制而获得11.3mg(产率43％)标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例197
(S)-4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：(S)-甲基4-(N-(1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(氯磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和(S)-1-苯乙胺制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M-1 obs 318.10，tR＝2.93分钟。
步骤-2：(S)-甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例148的步骤-2中所记载的程序，从2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶和(S)-甲基4-(N-(1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例197的步骤-1)制备了标题化合物；
LC-MS(方法A)m/z：M+1 obs 394.94(片段峰)，tR＝3.48分钟。
步骤-3：(S)-4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从(S)-甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例194的步骤-2)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例198
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((2-苯基三唑-4-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((2-苯基三唑-4-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和4-(氯甲基)-2-苯基三唑制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 566.9，tR＝2.70分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((2-苯基三唑-4-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((2-苯基三唑-4-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例198的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
实施例199
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸
步骤-1：甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐
按照实施例15的步骤-1中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例1的步骤-1)和3-(氯甲基)-5-苯基-1，2，4-噁二唑制备了标题化合物；
LC-MS(方法B)m/z：M+1 obs 552.9，tR＝2.84分钟。
步骤-2：4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸
按照实施例15的步骤-2中所记载的程序，从甲基4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸盐(实施例199的步骤-1)制备了标题化合物。通过准备好的LC-MS系统以通常方式实施了进一步的精制。将HPLC-QC法、保留时间及观测到的MS总结在表6中。
以下记载对所有实施例的在表6中所使用的品质管理分析条件(方法B)。
所有实施例通过准备好的LC-MS及HPLC-QC法被识别为具有90％以上的化学纯度的记载化合物。在表6中，利用条件C、D或E，通过HPLC-QC法测定了HPLC保留时间及观测到的MS。
{表6-1}
Figure BDA0000103813410001321
{表6-2}
Figure BDA0000103813410001331
{表6-3}
{表6-4}
Figure BDA0000103813410001351
{表6-5}
{表6-6}
Figure BDA0000103813410001371
{表6-7}
Figure BDA0000103813410001381
{表6-8}
Figure BDA0000103813410001391
{表6-9}
{表6-10}
{表6-11}
{表6-12}
{表6-13}
Figure BDA0000103813410001441
{表6-14}
Figure BDA0000103813410001451
{表6-15}
Figure BDA0000103813410001461
{表6-16}
Figure BDA0000103813410001471
{表6-17}
Figure BDA0000103813410001481
{表6-18}
Figure BDA0000103813410001491
{表6-19}
Figure BDA0000103813410001501
{表6-20}
Figure BDA0000103813410001511
{表6-21}
{表6-22}
Figure BDA0000103813410001531
{表6-23}
Figure BDA0000103813410001541
{表6-24}
Figure BDA0000103813410001551
{表6-25}
Figure BDA0000103813410001561
{表6-26}
Figure BDA0000103813410001571
{表6-27}
Figure BDA0000103813410001581
{表6-28}
Figure BDA0000103813410001591
{表6-29}
{表6-30}
Figure BDA0000103813410001611
{表6-31}
Figure BDA0000103813410001621
{表6-32}
Figure BDA0000103813410001631
{表6-33}
Figure BDA0000103813410001641
{表6-34}
{表6-35}
Figure BDA0000103813410001661
{表6-36}
{表6-37}
Figure BDA0000103813410001681
{表6-38}
Figure BDA0000103813410001691
{表6-39}
{表6-40}
Figure BDA0000103813410001711
{表6-41}
Figure BDA0000103813410001721
人TRPM8在试管内的功能分析
通过使用Ca2+-敏感性荧光染料Fluo4(分子探针)测定细胞内钙浓度的变化来确定了化合物的功能活性。利用Hamamatsu Photonics′s FunctionalDrug Screening System(FDSS)并通过细胞成像技术来监控荧光信号的变化。向薄荷醇的活性化时容易检测出了细胞内Ca2+的浓度增加。
细胞维持：
使稳定表达人TRPM8的HEK293细胞在5％CO2加湿培养箱内的T175烧瓶中生长为约80％汇合度。培养基组合由达尔伯克氏改良伊格尔培养基(高糖)、10％胎牛血清(FCS)、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素及600μg/ml遗传霉素构成。
分析方案：
第1天：
1.在进行分析24小时之前，将HEK293-TRPM8细胞(含有30,000细胞/孔的40μL培养基)电镀在多聚赖氨酸涂覆的384-孔板(BD FALCON)上。
2.在2.37℃、5％CO2下培养。
第2天：
