WO2000044756A1

WO2000044756A1 - Composes de thiazolopyrimidine, et methodes de preparation et d'utilisation correspondantes

Info

Publication number: WO2000044756A1
Application number: PCT/JP2000/000395
Authority: WO
Inventors: Shigenori Ohkawa; Naoyuki Kanzaki; Seiji Miwatashi
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1999-01-28
Filing date: 2000-01-27
Publication date: 2000-08-03
Also published as: AU2319000A; DE60017084T2; DE60017084D1; US6583146B1; EP1148059B1; EP1148059A4; EP1148059A1; CA2359011A1; ATE286058T1

Description

明細書チアゾロピリミジン化合物、その製造法および用途技術分野

本発明は、優れたアデノシン八₃受容体拮抗作用を有する新規チアゾロピリミジン化合物、その製造法及び医薬組成物等に関する。背景技術

アデノシンの受容体のサブタイプとしては、 A A_2a、 A_2b及び A₃が知られている。アデノシンは、喘息患者に対して気道狭窄反応を示し、一方、喘息治療薬のテオフィリンはアデノシン拮抗作用を示す。また、ラットにおける A₃受容体の活性化はマストセルからの脱顆粒を引き起こすこと〔ジャーナルォブバイオロジカルケミストリ一（Journal of Biological Chemistry) 、 268巻、 16887— 16890頁、 1993年〕、末梢血の好酸球に A ₃受容体が存在し、その刺激がホスホリパーゼ C (PLC) を活性化し細胞内カルシウム濃度を上昇させること〔ブラッド（Blood) 、 88巻、 3569— 3574頁、 1996年〕等が最近になって示されている。

従来、アデノシン八₃受容体に選択的な拮抗作用を有する化合物として、キサンチン誘導体が、 GB— A— 2288733及び WO 95Z11681に報告されており、更に、ジャーナルォブメディシナルケミストリ一（ Journal of Medicinal Chemistry) 、 40巻、 2596— 2608頁、 199 7年には下記化合物が報告されている。

また、 WO 9 7 / 3 3 8 7 9には、式

〔式中、 Rは水素、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、ヒドロキシ、 d _₄アルキル、アルコキシ又は ₄アルキル力ルポキシを示す。〕で表される化合物又はその塩を含有するアデノシン A₃受容体拮抗剤、及び具体的に

が記載されている。

一方、チアゾロピリミジン系化合物としては下記化合物が報告されている, 1) 免疫刺激作用を有するとして、式

〔式中、 Xは窒素原子又は R₂— C基を示し、 Rは水素原子、薬学的に許容し得るカチオン又はアルキル基（炭素原子数 1— 5) を示し、及び R₂は同一又は相異なり、水素原子、アルキル基（炭素原子数 1— 5) 又は場合によりハロゲン原子、アルキル一又はアルコキシ一基（アルキル基の炭素原子数 4個まで）によって置換されたァラルキル一、フエ二ルー、チェ二ルー又はピリジルー基あるいはシクロアルキル基（炭素原子 1一 5) を示す。〕で表される化合物及び薬学的に使用し得る塩、及び次の具体的化合物

(特開昭 52— 148096号公報）

2) 抗炎症作用を有するとして、式

〔式中、（a) R^a及び R^bは一緒になつて— C(R³) = CH— CO— N=又は (b)R^aは水素原子及び R^bは =N— CO_CH=CH— NR⁷R⁸を、 R¹, R² 及び R ³は同一又は異なって水素原子，アルキル，アルコキシ， C₂— ₇ カルボニルアルコキシ又はフエニル、又は R³は前記と同意義で R¹及び R²が一緒になつて二個のアルキル，。い ₆アルコキシ， C₂— ₇カルボニルアルコキシで置換基されていてもよいフエニル、及び R ⁷及び R ⁸が別々に水素原子又は Ci_₆アルキル又は隣接する窒素原子と一緒になつてピロリジノ、ピペリジノ又はホモピペリジノを示す。〕で表される化合物、及び次の具体的化合物

(GB 1345148)

3) 農薬として、

(ジャーナルォブァグリカルチュラルアンドフードケミストリ一（ Journal of Agricultural and Food Chemistry) 39 (12) 卷、 2300 — 2303頁、 1991年）。

4)

(ジャーナレフユアプラクティシュへミー (Journal fur Praktische Chemie) 330 (4) 巻、 607— 616頁、 1991年）。

(インディアンジャーナルォブケミストリー（Indian Journal of Chemistry) セクショ >B、 23 B (2) 巻、 1 17— 120頁、 1984年

6)

(ヘテロサイクルズ (Heterocycles；)、 20 (6) 巻、 1089— 1097頁、 1983年）。

7) 抗菌作用を有する、

(ジャーナルォブファーマシューティカルズサイエンスズ（Journal of Pharmaceutical Sciences)、 62 (11) 巻、 1785— 1789頁、 197 3年）。

アデノシンはアデノシン A₃受容体を介して喘息発症に関与すると考えられ、 A₃受容体拮抗薬は新しい抗喘息薬等として期待できる。また、

A 3受容体拮抗作用に優れ、経口吸収性及び代謝安定性にも優れた

A ₃拮抗剤は、喘息、炎症、アジソン病（Addison's disease) 、自己免疫性溶血性貧血、クローン病（Crohn's disease) 、乾せん、リューマチ、中枢神経疾患（例えば、脳出血及び脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫等）、糖尿病等に優れた効果を期待することができる。しかし、アデノシンとアデノシン A ₃受容体の相互作用の異常によって起こると考えられる疾患の予防薬及び治療薬として、作用効果、安全性、経口吸収性、代謝安定性等の点でより満足の得られるアデノシン A₃受容体拮抗剤は見い出されていない。そこで、優れたアデノシン八₃受容体拮抗剤の開発が切望されている。発明の開示

本発明者らは、種々検討した結果、チアゾロピリミジン環の 2位が置換基を有していてもよい環状基で置換され、 3位が置換基を有していてもよいべンゼン環で置換されていることに化学構造上の特徴を有する式（ I )

〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環は更に置換基を有していてもよく、 R¹は置換基を有していてもよい環状基を示す。〕で表される新規チアゾロピリミジン化合物又はその塩〔以下、化合物（I) と略記することもある〕を初めて合成し、得られた化合物（I) がその特異な化学構造に基づいて予想外にも優れたアデノシン八₃受容体に対する選択的な親和性及びアデノシン A₃受容体拮抗作用等の医薬作用を有すること、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出した。更に、本発明者らは、化合物（I) を含む式（ I a)

〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環は更に置換基を有していてもよく、 D環は更に置換基を有していてもよい。但し、チアゾ口ピリミジン環の 5位（B環）にァミノ基が置換している場合、その 2位（D 環）に置換基を有している。〕で表される化合物又はその塩〔以下、化合物（ l a) と略記することもある〕が予想外にも優れたアデノシン A₃受容体に対する選択的な親和性及びアデノシン A ₃受容体拮抗作用を有することを見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、

(1) 式

〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環は更に置換基を有していてもよく、 R¹は置換基を有していてもよい環状基を示す。〕で表される化合物又はその塩、

(2) A環が（i)ハロゲン原子、（ii)Ci ₃アルキレンジォキシ、（iii)ニトロ CT/JP00/0039S

8

、（iv)シァノ、（v)ハロゲン化されていてもよいアルキル、（vi)八ロゲン化されていてもよい C ₂— ₆アルケニル、（vii)カルボキシじい ₆アルキル、 ^11)カルボキシじ₂— ₆ァルケニル、 (ix)ハロゲン化されていてもよい C ₂— ₆ アルキニル、（X)ハロゲン化されていてもよい C₃_₆シクロアルキル、（xi)C₆ ― ₁₄ァリール、（xii)ハロゲン化されていてもよいじい ₆アルコキシ、（xiii)C 卜 ₆アルコキシ—力ルポニル— — 6アルコキシ、（xiv)ヒドロキシ、（XV) C₆ ₄ァリ一ルォキシ、（xvi)C₇— ₁₆ァラルキルォキシ、（xvii)メルカプト、 (xviii)ハロゲン化されていてもよい C L— ₆アルキルチオ、（xix)C₆— ₁₄ァリ —ルチオ、（xx)C₇_₁₆ァラルキルチオ、（xxi)ァミノ、（xxii)モノ—じい ₆ァルキルァミノ、（xxiii)モノ一 C₆一 ₁₄ァリ一ルァミノ、（xxiv)モノー C₇— ₁₆ ァラルキルァミノ、（XXV)ジ— C ₇— ₁₆ァラルキルァミノ、（xxvi)ジー — 6ァルキルァミノ、 ^)ジ— ₆—₁₄ァリールァミノ、（xxviii)ホルミル、

(XX ）カルボキシ、（XXX) — 6アルキル一カルボニル、（xxxi)C₃_₆シクロアルキル—力ルポニル、（xxxiDCi— eアルコキシ—カルボニル、（xxxiiDCe— i ₄ァリール—カルボニル、（xxxiv)C₇— ₁₆ァラルキル—カルボニル、（XXXV) C₆ — i ₄ァリ一ルォキシ—力ルポニル、（xxxvi) C₇_₁₆ァラルキルォキシ—カルボニル、（xxxvii)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する 5又は 6員複素環一カルボニル、

(xxxvi ii)力ルバモイル、（xxxix)チォカルバモイル、（xxxx)モノ— C ₆アルキル—力ルバモイル、（xxxxi)ジー — 6アルキル一力ルバモイル、（xxxxii) C₆— ₁₄ァリール一力ルバモイル、（xxxxiii)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する 5又は 6 員複素環—力ルバモイル、（xxxxiviC^ ₆アルキルスルホニル、（xxxx^Ce— i ₄ァリールスルホニル、（xxxxvi)ホルミルァミノ、（xxxxviDCi-sアルキル— カルボニルァミノ、（xxxxviii)C₆_₁₄ァリール—力ルポニルァミノ、

(xxxx i X) C i— ₆アルコキシ一力ルポニルァミノ、（xxxxx) C , _ ₆アルキルスルホニルァミノ、（xxxxxi)C₆_₁₄ァリ一ルスルホニルァミノ、（xxxxxiDC^sァルキル—カルボニルォキシ、（xxxxxi i i) C ₆— i ₄ァリ一ルーカルポニルォキシ、（xxxxxivliC^eアルコキシ—カルボニルォキシ、（xxxxxv)モノーアルキル—力ルバモイルォキシ、（xxxxxvi)ジー C i _ ₆アルキル一力ルバモイルォキシ、（xxxxxvii)C₆_₁₄ァリール—力ルバモイルォキシ、（xxxxxviii)ニコチノィルォキシ、（xxxxxix Ci— ₆アルキル、 C₆— ₁₄ァリール、 ₆アルキル一力ルポニル、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する 5ないし 10員芳香族複素環基およびォキソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい、 1個の窒素原子と炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のヘテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、（xxxxxx)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテ口原子を含有する 5ないし 10員芳香族複素環基および (xxxxxxi)スルホから成る群から選ばれる置換基（以下、置換基 C群と略記する）を 1ないし 5個有していてもよいベンゼン環を、

