DE69331688T2

DE69331688T2 - Pyridopyrimidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE69331688T2
Application number: DE69331688T
Authority: DE
Inventors: Shuichi Furuya; Tetsuya Ohtaki
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-12-29
Filing date: 1993-12-28
Publication date: 2002-09-12
Anticipated expiration: 2013-12-29
Also published as: CN1041090C; TW299333B; NO934866D0; CN1094045A; HU218782B; ATE214391T1; CA2112425A1; HUT66159A; EP0608565B1; DE69331688D1; NO301762B1; RU2127734C1; NO934866L; EP0608565A1; FI935897A0; HU9303774D0; KR940014398A; US5654309A; FI935897A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Diese Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen mit einem kondensierten heterocyclischen Ring, die ausgezeichnete Aktivitäten als Arzneimittel, d. h. Endothelin-Rezeptor-antagonistische Aktivitäten, aufweisen und als Vasodilatoren und als therapeutische Zusammensetzung für solche Krankheiten wie Bluthochdruck, akute Niereninsuffizienz, Myokardinfarkt, Angina pectoris und zerebraler Gefäßkrise brauchbar sind, und auf ein Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen.

BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK

Es ist behauptet worden, daß an den Krankheiten Erwachsener, die in den letzten Jahren zugenommen haben, zum Beispiel Hirninfarkt, Angina pectoris, Myokardinfarkt und Niereninsuffizienz, die durch Ischämie verursacht werden, möglicherweise Endothelin beteiligt ist. Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren bestehendes Peptid, das von Endotheliumszellen produziert wird, und es wird als Endothelin-1, Endothelin-2 und Endothelin-3 erhalten. Hierin nachstehend werden diese Eridothelingruppen in dieser Beschreibung zusammengenommen "Endothelin" genannt. Es ist berichtet worden, daß Endothelin unter den bisher aufgefundenen In-vivo- oder synthetischen Substanzen die stärkste und am längsten andauernde gefäßverengende Wirkung, Pressoraktivität und Wirkung des Verstärkens der Herzmuskel-Kontraktionsaktivität aufweist. Es wird angenommen, daß die Wirkungen dieser Peptide über den Endothelin-Rezeptor ausgeübt werden, von dem angenommen wird, daß er sich auf der Glattmuskelmembran von Blutgefäßen usw. befindet. Als Endothelinrezeptoren sind Endothelin-A-Rezeptor und Endothelin-B-Rezeptor (hierin nachstehend gemeinsam "Endothelin-Rezeptor" genannt) bekannt.
Daher weisen Verbindungen, die eine Affinität für den Endothelin-Rezeptor zeigen, während sie eine Endothelin-Rezeptor-antagonistische Aktivität zeigen, prophylaktische und therapeutische Wirkungen gegen durch Ischämie verursachte Krankheiten, zum Beispiel Hirninfarkt, Angina pectoris, Myokardinfarkt und Nierenversagen, auf und die Entwicklung dieser Verbindungen ist somit aufs höchste erwartet worden.
Als Endothelin-Rezeptor-antagonistische Substanzen sind aus einer natürlichen Quelle stammende Verbindungen erhalten worden, wie bei mehreren Forschern, zum Beispiel Ishimaru et al. [JPA H4(1992)-134048], Fujimoto et al. [Federation of European Biochemical Societies Letters, 305, S. 41 (1992)], OH-hata et al. [JPA H3(1991)-047163], Miyata et al. [JPA H4(1992)-046127] und Yano et al. [JPA H3(1991)-094692], offenbart wird.
Weiter wurden von Henmi et al. [EP 457195-A2], Ishikawa et al. [EP 460679-A2 und EP 436189-A], Hashimoto et al. [JPA H3(1992)-130299], Masaki et al. [JPA H3(1992)-024099], G. Hamon et al. [EP 487410-A2], W. L. Cody et al. [J. Med. Chem. (1992) 35, S. 3303] und Wakimasu et al. [WO9113089-A, EP499266-A1] berichtet, daß Peptidverbindungen erhalten wurden.
Wenn jedoch die Dosierungsformen von Wirkstoffen, die Stabilität von Verbindungen, die Dauer pharmakologischer Wirkungen und die Stabilität gegenüber einer Metabolisierung in Betracht gezogen werden, sind synthetische Endothelin- Rezeptor-Antagonisten, die durch Depeptidisieren dieser Peptidverbindungen hergestellt wurden, sehr erwünscht. Unter diesen Umständen finden sich jedoch nur wenige Berichte über nicht-peptidische, synthetische Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, zum Beispiel ein kürzlicher Bericht von K. Bali et al. [EP510526-A1].
Zum anderen wurde von H. R. Haward et al. [WO92/12979] über ein 2,4(1H,3H)- Dioxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäurederivat berichtet, das eine der Verbindung der vorliegenden Erfindung verhältnismäßig ähnliche Struktur aufweist. Die Substituenten dieser Verbindungen sind jedoch von denen der vorliegenden Erfindung offensichtlich verschieden. Es wird weiterhin berichtet, das erstere Verbindungen in der Therapie als Aldose-Reduktase-Inhibitoren zur Kontrolle gewisser chronischer diabetischer Komplikationen brauchbar sind, aber keine Wirkung als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten aufweisen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen neuer und brauchbarer Verbindungen, die jede einen kondensierten, heterocyclischen Ring aufweisen, insbesondere neuer Verbindungen, die als nicht-peptidische, synthetische Endothelin-Rezeptor-Antagonisten verwendet werden können, wodurch die vorhergehenden Probleme überwunden werden können.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen einer neuen Verbindung mit Endothelin-Rezeptor-antagonistischen Eigenschaften, die als Verbindung stabil ist und langanhaltende pharmakologische Eigenschaften und eine metabolische Stabilität aufweist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen eines Verfahrens zum Herstellen der Verbindung und einer Endothelin-Rezeptorantagonistischen Zusammensetzung.

GENAUE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM

Die Erfinder haben sorgfältige Forschungsarbeiten ausgeführt, um die vorstehenden Gegenstände zu erreichen, was dazu führte, daß man fand, daß diese Gegenstände durch neue Pyridopyrimidinderivate mit Endothelin-Rezeptor-antagonistischen Aktivitäten erreicht werden können und auf der Grundlage dieses Befundes ist die vorliegende Erfindung vollendet worden.
Die vorliegende Erfindung stellt ein durch die Formel
dargestelltes Pyrido[2,3-d]pyrimidinderivat bereit, worin R¹ eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppen substituierte Benzylgruppe ist;
R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist;
R³ i) eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert ist; oder
ii) eine Chinolylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Oxogruppe oder Hydroxygruppe substituiert ist;
ist;
R&sup4; COOR&sup6; ist, wobei R&sup6; Wasserstoff oder eine gegebenenfalls mit Cyan substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist; und
R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist; oder ihr Salz.
Bevorzugte Beispiele des durch die Formel (A) dargestellten Pyrido[2,3-d]pyrimidinderivats sind unter anderem
2,4(1H,3H)-Dioxo-6-ethoxycarbonyl-7-isopropyl-1-(2-methoxybenzyl)-5-(4- tolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäure oder ihr Salz,
2,4(1H,3H)-Dioxo-6-ethoxycarbonyl-7-methyl-1-(2-methoxybenzyl)-5-(4- methoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäure oder ihr Salz,
Ethyl[2,4(1H,3H)-dioxo-6-carboxy-7-isopropyl-1-(2-methoxybenzyl)-5-[2-(4- chinolonyl)]pyrido[2,3-d]pyrimidin]-3-acetat oder sein Salz,
2,4(1H,3H)-Dioxo-6-carboxy-7-isopropyl-1-(2-methoxybenzyl)-5-[2-(4- chinolonyl)]pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäure oder ihr Salz und
2,4(1H,3H)-Dioxo-6-carboxy-7-isopropyl-1-(2-methylthiobenzyl)-5-[2-(4- chinolonyl)]pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäure oder ihr Salz.
Die vorliegende Erfindung ist auf das Bereitstellen eines Verfahrens zum Herstellen eines durch die Formel (A) dargestellten Pyrido[2,3-d]pyrimidinderivats gerichtet, das folgendes umfaßt:
(1) Oxidation einer Verbindung oder ihres Salzes, wobei die Verbindung durch die Formel (B)
dargestellt wird, wobei jedes Symbol wie oben definiert ist;
(2) Umsetzen einer Verbindung oder ihres Salzes, wobei die Verbindung durch die Formel (D)
dargestellt wird, wobei jedes Symbol wie oben definiert ist, mit einem halogenierten Alkylcarboxylatderivat, das durch die Formel
X-CH&sub2;-COOR²
dargestellt wird, wobei X ein Halogenatom ist und R² wie oben definiert ist;
(3) wenn R³ eine 2-(4-Chinolonyl)-Gruppe ist und R&sup4; eine Carboxygruppe ist: Oxidation einer Verbindung oder ihres Salzes, wobei die Verbindung durch die Formel (E)
dargestellt wird, wobei jedes Symbol wie oben definiert ist;
(4) Umsetzen einer Verbindung oder ihres Salzes, wobei die Verbindung durch die Formel (F)
dargestellt wird, wobei jedes Symbol wie oben definiert ist, mit einem halogenierten Benzylderivat, das durch die Formel
R¹-X²
dargestellt wird, wobei X² ein Halogenatom ist und R¹ wie oben definiert ist;
(5) wenn R³ eine 2-(4-Chinolonyl)-Gruppe ist:
Umsetzen einer Verbindung oder ihres Salzes, wobei die Verbindung durch die Formel (H)
dargestellt wird, wobei jedes Symbol wie oben definiert ist, mit einem Nukleophil, das in der Lage ist, einen durch die Formel -OR&sup6; dargestellten Substituenten einzuführen, wobei R&sup6; wie oben definiert ist; oder
(6) wenn R² Wasserstoff ist:
Hydrolysieren einer Verbindung oder ihres Salzes, wobei die Verbindung durch die Formel (A)
dargestellt wird, wobei R² eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist und die anderen Symbole wie oben definiert sind.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf das Bereitstellen eines Endothelin-Rezeptor-antagonistischen Mittels gerichtet, das als wirksamen Bestandteil ein durch die vorstehend angeführte Formel (A) dargestelltes Pyrido[2,3-d]pyrimidinderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
Weiter soll die vorliegende Erfindung die besagte Endothelin-Rezeptor-antagonistische Zusammensetzung als therapeutische Zusammensetzung bei akuter Niereninsuffizienz, Myokardinfarkt, Bluthochdruck, Hirninfarkt, Angina pectoris, Arteriosklerose, Hepatopathie, Lungenhochdruck, Bronchialasthma, einer während einer Organoperation oder -transplantation auftretenden Organunterfunktion, insbesondere als therapeutische Zusammensetzung bei akuter Niereninsuffizienz und/oder Myokardinfarkt bereitstellen.
Die durch die Formel (A) dieser Erfindung dargestellte Verbindung (hierin nachstehend als Verbindung [A] bezeichnet) wird in weiteren Einzelheiten beschrieben.
Die Phenylgruppe in der Benzylgruppe für R¹ kann eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe (z. B. Methoxygruppe, Ethoxygruppe oder Propoxygruppe) oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe (z. B. Methylthiogruppe, Ethylthiogruppe oder Propylthiogruppe) aufweisen, wobei besonders bevorzugte eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxygruppe wie etwa Methoxygruppe sind.
Beispiele der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe für R² schließen eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Pentylgruppe, Isopentylgruppe, Neopentylgruppe, tert-Pentylgruppe, 1-Ethylpropylgruppe, Hexylgruppe, Isohexylgruppe, 1,1-Dimethylbutylgruppe, 2,2-Dimethylbutylgruppe, 3,3-Dimethylbutylgruppe und 2-Ethylbutylgruppe ein.
Darunter sind zum Beispiel durch eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe und Isobutylgruppe veranschaulichte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen bevorzugt. Eine Methylgruppe ist besonders bevorzugt.
In der Formel (A) bedeutet R³ eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert ist. Derartiges C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy bedeutet dasselbe wie unter Bezug auf R¹ und R² beschrieben.
Die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe für R&sup5; ist dieselbe wie die unter Bezug auf R² angeführte.
Die speziellen Beispiele einer bevorzugten Verbindung dieser Erfindung schließen 2,4(1H,3H)-Dioxo-6-ethoxycarbonyl-7-isopropyl-1-(2-methoxybenzyl)-5-(4- tolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäure, 2,4(1H,3H)-Dioxo-6-ethoxycarbonyl- 7-methyl-1-(2-methoxybenzyl)-5-(4-methoxyphenyl)pyrido[2,3-d] pyrimidin-3- essigsäure, Ethyl[2,4(1H,3H)-dioxo-6-carboxy-7-isopropyl-1-(2-methoxybenzyl)- 5-[2-(4-chinolonyl)]pyrido[2,3-d]pyrimidin]-3-acetat, 2,4(1H,3H)-Dioxo-6-carboxy-7-isopropyl-1-(2-methoxybenzyl)-5-[2-(4-chinolonyl)]pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäure, 2,4(1H,3H)-Dioxo-6-carboxy-7-isopropyl-1-(2-methylthiobenzyl)-5-[2-(4-chinolonyl)]pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäure und ihre Salze ein.
Als Salze der Verbindung [A] dieser Erfindung werden pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze als besonders bevorzugte angeführt. Als derartige Salze wird zum Beispiel von denen mit einer anorganischen Säure (z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) oder denen mit einer organischen Säure (z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure) Gebrauch gemacht. Weiter kann in dem Fall, wo die Verbindung [A] dieser Erfindung eine Säuregruppe wie etwa -COOH aufweist, die Verbindung [A] mit einer anorganischen Base (z. B. ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall wie etwa Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium; oder Ammoniak) oder einer organischen Base (z. B. ein Trialkylamin mit C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppen wie etwa Triethylamin) ein Salz bilden.
Als Salze der Ausgangsverbindungen zum Herstellen von Verbindung [A] dieser Erfindung wird zum Beispiel von Salzen mit einer anorganischen Säure (z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) oder Salzen mit einer organischen Säure (z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure) Gebrauch gemacht. Weiter kann die Ausgangsverbindung in dem Fall, wenn sie eine Säuregruppe wie etwa -COOH aufweist, mit einer anorganischen Base (z. B. ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall wie etwa Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium; oder Ammoniak) oder einer organischen Base (z. B. ein Trialkylamin mit C&sub1;&submin;&sub8;- Alkylgruppen wie etwa Triethylamin) ein Salz bilden.
Die Verbindung [A] dieser Erfindung und Salze davon können leicht durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden und die folgenden sieben Verfahren werden als typisch angeführt.