1.用80μl的分析缓冲液(参考下述)对各孔进行2次冲洗，并利用洗板机ELx-405 Select CW(BIO-TEK)留下20μl。
2.在各孔中添加含有0.5μM Fluo4-AM(分子探针)及0.005％PluronicF-127的20μL的分析缓冲液。
3.在室温下将板放置在暗室1小时。
4.用80μL的分析缓冲液(参考下述)对各孔进行2次冲洗，并利用洗板机ELx-405 Select CW(BIO-TEK)留下20μL。
5.在各孔中添加20μL的化合物溶液，在暗室条件下将板置于室温5分钟。
6.如下所述，用FDSS测定活性：
-将分析板设置于FDSS的可升降摄像机台上。
-开始检测荧光强度
-30秒经过之后，添加20μL的90μM L-(-)-薄荷醇
从11-点剂量-反应研究测定了对本发明的化合物的IC50值。利用相对于各数据点的平均转移孔来作成曲线。最终，以通过XLfit(ID Business SolutionsLtd.)确定的最佳配合(best-fit)剂量曲线计算出IC50值。将生成的数据示于表8中。
{表7}
分析缓冲液
Figure BDA0000103813410001741
表8
分析总结
IC50：***；＜1μM，**；1～10μM，*；10～30μM
{表8-1}
  实施例序号   IC50   实施例序号   IC50   实施例序号   IC50
  实施例1   ***   实施例31   ***   实施例61   ***
  实施例2   *   实施例32   ***   实施例62   ***
  实施例3   *   实施例33   ***   实施例63   ***
  实施例4   *   实施例34   **   实施例64   ***
  实施例5   ***   实施例35   ***   实施例65   ***
  实施例6   *   实施例36   ***   实施例66   ***
  实施例7   *   实施例37   **   实施例67   ***
  实施例8   **   实施例38   ***   实施例68   ***
  实施例9   ***   实施例39   ***   实施例69   ***
  实施例10   ***   实施例40   ***   实施例70   ***
  实施例11   ***   实施例41   ***   实施例71   ***
  实施例12   ***   实施例42   ***   实施例72   ***
  实施例13   ***   实施例43   ***   实施例73   *
  实施例14   **   实施例44   ***   实施例74   **
  实施例15   ***   实施例45   ***   实施例75   ***
  实施例16   ***   实施例46   ***   实施例76   ***
  实施例17   ***   实施例47   ***   实施例77   ***
  实施例18   ***   实施例48   ***   实施例78   ***
  实施例19   ***   实施例49   ***   实施例79   ***
  实施例20   ***   实施例50   ***   实施例80   **
  实施例21   **   实施例51   ***   实施例81   **
  实施例22   **   实施例52   ***   实施例82   **
  实施例23   ***   实施例53   ***   实施例83   **
  实施例24   ***   实施例54   ***   实施例84   **
  实施例25   ***   实施例55   ***   实施例85   **
  实施例26   ***   实施例56   ***   实施例86   **
  实施例27   ***   实施例57   **   实施例87   **
  实施例28   ***   实施例58   **   实施例88   ***
  实施例29   **   实施例59   ***   实施例89   **
  实施例30   ***   实施例60   ***   实施例90   **
{表8-2}
  实施例序号   IC50   实施例序号   IC50   实施例序号   IC50
  实施例91   **   实施例121   **   实施例151   ***
  实施例92   **   实施例122   **   实施例152   ***
  实施例93   **   实施例123   *   实施例153   ***
  实施例94   **   实施例124   **   实施例154   ***
  实施例95   *   实施例125   **   实施例155   ***
  实施例96   **   实施例126   *   实施例156   ***
  实施例97   **   实施例127   **   实施例157   ***
  实施例98   **   实施例128   **   实施例158   ***
  实施例99   **   实施例129   **   实施例159   ***
  实施例100   **   实施例130   **   实施例160   ***
  实施例101   **   实施例131   **   实施例161   ***
  实施例102   **   实施例132   **   实施例162   ***
  实施例103   **   实施例133   **   实施例163   ***
  实施例104   *   实施例134   **   实施例164   ***
  实施例105   **   实施例135   **   实施例165   ***
  实施例106   **   实施例136   **   实施例166   ***
  实施例107   **   实施例137   *   实施例167   ***
  实施例108   **   实施例138   **   实施例168   ***
  实施例109   **   实施例139   **   实施例169   ***
  实施例110   **   实施例140   ***   实施例170   ***
  实施例111   **   实施例141   ***   实施例171   ***
  实施例112   *   实施例142   ***   实施例172   ***
  实施例113   **   实施例143   ***   实施例173   ***
  实施例114   *   实施例144   ***   实施例174   ***
  实施例115   **   实施例145   ***   实施例175   ***
  实施例116   *   实施例146   ***   实施例176   ***
  实施例117   *   实施例147   ***   实施例177   ***
  实施例118   **   实施例148   ***   实施例178   ***
  实施例119   *   实施例149   ***   实施例179   ***
  实施例120   **   实施例150   ***   实施例180   ***
{表8-3}
  实施例序号   IC50
  实施例181   ***
  实施例182   ***
  实施例183   ***
  实施例184   ***
  实施例185   ***
  实施例186   ***
  实施例187   ***
  实施例188   ***
  实施例189   ***
  实施例190   ***
  实施例191   ***
  实施例192   ***
  实施例193   ***
  实施例194   ***
  实施例195   ***
  实施例196   ***
  实施例197   ***
  实施例198   ***
  实施例199   ***
神经病变性疼痛；异常性冷痛的慢性压迫损伤(CCI)-诱导模型