B環はさらに置換基 C群から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよぐ

R¹が置換基 C群から選ばれる置換基を 1または 5個有していてもよい C₃_ ₆シクロアルキル基、 C₆_₁₄ァリール基または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 14 員複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基である第（1) 項記載の化合物、

(3) R¹が第（2) 項記載の置換基 C群から選ばれる置換基を 1または 5個有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 14員複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基である第（2) 項記載の化合物、

(4) 5ないし 14員複素環が（i)チォフェン、ベンゾ [b] チォフェン、ベンゾ [b] フラン、ベンズイミダゾール、ベンズォキサゾール、ベンゾチアゾ —ル、ベンズイソチアゾ一ル、ナフト [2, 3-b] チォフェン、フラン、ピロール、イミダゾ一ル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、 1H—インダゾ一ル、プリン、 4H— キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾ一ル、 /3—力ルポリン、フエナントリジン、ァクリジン、フエナジン、チアゾ一ル、イソチアゾール、フエノチアジン、イソォキサゾール、フラザンおよびフエノキサジンから成る群から選ばれる 5ないし 14員芳香族複素環又はこれらの環が 1又は 2個ベンゼン環と縮合して形成された環、（ii)ピロリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジォキサゾール、ォキサジァゾリン、チアジアゾリン、トリァゾリン、チアジアゾ一ルおよびジチアゾールから成る群から選ばれる 5ないし 10員非芳香族複素環または (iii)キヌクリジンおよび 7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタンから成る群から選ばれる 7ないし 10員複素架橋環である第（2) 項または第（3) 項記載の化合物、

(5) 5ないし 14員複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基が、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 4 個のへテロ原子を含む 5ないし 14員の含窒素芳香族複素環基である第（2) 項または第（3) 項記載の化合物、

(6) 5ないし 14員複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基が、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 2—キノリル基、 3 —キノリル基、 4—キノリル基、 5—キノリル基、 8—キノリル基、 1—イソキノリル基、 3—イソキノリル基、 4—イソキノリル基、 5—イソキノリル基、ビラジニル基、 2—ピリミジニル基、 4 _ピリミジニル基、 3—ピロリル基、 2—イミダゾリル基、 3—ピリダジニル基、 3—イソチアゾリル基、 3—ィソォキサゾリル基、 1一インドリル基、 2—インドリル基、 3—インドリル基または 2—ベンゾチアゾリル基である第（2) 項または第（3) 項記載の化合物、

(7) 5ないし 14員複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基が、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 3 個のへテロ原子を含む 5又は 6員の含窒素芳香族複素環基である第（2) 項または第（3) 項記載の化合物、

(8) 5ないし 14員複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基が、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、ビラジニル基、 2— ピリミジニル基、 4—ピリミジニル基、 3—ピロリル基、 3—ピリダジニル基、 3—イソチアゾリル基または 3—イソォキサゾリル基である第（2) 項または第（3) 項記載の化合物、

(9) 5ないし 14員複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基が、ピリジル基である第（2) 項または第（3) 項記載の化合物、

(10) R¹が 4一ピリジル基である第（1) 項記載の化合物、

(11) R¹が置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基である第（1 ) 項記載の化合物、

(12) A環がアルコキシまたは 1ないし 2個の Ci_₆アルキルで置換されていてもよいベンゼン環である第（1) 項記載の化合物、

(13) A環がアルコキシで置換されていてもよいベンゼン環である第 (1) 項記載の化合物、

(14) B環がさらに有していてもよい置換基がァミノである第（1) 項記載の化合物、

(15) A環がアルコキシまたは 1ないし 2個のじ ₆アルキルで置換されていてもよいベンゼン環で、 B環がさらにアミノを有していてもよく、 R ¹がピリジル基である第（1) 項記載の化合物、

(16) A環がアルコキシで置換されていてもよいベンゼン環で、 B環がさらにァミノを有していてもよく、 R¹がピリジル基である第（1) 項記載の化合物、

(17) 式

〔式中、 R²および R³はそれぞれ同一または異なって水素原子または第（2 ) 項記載の置換基 C群から選ばれる置換基を、 A環および R¹は第（1) 項記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩である第（1) 項記載の化合物、

(18) R³が水素原子である第（17) 項記載の化合物、

(19) ① 5-ァミノ- 3- (4-メトキシフエ二ル) -2- (4-ピリジル) -7H-チアゾロ

[3, 2-a]ピリミジン- 7-オンまたはその塩、 ② 5-アミノ- 3- [4 -（1， 1-ジメチルェチル）フエ二ル]- 2- (4-ピリジル) -7H-チアゾロ [3， 2 - a]ピリミジン- 7-オンまたはその塩または③ 5-ァミノ- 3- (3, 5-ジメチルフエ二ル)- 2- (4-ピリジル) -7H-チァゾロ [3, 2-a]ピリミジン _7-オンまたはその塩、

(20) 第（1) 項記載の化合物のプロドラッグ、

(21) 式

〔式中、各記号は第（1) 項記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩と式

R²-C≡C-COOH

〔式中、 R²は第 (1) 項記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩あるいはその反応性誘導体、または式

NCCHR³COOH

〔式中、 R³は第（1) 項記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩あるいはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする第（1) 項記載の化合物又はその塩の製造法、

(22) 式

〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環は更に置換基を有していてもよく、 R¹は置換基を有していてもよい環状基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、 (23) アデノシン A₃受容体拮抗剤である第（22) 項記載の組成物、 (24) アデノシン A₃受容体関連疾患の予防 ·治療剤である第（22) 項記載の組成物、

(25) 喘息又はアレルギー疾患の予防 ·治療剤である第（22) 項記載の組成物、

(26) 脳血管障害の予防 ·治療剤である第（22) 項記載の組成物、 (27) 頭部外傷の予防 ·治療剤である第（22) 項記載の組成物、

(28) 脳浮腫の予防 ·治療剤である第（22) 項記載の組成物、

(29) 式

〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環は更に置換基を有していてもよく、 D環は更に置換基を有していてもよい。但し、チアゾ口ピリミジン環の 5位にアミノ基が置換している場合、その 2位に置換基を有している。〕で表される化合物又はその塩を含有してなるアデノシン A₃受容体拮抗剤、

(30) A環が（i)八ロゲン原子、（iDCi— sアルキレンジォキシ、（iii)ニト口、（iv)シァノ、（V)ハロゲン化されていてもよい Ci— ₆アルキル、（vi)ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルケニル、（vii)カルボキシアルキル、 (viii)カルボキシ C₂_₆アルケニル、 (ix)ハロゲン化されていてもよい C₂_₆ アルキニル、（X)ハロゲン化されていてもよい C₃_₆シクロアルキル、（xi)C₆ _₁₄ァリール、（xii)ハロゲン化されていてもよい。い ₆アルコキシ、 (xiii)C i_₆アルコキシ—カルボ二ルー ₆アルコキシ、（xiv)ヒドロキシ、（XV) C₆ — ₁₄ァリ一ルォキシ、（xvi)C₇_₁₆7ラルキルォキシ、（xvii)メルカプト、 (xviii)ハロゲン化されていてもよい — 6アルキルチオ、 (xix)C₆— ₁₄ァリ一ルチオ、（xx)C₇— ₁₆ァラルキルチオ、（xxi)ァミノ、（xxii)モノ一 d— ₆ァルキルァミノ、（xxiii)モノ一 C₆_₁₄7リールァミノ、（xxiv)モノ _C₇一 ₁₆ ァラルキルァミノ、（XXV)ジー C₇— ₁₆ァラルキルァミノ、（xxvi)ジ—。い ₆ァルキルァミノ、（xxvii)ジ一 C₆_₁₄7リールァミノ、（xxviii)ホルミル、

(xxix)カルボキシ、（XXX) ₆アルキル—カルボニル、（xxxi) C₃— ₆シクロアルキル—カルボニル、（xxxiDCi— ₆アルコキシ—カルボニル、（xxxiiDCe ₄ァリ一ルーカルボニル、（xxxiv)C₇— ₁₆ァラルキル一力ルポニル、（XXXV) C ₆ — i ₄ァリ一ルォキシ一力ルポニル、（xxxvi) C₇_₁₆ァラルキルォキシ—力ルポニル、（xxxvi i)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する 5又は 6員複素環一力ルポニル、

(xxxvi ii)力ルバモイル、（xxxix)チォカルバモイル、（xxxx)モノ— C ^6アルキル—力ルバモイル、（xxxxi)ジ— C i— ₆アルキル一力ルバモイル、（xxxxii) 〇₆_₁₄ァリール—力ルバモイル、（xxxxiii)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する 5又は 6 員複素環一力ルバモイル、 ^)。^ ₆アルキルスルホニル、（xxxxv)C₆— 1 ₄ァリールスルホニル、（xxxxvi)ホルミルァミノ、（xxxxviDC^eアルキル— カルボニルァミノ、（xxxxvi i i) C ₆_ i ₄ァリール—力ルポニルァミノ、

(xxxxix) C ^6アルコキシ—カルボニルァミノ、（xxxxx) C ₆アルキルスルホニルァミノ、（xxxxxi) C₆_₁₄ァリ一ルスルホニルァミノ、（xxxxxii)Cい ₆ァルキル—力ルポニルォキシ、（xxxxxi i i) C 6^ ₄ァリ一ルーカルボニルォキシ、（xxxxxiv) C i一 ₆アルコキシ—カルボニルォキシ、（xxxxxv)モノ— C 1一 ₆アルキル一力ルバモイルォキシ、（xxxxxvi)ジ— アルキル—力ルバモイルォキシ、（xxxxxvii)C₆_₁₄ァリール一力ルバモイルォキシ、（xxxxxviii)ニコチノィルォキシ、（xxxxxixiCi— ₆アルキル、 C₆_₁₄ァリ一ル、〇ぃ ₆アルキル一力ルポニル、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する 5ないし 1 0員芳香族複素環基およびォキソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい、 1個の窒素原子と炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のヘテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、（xxxxxx)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテ口原子を含有する 5ないし 1 0員芳香族複素環基および (xxxxxxi)スルホから成る群から選ばれる置換基（以下、置換基 C群）を 1ないし 5個有していてもよいベンゼン環を、

D環が置換基 C群から選ばれる置換基を有していてもよい第（2 9 ) 項記載の剤、

( 3 1 ) 哺乳動物に対して式

〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環は更に置換基を有していてもよく、 D環は更に置換基を有していてもよい。但し、チアゾ口ピリミジン環の 5位にアミノ基が置換している場合、その 2位に置換基を有している。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするアデノシン A ₃受容体の拮抗方法、

