DE69201559T2 - Pyrimidinderivate zur erhöhung der antitumoraktivität. - Google Patents
Pyrimidinderivate zur erhöhung der antitumoraktivität.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft 2,4-Diaminopyrimidine und deren Verwendung als Sensibilisatoren für Tumorzellen gegenüber Antikrebsmitteln.
- Bei der Chemotherapie von Krebs wird die Wirksamkeit der Antikrebsmittel oft begrenzt durch die Resistenz der Tumor-Zellen. Manche Tumoren, wie z.B. des Dickdarms, der Bauchspeicheldrüse, der Niere und der Leber, sind von Geburt an inhärent resistent, und andere ansprechende Tumoren entwickeln oft im Verlauf der Chemotherapie eine Resistenz. Das Phänomen der Mehrfach-Arzneimittel-Resistenz (MDR) ist gekennzeichnet durch eine Kreuzresistenz der Tumorzellen gegenüber strukturell nicht verwandten Arzneiiuitteln. Die Arzneimittel, die das Ziel der Resistenz sind, schließen Adriamycin, Daunomycin, Vinblastin, Vincristin, Actinomycin D und Etoposid ein. Die resistenten Zellen sind oft verbunden mit einer Überexpression des mdr1-Gens. Dieses Genprodukt ist eine Familie von 140 bis 220 kD Transmembran-Phosphoglycoproteinen (P-Glycoprotein), die als ATP-abhängige Effluxpumpe dient. Es wurde daher postuliert, daß dieser Efflux-Mechanismus den intrazellulären Pegel des Antikrebsmittels niedrig hält, was ein Überleben der Tumorzellen ermöglicht.
- In den letzten Jahren wurden verschiedene Substanzen, wie Verapamil, Nifedipin und Diltiazem, in in vitro Untersuchungs-Systemen verwendet, um das MDR-Phänomen umzukehren oder rückgängig zu machen. Kürzlich wurden einige dieser Mittel klinisch als MDR-umkehrende Mittel getestet. Es wurde wenig Wirksamkeit bei Verapamil oder Trifluorperazin beobachtet. Daher besteht ein Bedarf für ein wirksames die MDR umkehrendes Mittel.
- Fukazawa et al. beschreiben eine Reihe von heterocyclischen Verbindungen (EP-A-Nr. 89310235.0), die als Anti-Krebs- Arzneimittel verstärkende Mittel geeignet sind. Dieselbe Nutzung wird auch für eine Reihe von Pteridin-Derivaten beansprucht (EP-A-Nr. 89117610.9).
- Tomino et al. (EP-A-Nr. 89313595.4) beanspruchen eine Reihe von Pyrimidinen, einschließlich 2,4-Diaminopyrimidinen, die geeignet sind zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen.
- Eine Reihe von 2,4,6-Triaminopyrimidin-N-oxiden (US-A 4,945,093) werden als nützlich zur Förderung des Haarwachstums beschrieben.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel
- und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin M Wasserstoff, ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls mit ein oder zwei Alkoxysubstituenten mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, Aminoresten, Alkylaminoresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoresten mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylresten substituierter Benzylrest ist; M¹ Wasserstoff, ein Aminorest, ein Alkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Dialkylaminorest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor ist; R&sub1; ein Aralkylrest der Formel
- ist, worin n eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, W O, S oder eine chemische Bindung ist, A ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Y und Y¹ jeweils Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethylreste, Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind und Y und Y¹, wenn sie zusammengenommen sind, Ethylendioxy- oder Methylendioxyreste sind; R&sub2; Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; R&sub1; und R&sub2;, wenn sie zusammengenommen sind mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
- bilden, worin R&sub5; Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Dialkoxyphenylalkylrest ist, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, Q und Q¹ jeweils Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatornen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethylreste, Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind und Q und Q¹, wenn sie zusammengenommen sind, Methylendioxy- oder Ethylendioxyreste bilden; R&sub3; ein Aralkylrest der Formel
- ist, worin m eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, Z O, S oder eine chemische Bindung ist, B ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, X und X¹ jeweils Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethylreste, Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind und X und X¹, wenn sie zusammengenommen sind, Methylendioxy- oder Ethylendioxyreste sind; R&sub4; Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R&sub3; und R&sub4;, wenn sie zusammengenommen sind, mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel:
- bilden, worin R&sub6; Wasserstoff oder ein Dialkoxybenzylrest ist, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, P und P¹ jeweils Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethylreste, Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, oder P und P¹ zusammen Methylendioxy- oder Ethylendioxyreste bilden.
- Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, worin M¹ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
- bilden, worin Q ein 6-Methoxyrest ist, Q¹ ein 7-Methoxyrest ist und R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
- bilden, worin P ein 6-Methoxyrest ist und P¹ ein 7-Methoxyrest ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen, worin M Wasserstoff ist, M¹ Wasserstoff ist, R&sub5; ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist und R&sub6; ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist und worin M Wasserstoff ist, M¹ Wasserstoff ist, R&sub5; ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist und R&sub6; Wasserstoff ist.
- Eine zweite Gruppe bevorzugter Verbindungen sind solche, worin M ein Dialkoxybenzylrest ist, M¹ Wasserstoff ist, R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
- bilden, worin Q ein 6-Methoxyrest ist und Q¹ ein 7-Methoxyrest ist, R&sub3; ein Aralkylrest der Formel:
- ist, worin m 0 ist, Z eine chemische Bindung ist und B ein Ethylenrest ist und R&sub4; Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen, worin M ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist, R&sub5; Wasserstoff ist, X ein 2-Chlorrest ist und X¹ Wasserstoff ist, worin M ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist, R&sub5; ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist, X ein 2-Chlorrest ist und X¹ Wasserstoff ist.
- Eine dritte Gruppe bevorzugter Verbindungen sind solche, worin M Wasserstoff ist, M¹ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R&sub3; ein Aralkylrest der Formel
- ist, worin m 0 ist, Z eine chemische Bindung ist und B ein Ethylenrest ist, R&sub4; Wasserstoff ist und R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind
- bilden, worin Q ein 6-Methoxyrest ist und Q¹ ein 7-Methoxyrest ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen, worin M¹ ein Methylrest ist, X ein 3-Methoxyrest ist, X¹ ein 4-Methoxyrest ist und R&sub5; Wasserstoff ist, worin M¹ Wasserstoff ist, X ein 2-Methoxyrest ist, X¹ ein 3-Methoxyrest ist und R&sub5; ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist, worin M¹ Wasserstoff ist, X ein 2-Chlorrest ist, X¹ Wasserstoff ist und R&sub5; ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist, worin M¹ Wasserstoff ist, X und X¹ zusammen einen 3,4-Methylendioxyrest bilden und R&sub5; ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist und worin M¹ ein Methylrest ist, X ein 2-Chlorrest ist, X¹ Wasserstoff ist und R&sub5; ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist.
- Die vorliegende Erfindung schließt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an ein Säugetier ein, die eine P-Glykoprotein hemmende Menge einer Verbindung der Formel I, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls eine gegen Krebs wirksame Menge eines chemotherapeutischen Mittels umfaßt.
- Wie vorher angegeben, bilden die Verbindungen der Formel (I) pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze. Diese pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze schließen solche mit HCl, HBr, HNO&sub3;, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, CH&sub3;SO&sub3;H, p-CH&sub3;C&sub6;H&sub4;SO&sub3;H, CH&sub3;CO&sub2;H, Gluconsäure, Weinsäure, Maleinsäure und Bernsteinsäure ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Im Fall dieser Verbindungen der Formel (I), die ein weiteres basisches Stickstoffatom enthalten, ist es natürlich möglich, Di-Säureadditionssalze zu bilden (z.B. das Dihydrochlorid) ebenso wie die üblichen Monosäureadditionssalze.