将雄性Sprague-Dawley大鼠分为两组，允许自由地摄取饲料和水，在12-h光暗循环(07:00开灯)下收容。根据Bennett GJ及Xie YK(Pain 1988，33：87-107)的方法诱发CCI。向腹膜内注射戊巴比妥钠麻醉大鼠(253～322g)。使左侧共同坐骨神经暴露在大腿部的中间，在其周围利用4-0丝线以约1mm的间隔松结扎4道。除了坐骨神经结扎以外以相同方法进行了假手术。CCI手术7天之后，如由Tanimoto-Mori S等(Behav Pharmacol.2008，19：85-90)编写的文献所记载，利用具备温度控制器(Mode13300-0，CALControls Inc，USA)的冷板(LHP-1700CP，TECA，USA)对异常性冷痛进行了评价。使动物习惯于不锈钢板(15×33cm)上的由透明的丙烯酸箱(10×12×12cm)构成的装置。将冷板的表面保持在10℃，以0.1℃的精确度连续监控板温度。为了进行试验，将大鼠放在冷板上，在给药化合物前后，以120秒的截止值测定了缩足潜伏期(paw withdrawal latency；PWL)。将本发明的化合物或其媒介物经口、皮下或腹膜内给药。如下计算出抑制率；
{方法.1}
抑制率(％)＝PWL药物-PWL媒介物/PWL假-PWL媒介物×100
本发明的一部分化合物在本模型中显示出了较强的活性(抑制率＞30％)。
神经病变性疼痛；静态异常性疼痛的慢性压迫损伤(CCI)-诱发模型
将雄性Sprague-Dawley大鼠分为两组，允许自由地摄取饲料和水，在12-h光暗循环(07:00开灯)下收容。根据Bennett GJ及Xie YK(Pain 1988，33：87-107)的方法诱发CCI。向腹膜内注射戊巴比妥钠麻醉大鼠(253～322g)。使左侧共同坐骨神经暴露在大腿部的中间，在其周围利用4-0丝线以约1mm的间隔松结扎4道。除了坐骨神经结扎以外以相同方法进行了假手术。如由Field MJ等(Pain 1999，83：303-311)编写的文献所记载，CCI手术后第14天，利用von Frey hairs(VFHs)对静态异常性疼痛进行了评价。进行试验之前，使动物习惯于网格底笼子。按递升顺序的力(0.16、0.4、0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15及26g)，将VFHs外加于后足的足底表面。将各VFH应用于身体同一侧的足上6秒或直到发生收缩反应为止。一旦发生收缩反应，则从下一个递降顺序VFH开始再次对足进行试验，直到不再发生反应为止。将反应导出所需的力的最低量记录为缩足阈值(PWT)。若在对动物无害的1.4g的VFH以下反应，则规定为具有静态异常性疼痛。将本发明的化合物或其媒介物经口、皮下或腹膜内给药。如下计算出抑制率；
{方法.2}
抑制率(％)＝log10(PWT药物)-log10(PWT媒介物)/log10(PWT假)-log10(PWT媒介物)×100
本发明的一部分化合物在本模型中显示出了较强的活性(抑制率＞30％)。
神经病变性疼痛；异常性冷痛及机械异常性疼痛的奥沙利铂-诱发模型
在开始实验之际，使用了6周龄或7周龄的雄性C57BL/6小鼠或Sprague-Dawley大鼠。将动物分为两组，允许自由地摄取饲料和水，在12-h光暗循环(07:00开灯)下收容。依据Gauchan，P等(Gauchan，P.，et al.NeuroSciLett，2009，458，93-95)的方法进行了研究。将奥沙利铂(Sigma、St.Louis，MO)溶解在5％葡萄糖中。将奥沙利铂(3～4mg/kg)1周1次或者2次注射到腹膜内，持续1或2周。为了评价异常性冷痛，测定了对丙酮的舐舔时间或行动评分或在冷板上的PWL及缩足次数。为了进行丙酮测试，用手抓住动物，使形成于有平坦尖端的注射器针上的丙酮液滴(50μL)柔和地接触于后足的足底表面。立即将动物放入底部透明的丙烯酸笼子，从笼子底部将行动录到录像带上。重放录像，测定在60秒期间用于舐舔足底区域的时间。10～15分钟的间隔应用丙酮3次，计算出平均舐舔时间。为了进行冷板测试，如由Tanimoto-Mori S等(Behav Pharmacol.2008，19：85-90)编写的文献所记载，利用具备温度控制器(Mode13300-0，CAL Controls Inc，USA)的冷板(LHP-1700CP，TECA，USA)对异常性冷痛进行了评价。使动物习惯于不锈钢板(15×33cm)上的由透明的丙烯酸箱(10×12×12cm)构成的装置。将冷板的表面保持在10℃，以0.1℃的精确度连续监控板温度。为了进行试验，将动物放在冷板上，在给药化合物前后，以180秒的截止值测定了PWL。利用VFHs对机械性异常疼痛进行了评价。试验开始之前，使动物习惯于网格或网眼底笼子。按递升顺序的力(0.16、0.4、0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15及26g)，将VFHs外加于后足的足底表面。一旦发生收缩反应，则从下一个递降顺序VFH开始再次对足进行试验，直到不再发生反应为止。将反应导出所需的力的最低量记录为缩足阈值(PWT)。为了试验，在给药化合物前后测定了PWT。将本发明的化合物或其媒介物经口、皮下或腹膜内给药。
本发明的化合物在本模型中显示出了对异常性冷痛或机械性异常疼痛的较强的活性。
本申请中所引用的包括已交付专利、专利申请及期刊论文(但并不局限于此)的所有公开出版物全部作为参考而分别引用于本申请中。虽然将公开的形态作为参考而在上述中对本发明进行了说明，但如果是本领域技术人员就可以认识到详细记述的具体实验只不过是本发明的一例。应理解为只要不脱离本发明宗旨就可以进行多种变形。因此，本发明仅受下述权利要求的限制。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种下述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由TRPM8受体拮抗活性介导的病症或紊乱的药物中的用途，
Figure FDA0000103813440000011
其中，
R1、R2、R3、R4、R5及R6独立地选自由氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基及C3-C7环烷基构成的组；或者，R1和R2与它们所键合的原子一同形成可含氧和/或氮的3-6元环；所述环可选地被独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基构成的组中的1～4个取代基取代；R3和R4与它们所键合的原子一同形成可含氧和/或氮的3-6元环；所述环可选地被独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基构成的组中的1～4个取代基取代；R5和R6与它们所键合的原子一同形成可含氧和/或氮的3-6元环；所述环可选地被独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基构成的组中的1～4个取代基取代；
m为0或1；
n为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；
A1、A2、A3及A4独立地选自氮原子和碳原子；其中，氮原子数多达2个；
Z为H、Ar2或由通式R7N(R8)C(＝O)-表示的取代基，其中，
R7和R8独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、5-10元芳基及5-10元芳基C0-C4烷基；
所述芳基可选地被独立地选自由羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环烷基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基及硝基构成的组中的1～5个取代基取代；
C3-C8环烷基及3-8元杂环基C1-C4烷基；
所述杂环基和烷基可独立地具有独立地选自C1-C4烷基和卤素的1～4个取代基；
或者，R7和R8与它们所键合的氮原子一同形成可含氮、氧或硫的4-8元环，其中，4-8元环可选地被独立地选自由羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、氨基、桥氧基、C1-C4烷基氨基及二(C1-C4烷基)氨基构成的组中的1～6个取代基任意取代；