( 3 2 ) 哺乳動物に対して式

〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環は更に置換基を有していてもよく、 R ¹は置換基を有していてもよい環状基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする喘息、アレルギー疾患、脳血管障害、頭部外傷または脳浮腫の予防'治療方法、

( 3 3 ) アデノシン A ₃受容体拮抗剤を製造するための式

〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環は更に置換基を有していてもよく、 D環は更に置換基を有していてもよい。但し、チアゾ口ピリミジン環の 5位にアミノ基が置換している場合、その 2位に置換基を有している。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグの使用、および

( 3 4 ) 喘息、アレルギー疾患、脳血管障害、頭部外傷または脳浮腫の予防 · 治療剤を製造するための式

〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環は更に置換基を有していてもよく、 R ¹は置換基を有していてもよい環状基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるはそのプロドラッグの使用に関する。

さらに、本発明は、

( 3 5 ) 式

(に）

〔式中、 R ³は置換基を、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 R は置換基を有していてもよい環状基を示す。〕で表される化合物又はその塩および

( 3 6 ) 式

〔式中、 R³は置換基を、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 D環は更に置換基を有していてもよい。〕で表される化合物又はその塩を含有してなるアデノシン A₃受容体拮抗剤に関する。発明を実施するための最良の形態

上記式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。

A環が有していてもよい「置換基」としては、例えば八ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ等）、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよいアルキル、ハロゲン化されていてもよい C₂_₆アルケニル、カルボキシ C卜 ₆アルキル（例、カルボキシメチル、カルボキシェチル等）、カルボキシ C₂— ₆アルケニル（例、 2—カルボキシェテニル、 2—カルボキシ— 2—メチルェテニル等）、ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルキニル、ハロゲン化されていてもよい C₃— ₆シクロアルキル、 C₆— ₁₄ァリール（例、フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4_ ビフエ二リル、 2—アンスリル等）、ハロゲン化されていてもよい ₆アルコキシ、じアルコキシ—カルボ二ルー Ci_₆アルコキシ（例、エトキシカルポニルメチルォキシ等）、ヒドロキシ、 C₆_₁₄7リールォキシ（例、フエニルォキシ、 1一ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ等）、 C₇_₁₆7ラルキルォキシ（例、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ等）、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいじい ₆アルキルチオ、 C₆_₁₄ァリールチオ（例、フェニルチオ、 1—ナフチルチオ、 2—ナフチルチオ等）、 C₇— ₁₆ァラルキルチォ（例、ベンジルチオ、フエネチルチオ等）、ァミノ、モノー C卜 ₆アルキルァミノ（例、メチルァミノ、ェチルァミノ等）、モノ一 C₆— ₁₄ァリールァミノ（例、フエニルァミノ、 1—ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等）、モノー C ₇ _ i ₆ァラルキルァミノ（例、ベンジルァミノ、フエネチルァミノ等

) 、ジー ₆ァラルキルァミノ（例、ジベンジルァミノ、ジフエネチルァミノ等）、ジー Cい ₆アルキルアミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ェチルメチルァミノ等）、ジ— C ₆ _ _{1 4}7リールァミノ（例、ジフエニルァミノ等）、ホルミル、カルボキシ、 C i - eアルキル一カルボニル（例、ァセチル、プロピオニル等）、 C ₃— ₆シクロアルキル一カルボニル（例、シクロプロピル力ルポニル、シクロペンチルカルポニル、シクロへキシルカルボニル等）

、アルコキシ一カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、 ter t-ブトキシカルポニル等）、 C ₆— _{1 4}ァリールーカルボニル（例、ベンゾィル、 1 _ナフトイル、 2—ナフトイル等）、 C ₇— i ₆ァラルキル一カルボニル（例、フエ二ルァセチル、 3—フエニルプロピォニル等）、 C 6 ^ ₄ァリールォキシ一カルボニル（例、フエノキシカルボ二ル等）、 ₆ァラルキルォキシ一力ルポニル（例、ベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボニル等）、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する 5又は 6員複素環一カルボニル（例、ニコチノィル、イソニコチノィル、テノィル、フロィル、モルホリノ力ルポニル、チオモルホリノカルボニル、ピぺラジン— 1— ィルカルポニル、ピロリジン— 1—ィルカルポニル等）、力ルバモイル、チォ力ルバモイル、モノーアルキル一力ルバモイル（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等）、ジ— C i— ₆アルキル一力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイル等）、 C ₆— _{1 4}ァリール一力ルバモイル（例、フエ二ルカルバモイル、 1—ナフチル力ルバモイル、 2—ナフチルカルバモイル等）、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する 5又は 6員複素環—力ルバモイル（例、 2—ピリジルカルバモイル、 3—ピリジル力ルバモイル、 4一ピリジルカルバモイル、 2 —チェ二ルカルバモイル、 3— チェ二ルカルバモイル等）、アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等）、 C ₆ _ _{1 4}ァリールスルホニル（例、フエニルスルホニル、 1 一ナフチルスルホニル、 2 _ナフチルスルホニル等）、ホルミルァミノ、 — 6アルキル—カルボニルァミノ（例、ァセチルァミノ等）、じ丄 ₄ァリール一カルボニルァミノ（例、ベンゾィルァミノ、ナフトイルァミノ等 ) 、アルコキシ一力ルポニルァミノ（例、メトキシカルポニルァミノ、エトキシカルボニルァミノ、プロポキシカルボニルァミノ、ブトキシカルボ二ルァミノ等）、アルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルアミノ、ェチルスルホニルァミノ等）、 C ₆ _ _{1 4}ァリールスルホニルァミノ（例、フエニルスルホニルァミノ、 2—ナフチルスルホニルァミノ、 1 一ナフチルスルホニルァミノ等）、 d— ₆アルキル一カルボニルォキシ（例、ァセトキシ、プロピオニルォキシ等）、 C ₆— _{1 4}ァリール一力ルポニルォキシ（例、ベンゾィルォキシ、ナフチルカルボニルォキシ等）、 ₆アルコキシ一力ルポニルォキシ（例、メトキシカルボニルォキシ、エトキシカルボニルォキシ、プロボキシカルポニルォキシ、ブトキシカルボニルォキシ等）、モノー C i _₆アルキルー力ルバモイルォキシ（例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシ等）、ジ— アルキル一力ルバモイルォキシ（例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシ等）、 C ₆ _ _{1 4}ァリ一ルーカルバモイルォキシ（例、フエ二ルカルバモイルォキシ、ナフチルカルバモイルォキシ等）、ニコチノィルォキシ、置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含有する 5ないし 1 0員芳香族複素環基（例、 2 一チェニル、 3—チェニル、 2 —ピリジル、 3—ピリジル、 4 _ピリジル、 2 —キノリル、 3—キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1 —イソキノリル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5—イソキノリル、 1 _インドリル、 2 —インドリル、 3—インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ベンゾ [ b ] チェニル、 3—べンゾ [ b ] チェニル、 2—ベンゾ [ b ] フラニル、 3—ベンゾ [ b ] フラニル等）、スルホ等（以下、置換基 C群と略記する場合がある）が挙げられる。

A環は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個、更に好ましくは 1又は 2個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。

前記「ハロゲン化されていてもよいアルキル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい d— ₆アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、ペンチル、へキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2— ブロモェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、ペン夕フルォロェチル、プ口ピル、 3， 3， 3—トリフルォロプロピル、イソプロピル、ブチル、 4， 4 ， 4一トリフルォロブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 5 , 5 , 5—トリフルォロペンチル、へキシル、 6， 6， 6—トリフルォ口へキシル等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい C ₂— ₆アルケニル」としては、例えば 1 ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C ₂— ₆アルケニル（例、ビニル、プロべ二ル、イソプロぺニル、 2—ブテン一 1—ィル、 4—ペンテン— 1 _ィル、 5— へキセン— 1—ィル等）等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい C ₂— ₆アルキニル」としては、例えば 1 ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C ₂ _ ₆アルキニル（例、 2—ブチン— 1 一ィ'ル、 4 _ペンチン一 1 一ィル、 5 —へキシン— 1 —ィル等）等が挙げられる前記「ハロゲン化されていてもよい C ₃— ₆シクロアルキル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C ₃— ₆シクロアルキル（例、シクロブ口ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、 4， 4—ジクロロシクロへキシル、 2， 2 , 3， 3—テトラフルォロシクロペンチル、 4—クロロシクロへキシル等が挙げられる。前記「ハロゲン化されていてもよい C i - eアルコキシ」としては、例えば 1 ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C i - eアルコキシ（例、メトキシ、ェトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルォロメ卜キシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ、 2， 2 ， 2—トリフルォロエトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、 4， 4， 4一トリフルォロブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシ等である。

前記「ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい ₆アルキルチオ（例、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、 sec-ブチルチオ、 t er t-プチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ィソプロピルチオ、ブチルチオ、 4 , 4 , 4一トリフルォロブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ等が挙げられる。

前記「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」の「5ないし 7員飽和環状ァミノ」としては、例えば 1個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノが挙げられ、具体例としては、ピロリジン一 1一ィル、ピペリジノ、ピぺラジン一 1 一ィル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロアゼピン一 1—ィル等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」の「置換基」としては、例えば Cい ₆アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 t er t-ブチル、ペンチル、へキシル等）、 C ₆— _{1 4}ァリール（例、フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2— ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—アンスリル等）、アルキル—カルボニル（例、ァセチル、プロピオニル等）、 5ないし 1 0員芳香族複素環基（例、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3— ピリジル、 4—ピリジル、 2—キノリル、 3_キノリル、 4—キノリル、 5— キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリル、 3 _イソキノリル、 4—イソキノリル、 5—イソキノリル、 1一インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル、 2—べンゾチアゾリル、 2—ベンゾ [b] チェニル、 3—べンゾ [b] チェニル、 2—ベンゾ [b] フラニル、 3—ベンゾ [b] フラニル等）、ォキソ等が 1ないし 3個挙げられる。

上記の置換基の中でも、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ、 1 ないし 2個のハロゲン化されていてもよい d_₆アルキルが好ましく、特に、アルコキシ、 1ないし 2個のじい ₆アルキルが好ましく、 2個のメチル

