KR101708764B1 - 중추신경계 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물 - Google Patents

중추신경계 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아미드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 중추신경계 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

중추신경계 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING OR PREVENTING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASE}
본 발명은 아미드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 중추신경계 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.
중추신경계는 뇌와 척수를 포함하는 신경계로서, 감각신경과 운동신경을 제어하는 중추적인 역할을 한다. 말초신경계와 달리, 중추신경계는 한번 손상되면 다시 정상으로 회복하는 것이 어렵다고 알려져 있다.
중추신경계의 손상으로 인해 야기되는 질환의 대표적인 예에는, 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 뇌경색, 소아뇌성마비, 다발성축삭경화증, 근위축성 측삭 경화증, 척수손상, 시신경 손상, 특히 외상 또는 녹내장에 의한 시신경 손상, 루게릭병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병 등이 포함된다. 더욱이, 중추신경계의 손상은 신체기능의 여러 장애들을 초래하며 합병증을 동반할 수 있는 위험을 크게 갖고 있다.
중추신경계가 손상된 경우, 그 회복 또는 복구를 방해하는 요인은 크게 외인성 요인과 내재성 요인으로 구분할 수 있다.
상기 외인성 요인은 신경세포 밖에서 축삭돌기의 성장을 조절하는 역할을 하며, 여기에는 신경계를 구성하는 교세포(oligodendrocyte)의 세포막에 존재하는 MAG(myelin-associated glycoprotein), OMgp(Oligodendrocyte myelin glycoprotein), Nogo 뿐만 아니라 신경손상 부위에 형성되는 CSPG(chondroitin sulfate proteoglycan) 등이 대표적으로 알려져 있다(Fitch, M.T. et al., CNS injury, glial scars, and inflammation: inhibitory extracellular matrics and regeneration failure. Experimental Neurobiology, 2008). 이러한 외인성 요인은 손상된 축삭돌기가 다시 성장하는 것을 억제한다고 보고되었으며, 최근에는 외인성 요인으로서 밝혀진 인자들의 활성을 저해시킴으로써 신경손상을 치료하려는 연구가 진행되고 있다.
상기 내재성 요인은 신경세포 내에서 축삭돌기의 성장을 조절하는 역할을 하며(Sun, F. et al., Neuronal intrinsic barriers for axon regeneration in the adult CNS. Current opinion in Neurobiology, 2010), 여기에는 2가지 유형이 있다. 먼저, 축삭돌기의 성장을 촉진시키는 내재성 요인으로서 cAMP, mTOR(mammalian target of rapamycin), JAK/STAT 신호전달 체계 등이 대표적으로 알려져 있으며, 이들은 손상된 말초신경계에서 다시 활성화되지만 손상된 중추신경계에서는 여전히 불활성화된 상태로 존재하는 것으로 보고되었다. 반면, 축삭돌기의 성장을 억제시키는 내재성 요인으로서, PTEN 단백질은 mTOR 단백질의 활성을 저해하는 것으로 알려져 있으며, 세포분열에 관여하는 APC-Cdh1 단백질은 성체 포유류의 신경세포에서 과발현되어 축삭돌기의 성장을 억제하는 것으로 알려져 있다.
축삭돌기의 성장은 배아의 발달 기간 동안 활발하게 일어나지만, 일단 출생한 이후에는 거의 중지된다. 이는 축삭돌기의 성장을 촉진시키는 신경세포 내의 내재성 요인이 출생 이후에는 제대로 기능하지 못함으로써 초래되는 현상이다. 이와 관련하여, 감각신경과 운동신경으로 대표되는 말초신경계는 신경손상 이후에도 회복이 가능하다고 알려져 있는데, 그 이유는 축삭돌기의 성장을 촉진시키는 내재성 요인이 신경손상 후에 다시 활성화된다는 이론에 의해 설명되고 있다. 반면, 중추신경계에 존재하는 내재성 요인은 신경손상 이후에도 다시 활성화되지 않는다고 보고되었다. 따라서, 신경손상 이후에 불활성화되어 있는 내재성 요인을 다시 활성화시켜줄 수 있는 화합물을 개발하는 것이, 중추신경계 질환을 치료 또는 예방하기 위한 대책들 중 하나로서 중요하게 고려될 수 있다. 최근에, 축삭돌기의 성장을 촉진시키는 내재성 요인(예를 들어, mTOR)의 활성을 인위적으로 조절하는 전략을 통해, 시신경 손상 모델에서 축삭돌기가 재생된 효과를 확인한 연구결과가 보고되었다(Park, KK, et al., Promoting axon regeneration in the adult CNS by modulation of the PTEN/mTOR pathway. Science, 2008). 이러한 실험결과들은 축삭돌기의 성장을 촉진하는 약물이 손상된 중추신경계의 치료제로서 개발될 수 있다는 점을 시사하는 것이다.
또한, 중추신경계의 손상은 전기적 자극의 전달통로인 축삭돌기의 파괴 및 신경세포 자체의 사멸과 연관된다는 점에 주목하여야 한다. 따라서, 손상된 중추신경을 회복시키는 것은, 파괴된 축삭돌기의 재생 및 신경세포 자체의 보호의 2개 측면에서 접근할 수 있다. 이러한 이유로 인해, 현재 당해 업계에서 연구되고 있는 약물들은 대부분 상기 2개 측면에 주안점을 두고 진행되고 있다. 특히, 축삭돌기의 재생 효과를 갖는 약물과 신경세포의 보호 효과를 갖는 약물을 혼합하여 사용하는 조합요법에 대한 관심이 점점더 커지고 있다(Stakeholder opinions: Spinal Cord Injury, Datamonitor 2010).
그러나, 전술한 기대와 노력에도 불구하고, 손상된 중추신경계를 유의적으로 회복시킬 수 있는 만족할만한 약물은 여전히 개발되지 못하고 있는 것이 현재 상황이다.
Fitch, M.T. et al., CNS injury, glial scars, and inflammation: inhibitory extracellular matrics and regeneration failure. Experimental Neurobiology, 2008 Sun, F. et al., Neuronal intrinsic barriers for axon regeneration in the adult CNS. Current opinion in Neurobiology, 2010 Park, KK, et al., Promoting axon regeneration in the adult CNS by modulation of the PTEN/mTOR pathway. Science, 2008
본 발명은 중추신경계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 출원인 (재)경기과학기술진흥원 경기바이오센터 내에 구축되어 있는 약 18만여종의 화합물들을 이용하였다. 본 발명자들이 순차적으로 수행한 스크리닝 과정은 후술하는 실시예에 구체적으로 기재하였다. 요약하면, 먼저 마우스의 배아 암종 세포주인 P19 세포 모델에서 P19 세포의 분화 및 신경돌기의 증식을 촉진시키는 화합물들을 스크리닝하였으며, 선별된 화합물들 중에서 SD 래트 배아의 뇌 해마(hippocampus) 신경세포의 축삭돌기의 성장을 촉진시키는 화합물들을 스크리닝하였으며, 마지막으로 SD 래트 태아의 전뇌 피질(cortex) 신경세포의 사멸을 억제시키는 화합물을 스크리닝하였다.
이와 같이 본 발명에서 원하는 후보 화합물을 스크리닝한 후, 본 발명자들은 축삭돌기의 길이 측정 시험, 세포독성 시험, 신경재생 시험 등을 통해 손상된 중추신경계의 재생에 유의적인 효과를 나타내는 화합물의 구조를 최적화할 수 있었다.
그 결과, 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 아미드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 유효성분으로서 사용될 때 예측하지 못한 유의적 효과를 나타낸다는 것을 발견하였다.
[화학식 1]
Figure 112015027788271-pat00001
상기 화학식 1에서,
- R1은
Figure 112015027788271-pat00002
, 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C10 시클로알킬, 또는 R5로 치환되거나 비치환된 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이며,
● 상기 R5는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬, -OR6, -O(CO)R6, -NO2, -N(R6)2, -CN, -COR6, -NH(CO)R6, -NH(CO)NHR6, -NH(CS)NHR6, -NH(SO2)R6, -SH, -SR6, -SOR6, -S(CO)R6, -CO2R6, -CON(R6)2, -SO3H, -SO2N(R6)2 및 -CF3로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로서, 오르소, 메타 및 파라 위치 중 하나 이상의 위치에 결합되며,
● 상기 R6는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C10 시클로알킬, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이며;
- R2는
Figure 112015027788271-pat00003
,
Figure 112015027788271-pat00004
,
Figure 112015027788271-pat00005
,
Figure 112015027788271-pat00006
, 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C10 시클로알킬, 토실기, 또는 R7로 치환되거나 비치환된 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이며;
● 상기 R7는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬, -OR8, -O(CO)R8, -NO2, -N(R8)2, -CN, -COR8, -NH(CO)R8, -NH(CO)NHR8, -NH(CS)NHR8, -NH(SO2)R8, -CO2R8, -CON(R8)2, -SR8, -SOR8, -S(CO)R8, -SO3H, -SO2N(R8)2, -SO2R8, -CF3,
Figure 112015027788271-pat00007
및 테트라졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로서, 오르소, 메타 및 파라 위치 중 하나 이상의 위치에 결합되며,
● 상기 R8는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C10 시클로알킬, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이며;
- R3는
Figure 112015027788271-pat00008
,
Figure 112015027788271-pat00009
,
Figure 112015027788271-pat00010
, 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C10 시클로알킬, 또는 R9로 치환되거나 비치환된 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이며;
● 상기 R9는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬, -OR10, -O(CO)R10, -NO2, -N(R10)2, -CN, -COR10, -NH(CO)R10, -NH(CO)NHR10, -NH(CS)NHR10, -NR10(SO2)R10, -SR10, -SOR10, -S(CO)R10, -CO2R10, -CON(R10)2, -SO3H, -SO2N(R10)2, -CF3, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환된 피리디닐, 디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로서, 오르소, 메타 및 파라 위치 중 하나 이상의 위치에 결합되며,
● 상기 R10는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C10 시클로알킬, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이며,
● 상기 R11은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C10 시클로알킬, N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬, -OH, -OMe, -CO2CH3 또는 -CO2CH2CH3이며,
- R4는 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C10 시클로알킬, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이며;
- 상기 R3 및 R4는 서로 결합하여 N을 포함하는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있음.