- Wie der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt, können die Verbindungen der Formel I gegebenenfalls asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Alle diese potentiellen Isomeren liegen im Bereich der Erfindung.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch Reaktion eines 2,4-Dichlorpyrimidins mit einem Äquivalent eines geeigneten Amins, R&sub1;R&sub2;NH, und anschließende Reaktion des Produktes, eines 2-Chlor-4-aminopyrimidin- Derivats, mit einem zweiten Äquivalent eines geeigneten Amins R&sub3;R&sub4;NH.
- In einer detaillierteren Beschreibung des Vorgehens werden 1 Moläquivalent eines gegebenenfalls substituierten 2,4-Dichlorpyrimidins und 1 Moläquivalent eines tertiären Amins als Säurefänger, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Diethylisopropylamin, und 1 Moläquivalent eines Amins, R&sub1;R&sub2;NH, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylacetamid, Dioxan, Methylenchlorid oder N-Methyl-2- pyrrolidon, vereinigt und für einen Zeitraum von 1 bis 48 Stunden auf 0 bis etwa 25ºC gehalten.
- Die Reaktionsmischung kann filtriert werden und das Filtrat zur Trockene im Vakuum eingeengt werden, oder die Reaktionsmischung kann in Wasser abgeschreckt werden und das Zwischenprodukt entweder filtriert oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Ethylacetat, extrahiert werden. Die Entfernung des Extraktions-Lösungsmittels liefert das gewünschte Produkt. Häufig kann eine Kristallisation des restlichen Produkts induziert werden durch Verreiben mit einem organischen Lösungsmittel und eine weitere Reinigung erfolgen durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie.
- Die zweite Stufe der zu den Produkten der vorliegenden Erfindung führenden Sequenz besteht darin, 1 Moläquivalent eines geeigneten 2-Chlor-4-aminopyridins entweder mit 2 Moläquivalenten eines Amins, R&sub3;R&sub4;NH, oder mit 1 Äquivalent des Amins und 1 Äquivalent eines tertiären Amins als Säurefänger, wie oben beschrieben, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Ethoxyethoxyethanol, Butanol, Amylalkohol oder Cyclohexanol, über einen Zeitraum von 5 Minuten bis mehrere Stunden bei Reaktionstemperaturen von 100 bis 200ºC umzusetzen.
- Die Reaktionsmischung kann auf Raumtemperatur gekühlt werden und mit einer 1n-Lösung einer geeigneten Säure, z.B. Salzsäure, versetzt werden, was einen Niederschlag des gewünschten Produkts in Form des Hydrochloridsalzes ergibt. Andere Säuren würden die entsprechenden Säureadditionssalze ergeben. In Fällen, bei denen das Säureadditionssalz nicht ausfällt, kann das Produkt in Form der freien Base isoliert werden, indem das Rohmaterial auf Silicagel chromatographiert wird unter Verwendung eines Elutionsmittels, wie Chloroform, Ethylacetat, Diethylether, Methanol, Methylenchlorid, Ethanol oder Mischungen davon, und anschließend in das Säureadditionssalz-Produkt umgewandelt wird. Die Produkte werden isoliert, indem das Elutions-Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Die Reinigung des Produktes kann durch Umkristallisation erfolgen.
- Die Erzeugung der freien Base aus einem Säure-Additionssalz kann leicht durchgeführt werden, indem eine wäßrige Lösung oder Suspension des Salzes mit mindestens einem Äquivalent einer organischen oder anorganischen Base versetzt wird und anschließend die freie Base mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methylenchlorid, extrahiert wird. Die Entfernung des Lösungsmittels ergibt die gewünschte Base.