[Herstellungsverfahren - 1]

Ein durch die Formel R¹NHCONH&sub2;, worin R¹ wie vorstehend definiert ist, dargestelltes Harnstoffderivat (i), das aus Benzylamin synthetisiert wird, wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Ethylalkohol in Gegenwart eines Cyanessigsäurederivats und einer Base 2-240 Stunden, vorzugsweise 24-100 Stunden, unter Ergeben einer Verbindung (ii) auf eine Temperatur von 80-120ºC erhitzt.
Diese Verbindung wird zusammen mit einem halogenierten Essigsäureesterderivat oder einem halogenierten Propionsäureesterderivat in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Dimethylacetamid oder Dimethylformamid üblicherweise 4-96 Stunden, vorzugsweise 12-24 Stunden, unter Ergeben eines durch die Formel (I') dargestellten Derivats auf eine Temperatur von 40-70ºC erhitzt.
Das auf diese Weise erhaltene Derivat (I') wird gemäß dem Hantzschen Syntheseverfahren [A. Hantzsch, Ann. Chem. 215, 1 (1882)] üblicherweise 2-240 Stunden, vorzugsweise 12-120 Stunden dem Erhitzen mit einem Arylaldehyd und beta-Ketoester unter Rückfluß bei einer Temperatur von 80-100ºC in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Ethylalkohol unterzogen oder zuvor einer Knoevenagel-Kondensationsreaktion [T. Yamamori, Y. Hiramatsu, K. Sakai und I. Adachi, Tetrahedron 41, 913 (1985)] unter Synthetisieren eines dehydratisierten, kondensierten Derivats mit einem Arylaldehyd und beta-Ketoester unterzogen, anschließend werden das dehydratisierte, kondensierte Derivat und das Derivat (I') üblicherweise 2-240 Stunden, vorzugsweise 12-120 Stunden, in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Toluol unter Ergeben des 5,8-Dihydropyrido- [2,3-d]pyrimidin-2,4-dionderivats (B1) unter Rückfluß auf eine Temperatur von 100-130ºC erhitzt. Diese Verbindung (B1) wird der Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie etwa Natriumnitrit in Essigsäure unter Ergeben der Verbindung (A1) dieser Erfindung unterzogen. Weiter wird die Verbindung (A1) nötigenfalls geeigneten Bedingungen, zum Beispiel einer Alkalihydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan unter Ergeben der Verbindung (A2) dieser Erfindung unterworfen. Die Alkalihydrolysereaktion kann durch üblicherweise 2-48 Stunden, vorzugsweise 2-24 Stunden, Rühren des Reaktionsgemisches in Gegenwart eines geeigneten Basenkatalysators (z. B. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und andere) bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur (z. B. 40-100ºC) durchgeführt werden.
Die Reaktionen bei dem vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren werden gemeinsam durch das folgende Reaktionsschema dargestellt, worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist. Herstellungsverfahren - 1

[Herstellungsverfahren - 2]

Eine Verbindung (ii) wird gemäß dem vorstehend angeführten Hantzschen Syntheseverfahren [A. Hantzsch, Ann. Chem. 215, 1 (1882)] üblicherweise 0,5-4 Stunden, vorzugsweise 0,5-1 Stunden, dem Erhitzen mit einem dehydratisierten, kondensierten Derivat eines Aldehydderivats mit einem beta-Ketoesterderivat in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid) auf eine Temperatur von 40-120ºC unter Ergeben einer Verbindung (D1) unterzogen.
Das dehydratisierte, kondensierte Derivat wird zuvor durch üblicherweise 0,5-1 Stunde Erhitzen eines Aldehydderivats (z. B. Chinolin-2-carbaldehyd) mit einem beta-Ketoester (z. B. Ethylisobutyrylacetat, 2-Cyanethyl-isobutyrylacetat) unter Rückfluß in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (z. B. Pyrrolidin und Essigsäure, Piperidin und Essigsäure) auf eine Temperatur von 100-120ºC erhalten.
Diese Verbindung (D1) wird der Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie etwa Natriumnitrit in Essigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Essigsäure üblicherweise 0,25-24 Stunden, vorzugsweise 1-12 Stunden, unter Ergeben der Verbindung (D) unterzogen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (D) läßt man üblicherweise 0,5-12 Stunden, vorzugsweise 0,5-2 Stunden, mit einem halogenierten Essigsäureesterderivat oder einem halogenierten Propionsäureesterderivat in Gegenwart einer Base (z. B. Natriumhydrid, Kaliumcarbonat) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dimethylacetamid, Dimethylformamid) unter Ergeben der Verbindung (A1) oder einem Propionsäureester dieser Verbindung bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur wie etwa 40-120ºC rühren.
Weiter wird die Verbindung (A1) nötigenfalls einer Alkalihydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan unter Ergeben der Verbindung (A2) dieser Erfindung unterworfen. Die Alkalihydrolysereaktion kann durch üblicherweise 2-12 Stunden Rühren des Reaktionsgemisches in Gegenwart eines geeigneten Basenkatalysators (z. B. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und andere) bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur (z. B. 40-100ºC) durchgeführt werden.
Die Reaktionen bei dem vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren werden gemeinsam durch das folgende Reaktionsschema dargestellt, worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist. Herstellungsverfahren - 2

[Herstellungsverfahren - 3]

Hier ist ein Beispiel eines Substituentenaustausches bei der Verbindung dieser Erfindung.
Ein 5-(2-Chinolyl)-6-cyanethoxycarbonylderivat (E1) wird üblicherweise 2-12 Stunden, vorzugsweise 0,5-2 Stunden, dem Rühren in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan) in Gegenwart einer geeigneten schwachen Base (z. B. wäßrige Natriumcarbonat- oder Natriumhydrogencarbonatlösung) bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur (z. B. 40-100ºC) unter Ergeben eines 6-Carboxylderivats (E) unterzogen.
Die Verbindung (E) wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan oder Toluol) gelöst und üblicherweise 5-120 Minuten, vorzugsweise 5-60 Minuten, dem Erhitzen und Umsetzen mit einem großen Überschuß Thionylchlorid (z. B. 10faches Äquivalent) unter Rückfluß (z. B. 40-120ºC) unterzogen. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend zur Trockene eingeengt, während der Überschuß an Thionylchlorid entfernt wurde. Der Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylacetamid) gelöst. Nachdem eine geeignete schwache Base (z. B. wäßrige Natriumcarbonat- oder Natriumhydrogencarbonatlösung) zugesetzt wurde, wird die Lösung üblicherweise 2-48 Stunden, vorzugsweise 2-24 Stunden, dem Rühren bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur (z. B. 40-100ºC) unter Ergeben des 4-Chinolonylderivats (A3) unterzogen.
Weiter wird die Verbindung (A3) nötigenfalls einer Alkalihydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan unter Ergeben der Verbindung (A4) dieser Erfindung unterworfen. Die Alkalihydrolysereaktion kann durch üblicherweise 2-12 Stunden Rühren des Reaktionsgemisches in Gegenwart eines geeigneten Basenkatalysators (z. B. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und andere) bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur (z. B. 40-100ºC) durchgeführt werden.
Die Reaktionen bei dem vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren werden gemeinsam durch das folgende Reaktionsschema dargestellt, worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist. Herstellungsverfahren - 3

[Herstellungsverfahren - 4]

Ein 1-(2,4-Dimethoxybenzyl)derivat (F1) wird dem Oxidieren unter Ergeben des 1-Hydroderivats (F) unterzogen. Die Oxidation wird wie folgt durchgeführt.
Die Verbindung (F1) wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. eine wäßrige Aceton- oder Acetonitrillösung) gelöst, welchem ein geeignetes Oxidationsmittel wie etwa Cerammoniumnitrat (CAN) zugesetzt wird, und man läßt das Gemisch üblicherweise 0,5-2 Stunden, vorzugsweise 0,5-1 Stunde, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur (z. B. 40-60ºC) unter Ergeben der Verbindung (F) rühren.
Ein weiteres Oxidationsverfahren umfaßt üblicherweise 1-12 Stunden, vorzugsweise 2-6 Stunden, Rühren der Verbindung (F1) in Trifluoressigsäure (TFA) bei einer Temperatur von 40-80ºC unter Ergeben der Verbindung (F). Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (F) wird dem Umsetzen durch üblicherweise 0,5-4 Stunden, vorzugsweise 0,5-2 Stunden Rühren mit einem halogenierten Niederalkylderivat (z. B. Methyliodid) oder einem halogenierten Aralkylderivat (z. B. ein substituiertes Benzylchloridderivat oder substituiertes Benzylbromidderivat) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Aceton oder Tetrahydrofuran) in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat) unter Ergeben der Verbindung (A1) unterzogen.
Weiter wird die Verbindung (A1) nötigenfalls einer Alkalihydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan unter Ergeben der Verbindung (A2) dieser Erfindung unterworfen. Die Alkalhydrolysereaktion kann durch Rühren des Reaktionsgemisches in Gegenwart eines geeigneten Basenkatalysators (z. B. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und andere) bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur (z. B. 40-100ºC) durchgeführt werden.
Die Reaktionen bei dem vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren werden gemeinsam durch das folgende Reaktionsschema dargestellt, worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist. Herstellungsverfahren - 4
CAN: Cer(IV)-ammoniumnitrat
TFA: Trifluoressigsäure

[Herstellungsverfahren - 5]

Die Verbindung (A9), deren Substituent in 6-Stellung COOH ist, wird üblicherweise 2-48 Stunden, vorzugsweise 2-24 Stunden, dem Rühren mit einem halogenierten Alkyl-, einem halogenierten, cyclischen Kohlenwasserstoff- oder halogenierten Aralkylderivat (z. B. Ethylbromid, Isobutylbromid oder Benzylbromid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dimethylacetamid oder Dimethylformamid) in Gegenwart einer geeigneten schwachen Base (z. B. Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Natriumhydrogencarbonat) unter Ergeben einer Verbindung (A10) dieser Erfindung, deren Substituent in 6-Stellung -COOR&sup6; ist, unterzogen.
Weiter wird die Verbindung (A10) nötigenfalls einer Alkalihydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Säurehydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid unter Ergeben der Verbindung (A11) dieser Erfindung unterworfen.
Die Alkalihydrolysereaktion kann durch üblicherweise 2-48 Stunden, vorzugsweise 2-24 Stunden, Rühren des Reaktionsgemisches in Gegenwart eines geeigneten Basenkatalysators (z. B. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und andere) bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur (z. B. 40-100ºC) durchgeführt werden.
Die Säurehydrolyse kann durch üblicherweise 2-48 Stunden, vorzugsweise 2-24 Stunden, Rühren des Reaktionsgemisches mit einer katalytischen Menge oder Überschußmenge einer geeigneten Säure wie etwa Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur (z. B. 40-100ºC) durchgeführt werden.
Die Reaktionen bei dem vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren werden gemeinsam durch das folgende Reaktionsschema dargestellt, worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist. Herstellungsverfahren - 5