Ar1为芳基，其可选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、氰基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-C4烷基-O(O＝)C-、R9N(R10)C(＝O)-、C1-C4烷基磺酰基氨基、C3-C7环烷基、R9C(＝O)N(R10)-、NH2(HN＝)C-或5-10元芳基C0-C4烷基取代；所述芳基可选地被独立地选自由羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C7环烷基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基及硝基构成的组中的1～5个取代基取代；
Ar2为芳基，其可选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、硝基、C1-C4烷基甲硅烷基、二(C1-C4烷基)甲硅烷基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、氰基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-C4烷基-O(O＝)C-、R9N(R10)C(＝O)-、C1-C4烷基磺酰基氨基、C3-C7环烷基、R9C(＝O)N(R10)-、NH2(HN＝)C-、5-10元芳氧基或5-10元芳基C0-C4烷基取代；所述芳氧基、芳基及C3-C7环烷基可选地被独立地选自由羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C7环烷基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、R9N(R10)C(＝O)-及硝基构成的组中的1～5个取代基取代；
R9和R10独立地选自R7和R8的定义；
X独立地选自HO(O＝)C-C0-C4烷基、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C7环烷基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、硝基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基C(＝O)-、C1-C4烷基-O(O＝)C-、R11N(R12)C(＝O)-、C1-C4烷基磺酰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基烷基、C3-C7环烷基、R11C(＝O)N(R12)-、R11C(＝O)N(R12)C1-C4烷基、R11N(R12)SO2N(R13)C0-C4烷基、R11N(R12)C(＝O)N(R13)C0-C4烷基、NH2(HN＝)C-、C3-C7环烷基、3-7元杂环基及5-10元芳基C0-C4烷基；所述杂环基和烷基可独立地具有独立地选自C1-C4烷基和卤素的1～4个取代基；
R11、R12及R13独立地选自R7和R8的定义；
p为1、2、3、4或5；当p为2以上时，X可相同或不同；
Y为化学键、氧原子、硫原子或氮原子；当Y为氧原子、硫原子或氮原子时，所述取代基Y可独立地具有独立地选自R7和R8的定义中的取代基。
2.如权利要求1所述的用途，其中，所述病症或紊乱为一种或多种的炎症、疼痛及泌尿系统疾病或紊乱，所述炎症、疼痛及泌尿系统疾病或紊乱包括：慢性疼痛；神经病变性疼痛，包括异常性冷痛和糖尿病性神经病变；术后疼痛；骨关节炎；类风湿性关节炎疼痛；癌症疼痛；神经痛；神经病变；痛觉过敏；神经损伤；偏头痛；丛集性及紧张性头痛；缺血；肠易激综合症；神经退行性变；纤维肌痛；脑卒中；疥疮；精神紊乱，包括焦虑症和抑郁症；哮喘及慢性阻塞性肺疾患或呼吸道疾病，即例如COPD之类的炎症性紊乱；肺动脉高血压；焦虑症，包括其他压力相关紊乱；泌尿系统疾病或紊乱，例如逼尿肌过度活动或膀胱过度活动症、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动或逼尿肌反射亢进、特发性逼尿肌过度活动或逼尿肌不稳定、良性前列腺增生和下尿路综合症；及其组合。
3.一种对于在包括人在内的哺乳类对象中由TRPM8受体拮抗活性介导的病状或紊乱的治疗方法，其包括将治疗有效量的权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要治疗的哺乳动物。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述病症或紊乱为一种以上的炎症、疼痛及泌尿系统疾病或紊乱，所述炎症、疼痛及泌尿系统疾病或紊乱包括：慢性疼痛；神经病变性疼痛，包括异常性冷痛和糖尿病性神经病变；术后疼痛；骨关节炎；类风湿性关节炎疼痛；癌症疼痛；神经痛；神经病变；痛觉过敏；神经损伤；偏头痛；丛集性及紧张性头痛；缺血；肠易激综合症；神经退行性变；纤维肌痛；脑卒中；疥疮；精神紊乱，包括焦虑症和抑郁症；哮喘及慢性阻塞性肺疾患或呼吸道疾病，即例如COPD之类的炎症性紊乱；肺动脉高血压；焦虑症，包括其他压力相关紊乱；泌尿系统疾病，例如逼尿肌过度活动或膀胱过度活动症、尿失禁、神经性逼尿肌多度活动或逼尿肌反射亢进、特发性逼尿肌过度活动或逼尿肌不稳定、良性前列腺增生及下尿路综合症；及其组合。
5.如权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Z为Ar2；
Ar1为5-7杂环基或芳基，其可选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、氰基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-C4烷基-O(O＝)C-、R9N(R10)C(＝O)-、C1-C4烷基磺酰基氨基、C3-C7环烷基或R9C(＝O)N(R10)-取代；
Ar2为不饱和芳基，其可选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、硝基、C1-C4烷基甲硅烷基、二(C1-C4烷基)甲硅烷基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、氰基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-C4烷基-O(O＝)C-、R9N(R10)C(＝O)-、C1-C4烷基磺酰基氨基、C3-C7环烷基或R9C(＝O)N(R10)-取代；所述C3-C7环烷基可选地被独立地选自由羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C7环烷基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、R9N(R10)C(＝O)-及硝基构成的组中的1～5个取代基取代；
当n为0且Y为键时，q为1、2或3；
X独立地选自HO(O＝)C-C0-C4烷基、氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，羟基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C7环烷基、氰基、烷基磺酰基、C1-C4烷基C(＝O)-、C1-C4烷基-O(O＝)C-及R11N(R12)C(＝O)-；所述烷基可独立地具有独立地选自C1-C4烷基和卤素的1～4个取代基；及
m为0。
6.如权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Ar1为2-吡啶基，其可选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基或C3-C7环烷基取代；
m为0；
n为0；
Y为化学键；
R5和R6独立地选自由氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基及C3-C7环烷基构成的组；或者，R5和R6与它们所键合的原子一同形成可含氧和/或氮的3-6元环；所述环可选地被独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基构成的组中的1～4个取代基任意取代；
q为1、2或3；
A1、A2、A3及A4为碳原子；
Z为Ar2；
Ar2为不饱和的5-8元芳基，