- Verbindungen der Formel I sind Inhibitoren der Funktionen von P-Glycoprotein, insbesondere von menschlichem mdr-1- Protein oder von mit P-Glycoprotein verwandten und Membranassoziierten Proteinen- die an dem Transport von Xenobiotika oder Proteinen durch die Membranen, z.B. Zellmembranen eukaryontischen und proeukaryontischen Ursprungs, z.B. pmfdr, teilnehmen, sind jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
- Verbindungen, die in der allgemeinen Formel I enthalten sind, sind geeignet in Kombination mit einer Chemotherapie für Krebs, Malaria, Virusinfektionen, wie AIDS, zur Therapie des septischen Schocksyndrons oder von Entzündungen und können geeignet sein zur Verbesserung des Eindringens von Arzneimitteln ins Gewebe, wo das Eindringen dieser Xenobiotika begrenzt wird durch die Gegenwart von P-Glycoprotein oder von mit P-Glycoprotein verwandten funktionellen Proteinen. Verbindungen der Formel I erhöhen die Aktivität/Wirksamkeit von Adriamycin, Daunomycin, Epipodophyllotoxin-Congoneren, Actinomycin D, Emetin, Vincristin, Vinblastin, Chloroquin, Anthracyclin-Antibiotika und von Arzneimitteln, die strukturell und funktionell mit den oben erwähnten Beispielen verwandt sind, insbesondere, wenn die Aktivität dieser Arzneimittel sich als begrenzt erwiesen hat aufgrund der Gegenwart und Funktion von P-Glycoprotein, z.B. von menschlichem mdr-1-Protein oder von mit P-Glycoprotein verwandten Proteinen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden ausgewertet als Verstärker von chemotherapeutischen Mitteln unter Verwendung eines Zell-Arzneimittel-Retentionstests. Dieser Test wurde entworfen, um die Wirkung von Verbindungen auf die zelluläre Retention von radioaktiv markierten Arzneimitteln zu untersuchen. In diesem Fall wird die Retention von ¹&sup4;C-Adriamycin von multiarzneimittelresistenten humanen Karzinomzellen, KBV1, gemessen.
- KBV1-Zellen werden routinemäßig in Gewebekultur als Monolayers in DMEM-Medium mit hohem Glucosegehalt, das 1 ug/ml Vinblastin, 10 % hitzeinaktiviertes foetales Kälberserum enthält und mit Glutamin, Pen-Strep und Garamycin ergänzt ist, gezüchtet.
- Das Testprotokoll (unten beschrieben) sollte mit geringen Modifikationen für eine große Vielzahl von Zellinien, die in Gewebekultur gezüchtet werden, anwendbar sein.
- (1) Es werden parallel 6 Napf Gewebekulturplatten mit 1,2x10&sup6;-Zellen pro 2 ml pro Napf in Abwesenheit von Vinblastin angesät;
- (2) es wird 24 Stunden bei 37ºC in einem befeuchteten Inkubator (5 % CO&sub2;) inkubiert;
- (3) das verbrauchte Medium wird abgesaugt und die Monolayers werden mit 2 ml/Napf frischem Medium überschichtet, das 2 um Adriamycin (2 um unmarkiertes Adriamycin + 20.000 cpm ¹&sup4;C-Adriamycin) und das Testmittel in Konzentrationen von 0 bis 100 um enthält;
- (4) nach einer dreistündigen Inkubation bei 37ºC in einem befeuchteten Inkubator wird das Medium entfernt, und die Monolayers werden zweimal mit 2 ml eiskalter gepufferter Kochsalzlösung gewaschen;
- (5) die Monolayers werden unter Verwendung von 0,5 ml Trypsin/EDTA abgelöst, die abgelösten Zellen gesammelt und in ein Szintillations-Fläschchen überführt. Die Näpfe werden einmal mit 0,5 ml gepufferter Kochsalzlösung gespült und diese Lösung wird in die gleichen, die Zellen enthaltenden Fläschchen gegeben;
- (6) Es werden 5 ml Beckman Ready-Safe -Szintillations- Flüssigkeit zu jedem Fläschchen zugegeben, gevortext und die Radioaktivität pro Probe unter Verwendung eines Szintillations-Zählers (10 Minuten pro Probe) bestimmt;
- (7) für die Hintergrundkontrolle: es werden Monolayers bei 4ºC 15 Minuten lang vorinkubiert, dann wird das Medium entfernt und frisches eiskaltes Medium, das Adriamycin (siehe Stufe 3) enthält, zugegeben. Nach dreistündiger Inkubation bei 4ºC wird das Medium entfernt, und die Monolayers werden zweimal mit 2 ml eiskalter gepufferter Kochsalzlösung gewaschen, dann wird wie in Stufe 5 verfahren;
- (8) die Ergebnisse werden ausgedrückt als T/C und ED3X- Werte, wie unten definiert:
- T/C = pmol Adr pro 10&sup6;-Zellen, behandelt mit Testmittel/pmol Adr pro 10&sup6; unbehandelte Zellen
- ED3x = Konzentration des Testmittels, das einen dreifachen Anstieg der zellulären Akkumulation von radioaktiv markiertem Adr erzeugt, d.h. T/C = 3.
