DE60017084T2

DE60017084T2 - Thiazolpyrimidin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung

Info

Publication number: DE60017084T2
Application number: DE60017084T
Authority: DE
Inventors: Shigenori Takatsuki-shi OHKAWA; Naoyuki Ibaraki-shi KANZAKI; Seiji Kawabe-gun MIWATASHI
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-01-28
Filing date: 2000-01-27
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2020-01-28
Also published as: EP1148059A4; US6583146B1; WO2000044756A1; CA2359011A1; EP1148059A1; ATE286058T1; EP1148059B1; DE60017084D1; AU2319000A

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Thiazolopyrimidinverbindungen mit ausgezeichneter Adenosin-A₃-Rezeptor-antagonistischer Aktivität, ihre Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen und dergleichen.
STAND DER TECHNIK
Als Subtypen von Adenosin Rezeptoren sind A₁, A_2a, A_2b und A₃ bekannt. Adenosin löst bei Asthmapatienten eine Bronchienverengung aus, während Theophyllin, das als Antiasthmatikum bekannt ist, Adenosin antagonisiert. Kürzlich zeigten mehrere Berichte, daß die Aktivierung von Adenosin-A₃-Rezeptoren bei Ratten die Degranulation von Mastzellen fördert [Journal of Biological Chemistry, 268, 16887–16890 (1993)], daß Adenosin-A₃-Rezeptoren auf peripheren Bluteosinophilen vorhanden. sind und daß die Stimulation von Adenosin-A₃-Rezeptoren Phospholipase C aktiviert und die intrazelluläre Calciumkonzentration erhöht [Blood, 88, 3569–3574 (1996)].
Gegenwärtig wird in der GB-A-2 288 733 und der WO95/11681 von Xanthinderivaten als selektiven Adenosin-A₃-Rezeptorantagonisten berichtet und von den folgenden Verbindungen wird in Journal of Medicinal Chemistry, 40, 2596–2608 (1997), berichtet.
Die WO97/33879 offenbart einen Adenosin-A₃-Rezeptorantagonisten, der eine Verbindung der Formel
umfaßt, worin R Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder C_1-4-Alkoxycarbonyl ist, oder ein Salz davon und offenbart speziell
Zum anderen werden als Thiazolopyrimidinverbindungen die folgenden Verbindungen mitgeteilt:

1) als eine Verbindung mit immunstimulierender Aktivität eine durch die Formel
dargestellte Verbindung, worin X ein Stickstoffatom oder eine Gruppe R₂-C ist, R ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder eine (C_1-5)-Alkylgruppe ist, R₁ und R₂ gleich und verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine (C_1-5)-Alkylgruppe oder Aralkyl, Phenyl, Thienyl oder eine gegebenenfalls mit einem Halogenatom, Alkyl oder Alkoxy (wobei die Anzahl der Kohlenstoffatome des Alkyls bis zu 4 ist) substituierte Pyridylgruppe oder (C_1-5)-Cycloalkylgruppe sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und insbesondere die folgenden Verbindungen.
(JP-A-52-148096)
2) als eine Verbindung mit entzündungshemmender Aktivität eine durch die Formel
dargestellte Verbindung, worin (a) R^a zusammen mit R^b -C(R³)=CH-CO-N= bildet oder (b) R^a ein Wasserstoffatom ist und R^b =N-CO-CH=CH-NR⁷R⁸ ist, R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_2-7-Carbonylalkoxy oder Phenyl sind oder R³ wie vorstehend definiert ist und R¹ zusammen mit R² gegebenenfalls mit zwei C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_2-7-Carbonylalkoxy substituiertes Phenyl bildet und R⁷ und R⁸ unabhängig ein Wasserstoffatom oder C_1-6-Alkyl sind oder sie zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom Pyrrolidino, Piperidino oder Homopiperidino bilden und die folgende spezifische Verbindung:
(GB-1 345 148)
3) als Agrochemikalien
(Journal of Agricultural and Food Chemistry, 39 (12), 2300–2303 (1991))
4)
(Journal für Praktische Chemie, 330 (4) 607–616 (1991))
5)
(Indian Journal of Chemistry, Section B, 23 B (2), 117–120 (1984))
6)
(Heterocyclics, 20 (6), 1089–1097 (1983))
7) als eine Verbindung mit antimikrobieller Aktivität
(Journal of Pharmaceutical Sciences, 62 (11), 1785–1789 (1973))

Es wird angenommen, daß Adenosin durch sein Binden an den Adenosin-A₃-Rezeptor Asthma verursacht und daher wird erwartet, daß Adenosin-A₃-Rezeptorantagonisten ein neuer Typ Antiasthmawirkstoff und dergleichen werden. Demgemäß wird von einem Mittel zum Antagonisieren von Adenosin an Adenosin-A₃-Rezeptoren, das eine starke antagonistische Aktivität, gute orale Absorption und gute Stoffwechselstabilität aufweist, erwartet, daß es starke therapeutische Wirkungen auf Asthma, Entzündung, Addison-Krankheit, autoimmune, hämolytische Anämie, Morbus Crohn, Psoriasis, Rheumatismus, Zentralnervenkrankheiten (z. B. zerebrovaskuläre Störungen wie etwa Hirnblutung, Hirninfarkt usw., Kopfverletzung, Rückenmarksverletzung, Hirnödem usw.), Diabetes und dergleichen aufweist. Was ein prophylaktisches und therapeutisches Mittel für mit dem Adenosin-A₃-Rezeptor in Beziehung stehende Krankheiten betrifft, ist jedoch die Wirkungsstärke, Sicherheit, Bioverfügbarkeit, Stoffwechselstabilität und dergleichen betreffend gutes Mittel bekannt. Es wird daher erwartet, daß ein gutes Mittel zum Antagonisieren von Adenosin an Adenosin-A₃-Rezeptoren entwickelt wird.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Als Ergebnis der eingehenden Untersuchung der Erfinder ist eine durch die Formel (I)
dargestellte Verbindung, worin Ring A ein gegebenenfalls substituierter Benzolring ist, Ring B weiter substituiert sein kann und R¹ eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe ist, oder ein Salz davon [hierin nachstehend manchmal als Verbindung (I) abgekürzt], deren chemische Struktur dadurch gekennzeichnet ist, daß die 2-Stellung des Thiazolopyrimidinrings mit einer gegebenenfalls substituierten, cyclischen Gruppe substituiert ist und dessen 3-Stellung mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolring substituiert ist, zum ersten Mal synthetisiert worden und es ist gefunden worden, daß die sich daraus ergebende Verbindung (I) aufgrund ihrer speziellen chemischen Struktur eine unerwartete, ausgezeichnete, selektive Affinität zu dem Adenosin-A₃-Rezeptor und eine antagonistische Aktivität an einem Adenosin-A₃-Rezeptor und eine hohe, für ein Arzneimittel geeignete Stabilität aufweist und sie daher als Arzneimittel zufriedenstellend ist. Weiter fanden die Erfinder auch, daß eine durch die Formel (Ia) dargestellte Verbindung
worin Ring A ein gegebenenfalls substituierter Benzolring ist, Ring B weiter substituiert sein kann und Ring D weiter substituiert sein kann, vorausgesetzt, daß wenn die 5-Stellung des Thiazolopyrimidinrings (Ring B) durch Amino substituiert ist, dessen 2-Stellung (Ring D) substituiert ist, oder ein Salz davon [hierin nachstehend manchmal als Verbindung (Ia) abgekürzt] einschließlich Verbindung (I) eine unerwartete, ausgezeichnete, selektive Affinität zu dem Adenosin-A₃-Rezeptor und eine antagonistische Aktivität an einem Adenosin-A₃-Rezeptor aufweist. Auf der Grundlage dieser Befunde haben die Erfinder die vorliegende Erfindung abgeschlossen.
Damit bezieht sich die vorliegende Erfindung auf:

(1) Eine Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, worin Ring A ein Benzolring ist, der 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-3-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halo geniertem C_2-6-Alkenyl, (vii) Carboxy-C_1-6-alkyl, (viii) Carboxy-C_2-6-alkenyl, (ix) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkinyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_3-6-Cycloalkyl, (xi) C_6-14-Aryl, (xii) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy, (xiii) C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkoxy, (xiv) Hydroxy, (xv) C_6-14-Aryloxy, (xvi) C_7-16-Aralkyloxy, (xvii) Mercapto, (xviii) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xix) C_6-14-Arylthio, (xx) C_7-16-Aralkylthio, (xxi) Amino, (xxii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xxiii) Mono-C_6-14-arylamino, (xxiv) Mono-C_1-16-aralkylamino, (xxv) Di-C_7-16-aralkylamino, (xxvi) Di-C_1-6-alkylamino, (xxvii) Di-C_6-14-arylamino, (xxviii) Formyl, (xxix) Carboxy, (xxx) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xxxi) C_3-6-Cycloalkylcarbonyl, (xxii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xxxiii) C_6-14-Arylcarbonyl, (xxxiv) C_7-16-Aralkylcarbonyl, (xxxv) C_6-14-Aryloxycarbonyl, (xxxvi) C_7-16-Aralkyloxycarbonyl, (xxxvii) 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, das außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, (xxxviii) Carbamoyl, (xxxix) Thiocarbamoyl, (xxxx) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxxxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxxxii) C_6-14-Arylcarbamoyl, (xxxxiii) 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl, das außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, (xxxxxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxxxv) C_6-14-Arylsulfonyl, (xxxxvi) Formylamino, (xxxxvii) C_1-6-Alkylcarbonylamino, (xxxxviii) C_6-14-Arylcarbonylamino, (xxxxix) C_1-6-Alkoxycarbonylamino, (xxxxx) C_1-6-Alkylsulfonylamino, (xxxxxi) C_6-14-Arylsulfonylamino, (xxxxii) C_1-6-Alkylcarbonyloxy, (xxxxxiii) C_6-14-Arylcarbonyloxy, (xxxxiv) C_1-6-Alkoxycarbonyloxy, (xxxxxv) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyloxy, (xxxxxvi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyloxy, (xxxxxvii) C_6-14-Arylcarbamoyloxy, (xxxxxviii) Nicotinoyloxy, (xxxxxix) 5- bis 7gliedrigem, gesättigtem, cyclischem Amino, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der aus C_1-6-Alkyl, C_6-14-Aryl, C_1-6-Alkylcarbonyl, 5- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, und Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, (xxxxxx) 5- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, und (xxxxxxi) Sulfo besteht (hierin nachstehend als Substituenten der Gruppe C bezeichnet), Ring B weiter 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die aus den Substituenten der Gruppe C ausgewählt sind und R¹ eine einwertige Gruppe ist, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem 5- bis 14gliedrigen aromatischen, heterocyclischen Ring gebildet wird, der außer einem Kohlenstoffatom (Kohlenstoffatomen) 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, wovon jede 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die aus den Substituenten der Gruppe C ausgewählt sind; oder ein Salz davon.
(2) Die Verbindung gemäß (1), wobei der 5- bis 14gliedrige, aromatische, heterocyclische Ring (i) ein 5- bis 14gliedriger, aromatischer, heterocyclischer Ring, der aus der aus Thiophen, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furan, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzisothiazol, Naphtho[2,3-b]thiophen, Furan, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indol, Isoindol, 1H-Indazol, Purin, 4H-Chinolizin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Carbazol, β-Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Phenazin, Thiazol, Isothiazol, Phenothiazin, Isoxazol, Furazan und Phenoxazin bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder ein Ring ist, der durch diesen mit einem oder zwei Benzolringen kondensierten Ring gebildet wird.
(3) Die Verbindung gemäß (1) oder (2), wobei die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem 5- bis 14gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring gebildete einwertige Gruppe eine 2-Pyridylgruppe, 3-Pyridylgruppe, 4-Pyridylgruppe, 2-Chinolylgruppe, 3-Chinolylgruppe, 4-Chinolylgruppe, 5-Chinolylgruppe, 8-Chinolylgruppe, 1-Isochinolylgruppe, 3-Isochinolylgruppe, 4-Isochinolylgruppe, 5-Isochinolylgruppe, Pyrazinylgruppe, 2-Pyrimidinylgruppe, 4-Pyrimidinylgruppe, 3-Pyrrolylgruppe, 2-Imidazolylgruppe, 3-Pyridazinylgruppe, 3-Isothiazolylgruppe, 3-Isoxazolylgruppe, 1-Indolylgruppe, 2-Indolylgruppe, 3-Indolylgruppe oder 2-Benzothiazolylgruppe ist.
(4) Die Verbindung gemäß (1) bis (3), wobei die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem 5- bis 14gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring gebildete einwertige Gruppe eine 5- oder 6gliedrige, stickstoffhaltige, aromatische, heterocyclische Gruppe ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält.
(5) Die Verbindung gemäß (1) bis (4), wobei die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem 5- bis 14gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring gebildete einwertige Gruppe eine 2-Pyridylgruppe, 3-Pyridylgruppe, 4-Pyridylgruppe, Pyrazinylgruppe, 2-Pyrimidinylgruppe, 4-Pyrimidinylgruppe, 3-Pyrrolylgruppe, 3-Pyridazinylgruppe, 3-Isothiazolylgruppe oder 3-Isoxazolylgruppe ist.
(6) Die Verbindung gemäß (1) bis (5), wobei die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem 5- bis 14gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring gebildete einwertige Gruppe eine Pyridylgruppe ist.
(7) Die Verbindung gemäß (1), wobei R¹ eine 4-Pyridylgruppe ist.
(8) Die Verbindung gemäß (1), wobei Ring A ein Benzolring ist, der mit C_1-6-Alkoxy oder einem oder zwei C_1-6-Alkyl substituiert sein kann.
(9) Die Verbindung gemäß (1), wobei Ring A ein Benzolring ist, der mit C_1-6-Alkoxy substituiert sein kann.
(10) Die Verbindung gemäß (1), wobei der Substituent, durch den Ring B weiter substituiert sein kann, Amino ist.
(11) Die Verbindung gemäß (1), wobei Ring A ein Benzolring ist, der mit C_1-6-Alkoxy oder einem oder zwei C_1-6-Alkyl substituiert sein kann, Ring B mit Amino weiter substituiert sein kann und R¹ eine Pyridylgruppe ist.
(12) Die Verbindung gemäß (1), wobei Ring A ein Benzolring ist, der mit C_1-6-Alkoxy substituiert sein kann, Ring B mit Amino weiter substituiert sein kann und R¹ eine Pyridylgruppe ist.
(13) Die Verbindung gemäß (1), die durch die Formel
dargestellt wird, worin R² und R³ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder ein Substituent sind, der aus wie in (1) definierten Substituenten der Gruppe C ausgewählt ist und Ring A und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein Salz davon.
(14) Die Verbindung gemäß (13), wobei R³ ein Wasserstoffatom ist.
(15) (1) 5-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-7H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-on oder sein Salz, (2) 5-Amino-3-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-2-(4-pyridyl)-7H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-on oder sein Salz oder (3) 5-Amino-3-(3,5-dimethylphenyl)-2-(4-pyridyl)-7H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-on oder sein Salz.
(16) Ein Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäß (1) oder eines Salzes davon, das das Umsetzen einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie in (1) definiert ist oder ihrem Salz mit einer durch die Formel R²-C≡C-COOH dargestellten Verbindung, worin R² wie in (1) definiert ist oder ihres Salzes oder eines reaktionsfähigen Derivats oder einer durch die Formel NCCHR³COOH dargestellten Verbindung, worin R³ wie in (1) definiert ist oder ihrem Salz oder reaktionsfähigen Derivat umfaßt.
(17) Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine durch die Formel
dargestellte Verbindung, worin Ring A, Ring B und R¹ wie in (1) definiert sind oder ein Salz davon.
(18) Die Zusammensetzung gemäß (17), die ein Adenosin-A₃-Rezeptorantagonist ist.
(19) Die Zusammensetzung gemäß (17), die ein Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung mit Adenosin-A₃-Rezeptoren in Beziehung stehender Krankheiten ist.
(20) Die Zusammensetzung gemäß (17), die ein Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Asthma oder allergischer Krankheiten ist.
(21) Die Zusammensetzung gemäß (17), die ein Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung zerebrovaskulärer Störungen ist.
(22) Die Zusammensetzung gemäß (17), die ein Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer Kopfverletzung ist.
(23) Die Zusammensetzung gemäß (17), die ein Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung eines Hirnödems ist.
(24) Ein Adenosin-A₃-Rezeptorantagonist umfassend eine durch die Formel
dargestellte Verbindung, worin Ring A ein Benzolring ist, der 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-3-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkenyl, (vii) Carboxy-C_1-6-alkyl, (viii) Carboxy-C_2-6-alkenyl, (ix) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6- Alkinyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_3-6-Cycloalkyl, (xi) C_6-14-Aryl, (xii) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy, (xiii) C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkoxy, (xiv) Hydroxy, (xv) C_6-14-Aryloxy, (xvi) C_7-16-Aralkyloxy, (xvii) Mercapto, (xviii) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xix) C_6-14-Arylthio, (xx) C_7-16-Aralkylthio, (xxi) Amino, (xiii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xxiii) Mono-C_6-14-arylamino, (xxiv) Mono-C_7-16-aralkylamino, (xxv) Di-C_7-16-aralkylamino, (xxvi) Di-C_1-6-alkylamino, (xxvii) Di-C_6-14-arylamino, (xxviii) Formyl, (xxix) Carboxy, (xxx) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xxxi) C_3-6-Cycloalkylcarbonyl, (xxxii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xxxiii) C_6-14-Arylcarbonyl, (xxxiv) C_7-16-Aralkylcarbonyl, (xxxv) C_6-14-Aryloxycarbonyl, (xxxvi) C_7-16-Aralkyloxycarbonyl, (xxxvii) 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, das außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, (xxxviii) Carbamoyl, (xxxix) Thiocarbamoyl, (xxxx) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxxxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxxxii) C_6-14-Arylcarbamoyl, (xxxxiii) 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl, das außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, (xxxxxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxxxv) C_6-14-Arylsulfonyl, (xxxxvi) Formylamino, (xxxxvii) C_1-6-Alkylcarbonylamino, (xxxxviii) C_6-14-Arylcarbonylamino, (xxxxix) C_1-6-Alkoxycarbonylamino, (xxxxx) C_1-6-Alkylsulfonylamino, (xxxxxi) C_6-14-Arylsulfonylamino, (xxxxii) C_1-6-Alkylcarbonyloxy, (xxxxxiii) C_6-14-Arylcarbonyloxy, (xxxxiv) C_1-6-Alkoxycarbonyloxy, (xxxxxv) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyloxy, (xxxxxvi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyloxy, (xxxxxvii) C_6-14-Arylcarbamoyloxy, (xxxxxviii) Nicotinoyloxy, (xxxxxix) 5- bis 7gliedrigem, gesättigtem, cyclischem Amino, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der aus C_1-6-Alkyl, C_6-14-Aryl, C_1-6-Alkylcarbonyl, 5- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, und Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, (xxxxxx) 5- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, und (xxxxxxi) Sulfo besteht (hierin nachstehend als Substituenten der Gruppe C bezeichnet), Ring B weiter 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die aus den Substituenten der Gruppe C ausgewählt sind und Ring D weiter einen Substituenten aufweisen kann, der aus Substituenten der Gruppe C ausgewählt ist, vorausgesetzt, daß wenn die 5-Stellung des Thiazolopyrimidinrings mit Amino substituiert ist, dessen 2-Stellung substituiert ist, oder ein Salz davon.
(25) Verwendung einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin Ring A, Ring B und Ring D wie in (24) definiert sind, vorausgesetzt, daß wenn die 5-Stellung des Thiazolopyrimidinrings mit Amino substituiert ist, dessen 2-Stellung substituiert ist, oder seines Salzes zum Herstellen eines Adenosin-A₃-Rezeptorantagonisten.
(26) Verwendung einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin Ring A, Ring B und R¹ wie in (1) definiert sind, oder seines Salzes zum Herstellen eines Mittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Asthma, einer allergischer Erkrankung, zerebrovaskulärer Störungen, einer Kopfverletzung oder Hirnödem.