当p为1时，X为HO(O＝)C-；当p大于1时，一个X为HO(O＝)C-且其他X独立地选自HO(O＝)C-C0-C4烷基、氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C7环烷基、氰基、烷基磺酰基、C1-C4烷基C(＝O)-、C1-C4烷基-O(O＝)C-及R11N(R12)C(＝O)-；所述烷基可独立地具有独立地选自C1-C4烷基和卤素的1～4个取代基；及
p为1、2、3、4或5；当p为大于1时，X可相同或不同。
7.如权利要求5或6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自如下：
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-tert-丁基苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-环己基乙基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，4-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-异丙基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(4-氟代苯氧基)乙基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氯苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氰基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(2-氯-4-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，5-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，5-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氯苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氯苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-甲基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-苯基丙基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-3-氟苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-3-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(3-氟-4-甲基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-4-氟苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(1-甲基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-4-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(3-氯-4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三甲基甲硅烷基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-氰基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-甲基苯甲酸；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-羟基吡啶-3-磺酰胺；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-甲基苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-甲氧基苯甲酸；
2-(4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-苯乙基氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-环丙基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(吡啶-3-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(噻吩-2-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(吡啶-4-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(呋喃-2-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-([1，1′-联苯基]-4-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(噁唑-5-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(皮考啉氨基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-([1，1′-联苯基]-3-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-([1，1′-联苯基]-2-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
(R)-4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环己基甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-苯氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环丁基甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(噻吩-3-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氰基苯磺酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(甲基磺酰胺甲基)苯磺酰胺；
N-(4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苄基)乙酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(((N，N-二甲基氨磺酰基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3，3-二甲基脲基)甲基)苯磺酰胺；
4-(N-苄基-N-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-氯苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-苯基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(呋喃-2-基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(噻吩-3-基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-氯苯甲酸；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-氟苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-氟苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环戊基甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基环丙基)氨磺酰基)苯甲酸；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((N，N-二甲基氨磺酰基)氨基)苯磺酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-脲基苯磺酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(氨磺酰基氨基)苯磺酰胺；