、 1個の tert-ブチル、 1個のメトキシなどが最も好ましい。

上記式中、 B環は更に置換基を有していてもよい。

B環が更に有していてもよい「置換基」としては、例えば上記した A環が有していてもよい置換基（置換基 C群）と同様のもの等が挙げられる。

B環が有していてもよい「置換基」としては、中でもアルコキシ—力ルポニル以外の基、例えば八ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等 ) 、アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ等 ) 、ニトロ、シァノ、ハロゲン化されていてもよい〇ぃ₆アルキル、ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルケニル、カルボキシ C₂_₆アルケニル（例、 2 —カルボキシェテニル、 2—カルボキシ— 2—メチルェテニル等）、ハロゲン化されていてもよい C₂_₆アルキニル、八ロゲン化されていてもよい C₃— ₆シクロアルキル、 C₆— ₁₄ァリール（例、フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4ービフエ二リル、 2—アンスリル等）、ハロゲン化されていてもよい Ci— ₆アルコキシ、アルコキシ一力ルポ二ルーアルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルォキシ等）、ヒドロキシ、 C₆— ₁₄ァリールォキシ（例、フエニルォキシ、 1—ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ等）、 C ₆ァラルキルォキシ（例、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ等）、メルカプト、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキルチオ、 C₆_₁₄ァリールチオ（例、フエ二ルチオ、 1一ナフチルチォ、 2—ナフチルチオ等）、 C₇— ₁₆ァラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フエネチルチオ等）、ァミノ、モノ— 一 ₆アルキルアミノ（例、メチルァミノ、ェチルァミノ等）、モノー C₆_₁₄7リールァミノ（例、フエニルァミノ、 1—ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等）、ジ— アルキルアミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ェチルメチルァミノ等）、ジ— Ce-i ₄ァリールァミノ（例、ジフエ二ルァミノ等）、モノ一 C₇— ₁₆ァラルキルアミノ（例、ベンジルァミノ、フエネチルァミノ等）、ジ一 C₇一 ₁₆ァラルキルァミノ（例、ジベンジルァミノ、ジフエネチルァミノ等）、ホルミル、カルボキシ、アルキル一カルボニル（例、ァセチル、プロピオニル等）、 C₃-₆ シクロアルキル一カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロへキシルカルボニル等）、 C₆_₁₄ァリール一力ルポ二ル（例、ベンゾィル、 1—ナフトイル、 2—ナフトイル等）、 C₇— ₁₆ァラルキル一力ルポニル（例、フエ二ルァセチル、 3—フエニルプロピオニル等）、 C₆_₁₄ァリールォキシ—カルボニル（例、フエノキシカルボ二ル等）、 C₇_ ₁₆ァラルキルォキシ一カルボニル（例、ベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルポニル等）、 5又は 6員複素環カルポニル（例、ニコチノィル、イソニコチノィル、テノィル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピぺラジン— 1ーィルカルポニル、ピロリジン— 1ーィルカルボニル等）、力ルバモイル、チォカルバモイル、モノ— アルキル一力ルバモイル（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等）、ジ— —₆アルキル一力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモィル、ェチルメチルカルバモイル等）、 C₆_₁₄ァリール一力ルバモイル（例、フエ二ルカルバモイル、 1一ナフチルカルバモイル、 2—ナフチルカルバモィル等）、 5又は 6員複素環力ルバモイル（例、 2—ピリジルカルバモイル、 3—ピリジルカルバモイル、 4—ピリジルカルバモイル、 2—チェ二ルカルバモイル、 3—チェ二ルカルバモイル等）、アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等）、 ₄ァリールスルホニル（例、フエニルスルホニル、 1一ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニル等）、ホルミルァミノ、アルキル一カルボニルァミノ（例、ァセチルァミノ等）、 C ₆— _{1 4}ァリール—力ルポニルァミノ（例、ベンゾィルァミノ、ナフトィルァミノ等）、じい ₆アルコキシ一カルボニルァミノ（例、メトキシカルボニルァミノ、エトキシカルボニルァミノ、プロポキシ力ルポニルァミノ、ブトキシカルボニルァミノ等）、アルキルスルホニルァミノ（例、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ等）、 C ₆— _{1 4}ァリールスルホニルァミノ（例、フエニルスルホニルァミノ、 2—ナフチルスルホニルァミノ、 1 一ナフチルスルホニルァミノ等）、アルキル一カルボニルォキシ（例、ァセトキシ、プロピオニルォキシ等）、 C ₆— _{1 4}ァリール一力ルポニルォキシ

(例、ベンゾィルォキシ、ナフチルカルポニルォキシ等）、アルコキシ一力ルポニルォキシ（例、メ卜キシカルポニルォキシ、ェ卜キシカルボニルォキシ、プロポキシ力ルポニルォキシ、ブトキシカルポニルォキシ等）、モノー

C i— ₆アルキル—力ルバモイルォキシ（例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシ等）、ジ— C i— ₆アルキル一力ルバモイルォキシ（例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシ等）、 c ₆— _{1 4}ァリール一力ルバモイルォキシ（例、フエ二ルカルバモイルォキシ、ナフチルカルバモイルォキシ等）、ニコチノィルォキシ、置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、 5ないし 1 0員芳香族複素環基（例、 2—チェニル、 3 —チェニル、 2 —ピリジル、 3 —ピリジル、 4 _ピリジル、 2 —キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5 —キノリル、 8 —キノリル、 1 一イソキノリル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5 —イソキノリル、 1—インドリル、 2—インドリル、 3 —インドリル、 2—べンゾチアゾリル、 2—べンゾ [ b ] チェニル、 3—ベンゾ [ b ] チェニル、 2—べンゾ [ b ] フラニル、 3 —ベンゾ [ b ] フラニル等）、スルホ等が好ましく、中でもァミノ等が好ましい。

B環は、上記置換基を置換可能な位置（5位又は 6位）に 1又は 2個、好ましくは 5位に 1偭有していてもよく、置換基数が 2偭以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。

また、化合物（I ) 及び（I a ) において、 B環の 5位及び 6位の置換基をそれぞれ R ²及び R ³として以下のように表すこともできる。

(I) ( l a)

R ²及び R ³としては、チアゾロピリミジン環の 5位及び 6位にそれぞれ置換可能な基であれば何れでもよいが、好ましくは、例えば上記した B環の置換基の他、水素原子等が挙げられる。特に、 R ³が水素原子である場合が好ましレ^ R²としては、ァミノ基が好ましい。

上記式中、 R¹は置換基を有していてもよい環状基を示す。

R¹で表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば環状炭化水素基、複素環基等が挙げられる。

上記「環状炭化水素基」としては、例えばシクロアルキル基、ァリール基等が挙げられ、このうち、炭素数 1ないし 16個の環状炭化水素基等が好ましい

「シクロアルキル基」としては、例えば ₃_₆シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等）等が好ましい。

「ァリール基」としては、例えば C₆_₁₄ァリール基（例えば、フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ二リル、 2—アンスリル等）等が好ましい。

上記「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 14員（単環、 2環又は 3環式）複素環、好ましくは（i) 5ないし 14員（好ましくは 5ないし 10員）芳香族複素環、（ii) 5ないし 10員非芳香族複素環又は（iii) 7ないし 10員複素架橋環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基等が挙げられる。

上記「5ないし 14員（好ましくは 5ないし 10員）の芳香族複素環」としては、例えばチォフェン、ベンゾ [b] チォフェン、ベンゾ [b] フラン、ベンズイミダゾール、ベンズォキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフ卜 [ 2， 3 - b ] チォフェン、フラン、ピロール、イミダゾ一ル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、 1 H—インダゾ一ル、プリン、 4 H—キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、. i3—カルボリン、フエナントリジン、ァクリジン、フエナジン、チアゾール、イソチアゾ一ル、フエノチアジン、イソォキサゾ一ル、フラザン、フエノキサジン等の芳香族複素環、又はこれらの環（好ましくは単環）が 1ないし複数個（好ましくは 1又は 2個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環等が挙げられる。

上記「5ないし 1 0員非芳香族複素環」としては、例えばピロリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジォキサゾール、ォキサジァゾリン、チアジアゾリン、トリアゾリン、チアジアゾール、ジチアゾール等が挙げられる。

上記「7ないし 1 0員複素架橋環」としては、例えばキヌクリジン、 7—ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン等が挙げられる。

該「複素環基」としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員（好ましくは 5ないし 1 0員）の（単環又は 2環式）含窒素芳香族複素環基（例えば、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1 一イソキノリル、 3— イソキノリル、 4—イソキノリル、 5—イソキノリル、ピラジニル、 2—ピリミジニル、 4一ピリミジニル、 3—ピロリル、 2—イミダゾリル、 3—ピリダジニル、 3—イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1 一インドリル、 2— インドリル、 3—インドリル、 2—べンゾチアゾリル等）等が好ましい。

複素環基が窒素原子 (N) 又は硫黄原子 ( S ) を含む場合、 N又は Sはォキシド化（N—ォキシド、 S—ォキシド）されていてもよい。

中でも、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5又は 6員の含窒素芳香族複素環基（例えば、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、ピラジニル、 2 —ピリミジニル、 4—ピリミジニル基、 3—ピロリル、 3—ピリダジニル、 3—イソチァゾリル、 3—イソォキサゾリル等）等が好ましく、例えばピリジル（例えば、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、特に 4一ピリジル等）等が更に好ましい。

該「置換基を有していてもよい環状基」の「置換基」としては、例えば前記 A環が有していてもよい「置換基」と同様のもの等が挙げられる。

該「環状基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。

また、 R ¹としては塩基性を有する基が好ましい。塩基性を有する基としては、例えば、ピリジル（例えば、 2 —ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル ) が好ましく、特に 4—ピリジルが好ましい。

上記式中、 D環は更に置換基を有していてもよい。

D環が更に有していてもよい「置換基」としては、例えば、上記した A環が有していてもよい置換基（置換基 C群）と同様のもの等が挙げられるが、好ましくは上記 R ¹である。

化合物（I a ) としては、例えば、化合物（I ) 等が好ましい。

化合物（ I ) としては、例えば、 R ¹が置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基で、 B環が d— eアルコキシ—カルポニル以外の基から選ばれる置換基を有していてもよい場合等が好ましい。

より具体的には、化合物（I ) としては、

( 1 ) A環が Cト ₆アルコキシまたは 1ないし 2個の Cぃ₆アルキルで置換されていてもよいベンゼン環で、 B環はさらにァミノを有していてもよく、 R ¹ がピリジル基である化合物（I ) またはその塩、

( 2 ) A環がアルコキシで置換されていてもよいベンゼン環で、 B環はさらにアミノを有していてもよく、 R ¹がピリジル基である化合物（I ) またはその塩、

( 3 ) ① 5 -ァミノ- 3- (4-メトキシフエ二ル) - 2- (4-ピリジル) -7H-チアゾロ [3， 2 - a]ピリミジン - 7 -オン、 ② 5-ァミノ- 3- [4 -（1， 1-ジメチルェチル）フエニル ]- 2-(4-ピリジル) - 7H-チアゾロ [3, 2- a]ピリミジン- 7-オン、 ③ 5-ァミノ- 3 - (3, 5-ジメチルフエ二ル) - 2- (4-ピリジル) -7H-チアゾロ [3， 2- a]ピリミジン- 7 - オンまたはその塩、