[화학식 2]
Figure 112015027788271-pat00011
상기 화학식 2에서,
- R12는
Figure 112015027788271-pat00012
, 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C10 시클로알킬, 또는 R15로 치환되거나 비치환된 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이며;
● 상기 R15는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬, -OR16, -O(CO)R16, -NO2, -N(R16)2, -CN, -COR16, -NH(CO)R16, -NH(CO)NHR16, -NH(CS)NHR16, -NH(SO2)R16, -SR16, -SOR16, -S(CO)R16, -CO2R16, -CON(R16)2, -SO3H 및 -SO2N(R16)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로서, 오르소, 메타 및 파라 위치 중 하나 이상의 위치에 결합되며;
● 상기 R16는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C10 시클로알킬, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이며;
- R13은
Figure 112015027788271-pat00013
, 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C10 시클로알킬, 또는 R17로 치환되거나 비치환된 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이며,
● 상기 R17는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬, -OR18, -O(CO)R18, -NO2, -N(R18)2, -CN, -COR18, -NH(CO)R18, -NH(CO)NHR18, -NH(CS)NHR18, -NH(SO2)R18, -SR18, -SOR18, -S(CO)R18, -CO2R18, -CON(R18)2, -SO3H, -SO2N(R18)2 및 -CF3로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로서, 오르소, 메타 및 파라 위치 중 하나 이상의 위치에 결합되며,
● 상기 R18는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C10 시클로알킬, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이며;
- R14는
Figure 112015027788271-pat00014
또는
Figure 112015027788271-pat00015
임.
바람직한 일구현예에서, 상기 화학식 1의 치환기 R1은 2-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디메틸페닐 또는 2-클로로페닐이다.
또다른 바람직한 일구현예에서, 상기 화학식 1의 치환기 R2는 하기로 이루어진 군 중에서 선택된 기이다:
Figure 112015027788271-pat00016
또다른 바람직한 일구현예에서, 상기 화학식 1의 치환기 R3은 하기로 이루어진 군 중에서 선택된 기이다:
Figure 112015027788271-pat00017
특히, 바람직하게는 상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-페닐아세트아미드,
N-(2-에톡시페닐)-2-(4-메틸-N-페닐페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(벤조[d]옥사졸-2-일메틸)-N-(2-메톡시페닐)-4-메틸벤젠술폰아미드,
N-(벤조[d]티아졸-2-일메틸)-N-(2-메톡시페닐)-4-메틸벤젠술폰아미드,
N-(2-에틸페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2-브로모페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2-플루오로페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 염산염,
N-(2-((2-에톡시페닐)아미노)에틸)-N-(2-메톡시페닐)-4-메틸벤젠술폰아미드,
메틸 2-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)벤조에이트,
2-(N-(2-에톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-메톡시-5-메틸페닐)아세트아미드,
N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(4-메톡시-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)아세트아미드,
2-(4-클로로-N-(2-에톡시페닐)페닐술폰아미도)-N-(2,5-디메톡시페닐)아세트아미드,
2-(N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-메톡시페닐)아세트아미드,
N-(2,4-디메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2-클로로페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(4-클로로-2-메틸페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(4-클로로벤질)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-벤질-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
에틸 2-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)벤조에이트,
N-(3-브로모페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2-플루오로페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(3-메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2-메톡시벤질)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(sec-부틸)-2-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)벤자미드,
2-(N-(2-에톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(3-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아세트아미드,
N-(2,3-디클로로페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2-(4-메톡시-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(N-(2-에톡시페닐)-4-(메틸티오)페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(2-플루오로페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
2-(N-(3,4-디메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-에톡시페닐)아세트아미드,
N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(4-이소프로필페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(4-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(3-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
2-(N-(2,5-디메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-에톡시페닐)아세트아미드,
2-(N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-에톡시페닐)아세트아미드,
2-(N-(4-브로모페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-에톡시페닐)아세트아미드,
2-(N-(4-클로로페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-에톡시페닐)아세트아미드,
N-(2-에톡시페닐)-2-(4-메틸-N-(o-톨릴)페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(4-플루오로페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
2-(N-(2,5-디메틸페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-에톡시페닐)아세트아미드,
2-(N-(2-클로로페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-에톡시페닐)아세트아미드,
N-(2-메톡시페닐)-2-(4-메틸-N-(o-톨릴)페닐술폰아미도)아세트아미드,
2-(N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-메톡시페닐)아세트아미드,
N-(2-메톡시페닐)-2-(4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)페닐술폰아미도)아세트아미드,
2-(N-(3,4-디메틸페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-메톡시페닐)아세트아미드,
(S)-메틸 1-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세틸)피롤리딘-2-카르복실레이트,
(R)-메틸 2-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)-2-페닐아세테이트,
(R)-에틸 2-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)-3-페닐프로피오네이트,
N-(5-브로모티아졸-2-일)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(5-히드록시-1H-피라졸-3-일)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2-메톡시페닐)-4-메틸-N-(2-옥소-2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)벤젠술폰아미드,
N-(2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-N-(2-메톡시페닐)-4-메틸벤젠술폰아미드,
N-(5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2-클로로피리딘-3-일)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(3-메톡시피리딘-2-일)아세트아미드,
2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(4-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드,
N-(이소퀴놀린-3-일)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(퍼플루오로페닐)아세트아미드,
N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)나프탈렌-2-술폰아미도)아세트아미드,
2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(티아졸-2-일)아세트아미드,
N-(2-에톡시벤질)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(1H-이미다졸-2-일)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2-메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸티오)페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸티오)페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(3-에톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸티오)페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸티오)페닐술폰아미도)아세트아미드 염산염,
N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸티오)페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸술피닐)페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸술포닐)페닐술폰아미도)아세트아미드,
N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(4-플루오로-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)아세트아미드,
2-(4-시아노-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)-N-(2,5-디메톡시페닐)아세트아미드,
N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(1H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드,
2-(4-브로모-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)-N-(2,5-디메톡시페닐)아세트아미드,
2-(4-아세틸-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)-N-(2,5-디메톡시페닐)아세트아미드,
메틸 4-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)벤조에이트,
메틸 6-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)니코티네이트,
메틸 2-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)-5-메틸벤조에이트,
메틸 4,5-디메톡시-2-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)벤조에이트,
N-(3,4-디메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(퀴놀린-6-일)아세트아미드,
N-(5-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸티오)페닐술폰아미도)아세트아미드 염산염,
N-(2,5-디메톡시페닐)-2-((2-메톡시페닐)(4-메틸벤질)아미노)아세트아미드,
N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(4-(1-하이드록시에틸)-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)아세트아미드,
4-클로로-N-(2-((2,5-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)-N-(2-메톡시페닐)벤자미드,
2-(4-브로모-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)-N-(4-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 염산염,
2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸티오)페닐술폰아미도)-N-(4-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드,
2-(4-아세틸-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)-N-(4-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드,
2-(4-(1-하이드록시에틸)-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)-N-(4-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드,
메틸 2-히드록시-5-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)벤조에이트,
메틸 2-히드록시-4-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)벤조에이트,
N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-메틸아세트아미드,
N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(프로프-2-인-1-일)아세트아미드,
2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(퀴놀린-3-일)아세트아미드,
2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(6-메톡시피리딘-2-일)아세트아미드, 및
2-(4-(1-(부틸아미노)에틸)-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)-N-(4-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드.
본 발명의 측면에서, 알킬, 알케닐, 알키닐과 같은 용어는 선형 또는 분지형을 모두 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "서로 독립적으로"는, 특정 치환기가 2개 이상 결합될 경우 서로에 대해 무관하게 다른 유형이 선택될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 화학식 1에서 치환기 R5가 -SO2N(R6)2인 경우, 2개의 R6 중 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 메틸기가 선택될 수 있다.