(S)-4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；及
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(羟基甲基)苯-1-磺酰胺。
8.一种通式(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1和R2独立地选自由氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基及C3-C7环烷基构成的组；或者，R1和R2与它们所键合的原子一同形成可含氧和/或氮的3-6元环；所述环可选地被独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基构成的组中的1～4个取代基取代；
m为0；
A1、A2、A3及A4为碳原子；
Ar1为2-吡啶基，其可选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、氰基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-C4烷基-O(O＝)C-、R9N(R10)C(＝O)-、C1-C4烷基磺酰基氨基、C3-C7环烷基或R9C(＝O)N(R10)-取代；
R9和R10独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、5-10元芳基及5-10元芳基C0-C4烷基；
所述芳基可选地被独立地选自由羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环烷基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基及硝基构成的组中的1～5个取代基任意取代；
C3-C8环烷基及3-8元杂环基C1-C4烷基；
所述杂环基和烷基可独立地具有独立地选自C1-C4烷基和卤素的1～4个取代基；
或者，R9和R10与它们所键合的氮原子一同形成可含氮、氧或硫的4-8元环，其中，4-8元环可选地被独立地选自由羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、氨基、桥氧基、C1-C4烷基氨基及二(C1-C4烷基)氨基构成的组中的1～6个取代基任意取代；
X独立地选自卤素及C1-C4烷基；
COOPG在p-位置与磺酰胺对位；
p为1、2、3或4；当p为2以上时，X可相同或不同；及
PG为保护基。
9.一种药物组合物，其包含权利要求5至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其进一步包含其他药理活性剂。
11.如权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗由TRPM8受体拮抗活性介导的病症或紊乱中的应用。

Claims (12)

1.一种下述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由TRPM8受体拮抗活性介导的病症或紊乱的药物中的用途，
Figure FDA0000103813400000011
其中，
R1、R2、R3、R4、R5及R6独立地选自由氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基及C3-C7环烷基构成的组；或者，R1和R2与它们所键合的原子一同形成可含氧和/或氮的3-6元环；所述环可选地被独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基构成的组中的1～4个取代基取代；R3和R4与它们所键合的原子一同形成可含氧和/或氮的3-6元环；所述环可选地被独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基构成的组中的1～4个取代基取代；R5和R6与它们所键合的原子一同形成可含氧和/或氮的3-6元环；所述环可选地被独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基构成的组中的1～4个取代基取代；
m为0或1；
n为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；
A1、A2、A3及A4独立地选自氮原子和碳原子；其中，氮原子数多达2个；
Z为H、Ar2或由通式R7N(R8)C(＝O)-表示的取代基，其中，
R7和R8独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、5-10元芳基及5-10元芳基C0-C4烷基；
所述芳基可选地被独立地选自由羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环烷基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基及硝基构成的组中的1～5个取代基取代；
C3-C8环烷基及3-8元杂环基C1-C4烷基；
所述杂环基和烷基可独立地具有独立地选自C1-C4烷基和卤素的1～4个取代基；
或者，R7和R8与它们所键合的氮原子一同形成可含氮、氧或硫的4-8元环，其中，4-8元环可选地被独立地选自由羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、氨基、桥氧基、C1-C4烷基氨基及二(C1-C4烷基)氨基构成的组中的1～6个取代基取代；
Ar1为芳基，其可选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、氰基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-C4烷基-O(O＝)C-、R9N(R10)C(＝O)-、C1-C4烷基磺酰基氨基、C3-C7环烷基、R9C(＝O)N(R10)-、NH2(HN＝)C-或5-10元芳基C0-C4烷基取代；所述芳基可选地被独立地选自由羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C7环烷基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基及硝基构成的组中的1～5个取代基取代；
Ar2为芳基，其可选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、硝基、C1-C4烷基甲硅烷基、二(C1-C4烷基)甲硅烷基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、氰基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-C4烷基-O(O＝)C-、R9N(R10)C(＝O)-、C1-C4烷基磺酰基氨基、C3-C7环烷基、R9C(＝O)N(R10)-、NH2(HN＝)C-、5-10元芳氧基或5-10元芳基C0-C4烷基取代；所述芳氧基、芳基及C3-C7环烷基可选地被独立地选自由羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C7环烷基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、R9N(R10)C(＝O)-及硝基构成的组中的1～5个取代基取代；
R9和R10独立地选自R7和R8的定义；