[Herstellungsverfahren - 6]

Hier ist ein Beispiel des Verfahrens zum Herstellen der Verbindung (A) dieser Erfindung, wobei der Substituent in 5-Stellung eine 2-(4-Chinolonyl)gruppe ist.
Die Verbindung (A12), deren Substituent in 1-Stellung ein Wasserstoffatom ist, wird üblicherweise 0,5-2 Stunden, vorzugsweise 0,5-1 Stunde, dem Rühren mit einem Überschuß an Thionylchlorid (z. B. ein 5-20-, vorzugsweise 5-10faches Äquivalent) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid oder Toluol) bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur (z. B. 40-60ºC) unterzogen. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid) gelöst. Nachdem das unlösliche Material abfiltriert wurde (z. B. durch Filtration mit Celite), wird das Filtrat zur Trockene eingeengt und nötigenfalls mit einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Ethylacetat) unter Ergeben der Verbindung (H1) gewaschen.
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (H1) wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Acetonitril) gelöst und wird anschließend üblicherweise 2-48 Stunden, vorzugsweise 24-48 Stunden, dem Rühren mit üblicherweise dem 1-3-, vorzugsweise 1-1,5fachen Äquivalent eines geeigneten halogenierten Alkylderivats oder halogenierten Aralkylderivats (z. B. 2-Methylthiobenzylchlorid oder 2,3-Dimethoxybenzylchlorid usw.) in Gegenwart von üblicherweise dem 1-3-, vorzugsweise 1,5-2fachen Äquivalent einer geeigneten Base (z. B. Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid) bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur (z. B. üblicherweise 40-100ºC, vorzugsweise 40-60ºC) unter Ergeben der Verbindung (H) unterzogen.
Nach dem Reinigen durch ein geeignetes Verfahren (z. B. Kieselgel-Säulenchromatographie) wird die Verbindung (H2) nötigenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Acetonitril oder Dimethylacetamid) gelöst und anschließend üblicherweise 1-6 Stunden, vorzugsweise 1-2 Stunden, dem Rühren mit einem Überschuß (üblicherweise das 5-30-, vorzugsweise 5-10fache Äquivalent) an einem nukleophilen Reagenz (z. B. eine 2N wäßrige Kaliumcarbonatlösung, wäßriger Ammoniak oder eine Aminverbindung) bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur (z. B. üblicherweise 40-120ºC, vorzugsweise 40-80ºC) unter Ergeben der Verbindung (A13) unterzogen.
Die Reaktionen bei dem vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren werden gemeinsam durch das folgende Reaktionsschema dargestellt, worin R -OR&sup6; ist und jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist. Herstellungsverfahren - 6
Die Ausgangsverbindung Benzylamin kann durch ein an sich bekanntes Verfahren oder ein dazu analoges Verfahren hergestellt werden.
Die so erhaltene Verbindung [A] oder ein Salz davon kann auf herkömmliche Weise, z. B. durch Umkristallisation, Destillation oder Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Wenn die Verbindung [A] auf diese Weise als freie Verbindung erhalten wird, kann sie durch ein an sich bekanntes Verfahren oder ein dazu analoges Verfahren in ein entsprechendes Salz umgewandelt werden und wenn die Verbindung [A] als Salz erhalten wird, kann sie durch ein an sich bekanntes Verfahren oder ein dazu analoges Verfahren in eine freie Verbindung oder irgendein anderes Salz umgewandelt werden.
In dem Fall, wenn die Verbindung [A] oder ein Salz davon eine optisch aktive Verbindung ist, kann sie durch ein herkömmliches Mittel zur optischen Trennung als d-Isomer und I-Isomer isoliert werden.
Die Verbindung [A] dieser Erfindung oder ihr Salz weisen eine ausgezeichnete Endothelin-Rezeptor-antagonistische Aktivität auf; sie kann daher als Endothelin- Rezeptor-Antagonist bei warmblütigen Tieren (z. B. Ratte, Maus, Meerschweinchen, Huhn, Hund, Katze, Schaf, Schwein, Rind, Affe, Mensch und andere) verwendet werden.
Wegen ihrer ausgezeichneten Endothelin-Rezeptor-antagonistischen Aktivität kann die Verbindung [A] dieser Erfindung oder ihr Salz weiterhin als prophylaktische und therapeutische Zusammensetzung gegen Hirninfarkt, Angina pectoris, Myokardinfarkt und Niereninsuffizienz verwendet werden.
Die Verbindung [A] dieser Erfindung oder ihr Salz ist sicher und von niedriger Toxizität.
Wenn die Verbindung [A] dieser Erfindung oder ihr Salz als Endothelin-Rezeptor- Antagonist oder als prophylaktische und therapeutische Mittel gegen akute Niereninsuffizienz, Myokardinfarkt, Bluthochdruck, Hirninfarkt, Angina pectoris, Arteriosklerose, Hepatopathie, Lungenhochdruck, Bronchialasthma, während einer Organoperation oder -transplantation auftretende Organunterfunktion verwendet wird, kann diese entweder oral oder nicht-oral verabreicht werden. Sie werden üblicherweise oral in Form einer festen Zubereitung wie etwa Tabletten, Kapseln, Granulat oder Pulver oder nicht-oral in Form einer intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion, Suppositorien oder Sublingualtabletten verabreicht. Die Dosierungsmengen schwanken unter anderem mit dem Grad der Symptome, Patientenalter, Geschlecht, Körpergewicht, Empfindlichkeitsunterschied, Verabreichungszeitpunkt, Abstand, der Qualität der Arzneimittelzubereitungen, Zubereitungsart, Art der wirksamen Bestandteile und sie sind nicht besonders eingeschränkt. Üblicherweise reicht die tägliche Dosierung für einen Erwachsenen von etwa 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise von etwa 1 bis 100 mg, bevorzugter von 5 bis 50 mg, in einer bis 4 verteilten Dosen je Tag.
Die Verbindungen dieser Erfindung können mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern formuliert als feste Zubereitung einschließlich Tabletten, Kapseln, Granulat und Pulver oder als flüssige Zubereitung wie etwa Sirup oder Injektionen oral oder nicht-oral verabreicht werden.
Die vorstehend angeführten, pharmazeutisch annehmbaren Träger schließen herkömmliche organische oder anorganische Träger ein, die auf dem Gebiet pharmazeutischer Zubereitungen eingesetzt werden, nämlich Arzneimittelhilfsstoffe, Gleitmittel, Bindemittel und Zerfallhilfsmittel in festen Zubereitungen, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Suspendiermittel, Isotoniemittel, Puffermittel und Lokalanästhetika in flüssigen Zubereitungen. Bei Bedarf können auch Additive wie etwa Konservierungsmittel, Antioxidantien, Farbmittel, Süßstoffe oder dergleichen eingesetzt werden.
Bevorzugte Arzneimittelhilfsstoffe werden durch Lactose, Sucrose, D-Mannit, Stärke, kristalline Cellulose und leichtes Kieselsäureanhydrid veranschaulicht.
Bevorzugte Gleitmittel werden durch Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talkum und kolloidales Siliziumoxid veranschaulicht.
Bevorzugte Bindemittel werden durch kristalline Cellulose, Sucrose, D-Mannit, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon veranschaulicht.
Bevorzugte Zerfallhilfsmittel werden durch Stärke, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, Croscarmellosenatrium und Carboxymethylstärkenatrium veranschaulicht.
Bevorzugte Lösungsmittel werden durch destilliertes Wasser zur Injektion, Alkohol, Propylenglykol, Macrogol, Sesamöl und Maisöl veranschaulicht.
Bevorzugte Lösungsvermittler werden durch Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannit, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat und Natriumcitrat veranschaulicht.
Bevorzugte Beispiele von Suspendierungsmitteln schließen Tenside wie etwa Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Glycerinmonostearat, hydrophile Polymere wie etwa Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose ein.
Bevorzugte Isotoniemittel werden durch Natriumchlorid, Glycerin und D-Mannit veranschaulicht.
Bevorzugte Puffermittel werden durch Pufferlösungen wie etwa Phosphate, Acetate, Carbonate und Citrate veranschaulicht.
Bevorzugte Lokalanästhetika werden durch Benzylalkohol veranschaulicht.
Bevorzugte Konservierungsmittel werden durch p-Hydroxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroacetsäure und Sorbinsäure veranschaulicht.
Bevorzugte Antioxidantien werden durch Sulfit und Ascorbinsäure veranschaulicht.
Durch den Zusatz einer Suspendierzusammensetzung, eines Lösungsvermittlers, einer Stabilisierungszusammensetzung, eines Isotoniemittels, eines Konservierungsmittels oder dergleichen zu der Verbindung dieser Erfindung werden intravenöse, subkutane und intramuskuläre Injektionen durch herkömmliche Verfahren hergestellt. Bei Bedarf können diese Injektionen zu lyophilisierten Zubereitungen verarbeitet werden.

Beispiele

Die folgenden Beispiele sind zu Veranschaulichungszwecken und nicht zu irgendeiner Einschränkung angegeben.
Die folgenden Verbindungen befinden sich innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung:
Verbindung von Beispiel 1,
Beispiel 2, Verbindung Nr. 1, 2, 5, 6, 10, 20, 21, 26-28 und 30,
Verbindung von Beispiel 3,
Beispiel 4, Verbindung Nr. 1, 2, 4, 5, 7-14 und 17,
Verbindung von Beispiel 10,
Beispiel 11 Verbindung Nr. 1,
Verbindung von Beispiel 12,
Beispiel 13 Verbindung Nr. 1, 2, 5, 6, 10, 11, 20 und 21,
Verbindung von Beispiel 14,
Beispiel 15 Verbindung 1, 2, 4 und 9,
Verbindung von Beispiel 16,
Beispiel 17 Verbindung Nr. 1, 3-6, 9, 10, 13 und 15,
Verbindung von Beispiel 18,
Beispiel 19 Verbindung Nr. 1, 2, 5, 6, 8 und 10-12,
Verbindung von Beispiel 20,
Beispiel 21 Verbindung Nr. 1, 3 und 5-10,
Verbindung von Beispiel 22,
Verbindung von Beispiel 23,
Beispiel 24 Verbindung Nr. 4-11,
Verbindung von Beispiel 25,
Beispiel 26 Verbindung Nr. 1, 7, 8 und 10,
Verbindung von Beispiel 27,
Beispiel 28 Verbindung Nr. 1 und 7-10,
Verbindung von Beispiel 29,
Beispiel 30 Verbindung Nr. 1 und 2,
Verbindung von Beispiel 31,
Beispiel 32 Verbindung Nr. 1,
Verbindung von Beispiel 35 und
Verbindung von Beispiel 36.
Alle anderen Bezugsbeispiele und Beispiele veranschaulichen die Herstellung von Zwischenprodukten und die Herstellung der beanspruchten Verbindungen. [Bezugsbeispiel 1] Herstellung von 2-Methoxybenzylharnstoff (chemische Formel 1)
Einer 2-Methoxybenzylamin (13,7 g, 0,1 Mol) enthaltenden wäßrigen Lösung (13 ml) wurde tropfenweise verdünnte Schwefelsäure (aus 2,8 ml konz. Schwefelsäure und 6,7 ml gereinigtem Wasser hergestellt) bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach Abschluß der tropfenweise Zugabe wurde dem Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur eine Natriumcyanat (7,65 g, 0,12 Mol) enthaltende wäßrige Lösung (70 ml) zugesetzt, was 15 Minuten in Anspruch nahm. Die als Reaktionsgemisch erhaltene Suspension wurde eine Stunde auf 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, anschließend wurden die sich daraus ergebenden kristallinen Niederschläge durch Filtration gesammelt, gefolgt von der Umkristallisation aus Ethanol unter Ergeben von 17 g (94% Ausbeute) farblosen Prismen. [Bezugsbeispiel 2] Herstellung von 6-Amino-1-(2-methoxybenzyl)pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion (chemische Formel 2)
Ein Gemisch der in Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung (10.8 g, 60 mMol), Ethylcyanacetat (7,0 g, 62 mMol) und Natriummethoxid (28%ige Methanollösung, 12,0 g, 62 mMol) wurde 72 Stunden in Ethanol (100 ml) unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und anschließend zur Trockene eingeengt. Dem Konzentrat wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, anschließend wurde dessen pH mit 1N HCl auf einen Bereich von 6 bis 7 eingestellt.
Die sich daraus ergebenden Niederschläge wurde durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch von Ethanol und Methanol (1 : 1) unter Ergeben von 10,0 g (Ausbeute 68%) blaßgelben Prismen, Schmp. 278 bis 279ºC, umkristallisiert. Die Elementaranalysenwerte waren wie in Tabelle 1 dargestellt. [Tabelle 1]