- spezifische cpm = [cpm Probe - cpm Hintergrund]
- spezifische Aktivität = [cpm/Gesamtkonz. Adr]
- pmol Adr = [spezifische cpm/spezifische Aktivität]
- pmol Adr pro 10&sup6;-Zellen = [(pmol Adr pro Napf/Anzahl der Zellen pro Napf) x 10&sup6; Zellen].
- Wie vorher erwähnt, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die Salze davon geeignet, um die Antikrebswirkung von chemotherapeutischen Mitteln zu verstärken. Solche Mittel können Adriamycin, Daunomycin, Aclacinomycin A, Actinomycin C, Actinomycin D, Mithramycin, Tomaymycin, Vinblastin, Maytansin, Bruceantin, Homoharrintonin, Anguindin, Neocarzinostatin, Mitomycin C und Anthramycin einschließen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit, 24 Stunden vor oder bis zu 72 Stunden nach der Verabreichung der chemotherapeutischen Mittel verabreicht werden. Wenn sie mit den Mitteln verabreicht werden, können sie entweder getrennt genommen werden oder in der gleichen Formulierung zusammen verabreicht werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden, ob sie nun getrennt genommen werden oder in Kombination mit einem Antikrebsmittel, allgemein in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die mindestens eine der Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ein chemotherapeutisches Mittel zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfassen. Solche Zusammensetzungen werden allgemein in üblicher Weise formuliert unter Verwendung von festen oder flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln, je nach der gewünschten Verabreichungsart: für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Hart- oder Weich-gelatinekapseln, Suspensionen, Körnchen, Pulvern und dergleichen- und für die parenterale Verabreichung in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen und dergleichen.
- Zur Verwendung zur Verstärkung von Antikrebsmitteln bei Säugetieren einschließlich Menschen wird eine Verbindung der Formel I in einer Menge von etwa 0,5 bis 100 mg/kg/Tag in einer einzelnen Dosis oder in verteilten Dosen gegeben. Ein bevorzugterer Dosierungsbereich ist 2 bis 50 mg/kg/Tag, obwohl in bestimmten Fällen je nach den Überlegungen des zugezogenen Arztes Dosierungen außerhalb des breiteren Bereiches erforderlich sein können. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist allgemein der orale Weg, aber eine parenterale Verabreichung kann in bestimmten Fällen bevorzugt sein (z.B. intramuskulär, intravenös, intradermal), z.B., wenn die orale Resorption durch eine Erkrankung gestört ist oder wenn der Patient nicht schlucken kann.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
- 2-(2-Chlorphenethylamino)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinol-2-yl)-5-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrimidin (M = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;-; M¹ = H; R&sub1;R&sub2;N = 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-(CH&sub3;O)&sub2;-isochinol-2-yl; R&sub3; = 2-ClC&sub6;H&sub4;(CH&sub2;)&sub2;- und R&sub4; = H)
- Eine Lösung von 5,0 g 5-Hydroxymethyluracil, 150 ml Veratrol und 0,5 ml konzentrierter Salzsäure wurde eine Stunde auf 140ºC erhitzt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Ether gewasctlen und aus heißem Methanol umkristallisiert, 6,85 g, M&spplus; 263,20.