상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있으므로, R 또는 S 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
후술하는 실시예에서 보는 바와 같이, 본 발명자들은 상기 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 신경세포로의 분화, 신경돌기의 증식 촉진, 축삭돌기의 성장 촉진, 신경세포의 사멸 억제, 세포무독성, 신경재생 등의 효과를 나타낸다는 사실을 실험적으로 확인하였다. 따라서, 본 발명은 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 대상체(예컨대, 인간 또는 포유류)에게 투여하는 단계를 포함하는 중추신경계 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
상기 "중추신경계 질환"은 바람직하게는 축삭돌기의 파괴 또는 신경세포의 사멸로 인해 야기되는 질환들을 의미하며, 여기에는 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 뇌경색, 소아뇌성마비, 다발성축삭경화증, 근위축성 측삭 경화증, 척수손상, 시신경 손상, 특히 외상 또는 녹내장에 의한 시신경 손상, 루게릭병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병 등이 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은, 상기 약학 조성물을 중추신경계 질환이 발생될 위험이 높은 대상체에게 투여함으로써 중추신경계 질환의 발병을 억제, 지연 또는 방지시키는 모든 행위들을 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는, 상기 약학 조성물을 중추신경계 질환을 앓고 있거나 중추신경계가 손상된 대상체에게 투여함으로써 증상을 호전, 역전, 완치 또는 개선시키는 모든 행위들을 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께, 필요에 따라서는 축삭돌기 재생에 활성을 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수도 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 약학적으로 허용가능한 이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속 이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수도 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 추가적으로 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제"는 유기체에 상당한 자극을 야기하지 않고, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 폐기하지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 본 발명의 화합물 또는 염의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 약학 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 의미한다. 이러한 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 유형의 당류 및 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 대상체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥 주사, 국부 또는 비경구 경로를 통해 투여될 수 있지만, 이러한 투여 경로에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 조성물은 특정 제형에 한정됨이 없이 경구투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제형화할 수 있다. 이 때, 본 발명에 따른 유효 성분은 제형 내에 단위 용량이 함유될 수도 있고, 분취량으로 나뉘어 함유될 수도 있다. 본 발명에 따른 조성물을 제형화하는 경우, 당업계에서 일반적으로 사용되는 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 추가로 사용할 수 있다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 예를 들어 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 유효 성분 외에 하나 이상의 부형제, 예를 들어 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스 또는 젤라틴 등을 포함할 수 있다. 경구 투여를 위한 액상제제에는 예를 들어 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 포함되며, 이러한 액상제제는 통상적으로 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 외에 여러 가지 부형제들, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 예를 들어 멸균된 수용액, 비수용성제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 현탁용제로서 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 환자의 나이, 성별, 체중 및 건강상태, 질환의 중증도, 발병 시점, 치료 기간 등을 고려하여 당해 기술분야의 숙련된 의사 또는 수의사가 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들어, 몸무게가 70kg인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 mg/일 내지 1000 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
화학식 1의 화합물의 제조방법
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 예를 들어 하기 반응식 1 내지 7 중 어느 하나에 따라 제조할 수 있다. 하기 반응식 1 내지 7에서 R1, R2, R3, R4는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
[반응식 1]
Figure 112015027788271-pat00018
상기 반응식 1에서, 화합물 A와 화합물 B를 반응시켜 화합물 C를 수득하고, 이를 에틸 클로로아세테이트와 반응시켜 가수분해하여 화합물 E를 제조한 후, 화합물 F와 아미드 결합 반응을 수행하여 최종 생성물로서 화합물 G를 제조한다. 최종 생성된 화합물 G는 화학식 1에서 R4가 H인 화합물이다.
이때, 마지막 단계에서 카르복실산 화합물 E와 아민 화합물 F의 아미드 결합을 위해, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등을 이용하여 카르복실산을 카르복실산 클로라이드로 전환시킨 후 아미드 결합을 시키는 것이 바람직하다. 또다른 대안으로서, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 히드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-bis(디메틸아미노)메틸렌-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU), N,N,N,N-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PYBOP), Bis(2-옥소-3-옥사졸이디닐)포스피닉 클로라이드(BOP-Cl) 등을 이용하여 카르복실산을 활성화킨 후 아민과 반응시켜 아미드 결합을 시키는 것도 고려될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112015027788271-pat00019
상기 반응식 2에서, 화합물 C와 화합물 H를 반응시켜 화합물 G를 제조한다. 최종 생성된 화합물 G는 화학식 1에서 R4가 H인 화합물이다.
[반응식 3]
Figure 112015027788271-pat00020
상기 반응식 3에서, 화합물 A와 화합물 H를 반응시켜 화합물 I를 제조한 후, 화합물 B와 반응시켜 화합물 G를 제조한다. 최종 생성된 화합물 G는 화학식 1에서 R4가 H인 화합물이다.
[반응식 4]
Figure 112015027788271-pat00021
상기 반응식 4에서, 화합물 G를 요오드메탄과 반응시켜 화합물 J를 제조한다. 이때, 상기 반응식 1 내지 3 중 어느 하나에 따라 제조된 화합물 G(즉, 화학식 1에서 R4가 H인 화합물)가 출발물질로서 사용된다. 최종 생성된 화합물 J는 화학식 1에서 R4가 메틸인 화합물이다.
[반응식 5]
Figure 112015027788271-pat00022
상기 반응식 5에서, 화합물 K를 mCPBA와 반응시켜 산화시킨다. 이때, mCPBA의 첨가량 및 반응온도와 같은 조건에 따라, 화합물 L 또는 화합물 M이 제조된다. 생성 화합물 L은 R2가
Figure 112015027788271-pat00023
이고 R7이 -SOCH3인 화합물이다. 생성 화합물 M은 화학식 1에서 R2가
Figure 112015027788271-pat00024
이고 R7이 -SO2CH3인 화합물이다.
[반응식 6]
Figure 112015027788271-pat00025
상기 반응식 6에서, 화합물 N을 NaN3와 반응시켜 화합물 O를 제조한다. 생성 화합물 O는 화학식 1에서 R2가
Figure 112015027788271-pat00026
이고 R7이 테트라졸릴인 화합물이다.
[반응식 7]
Figure 112015027788271-pat00027
상기 반응식 7에서, 화합물 P를 NaBH4로 환원시켜 화합물 Q를 제조한다. 생성 화합물 Q는 화학식 1에서 R2가
Figure 112015027788271-pat00028
이고 R7이
Figure 112015027788271-pat00029
이고 R8이 메틸인 화합물이다.
화학식 2의 화합물의 제조방법
본 발명에 따른 화학식 2의 화합물은 예를 들어 하기 반응식 8 또는 9에 따라 제조할 수 있다. 하기 반응식 8 및 9에서 R12, R13, R14는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
[반응식 8]
Figure 112015027788271-pat00030
상기 반응식 8에서, 화합물 R과 클로로아세틸 클로라이드를 반응시켜 화합물 S를 제조하고 PPA 조건하에 화합물 T를 제조한 후, 화합물 Y에 의한 알킬화 반응을 통해 최종 생성물로서 화합물 U를 제조한다. 최종 생성된 화합물 U는 화학식 2에서 R14가
Figure 112015027788271-pat00031
인 화합물이다.
[반응식 9]
Figure 112015027788271-pat00032
상기 반응식 9에서, 화합물 V와 클로로아세틸 클로라이드를 반응시켜 화합물 W를 제조한 후, 화합물 Y에 의한 알킬화 반응을 통해 최종 생성물로서 화합물 X를 제조한다. 최종 생성된 화합물 X는 화학식 2에서 R14가
Figure 112015027788271-pat00033
인 화합물이다.
전술한 제조방법 외에도, 당해 업계의 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명에 따른 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 적절한 과정 및 조건을 적용하여 수득할 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 신경세포의 분화, 신경돌기의 증식, 축삭돌기의 길이 성장, 산화적 스트레스에 의한 신경세포의 사멸 억제, 세포무독성, 손상된 중추신경계의 재생과 같은 유의적인 효과를 나타내는 것으로 실험을 통해 입증되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 중추신경계의 손상으로 인해 야기되는 질환, 예를 들어 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 뇌경색, 소아뇌성마비, 다발성축삭경화증, 근위축성 측삭 경화증, 척수손상, 시신경 손상, 특히 외상 또는 녹내장에 의한 시신경 손상, 루게릭병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병 등을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물의 활성성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물의 세포독성을 확인하기 위하여 SD 래트의 망막 신경세포의 생존율을 측정한 결과를 막대그래프로 도시한 것이다. 대조군(화합물 비처리 그룹)과 실험군(2, 10, 20 μM 농도 CYM 화합물 처리 그룹)으로 나누어진다.
도 2 및 3은 본 발명에 따른 화합물의 축삭돌기 성장 촉진 효과를 확인하기 위하여 SD 래트의 망막 신경세포의 축삭돌기 길이를 측정한 결과를 막대그래프로 도시한 것이다.
구체적으로, 도 2는 축삭돌기의 길이가 50 μm 이상인 신경세포의 총 수를 비교한 것이며, 도 3은 축삭돌기의 길이가 50 ~ 100 μm, 100 ~ 200 μm, 200 μm 이상인 신경세포의 수를 각각 별도로 나누어 비교한 것이다.
도 4 및 5는 본 발명에 따른 화합물의 시신경 재생 정도를 확인하기 위한 실험 결과를 도시한 것이다.
구체적으로, 도 4는 SD 래트의 시신경압박손상 모델에서 화합물을 처리한 후 재생된 시신경을 염색 후 촬영한 사진으로서, 녹색으로 염색된 부분이 시신경의 축삭돌기를 나타낸다. 도 4의 상단부 사진은 대조군(PBS 처리 그룹)을 촬영한 것으로서 손상된 시신경이 거의 재생되지 않았음을 시사하며, 도 4의 하단부 사진은 실험군(CYM 화합물 처리 그룹)을 촬영한 것으로서 손상된 시신경이 매우 유의적으로 재생되었음을 시사한다. 도 5는 시신경압박손상 부위에서 떨어져있는 거리(500 μm, 1000 μm, 1500 μm)에 따라 축삭돌기의 수를 비교한 것이다.
본 발명에 대해서는 하기의 실시예와 본 명세서에 첨부된 도면에 기초하여 보다 상세하게 설명될 것이나, 이는 본 발명의 권리범위를 제한하려는 것이 아니다. 또한, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 취지를 해하지 않는 범위 내에서 본 발명에 대해 다양한 변형 및 수정을 가할 수 있을 것이다.