[Bezugsbeispiel 3]

Das als Bezugsbeispiel 1 und 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, während verschiedene substituierte Aminoverbindungen anstelle von 2-Methoxybenzylamin eingesetzt wurden. Die so erhaltenen, durch die chemische Formel (3) dargestellten Verbindungen werden gemeinsam in der folgenden Tabelle 2 dargestellt. [Tabelle 2]
( ) Pulver: nichtkristallines Pulver (dasselbe in der folgenden Tabelle) [Bezugsbeispiel 4] Herstellung von Ethyl-[6-amino-2,4(1H,3H)-dioxo-1-(2-methoxybenzyl)- pyrimidin-3-acetat (chemische Formel 4)
Ein Gemisch der in Bezugsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung (6,65 g, 27 mMol), Ethylbromacetat (15,0 g, 90 mMol) und Kaliumcarbonat (16,6 g, 120 mMol) wurde in Dimethylformamid (500 ml) 72 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Kühlen zur Trockene eingeengt, wozu eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (30 ml) und Ethylacetat (50 ml) zugesetzt wurden; anschließend wurde das Gemisch gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde der Extraktion mit Ethylacetat (50 ml) unterzogen. Der Extrakt wurde mit der organischen Schicht vereinigt und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatögraphie unter Ergeben von 3,5 g (39% Ausbeute) gelbem, amorphem Produkt gereinigt.
Das NMR-Spektrum der so erhaltenen gelben, amorphen Verbindung war wie folgt.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 1.27(3H, t), 3.93(3H, s), 4.21(2H, q), 4.70(2H, s), 4.91(1H, s), 5.12(2H, s), 5.31(2H, s), 6.91-7.03(2H, m), 7.27-7.40(1H, m), 7.50- 7.55(1H, m). [Bezugsbeispiel 5] Herstellung von Ethyl-[5,8-dihydro-2,4(1 H,3H)-dioxo-6-ethoxycarbonyl- 7-isopropyl-1-(2-methoxybenzyl)-5-(4-tolyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin]-3- acetat (chemische Formel 5)
Die in Bezugsbeispiel 4 erhaltene Verbindung (0,5 g, 1,5 mMol) wurde zusammen mit p-Tolualdehyd (0,54 g, 4,5 mMol) und Ethylisobutyrylacetat (0,71 g, 4,5 mMol) in Ethanol (10 ml) 90 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von 0,2 g (23% Ausbeute) gelbem, amorphem Produkt gereinigt. Das NMR-Spektrum der so erhaltenen amorphen Verbindung ist wie folgt.
¹H-NMR(200 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 0.80(3H, d), 1.06(3H, d), 1.25(3H, t), 1.26(3H, s), 2.25(3H, s), 3.58(1H, m), 3.96(3H, s), 4.12(2H, q), 4.22(2H, q), 4.62(1H, d), 4.72(1H, d), 5.07(1H, s), 5.22(1H, d), 5.32(1H, d), 6.40(1H, s), 6.90-7.50(8H, m).

[Bezugsbeispiel 6]

Das als Bezugsbeispiel 5 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, während verschiedene Aldehyde und Ethylisobutyrylacetate oder Ethylacetoacetate eingesetzt wurden. Die auf diese Weise erhaltenen, durch die chemische Formel (6) dargestellten Verbindungen werden gemeinsam in der folgenden Tabelle 3 dargestellt. [Tabelle 3] [Bezugsbeispiel 7] Herstellung von 5,8-Dihydro-2,4(1H,3H)-dioxo-6-ethoxycarbonyl-7- isopropyl-1-(2-methoxybenzyl)-5-(4-tolyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-3- essigsäure (chemische Formel 7)
Die in Bezugsbeispiel 5 erhaltene Verbindung (0,2 g, 0,35 mMol) wurde in Methanol (20 ml) gelöst. Der Lösung wurde eine 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung (2 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch, dessen pH mit 1N HCl auf einen von 2 bis 3 reichenden pH eingestellt wurde, wurde unter vermindertem Druck eingeengt, gefolgt vom Unterziehen der Extraktion mit Ethylacetat unter Ergeben von 0,13 g (68% Ausbeute) gelbem, öligem Produkt.

[Bezugsbeispiel 8]

Unter Verwenden in Bezugsbeispiel 6 bezeichneter Verbindungen wurde das in Bezugsbeispiel 7 beschriebene Verfahren wiederholt. Die so erhaltenen, durch die chemische Formel (8) dargestellten Verbindungen werden gemeinsam in der folgenden Tabelle 4 aufgeführt. [Tabelle 4] [Bezugsbeispiel 9] Herstellung von 2,4-(1H,3H)-Dioxo-6-(2-cyanethoxycarbonyl)-7-isopropyl-1-(2-methoxybenzyl)-5-(2-chinolyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin (chemische Formel 9)
Die in Bezugsbeispiel 2 erhaltene Verbindung (3,9 g, 16 mMol) wurde zusammen mit der durch dehydratisierende Kondensation von Chinolin-2-carbaldehyd und 2- Cyanethylisobutyrylacetat erhaltenen Verbindung (6,1 g, 19 mMol) in Dimethylsulfoxid (23 ml) 25 Minuten bei 125ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und anschließend in Eiswasser gegossen. Die sich daraus ergebenden bräunlichen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in Ethylacetat gelöst. Durch Waschen der Lösung mit Wasser wurden 4,3 g (49% Ausbeute) blaßgraues Pulver erhalten. Die so erhaltene Verbindung (4,3 g, 7,8 mMol) wurde in Essigsäure (50 ml) gelöst und es wurde Natriumnitrit (5,9 g) hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die organische Schicht wurde getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie unter Ergeben von 4,1 g (47% Ausbeute) gelbem, amorphem Produkt gereinigt. Die Elementaranalysenwerte werden in Tabelle 5 dargestellt. Das NMR-Spektrum und IR-Spektrum der Verbindung sind wie folgt.
¹H-NMR(200 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 1.14(6H, d), 2.12(2H, t), 3.15(1H, m), 3.89(3H, s), 3.94(2H, t), 5.61(2H, s), 6.80-6.96(3H, m), 7.21(1H, td), 7.53(1H, d), 7.59(1H, td), 7.72(1H, td) 7.88(1H, d), 8.04(1H, d), 8.22(1H, d), 8.77(1H, s).
IR(KBr): 3452, 3196, 3068, 2974, 2254, 1736, 1715, 1603, 1572, 1497 cm&supmin;¹. [Tabelle 5]

[Bezugsbeispiel 10]

Unter Verwenden weiterer Verbindungen wurde das in Bezugsbeispiel 9 beschriebene Verfahren wiederholt. Die so erhaltenen, durch die chemische Formel (10) dargestellten Verbindungen werden gemeinsam in der folgenden Tabelle 6 aufgeführt. [Tabelle 6] [Bezugsbeispiel 11] Herstellung von Ethyl-[2,4-(1H,3H)-dioxo-5-methylthio-6-ethoxycarbonyl-7-isopropyl-1-(2-methoxybenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin]-3-acetat (chemische Formel 11)
Einer Ethylisobutyrylacetat (0,48 g) enthaltenden Methanollösung (0,48 g) wurde unter Eiskühlen Natriummethoxid (28%, 0,58 g) zugesetzt. Nach 10 Minuten Rühren unter denselben Bedingungen wurde der Lösung tropfenweise Schwefelkohlenstoff zugesetzt. Nach dem Abschluß der tropfenweisen Zugabe wurde dem Reaktionsgemisch Dimethylsulfat (0,75 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in- Wasser (30 ml) gegossen, 5 Minuten gerührt und der Extraktion mit Isopropylether unter Ergeben eines gelben, öligen Produkts (0,40 g) unterzogen.
Ein Gemisch aus dem öligen Produkt, der in Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung (0,50 g, 1,5 mMol) und Kaliumcarbonat (0,31 g) wurde 5 Stunden bei 150ºC in Dimethylformamid (10 ml) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen zur Trockene eingeengt, es wurde gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde der Extraktion mit Ethylacetat (20 ml) unterzogen. Der Extrakt wurde mit der organischen Schicht vereinigt und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von 0,06 g (8% Ausbeute) gelbem, amorphem Produkt gereinigt. Das NMR-Spektrum und MS-Spektrum der auf diese Weise erhaltenen gelben, amorphen Verbindung waren wie folgt.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 1.28(3H, t), 1.35(6H, d), 1.41(3H, t), 2.21(3H, s), 3.86(3H, s), 4.20(2H, q), 4.40(2H, q), 4.40-4.60(1H, m), 4.84(2H, s), 5.59(2H, s), 6.7-7.0(3H, m), 7.15-7.3(1H, m).
MS, m/z: 530(MH)&spplus; [Bezugsbeispiel 12] Herstellung von Ethyl-[1,3,7,13-tetraoxo-1,2,3,4,7,13-hexahydro-6- isopropylpyrimido[4",5" : 6',5']pyrido[3',4' : 4,3]pyrrolo[1,2-a]chinolin]-3- acetat(chemische Formel 12)
Die in Beispiel 17 (Verbindung Nr. 16) erhaltene Verbindung (1,10 g, 2,38 mMol) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Der Lösung wurde Thionylchlorid (0,87 ml, 11,89 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 20 ml Toluol zugesetzt und anschließend wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und anschließend mit Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der so erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat unter Ergeben von 0,30 g (28% Ausbeute) eines gelben, pulverförmigen Produkts gewaschen. Die Elementaranalysenwerte werden in Tabelle 7 dargestellt. Das NMR-Spektrum, IR- Spektrum und MS-Spektrum der Verbindung sind wie folgt.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1,32-1,41 (9H, m), 4.28(2H, q), 4.37(1H, m), 4.82(2H, s), 7.47(1H, t), 7.78(1H, t), 8.30(1H, d), 8.64(1H, s), 8.78(1H, s), 9.19(1H, d)
IR(KBr): 1738, 1682, 1642, 1576, 1477, 1396 cm&supmin;¹.
FAB-MS, m/z: 461.1(MH)&spplus; [Tabelle 7] [Bezugsbeispiel 13] Herstellung von Ethyl-[1,3,7,13-tetraoxo-1,2,3,4,7,13-hexahydro-6- isopropyl-4-(2-methylthiobenzyl) pyrimido(4",5" : 6',5'] pyrido[3',4' : 4,3]- pyrrolo(1,2-a]chinolin]-3-acetat (chemische Formel 13)
Eine die in Bezugsbeispiel 12 erhaltene Verbindung (0,20 g, 0,43 mMol), 2- Methylthiobenzylchlorid (0,74 g, 4,30 mMol) und Kaliumhydrogencarbonat (0,07 g, 0,64 mMol) enthaltende Dimethylformamidlösung (5 ml) wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und es wurde der Verteilung zwischen Dichlormethan und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung unterzogen. Die organische Schicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von 0,21 g (80% Ausbeute) gelbem, pulverigem Produkt gereinigt.
Die Elementaranalysenwerte werden in Tabelle 8 dargestellt. NMR-Spektrum, IR- Spektrum und MS-Spektrum der Verbindung sind wie folgt.
¹H-NMR(200 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 1.14(6H, d), 1.34(3H, t), 2.57(3H, s), 4.23-4.34(3H, m), 4.93(2H, s), 5.76(2H, s), 6.83(1H, d), 7.03(1H, t), 7.22-7.35(2H, m), 7.47(1H, t), 7.77(1H, t), 8.32(1H, d), 8.84(1H, s), 9.18(1H, d).
IR(KBr): 1725, 1680, 1640, 1578, 1475 cm&supmin;¹.
FAB-MS, m/z: 597.1(MH)&spplus; [Tabelle 8]

[Bezugsbeispiel 14]

Unter Verwenden in Bezugsbeispiel 12 angeführter Verbindungen wurde das in Bezugsbeispiel 13 beschriebene Verfahren wiederholt. Die so erhaltenen, durch die chemische Formel (14) dargestellten Verbindungen werden in der folgenden Tabelle 9 gemeinsam aufgeführt. [Tabelle 9] [Beispiel 1] Herstellung von Ethyl-[2,4(1H,3H)-dioxo-6-ethoxycarbonyl-7-methyl-1- (2-methoxybenzyl)-5-(4-methoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin]-3- acetat (chemische Formel 15)
Die in Bezugsbeispiel 4 erhaltene Verbindung (2,1 g, 6,3 mMol) wurde zusammen mit p-Anisaldehyd (0,81 g, 6,0 mMol) und Ethylacetoacetat (0,79 g, 6,1 mMol) in Ethanol (40 ml) 130 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von 2,6 g (70% Ausbeute) gelbem, amorphem Produkt gereinigt. Die amorphe Verbindung (2,3 g, 4,1 mMol) wurde in Essigsäure (50 ml) gelöst und es wurde Natriumnitrit (2,0 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und der Extraktion mit Ethylacetat (zweimal je 100 ml) unterzogen. Die organische Schicht wurde getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von 1,8 g (77% Ausbeute) gelbem, öligem Produkt gereinigt. Das NMR-Spektrum dieses Produkts war wie folgt.
¹H-NMR(200 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 0.97(3H, t), 1.22(3H, t), 2.51(3H, s), 3.84(3H, s), 3.90(3H, s), 3.98(2H, q), 4.15(2H, q), 4.71(2H, s), 5.65(2H, s), 6.75-7.61(8H, m).