- Eine Mischung von 4,7 g des Produktes von Beispiel 1A und 125 ml Phosphoroxychlorid wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Eiswasser gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde nach Entfernung des Methylenchlorids auf Silicagel chromatographiert (Methylenchlorid), was 4,92 g des gewünschten Zwischenproduktes ergab, M&spplus; 299,0.
- Eine Lösung von 2,0 g der Verbindung von Beispiel 1B, 1,54 g 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid und 1,73 g Diisopropylethylamin in 125 ml Dioxan wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert (4 % Ethylacetat-Methylenchlorid), was 2,27 g des Produktes ergab, M&spplus; 456,10.
- Eine Mischung von 300 mg des Produktes von Beispiel 1C, 102 mg 2-Chlorphenethylamin und 85 mg Diisopropylethylamin in 1 ml 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol wurde 2 Stunden auf 160ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert (2 % Methanol-Methylenchlorid), was 230 mg Produkt ergab, Schmelzpunkt 140 bis 141ºC, M&spplus; 575,30.
- Ausgehend von den geeigneten Reagenzien und unter Anwendung der Verfahren von Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- M = H; M¹ = 6-CH&sub3;; R&sub5; = H; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = 7-CH&sub3;O; R³ = 2,3-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)- und R&sub4; = H; Schmelzpunkt 224 bis 226,5ºC, M&spplus; 465,00.
- M, M¹ = H; R&sub5; = H; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = 7-CH&sub3;O;
- Schmelzpunkt 151 bis 153ºC, M&spplus; 613,20.
- M, M¹ = H; R&sub5; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;-; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = 7-CH&sub3;O;
- Schmelzpunkt 138 bis 142ºC, M&spplus; 763,40.
- M, M¹ = H; R&sub5; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;-; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = 7-CH&sub3;O: R&sub3; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;- und R&sub4; = H; Schmelzpunkt 174 bis 175ºC, M&spplus; 601,50.
- M = H; M¹ = 6-CH&sub3;; R&sub5; = H; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = 7-CH&sub3;O; R&sub3; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;- und R&sub4; = H; Schmelzpunkt 72 bis 76ºC, M&spplus; 465,0.
- M, M¹ = H; R&sub5; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;-; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = 7-CH&sub3;O; R&sub3; = 2,3-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;- und R&sub4; = H; Schmelzpunkt 69 bis 72ºC, M&spplus; 601,40.
- M, M¹ = H; R&sub5; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;-; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = 7-CH&sub3;O; R&sub3; = 2-ClC&sub6;H&sub4;(CH&sub2;)&sub2;- und R&sub4; = H; Schmelzpunkt 73 bis 75ºC, M&spplus; 575,30.
- M, M¹ = H; R&sub5; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;-; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = 7-CH&sub3;O; R&sub3; = 3,4-(CH&sub2;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;- und R&sub4; = H; Schmelzpunkt 118 bis 122ºC, M&spplus; 585,3.
- M, M¹ = H; R&sub5; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;-; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = 7-CH&sub3;O; R&sub3; = 4-CH&sub3;OC&sub6;H&sub4;O(CH&sub2;)&sub2;- und R&sub4; = H; Schmelzpunkt 160 bis 162ºC, M&spplus; 587,3.
- M = H; M¹ = 6-CH&sub3;; R&sub5; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;-; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = 7-CH&sub3;O und
- Schmelzpunkt 190 bis 192ºC, M&spplus; 777,3.