실시예 1: 스크리닝 제1단계 - P19 세포의 신경세포로의 분화 및 신경돌기의 증식 촉진
(재)경기과학기술진흥원 경기바이오센터 내에 구축된 저분자 화합물 라이브러리 177,920개에 대해, P19 세포 모델을 이용하여 신경세포로의 분화 및 신경돌기의 증식을 촉진시키는 화합물을 스크리닝하였다.
상기 P19 세포는 마우스의 배아 암종 세포주로서, 일반적인 배양조건에서는 거의 분화되지 않는다. 반면, 신경세포 특이적 전사조절인자 NeuroD2를 P19 세포에 전달해주면, 신경돌기(neurite)가 증식하고 신경세포로 분화한다.
따라서, 본 발명자들은 신경세포 특이적 전사조절인자 NeuroD2 DNA 플라스미드를 P19 세포와 함께 배양하는 P19 세포 모델을 구축하였다. 이때, 어떠한 화합물이 P19 세포를 신경세포로 분화시키는 것을 촉진하고 신경돌기의 증식을 촉진하는지 관찰하였다.
먼저, P19 세포는 10% 소태아혈청(FBS), 50 U/mL 페니실린 및 50 μg/mL 스트렙토마이신, 2 mM Glutamax, 1 mM 피루브산 나트륨이 첨가된 MEM(최소필수배지)을 이용하여 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 상기 배양된 P19 세포를 384-웰 플레이트에 4,000세포/웰로 80 μL씩 분주하였으며, 이때 사용한 배지는 5.9% 소태아혈청, 2 mM Glutamax, 1 mM 피루브산 나트륨이 포함된 MEM 배지이다. 그리고 최종 150 nL/웰의 Fugene HD 및 최종농도 50 ng/웰의 NeuroD2 DNA 플라스미드 혼합 MEM 배지 15μL를 첨가하여 세포내로 유전자를 도입(transfection)시켰으며, 이때 소태아혈청의 최종농도는 5%이다.
36시간 동안 배양한 후, 리퀴드 핸들러(liquid handler)를 이용하여 각각의 화합물을 최종농도 10 μM로 세포를 처리하였다. 양성대조군으로서 최종농도 25 nM의 스타우로스포린(Staurosporin)을 이용하였다. 화합물 처리 48시간 후에, PBS에 희석된 3.7% 포름알데히드를 이용하여 P19 세포를 고정시켰다. 이어서 PBS로 5회 세척하고, 0.25% 트리톤 X-100을 포함한 PBS를 8분 동안 처리하여 세포막투과성을 증가시켰다. 이어서 PBS로 5회 세척한 후 10% BSA(소혈청알부민)가 포함된 PBS로 30분 동안 처리하였으며, 5% BSA와 α-beta Ⅲ-튜불린 항체가 포함된 PBS로 2시간 동안 반응시켰다. 이어서 PBS로 5회 세척한 후, 594 nm 파장대의 형광단백질이 부착되어 있는 이차 항체를 1시간 동안 반응시키고, PBS로 5회 이상 세척하였다. 0.25% 트리톤 x-100을 처리하는 과정을 제외한 모든 실험은 37℃ 배양기에서 진행하였다. 형광 염색이 종료된 후, Cellomics의 NeuronalProfiling.V3.5 프로그램을 사용하여 신경돌기의 길이를 정량화하였다.
염색된 P19 세포를 분석한 결과, 184개의 화합물들이 신경세포 특이적 전사조절인자 NeuroD2에 의한 P19 세포의 분화 및 신경돌기 증식(즉, 신경돌기의 길이 신장)의 촉진을 나타낸다는 점이 확인되었다. 특히, 상기 화합물들은 양성대조군으로 사용된 스타우로스포린(Staurosporin)의 신경돌기 길이 신장 활성에 대비하여 0.5배 이상의 효과를 나타내는 것이 관찰되었다.
실시예 2: 스크리닝 제2단계 - 해마 신경세포의 축삭돌기의 성장 촉진
상기 스크리닝 제1단계에서 선별된 184개의 화합물들에 대해, SD 래트 배아의 뇌 해마 신경세포 모델을 이용하여 축삭돌기의 성장을 촉진시키는 화합물을 스크리닝하였다.
먼저, 임신 18일째(E18)인 SD(Sprague Dawley) 래트의 배아로부터 뇌 해마(hippocampus)를 분리하였다. 상기 분리된 해마를 HBSS로 세척하고 아큐테이즈(Accutase)와 함께 10분 동안 실온에서 반응시켰다. 이어서, 2 mM Glutamax, 1 x B27이 포함된 Neurobasal A 배양액을 첨가하고 1회 세척한 후, 피펫팅을 통해 조직을 파쇄시켰다. 이어서, 1 x B27, 2 mM Glutamax가 첨가된 Neurobasal A 배양액으로 3회 이상 세척하고, 40 μm 나일론 여과기로 여과시켜 해마 신경세포를 획득하였다. 상기 신경세포를 2% B27, 2 mM Glutamax가 포함된 Neurobasal A 배양액에 현탁한 후, 384-웰 플레이트에 2,000세포/웰 씩 분주하였다.
24시간 후, 각각의 화합물을 최종농도 10 μM로 처리하고 48시간 동안 배양하였다. 본 실험의 음성대조군으로서 DMSO 0.5%를 사용하였다. 그 후, α-beta Ⅲ-튜불린 염색 및 정량화 과정을 상기 스크리닝 제1단계와 동일하게 진행하였다.
염색된 해마 신경세포를 분석한 결과, 10개의 화합물들이 해마 신경세포의 축삭돌기 성장을 촉진시키고 축삭돌기의 길이를 증가시킨다는 점이 확인되었다. 특히, 상기 화합물들은 음성대조군으로 사용된 DMSO의 축삭돌기 길이 신장 활성에 대비하여 1.5배 이상의 더 큰 효과를 나타내는 것이 관찰되었다.
실시예 3: 스크리닝 제3단계 - 산화적 스트레스에 의한 피질 신경세포의 사멸 억제
상기 스크리닝 제2단계에서 선별된 10개의 화합물들에 대해, SD 래트 배아의 전뇌 피질 신경세포 모델을 이용하여 산화적 스트레스(oxidative damage 또는 oxidative stress)에 의한 세포사멸을 억제시키는 화합물을 스크리닝하였다.
먼저, 임신 18일째(E18)인 SD 래트의 태아에서 전뇌 피질(cortex)을 분리 및 회수하였다. 상기 회수된 전뇌 피질을 HBSS로 1회 세척하고, 아큐테이즈(Accutase)를 실온에서 10분 동안 처리하였다. 아큐테이즈를 제거하고 배양액(NBG, Neurobal A 배지, 1 X B27 supplement, 2 mM GlutaMax)으로 1회 세척한 후, 배양액 2 mL을 첨가하고 피펫팅을 통해 조직을 파쇄시켰다. 이어서, 배양액으로 3회 이상 세척한 후, 40 μm의 나일론 여과기를 이용하여 피질 신경세포를 획득하였다. 상기 신경세포를 폴리-디-라이신(Poly-D-Lysine)이 코팅된 96-웰 플레이트에 8x104 세포/웰의 밀도로 200 μL씩 분주하였다. 성숙한 신경세포로 성장시키기 위하여, 37℃, 5% CO2 배양기에서 10일 동안 배양하였다.
화합물을 최종농도 10 μM, 20 μM, 30 μM(DMSO 0.5%)가 되도록 각각 신경세포에 첨가하여, 4시간 동안 배양기에서 처리하였다. 신경세포의 사멸을 유도하기 위하여 과산화수소(H2O2)를 사용하였다. 4시간 동안 전처리한 화합물을 제거하고 50 μM의 과산화수소가 함유된 배지(NG: Neurobasal A 배지, 2 mM GlutaMax)를 첨가하고 3분 동안 처리하였다. 배지를 제거한 후 배양액(NBG)을 200 μL씩 첨가하고, 각각의 화합물을 전처리 농도와 동일한 농도로 첨가하였다.
배양기에서 24시간 동안 처리한 후에, 30 μL의 WST-8를 첨가하여 배양기에서 4시간 동안 반응시켰다. 상기 WST-8은 수용성 테트라졸륨 염으로서 세포 생존율을 측정할 수 있도록 해주며, 이에 따라 화합물의 신경세포 사멸 억제 효과를 확인할 수 있다. 즉, 노란색의 WST-8은 살아있는 세포 내에 존재하는 탈수소효소에 의해 오렌지색의 WST-8 포르마잔으로 환원되며, 이는 약효평가시스템(Flexstation)을 이용하여 흡광도 450 nm에서 측정할 수 있다. 과산화수소를 처리하지 않은 신경세포의 생존율을 100%로 설정하였다. 본 실험의 양성대조군으로서 NEU2000 화합물을 사용하고, 음성대조군으로서 DMSO 0.5%를 사용하였다. 상기 NEU2000 화합물은 뇌신경 성장인자들의 신경세포 생존능력을 증진시키고, 뇌세포를 괴사시키는 뉴로트로핀 단백질의 독성작용을 억제하는 물질로서 알려져 있다.
과산화수소로 처리한 피질 신경세포의 생존율을 분석한 결과, N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드가 세포 생존율이 가장 높았음이 확인되었다. 이는 과산화수소에 의한 피질 신경세포의 사멸을 억제하는 효과가 가장 우수하다는 것을 나타낸다. 또한, 상기 동정된 화합물은 본 실험의 양성대조군으로 사용된 NEU2000 화합물과 비교하였을 때 신경세포 사멸 억제 효과가 동등한 수준으로 확인되었다.