[Beispiel 2]

Unter Verwenden eines geeigneten Aldehyds anstatt p-Anisaldehyd und Ethylisobutyrylacetat oder Ethylacetoacetat wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Ergeben der entsprechenden Verbindungen der chemischen Formel 16, die in Tabelle 10 aufgeführt werden, wiederholt. [Tabelle 10] [Beispiel 3] Herstellung von t-Butyl-[2,4(1H,3H)-dioxo-6-(2-cyanethoxycarbonyl-7- isopropyl-1-(2-methoxybenzyl)-5-(2-chinolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin]- 3-acetat(chemische Formel 17)
Die in Bezugsbeispiel 9 erhaltene Verbindung (1,0 g, 1,9 mMol) wurde zusammen mit tert-Butylbromacetat (0,88 ml, 5,6 mMol) und Kaliumcarbonat (0,76 g, 5,6 mMol) in Dimethylformamid (5 ml) 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N HCl auf einen von 1 bis 2 reichenden pH eingestellt und der Verteilung zwischen Ethylacetat und Wasser unterzogen. Die organische Schicht wurde getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von 0,51 g (41% Ausbeute) gelbem, amorphem Produkt gereinigt. Die Elementaranalysenwerte der so erhaltenen Verbindung werden in Tabelle 11 dargestellt. Das NMR-Spektrum und IR-Spektrum der Verbindubg sind wie folgt. [Tabelle 11]
¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 1.15(6H, d), 1.40(9H, s), 2.14(2H, t), 3.15(1H, m), 3.90(2H, s), 3.94(2H, t), 4.59(2H, s), 5.69(2H, s), 7.22(1H, td), 7.54(1H, d), 7.60(1H, td) 7.73(1H, td), 7.88(1H, d), 8.04(1H, d), 8.22(1H, d).
IR(KBr): 3452, 2976, 2938, 2364, 2258, 1742, 1721, 1678, 1603, 1574 cm&supmin;¹.

[Beispiel 4]

Unter Verwenden der entsprechenden Verbindung als Ausgangsmaterial wurde das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren unter Ergeben von Verbindungen der chemischen Formel 18, die in Tabelle 12 aufgeführt werden, wiederholt. [Tabelle 12] [Beispiel 5] Herstellung von Ethyl-[2,4(1H,3H)-dioxo-6-(2-cyanethoxycarbonyl)-7- isopropyl-5-(2-chinolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin]-3-acetat(chemische Formel 19)
Die in Beispiel 4 erhaltene Verbindung (Verbindung Nr. 10; 10,0 g, 15,0 mMol) wurde in Aceton-Wasser (1 : 1, Vol./Vol., 600 ml) gelöst. Der Lösung wurde Cer(IV)-ammoniumnitrat (24,7 g, 45,0 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf das ¹/&sub2; Volumen eingeengt und der Rückstand wurde der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die organische Schicht wurde (mit Na&sub2;SO&sub4;) getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von 4,59 g (46% Ausbeute) gelbem, pulvrigem Produkt gereinigt. Die Elementaranalysenwerte werden in Tabelle 13 dargestellt. Das NMR-Spektrum und IR-Spektrum der auf diese Weise erhaltenen Verbindung ist wie folgt. [Tabelle 13]
¹H-NMR(200 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 1.21(3H, t), 1.35(6H, d), 2.17(2H, t), 3.25(1H, m), 3.97(2H, t), 4.15(2H, q), 4.61(2H, s), 7.53(1H, d), 7.61(1H, t), 7.74(1H, t), 7.89(1H, d), 8.05(1H, d), 8.23(1H, d), 8.56(1H, s).
IR(KBr): 3424, 3264, 2976, 2362, 1734, 1680, 1620, 1578, 1504 cm&supmin;¹. [Beispiel 6] Herstellung von Ethyl-[2,4(1H,3H)-dioxo-6-(2-cyanethoxycarbonyl)-7- isopropyl-5-(2-chinolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin]-3-acetat(chemische Formel 20)
Die Lösung der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung (Verbindung Nr. 10; 9,1 g, 13,7 mMol) in Trifluoressigsäure (50 ml) wurde 4 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Entfernen von Trifluoressigsäure eingeengt und der Rückstand wurde der Verteilung zwischen Ethylacetat-wäßriger Natriumchloridlösung unterzogen. Die organische Schicht wurde (mit Na&sub2;SO&sub4;) getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von 6,47 g (92% Ausbeute) als gelbes, pulvriges Produkt gereinigt.

[Beispiel 7]

Unter Verwenden der in Beispiel 4 (Verbindung 12) erhaltenen Verbindung wurde das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren unter Ergeben der durch die chemische Formel (21) dargestellten Verbindung wiederholt. [Beispiel 8] Herstellung von Ethyl-[2,4(1H,3H)-dioxo-6-(2-cyanethoxycarbonyl)-7- isopropyl-1-methyl-5-(2-chinolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin)-3-acetat (chemische Formel 22)
Die in Beispiel 5 erhaltene Verbindung (1,78 g, 3,5 mMol), Methyliodid (0,98 g, 6,9 mMol) und Kaliumcarbonat (1,42 g, 10,4 mMol) wurden in Dimethylformamid (70 ml) gelöst. Der Lösung wurde 1N HCl zugefügt und der Verteilung in Ethylacetat-Wasser unterzogen. Die organische Schicht wurde (mit Na&sub2;SO&sub4;) getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von 1,42 g (78% Ausbeute) gelbem, schaumigem Produkt gereinigt. Die Elementaranalysenwerte werden in Tabelle 14 dargestellt. Das NMR-Spektrum und IR- Spektrum der auf diese Weise erhaltenen Verbindung ist wie folgt. [Tabelle 14]
¹H-NMR(200 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm. 1.21(3H, t), 1.39(6H, d), 2.14(1H, t), 3.30(1H, m), 3.82(3H, s), 3.96(2H, t), 4.15(2H, q), 4.65(2H, s), 7.50(1H, d), 7.59(1H, t), 7.73(1H, t), 7.88(1H, d), 8.03(1H, d), 8.21(1H, d).
IR(KBr): 3452, 2974, 2364, 1742, 1719, 1673, 1620, 1601, 1574, 1506 cm&supmin;¹.

[Beispiel 9]

Unter Verwenden der entsprechenden Verbindungen als Ausgangsmaterial wurde das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren unter Ergeben der durch die chemische Formel (23) dargestellten Verbindung, die verschiedene Substituenten in 1-Stellung aufweist, wiederholt. Auf diese Weise erhaltene Verbindungen werden gemeinsam in der folgenden Tabelle 15 dargestellt. [Tabelle 15] [Beispiel 10] Herstellung von 2,4(1H,3H)-Dioxo-6-ethoxycarbonyl-7-isopropyl-1-(2- methoxybenzyl)-5-(4-tolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäure (chemische Formel 24)
Die in Bezugsbeispiel 7 erhaltene Verbindung (0,13 g, 0,24 mMol) wurde in Essigsäure (20 ml) gelöst. Der Lösung wurde Natriumnitrit (0,1 g) zugesetzt und das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und der Extraktion mit Ethylacetat (drei Mal jeweils 20 ml) unterzogen. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Die auf diese Weise erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat - Isopropylether (1 : 2) unter Ergeben von 0,06 g (54% Ausbeute) gelben, pulvrigen Kristallen umkristallisiert; Schmp. 190-192ºC (Zers.). Die Elementaranalysenwerte werden in Tabelle 16 dargestellt. Das NMR-Spektrum und IR-Spektrum der so erhaltenen Verbindung ist wie folgt. [Tabelle 16]
¹H-NMR(200 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 0.89(3H, t), 1.08(6H, d), 2.25(3H, s), 2.9-3.1(1H, m), 3.41(3H, s), 3.90(2H, q), 4.41(2H, s), 5.53(2H, s), 6.6-7.2(8H, m).
IR(KBr): 3456, 1717, 1671, 1562, 1518, 1495, 1466, 1386, 1371, 1305, 1247 cm&supmin;¹.

[Beispiel 11]

Unter Verwenden in Bezugsbeispiel 8 angeführter Verbindungen wurde das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wiederholt. Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen (chemische Formel 25) werden in Tabelle 17 aufgeführt. [Tabelle 17] [Beispiel 12] Herstellung von 2,4(1H,3H)-Dioxo-6-ethoxycarbonyl-7-methyl-1-(2- methoxybenzyl)-5-(4-methoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäure (chemische Formel 26)
Die in Beispiel 2 erhaltene Verbindung (Verbindung Nr. 10 : 1,5 g, 2,6 mMol) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, es wurde 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung (2,6 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mit 1N HCl auf einen von 2 bis 3 reichenden pH eingestellt und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Der Extrakt wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie unter Ergeben roher Kristalle gereinigt, gefolgt von der Umkristallisation aus Isopropylalkohol unter Ergeben von 0,63 g (46%) gelber, pulvriger Kristalle, Schmp. 190-192ºC. Die Elementaranalyse des Produkts wird in Tabelle 18 dargestellt. Das NMR-Spektrum und IR-Spektrum der Verbindung ist wie folgt. [Tabelle 18]
¹H-NMR(200 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm. 0.88(3H, t), 2.39(3H, s), 3.79(3H, s), 3.89(3H, s), 3.92(2H, q), 4.18(2H, s), 5.47(2H, s), 6.78(1H, t), 6.68(1H, d), 6.91(2H, d), 7.01(1H, d), 7.06(2H, d), 7.20(1H, t).
IR(KBr): 3450, 1717, 1669; 1609, 1564, 1518, 1483, 1381, 1278, 1247 cm&supmin;¹.

[Beispiel 13]

Unter Verwenden in Beispiel 2 (außer Verbindung Nr. 19), Beispiel 7 und Beispiel 9 angeführter Verbindungen wurde das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wiederholt. Auf diese Weise erhaltene Verbindungen (chemische Formel 27) werden in Tabelle 19 aufgeführt. [Tabelle 19] [Beispiel 14] Herstellung von 2,4(1H,3H)-Dioxo-6-carboxy-7-isopropyl-1-(2-methoxybenzyl)-5-(2-chinolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäure(chemische Formel 28)
Die in Beispiel 4 erhaltene Verbindung (Verbindung Nr. 5 : 0,20 g, 0,31 mMol) wurde in dem Gemisch aus Methanol (1,0 ml) und 1,4-Dioxan (2,0 ml) gelöst, es wurde 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,63 ml, 1,3 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N HCl auf einen von 1 bis 2 reichenden pH eingestellt und der Verteilung zwischen Ethylacetat und Wasser unterzogen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Isopropylether unter Ergeben von 0,12 g (Ausbeute 71%) blaßgelben, pulverförmigen Kristallen umkristallisiert; Schmp. über 300ºC. Die Elementaranalyse des Produkts wird in Tabelle 20 dargestellt. Das NMR- Spektrum und IR-Spektrum der Verbindung waren wie folgt. [Tabelle 20]
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1.05(6H, d), 3.19(1H, m), 3.90(3H, s), 4.47(2H, s), 5.55(2H, s), 6.83(1H, t), 6.93(1H, d), 7.05(1H, d), 7.24(1H, dd), 7.52(1H, d), 7.65(1H, dd), 7.77(1H, dd), 7.93(1H, d), 8.02(1H, dd), 8.32(1H, d), 12.97(2H, br).
IR(KBr): 3430, 2980, 1715, 1671, 1576, 1493, 1464 cm&supmin;¹.