BESTE AUSFÜHRUNGSWEISE DER ERFINDUNG
In den vorstehenden Formeln ist Ring A ein gegebenenfalls substituierter Benzolring.
Der wahlfreie „Substituent" des Rings A schließt ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), C_1-3-Alkylendioxy (z. B. Methylendioxy, Ethylendioxy), Nitro, Cyan, gegebenenfalls halogeniertes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls halogeniertes C_2-6-Alkenyl, Carboxy-C_1-6-alkyl, (z. B. Carboxymethyl, Carboxyethyl), Carboxy-C_2-6-alkenyl (z. B. 2-Carboxyethenyl, 2-Carboxy-2-methylethenyl), gegebenenfalls halogeniertes C_2-6-Alkinyl, gegebenenfalls halogeniertes C_3-6-Cycloalkyl, C_6-14-Aryl (z. B. Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl, 4-Biphenylyl, 2-Anthryl), gegebenenfalls halogeniertes C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkoxy (z. B. Ethoxycarbonylmethyloxy), Hydroxy, C_6-14-Aryloxy (z. B. Phenyloxy, 1-Naphthyloxy, 2-Naphthyloxy), C_7-16-Aralkyloxy (z. B. Benzyloxy, Phenethyloxy), Mercapto, gegebenenfalls halogeniertes C_1-6-Alkylthio, C_6-14-Arylthio (z. B. Phenylthio, 1-Naphthylthio, 2-Naphthylthio), C_7-16-Aralkylthio (z. B. Benzylthio, Phenethylthio), Amino, Mono-C_1-6-alkylamino (z. B. Methylamino, Ethylamino), Mono-C_6-14-arylamino (z. B. Phenylamino, 1-Naphthylamino, 2-Naphthylamino), Mono-C_7-16-aralkylamino (z. B. Benzylamino, Phenethylamino), Di-C_7-16-aralkylamino (z. B. Dibenzylamino, Diphenethylamino), Di-C_1-6-alkylamino (z. B. Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino), Di-C_6-14-arylamino (z. B. Diphenylamino), Formyl, Carboxy, C_1-6-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Propionyl), C_3-6-Cycloalkylcarbonyl (z. B. Cyclopropylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl), C_1-6-Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl), C_6-14-Arylcarbonyl (z. B. Benzoyl, 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl), C_7-16-Aralkylcarbonyl (z. B. Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl), C_6-14-Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl), C_7-16-Aralkyloxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl), 5- oder 6gliedriges Heterocyclocarbonyl, das außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält (z. B. Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Thenoyl, Furoyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl), Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl), Di-C_1-6-alkylcarbamoyl (z. B. Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Ethylmethylcarbamoyl), C_6-14-Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl, 1-Naphthylcarbamoyl, 2-Naphthylcarbamoyl), 5- oder 6gliedriges Heterocyclocarbamoyl, das außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält (z. B. 2-Pyridylcarbamoyl, 3-Pyridylcarbamoyl, 4-Pyridylcarbamoyl, 2-Thienylcarbamoyl, 3-Thienylcarbamoyl), C_1-6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl), C_6-14-Arylsulfonyl (z. B. Phenylsulfonyl, 1-Naphthylsulfonyl, 2-Naphthylsulfonyl), Formylamino, C_1-6-Alkylcarbonylamino (z. B. Acetylamino), C_6-14-Arylcarbonylamino (z. B. Benzoylamino, Naphthoylamino), C_1-6-Alkoxycarbonylamino (z. B. Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, Butoxycarbonylamino), C_1-6-Alkylsulfonylamino (z. B. Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino), C_6-14-Arylsulfonylamino (z. B. Phenylsulfonylami no, 2-Naphthylsulfonylamino, 1-Naphthylsulfonylamino), C_1-6-Alkylcarbonyloxy (z. B. Acetoxy, Propionyloxy), C_6-14-Arylcarbonyloxy (z. B. Benzoyloxy, Naphthylcarbonyloxy), C_1-6-Alkoxycarbonyloxy (z. B. Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy, Propoxycarbonyloxy, Butoxycarbonyloxy), Mono-C_1-6-alkylcarbamoyloxy (z. B. Methylcarbamoyloxy, Ethylcarbamoyloxy), Di-C_1-6-alkylcarbamoyloxy (Di-methylcarbamoyloxy, Diethylcarbamoyloxy), C_6-14-Arylcarbamoyloxy (z. B. Phenylcarbamoyloxy, Naphthylcarbamoyloxy), Nicotinoyloxy, 5- bis 7gliedriges, gesättigtes, cyclisches Amino, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der aus C_1-6-Alkyl, C_6-14-Aryl, einer 5- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, und Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, eine 5- bis 10gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält (z. B. 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 5-Chinolyl, 8-Chinolyl, 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 5-Isochinolyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzo[b]thienyl, 3-Benzo[b]thienyl, 2-Benzo[b]furanyl, 3-Benzo[b]furanyl und Sulfo ein (hierin nachstehend manchmal als C-Gruppe-Substituenten bezeichnet).
Ring A kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, bevorzugter 1 oder 2 vorstehend angeführte Substituenten in dessen möglichen Stellungen aufweisen und wenn die Anzahl der Substituenten zwei oder mehr ist, können diese Substituenten gleich oder von einander verschieden sein.
Das vorstehend angeführte „gegebenenfalls halogenierte C_1-6-Alkyl" schließt zum Beispiel C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl) ein, das 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) aufweisen kann. Spezifische Beispiele davon schließen Methyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2-Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Isopropyl, Butyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, Hexyl und 6,6,6-Trifluorhexyl ein.
Das vorstehend angeführte „gegebenenfalls halogenierte C_2-6-Alkenyl" schließt zum Beispiel C_2-6-Alkenyl (z. B. Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, 2-Buten-1-yl, 4-Penten-1-yl, 5-Hexen-1-yl) ein, das 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) aufweisen kann.
Das vorstehend angeführte „gegebenenfalls halogenierte C_2-6-Alkinyl" schließt zum Beispiel C_2-6-Alkinyl (z. B. 2-Butin-1-yl, 4-Pentin-1-yl, 5-Hexin-1-yl) ein, das 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) aufweisen kann.
Das vorstehend angeführte „gegebenenfalls halogenierte C_3-6-Cycloalkyl" schließt zum Beispiel C_3-6-Cycloalkyl (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl) ein, das 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) aufweisen kann. Spezifische Beispiele davon schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4,4-Dichlorcyclohexyl, 2,2,3,3-Tetrafluorcyclopentyl und 4-Chlorcyclohexyl ein.
Das vorstehend angeführte „gegebenenfalls halogenierte C_1-6-Alkoxy" schließt zum Beispiel C_1-6-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy) ein, das 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) aufweisen kann. Spezifische Beispiele davon schließen Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, 4,4,4-Trifluorbutoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und vorzugsweise Methoxy ein.
Das vorstehend angeführte „gegebenenfalls halogenierte C_1-6-Alkylthio" schließt zum Beispiel C_1-6-Alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio) ein, das 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) aufweisen kann. Spezifische Beispiele davon schließen Methylthio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, 4,4,4-Trifluorbutylthio, Pentylthio und Hexylthio ein.
Das vorstehend angeführte „5- bis 7gliedrige, gesättigte, cyclische Amino" des „5- bis 7gliedrigen, gesättigten, cyclischen Amino, das substituiert sein kann" schließt 5- bis 7gliedriges, gesättigtes, cyclisches Amino ein, das außer Kohlenstoffatomen und wenigstens einem Stickstoffatom gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome 1 oder 2 Arten enthält, die aus der aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Spezifische Beispiele davon schließen Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Piperazin-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino und Tetrahydroazepin-1-yl ein.
Die „Substituenten" des „5- bis 7gliedrigen, gesättigten, cyclischen Amino, das substituiert sein kann", schließen 1 bis 3 Substituenten ein, die aus der aus C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl), C_6-14-Aryl (z. B. Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl, 4-Biphenylyl, 2-Anthryl), C_1-6-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Propionyl) und einer 5- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe (z. B. 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 5-Chinolyl, 8-Chinolyl, 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 5-Isochinolyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzo[b]thienyl, 3-Benzo[b]thienyl, 2-Benzo[b]furanyl, 3-Benzo[b]furanyl) und Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Unter den vorstehenden Substituenten sind gegebenenfalls halogeniertes C_1-6-Alkoxy und ein oder zwei gegebenenfalls halogenierte C_1-6-Alkyl bevorzugt. Insbesondere sind C_1-6-Alkoxy und ein oder zwei C_1-6-Alkyl bevorzugt, wobei zwei Methyl, ein tert-Butyl und ein Methoxy am bevorzugtesten sind.
In den vorstehenden Formeln kann Ring B weiter substituiert sein.
Die wahlfreien „Substituent(en)" des Rings B sind dieselben wie die wahlfreien Substituenten) des Rings A (die Gruppe-C-Substituenten).
Als wahlfreie „Substituent(en)" des Rings B sind unter anderem andere Gruppen als C_1-6-Alkoxycarbonyl, zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), C_1-3-Alkylendioxy (z. B. Methylendioxy, Ethylendioxy), Nitro, Cyan, gegebenenfalls halogeniertes C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls halogeniertes C_2-6-Alkenyl, Carboxy-C_2-6-alkenyl (z. B. 2-Carboxyethenyl, 2-Carboxy-2-methylethenyl), gegebenenfalls halogeniertes C_2-6-Alkinyl, gegebenenfalls halogeniertes C_3-6-Cycloalkyl, C_6-14-Aryl (z. B. Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl, 4-Biphenylyl, 2-Anthryl), gegebenenfalls halogeniertes C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkoxy (z. B. Ethoxycarbonylmethyloxy), Hydroxy, C_6-14-Aryloxy (z. B. Phenyloxy, 1-Naphthyloxy, 2-Naphthyloxy), C_7-16-Aralkyloxy (z. B. Benzyloxy, Phenethyloxy), Mercapto, gegebenenfalls halogeniertes C_1-6-Alkylthio, C_6-14-Arylthio (z. B. Phenylthio, 1-Naphthylthio, 2-Naphthylthio), C_7-16-Aralkylthio (z. B. Benzylthio, Phenethylthio), Amino, Mono-C_1-6-alkylamino (z. B. Methylamino, Ethylamino), Mono-C_6-14-arylamino (z. B. Phenylamino, 1-Naphthylamino, 2-Naphthylamino), Di-C_1-6-alkylamino (z. B. Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino), Di-C_6-14-arylamino (z. B. Diphenylamino), Mono-C_7-16-aralkylamino (z. B. Benzylamino, Phenethylamino), Di-C_7-16-aralkylamino (z. B. Dibenzylamino, Diphenethylamino), Formyl, Carboxy, C_1-6-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Propionyl), C_3-6-Cycloalkylcarbonyl (z. B. Cyclopropylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl), C_6-14-Arylcarbonyl (z. B. Benzoyl, 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl), C_7-16-Aralkylcarbonyl (z. B. Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl, C_6-14-Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl), C_7-16-Aralkyloxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl), 5- oder 6gliedriges Heterocyclocarbonyl (z. B. Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Thenoyl, Furoyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl), Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl), Di-C_1-6-alkylcarbamoyl (z. B. Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Ethylmethylcarbamoyl), C_6-14-Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl, 1-Naphthylcarbamoyl, 2-Naphthylcarbamoyl), 5- oder 6gliedriges Heterocyclocarbamoyl (z. B. 2-Pyridylcarbamoyl, 3-Pyridylcarbamoyl, 4-Pyridylcarbamoyl, 2-Thienylcarbamoyl, 3-Thienylcarbamoyl), C_1-6-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl), C_6-14-Arylsulfonyl (z. B. Phenylsulfonyl, 1-Naphthylsulfonyl, 2-Naphthylsulfonyl), Formylamino, C_1-6-Alkylcarbonylamino (z. B. Acetylamino), C_6-14-Arylcarbonylamino (z. B. Benzoylamino, Naphthoylamino), C_1-6-Alkoxycarbonylamino (z. B. Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, Butoxycarbonylamino), C_1-6-Alkylsulfonylamino (z. B. Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino), C_6-14-Arylsulfonylamino (z. B. Phenylsulfonylamino, 2-Naphthylsulfonylamino, 1-Naphthylsulfonylamino), C_1-6-Alkylcarbonyloxy (z. B. Acetoxy, Propionyloxy), C_6-14-Arylcarbonyloxy (z. B. Benzoyloxy, Naphthylcarbonyloxy), C_1-6-Alkoxycarbonyloxy (z. B. Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy, Propoxycarbonyloxy, Butoxycarbonyloxy), Mono-C_1-6-alkylcarbamoyloxy (z. B. Methylcarbamoyloxy, Ethylcarbamoyloxy), Di-C_1-6-alkylcarbamoyloxy (Dimethylcarbamoyloxy, Diethylcarbamoyloxy), C_6-14-Arylcarbamoyloxy (z. B. Phenylcarbamoyloxy, Naphthylcarbamoyloxy), Nicotinoyloxy, 5- bis 7gliedriges, gesättigtes, cyclisches Amino, das mit einer 5- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe (2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 5-Chinolyl, 8-Chinolyl, 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 5-Isochinolyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzo[b]thienyl, 3-Benzo[b]thienyl, 2-Benzo[b]furanyl, 3-Benzo[b]furanyl) substituiert sein kann, und Sulfo bevorzugt. Insbesondere ist Amino bevorzugt.
Ring B kann 1 oder 2 vorstehend angeführte Substituenten in dessen möglichen Stellungen (5- oder 6-Stellung), insbesondere einen Substituenten in 5-Stellung aufweisen und wenn die Anzahl der Substituenten zwei oder mehr ist, können diese Substituenten gleich oder von einander verschieden sein.
Außerdem können die Substituenten in 5- und 6-Stellung des Rings B in den Verbindungen (I) und (Ia) wie folgt als R² beziehungsweise R³ bezeichnet sein.
R² und R³ können jede Gruppe sein, die in 5- beziehungsweise 6-Stellung vorhanden sein kann und bevorzugte Beispiele schließen außer den vorstehend angeführten Substituenten des Rings B ein Wasserstoffatom ein. Insbesondere ist bevorzugtes R³ ein Wasserstoffatom und ist als R² eine Aminogruppe bevorzugt.
In den vorstehenden Formeln ist R¹ eine einwertige Gruppe die durch Entfernen eines wahlfreien Wasserstoffatoms von einem 5- bis 14gliedrigen (monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen), aromatischen, heterocyclischen Ring, der außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 aus der aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählte Heteroatome enthält, vorzugsweise (i) einem 5- bis 14gliedrigen, vorzugsweise 5- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring, (ii) einem 5- bis 10gliedrigen, aliphatischen, heterocyclischen Ring und (iii) einem 7- bis 10gliedrigen, verbrückten, heterocyclischen Ring gebildet wird.
Der vorstehend angeführte „5- bis 14gliedrige (vorzugsweise 5- bis 10gliedrige) aromatische, heterocyclische Ring" schließt zum Beispiel einen aromatischen, heterocyclischen Ring wie etwa Thiophen, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furan, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzisothiazol, Naphtho[2,3-b]thiophen, Furan, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indol, Isoindol, 1H-indazol, Purin, 4H-Chinolidin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Carbazol, β-Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Phenazin, Thiazol, Isothiazol, Phenothiazin, Isoxazol, Furazan, Phenoxazin und einen durch Kondensation dieser Ringe (vorzugsweise eines monocyclischen Rings) mit einem oder mehr (vorzugsweise einem oder zwei) aromatischen Ringen (z. B. Benzolring) gebildeten Ring ein.
Der vorstehend angeführte „5- bis 10gliedrige aliphatische heterocyclische Ring" schließt zum Beispiel Pyrrolidin, Imidazolin, Pyrazolidin, Pyrazolin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Dioxazol, Oxadiazolin, Oxathiazol, Thiadiazolin, Triazolin, Thiadiazol und Dithiazol ein.
Der vorstehend angeführte „7- bis 10gliedrige, verbrückte, heterocyclische Ring" schließt zum Beispiel Chinuclidin und 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan ein.
Bevorzugte Beispiele der „heterocyclischen Gruppe" schließen zum Beispiel eine 5- bis 14gliedrige (vorzugsweise 5- bis 10gliedrige) (monocyclische oder bicyclische) heterocyclische Gruppe ein, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 4 Heteroatome 1 oder 2 Arten enthält, die aus der aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt ist (z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 5-Chinolyl, 8-Chinolyl, 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 5-Isochinolyl, Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 3-Pyrrolyl, 2-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 3-Isothiazolyl, 3-Isoxazolyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Benzothiazolyl).
Wenn die heterocyclische Gruppe ein Stickstoffatom (N) oder Schwefelatom (S) enthält, können N oder S oxidiert sein (N-Oxid, S-Oxid).
Unter diesen Gruppen ist eine stickstoffhaltige, 5- oder 6gliedrige, aromatische, heterocyclische Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus der aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind (z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 3-Pyrrolyl, 3-Pyridazinyl, 3-Isothiazolyl, 3-Isoxazolyl), bevorzugt. Zum Beispiel ist Pyridyl (z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, insbesondere 4-Pyridyl) bevorzugter.
Die „Substituenten" der „einwertigen Gruppe" sind dieselben wie vorstehend für die „Substituenten" des Rings A angeführten.
Die „einwertige Gruppe" kann 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 vorstehend angeführte Substituenten in möglichen Stellungen der einwertigen Gruppe aufweisen und wenn die Anzahl der Substituenten zwei oder mehr ist, können diese Substituenten gleich oder von einander verschieden sein.
Weiter ist für R¹ eine basische Gruppe bevorzugt. Als basische Gruppe ist Pyridyl (z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl), insbesondere 4-Pyridyl bevorzugt.
In der vorstehenden Formel kann Ring D weiter substituiert sein.
Die weiteren, wahlfreien „Substituent(en)" des Rings D sind dieselben wie die vorstehend für die wahlfreien Substituenten) des Rings A (C-Gruppe-Substituenten) angeführten. Vorzugsweise ist der weitere wahlfreie Substituent das vorstehende R¹.
Ein bevorzugtes Beispiel der Verbindung (Ia) ist Verbindung (I).
Ein bevorzugtes Beispiel der Verbindung (I) ist das, bei dem R¹ eine stickstoffhaltige, aromatische heterocyclische Gruppe ist, die substituiert sein kann und Ring B andere Substituenten) als C_1-6-Alkoxycarbonyl aufweisen kann.
Genauer werden die folgenden vorzugsweise als Verbindung (I) verwendet:

(1) Verbindung (I), wobei Ring A ein Benzolring ist, der mit C_1-6-Alkoxy oder ein oder zwei C_1-6-Alkyl substituiert sein kann, Ring B weiter Amino aufweisen kann und R¹ eine Pyridylgruppe ist, oder ein Salz davon;
(2) Verbindung (I), worin Ring A ein Benzolring ist, der mit C_1-6-Alkoxy substituiert sein kann, Ring B weiter Amino aufweisen kann und R¹ eine Pyridylgruppe ist, oder ein Salz davon;
(3) 1) 5-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-7H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-on, 2) 5-Amino-3-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-2-(4-pyridyl)-7H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-on, 3) 5-Amino-3-(3,5-dimethylphenyl)-2-(4-pyridyl)-7H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-on oder ein Salz davon;
(4) 5-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-7H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-on oder ein Salz davon.

Salze der Verbindung (I) und Verbindung (Ia) schließen zum Beispiel Metallsalze, Ammoniumsalze, Salze mit organischen Basen, Salze mit anorganischen Säuren, Salze mit organischen Säuren, Salze mit basischen oder sauren Aminosäuren ein. Bevorzugte Beispiele von Metallsalzen schließen Alkalimetallsalze wie etwa Natriumsalze, Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie etwa Calciumsalze, Magnesiumsalze, Bariumsalze, Aluminiumsalze ein. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit organischen Basen schließen Salze mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, 2,6-Lutidin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin und N,N'-Dibenzylethylendiamin ein. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit anorganischen Säuren schließen Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate, Sulfate und Phosphate ein. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit organischen Säuren schließen Formate, Acetate, Trifluoracetate, Phthalate, Fumarate, Oxalate, Tartrate, Maleate, Citrate, Succinate, Malate, Methansulfonate, Benzolsulfonate und p-Toluolsulfonate ein. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit basischen Aminosäuren schließen Salze mit Arginin, Lysin und Ornithin ein. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit sauren Aminosäuren schließen Aspartate und Glutamate ein.
Unter anderem sind pharmazeutisch annehmbare Salze bevorzugter. Zum Beispiel werden als Verbindung mit einer sauren funktionellen Gruppe im Molekül ihre organischen Salze wie etwa Alkalimetallsalze (z. B. Natriumsalze, Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z. B. Calciumsalze, Magnesiumsalze, Bariumsalze) und Ammoniumsalze angeführt und werden als Verbindung mit einer basischen funktionellen Gruppe im Molekül ihre Salze mit anorganischen Säuren wie etwa Hydrobromide, Nitrate, Sulfate, Phosphate und mit organischen Säuren wie etwa Acetate, Phthalate, Oxalate, Tartrate, Maleate, Citrat, Succinate, Methansulfonate und p-Toluolsulfonate angeführt.
Verfahren zur Herstellung von Verbindung (I) werden nachstehend angeführt.
Verbindung (I) kann durch Umsetzen einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, oder eines Salzes davon mit einer durch die Formel R²-C≡C-COOH dargestellten Verbindung, worin R² wie vorstehend definiert ist oder einem Salz davon oder einem reaktionsfähigen Derivat davon oder einer durch die Formel NCCHR³COOH dargestellten Verbindung, worin R³ wie vorstehend definiert ist oder einem Salz davon oder einem reaktionsfähigen Derivat davon hergestellt werden.
Beispiele des zu verwendenden reaktionsfähigen Derivats schließen eine Verbindung ein, deren Carboxygruppe mit C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl) und C_6-10-Aryl (z. B. Phenyl, Naphthyl) verestert ist, ein Säurehalogenid wie etwa ein Säurechlorid und ein Säureanhydrid.
Genauer kann Verbindung (I) zum Beispiel durch ein durch das folgende Schema 1 dargestelltes Verfahren oder eine Abänderung oder zum Beispiel eine Abänderung des in Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 25, S. 949–953 (1988); ibid., Bd. 28, S. 489–492 (1991); JP-A-52 148 096 oder GB-1 345 148 beschriebenen Verfahrens erhalten werden.
Im folgenden Schema 1 sind R' und R'' ein Wasserstoffatom, C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl) oder C_6-10-Aryl (z. B. Phenyl, Naphthyl) und die anderen Symbole sind wie vorstehend definiert. Die Verbindungen in dem Schema schließen auch die in Form von Salzen ein und Beispiele der Salze schließen dieselben Salze wie die bezüglich Verbindung (I) veranschaulichten ein.
Schema 1
Verbindung (II) kann durch ein an sich bekanntes Verfahren, zum Beispiel das in der JP-A-60-58 981, JP-A-61-10 580, JP-A-7-503 023, WO93/15071, DE-A-36 01 411, JP-A-5-70 446 oder eine Abänderung erhalten werden.
Für Verbindung (III) und (IV) können handelsübliche Quellen verwendet werden, falls sie im Handel erhältlich sind oder sie können durch irgendein bekanntes Verfahren hergestellt werden.
Verbindung (I) wird durch Unterziehen von Verbindung (II) der Kondensation mit einer Acetylencarbonsäure (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat, gewünschtenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base erhalten.
Die zu verwendende Menge Verbindung (III) ist 0,5 bis 3,0 Mol, vorzugsweise 0,8 bis 2,0 Mol bezogen auf ein Mol Verbindung (II).
Die zu verwendende Menge Säure oder Base ist 1,0 bis 30 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 10 Mol bezogen auf ein Mol Verbindung (II).
Die „Säure" schließt zum Beispiel Phosphorsäuren wie etwa Polyphosphorsäure, Sulfonsäuren wie etwa Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, organische Säuren wie etwa Essigsäure, Mineralsäuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure ein.
Die „Base" schließt zum Beispiel basische Salze wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, anorganische Basen wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, aromatische Amine wie etwa Pyridin, Lutidin, tertiäre Amine wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Metallamide wie etwa Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Metallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert-butoxid ein.
Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Bei der Art des Lösungsmittels, das verwendet werden kann, besteht keine besondere Einschränkung, solange die Reaktion nicht beeinträchtigt wird. Beispiele des zu verwendenden Lösungsmittels schließen halogenierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether, Amide, Alkohole, Polyphosphorsäuren, organische Säuren, Wasser und Gemische zweier oder mehrerer dieser Lösungsmittel ein.
Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen –5 bis 200°C, vorzugsweise 5 bis 150°C. Die Reaktionszeit ist im allgemeinen 5 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 30 Stunden.
Das Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch auf jede gewöhnliche Weise isoliert werden. Dieses kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation und Chromatographie gereinigt werden.
Außerdem wird Verbindung (I) durch Unterziehen von Verbindung (II) der Kondensation mit einer Cyanessigsäure (IV) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat, gewünschtenfalls in Gegenwart eine Säure oder einer Base erhalten.
Die zu verwendende Menge Verbindung (IV) ist 0,5 bis 3,0 Mol, vorzugsweise 0,8 bis 2,0 Mol bezogen auf ein Mol Verbindung (II).
Die zu verwendende Säure oder Basenmenge ist 1,0 bis 30 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 10 Mol bezogen auf ein Mol Verbindung (II).
Die „Säure" schließt zum Beispiel Phosphorsäuren wie etwa Polyphosphorsäure und organische Säuren wie etwa Essigsäure ein.
Die „Base" schließt zum Beispiel basische Salze wie etwa Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, anorganische Basen wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, aromatische Amine wie etwa Pyridin, Lutidin, tertiäre Amine wie etwa Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Cyclohexyldimethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, Alkalimetallhydride wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Metallamide wie etwa Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Metallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert-butoxid ein.
Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Bei der Art des Lösungsmittels, das verwendet werden kann, besteht keine besondere Einschränkung, solange die Reaktion nicht beeinträchtigt wird. Beispiele des zu verwendenden Lösungsmittels schließen halogenierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether, Amide, Alkohole, Polyphosphorsäuren, organische Säuren, Wasser und Gemische zweier oder mehrerer dieser Lösungsmittel ein.
Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen –5 bis 200°C, vorzugsweise 5 bis 150°C. Die Reaktionszeit ist im allgemeinen 5 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 30 Stunden.
Das Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch auf jede gewöhnliche Weise isoliert werden. Dieses kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation und Chromatographie gereinigt werden.
Weiter kann wie durch das folgende Schema 2 dargestellt Verbindung (I) aus Verbindung (V) und einer Metallcyanidverbindung (VI) erhalten werden. Schema 2
worin L eine Abgangsgruppe ist, M ein Metall ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
Beispiele der Abgangsgruppe L schließen ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), C_1-5-Alkylsulfonyloxy, das halogeniert sein kann (z. B. Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Trichlormethansulfonyloxy) und C_6-14-Arylsulfonyloxy (z. B. p-Toluolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy) ein.
Beispiele des Metalls als M schließen Natrium, Kalium und Kupfer ein.
Die Verbindungen in dem Schema schließen auch die in Form von Salzen ein und Beispiele der Salze schließen dieselben wie die bezüglich Verbindung (I) veranschaulichten ein.
Verbindung (V) kann durch ein an sich bekanntes Verfahren, zum Beispiel das in der JP-A-60-58 981, JP-A-61-10 580, JP-A-7-503 023, WO93/15071, DE-A-36 01 411, JP-A-5-70 446 beschriebene oder seine Abwandlung ein.
Für Verbindung (VI) können handelsübliche Quellen verwendet werden, falls sie im Handel erhältlich sind oder sie kann durch irgendein bekanntes Verfahren hergestellt werden.
Die zu verwendende Menge Verbindung (VI) ist 0,5 bis 5,0 Mol, vorzugsweise 0,8 bis 3,0 Mol bezogen auf ein Mol Verbindung (IV).
Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Bei der Art des Lösungsmittels, das verwendet werden kann, besteht keine besondere Einschränkung, solange die Reaktion nicht beeinträchtigt wird. Beispiele des zu verwendenden Lösungsmittels schließen Ether, aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Amide, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Sulfoxide, Ketone, aromatische Amine, Alkohole, Wasser und Gemische aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel ein.
Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen –5 bis 200°C, vorzugsweise 5 bis 50°C. Die Reaktionszeit ist im allgemeinen 5 Minuten bis 72 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 15 Stunden.
Das Produkt kann auf jede gewöhnliche Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Dieses kann leicht durch Trennmittel wie etwa Umkristallisation, Destillation und Chromatographie gereinigt werden.
Wenn bei den vorstehend angeführten Reaktionen die Ausgangsverbindungen durch eines aus Amino, Carboxy oder Hydroxy substituiert sind, können diese Gruppen durch gewöhnliche Schutzgruppen, die im allgemeinen in der Peptidchemie verwendet werden, geschützt sein. Die Schutzgruppen können nach der Reaktion unter Ergeben der gewünschten Produkte entfernt werden.
Die Aminoschutzgruppe schließt zum Beispiel Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Propionyl), das substituiert sein kann, Phenylcarbonyl, das substituiert sein kann, C_1-6-Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl), das substituiert sein kann, Phenyloxycarbonyl, das substituiert sein kann, C_7-10-Aralkyloxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl), das substituiert sein kann, Trityl, das substituiert sein kann und Phthaloyl, das substituiert sein kann, ein. Diese Substituenten schließen zum Beispiel Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), C_1-6-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Propionyl, Valeryl) und Nitro ein. Die Anzahl dieser Substituenten ist 1 bis 3.