X独立地选自HO(O＝)C-C0-C4烷基、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C7环烷基、氰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基、硝基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基C(＝O)-、C1-C4烷基-O(O＝)C-、R11N(R12)C(＝O)-、C1-C4烷基磺酰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基烷基、C3-C7环烷基、R11C(＝O)N(R12)-、R11C(＝O)N(R12)C1-C4烷基、R11N(R12)SO2N(R13)C0-C4烷基、R11N(R12)C(＝O)N(R13)C0-C4烷基、NH2(HN＝)C-、C3-C7环烷基、3-7元杂环基及5-10元芳基C0-C4烷基；所述杂环基和烷基可独立地具有独立地选自C1-C4烷基和卤素的1～4个取代基；
R11、R12及R13独立地选自R7和R8的定义；
p为1、2、3、4或5；当p为2以上时，X可相同或不同；
Y为化学键、氧原子、硫原子或氮原子；当Y为氧原子、硫原子或氮原子时，所述取代基Y可具有独立地选自R7和R8的定义中的取代基。
2.如权利要求1所述的用途，其中，所述病症或紊乱为一种或多种的炎症、疼痛及泌尿系统疾病或紊乱，所述炎症、疼痛及泌尿系统疾病或紊乱包括：慢性疼痛；神经病变性疼痛，包括异常性冷痛和糖尿病性神经病变；术后疼痛；骨关节炎；类风湿性关节炎疼痛；癌症疼痛；神经痛；神经病变；痛觉过敏；神经损伤；偏头痛；丛集性及紧张性头痛；缺血；肠易激综合症；神经退行性变；纤维肌痛；脑卒中；疥疮；精神紊乱，包括焦虑症和抑郁症；哮喘及慢性阻塞性肺疾患或呼吸道疾病，即例如COPD之类的炎症性紊乱；肺动脉高血压；焦虑症，包括其他压力相关紊乱；泌尿系统疾病或紊乱，例如逼尿肌过度活动或膀胱过度活动症、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动或逼尿肌反射亢进、特发性逼尿肌过度活动或逼尿肌不稳定、良性前列腺增生和下尿路综合症；及其组合。
3.一种对于在包括人在内的哺乳类对象中由TRPM8受体拮抗活性介导的病症或紊乱的治疗方法，其包括将治疗有效量的权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要治疗的哺乳动物。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述病症或紊乱为一种以上的炎症、疼痛及泌尿系统疾病或紊乱，所述炎症、疼痛及泌尿系统疾病或紊乱包括：慢性疼痛；神经病变性疼痛，包括异常性冷痛和糖尿病性神经病变；术后疼痛；骨关节炎；类风湿性关节炎疼痛；癌症疼痛；神经痛；神经病变；痛觉过敏；神经损伤；偏头痛；丛集性及紧张性头痛；缺血；肠易激综合症；神经退行性变；纤维肌痛；脑卒中；疥疮；精神紊乱，包括焦虑症和抑郁症；哮喘及慢性阻塞性肺疾患或呼吸道疾病，即例如COPD之类的炎症性紊乱；肺动脉高血压；焦虑症，包括其他压力相关紊乱；泌尿系统疾病或紊乱，例如逼尿肌过度活动或膀胱过度活动症、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动或逼尿肌反射亢进、特发性逼尿肌过度活动或逼尿肌不稳定、良性前列腺增生及下尿路综合症；及其组合。
5.如权利要求1所述的通式(I)的化合物，其中，
m为0；Ar1为5-7元杂环基。
6.如权利要求5所述的通式(I)的化合物，其中，
m为0；Ar1为选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及三嗪基的5-7元杂环基。
7.如权利要求6所述的通式(I)的化合物，其中，
m为0；Ar1为2-吡啶基或3-吡啶基；及A1、A2、A3及A4为碳原子。
8.如权利要求5至7中任一项所述的化合物，其中，所述化合物选自如下：
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯磺酰胺；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-叔丁基苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-环己基乙基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，4-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-异丙基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氯苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氰基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(2-氯-4-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，5-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2，5-二氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3，4-二氯苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氯苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-甲基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-苯基丙基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-3-氟苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-3-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(3-氟-4-甲基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-4-氟苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(4-(1-甲基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-4-氟苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-二氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(3-氯-4-氟苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(三甲基甲硅烷基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-氰基环丙基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-甲基苯甲酸；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-羟基吡啶-3-磺酰胺；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-甲基苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-甲氧基苯甲酸；