[Beispiel 15]

Unter Verwenden in Beispiel 4 angeführter Verbindungen wurde das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wiederholt. Auf diese Weise erhaltene Verbindungen (chemische Formel 29) werden in Tabelle 21 aufgeführt. [Tabelle 21] [Beispiel 16] Herstellung von t-Butyl-[2,4(1H,3H)-dioxo-6-carboxy-7-isopropyl-1-(2- methoxybenzyl)-5-(2-chinolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin]-3-acetat(chemische Formel 30)
Die in Beispiel 3 erhaltene Verbindung (2,9 g, 4,3 mMol) wurde in dem Gemisch aus Methanol (130 ml) und Wasser (17 ml) gelöst, es wurde 2N wäßrige Kaliumcarbonatlösung (8,6 ml, 8,6 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N HCl auf einen von 2 bis 3 reichenden pH eingestellt und der Verteilung zwischen Ethylacetat und Wasser unterzogen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von 2,3 g (87% Ausbeute) gelben, pulvrigen Kristallen gereinigt; Schmp. über 300ºC. Die Elementaranalyse des Produkts wird in Tabelle 22 dargestellt. Das NMR-Spektrum und IR-Spektrum der Verbindung war wie folgt.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1.05(6H, d), 1.34(9H, s), 3.19(1H, m), 3.90(3H, s), 4.45(2H, s), 5.54(2H, s), 6.83-6.92(2H, m), 7.06(1H, d), 7.24(1H, td), 7.53(1H, d), 7.65(1H, t), 7.77(1H, t), 7.94(1H, d), 8.04(1H, d), 8.33(1H, d).
IR(KBr): 3454, 2972, 2928, 2366, 1719, 1678, 1605, 1572, 1495 cm&supmin;¹. [Tabelle 22]

[Beispiel 17]

Unter Verwenden in Beispiel 4 angeführter und anderer Verbindungen wurde das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren wiederholt. Auf diese Weise erhaltene Verbindungen (chemische Formel 31) werden in Tabelle 23 aufgeführt. [Tabelle 23] [Beispiel 18] Herstellung von t-Butyl-[2,4(1H,3H)-dioxo-6-carboxy-7-isopropyl-1-(2- methoxybenzyl)-5-[2-(4-chinolonyl)]pyrido[2,3-d]pyrimidin]-3-acetat (chemische Formel 32)
Die in Beispiel 16 erhaltene Verbindung (500 mg, 0,82 mMol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Der Lösung wurde Thionylchlorid (0,60 ml, 8,20 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dimethylacetamid (40 ml) gelöst und 22 Stunden bei 90ºC mit 2N wäßriger Kaliumcarbonatlösung gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, mit 1N HCl auf einen von 1 bis 2 reichenden pH eingestellt und der Extraktion mit Ethylacetat (150 ml) unterzogen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von 190 mg (37% Ausbeute) blaßbraunem Pulver gereinigt. Das auf diese Weise erhaltene Pulver wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropanol und Isopropylether unter Ergeben von 40 mg (8% Ausbeute) blaßbraunen, pulverigen Kristallen umkristallisiert; Schmelzpunkt mehr als 300ºC. Die Elementaranalysenwerte werden in Tabelle 24 dargestellt. Das NMR-Spektrum und IR-Spektrum der so erhaltenen Verbindung sind wie folgt.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ ppm: 0,97 (3H, d), 1,07 (3H, d), 1.33(9H, s), 3.46(1H, m), 3.90(3H, s), 4.48(2H, s), 5.52(2H, q), 5.92(1H, s), 6.80(2H, s), 7.04(1H, d), 7.22(1H, td), 7.28(1H, t), 7.44(1H, d),7.58(1H, td), 8.10(1H, d), 11.81(1H, s).
IR(KBr): 3452, 2974, 1717, 1673, 1638, 1601, 1570, 1510, 1473, cm&supmin;¹. [Tabelle 24]

[Beispiel 19]

Unter Verwenden in Beispiel 17 und anderen angeführter Verbindungen wurde das in Beispiel 18 beschriebene Verfahren wiederholt. So erhaltene Verbindungen (chemische Formel 33) werden in Tabelle 25 aufgeführt. [Tabelle 25] [Beispiel 20] Herstellung von 2,4(1H,3H)-Dioxo-6-carboxy-7-isopropyl-1-(2-methoxybenzyl)-5-[2-(4-chinolonyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäure (chemische Formel 34)
Die in Beispiel 19 erhaltene Verbindung (Verbindung Nr. 2 : 0,19 g, 0,32 mMol) wurde in dem Gemisch aus Methanol (2,0 ml) und Tetrahydrofuran (2,0 ml) gelöst, dem 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,64 ml, 1,3 mMol) zugesetzt wurde, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N HCl auf einen von 1 bis 2 reichenden pH eingestellt und der Extraktion mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran unterzogen.
Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Isopropylether unter Ergeben von 0,08 g (44% Ausbeute) farblosen, pulverigen Kristallen umkristallisiert; Schmp. über 300ºC. Die Elementaranalyse des Produkts wird in Tabelle 26 dargestellt. Das NMR-Spektrum und IR-Spektrum der Verbindung waren wie folgt.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1.01(3H, d), 1.13(3H, d), 3.18(1H, m), 3,90(3H, s), 4.55(2H, q), 5.53(2H, q), 5.92(1H, s), 6.81-6.94(2H, m), 7.04(1H, d), 7.24(1H, t), 7.35(1H, t), 7.47(1H, d), 7.65(1H, t), 8.12(1H, d), 11.90(1H, s), 13.0(1H, brs).
IR(KBr): 3444, 2974, 1719, 1676, 1574, 1493 cm&supmin;¹. [Tabelle 26]

[Beispiel 21]

Unter Verwenden in Beispiel 19 und anderen angeführter Verbindungen wurde das in Beispiel 20 beschriebene Verfahren wiederholt. So erhaltene Verbindungen (chemische Formel 35) werden in Tabelle 27 aufgeführt. [Tabelle 27] [Beispiel 22] Herstellung von t-Butyl-[2,4(1H,3H)-dioxo-6-ethoxycarbonyl-7-isopropyl-1-(2-methoxybenzyl)-5-[2-(4-chinolonyl)]pyrido[2,3-d]pyrimidin]- 3-acetat (chemische Formel 36)
Die in Beispiel 18 erhaltene Verbindung (0,35 g, 0,56 mMol) wurde mit Ethyliodid (0,10 g, 0,91 mMol) in Dimethylformamid (5,0 ml) eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N HCl auf einen von 1 bis 2 reichenden pH eingestellt und der Verteilung in Ethylacetat und Wasser unterzogen. Die organische Schicht wurde getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie unter Ergeben Von 0,18 g (49% Ausbeute) blaßbraunem, amorphem Produkt gereinigt. Die Elementaranalysenwerte der so erhaltenen Verbindung werden in Tabelle 28 dargestellt. Das NMR-Spektrum und IR-Spektrum der Verbindung sind wie folgt. [Tabelle 28]
¹H-NMR(200 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 0.98(3H, t), 1.08(3H, d), 1.19(3H, d), 1.42(9H, s), 3.15(1H, m), 3.88(3H, s), 4.09(2H, t), 4.61(2H, q), 5.64(2H, q), 6.16(1H, s), 6.79-7.01(3H, m), 7.18-7.37(3H, m), 7.59(1H, td), 8.33(1H, dd).
IR(KBr): 3450, 2978, 2936, 1721, 1682, 1638, 1605, 1574, 1510, 1460 cm&supmin;¹. [Beispiel 23] Herstellung von 2,4(1H,3H)-Dioxo-6-ethoxycarbonyl-7-isopropyl-1-(2- methoxybenzyl)-5-[2-(4-chinolonyl)]pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäure (chemische Formel 37)
Die in Beispiel 22 erhaltene Verbindung (0,15 g, 0,23 mMol) wurde in Dichlormethan gelöst und wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylalkohol und Isopropylether unter Ergeben von 0,12 g (86% Ausbeute) blaßgelben, pulverigen Kristallen umkristallisiert; Schmp. 214-216ºC. Die Elementaranalyse des Produkts wird in Tabelle 29 dargestellt. Das NMR-Spektrum und IR-Spektrum der Verbindung waren wie folgt. [Tabelle 29]
¹H-NMR(200 MHz, DMSO-&sub6;) δ ppm: 0.79(3H, t), 0.99(3H, d), 1.13(3H, d), 3.10(1H, m), 3.89(3H, s), 4.00(2H, t), 4.55(2H, q), 5.53(2H, q), 5.92(1H, s), 6.79-6.92(2H, m), 7.05(1H, d), 7.24(1H, t), 7.37(1H, t), 7.49(1H, d), 7.68(1H, t), 8.13(1H, d), 12.18(1H, br).
IR(KBr): 3444, 2972, 2936, 1719, 1680, 1603, 1574, 1492, 1462 cm&supmin;¹.

[Beispiel 24]

Unter Verwenden von Verbindungen, bei denen der Substituent in 3-Stellung -CH&sub2;COO(t-C&sub4;H&sub9;) ist, wurde das in Beispiel 23 beschriebene Verfahren wiederholt. Auf diese Weise erhaltene Verbindungen (chemische Formel 38) werden in Tabelle 30 aufgeführt. [Tabelle 30] [Beispiel 25] Herstellung von Ethyl-[2,4(1H,3H)-dioxo-6-isobutoxycarbonyl-7-isopropyl-1-(2-methoxybenzyl)-5-(2-chinolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin]-3-acetat (chemische Formel 39)
Die in Beispiel 17 erhaltene Verbindung (Verbindung Nr. 1 : 0,26 g, 0,44 mMol) wurde in Dimethylformamid gelöst und wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur mit Isobutylbromid (0,14 ml, 1,31 mMol) und Kaliumcarbonat (0,19 g, 1,36 mMol) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N HCl auf einen von 1 bis 2 reichenden pH eingestellt und der Verteilung zwischen Ethylacetat und Wasser unterzogen. Die organische Schicht wurde getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von 0,21 g (Ausbeute 75%) farblosem, amorphem Produkt gereinigt. Die Elementaranalyse des Produkts wird in Tabelle 31 dargestellt. Das NMR-Spektrum und IR-Spektrum der Verbindung waren wie folgt. [Tabelle 31]
¹H-NMR(200 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm: 0.66(6H, d), 1.14(6H, d), 1.23(3H, t), 1.55(1H, m), 3.14(1H, m), 3.53(2H, d), 3.91(3H, s), 4.14(2H, q), 4.68(2H, s), 5.69(2H, s), 6.86-7.00(3H, m), 7.21(1H, td), 7.50(1H, d), 7.56(1H, t), 7.71(1H, td), 7.86(1H, d), 8.04(1H, d), 8.19(1H, d).
IR(KBr): 3456, 2976, 2968, 1721, 1678, 1574, 1495 cm&supmin;¹.