Die Carboxyschutzgruppe schließt zum Beispiel C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl), das substituiert sein kann, Phenyl, das substituiert sein kann, Trityl, das substituiert sein kann, und Silyl, das substituiert sein kann, ein. Diese Substituenten schließen zum Beispiel Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Formyl, C_1-6-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Propionyl, Butylcarbonyl), Nitro, C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, tert-Butyl) und C_6-10-Aryl (z. B. Phenyl, Naphthyl) ein. Die Anzahl dieser Substituenten ist 1 bis 3.
Die Hydroxyschutzgruppe schließt zum Beispiel C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl), das substituiert sein kann, Phenyl, das substituiert sein kann, C_7-11-Aralkyl (z. B. Benzyl), das substituiert sein kann, Formyl, das substituiert sein kann, C_1-6-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Propionyl), das substituiert sein kann, Phenyloxycarbonyl, das substituiert sein kann, C_7-11-Aralkyloxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl), das substituiert sein kann, Tetrahydropyranyl, das substituiert sein kann, Tetrahydrofuryl, das substituiert sein kann und Silyl, das subsituiert sein kann, ein. Diese Substituenten schließen zum Beispiel Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), C_1-6-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, tert-Butyl), C_7-11-Aralkyl (z. B. Benzyl), C_6-10-Aryl (z. B. Phenyl, Naphthyl) und Nitro ein. Die Anzahl dieser Substituenten ist 1 bis 4.
Diese Schutzgruppen können durch jedes an sich bekannte Verfahren oder dazu analoge Verfahren wie etwa Behandlung mit Säuren, Basen, ultravioletten Strahlen, Hydrazin, Phenylhydrazin, Natrium-N-methyldithiocarbamat, Tetrabutylammoniumfluorid, Palladiumacetat und Reduktion entfernt werden.
In jedem Fall können die in den Reaktionsgemischen gebildeten Produkte gewünschtenfalls weiter einem Entschützen, Acylierung, Alkylierung, Hydrierung, Oxidation, Reduktion, Kettenverlängerung, Substituentenaustauschreaktion und kombinierten Reaktionen davon unterzogen werden, um Verbindung (I) zu erhalten. Diese Verfahren schließen zum Beispiel die in von Maruzen herausgegebe nen „Shin Jikken Kagaku Kouza (Neue Ausgabe von Vorlesungen über experimentelle Chemie)", 14, 15 (1977), beschriebenen Verfahren ein.
Die vorstehenden „Alkohole" schließen zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und tert-Butanol ein.
Die vorstehenden „Ether" schließen zum Beispiel Diethylether, Diispropylether, Diphenylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan ein.
Die vorstehenden „halogenierten Kohlenwasserstoffe" schließen zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff ein.
Die vorstehenden „aliphatischen Kohlenwasserstoffe" schließen zum Beispiel Hexan, Pentan und Cyclohexan ein.
Die vorstehenden „aromatischen Kohlenwasserstoffe" schließen zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol und Chlorbenzol ein.
Die vorstehenden „aromatischen Amine" schließen zum Beispiel Pyridin, Lutidin und Chinolin ein.
Die vorstehenden „Amide" schließen zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid ein.
Die vorstehenden „Ketone" schließen zum Beispiel Aceton und Methylethylketon ein.
Die vorstehenden „Sulfoxide" schließen zum Beispiel Dimethylsulfoxid ein.
Die vorstehenden „Nitrile" schließen zum Beispiel Acetonitril und Propionitril ein.
Die vorstehenden „organischen Säuren" schließen zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure und Trifluoressigsäure ein.
Wenn die Produkte in der vorstehenden Reaktion in ihrer freien Form gebildet werden, können sie auf gewöhnliche Weise in ihre Salze umgewandelt werden. Wenn sie in Form ihrer Salze gebildet werden, können sie auf gewöhnliche Weise in freie Formen oder andere Salze umgewandelt werden. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (I) kann durch jedes gewöhnliche Mittel, zum Beispiel Umsolvatisierung, Einengen, Lösungsmittelextraktion, Fraktionierung, Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie aus den Reaktionsgemischen isoliert und gereinigt werden.
Eine andere Verbindung (Ia) als Verbindung (I) kann durch das Verfahren zum Herstellen von Verbindung (I) oder ein an sich bekanntes Verfahren oder ihre abgeänderten Verfahren hergestellt werden.
Wenn die Verbindungen (I) und (Ia) in Form ihrer Konfigurationsisomeren, Diastereomeren und Konformeren vorliegen, können sie durch die vorstehend angeführten Trenn- und Isoliermittel gegebenenfalls als einzelne Isomeren isoliert werden. Wenn Verbindung (I) und (Ia) sich in Form ihrer Racemate befinden, können sie durch jede gewöhnliche optische Trennung in die S- und R-Form getrennt werden.
Wenn die Verbindungen (I) und (Ia) in Form von Stereoisomeren oder Tautomeren vorliegen, sind beide einzelnen Isomeren und Gemische verschiedener Isomeren im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten. Wenn zum Beispiel Verbindung (I) eine Aminogruppe in 5-Stellung des Thiazolopyrimidinrings aufweist, ist eine durch die Formel
dargestellte Verbindung, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, im Umfang der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung enthalten.
Ähnlich wenn Verbindung (Ia) eine Aminogruppe in 5-Stellung des Thiazolopyrimidinrings aufweist, ist eine durch die Formel
dargestellte Verbindung, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, im Umfang der Verbindung (Ia) der vorliegenden Erfindung enthalten.
Insbesondere werden die folgenden als Verbindung (I') oder Verbindung (Ia') verwendet.
1) 5-Imino-3-(4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-5,6-dihydro-7H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-on, 2) 5-Imino-3-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-2-(4-pyridyl)-5,6-dihydro-7H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-on, 3) 5-Imino-3-(3,5-dimethylphenyl)-2-(4-pyridyl)-5,6-dihydro-7H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-on.
Weiter können die Verbindungen (I) und (Ia) in jeder ihrer Hydratformen oder Form, die kein Hydrat ist, vorliegen.
Das Verbindung (I) oder (Ia) umfassende Mittel der vorliegenden Erfindung zeigt eine hohe Affinität für einen Adenosinrezeptor, insbesondere den Adenosin-A₃-Rezeptor, während es eine niedrige Toxizität und wenig Nebenwirkungen aufweist. Das Mittel ist als sicheres Arzneimittel brauchbar.
Das Verbindung (I) oder (Ia) umfassende Mittel der vorliegenden Erfindung weist bei Säugern (z. B. Maus, Ratte, Hamster, Kaninchen, Katze, Hund, Rind, Schaf, Affe, Mensch) eine starke Adenosin-A₃-Rezeptor-antagonistische Aktivität, eine gute orale Absorption und eine gute Stoffwechselstabilität auf und kann deshalb zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die mit dem Adenosin-A₃-Rezeptor in Beziehung gebracht werden können, zum Beispiel Asthma, allergische Erkrankungen, Entzündung, Addison-Krankheit, autoimmune, hämolytische Anämie, Morbus Crohn, Psoriasis, Rheumatismus, Zentralnervenkrankheiten (z. B. zerebrovaskuläre Störungen wie etwa Hirnblutung, Hirninfarkt, Kopfverletzung, Rückenmarksverletzung, Hirnödem) und Diabetes. Bevorzugt ist ein Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Zentralnervenkrankheiten, Asthma und einer allergischen Erkrankung.
Das Verbindung (I) oder (Ia) umfassende Mittel der vorliegenden Erfindung weist eine niedrige Toxizität auf und daher wird Verbindung (I) oder (Ia) entweder direkt wie sie ist oder nachdem sie zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern auf jede an sich bekannte Weise zum Beispiel zu Tabletten (einschließlich zuckerbeschichteter Tabletten, filmbeschichteter Tabletten), Pulvern, Granulaten, Kapseln (einschließlich Weichkapseln), flüssigen Zubereitungen, Injektionen, Suppositorien und Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung formuliert worden ist, sicher oral oder parenteral (z. B. lokal, rektal, intravenös) verabreicht. Bei der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist die Menge der Verbindung (I) oder (Ia) von 0,01 bis 100 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Die Dosis der Zusammensetzung schwankt in Abhängigkeit von der Person, an die die Zusammensetzung verabreicht wird, dem eingesetzten Verabreichungsweg und der Störung der Person. Zum Beispiel kann ihre Dosis als Adenosin-A₃-Rezeptorantagonist einer oralen Zusammensetzung zum Behandeln von Asthma (Körpergewicht ca. 60 kg) von 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht als aktiver Bestandteil (Verbindung (I) oder (Ia)) reichen und diese kann einmal oder verteilt auf mehrere Male täglich verabreicht werden.
Jede gewöhnliche organische und anorganische Trägersubstanz, die allgemein zum Formulieren von Arzneimitteln verwendet wird, ist als Träger zum Formulieren der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung brauchbar. Zum Beispiel sind gewöhnliche Arzneimittelträger, Gleitmittel, Bindemittel und Zerfallhilfsmittel zum Formulieren fester Zubereitungen und Lösungsmittel, Löslichmacher, Suspendiermittel, Isotoniemittel, Puffer und schmerzlindernde Mittel zum Formulieren flüssiger Zubereitungen einsetzbar. Gewünschtenfalls sind weiter andere Additive wie etwa Konservierungsmittel, Antioxidantien, Farbmittel, Süßstoffe, Adsorbentien und Feuchtmittel einsetzbar.
Die Arzneimittelträger schließen zum Beispiel Lactose, Weißzucker, D-Mannit, Stärke, Maisstärke, kristalline Cellulose und leichtes Kieselsäureanhydrid ein.
Die Gleitmittel schließen zum Beispiel Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk und kolloidales Siliziumoxid ein.
Die Bindemittel schließen zum Beispiel kristalline Cellulose, Weißzucker, D-Mannit, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Sucrose, Gelatine, Methylcellulose und Carboxymethylcellulosenatrium ein.
Die Zerfallhilfsmittel schließen zum Beispiel Stärke, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, Croscarmellosenatrium, Carboxymethylstärkenatrium und L-Hydroxypropylcellulose ein.
Die Lösungsmittel schließen zum Beispiel Wasser zur Injektion, Alkohol, Propylenglykol, Macrogol, Sesamöl, Maisöl und Olivenöl ein.
Die Löslichmacher schließen zum Beispiel Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannit, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat und Natriumcitrat ein.
Die Suspendiermittel schließen zum Beispiel Tenside wie etwa Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Glycerinmonostearat und hydrophile Polymere wie etwa Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose ein.
Die Isotoniemittel schließen zum Beispiel Glucose, D-Sorbit, Natriumchlorid, Glycerin und D-Mannit ein.
Die Puffer schließen zum Beispiel flüssige Puffer aus Phosphaten, Acetaten, Carbonaten und Citraten ein.
Die schmerzlindernden Mittel schließen zum Beispiel Benzylalkohol ein.
Die Konservierungsmittel schließen zum Beispiel p-Hydroxybenzoate, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroacetsäure und Sorbinsäure ein.
Die Antioxidantien schließen zum Beispiel Sulfite, Ascorbinsäure und α-Tocopherol ein.
Die vorliegende Erfindung wird hierin nachstehend unter Bezug auf die folgenden Bezugsbeispiele, Beispiele, Formulierungsbeispiele und Versuchsbeispiele genauer beschrieben, die jedoch einige Ausführungsformen der Erfindung konkret veranschaulichen sollen und nicht dazu bestimmt sind, den Erfindungsumfang einzuschränken. Verschiedene Änderungen und Abänderungen können innerhalb des Bereichs, der vom Erfindungsumfang nicht abweicht, durchgeführt werden.
Unter „Raumtemperatur", worauf in den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen verwiesen wird, ist zu verstehen, daß damit eine zwischen 10°C und 35°C fallende Temperatur bezeichnet wird. Solange nicht anders speziell angegeben, ist „%" in Gewicht. Die Ausbeute ist in Mol/Mol % angegeben.
Die Bedeutungen der hierin nachstehend verwendeten Abkürzungen sind wie folgt:

s: Singulett
d: Dublett
br: breit
J: Kopplungskonstante
Hz: Hertz
CDCl₃: deuteriertes Chloroform
¹H-NMR: kernmagnetisches Protonenresonanzspektrum
DMSO-d₆: Dimethylsulfoxid-d₆

Bezugsbeispiel 1
[4-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]amin
2-Brom-2-phenyl-1-(4-pyridyl)ethanon-hydrobromid (11,0 g) wurde in einer Suspension von Thioharnstoff (2,22 g) in Acetonitril (170 ml) suspendiert und Triethylamin (4,1 ml) wurde langsam tropfenweise unter Rühren hinzugefügt. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Gemisch 3 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Dem Rückstand wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugefügt und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das zurückgebliebene Gemisch wurde mit Wasser und Ethylether gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (5,48 g, Ausbeute 68%) aus Pyridin umkristallisiert.
Schmp. 282–284°C
Bezugsbeispiel 2
(1) Bezugsbeispielverbindung 2-1
[4-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-5-(4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]amin
Schmp. 254–257°C (Ethanol)
(2) Bezugsbeispielverbindung 2-2
[4-(3,5-Dimethylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]amin
Schmp. 242–244°C (Ethanol)
Gemäß derselben Weise wie der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen wurden die vorstehenden Bezugsbeispielverbindungen 2-1 und 2-2 synthetisiert, außer daß 2-Brom-2-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-1-(4-pyridyl)ethanon-hydrobromid beziehungsweise 2-Brom-2-(3,5-dimethylphenyl)-1-(4-pyridyl)ethanon-hydrobromid anstelle von 2-Brom-2-(4-methoxyphenyl)-1-(4-pyridyl)ethanonhydrobromid verwendet wurden.
Bezugsbeispiel 3
N-[4-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-5-(4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-chloracetamid-hydrochlorid
Chloracetylchlorid (0,55 g, 4,85 mMol) wurde einer Lösung von [4-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-5-(4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]amin (1,0 g, 3,23 mMol) in N,N-Dimethylacetamid (10 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 14 Stunden bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt und der sich daraus ergebende Rückstand wurde mit Ether gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (0,94 g, Ausbeute 69%) aus Ethanol umkristallisiert.
Schmp. 267–269°C
Beispiel 1
5-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-7H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-on
Einer Suspension von [4-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]amin (1,0 g) in Ethanol wurde der Reihe nach eine 20%ige Lösung von Natriumethoxid in Ethanol (1,4 ml) und Ethylcyanacetat (0,40 g) zugefügt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde dem Rückstand Wasser zugefügt, das Gemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert. Die zurückbleibenden rohen Kristalle wurden unter Erhalten der Titelverbindung (0,52 g, Ausbeute 42%) aus Ethanol umkristallisiert.
Schmp. 267–271°C
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.78 (3H, s), 4.10 (2H, br s), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.53 (2H, d, J=6.1 Hz), 12.81 (1H, br s).
Beispiel 2
5-Amino-3-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-2-(4-pyridyl)-7H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-on
Einer Lösung von N-[4-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-5-(4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-chloracetamid-hydrochlorid (1,0 g) in Dimethylsulfoxid (5 ml) wurde Natriumcyanat (0,24 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugefügt und das Gemisch wurde mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Tetrahydrofuran, 1 : 1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (0,14 g, Ausbeute 24%) aus Ethylacetat umkristallisiert.
Schmp. 259–262°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.36 (9H, s), 2.66 (2H, s), 7.25 (2H, d, J=5.9 Hz), 7.99 (2H, s), 8.57 (2H, d, J=5.9 Hz).
Beispiel 3
5-Amino-3-(3,5-dimethylphenyl)-2-(4-pyridyl)-7H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-on
Einer Lösung von [4-(3,5-Dimethylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]amin (1,0 g) in N,N-Dimethylacetamid (10 ml) wurde Chloracetylchlorid (0,60 g) zugefügt und das Gemisch wurde 14 Stunden bei 80°C gerührt. N,N-Dimethylacetamid wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der sich daraus ergebende Rückstand wurde in Dimethylsulfoxid (5 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde Natriumcyanat (0,24 g) zugefügt und das Gemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch wurde mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Tetrahydrofuran, 1 : 1) gereinigt und unter Erhalten der Titelverbindung (0,22 g, Ausbeute 18%) aus Ethanol umkristallisiert.
Schmp. 275–278°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.26 (6H, s), 3.73 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.06 (2H, s), 7.23 (2H, d, J=6.2 Hz), 8.50 (2H, d, J=6.2 Hz).
Die chemischen Strukturformeln der in Beispiel 1 bis 3 erhaltenen Verbindungen werden nachstehend dargestellt.
Verbindung des Beispiels 1
Verbindung des Beispiels 2
Verbindung des Beispiels 3 Formulierungsbeispiel 1