( 4 ) 5-ァミノ- 3 - (4-メトキシフエニル) - 2 -（4-ピリジル〉 - 7H -チアゾロ [3, 2 - a]ピリミジン -7-オンまたはその塩が好ましく用いられる。

化合物（I ) 及び（I a ) の塩としては、例えば金属塩、アンモニゥム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、力リウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のァルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリエヂルァミン、ピリジン、ピコリン、 2， 6—ルチジン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリェ夕ノールァミン、シクロへキシルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フ夕ル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァルギニン、リジン、オル二チン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられるこのうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩，カリウム塩等）、ァルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩，マグネシウム塩，バリウム塩等）等の無機塩、アンモニゥム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

化合物（I) の製造法について以下に述べる。化合物（I) は、式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合物又はその塩と式 R² - C≡C一 COOH

〔式中、 R ²は前記と同意義を示す〕で表わされる化合物又はその塩あるいはその反応性誘導体、または式

NCCHR³COOH

〔式中、 R³は前記と同意義を示す〕で表わされる化合物又はその塩あるいはその反応性誘導体とを反応させることによって製造することができる。

反応性誘導体としては、カルボキシル基が Ci_₆アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル等）、 C₆_₁₍₎ァリール（例、フエニル、ナフチル等）などでエステル化された化合物、酸クロライドなどの酸塩化物、酸無水物などが用いられる。

より具体的には、化合物（I) は、例えば次の反応式 1で示される方法又はそれに準じた方法あるいは例えばジャーナルォブヘテロサイクリックケミストリー（Journal of Heterocyclic Chemistry) 、 25卷、 949一 95 3頁（1988年）、同 28巻、 489— 492頁（1991年）、特開昭 5 2- 148096号公報あるいは GB 1345148に記載の方法に準じた方法等により得ることができる。

以下の反応式 1中、 R'及び R''は水素原子、 — 6アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル等）又は C 6 0ァリール（例、フエニル、ナフチル等）を、その他の記号は前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（I) の塩と同様のもの等が挙げられる。反応式 1

― COOR"

(II) (0 化合物（II) は自体公知の方法、例えば特開昭 60 - 58981号公報、特開昭 61— 10580号公報、特表平 7— 503023号公報、 WO 93 Z 15071、 DE-A- 360141 1、特開平 5— 70446号公報等に記載の方法又はそれに準じた方法等により得られる。

化合物（III) 及び（IV) は市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、また自体公知の方法に従って製造することができる。

化合物（I) は化合物（II) とアセチレンカルボン酸（III) 又はその反応性誘導体とを、所望により酸又は塩基の存在下反応させて縮合することにより得られる。

化合物（III) の使用量は、化合物（II) 1モルに対し、約 0. 5ないし約 3. 0モル、好ましくは約 0. 8ないし約 2. 0モルである。

酸又は塩基の使用量は、化合物（Π) 1モルに対し、約 1. 0ないし約 30 モル、好ましくは約 1.0ないし約 10モルである。

該「酸」としては、例えばポリリン酸等のリン酸類、メタンスルホン酸、 p - トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸等の有機酸類、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類等が挙げられる。

該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルアミン、トリプチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルアミノビリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリゥムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ポリリン酸、有機酸類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、通常約一 5ないし約 2 0 0 、好ましくは約 5ないし約 1 5 0 °Cである。反応時間は通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0. 5ないし約 3 0時間である。

生成物は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。

また、化合物（ I ) は、化合物（Π) とシァノ酢酸（IV) 又はその反応性誘導体を所望により酸又は塩基の存在下、縮合することによつても得られる。化合物（IV) の使用量は、化合物（I I) 1モルに対し、約 0 . 5ないし約 3 0モル、好ましくは約 0 . 8ないし約 2 . 0モルである。

酸又は塩基の使用量は、化合物（I I) 1モルに対し、約 1. 0ないし約 3 0 モル、好ましくは約 1 . 0ないし約 1 0モルである。

該「酸」としては、例えばポリリン酸等のリン酸類、酢酸等の有機酸類等が挙げられる。

該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルアミン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルアミノビリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリゥムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ter t -ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば八ロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ポリリン酸、有機酸類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、通常約— 5ないし約 2 0 0で、好ましくは約 5ないし約 1 5 0 である。反応時間は通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0. 5ないし約 3 0時間である。

また、化合物（I ) は以下の反応式 2で示されるように化合物（V) と金属シアン化物（VI) より得ることが出来る。

反応式 2

(v) ( I )

〔式中、 Lは脱離基を、 Mは金属を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕 Lで示される脱離基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていても良いアルキルスルホ二ルォキシ（例えば、メタンスルホニルォキシ、ェ夕ンスルホニルォキシ、トリクロロメタンスルホニルォキシなど）、 C ₆ _ _{1 4}ァリールスルホニルォキシ（例えば、 p—トルエンスルホニルォキシ、ベンゼンスルホニルォキシなど）などが挙げられる。

Mで示される金属としては、例えばナトリウム、カリウム、銅などが挙げられる。

反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（I ) の塩と同様のもの等が挙げられる。

化合物（V) は自体公知の方法、例えば特開昭 6 0 - 5 8 9 8 1号公報、特開昭 6 1— 1 0 5 8 0号公報、特表平 7— 5 0 3 0 2 3号公報、 WO 9 3 / 1 5 0 7 1、 D E - A - 3 6 0 1 4 1 1、特開平 5— 7 0 4 4 6号公報等に記載の方法又はそれに準じた方法等により製造することができる。

化合物（VI) は市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、また自体公知の方法により製造することができる。

化合物（VI) の使用量は、化合物（V) 1モルに対し、約 0 . 5ないし約 5 . 0モル、好ましくは約 0 . 8ないし約 3 . 0モルである。

本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、八ロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、ケトン類、芳香族ァミン類、アルコール類、水またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、通常約一 5ないし約 2 0 0 °C、好ましくは約 5ないし約 5 0でである。反応時間は通常約 5分ないし約 7 2時間、好ましくは約 0. 5ないし約 1 5時間である。

前記各反応において、原料化合物が置換基としてァミノ、カルボキシ、ヒド口キシを有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

ァミノの保護基としては、例えばホルミル又はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル一力ルポニル（例えば、ァセチル、プロピオニル等）、フエニルカルボニル、アルコキシ—カルボニル（例えば、メトキシカルポニル、エトキシカルボ二ル等）、フエニルォキシカルボニル、。ァラルキルォキシ一力ルポニル（例えば、ベンジルォキシカルポニル等）、卜リチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、じト₆アルキル一カルボニル（例えば、ァセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は 1ないし 3個である。

カルボキシの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよい C ぃ₆アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 ter t-ブチル等）、フエニル、トリチル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル、 — ₆アルキル一力ルポニル（例えば、ァセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ、アルキル（例えば、メチル、ェチル、 ter t-ブチル等）、 C ₆ _ _{1 0}ァリール（例えば、フエニル、ナフチル等）等が用いられ、置換基の数は 1ないし 3個である。

ヒドロキシの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよい C ト₆アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 ter t-ブチル等）、フエニル、 C ァラルキル（例えば、ベンジル等）、ホルミル、卜₆アルキル—カルボニル（例えば、ァセチル、プロピオニル等）、フエニルォキシカルポニル、 C ₇ _ uァラルキルォキシ一カルボニル（例えば、ベンジルォキシカルボニル等）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、 C卜 ₆アルキル（例えば、メチル、ェチル、 ter t-ブチル等）、ァラルキル（例えば、ベンジル等）、 C ₆— _{1 0}ァリール（例えば、フエニル、ナフチル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は 1ないし 4個である。

また、保護基の除去方法としては、自体公知又はそれに準じる方法力用いられ、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、テトラプチルアンモニゥムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法又は還元反応が用いられる。

いずれの場合にも、更に所望により、公知の脱保護反応、ァシル化反応、ァルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（I ) を合成することができる。これらの反応は、例えば、新実験化学講座 1 4、 1 5巻、 1 9 7 7年（丸善出版）等に記載の方法が採用される。前記「アルコール類」としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ一ル、 tert -ブ夕ノ一ル等が挙げられる。

前記「エーテル類」としては、例えばジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、ジフエニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等が挙げられる。

前記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、四塩化炭素等が挙げられる。

前記「脂肪族炭化水素類」としては、例えばへキサン、ペンタン、シクロへキサン等が挙げられる。

前記「芳香族炭化水素類」としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン等が挙げられる。

前記「芳香族ァミン類」としては、例えばピリジン、ルチジン、キノリン等が挙げられる。

前記「アミド類」としては、例えば N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N— ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。

前記「ケトン類」としては、例えばアセトン、メチルェチルケトン等が挙げられる。

前記「スルホキシド類」としては、例えばジメチルスルホキシド等が挙げられる。

前記「二トリル類」としては、例えばァセトニトリル、プロピオ二トリル等が挙げられる。

前記「有機酸類」としては、例えば酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸等が挙げられる。

上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（I) は、公知の手段、例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィ —等により反応溶液から単離、精製することができる。

化合物（I) 以外の化合物（I a) は、化合物（I) の製造法又は自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法により製造することができる。

化合物（I) 及び（l a) が、コンフィギユレーショナルァイソマー（配置異性体）、ジァステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（I) 及び（I a) がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段により S体及び R体に分離することができる。

化合物（I) 及び（I a) に立体異性体あるいは互変異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明の化合物の範囲に含まれる。例えば、化合物（I) がチアゾロピリミジン環の 5位にアミノ基を有する場合、式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物も本発明の化合物 (I) の範囲に含まれる。

また同様に、化合物（l a) がチアゾロピリミジン環の 5位にアミノ基を有する場合、式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物も化合物（I a) の範囲に含まれる。

具体的には、化合物（1 ') または化合物（I a') としては、 ① 5-ィミノ- 3- (4-メトキシフエ二ル) -2- (4-ピリジル) -5， 6 -ジヒドロ- 7H-チアゾロ [3, 2 - a] ピリミジン- 7-オン、 ② 5-ィミノ- 3- [4-(1,卜ジメチルェチル）フエニル] -2 - (4-ピリジル) -5, 6-ジヒドロ- 7H-チアゾロ [3, 2-a]ピリミジン- 7-オン、 ③ 5-ィミノ- 3- (3， 5 -ジメチルフエニル) - 2 - (4 -ピリジル) -5, 6-ジヒドロ- 7H-チアゾロ [3， 2-a]ピリミジン - 7-オンなどが用いられる。

さらに、化合物（I ) 及び（I a ) は水和物又は非水和物であってもよい。化合物（I ) 及び（I a ) のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（I ) 及び（I a ) に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（I ) 及び（I a ) に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（I ) 及び（I a ) に変化する化合物をいう。化合物（I ) 及び（I a ) のプロドラッグとしては、化合物（I ) 及び（I a ) のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸ィ匕された化合物（例、化合物（I ) 及び（I a ) のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボニル化、（5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル）メトキシカルポニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物等）；化合物（I ) 及び（I a ) の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（I ) 及び（I a ) の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（I ) 及び（I a ) のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（I ) 及び（I a ) のカルボキシル基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチ^/エステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルポニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2—才キソ— 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（I) 及び（I a) 力ら製造することができる。