상기 스크리닝 제1단계, 제2단계, 제3단계에서 각각 선별된 화합물들의 화학구조를 종합하여 분석한 결과에 기초하여, 본 발명자들은 신경세포로의 분화를 촉진시키고, 신경돌기 및 축삭돌기의 증식 및 길이 성장을 촉진시키고, 신경세포의 사멸을 억제하고 재생을 촉진시키는 물질로서, 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물을 도출해내었다.
실시예 4: 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조
4-1. 상기 반응식 1에 따른 화학식 1의 화합물의 제조
Figure 112015027788271-pat00034
시약 및 조건: (a) 토실 클로라이드, K2CO3, DMF, 실온, 8h; (b) 에틸브로모아세테이트, K2CO3, DMF, 실온, 12h; (c) 2.5N NaOH, THF, 환류, 6h; (d) i) 옥살릴클로라이드, CH2Cl2, 환류, 3h; ii) TEA, CH2Cl2, 실온, 8h.
제1단계: 화합물 5를 제조하는 단계
화합물 4(10.0 g, 81.2 mmol)를 DMF(150 mL)에 녹이고 K2CO3(16.8g, 122mmol)를 첨가한 후, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 토실 클로라이드(16.3 g, 85.3 mmol)를 천천히 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 브라인(brine)으로 3회씩 세척하였다. 유기층에서 무수황산나트륨으로 물기를 제거한 후, 감압증류하여 용매를 제거하였다. 석출된 고체를 헥산에 현탁하고 화합물 5를 여과하여 수득하였다(흰색 결정 15.0 g, 수율 67%). 화합물 5는 N-(2-메톡시페닐)-4-메틸벤젠술폰아미드이며, 그 식별 데이터는 다음과 같았다:
1H NMR(CDCl3) δ 2.32 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 6.67-6.72 (d, 1H), 6.84-6.89 (t, 1H), 6.98-7.03 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.14-7.16 (d, 2H), 7.50-7.52 (d, 1H), 7.62-7.64 (d, 2H);
13C NMR δ 21.48, 55.54, 110.43, 120.76, 120.80, 125.08, 125.72, 126.97, 129.08, 135.95, 143.35, 149.22.
제2단계: 화합물 6을 제조하는 단계
상기 제1단계에서 제조된 화합물 5(15.0 g, 54.1 mmol)를 DMF(100 mL)에 녹이고 K2CO3(18.6 g, 135 mmol)를 첨가한 후, 5분 동안 실온에서 교반하였다. 에틸브로모아세테이트(5.98 mL, 85.3 mmol)를 천천히 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후에 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 브라인으로 3회씩 세척하였다. 유기층에서 무수황산나트륨으로 물기를 제거한 후, 감압증류하여 용매를 제거하였다. 이어서, 진공 건조하여 화합물 6을 수득하였다(19.0 g, 수율 96%). 화합물 6은 에틸 2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세테이트이며, 그 식별 데이터는 다음과 같았다:
1H NMR(CDCl3) δ 1.15-1.30 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.10-4.20 (q, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.70-6.82 (d, 1H), 6.90-6.96 (t, 1H), 7.18-7.30 (m, 3H), 7.48-7.62 (m, 3H);
13C NMR δ 14.16, 21.53, 51.11, 54.89, 61.13, 111.26, 120.42, 126.49, 127.35, 128.76, 129.77, 133.53, 137.07, 142.79, 155.52, 169.12.
제3단계: 화합물 7을 제조하는 단계
상기 제2단계에서 제조된 화합물 6(19.0 g, 52.3 mmol)을 THF(150 mL)에 녹이고, 2.5 N NaOH 수용액(63 mL, 157 mmol)을 첨가하고 환류하였다. 6시간 후에 반응을 종결하고, 용액의 온도를 실온으로 식힌 후, 감압증류하여 THF 용매를 제거한 후에 EA를 첨가하였다. 유기층에서 1N HCl 수용액으로 pH를 2로 조정한 후, 유기층을 물과 브라인으로 씻어주고, 무수황산나트륨으로 물기를 제거한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 석출된 고체를 EA와 HX로 재결정하여 화합물 7을 수득하였다(15.0 g, 수율 86%). 화합물 7은 2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트산이며, 그 식별 데이터는 다음과 같았다:
1H NMR(CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 6.65-6.70 (d, 1H), 6.80-6.86 (t, 1H), 7.10-7.15 (d, 2H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.35-7.40 (dd, 1H), 7.40-7.45 (d, 2H);
13C NMR δ 21.49, 51.15, 54.97, 111.36, 120.59, 126.27, 126.93, 127.27, 128.84, 129.08, 130.02, 133.06, 136.33, 143.12, 155.28, 171.75.
제4단계: 최종 생성물로서 화합물 9를 제조하는 단계
상기 제3단계에서 제조된 화합물 7(500 mg, 1.49 mmol)을 DCM(20 mL)에 녹이고 옥살릴클로라이드(384 μL, 4.47 mmol)를 천천히 첨가하였다. 온도를 높여 환류하고, 3시간 후에 반응을 종결하였다. 반응 용액을 감압증류하고 이를 다시 DCM(5 mL)에 녹였다. 화합물 8(185 mg, 1.49 mmol)을 DCM(15 mL)에 녹이고 TEA(416 μL, 2.98 mmol)로 10분 동안 활성화시킨 후, 화합물 7로부터 만든 염산용액을 천천히 적하하였다. 8시간 후에 반응을 종결하고 용액에 물을 첨가하고, 유기층을 브라인으로 세척한 후 무수황산나트륨으로 물기를 제거하고 감압증류하였다. 농축한 용액을 EA/HX (1/1) 조건으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화합물 9를 수득하였다(흰색 고체 250 mg, 수율 38%). 화합물 9는 2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(4-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드이며, 그 식별 데이터는 다음과 같았다:
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 6.75-6.90 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 4H), 7.53 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.39 (s, 1H);
13C NMR δ 21.61, 54.70, 55.02, 55.95, 105.55, 111.92, 120.75, 124.23, 126.89, 127.74, 129.10, 130.34, 131.46, 134.96, 141.43, 143.78, 146.37, 154.21, 155.45, 166.59.
4-2. 상기 반응식 2에 따른 화학식 1의 화합물의 제조
Figure 112015027788271-pat00035
시약 및 조건: (a) 클로로아세틸 클로라이드, 디클로로메탄, 실온, 1 h; (b) K2CO3, DMF, 80℃, 2 h.
제1단계: 중간물질로서 사용되는 화합물 12를 제조하는 단계
화합물 11(10.0 g, 73.0 mmol)을 디클로로메탄(300 mL)에 녹이고 TEA(12.2 mL, 87.5 mmol)를 첨가한 후, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 클로로아세틸 클로라이드(8.66 mL, 109 mmol)를 천천히 적하하고 실온에서 3시간 교반한 후, 1N HCl 수용액으로 반응을 종결하였다. 증류수로 3 번 세척한 후 Na2SO4로 수분을 제거하고 감압여과, 감압증류하였다. 컬럼 크로마토그래피(EA/HX=1/10)로 분리하여 화합물 12를 수득하였다(노란색 고체 4.82 g, 수율 66.7%). 화합물 12는 2-클로로-N-(2-에톡시페닐)아세트아미드이며, 그 식별 데이터는 다음과 같았다:
1H NMR (CDCl3) δ 1.41-1.45 (t, 3H), 4.04-4.06 (q, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.82-6.83 (d, 1H), 6.90-6.95 (t, 1H), 7.01-7.03 (t, 1H), 8.31-8.33 (d, 1H), 9.02 (s, 1H);
13C NMR δ 14.690, 43.073, 64.144, 110.783, 119.066, 120.560, 124.201, 126.453, 147.259, 163.073.
제2단계: 최종 생성물로서 화합물 10.1을 제조하는 단계
상기 제1단계에서 제조된 화합물 12(2.00 g, 7.22 mmol), 화합물 10(1.54 g, 7.22 mmol), K2CO3(2.00g,14.4mmol)를 DMF(10 mL)에 첨가하고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후 1N HCl 수용액으로 반응을 종결하였다. 증류수와 브라인으로 세척한 후 Na2SO4로 수분을 제거하고 감압여과, 감압증류하였다. 컬럼 크로마토그래피(EA/HX=1/10)로 분리하여 화합물 10.1을 수득하였다(연한 노란색 고체 1.78 g, 수율 54.3%, mp 162℃). 화합물 10.1은 N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드이며, 그 식별 데이터는 다음과 같았다:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 9.56 (S, 1 H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.34-7.27 (m, 3 H), 7.09 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.99-6.97 (m, 3 H), 6.79 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 4.26 (q, J = 8.8, 6.8 Hz, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 1.69 (t, J = 7.2 Hz, 3 H);
13C NMR δ 15.016, 15.087, 21.402, 21.584, 64.600, 111.522, 119.152, 120.426, 120.646, 126.751, 127.236, 127.532, 127.638, 128.836, 129.018, 130.065, 132.340, 135.412, 143.435, 147.515, 155.236, 166.475.
4-3. 상기 반응식 3에 따른 화학식 1의 화합물의 제조
Figure 112015027788271-pat00036
제1단계: 화합물 14를 제조하는 단계
화합물 4(0.98 mL, 8.7 mmol), 화합물 13(2.0 g, 8.7 mmol)을 DMF(17.4 mL)에 녹이고 K2CO3(1.8g, 13.1mmol)를 첨가한 후, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 증류수와 브라인으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 Na2SO4로 수분을 제거하고 감압여과, 감압증류하였다. 컬럼 크로마토그래피(EA/HX=1/2)를 통해 화합물 14를 수득하였다(갈색 고체 2.1 g, 수율 76%). 화합물 14는 N-(2,5-디메톡시페닐)-2-((2-메톡시페닐)아미노)아세트아미드이다.