[Beispiel 26]

Unter Verwenden der in Beispiel 16 und 17 erhaltenen Verbindungen wurde das in Beispiel 25 beschriebene Verfahren wiederholt. Die so erhaltenen Verbindungen (chemische Formel 40) werden in Tabelle 32 aufgeführt. [Tabelle 32] [Beispiel 27] Herstellung von 2,4(1H,3H)-Dioxo-6-isobutoxycarbonyl-7-isopropyl-1- (2-methoxybenzyl)-5-(2-chinolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäure (chemische Formel 41)
Die in Beispiel 25 erhaltene Verbindung (0,19 g, 0,30 mMol) wurde in dem Lösungsmittelgemisch aus Methanol (2,0 ml) und Tetrahydrofuran (2,0 ml) gelöst, dem 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,60 ml, 1,2 mMol) zugesetzt wurde, und das Gemisch wurde 110 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N HCl auf einen von 1 bis 2 reichenden pH eingestellt und der Verteilung zwischen Ethylacetat und Wasser unterzogen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropanol und Hexan unter Ergeben von 0,11g (61% Ausbeute) farblosen, pulverigen Kristallen umkristallisiert; Schmp. 224-225ºC. Die Elementaranalyse des Produkts wird in Tabelle 33 dargestellt. Das NMR-Spektrum und IR-Spektrum der Verbindung waren wie folgt.
¹H-NMR(200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ ppm: 0.57(6H, d), 1.03(6H, d), 1.38(1H, m), 3.10(1H, m), 3.50(2H, br), 3.90(3H, s), 4.50(2H, s), 5.54(2H, s), 6.83(1H, t), 6.94(1H, d), 7.06(1H, d), 7.24(1H, t), 7.56(1H, d), 7.65(1H, t), 7.78(1H, t), 7.90(1H, d), 8.02(1H, d), 8.34(1H, d).
IR (KBr): 3480, 2970, 1717, 1665, 1574, 1466 cm&supmin;¹. [Tabelle 33]

[Beispiel 28)

Unter Verwenden der in Beispiel 2 (Verb. Nr. 27, 28) und Beispiel 26 erhaltenen Verbindungen wurde das in Beispiel 27 beschriebene Verfahren wiederholt. Die so erhaltenen Verbindungen (chemische Formel 42) werden in Tabelle 34 aufgeführt. [Tabelle 34] [Beispiel 29] Herstellung von 2,4(1H,3H)-Dioxo-6-cyanethoxycarbonyl-7-isopropyl-1- (2-methoxybenzyl)-5-(2-chinolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäure (chemische Formel 43)
Die in Beispiel 3 erhaltene Verbindung (0,30 g, 0,45 mMol) wurde in Dichlormethan (3,0 ml) gelöst und wurde 4, 5 Stunden bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (1 ml) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von 0,31 g blaßgelben, pulverigen Kristallen gereinigt. Die Kristalle wurden aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Hexan unter Ergeben von 0,21 g (78% Ausbeute) farblosen, pulverigen Kristallen umkristalllisiert; Schmp. 115-116ºC, Die Elementaranalyse des Produkts wird in Tabelle 35 dargestellt. Das NMR-Spektrum und IR-Spektrum der Verbindung waren wie folgt. [Tabelle 35]
¹H-NMR(200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1.06(6H, d), 2.50(2H, t), 3.78(2H, t), 3.13(1H, m), 3.91(3H, s), 4.50(2H, s), 5.55(2H, s), 6.84(1H, t), 6.95(1H, d), 7.05(1H, d), 7.21(1H, t), 7.59(1H, d), 7.67(1H, t),7.79(1H, t), 7.97(1H, d), 8.04(1H, d), 8.35(1H, d).
IR(KBr): 3438, 2972, 2270, 1719, 1676, 1574, 1495, 1466 cm&supmin;¹.

[Beispiel 30]

Unter Verwenden der in Beispiel 4 (Verb. Nr. 1) und Beispiel 26 (Verb. Nr. 10-12) erhaltenen Verbindungen wurde das in Beispiel 29 beschriebene Verfahren wiederholt. Die so erhaltenen Verbindungen (chemische Formel 44) werden in Tabelle 36 aufgeführt. [Tabelle 36] [Beispiel 31] Herstellung von Ethyl-[,4(1H,3H)-dioxo-6-carboxy-7-isopropyl-1-(2- methylthiobenzyl)-5-[2-(4-chinolonyl)]pyrido[2,3-d]pyrimidin]-3-acetat (chemische Formel 45)
Die die in Bezugsbeispiel 13 erhaltene Verbindung (150 mg, 0,25 mMol), 2N wäßrige Kaliumcarbonatlösung (1,25 ml, 2,50 mMol) und Wasser (1,5 ml) enthaltende Acetonitrillösung (15 ml) wurde 30 Minuten bei einer Temperatur von 50ºC gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde 1N HCl (5 ml) zugesetzt und es wurde der Verteilung zwischen Ethylacetat und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung unterzogen. Die organische Schicht wurde mit MgSO&sub4; getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Isopropanol unter Ergeben von 83 mg (54% Ausbeute) farblosem, pulverigem Produkt umkristallisiert; Schmp. 167-170ºC. Die Elementaranalyse des Produkts wird in Tabelle 37 dargestellt. Das NMR-Spektrum, IR-Spektrum und MS-Spektrum der Verbindung waren wie folgt.
¹H-NMR(500 MHz, DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1.03(6H, d), 1.15(3H, t), 2.59(3H, s), 3.16-3.24(1H, m), 4.11(2H, q), 4.59(1H, d) 4.69(1H, d), 5.53(2H, s), 6.29(1H, s), 6.86(1H, d), 7.09(1H, t) 7.29(1H, t), 7.41(1H, d), 7.50(1H, t), 7.63(1H, d), 7.79(1H, t), 8.21(1H, d), 12.90(1H, bds).
IR(KBr): 3428, 1721, 1678, 1574, 1491, 1369 cm&supmin;¹.
FAB-MS m/z: 615.1(MH&spplus;). [Tabelle 37]

[Beispiel 32]

Unter Verwenden der in Bezugsbeispiel 14 erhaltenen Verbindungen wurde das in Beispiel 31 beschriebene Verfahren wiederholt. Die so erhaltenen Verbindungen (chemische Formel 46) werden in Tabelle 38 aufgeführt. [Tabelle 38] [Beispiel 33] Herstellung von t-Butyl-[2,4(1H,3H)-dioxo-6-carbamoyl-7-isopropyl-1- (2-methoxybenzyl)-5-[2-(4-chinolonyl)]pyrido[2,3-d]pyrimidin]-3- acetat (chemische Formel 47)
Die in Beispiel 16 erhaltene Verbindung (500 mg, 0,82 mMol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Der Lösung wurde Thionylchlorid (0,60 ml, 8,20 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zur Trockene eingeengt.
Der Rückstand wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran (5 ml) und Dimethylacetamid (20 ml) gelöst und wurde anschließend mit 25%igem wäßrigem Ammoniak (10 ml) 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit 1N HCl auf einen von 1 bis 2 reichenden pH eingestellt und anschließend der Extraktion mit Ethylacetat (150 ml) unterzogen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben von 310 mg (61% Ausbeute) farblosem Pulver gereinigt. Das so erhaltene Pulver wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Isopropanol und Isopropylether unter Ergeben von 170 mg (33% Ausbeute) farblosen, pulverigen Kristallen umkristallisiert; Schmp. mehr als 300ºC. Die Elementaranalysenwerte werden in Tabelle 39 dargestellt. Das NMR- Spektrum und IR-Spektrum der so erhaltenen Verbindung sind wie folgt.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) d ppm: 1.01(3H, d), 1.13(3H, d), 1.37(9H, s), 3.20(1H, m), 3.90(3H, s), 4.53(2H, s), 5.53(2H, s), 6.06(1H, s), 6.83-6.89(2H, m), 7.06(1H, d), 7.23(1H, td), 7.32(1H, t), 7.44(1H, d), 7.63(1H, t), 7.75(1H, br), 7.95(1H, br), 8.11(1H, d), 11.82(1H, br).
IR(KBr): 3428, 1721, 1678, 1638, 1605, 1572, 1512, 1475 cm&supmin;¹. [Tabelle 39]

[Beispiel 34]

Unter Verwenden der in Beispiel 16 erhaltenen Verbindungen wurde das in Beispiel 33 beschriebene Verfahren wiederholt, während eine 70%ige wäßrige Ethylaminlösung anstelle von 25%igem wäßrigem Ammoniak eingesetzt wurde. Die so erhaltene Verbindung (chemische Formel 48) wird in Tabelle 40 aufgeführt. [Tabelle 40] [Beispiel 35] Herstellung von t-Butyl-[2,4(1H,3H)-dioxo-6-carboxy-7-isopropyl-1-(2- methoxybenzyl)-5-(chinolin-1-oxid-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin]-3- acetat (chemische Formel 49)
Die in Beispiel 16 erhaltene Verbindung (300 mg, 0,49 mMol wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Der Lösung wurde m-Chlorbenzoylhydroperoxid (0,25 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde unter Ergeben von 200 mg (65% Ausbeute) farbloser, pulverförmiger Kristalle Isopropylether (80 ml) zugesetzt; Schmp. 176- 178ºC. Die Elementaranalysenwerte werden in Tabelle 41 dargestellt. Das NMR- Spektrum und IR-Spektrum der so erhaltenen Verbindung waren wie folgt.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1.07(6H, d), 1.34(9H, s), 3.33(1H, m), 3.90(3H, s), 4.44(2H, s), 5.53(2H, s), 6.79-6.90(2H, m), 7.05(1H, d), 7.24(1H, td), 7.43(1H, d), 7.80-7.97(3H, m), 8.12(1H, d), 8.49(1H, d).
IR(KBr): 3445, 2974, 2372, 1719, 1673, 1572, 1460 cm&supmin;¹. [Tabelle 41]

[Beispiel 36]

Unter Verwenden der in Beispiel 17 (Verb. Nr. 15) erhaltenen Verbindungen wurde das in Beispiel 35 beschriebene Verfahren wiederholt. Die so erhaltene Verbindung (chemische Formel 50) werden in Tabelle 42 aufgeführt. [Tabelle 42]

[Beispiel 37]

Formulierung die Verbindung dieser Erfindung als wirksamen Bestandteil enthaltender Tabletten (1)

Unter Verwenden von 100 mg Verbindung Nummer 2 in Beispiel 19 der vorliegenden Erfindung, 165 mg Lactose, 25 mg Maisstärke, 4 mg Polyvinylalkohol, 5 mg Avicel und 1 mg Magnesiumstearat werden durch ein herkömmliches Verfahren Tabletten hergestellt.

[Beispiel 38]

Formulierung die Verbindung dieser Erfindung als wirksamen Bestandteil enthaltender Tabletten (2)

Unter Verwenden von 100 mg Verbindung aus Beispiel 10 der vorliegenden Erfindung, 165 mg Lactose, 25 mg Maisstärke, 4 mg Polyvinylalkohol, 5 mg Avicel und 1 mg Magnesiumstearat werden durch ein herkömmliches Verfahren Tabletten hergestellt.

[Beispiel 39]

Formulierung die Verbindung dieser Erfindung als wirksamen Bestandteil enthaltender Tabletten (3)

Unter Verwenden von 100 mg Verbindung aus Beispiel 12 der vorliegenden Erfindung, 165 mg Lactose, 25 mg Maisstärke, 4 mg Polyvinylalkohol, 5 mg Avicel und 1 mg Magnesiumstearat werden durch ein herkömmliches Verfahren Tabletten hergestellt.

[Beispiel 40]

Formulierung die Verbindung dieser Erfindung als wirksamen Bestandteil enthaltender Tabletten (4)

Unter Verwenden von 100 mg Verbindung aus Beispiel 20 der vorliegenden Erfindung, 165 mg Lactose, 25 mg Maisstärke, 4 mg Polyvinylalkohol, 5 mg Avicel und 1 mg Magnesiumstearat werden durch ein herkömmliches Verfahren Tabletten hergestellt.

[Beispiel 41]

Formulierung die Verbindung dieser Erfindung als wirksamen Bestandteil enthaltender Tabletten (5)

Unter Verwenden von 100 mg in Beispiel 21 der vorliegenden Erfindung erhaltener Verbindung der Verbindungsnummer 9, 165 mg Lactose, 25 mg Maisstärke, 4 mg Polyvinylalkohol, 5 mg Avicel und 1 mg Magnesiumstearat werden durch ein herkömmliches Verfahren Tabletten hergestellt.

[Beispiel 42]

Formulierung einer die Verbindung dieser Erfindung als wirksamen Bestandteil enthaltenden Injektionslösung (1)

In 15 mg 1M wäßriger Natriumhydroxidlösung werden 5 g der in Beispiel 19 der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindung der Verbindungsnummer 2 gelöst. Die Lösung wird mit 0,1M HCl auf pH 7,6 eingestellt und es wird Wasser zur Injektion zugesetzt, um das Gesamtvolumen auf 100 ml zu bringen. Diese Lösung wird der Sterilfiltration mittels eines Membranfilters von 0,22 um unterzogen und in Portionen zu je 2 ml in sterilisierte Gläschen verteilt, gefolgt von herkömmlicher Lyophilisierung unter Ergeben lyophilisierter Injektionslösungen in Form von 100 mg/Gläschen.

[Beispiel 43]

Formulierung einer die Verbindung dieser Erfindung als wirksamen Bestandteil enthaltenden Injektionslösung (2)

In 15 mg 1M wäßriger Natriumhydroxidlösung werden 5 g der in Beispiel 10 der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindung gelöst. Die Lösung wird mit 0,1M HCl auf pH 7,6 eingestellt und es wird Wasser zur Injektion zugesetzt, um das Gesamtvolumen auf 100 ml zu bringen. Diese Lösung wird der Sterilfiltration mittels eines Membranfilters von 0,22 um unterzogen und in Portionen zu je 2 ml in sterilisierte Gläschen verteilt, gefolgt von herkömmlicher Lyophilisierung unter Ergeben lyophilisierter Injektionslösungen in Form von 100 mg/Gläschen.