また、化合物（I) 及び（I a) のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7巻分子設計 163頁から 198頁に記載されているような生理的条件で化合物（I) 及び（I a) に変化するものであってもよい。化合物（I) 及び（I a) を含有してなる本発明製剤は、アデノシン受容体、特にアデノシン八₃受容体に対して高い親和性を示し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品として有用である。

化合物（I) 及び（I a) を含有してなる本発明製剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒト等）に対して、優れたアデノシン八₃受容体拮抗作用を示し、経口吸収性、代謝安定性等にも優れるため、アデノシン八₃受容体関連疾患、例えば喘息、アレルギー疾患、炎症、アジソン病（Addison's disease) 、自己免疫性溶血性貧血、クローン病（Crohn's disease) 、乾せん、リューマチ、中枢神経疾患（例えば、脳出血及び脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫等）、糖尿病等の予防治療剤として用いることができる。好ましくは、中枢神経疾患、喘息、アレルギー疾患等の予防治療剤である。

化合物（I) 及び（I a) を含有してなる本発明製剤は、毒性が低く、化合物（I) 及び（I a) をそのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。化合物（I) 及び（I a) の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約 0.01ないし約 100重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、アデノシン A₃受容体拮抗剤として、例えば喘息の患者（体重約 6 O kg) に対し、経口剤として、 1回当たり、有効成分〔化合物（I) 又は（I a) 〕として約 0.1 ないし約 30 mg/kg体重、好ましくは約 1ないし 20 mg/kg体重を、 1日 1 ないし数回に分けて投与すればよい。本発明の製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。

賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ゲイ酸等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシゥム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。

結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口一ス、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルス夕一チナトリウム、 L— ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マク口ゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油等が挙げられる。

溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マンニ! ル、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリゥム等が挙げられる。

懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセル口一スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。

等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。

緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。

無痛化剤としては、例えばべンジルアルコール等が挙げられる。

防腐剤としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。

抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸、ひ一トコフエロール等が挙げられる。本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらは単なる例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約 1 0 ないし 3 5 を示す。「 %」は特記しない限り重量パーセントを示す。ただし、収率は mo l/mol %を示す。

その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。

s：シングレツ卜（s inglet)

d：ダブレツト (doubl et)

br：ブロード（broad)

J：カップ Uング定数 (coupl ing cons tant)

Hz：ヘルツ (Her tz)

XH-NMR：プロトン核磁気共鳴

DMS0：ジメチルスルホキシド -d₆ 参考例 1

[4 - (4-メトキシフエ二ル) - 5- (4-ピリジル) -1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル]ァミンチォゥレア（2. 22 g)のァセトニトリル（nOmL)懸濁液に、 2-ブロモ -2-フエ二ル-卜 (4-ピリジル）エタノン臭化水素酸塩（11. Og)を懸濁し、かき混ぜながらトリエチルァミン（4. lmL)をゆっくり滴下した。滴下終了後、還流温度で 3時間かき混ぜ、溶媒を留去した。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、析出物をろ取した。残留した混合物を水およびェチルエーテルで洗浄し、乾燥した。得られた粗結晶をピリジンから再結晶して表題化合物 5. 48 g (収率 68 %) を得た。

融点 282- 284で

参考例 2

( 1 ) 参考例化合物 2— 1

[4- [4- (1,卜ジメチルェチル）フエニル] -5- (4-ピリジル） - 1, 3-チアゾール -2 -ィルコアミン

融点 254-257で（エタノール）。

( 2 ) 参考例化合物 2— 2

[4- (3, 5-ジメチルフエ二ル）- 5- (4-ピリジル） - 1， 3 -チアゾール -2-ィル]ァミン融点 242 - 244 : (エタノール）。

上記参考例 1に準じ、 2-ブロモ -2- (4-メトキシフエ二ル) -卜 (4-ピリジル）ェ夕ノン臭化水素酸塩の代わりに、 2-ブロモ -2- [4- (1，卜ジメチルェチル）フエ二ル] -卜 (4 -ピリジル）エタノン臭化水素酸塩、 2 -プロモ- 2- (3, 5-ジメチルフエ二ル) - 1-(4-ピリジル）エタノン臭化水素酸塩をそれぞれ用いて、上記の参考例化合物 2— 1および 2— 2を合成した。

参考例 3

N - [4- [4- (1,卜ジメチルェチル）フエニル] -5- (4 -ピリジル） - 1， 3 -チアゾ一ル- 2- ィル] -2-クロロアセトアミド塩酸塩

[4- [4- (1,卜ジメチルェチル）フエ二ル] - 5- (4 -ピリジル) -1, 3-チアゾール- 2 - ィル]ァミン（1. 0 g, 3. 23 腿 ol) の N，N-ジメチルァセトアミド（10 mL) 溶液に、塩化クロロアセチル（0. 55 g， 4. 85 誦 ol) を加え、 60 X：で 14 時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、得られた残さをエーテルで洗浄し乾燥させた。得られた粗結晶をエタノールより再結晶し表題化合物 0. 94 g (収率 69%) を得た。

融点 267-269 °C。実施例 1

5 -ァミノ- 3- (4 -メトキシフエニル) - 2 - (4-ピリジル) - 7H-チアゾロ [3, 2 - a]ピリミジン- 7-オン

[4 - (4-メトキシフエ二ル) -5- (4-ピリジル) -1, 3-チアゾ一ル -2-ィル]ァミン (1. 0 g)のエタノール（11 mL) 懸濁液に、 20% ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（1. 4 mL) とェチルシァノアセテート（0. 40 g) を順に加えた。得られた混合物を 8時間加熱還流した。溶媒を留去した後、残さに水を加え、酢酸で中和し、生成する沈殿をろ取した。残留した粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物 0. 52 g (収率 42 %) を得た。

融点 267-271で。

Ή-NMR (DMS0-d₆) δ ： 3. 78 (3Η, s) , 4. 10 (2H, br s) , 6. 94 (2H, d, J=8. 8 Hz) , 7. 29 (2H, d, J=6. 1 Hz) , 7. 37 (2H, d, J=8. 8 Hz) , 8. 53 (2H, d, J=6. 1 Hz) , 12. 81 (1H， br s).

実施例 2

5-アミノ- 3 - [4 -（1, 1 -ジメチルェチル）フエニル] -2- (4-ピリジル) -7H-チアゾロ

[3. 2- a]ピリミジン- 7-オン

N - [4-[4- (1, 1 -ジメチルェチル）フエニル] -5- (4-ピリジル) -1, 3-チアゾール- 2 -ィル] -2-クロロアセトアミド塩酸塩（1. 0 g)のジメチルスルホキシド（5 mL) 溶液に、シアン化ナトリウム（0. 24 g) を加えた。この混合物を 14時間室温でかき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（1 ： 1)混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-テトラヒドロフラン、 1:1)で精製し、酢酸ェチルから再結晶して表題化合物 0.14 g (収率 24 %)を得た。融点 259- 262 ：。

Ή-NMR (CDC1₃) δ 1.36 (9Η, s), 2.66 (2H， s), 7.25 (2H, d, J=5.9 Hz), 7. 4 (2H, s), 8.57 (2H, d, J=5.9 Hz).

実施例 3

5 -ァミノ- 3- (3， 5-ジメチルフエ二ル）- 2- (4-ピリジル） -7H-チアゾロ [3, 2-a]ピリミジン- 7-オン

[4 - (3, 5-ジメチルフエニル） -5- (4-ピリジル) - 1， 3-チアゾール -2-ィル] 7ミン（1.0 g)の N, N-ジメチルァセトアミド（10 mL) 溶液にクロロアセチルクロリド（0.60 g) を加え、 80でで 14時間かき混ぜた。 N, N-ジメチルァセトアミドを減圧下で留去し、得られた残さをジメチルスルホキシド（5 mL) に溶解した。この溶液にシアン化ナトリウム（0.24 g) を加え、 14時間室温でかき混ぜた。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸ェチル-テトラヒドロフラン（1 ： 1)混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリゥムで乾燥、ろ過した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン-テトラヒドロフラン、 1:1)で精製し、ェ夕ノールから再結晶して表題化合物 0.22 g (収率 18 を得た。

融点 275- 278 ：。

Ή-NMR (CDC1₃) 6 ： 2.26 (6H, s), 3.73 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.06 (2H, s), 7.23 (2H, d, J=6.2 Hz), 8.50 (2H, d, J=6.2 Hz).

実施例 1一 3で得られた化合物の化学構造式を以下に示す。

実施例 1化合物

実施例 2化合物

実施例 3化合物

製剤例 1

(1) 実施例 1 50 mg

(2) ラクトース 34mg

(3) 卜ゥモロコシ澱粉 10. 6 mg

(4) トウモロコシ澱粉（のり状） 5mg

(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg

(6) カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg

計 12 Omg

常法に従い上記（1) ないし（6) を混し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。

実験例 1 遺伝子操作法は、モレキュラー 'クローニング（Cold Spring Harbor Laboratory刊、 1989年）に記載の方法又は試薬の添付プロトコールに記載の方法に従った。

1) ヒトアデノシン A₃受容体のクローニング

ヒト脳 cDNAから PCR法でアデノシン A₃受容体遺伝子のクローニングを行った。 l ngの脳 cDNA (東洋紡， QUICK- Clone cDNA) を铸型とし、 Salvatore らが報告 (Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 90: 10365-10369, 1993) しているアデノシン A₃受容体遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット 5'-CGCCTCTAGACAAGATGCCCAACAACAGCACTGC- 3' 〔配列番号 1〕と

5 ' -CGGGGTCGACACTACTCAGAATTCTTCTCAATGC-3 ' 〔配列番号 2〕を、それぞれ 5

0 pmo 1ずつ添加し、 TaKaRa LA PCR Kit Ver.2 (宝酒造）を使用して、 P CR反応を DNA サーマルサイクラ一 480 ひ、。一キンエルマ一）にて行つた（反応条件： 95 :で 1分間、 66でで 1分間、 75 で 2分間を 35サイクル）。得られた PCR産物をァガロースゲル電気泳動し、 1. O kbの DN A断片を回収した後、 Original TA Cloning Kit (フナコシ）を用いて、アデノシン八₃受容体遺伝子をクローニングした。