(1) Beispiel 1 50 mg

(2) Lactose 34 mg

(3) Maisstärke 10,6 mg

(4) Maisstärke (Paste) 5 mg

(5) Magnesiumstearat 0,4 mg

(6) Calciumcarboxymethylcellulose 20 mg

Summe 120 mg
(1) bis (6) wurden auf gewöhnliche Weise gemischt und mittels einer Tablettiermaschine zu Tabletten tablettiert.
Versuchsbeispiel 1
Die folgenden Verfahren in diesem Beispiel wurden gemäß den in Molecular Cloning – Cold Spring Harbor Laboratory (1989) beschriebenen Verfahren oder einer von den Herstellern angegebenen Vorschrift durchgeführt.
(1) Klonieren des humanen Adenosin-A₃-Rezeptors
Das Klonieren des humanen Adenosin-A₃-Rezeptorgens wurde durch die Polymerasekettenreaktion (PCR) an humaner Gehirn-cDNA durchgeführt. Unter Verwenden von 1 ng Gehirn-cDNA (Quick-Clone cDNA, TOYOBO, Osaka) als Matrize wurde eine PCR in einem DNA Thermal Cycler 480 (Perkin Elmer) (Reaktionsbedingungen: 35 Zyklen von 1 min bei 95°C, 1 min bei 66°C und 2 min bei 75°C) durch Mischen der Primer (jeweils 50 pMol)
5'-CGCCTCTAGACAAGATGCCCAACAACAGCACTGC-3' [Sequenz Nr. 1] und
5'-CGGGGTCGACACTACTCAGAATTCTTCTCAATGC-3' [Sequenz Nr. 2], die unter Be zug auf die von Salvatore et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 90:10365–10369, 1993) mitgeteilte Nukleotidsequenz des Adenosin-A₃-Rezeptorgens aufgebaut waren, und des TaKaRa LA PCR Kits Ver. 2 (TaKaRa Shuzo Co. Ltd., Kyoto) ausgeführt. Das PCR-Produkt wurde der Elektrophorese unterzogen und ein DNA-Fragment mit 1,0 kb wurde isoliert. Das den Adenosin-A₃-Rezeptor kodierende DNA-Fragment wurde mittels eines Original TA Cloning Kits (FUNAKOSHI, Tokio) kloniert.
Das so erhaltene Plasmid wurde mit XbaI (TaKaRa Shuzo Co. Ltd., Kyoto) verdaut, mit T4-DNA-Polymerase (TaKaRa Shuzo Co. Ltd., Kyoto) aufgefüllt und mit SalI (TaKaRa Shuzo Co. Ltd., Kyoto) verdaut, um das Adenosin-A₃-Rezeptor-Genfragment zu erhalten.
(2) Konstruktion des humanen Adenosin-A₃-Rezeptor-Expressionsplasmids
Der SRα-Promotor aus in der JP-A-5-076 385 offenbartem pTB1411 wurde in den pCI-Vektor (Promega, Tokio) ligiert, der mit BglII (TaKaRa Shuzo Co. Ltd., Kyoto) verdaut, aufgefüllt und danach mit EcoRI (TaKaRa Shuzo Co. Ltd., Kyoto) verdaut wurde. Das sich daraus ergebende, als pCI-SRα bezeichnete Plasmid wurde anschließend mit ClaI (TaKaRa Shuzo Co. Ltd., Kyoto) verdaut und mit T4-DNA-Polymerase (TaKaRa Shuzo Co. Ltd., Kyoto) aufgefüllt. Zum anderen wurde pGFP-C1 (TOYOBO, Osaka) mit Bsu 36I (DAIICHIKAGAKUYAKUHIN, Tokio) verdaut und das Fragment mit 1,63 kb wurde nach dem Auffüllen mit T4-DNA-Polymerase isoliert. Beide wurden mit dem pCI-SRα-Vektor unter Verwenden eines DNA-Ligation-Kits (TaKaRa Shuzo Co. Ltd., Kyoto) ligiert. Das Ligationsgemisch wurde zum Transformieren kompetenter Zellen von E. coli JM109 (TaKaRa Shuzo Co. Ltd., Kyoto) verwendet. Das so erhaltene, sich daraus ergebende Plasmid wurde als pMSRαneo bezeichnet.
pMSRαneo wurde mit EcoRI (TaKaRa Shuzo Co. Ltd., Kyoto) verdaut, mit T4-DNA-Polymerase (TaKaRa Shuzo Co. Ltd., Kyoto) aufgefüllt und anschließend mit SalI (TaKaRa Shuzo Co. Ltd., Kyoto) unter Erhalten einer DNA mit 5,4 kb Größe verdaut. Diese wurde mit dem in vorstehend (1) erhaltenen Adenosin-A₃-Rezeptor durch Verwenden eines DNA-Ligation-Kits (TaKaRa Shuzo Co. Ltd., Kyoto) ligiert. Das Ligationsgemisch wurde zum Transformieren kompetenter Zellen von E. coli JM109 (TaKaRa Shuzo Co. Ltd., Kyoto) verwendet. Das sich daraus ergebende Plasmid wurde als pA3SRαneo bezeichnet.
(3) Transfektion des Adenosin-A₃-Rezeptor-Expressionsplasmids in CHO (dhfr^-) und die Exprimierung
CHO-(dhfr^-)-Zellen wurden auf mit 10% fetalem Rinderserum (Life Tech Oriental; Life Technologies, Inc., Rockville, MD, USA) ergänztem Ham-F12-Medium (Nihon Seiyaku, Tokio) in einer 750 ml Gewebekulturflasche (Becton Dickinson, Mt. View, CA) angezüchtet. Die wachsenden Zellen wurden zum Ernten mit 0,5 g/l Trypsin-0,2 g/l EDTA (Life Technologies, Inc. Rockville, MD, USA) behandelt, mit PBS (phosphatgepufferte physiologische Kochsalzlösung, Life Technologies, Inc., Rockville, MD, USA) gewaschen, 5 min bei 1000 Upm zentrifugiert und in PBS suspendiert.
Die Transfektion mit DNA in die Zellen wurde durch Verwenden eines Gene Pulsers (Bio-Rad) unter den folgenden Bedingungen ausgeführt. 8 × 10⁶ Zellen und das Plasmid pA₃SRα zur Exprimierung des humanen Adenosin-A₃-Rezeptors wurden einer Küvette mit einem Spalt von 0,4 cm zugefügt und eine Elektroporation wurde in einem Volumen von 0,8 ml bei einer Spannung von 0,25 kV und einer Kapazitanz von 960 μF ausgeführt. Die transfizierten Zellen wurden in 10% fetales Rinderserum enthaltendes Ham-F12-Medium überführt, 24 Stunden kultiviert, geerntet und in mit 10% fetalem Rinderserum und 500 μg/ml Geneticin (Life Technologies Inc., Rockville, MD, USA) ergänztem Ham-F12-Medium in einer Zelldichte von 10⁴ Zellen/ml suspendiert. Die Zellen wurden auf 96-Näpfchen-Platten (Becton Dickinson), die mit 10% fetalem Rinderserum und 500 μg/ml Geneticin (Life Technologies Inc., Rockville, MD, USA) ergänztes Ham-F12-Medium enthielten, in einer Zelldichte von 10⁴ Zellen/ml suspendiert.
Die auf diese Weise erhaltenen geneticinresistenten Zellen wurden weiter auf 24-Näpfchen-Platten (Becton Dickinson) kultiviert und die den Adenosin-A₃-Rezeptor exprimierenden Zellen wurden wie folgt davon ausgewählt. Die Zellen wurden in Testpuffer I (HBSS (Hanksche ausgewogene Salzlösung, Wako Chemicals, Osaka), die 0,1% BSA (Rinderserumalbumin), 0,25 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid), 1 μg/ml Pepstatin und 20 μ/ml Leupeptin enthielt), dem 50 pM ¹²⁵I-AB-MECA (4-Aminobenzyl-5'-N-methylcarbonsäureamid-adenosin, Amersham) als Ligand zugesetzt worden war, 1 Stunde inkubiert und mit Testpuffer I gewaschen. Die mit den Zellen verbundene Radioaktivität wurde in einem Gammazähler gemessen, um A₃AR/CHO-Zellen zu selektieren, die spezifisch an den Liganden binden.
(4) Zellmembranzubereitung den Adenosin-A3-Rezeptor exprimierender Transfektanten
Nachdem in vorstehend (3) erhaltene A₃AR/CHO-Zellen 2 Tage in 10% fetales Rinderserum enthaltendem Ham-F12-Medium kultiviert worden waren, wurden die Zellen mit PBS plus 0,02% EDTA behandelt, zum Sammeln zentrifugiert, erneut in Testpuffer II (50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 1 mM EDTA, 10 mM MgCl₂, 0,25 mM PMSF, 1 μg/ml Pepstatin und 20 μg/ml Leupeptin) suspendiert und mittels eines Polytron-Homogenisators (PT-3000, KINEMATICA AG: 20 000 Upm, 20 sec, 3 Mal) homogenisiert. Diese Suspension wurde 10 min bei 2000 Upm zentrifugiert und die Zellmembranen enthaltende, überstehende Fraktion wurde erhalten. Die überstehende Fraktion wurde 1 Stunde bei 30 000 Upm (Modell L8-70M, Rotor 70Ti, Beckman) ultrazentrifugiert.
Das so erhaltene Pellet wurde in 2 Einheiten/ml Adenosindeaminase (Boehringer Mannheim) enthaltendem Testpuffer II erneut suspendiert und 30 min bei 30°C inkubiert. Die Suspension wurde unter denselben Bedingungen wie vorstehend ultrazentrifugiert und die Zellmembranfraktion wurde als Pellet erhalten.
(5) Bindungstests mit dem Adenosin-A₃-Rezeptor
10 nM [³H]-NECA (Amersham Life Sciences, Inc., Tokio) wurde dem Reaktionsgemisch als Ligand einschließlich der Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen und 100 μg/ml in (4) erhaltenen Membranen in Testpuffer II zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert und unter Verwenden eines Cell Harvesters (Packard Instrument Company) durch den Unifilter GF/C (Packard Instrument Company) zum Überführen der Membran auf das Filter filtriert. Das Filter wurde dreimal mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl (pH 7,5) gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde Microscint-0 auf das Filter gelegt und die auf dem Filter zurückgehaltene Radioaktivität wurde durch ein Top-Count (Packard Instrument Company) bestimmt. Die Konzentration, die zu 50% das spezifische Binden (IC₅₀) von [³H]-NECA an die Membran hemmt, wurde durch PRISM 2.01 (Graph Pad Software) berechnet.
Im Ergebnis war der IC₅₀-Wert der Beispielverbindung 1 3,5 nM. Dieses Ergebnis zeigt, daß die Verbindung (I) eine hohe Affinität für den Adenosin-A₃-Rezeptor aufweist.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Da die Verbindungen (I) und (Ia) eine ausgezeichnete A₃-Adenosin-Rezeptorantagonistische Aktivität aufweisen, sind sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung mit dem Adenosin-A₃-Rezeptor in Beziehung stehender Krankheiten brauchbar.