[Beispiel 44]

Formulierung einer die Verbindung dieser Erfindung als wirksamen Bestandteil enthaltenden Injektionslösung (3)

In 15 mg 1M wäßriger Natriumhydroxidlösung werden 5 g der in Beispiel 12 der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindung gelöst. Die Lösung wird mit 0,1M HCl auf pH 7,6 eingestellt und es wird Wasser zur Injektion zugesetzt, um das Gesamtvolumen auf 100 ml zu bringen. Diese Lösung wird der Sterilfiltration mittels eines Membranfilters von 0,22 um unterzogen und in Portionen zu je 2 ml in sterilisierte Gläschen verteilt, gefolgt von herkömmlicher Lyophilisierung unter Ergeben lyophilisierter Injektionslösungen in Form von 100 mg/Gläschen.

[Beispiel 45]

Formulierung einer die Verbindung dieser Erfindung als wirksamen Bestandteil enthaltenden Injektionslösung (4)

In 15 mg 1M wäßriger Natriumhydroxidlösung werden 5 g der in Beispiel 20 der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindung gelöst. Die Lösung wird mit 0,1M HCl auf pH 7,6 eingestellt und es wird Wasser zur Injektion zugesetzt, um das Gesamtvolumen auf 100 ml zu bringen. Diese Lösung wird der Sterilfiltration mittels eines Membranfilters von 0,22 um unterzogen und in Portionen zu je 2 ml in sterilisierte Gläschen verteilt, gefolgt von herkömmlicher Lyophilisierung unter Ergeben lyophilisierter Injektionslösungen in Form von 100 mg/Gläschen.

[Beispiel 46]

Formulierung einer die Verbindung dieser Erfindung als wirksamen Bestandteil enthaltenden Injektionslösung (5)

In 15 mg 1M wäßriger Natriumhydroxidlösung werden 5 g der in Beispiel 21 der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindung gelöst. Die Lösung wird mit 0,1M HCl auf pH 7,6 eingestellt und es wird Wasser zur Injektion zugesetzt, um das Gesamtvolumen auf 100 ml zu bringen. Diese Lösung wird der Sterilfiltration mittels eines Membranfilters von 0,22 um unterzogen und in Portionen zu je 2 ml in sterilisierte Gläschen verteilt, gefolgt von herkömmlicher Lyophilisierung unter Ergeben lyophilisierter Injektionslösungen in Form von 100 mg/Gläschen.

[Pharmakologischer Versuch - 1]

Endothelinrezeptortest

Endothelin-A-Rezeptoren wurden durch Verdünnen einer Schweine-Vorhofherzmuskelmembranfraktion mit einem Testpuffer [20 mM Tris-HCl, 2 mM EGTA (Ethylenglykolbis(2-aminoethylether)tetraessigsäure), 5mM Magnesiumacetat, 0,1% BSA (Rinderserumalbumin), 0,03% NaN&sub3;, 0,5 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid), 20 ug/ml Leupeptin, 4 ug/ml E-64 (Produkte des Peptide Institute), 1 ug/ml Pepstatin, (pH 7,2)] unter Bereiten einer Lösung der Schweine- Vorhofherzmuskelmembranfraktion (12 ug/ml) hergestellt.
Endothelin-B-Rezeptor wurde durch Verdünnen einer Rinderhirnmembranfraktion mit demselben Testpuffer wie vorstehend angeführt unter Bereiten einer Lösung mit einer Konzentration von 180 ug/ml hergestellt.
100 ul jeder Portion wurden 5 nM [1251]Endothelin-1 (2 ul) zugesetzt. Eine Dimethylsulfoxidlösung (3 ul) der Probe wurde zugesetzt und 60 Minuten bei 25ºC inkubiert.
Weiter wurden zum Bestimmen des maximalen Bindungsausmaßes (B&sub0;) und des nichtspezifischen Bindungsausmaßes (NSB) Ansätze, denen eine Dimethylsulfoxidlösung (3 ul) oder eine Endothelin-1 (10&supmin;&sup5; M) enthaltende Dimethylsulfoxidlösung (3 ul) zugesetzt worden war, ebenfalls inkubiert.
Diese Ansätze wurden mit 0,05% CHAPS (3-[(3-Chloramidopropyl)dimethylammonio]-1-propansulfonat)-Testpuffer (1,5 ml) ergänzt, der Filtration durch ein Glasfaserfilter GF/F (Handelsname; Produkt von Wattman Ltd. (England)) unterzogen und anschließend mit demselben Puffer (1,5 ml) gewaschen.
Die Radioaktivität auf dem Filter wurde in einem Gammazähler zum Bestimmen des Prozentsatzes der maximalen Bindung (PMB) gemäß der folgenden Rechenformel gezählt.
Die eine PMB = 50% verursachende Konzentration wurde als IC&sub5;&sub0;-Wert bestimmt. IC&sub5;&sub0;-Werte einiger Verbindungen dieser Erfindung, die in den vorstehenden Beispielen synthetisiert wurden, werden in Tabelle 43 dargestellt.
PMB = [(B-NSB)/(B&sub0;-NSB)] · 100 [Tabelle 43]

[Pharmakologischer Versuch - 2]

Endothelinrezeptortest

Endothelinrezeptoren (ET) wurden durch Verdünnen von Insektenzellenmembranfraktionen (Sf9), bei denen humane Endothelin-A-Rezeptoren (ETA) oder humane Endothelin-B-Rezeptoren (ETB) auftraten, mit einem Testpuffer [20 mM Tris-HCl, 2 mM EGTA (Ethylenglykolbis(2-aminoethylether)tetraessigsäure), 5mM Magnesiumacetat, 0,1% BSA (Rinderserumalbumin), 0,03% NaN&sub3;, 0,5 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid), 20 ug/ml Leupeptin, 4 ug/ml E-64 (Produkte des Peptide Institute), 1 ug/ml Pepstatin, (pH 7,2)] in einer Konzentration von 1,4 ug/l, im ersten Fall beziehungsweise 0,7 ug/l, im letzten Fall hergestellt.
100 ul jeder Portion wurden 5 nM [¹²&sup5;I]Endothelin-1 (2 ul) zugesetzt. Eine Dimethylsulfoxidlösung (3 ul) der Probe wurde zugesetzt und 60 Minuten bei 25ºC inkubiert.
Weiter wurden zum Bestimmen des maximalen Bindungsausmaßes (B&sub0;) und des nichtspezifischen Bindungsausmaßes (NSB) Ansätze, denen eine Dimethylsulfoxidlösung (3 ul) oder eine Endothelin-1 (10&supmin;&sup5; M) enthaltende Dimethylsulfoxidlösung (3 ul) zugesetzt worden war, ebenfalls inkubiert.
Diese Ansätze wurden mit 0,05% CHAPS (3-[(3-Chloramidopropyl)dimethylammonio]-1-propansulfonat)-Testpuffer (1,5 ml) ergänzt, der Filtration durch ein Glasfäserfilter GF/F (Handelsname; Produkt von Wattman Ltd. (England)) unterzogen und anschließend mit demselben Puffer (1,5 ml) gewaschen.
Die Radioaktivität auf dem Filter wurde in einem Gammazähler zum Bestimmen des Prozentsatzes der maximalen Bindung (PMB) gemäß der vorstehenden Rechenformel gezählt. Die eine PMB = 50% verursachende Konzentration wurde als IC&sub5;&sub0;-Wert bestimmt. IC&sub5;&sub0;-Werte einiger Verbindungen dieser Erfindung, die in den vorstehenden Beispielen synthetisiert wurden, werden in Tabelle 44 dargestellt. [Tabelle 44]
Gemäß dem in Tabelle 43 und 44 dargestellten Ergebnis ist bewiesen worden, daß die Verbindung [A] der Erfindung oder ihr Salz eine ausgezeichnete Endothelinrezeptor-antagonistische Wirkung sowohl auf den Endothelin-A-Rezeptor als auch Endothelin-B-Rezeptor aufweist.
Die Verbindungen dieser Erfindung weisen eine Endothelinrezeptor-antagonistische Wirkung auf und sind als prophylaktische und therapeutische Mittel gegen akute Niereninsuffizienz, Myokardinfarkt, Bluthochdruck, Hirninfarkt, Angina pectoris, Arteriosklerose, Hepatopathie, Lungenhochdruck, Bronchialasthma und während einer Organoperation oder -transplantation auftretender Organunterfunktion wirksam.

Claims

1. Pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivat, das durch die Formel

dargestellt wird, wobei

R¹ eine Benzylgruppe ist, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppen substituiert ist;

R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist;

R³ i) eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert ist; oder

ii) eine Chinolylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Oxogruppe oder Hydroxygruppe substituiert ist;

ist;

R&sup4; COOR&sup6; ist, wobei R&sup6; Wasserstoff oder eine gegebenenfalls mit Cyan substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist; und

R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist;

oder ein Salz davon.

2. 2,4(1H,3H)-Dioxo-6-ethoxycarbonyl-7-isopropyl-1-(2-methoxybenzyl)-5- (4-tolyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäure oder ein Salz davon.

3. 2,4(1H,3H)-Dioxo-6-ethoxycarbonyl-7-methyl-1-(2-methoxybenzyl)-5-(4- methoxyphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäure oder ein Salz davon.

4. Ethyl[2,4(1H,3H)-dioxo-6-carboxy-7-isopropyl-1-(2-methoxybenzyl)-5-[2- (4-chinolonyl)]pyrido[2,3-d]pyrimidin]-3-acetat oder ein Salz davon.

5. 2,4(1H,3H)-Dioxo-6-carboxy-7-isopropyi-1-(2-methoxybenzyl)-5-[2-(4- chinolonyl)]pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäure oder ein Salz davon.

6. 2,4(1H,3H)-Dioxo-6-carboxy-7-isopropyl-1-(2-methylthiobenzyl)-5-[2-(4- chinolonyl)]pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-essigsäure oder ein Salz davon.

7. Verfahren zur Herstellung eines Pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivats oder eines Salzes davon gemäß Anspruch 1, das folgendes umfasst:

(1) Oxidation einer Verbindung oder ihres Salzes, wobei die Verbindung durch die Formel (B)

dargestellt wird, wobei jedes Symbol wie in Anspruch 1 definiert ist;

(2) Umsetzen einer Verbindung oder ihres Salzes, wobei die Verbindung durch die Formel (D)

dargestellt wird, wobei jedes Symbol wie oben definiert ist, mit einem halogenierten Alkylcarboxylat-Derivat, das durch die Formel

X-CH&sub2;-COOR²

dargestellt wird, wobei X ein Halogenatom ist und R² wie oben definiert ist;

(3) wenn R³ eine 2-(4-Chinolonyl)-Gruppe ist und R&sup4; eine Carboxygruppe ist:

Oxidation einer Verbindung oder ihres Satzes, wobei die Verbindung durch die Formel (E)

dargestellt wird, wobei jedes Symbol wie oben definiert ist;

(4) Umsetzen einer Verbindung oder ihres Salzes, wobei die Verbindung durch die Formel (F)

dargestellt wird, wobei jedes Symbol wie oben definiert ist, mit einem halogenierten Benzylderivat, das durch die Formel

R¹-X²

dargestellt wird, wobei X² ein Halogenatom ist und R¹ wie oben definiert ist;

(5) wenn R³ eine 2-(4-Chinolonyl)-Gruppe ist:

Umsetzen einer Verbindung oder ihres Salzes, wobei die Verbindung durch die Formel (H)

dargestellt wird, wobei jedes Symbol wie oben definiert ist, mit einem Nucleophil, das in der Lage ist, einen Substituenten der Formel -OR&sup6; einzuführen, wobei R&sup6; wie oben definiert ist; oder

(6) wenn R² Wasserstoff ist:

Hydrolysieren einer Verbindung oder ihres Salzes, wobei die Verbindung durch die Formel (A)

dargestellt wird, wobei R² eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist und die anderen Symbole wie oben definiert sind.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Endothelin-Rezeptor-Antagonist geeignet ist und die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung, die aus dem Pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivat gemäß Anspruch 1 ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst.

9. Pharmakon gemäß Anspruch 8, wobei der Endothelin-Rezeptor-Antagonist als Therapeutikum für akute Niereninsuffizienz und/oder Myokardinfarkt verwendet wird.

10. Pharmakon gemäß Anspruch 8, wobei der Endothelin-Rezeptor-Antagonist als Therapeutikum für Bluthochdruck, Hirninfarkt, Angina pectoris, Arteriosklerose, Hepatopathie, pulmonalen Hochdruck, Bronchialasthma oder Unterfunktion von Organen, die während der Operation oder Transplantation von Organen auftritt, verwendet wird.

11. Verwendung des Pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivats gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.

12. Verwendung gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Therapeutikums gegen Bluthochdruck, Hirninfarkt, Angina pectoris, Arteriosklerose, Hepatopathie, pulmonalen Hochdruck, Bronchialasthma oder Unterfunktion von Organen, die während der Operation oder Transplantation von Organen auftritt.