제2단계: 최종 생성물로서 화합물 16을 제조하는 단계
상기 제1단계에서 제조된 화합물 14(20 mg, 0.06 mmol), 화합물 15(13 mg, 0.07 mmol)를 디클로로메탄(0.3 mL)에 녹이고 피리딘(25.0 μL, 0.32 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 황산구리(II) 오수화물 수용액과 증류수로 세척하였다. 유기층을 분리하여 Na2SO4로 수분을 제거하고 감압여과, 감압증류하였다. 컬럼 크로마토그래피(EA/HX=1/4)를 수행하여 화합물 16을 수득하였다(연한 노란색 고체 22 mg, 수율 78%). 화합물 16은 2-(4-플루오로-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)-N-(2-메톡시페닐)아세트아미드이며, 그 식별 데이터는 다음과 같았다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) d 9.25 (S, 1H), 7.75-7.72 (m, 3 H), 7.46-7.33 (m, 4 H), 7.01-6.98 (m, 3 H), 6.64 (dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 4.42 (s,2H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.41 (s, 3H); LRMS found 475.1.
4-4. 상기 반응식 4에 따른 화학식 1의 화합물의 제조
Figure 112015027788271-pat00037
상기 실시예 4-2에서 최종 생성물로 제조된 화합물 10.1(100mg, 0.22mmol), 요오드메탄(16μL, 0.26mmol)를 DMF(0.22 mL)에 녹이고 K2CO3(45mg, 0.33mmol)을 첨가한 후, 마이크로웨이브(50wt, 160℃)를 이용하여 20분 동안 반응시켰다. 증류수를 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 증류수와 브라인으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 Na2SO4로 수분을 제거하고 감압여과, 감압증류하였다. 컬럼 크로마토그래피(EA/HX=1/2)를 수행하여 화합물 17을 수득하였다(연한 노란색 고체 25 mg, 수율 24%). 화합물 17은 N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-메틸아세트아미드이며, 그 식별 데이터는 다음과 같았다:
1H NMR (CDCl3, 400MHz) d 7.61 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.50 (d,J =7.6Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.04 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.98-6.88 (m, 3H), 6.77 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.23 (q, J=11.6, 2.8Hz, 2H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.27 (t, J=6.8Hz, 3H); LRMS found 469.1.
4-5. 상기 반응식 5에 따른 화학식 1의 화합물의 제조
Figure 112015027788271-pat00038
제1단계: 화합물 19를 제조하는 단계
화합물 18(50mg, 0.1mmol)을 디클로로메탄(1.0 mL)에 녹인 후, 0℃에서 화합물 mCPBA(17 mg, 0.1 mmol)를 천천히 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 반응시킨 후 반응용액 0.5 mL를 덜어내어 증류수를 첨가하고 반응을 종결시켰다. 이어서, 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 증류수와 브라인으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 Na2SO4로 수분을 제거하고 감압여과, 감압증류하였다. 컬럼 크로마토그래피(EA/HX=1/4)를 수행하여 화합물 19를 수득하였다(연한 노란색 고체 10 mg, 수율 40 %). 화합물 19는 N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸술피닐)페닐술폰아미도)아세트아미드이며, 그 식별 데이터는 다음과 같았다:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) d 9.24 (S, 1H), 7.88 (dd, J=8.0Hz, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.43 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8Hz, 3H), 6.64 (dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); LRMS found 519.1.
제2단계: 화합물 20을 제조하는 단계
상기 제1단계에서 화합물 19를 제조하는 것과 병행하여, 제2단계에서는 별도의 화합물 20을 제조할 수 있다.
상기 제1단계에서 덜어낸 반응용액 0.5 mL에 mCPBA(8.5 mg, 0.1mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 반응시킨 후 증류수를 첨가하고 반응을 종결시켰다. 이어서, 디클로로메탄으로 추출한 후 유기층을 증류수와 브라인으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 Na2SO4로 수분을 제거하고 감압여과, 감압증류하였다. 컬럼 크로마토그래피(EA/HX=1/4)를 수행하여 화합물 20을 수득하였다(연한 노란색 고체 13 mg, 수율 52%). 화합물 20은 N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸술포닐)페닐술폰아미도)아세트아미드이며, 그 식별 데이터는 다음과 같았다:
1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz) d 9.23 (S, 1H), 8.15 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.39 (t, J=6.4Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 3H), 6.41 (dd, J=8.8, 3.2Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (s, 3H); LRMS found 535.1
4-6. 상기 반응식 6에 따른 화학식 1의 화합물의 제조
Figure 112015027788271-pat00039
화합물 21(10 mg, 0.02 mmol), NaN3(4 mg, 0.06 mmol), NH4Cl(3.4mg, 0.06mmol)을 DMF(0.5 mL)에 녹인 후 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 증류수와 브라인으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 Na2SO4로 수분을 제거하고 감압여과, 감압증류하였다. 컬럼 크로마토그래피(MC/MeOH=10/1)를 수행하여 화합물 22를 수득하였다(노란색 고체 6 mg, 수율 55 %). 화합물 22는 N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(1H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드이다.
4-7. 상기 반응식 7에 따른 화학식 1의 화합물의 제조
Figure 112015027788271-pat00040
화합물 23(20 mg, 0.04 mmol)을 MeOH(0.4 mL)에 녹인 후 0℃에서 NaBH4(3 mg, 0.12 mmol)를 천천히 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 증류수를 첨가하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 증류수와 브라인으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 Na2SO4로 수분을 제거하고 감압여과, 감압증류하였다. 컬럼 크로마토그래피(EA/HX=1/1)를 수행하여 화합물 24를 수득하였다(흰색 고체 8 mg, 수율 38 %). 화합물 24는 N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(4-(1-히드록시에틸)-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)아세트아미드이며, 그 식별 데이터는 다음과 같았다:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 9.26 (S, 1H), 7.37 (S, 1H), 7.57 (dd, J = 23.6, 8.4 Hz, 4 H), 7.37-7.32 (m, 2 H), 6.98 (t, J = 8.4 Hz, 3 H), 6.64 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1 H), 5.51 (S, 1H), 4.83-4.80 (m, 1 H), 4.36 (s, 2H), 3.84 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) LRMS found 501.1
실시예 5: 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조
5-1. 상기 반응식 8에 따른 화학식 2의 화합물의 제조
Figure 112015027788271-pat00041
제1단계: 화합물 S를 제조하는 단계
화합물 R(50 mg, 0.46 mmol)을 디클로로메탄(1.5 mL)에 녹이고 클로로 아세틸클로라이드(44.0μL, 0.55mmol)를 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 증류수와 브라인으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 Na2SO4로 수분을 제거하고 감압여과, 감압증류하여 화합물 S를 수득하였다(갈색 액체 81 mg, 수율 95%). 화합물 S는 2-클로로-N-(2-히드록시페닐)아세트아미드이다.
제2단계: 화합물 T를 제조하는 단계
상기 제1단계에서 제조된 화합물 S(50 mg, 0.27 mmol)에 폴리인산(0.13 mL, 2.7 mmol)을 첨가하고, 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 증류수와 브라인으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 Na2SO4로 수분을 제거하고 감압여과, 감압증류하여 화합물 T를 수득하였다(검은색 액체 39 mg, 수율 87%). 화합물 T는 2-(클로로메틸)벤조[d]옥사졸이다.
제3단계: 최종 생성물로서 화합물 25를 제조하는 단계
상기 제2단계에서 제조된 화합물 T(15 mg, 0.05 mmol), 화합물 10(9 mg, 0.05 mmol)을 DMF(0.18 mL)에 녹이고 K2CO3(11mg, 0.08mmol)을 첨가한 후, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 증류수와 브라인으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 Na2SO4로 수분을 제거하고 감압여과, 감압증류하였다. 컬럼 크로마토그래피(EA/HX=1/4)를 수행하여 화합물 25를 수득하였다(연한 갈색 고체 14 mg, 수율 64%). 화합물 25는 N-(벤조[d]옥사졸-2-일메틸)-N-(2-메톡시페닐)-4-메틸벤젠술폰아미드이며, 그 식별 데이터는 다음과 같았다:
1H NMR (CDCl3, 400MHz) d 7.66-7.63 (m, 3 H), 7.55 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 6H), 6.88 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.44 (s, 3H); LRMS found 409.1.
5-2. 상기 반응식 9에 따른 화학식 2의 화합물의 제조
Figure 112015027788271-pat00042
제1단계: 화합물 W를 제조하는 단계
화합물 V(50 mg, 0.40 mmol)를 톨루엔(0.8 mL)에 녹이고 클로로 아세틸클로라이드(38.0 μL, 0.48 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 증류수와 브라인으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 Na2SO4로 수분을 제거하고 감압여과, 감압증류하여 화합물 W를 수득하였다(갈색 액체 45 mg, 수율 62%). 화합물 W는 2-(클로로메틸)벤조[d]티아졸이다.