Claims

Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, worin Ring A ein Benzolring ist, der 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-3-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkenyl, (vii) Carboxy-C_1-6-alkyl, (viii) Carboxy-C_2-6-alkenyl, (ix) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkinyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_3-6-Cycloalkyl, (xi) C_6-14-Aryl, (xii) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy, (xiii) C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkoxy, (xiv) Hydroxy, (xv) C_6-14-Aryloxy, (xvi) C_7-16-Aralkyloxy, (xvii) Mercapto, (xviii) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xix) C_6-14-Arylthio, (xx) C_7-16-Aralkylthio, (xxi) Amino, (xiii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xxiii) Mono-C_6-14-arylamino, (xxiv) Mono-C_7-16-aralkylamino, (xxv) Di-C_7-16-aralkylamino, (xxvi) Di-C_1-6-alkylamino, (xxiii) Di-C_6-14-arylamino, (xxviii) Formyl, (xxix) Carboxy, (xxx) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xxxi) C_3-6-Cycloalkylcarbonyl, (xxxii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xxxiii) C_6-14-Arylcarbonyl, (xxxiv) C_7-16-Aralkylcarbonyl, (xxxv) C_6-14-Aryloxycarbonyl, (xxxvi) C_7-16-Aralkyloxycarbonyl, (xxxvii) 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, das außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, (xxxviii) Carbamoyl, (xxxix) Thiocarbamoyl, (xxxx) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxxxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxxxii) C_6-14-Arylcarbamoyl, (xxxxiii) 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl, das außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, (xxxxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxxxv) C_6-14-Arylsulfonyl, (xxxxvi) Formylamino, (xxxxvii) C_1-6-Alkylcarbonylamino, (xxxxviii) C_6-14-Arylcarbonylamino, (xxxxix) C_1-6-Alkoxycarbonylamino, (xxxxx) C_1-6-Alkylsulfonylamino, (xxxxxi) C_6-14-Arylsulfonylamino, (xxxxii) C_1-6-Alkylcarbonyloxy, (xxxxxiii) C_6-14-Arylcarbonyloxy, (xxxxiv) C_1-6-Alkoxycarbonyloxy, (xxxxxv) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyloxy, (xxxxxvi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyloxy, (xxxxxvii) C_6-14-Arylcarbamoyloxy, (xxxxxviii) Nicotinoyloxy, (xxxxxix) 5- bis 7gliedrigem, gesättigtem, cyclischem Amino, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der aus C_1-6-Alkyl, C_6-14-Aryl, C_1-6-Alkylcarbonyl, 5- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, und Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, (xxxxxx) 5- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocylischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, und (xxxxxxi) Sulfo besteht (hierin nachstehend als Substituenten der Gruppe C bezeichnet), Ring B weiter 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die aus den Substituenten der Gruppe C ausgewählt sind und R¹ eine einwertige Gruppe ist, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem 5- bis 14gliedrigen aromatischen, heterocyclischen Ring gebildet wird, der außer einem Kohlenstoffatom (Kohlenstoffatomen) 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält, wovon jede 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die aus den Substituenten der Gruppe C ausgewählt sind; oder ein Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei der 5- bis 14gliedrige, aromatische, heterocyclische Ring (i) ein 5- bis 14gliedriger, aromatischer, heterocyclischer Ring, der aus der aus Thiophen, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furan, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzisothiazol, Naphtho[2,3-b]thiophen, Furan, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indol, Isoindol, 1H-Indazol, Purin, 4H-Chinolizin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Carbazol, β-Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Phenazin, Thiazol, Isothiazol, Phenothiazin, Isoxazol, Furazan und Phenoxazin bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder ein Ring ist, der durch diesen mit einem oder zwei Benzolringen kondensierten Ring gebildet wird.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem 5- bis 14gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring gebildete einwertige Gruppe eine 2-Pyridylgruppe, 3-Pyridylgruppe, 4-Pyridylgruppe, 2-Chinolylgruppe, 3-Chinolylgruppe, 4-Chinolylgruppe, 5-Chinolylgruppe, 8-Chinolylgruppe, 1-Isochinolylgruppe, 3-Isochinolylgruppe, 4-Isochinolylgruppe, 5-Isochinolylgruppe, Pyrazinylgruppe, 2-Pyrimidinylgruppe, 4-Pyrimidinylgruppe, 3-Pyrrolylgruppe, 2-Imidazolylgruppe, 3-Pyridazinylgruppe, 3-Isothiazolylgruppe, 3-Isoxazolylgruppe, 1-Indolylgruppe, 2-Indolylgruppe, 3-Indolylgruppe oder 2-Benzothiazolylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3, wobei die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem 5- bis 14gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring gebildete einwertige Gruppe eine 5- oder 6gliedrige, stickstoffhaltige, aromatische, heterocyclische Gruppe ist, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält.
Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 4, wobei die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem 5- bis 14gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring gebildete einwertige Gruppe eine 2-Pyridylgruppe, 3-Pyridylgruppe, 4-Pyridylgruppe, Pyrazinylgruppe, 2-Pyrimidinylgruppe, 4-Pyrimidinylgruppe, 3-Pyrrolylgruppe, 3-Pyridazinylgruppe, 3-Isothiazolylgruppe oder 3-Isoxazolylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 5, wobei die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem 5- bis 14gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring gebildete einwertige Gruppe eine Pyridylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine 4-Pyridylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ring A ein Benzolring ist, der mit C_1-6-Alkoxy oder einem oder zwei C_1-6-Alkyl substituiert sein kann.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ring A ein Benzolring ist, der mit C_1-6-Alkoxy substituiert sein kann.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei der Substituent, durch den Ring B weiter substituiert sein kann, Amino ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ring A ein Benzolring ist, der mit C_1-6-Alkoxy oder einem oder zwei C_1-6-Alkyl substituiert sein kann, Ring B mit Amino weiter substituiert sein kann und R¹ eine Pyridylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ring A ein Benzolring ist, der mit C_1-6-Alkoxy substituiert sein kann, Ring B mit Amino weiter substituiert sein kann und R¹ eine Pyridylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die durch die Formel
dargestellt wird, worin R² und R³ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder ein Substituent sind, der aus wie in Anspruch 1 definierten Substituenten der Gruppe C ausgewählt ist und Ring A und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 13, wobei R³ ein Wasserstoffatom ist.
(1) 5-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-7H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-on oder sein Salz, (2) 5-Amino-3-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-2-(4-pyridyl)-7H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-on oder sein Salz oder (3) 5-Amino-3-(3,5-dimethylphenyl)-2-(4-pyridyl)-7H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-on oder sein Salz.
Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon, das das Umsetzen einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin jedes Symbol wie in Anspruch 1 definiert ist oder ihrem Salz mit einer durch die Formel R²-C≡C-COOH dargestellten Verbindung, worin R² wie in Anspruch 1 definiert ist oder ihres Salzes oder eines reaktionsfähigen Derivats oder einer durch die Formel NCCHR³COOH dargestellten Verbindung, worin R³ wie in Anspruch 1 definiert ist oder ihrem Salz oder reaktionsfähigen Derivat umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine durch die Formel
dargestellte Verbindung, worin Ring A, Ring B und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind oder ein Salz davon.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, die ein Adenosin-A₃-Rezeptorantagonist ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, die ein Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung mit Adenosin-A₃-Rezeptoren in Beziehung stehender Krankheiten ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, die ein Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Asthma oder allergischer Krankheiten ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, die ein Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung zerebrovaskulärer Störungen ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, die ein Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer Kopfverletzung ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, die ein Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung eines Hirnödems ist.
Adenosin-A₃-Rezeptorantagonist umfassend eine durch die Formel
dargestellte Verbindung, worin Ring A ein Benzolring ist, der 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus (i) einem Halogenatom, (ii) C_1-3-Alkylendioxy, (iii) Nitro, (iv) Cyan, (v) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkyl, (vi) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkenyl, (vii) Carboxy-C_1-6-alkyl, (viii) Carboxy-C_2-6-alkenyl, (ix) gegebenenfalls halogeniertem C_2-6-Alkinyl, (x) gegebenenfalls halogeniertem C_3-6-Cycloalkyl, (xi) C_6-14-Aryl, (xii) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkoxy, (xiii) C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkoxy, (xiv) Hydroxy, (xv) C_6-14-Aryloxy, (xvi) C_7-16-Aralkyloxy, (xvii) Mercapto, (xviii) gegebenenfalls halogeniertem C_1-6-Alkylthio, (xix) C_6-14-Arylthio, (xx) C_7-16-Aralkylthio, (xxi) Amino, (xxii) Mono-C_1-6-alkylamino, (xxiii) Mono-C_6-14-arylamino, (xxiv) Mono-C_7-16-aralkylamino, (xxv) Di-C_7-16-aralkylamino, (xxvi) Di-C_1-6-alkylamino, (xxvii) Di-C_6-14-arylamino, (xxviii) Formyl, (xxii) Carboxy, (xxx) C_1-6-Alkylcarbonyl, (xxxi) C_3-6-Cycloalkylcarbonyl, (xxxii) C_1-6-Alkoxycarbonyl, (xxxiii) C_6-14-Arylcarbonyl, (xxxiv) C_7-16-Aralkylcarbonyl, (xxxv) C_6-14-Aryloxycarbonyl, (xxxvi) C_7-16-Aralkyloxycarbonyl, (xxxvii) 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbonyl, das außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, (xxxviii) Carbamoyl, (xxxix) Thiocarbamoyl, (xxxx) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxxxi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyl, (xxxxii) C_6-14-Arylcarbamoyl, (xxxxiii) 5- oder 6gliedrigem Heterocyclylcarbamoyl, das außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, (xxxxiv) C_1-6-Alkylsulfonyl, (xxxxv) C_6-14-Arylsulfonyl, (xxxxvi) Formylamino, (xxxxvii) C_1-6-Alkylcarbonylamino, (xxxxviii) C_6-14-Arylcarbonylamino, (xxxxix) C_1-6-Alkoxycarbonylamino, (xxxxx) C_1-6-Alkylsulfonylamino, (xxxxxi) C_6-14-Arylsulfonylamino, (xxxxii) C_1-6-Alkylcarbonyloxy, (xxxxxiii) C_6-14-Arylcarbonyloxy, (xxxxiv) C_1-6-Alkoxycarbonyloxy, (xxxxxv) Mono-C_1-6-alkylcarbamoyloxy, (xxxxxvi) Di-C_1-6-alkylcarbamoyloxy, (xxxxxvii) C_6-14-Arylcarbamoyloxy, (xxxxxviii) Nicotinoyloxy, (xxxxxix) 5- bis 7gliedrigem, gesättigtem, cyclischem Amino, das durch einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der aus C_1-6-Alkyl, C_6-14-Aryl, C_1-6- Alkylcarbonyl, 5- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, und Oxo bestehenden Gruppe ausgewählt ist, (xxxxxx) 5- bis 10gliedrigen, aromatischen, heterocylischen Gruppe, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, und (xxxxxxi) Sulfo besteht (hierin nachstehend als Substituenten der Gruppe C bezeichnet), Ring B weiter 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die aus den Substituenten der Gruppe C ausgewählt sind und Ring D weiter einen Substituenten aufweisen kann, der aus Substituenten der Gruppe C ausgewählt ist, vorausgesetzt, daß wenn die 5-Stellung des Thiazolopyrimidinrings mit Amino substituiert ist, dessen 2-Stellung substituiert ist, oder ein Salz davon.
Verwendung einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin Ring A, Ring B und Ring D wie in Anspruch 24 definiert sind, vorausgesetzt, daß wenn die 5-Stellung des Thiazolopyrimidinrings mit Amino substituiert ist, dessen 2-Stellung substituiert ist, oder seines Salzes zum Herstellen eines Adenosin-A₃-Rezeptorantagonisten.
Verwendung einer durch die Formel
dargestellten Verbindung, worin Ring A, Ring B und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ihres Salzes zum Herstellen eines Mittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Asthma, einer allergischen Erkrankung, zerebrovaskulärer Störungen, einer Kopfverletzung oder Hirnödem.