次に、得られたプラスミドを、制限酵素 Xba l (宝酒造）で消化した後、 T4 DNA ポリメラーゼ（宝酒造）処理により末端平滑化し、更に、 S a 1

1 (宝酒造）で消化し、アデノシン A₃受容体遺伝子の断片を得た。

2) ヒトアデノシン A₃受容体発現用プラスミドの作製

特開平 5— 076385号公報に記載の p T B 141 1に由来する S R αプ口モーターを Bg l I I (宝酒造）で消化して平滑化して、 Ec oR I (宝酒造）で消化した pC Iベクタ一（プロメガ）に DNA Ligation kit (宝酒造）で連結して、 PC I— SRひを作製した。次に、この pC I— SRaを C 1 a I (宝酒造）で消化後、 T4 DNA ポリメラ一ゼ（宝酒造）処理により末端平滑化した。その一方で、 pGFP— C l (東洋紡）を B s u 36 I (第一化学薬品）で消化した後、 T4 DNA ポリメラ一ゼ（宝酒造）処理により末端平滑化し、 1. 63 kbの DN A断片を得、両者を DNA Ligation kit (宝酒造）で連結し、大腸菌 JM109のコンビテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラスミド pMSRan e oを得た。

次に、 pMSRan e oを E c oR I (宝酒造）で消化した後、 T4 DN A ポリメラーゼ（宝酒造）処理により末端平滑化し、更に、 S a i l (宝酒造）で消化して得られた 5. 4kb DNA断片と上記 1) で得られたアデノシン A₃受容体遺伝子の断片を混合し、 DNA Ligation kit (宝酒造）で連結して、大腸菌 JM109のコンビテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラスミド pA₃SRaを得た。

3) ヒトアデノシン A₃受容体発現用プラスミドの CHO (dh f r-) 細胞への導入と発現

10% ゥシ胎児血清（ライフテックオリエンタル）を含むハム F 12培地 (日本製薬）でティッシュカルチャーフラスコ 75 Om 1 (べクトンディキンソン）で生育させた CHO ((111 1"—）細胞を0. 5 gZLトリプシン— 0 - 2 g/L EDTA (エチレンジァミン四酢酸：ライフテックオリエンタル ) で剥がした後、細胞を PBS (リン酸緩衝生理食塩液：ライフテックオリエンタル）で洗浄して遠心（l O O O r pm, 5分）し、 PBSで懸濁した。次に、ジーンパルサー（バイオラッド社）を用いて、下記の条件に従って、 DNAを細胞に導入した。即ち、 0. 4 cmギャップのキュベットに、 8X 1 0⁶個の細胞と 10 ILL gのヒトアデノシン A₃受容体発現用プラスミド PA₃S Raを加え、 0. 8ml容量で、電圧 0. 25 k V、キャパシタンス 960 ^ F下でエレクト口ポレーシヨンした。その後、細胞を 10%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地に移し、 24時間培養し、再び細胞を剥がして遠心し、次に、ジエネティシン（ライフテックオリエンタル）を 500 ^ gZm 1になるように加えた 10% ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で懸濁し、 10⁴細胞 Zmlとなるように希釈して 96ゥエルプレート（べクトンディキンソン）に播種して、ジエネティシン耐性株を得た。

次に、得られたジエネティシン耐性株を 24ゥエルプレート（べクトンディキンソン）で培養した後、耐性株の中からアデノシン A₃受容体発現細胞を選択した。即ち、 50 pMの¹²⁵ I— AB— MECA (4—ァミノべンジルー 5 '—N—メチルカルボキサミドアデノシン：アマ一シャム）をリガンドとして添加したアツセィバッファー I (0. 1% BSA (ゥシ血清アルブミン）， 0. 25mM PMS F (フエ二ルメチルスルホニルフルオリド）， 1 g ノ ml ぺプス夕チンと 20 g/m 1ロイぺプチンを含有した HBS S (八ンクスバランスソルト溶液：和光純薬））中で 1時間反応を行い、アツセィバッファー Iで洗浄後、ァカウンターで放射活性を測定することで、リガンドが特異的に結合した細胞、 A₃ARZCHO株を選択した。

4) アデノシン A₃受容体発現細胞の細胞膜画分の調製

上記 3) で得られた A₃AR/CHO株を、 10%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で 2日間培養した後、 0. 02%EDTA含有 PBSで剥がし、遠心分離で細胞を回収し、アツセィバッファー I I (50mM トリス—塩酸 ( pH7. 5) ， ImM EDTA, 10 mM 塩化マグネシウム， 0. 25mM PMS F, 1 fi g/m 1 ぺプス夕チン， 20 gZml ロイぺプチン）に懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（モデル PT— 3000， K I NEMAT I C A AG) にて 20， 000 r pmで 20秒間を 3回、処理することにより細胞を破砕した。細胞破砕後、 2， 000 r pmで 10分間遠心分離して、膜画分を含む上清を得た。この上清を超遠心機（モデル L8— 70M, ローター 70T i , ベックマン） 30， 000 r pmで 1時間遠心分離して、膜画分を含む沈殿物を得た。

次に、沈殿物を 2 un i t/mL アデノシンデアミナーゼ（ベーリンガーマンハイム）を含むアツセィバッファ一 I Iに懸濁して、 30 で 30分間処理した後、再度、上記と同様にして遠心分離し膜画分を含む沈殿物を得た。

5) アデノシン A₃受容体結合実験

96ウェルマイク口プレートに、上記 4) で得られた 100 g/mLの膜画分と各濃度の被検化合物とを含んだアツセィバッファ一 I Iに、リガンドである [³H] -NECA (5'—N—ェチルカルボキサミドアデノシン：アマ —シャム）を 10 nMになるように添加し、室温で 1時間反応した。次に、セルハーべスター（パッカード）を使用して反応液を濾過することで膜画分をュ二フィルタ一 GFZC (パッカード）に移し、冷却した 50 mM Tr i s バッファー（pH7. 5) で 3回洗浄した。フィルタ一を乾燥後、マイクロシンチ 0 (パッカード）をフィルタ一に加え、トップカウンター（パッカード）で放射活性を計測し、 [³H] —NE C Aの膜画分への結合量を 50%に減少させるのに必要な被検化合物の濃度（I C₅₀) を PR I SM2. 01 (グラフパッドソフトウェア）にて算出した。

その結果、実施例化合物 1の I C₅。値は、 3. 5nMであった。この結果より化合物（I) は優れたアデノシン八₃受容体に対する親和性を有することがわかる。産業上の利用可能性

化合物（I) 及び（I a) は、優れたアデノシン A₃受容体拮抗作用を有し受容体関連疾患の予防治療に有用である。

Claims

請求の範囲

1. 式

〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環は更に置換基を有していてもよく、 R¹は置換基を有していてもよい環状基を示す。〕で表される化合物又はその塩。

2. A環が（i)ハロゲン原子、（i Ci— ₃アルキレンジォキシ、（iii)ニトロ、 (iv)シァノ、（V)ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル、（vi)ハロゲン化されていてもよい C₂_₆アルケニル、（vii)カルポキシ Ci_₆アルキル、

(viii)カルボキシ C₂_₆アルケニル、 (ix)ハロゲン化されていてもよい C ₂— ₆ アルキニル、（X)ハロゲン化されていてもよい C₃_₆シクロアルキル、（xi)C₆ - ₁₄ァリール、（xii)ハロゲン化されていてもよいじい ₆アルコキシ、（xiii)C 卜₆アルコキシ一カルボニル— アルコキシ、（xiv)ヒドロキシ、（XV) C₆ _₁₄ァリールォキシ、（xvi)C₇— ₁₆ァラルキルォキシ、（xvii)メルカプト、 (xviii)ハロゲン化されていてもよい ₆アルキルチオ、（xix) C₆— ₁₄ァリ一ルチオ、（XX) C?^ ₆ァラルキルチオ、（xxi)ァミノ、（xxii)モノ— ₆ァルキルァミノ、（xxiii)モノー C₆_₁₄7リールァミノ、（xxiv)モノ一 C₇一 _{1 6} ァラルキルァミノ、（XXV)ジ一C₇— ₁₆ァラルキルァミノ、（xxvi)ジ一 d— ₆ァルキルァミノ、（xxvii)ジー〇₆_₁₄ァリールァミノ、（xxviii)ホルミル、

(xxix)カルボキシ、（XXX) — 6アルキル一カルボニル、（xxxi) C₃_₆シクロアルキル一力ルポニル、（xxxi DCi— ₆アルコキシ—カルボニル、（xxxiiOCe— i ₄ァリール—力ルポニル、（_xxxi_v)c₇_₁₆ァラルキル一カルボニル、（XXXV) C₆ _ i ₄ァリ一ルォキシ—力ルポニル、（XXXV i ) C ₇ _ i ₆ァラルキルォキシ一力ルポニル、（xxxvii)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する 5又は 6員複素環一カルボニル、 (xxxviii)力ルバモイル、（xxxix)チォカルバモイル、（xxxx)モノ— C アルキル一力ルバモイル、（xxxxi)ジ— — 6アルキル—力ルバモイル、（xxxxii) C₆_₁₄ァリール一力ルバモイル、（xxxxiii)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する 5又は 6 員複素環一力ルバモイル、（xxxxiv!JC^— ₆アルキルスルホニル、（xxxxv!JCe-i ₄ァリールスルホニル、（xxxxvi)ホルミルァミノ、（xxxxviDCi— ₆アルキル— カルボニルァミノ、（xxxxvi i i) C ₆ _ ₄ァリ一ルーカルボニルァミノ、

(xxxxix) C ^6アルコキシ一カルボニルァミノ、（xxxxx) C ₆アルキルスルホニルァミノ、（xxxxxi)C₆一 ₁₄ァリールスルホニルァミノ、（xxxxxii) ₆ァルキル—カルボニルォキシ、（xxxxxiii)C₆— ₁₄ァリール—カルボニルォキシ、 xxxxxiv)C₁— ₆アルコキシ—カルボニルォキシ、（xxxxxv)モノー ₆アルキル一力ルバモイルォキシ、（xxxxxvi)ジ— C i _ ₆アルキル—力ルバモイルォキシ、（xxxxxvii) C₆— ₁₄ァリ一ルー力ルバモイルォキシ、（xxxxxviii)ニコチノィルォキシ、（xxxxxix!iCi— ₆アルキル、 C₆— ₁₄ァリール、〇ぃ ₆アルキル —カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する 5ないし 10員芳香族複素環基およびォキソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい、 1個の窒素原子と炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のヘテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、（xxxxxx)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテ口原子を含有する 5ないし 10員芳香族複素環基および (xxxxxxi)スルホから成る群から選ばれる置換基（以下、置換基 C群と略記する）を 1ないし 5個有していてもよいベンゼン環を、

B環はさらに置換基 C群から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよ <、

R¹が置換基 C群から選ばれる置換基を 1または 5個有していてもよい C₃_ ₆シクロアルキル基、 C₆_₁₄ァリール基または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 14 員複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基である請求項 1記載の化合物。