제2단계: 최종 생성물로서 화합물 26을 제조하는 단계
상기 제1단계에서 제조된 화합물 W(15 mg, 0.05 mmol), 화합물 10(9 mg, 0.05 mmol)을 DMF(0.18 mL)에 녹이고 K2CO3(11mg, 0.08mmol)을 첨가한 후, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 증류수와 브라인으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 Na2SO4로 수분을 제거하고 감압여과, 감압증류하였다. 컬럼 크로마토그래피(EA/HX=1/4)를 수행하여 화합물 26을 수득하였다. 화합물 26은 N-(벤조[d]티아졸-2-일메틸)-N-(2-메톡시페닐)-4-메틸벤젠술폰아미드이며, 그 식별 데이터는 다음과 같았다:
1H NMR (CDCl3, 400MHz) d 7.91 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.61(d, J=6.4Hz, 2H), 7.52 (dd, J=6.4, 1.6Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.28-7.27 (m, 3H), 6.92 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.26 (s,2 H), 3.35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); LRMS found 425.1.
실시예 6: 대뇌 피질 신경세포를 이용한, 축삭돌기의 증식 및 성장 효과 테스트
본 실험의 목적은, 상기 실시예 4 또는 5에 따라 제조된 화학식 1 또는 2의 화합물들이 축삭돌기를 유의적으로 성장시키고 중추신경을 재생시킬 수 있는지에 대해 확인하기 위한 것이다.
먼저, 임신 18일째인 SD 래트의 배아로부터 대뇌 피질을 분리하였다. 상기 분리된 대뇌 피질을 HBSS로 세척한 후, 아큐테이즈(Accutase)와 함께 10분 동안 실온에서 반응시켰다. 이어서, 2 mM Glutamax, 1 x B27이 포함된 Neurobasal A 배양액을 첨가하고 1회 세척한 후, 피펫팅을 통해 조직을 파쇄시켰다. 이어서, 1 x B27, 2 mM Glutamax가 첨가된 Neurobasal A 배양액으로 3회 이상 세척하고, 40 μm 나일론 여과기로 여과시켜 피질 신경세포를 획득하였다. 상기 신경세포를 2% B27, 2 mM Glutamax가 포함된 Neurobasal A 배양액에 현탁한 후, 384-웰 플레이트에 2,000세포/웰 씩 분주하였다.
24시간 후, 각각의 화합물을 최종농도 10 μM로 처리하여 48시간 동안 배양하였다. 본 실험의 음성대조군으로서 DMSO 0.5%를 사용하였다. 그 후, α-beta Ⅲ-튜불린 염색 및 정량화 과정을 상기 실시예 1의 스크리닝 제1단계와 동일하게 진행하였다.
염색된 피질 신경세포의 축삭돌기의 길이를 측정하고, 그 평균값을 음성대조군(DMSO 0.5%)의 축삭돌기의 길이에 대해 상대적인 값으로서 하기 표 1의 가장 우측 컬럼에 나타내었다. 예를 들어, 하기 표 1의 첫번째 화합물(이는 상기 실시예 4-2에서 제조된 화합물 10.1임)로 처리된 그룹의 축삭돌기는, 음성대조군(DMSO 0.5%) 그룹의 축삭돌기에 비해 그 길이가 3.16±0.38배가 더 길었다.
Figure 112015027788271-pat00043
Figure 112015027788271-pat00044
Figure 112015027788271-pat00045
Figure 112015027788271-pat00046
Figure 112015027788271-pat00047
Figure 112015027788271-pat00048
Figure 112015027788271-pat00049
Figure 112015027788271-pat00050
Figure 112015027788271-pat00051
Figure 112015027788271-pat00052
Figure 112015027788271-pat00053
Figure 112015027788271-pat00054
Figure 112015027788271-pat00055
Figure 112015027788271-pat00056
상기 실시예 1 및 2에서 스크리닝을 통해 신경돌기의 증식 및 축삭돌기의 성장이 촉진된 효과가 관찰된 것과 마찬가지로, 본 발명에 따른 화학식 1 또는 2의 화합물들은 상기 표 1에서 보는 바와 같이 대뇌 피질 신경세포의 축삭돌기를 유의적으로 성장시킨다는 것이 입증되었다.
실시예 7: 망막 신경세포를 이용한, 화합물의 세포독성 여부 및 축삭돌기의 성장 효과 테스트
본 실험의 목적은, 상기 실시예 4 또는 5에 따라 제조된 화학식 1 또는 2의 화합물들이 세포독성이 있는지 여부를 먼저 확인하고, 축삭돌기를 유의적으로 성장시킬 수 있는지에 대해 확인하기 위한 것이다. 이를 위해, SD 래트의 망막 신경세포를 이용하였으며, 2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(4-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드를 대표적인 화합물로서 사용하였다(이하, CYM 화합물이라고 약칭함).
7-1. 망막 신경세포의 배양 및 형광염색
SD 래트로부터 망막 신경세포를 분리하여 배양시켰다. 상기 망막 신경세포가 함유된 배양액에 상기 CYM 화합물을 각각 0, 2, 10, 20 μM의 농도로 처리한 후, 각각 3홀씩 총 12홀에서 배양하였다. 이때 CYM 화합물의 농도가 0 μM인 그룹은 대조군으로서 사용되었다.
72시간 동안 배양한 후, 커버글라스 위에서 망막 신경세포들을 마우스 항-신경미세섬유 항체(anti-neurofilament antibody) SMITMCovance를 이용하여 일차 형광염색하였다. 그 후, 형광물질(Alexa Fluor 594)이 부착된 염소 항-마우스 면역글로불린 G로 이차염색을 수행하였다. 여기서, 각 커버글라스의 면적은 13.55 mm2이었으며, 0, 2, 10, 20 μM 농도의 CYM 화합물 처리군은 각각 3개의 커버글라스 위에 위치하여, 총 12개의 커버글라스가 사용되었다.
7-2. 화합물의 세포독성 테스트
본 발명의 화합물이 세포에 부작용을 미치는지 여부를 확인하기 위하여, 커버글라스 위에서 형광염색된 망막 신경세포의 수를 카운팅하였다. 총 12개의 커버글라스에 대해 4회 반복하여 얻은 값들의 평균을 도 1에 막대그래프로 도시하였다.
그 결과, 도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 망막 신경세포의 수는 대조군(0 μM 농도)과 CYM 화합물 처리군(각각 2, 10, 20 μM 농도) 사이에서 유의적인 차이를 나타내지 않았다. 오히려, 대조군에 비해 CYM 화합물 처리군에서 망막 신경세포의 수가 더 증가하였음을 알 수 있다. 따라서, CYM 화합물은 세포독성과 같은 부작용이 없으며 세포의 생존율에 악영향을 미치지 않는 것으로 입증되었다.
7-3. 화합물의 축삭돌기 성장 촉진 테스트
본 발명의 화합물이 축삭돌기의 성장을 촉진시키는지 여부를 확인하기 위하여, 커버글라스 위에서 형광염색된 망막 신경세포의 축삭돌기의 길이를 측정하였다. 상기 실시예 7-2와 마찬가지로 총 12개의 커버글라스에 대해 4회 반복하여 측정을 수행하고 평균값을 산출하였다.
도 2는 각 그룹에서 축삭돌기의 길이가 50 μm 이상인 신경세포의 수를 막대그래프로 나타낸 것이다. 대조군(0 μM 농도)에 비해 CYM 화합물 처리군(각각 2, 10, 20 μM 농도)에서는 축삭돌기의 길이가 50 μm 이상인 신경세포의 수가 유의적으로 더 많음을 알 수 있다.
도 3은 축삭돌기의 길이가 50 μm 이상인 신경세포를 각각 50 μm 이상 100 μm 미만, 100 μm 이상 200 μm 미만, 200 μm 이상으로 더욱 구체적으로 분류하여 막대그래프로 나타낸 것이다. 축삭돌기의 길이를 각각 50 μm 이상 100 μm 미만, 100 μm 이상 200 μm 미만, 200 μm 이상으로 분류하였을 때에도, 대조군(0 μM 농도)에 비해 CYM 화합물 처리군(각각 2, 10, 20 μM 농도)에서 신경세포의 수가 유의적으로 더 많았다.
도 2 및 3의 결과로부터, 본 발명의 화합물이 처리된 경우 신경세포의 축삭돌기의 길이가 더 신장되었으며, 축삭돌기의 성장이 유의적으로 촉진되었음이 입증되었다.
실시예 8: 시신경압박손상 모델을 이용한, 신경 재생 효과 테스트
본 실험의 목적은, 시신경압박손상 모델을 이용하여 상기 실시예 4 또는 5에 따라 제조된 화학식 1 또는 2의 화합물들이 신경을 재생할 수 있는지를 확인하기 위한 것이다.
실험동물로 SD 래트(8주령, 수컷)를 사용하였다. 졸레틸과 럼푼을 이용하여 근육마취한 후, 결막을 절개하여 시신경을 노출시켰다. 이어서, 미세한 포셉으로 시신경을 안구와 시신경 연결부위 약 2 mm 뒤에서 15초 동안 압박손상함으로써, 시신경을 손상시켰다. 실험군(4마리)에는 CYM 화합물 0.022 μg을 DMSO 및 인산칼륨완충액에 녹여서 안구초자체 내에 주입하였으며, 대조군(3마리)에는 PBS를 주입하였다. 안구내 주입은 수술 당일부터 시작하여 4일에 한번씩 안구내에 주입하였으며, 주입 전에 SD 래트의 전방수를 천자하여 안구내 압력을 감소시킨 후 안구초자체 내에 각 용액을 5 μL 주사하였다. 3주 후에, SD 래트를 졸레틸과 럼푼으로 근육마취한 후, 4% 파라포름알데히드로 관류고정시켰다. 이어서, 시신경이 부착되어 있는 안구를 꺼내 각막과 수정체를 제거하고, 냉동절편조직으로 만들었다. 래빗 항-생명연장형단백질 항체(anti-GAP43 Ab)를 이용하여 일차염색하였으며, 형광물질(DyLight 488)이 부착된 항-래빗 면역글로불린 G로 이차염색하였다.