2-(4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯基)乙酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-苯乙基氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-环丙基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(吡啶-3-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(噻吩-2-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(吡啶-4-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(呋喃-2-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-([1，1′-联苯基]-4-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(噁唑-5-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(皮考啉氨基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-([1，1′-联苯基]-3-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-([1，1′-联苯基]-2-基甲基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
(R)-4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(噻吩-2-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环己基甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(4-苯氧基苄基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环丁基甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(噻吩-3-基甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氰基苯磺酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯磺酰胺；
N-(4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苄基)乙酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(((N，N-二甲基氨磺酰基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((3，3-二甲基脲基)甲基)苯磺酰胺；
4-(N-苄基-N-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-氯苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-苯基吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(呋喃-2-基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(噻吩-3-基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-氯苯甲酸；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-磺酰胺；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-3-氟苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)-2-氟苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(环戊基甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基环丙基)氨磺酰基)苯甲酸；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((N，N-二甲基氨磺酰基)氨基)苯磺酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-脲基苯磺酰胺；
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(氨磺酰基氨基)苯磺酰胺；
(S)-4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(1-苯基乙基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-((5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸；
4-(N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)苯甲酸；及
N-苄基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(羟基甲基)苯-1-磺酰胺。
9.一种通式(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000103813400000131
其中，
R1和R2独立地选自由氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基及C3-C7环烷基构成的组；或者，R1和R2与它们所键合的原子一同形成可含氧和/或氮的3-6元环；所述环可选地被独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基构成的组中的1～4个取代基取代；
m为0；
A1、A2、A3及A4为碳原子；
Ar1为2-吡啶基或3-吡啶基；其可选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、氰基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-C4烷基-O(O＝)C-、R9N(R10)C(＝O)-、C1-C4烷基磺酰基氨基、C3-C7环烷基、R9C(＝O)N(R10)、NH2(HN＝)C-或5-10元芳基C0-C4烷基取代；所述芳基可选地被独立地选自由羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C7环烷基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基及硝基构成的组中的1～5个取代基取代；
R9和R10独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、5-10元芳基及5-10元芳基C0-C4烷基；
所述芳基可选地被独立地选自由羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环烷基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷硫基及硝基构成的组中的1～5个取代基取代；
C3-C8环烷基及3-8元杂环基C1-C4烷基；
所述杂环基和烷基可独立地具有独立地选自C1-C4烷基和卤素的1～4个取代基；
或者，R9和R10与它们所键合的氮原子一同形成可含氮、氧或硫的4-8元环，其中，4-8元环可选地被独立地选自由羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、氨基、桥氧基、C1-C4烷基氨基及二(C1-C4烷基)氨基构成的组中的1～6个取代基取代；
X独立地选自卤素及C1-C4烷基；
p为1、2、3或4；当p为2以上时，X可相同或不同；及
PG为保护基。
10.一种药物组合物，其包含权利要求5至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其进一步包含其他药理活性剂。
12.一种权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗由TRPM8受体拮抗活性介导的病症或紊乱中的应用。
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