3 . R ¹が請求項 2記載の置換基 C群から選ばれる置換基を 1または 5個有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基である請求項 2記載の化合物。

4. 5ないし 1 4員複素環が（i)チォフェン、ベンゾ [ b ] チォフェン、ベンゾ [ b〗フラン、ベンズイミダゾ一ル、ベンズォキサゾ一ル、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフ卜 [ 2， 3— b ] チォフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、 1 H—インダゾ一ル、プリン、 4 H—キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾ一ル、）3—力ルポリン、フエナントリジン、ァクリジン、フエナジン、チアゾール、イソチアゾ一ル、フエノチアジン、イソォキサゾール、フラザンおよびフエノキサジンから成る群から選ばれる 5ないし 1 4員芳香族複素環又はこれらの環が 1又は 2個ベンゼン環と縮合して形成された環、（i i)ピロリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ビラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジォキサゾール、ォキサジァゾリン、チアジアゾリン、トリァゾリン、チアジアゾールおよびジチアゾールから成る群から選ばれる 5ないし 1 0員非芳香族複素環または (i i i)キヌクリジンおよび 7—ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタンから成る群から選ばれる 7ないし 1 0員複素架橋環である請求項 2または 3記載の化合物。

5 . 5ないし 1 4員複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基が、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員の含窒素芳香族複素環基である請求項 2または 3記載の化合物。

6 . 5ないし 1 4員複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基が、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 2—キノリル基、 3— キノリル基、 4—キノリル基、 5—キノリル基、 8—キノリル基、 1—イソキノリル基、 3—イソキノリル基、 4—イソキノリル基、 5—イソキノリル基、ビラジニル基、 2—ピリミジニル基、 4—ピリミジニル基、 3—ピロリル基、

2—イミダゾリル基、 3—ピリダジニル基、 3—イソチアゾリル基、 3—イソォキサゾリル基、 1一インドリル基、 2—インドリル基、 3—インドリル基または 2—べンゾチアゾリル基である請求項 2または 3記載の化合物。

7 . 5ないし 1 4員複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基が、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5又は 6員の含窒素芳香族複素環基である請求項 2または 3記載の化合物。

8 . 5ないし 1 4員複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基が、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、ビラジニル基、 2—ピリミジニル基、 4—ピリミジニル基、 3—ピロリル基、 3—ピリダジニル基、

3—イソチアゾリル基または 3—イソォキサゾリル基である請求項 2または 3 記載の化合物。

9 . 5ないし 1 4員複素環から任意の 1個の水素原子を除いてできる 1価基が、ピリジル基である請求項 2または 3記載の化合物。

1 0 . R ¹が 4—ピリジル基である請求項 1記載の化合物。

1 1 . R ¹が置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基である請求項 1 記載の化合物。

1 2 . A環がじ ^アルコキシまたは 1ないし 2個の C i— ₆アルキルで置換されていてもよいベンゼン環である請求項 1記載の化合物。

1 3 . A環が C i— ₆アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環である請求項 1記載の化合物。

1 4. B環がさらに有していてもよい置換基がアミノである請求項 1記載の化合物。

1 5 . A環が C i— ₆アルコキシまたは 1ないし 2個の C ₆アルキルで置換されていてもよいベンゼン環で、 B環はさらにァミノを有していてもよく、 R ¹ がピリジル基である請求項 1記載の化合物。

1 6. A環が C i— ₆アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環で、 B環はさらにァミノを有していてもよく、 R¹がピリジル基である請求項 1記載の化合物。

〔式中、 R ²および R ³はそれぞれ同一または異なって水素原子または請求項 2記載の置換基 C群から選ばれる置換基を、 A環および R ¹は請求項 1記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求項 1記載の化合物

18. R ³が水素原子である請求項 17記載の化合物。

19. ① 5-ァミノ- 3-(4-メトキシフエ二ル)- 2- (4-ピリジル) -7H-チアゾロ

[3, 2- a]ピリミジン- 7-オンまたはその塩、 ② 5-ァミノ- 3- [4- (1，卜ジメチルェチル）フエニル] -2- (4-ピリジル) -7H-チアゾロ [3 2-a]ピリミジン- 7-オンまたはその塩、または③ 5-ァミノ- 3- (3 5-ジメチルフエニル) -2-(4-ピリジル) - 7H- チアゾロ [3 2-a]ピリミジン- 7-オンまたはその塩。

20. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。

21. 式

〔式中、各記号は請求項 1記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩と式

〔式中、 R ²は請求項 1記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩あるいはその反応性誘導体、または式

NCCHR³COOH 〔式中、 R ³は請求項 1記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩あるいはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする請求項 1記載の化合物又はその塩の製造法。

2 2 . 式

〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環は更に置換基を有していてもよく、 R ¹は置換基を有していてもよい環状基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。 2 3 . アデノシン八₃受容体拮抗剤である請求項 2 2記載の組成物。

2 4. アデノシン八₃受容体関連疾患の予防 ·治療剤である請求項 2 2記載の組成物。

2 5 . 喘息又はアレルギー疾患の予防 ·治療剤である請求項 2 2記載の組成物

2 6 . 脳血管障害の予防 ·治療剤である請求項 2 2記載の組成物

2 7 . 頭部外傷の予防 ·治療剤である請求項 2 2記載の組成物。

2 8 . 脳浮腫の予防 ·治療剤である請求項 2 2記載の組成物。

2 9 . 式

〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環は更に置換基を有していてもよく、 D環は更に置換基を有していてもよい。伹し、チアゾ口ピリミジン環の 5位にアミノ基が置換している場合、その 2位に置換基を有している。〕で表される化合物又はその塩を含有してなるアデノシン A₃受容体拮抗剤。

30. A環が（i)ハロゲン原子、（iDCi— 3アルキレンジォキシ、（iii)ニトロ、（iv)シァノ、（V)ハロゲン化されていてもよい Ci— ₆アルキル、（vi)ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルケニル、（vii)カルポキシ — 6アルキル、 (viii)カルボキシ C₂— ₆アルケニル、 (ix)ハロゲン化されていてもよい C₂_₆ アルキニル、（X)ハロゲン化されていてもよい C₃_₆シクロアルキル、（xi)C₆ ― ₁₄ァリール、 (xii)ハロゲン化されていてもよいアルコキシ、 (xiii)C 丄_₆アルコキシ一カルボニル— Ci— ₆アルコキシ、（xiv)ヒドロキシ、（xv)C₆ _₁₄ァリールォキシ、（xvi)C₇— ₁₆ァラルキルォキシ、（xvii)メルカプト、 (xviii)ハロゲン化されていてもよい — 6アルキルチオ、（xix)C₆— ₁₄ァリ一ルチオ、（xx)C₇_₁₆7ラルキルチオ、（xxi)ァミノ、（xxii)モノーい ₆ァルキルァミノ、（xxiii)モノー C₆一 ₁₄ァリールァミノ、（xxiv)モノー C₇_₁₆ ァラルキルァミノ、（XXV)ジ— C ₇一 ₁₆ァラルキルァミノ、（xxvi)ジ— C — ₆ァルキルァミノ、（ 11)ジ—じ₆—₁₄ァリ一ルァミノ、（xxviii)ホルミル、

(xxix)カルボキシ、（XXX) ₆アルキル—カルボニル、（xxxi)C₃_₆シクロアルキル—カルボニル、（xxxii) — 6アルコキシ—カルボニル、（xxxiiDCe— i ₄ァリール一力ルポニル、（xxxiv)C₇— ₁₆ァラルキル—カルボニル、（XXXV) C ₆ - 4ァリ—ルォキシ—カルボニル、（XXXV i ) C ₇— i ₆ァラルキルォキシ—力ルポニル、（xxxvii)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する 5又は 6員複素環一カルボニル、

(xxxviii)力ルバモイル、（xxxix)チォカルバモイル、（xxxx)モノー Cい ₆アルキル一力ルバモイル、（xxxxi)ジー Ci— ₆アルキル—力ルバモイル、（xxxxii) C₆— ₁₄ァリール一力ルバモイル、（xxxxiii)炭素原子以外に室素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する 5又は 6 員複素環一力ルバモイル、（xxxxiv)じい ₆アルキルスルホニル、（；！じ丄 ₄ァリールスルホニル、（xxxxvi)ホルミルァミノ、（xxxxviDCi-eアルキル一力ルポニルァミノ、（xxxxvi i i) C ₆_丄 ₄ァリ一ルーカルボニルァミノ、

(xxxxix) C卜 ₆アルコキシ一カルボニルァミノ、（xxxxx) C卜 ₆アルキルスルホニルァミノ、（xxxxxi)C₆— ₁₄ァリールスルホニルァミノ、（xxxxxii)Ci一 ₆ァルキルー力ルポ二ルォキシ、（xxxxx i i i ) C ₆ _ i ₄ァリール一力ルポ二ルォキシ、乂じぃ ₆アルコキシ一カルボニルォキシ、（xxxxxv)モノ— — 6アルキル一力ルバモイルォキシ、（xxxxxvi)ジ—。 ₆アルキル一力ルバモイルォキシ、（χχχχχνΠ) C ₆ _ _{1 4}ァリール一力ルバモイルォキシ、（xxxxxvi i i)ニコチノィルォキシ、（xxxxxix!l C i— ₆アルキル、 C ₆— _{1 4}ァリール、じい ₆アルキル -カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する 5ないし 1 0員芳香族複素環基およびォキソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい、 1個の窒素原子と炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のヘテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ、（xxxxxx)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテ口原子を含有する 5ないし 1 0員芳香族複素環基および (xxxxxxi)スルホから成る群から選ばれる置換基（以下、置換基 C群）を 1ないし 5個有していてもよいベンゼン環を、

D環が置換基 C群から選ばれる置換基を有していてもよい請求項 2 9記載の剤。

3 1 . 哺乳動物に対して式

〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環は更に置換基を有していてもよく、 D環は更に置換基を有していてもよい。但し、チアゾ口ピリミジン環の 5位にアミノ基が置換している場合、その 2位に置換基を有している。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするアデノシン A₃受容体の拮抗方法。

3 2 . 哺乳動物に対して式

〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環は更に置換基を有していてもよく、 R ¹は置換基を有していてもよい環状基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする喘息、アレルギー疾患、脳血管障害、頭部外傷または脳浮腫の予防 ·治療方法。

3 3 . アデノシン A 受容体拮抗剤を製造するための式

〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 B環は更に置換基を有していてもよく、 D環は更に置換基を有していてもよい。但し、チアゾ口ピリミジン環の 5位にアミノ基が置換している場合、その 2位に置換基を有している。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグの使用。 3 4. 喘息、アレルギー疾患、脳血管障害、頭部外傷または脳浮腫の予防 ·治療剤を製造するための式

〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、 B環は更に置換基を有していてもよく、 R ¹は置換基を有していてもよい環状基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるはそのプロドラッグの使用。