도 4는 염색 후 촬영한 사진으로서, 이때 녹색으로 염색된 부분이 시신경의 축삭돌기를 나타낸다. 도 4의 상단부 사진은 대조군(PBS 처리 그룹)을 촬영한 사진이며, 손상된 시신경이 거의 재생되지 않았음을 알 수 있다. 도 4의 하단부 사진은 실험군(CYM 화합물 처리 그룹)을 촬영한 사진이며, 손상된 시신경이 매우 유의적으로 재생되었음을 알 수 있다.
다음으로, 시신경압박손상 부위에서 머리 방향으로 500 μm, 1000 μm, 1500 μm 떨어져 있는 지점에서, Steven Leon et al.의 문헌 [The Journal of Neuroscience, June 15, 2000, 20(12):46154626]에 개시된 방법을 이용하여, 염색된 축삭돌기의 수를 카운팅하였다. 그 결과는 시신경압박손상 부위로부터 떨어져 있는 거리를 x-축으로 하여 도 5에 나타내었다. 손상된 시신경 부위를 본 발명에 따른 화합물로 처리하였을 때, 축삭돌기의 수가 유의적으로 증가하였으며, 시신경이 유효하게 재생되었음이 입증되었다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 뇌경색, 소아뇌성마비, 다발성축삭경화증, 근위축성 측삭 경화증, 척수손상, 시신경 손상, 루게릭병, 알츠하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 중추신경계 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112016119375984-pat00057

    상기 화학식 1에서,
    - R1은 2-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디메틸페닐 또는 2-클로로페닐이며;
    - R2는
    Figure 112016119375984-pat00059
    ,
    Figure 112016119375984-pat00060
    ,
    Figure 112016119375984-pat00061
    ,
    Figure 112016119375984-pat00062
    , 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C10 시클로알킬, 토실기, 또는 R7로 치환되거나 비치환된 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이며;
    ● 상기 R7은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬, -OR8, -O(CO)R8, -NO2, -N(R8)2, -CN, -COR8, -NH(CO)R8, -NH(CO)NHR8, -NH(CS)NHR8, -NH(SO2)R8, -CO2R8, -CON(R8)2, -SR8, -SOR8, -S(CO)R8, -SO3H, -SO2N(R8)2, -SO2R8, -CF3,
    Figure 112016119375984-pat00063
    및 테트라졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로서, 오르소, 메타 및 파라 위치 중 하나 이상의 위치에 결합되며,
    ● 상기 R8은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C10 시클로알킬, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이며;
    - R3는
    Figure 112016119375984-pat00064
    ,
    Figure 112016119375984-pat00065
    ,
    Figure 112016119375984-pat00066
    , 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C10 시클로알킬, 또는 R9로 치환되거나 비치환된 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이며;
    ● 상기 R9는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬, -OR10, -O(CO)R10, -NO2, -N(R10)2, -CN, -COR10, -NH(CO)R10, -NH(CO)NHR10, -NH(CS)NHR10, -NR10(SO2)R10, -SR10, -SOR10, -S(CO)R10, -CO2R10, -CON(R10)2, -SO3H, -SO2N(R10)2, -CF3, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환된 피리디닐, 디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로서, 오르소, 메타 및 파라 위치 중 하나 이상의 위치에 결합되며,
    ● 상기 R10은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C10 시클로알킬, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이며,
    ● 상기 R11은 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C10 시클로알킬, N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬, -OH, -OMe, -CO2CH3 또는 -CO2CH2CH3이며,
    - R4는 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, C3-C10 시클로알킬, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이며;
    - 상기 R3 및 R4는 서로 결합하여 N을 포함하는 C3-10 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있음.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R2는 하기로 이루어진 군 중에서 선택된 기인 것을 특징으로 하는 약학 조성물:
    Figure 112016072234919-pat00072
    .
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R3은 하기로 이루어진 군 중에서 선택된 기인 것을 특징으로 하는 약학 조성물:
    Figure 112016072234919-pat00073
    .
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물:
    N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-페닐아세트아미드,
    N-(2-에톡시페닐)-2-(4-메틸-N-페닐페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-에틸페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-브로모페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-플루오로페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 염산염,
    N-(2-((2-에톡시페닐)아미노)에틸)-N-(2-메톡시페닐)-4-메틸벤젠술폰아미드,
    메틸 2-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)벤조에이트,
    2-(N-(2-에톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-메톡시-5-메틸페닐)아세트아미드,
    N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(4-메톡시-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)아세트아미드,
    2-(4-클로로-N-(2-에톡시페닐)페닐술폰아미도)-N-(2,5-디메톡시페닐)아세트아미드,
    2-(N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-메톡시페닐)아세트아미드,
    N-(2,4-디메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-클로로페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(4-클로로-2-메틸페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(4-클로로벤질)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-벤질-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    에틸 2-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)벤조에이트,
    N-(3-브로모페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-플루오로페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(3-메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-메톡시벤질)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(sec-부틸)-2-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)벤자미드,
    2-(N-(2-에톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(3-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아세트아미드,
    N-(2,3-디클로로페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2-(4-메톡시-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(N-(2-에톡시페닐)-4-(메틸티오)페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(2-플루오로페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    2-(N-(3,4-디메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-에톡시페닐)아세트아미드,
    N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(4-이소프로필페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(4-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(3-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    2-(N-(2,5-디메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-에톡시페닐)아세트아미드,
    2-(N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-에톡시페닐)아세트아미드,
    2-(N-(4-브로모페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-에톡시페닐)아세트아미드,
    2-(N-(4-클로로페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-에톡시페닐)아세트아미드,
    N-(2-에톡시페닐)-2-(4-메틸-N-(o-톨릴)페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(4-플루오로페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    2-(N-(2,5-디메틸페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-에톡시페닐)아세트아미드,
    2-(N-(2-클로로페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-에톡시페닐)아세트아미드,
    N-(2-메톡시페닐)-2-(4-메틸-N-(o-톨릴)페닐술폰아미도)아세트아미드,
    2-(N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-메톡시페닐)아세트아미드,
    N-(2-메톡시페닐)-2-(4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)페닐술폰아미도)아세트아미드,
    2-(N-(3,4-디메틸페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(2-메톡시페닐)아세트아미드,
    (S)-메틸 1-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세틸)피롤리딘-2-카르복실레이트,
    (R)-메틸 2-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)-2-페닐아세테이트,
    (R)-에틸 2-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)-3-페닐프로피오네이트,
    N-(5-브로모티아졸-2-일)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(5-히드록시-1H-피라졸-3-일)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-메톡시페닐)-4-메틸-N-(2-옥소-2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)벤젠술폰아미드,
    N-(2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-N-(2-메톡시페닐)-4-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-클로로피리딘-3-일)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(3-메톡시피리딘-2-일)아세트아미드,
    2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(4-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드,
    N-(이소퀴놀린-3-일)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(퀴놀린-5-일)아세트아미드,
    2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(퍼플루오로페닐)아세트아미드,
    N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)나프탈렌-2-술폰아미도)아세트아미드,
    2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(티아졸-2-일)아세트아미드,
    N-(2-에톡시벤질)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(1H-이미다졸-2-일)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸티오)페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸티오)페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(3-에톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸티오)페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(3-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸티오)페닐술폰아미도)아세트아미드 염산염,
    N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸티오)페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸술피닐)페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸술포닐)페닐술폰아미도)아세트아미드,
    N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(4-플루오로-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)아세트아미드,
    2-(4-시아노-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)-N-(2,5-디메톡시페닐)아세트아미드,
    N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(1H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)아세트아미드,
    2-(4-브로모-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)-N-(2,5-디메톡시페닐)아세트아미드,
    2-(4-아세틸-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)-N-(2,5-디메톡시페닐)아세트아미드,
    메틸 4-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)벤조에이트,
    메틸 6-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)니코티네이트,
    메틸 2-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)-5-메틸벤조에이트,
    메틸 4,5-디메톡시-2-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)벤조에이트,
    N-(3,4-디메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드,
    2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(퀴놀린-6-일)아세트아미드,
    N-(5-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸티오)페닐술폰아미도)아세트아미드 염산염,
    N-(2,5-디메톡시페닐)-2-((2-메톡시페닐)(4-메틸벤질)아미노)아세트아미드,
    N-(2,5-디메톡시페닐)-2-(4-(1-하이드록시에틸)-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)아세트아미드,
    4-클로로-N-(2-((2,5-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)-N-(2-메톡시페닐)벤자미드,
    2-(4-브로모-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)-N-(4-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드 염산염,
    2-(N-(2-메톡시페닐)-4-(메틸티오)페닐술폰아미도)-N-(4-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드,
    2-(4-아세틸-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)-N-(4-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드,
    2-(4-(1-하이드록시에틸)-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)-N-(4-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드,
    메틸 2-히드록시-5-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)벤조에이트,
    메틸 2-히드록시-4-(2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미도)벤조에이트,
    N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-메틸아세트아미드,
    N-(2-에톡시페닐)-2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(프로프-2-인-1-일)아세트아미드,
    2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(퀴놀린-3-일)아세트아미드,
    2-(N-(2-메톡시페닐)-4-메틸페닐술폰아미도)-N-(6-메톡시피리딘-2-일)아세트아미드, 및
    2-(4-(1-(부틸아미노)에틸)-N-(2-메톡시페닐)페닐술폰아미도)-N-(4-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드.
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