- M = H; M¹ = 6-CH&sub3;; R&sub5; = H; Q&sub1; = 6-CH&sub3;O; Q² = 7-CH&sub3;O; R&sub3; = 2-ClC&sub6;H&sub4;(CH&sub2;)&sub2;- und R&sub4; H; Schmelzpunkt 174 bis 177ºC, M&spplus; 439,0.
- M = H; M¹ = 6-CH&sub3;; R&sub5; = H; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = 7-CH&sub3;O; R&sub3; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;- und R&sub4; = H; Schmelzpunkt 170 bis 171ºC, M&spplus; 615,3.
- M = H; M¹ = 6-CH&sub3;; R&sub5; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = 7-CH&sub3;O; R&sub3; = 2,3-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;- und R&sub4; = H; Schmelzpunkt 110 bis 112ºC, M&spplus; 615,3.
- M = H; M¹ = 6-CH&sub3;; R&sub5; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = 7-CH&sub3;O; R&sub3; = 2-ClC&sub6;H&sub4;(CH&sub2;)&sub2;- und R&sub4; = H; Schmelzpunkt 100 bis 102ºC, M&spplus; 589,3.
- M = 5-CH&sub3;; M¹ = 6-CH&sub3;; R&sub5; = H; Q = 6-CH&sub3;O; Q² = 7-CH&sub3;O; R&sub3; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;- und R&sub4; H; Schmelzpunkt 117 bis 118ºC, M&spplus; 478,3.
- Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 und ausgehend von den erforderlichen Reagenzien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- M = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;-; M¹ = H; R&sub5; = H; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = 7-CH&sub3;O; R&sub3; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;- und R&sub4; = H; Schmelzpunkt 89 bis 91ºC, M&spplus; 601,40.
- M = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;-; M¹ = H; R&sub5; = H; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = 7-CH&sub3;O; R&sub3; = 2,3-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;- und R&sub4; = H; Schmelzpunkt 89 bis 91ºC, M&spplus; 601,4.
- M = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;-; M¹ = H; R&sub5; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;CH&sub2;-; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² - 7-CH&sub3;O; R&sub3; = 2-ClC&sub6;H&sub4;(CH&sub2;)&sub2;- und R&sub4; = H; Schmelzpunkt 90 bis 95ºC (freie Base), M&spplus; 725,50.
- M = H; M¹ = 6-Cl; R&sub5; = H; Q¹ = 6-CH&sub3;O; Q² = 7-CH&sub3;O; R&sub3; = 2-ClC&sub6;H&sub4;(CH&sub2;)&sub2;- und R&sub4; = H; Schmelzpunkt (HCl-Salz) 129 bis 131ºC, M&spplus; 459,10.
- 2-(1-[3,4-Dimethoxybenzyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-4-(3,4-dimethoxyphenethylamino)pyrimidinhydrochlorid (M und M¹ = H; R&sub1;R&sub2;N = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;NH und R&sub3;R&sub4;N = 1,2,3,4-Tetrahydro-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxyisochinol-2-yl)
- Eine Mischung von 149 mg 2,4-Dichlorpyrimidin, 181 mg 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylamin und Triethylamin (111 mg) in 2 ml 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach diesem Zeitraum wurden Tetrahydropapaverin-hydrochlorid (300 mg) und Triethylamin (222 mg) zugegeben und die Mischung 1,5 Stunden unter Stickstoff auf 170ºC erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 2,5 % Methanol in Methylenchlorid (V:V), was 45 mg (7,5 %) Feststoff ergab. Dieser Feststoff wurde mit 1n methanolischer Salzsäure versetzt, was die Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffs ergab: Schmelzpunkt 48 bis 51ºC, M&spplus; 601.
- Ausgehend von den geeigneten Reagenzien und unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden die folgenden Produkte hergestellt:
- M und M¹ = H; R&sub1; = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;; R&sub2; = CH&sub3;; R&sub3; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;- und R&sub4; = H; Schmelzpunkt 109 bis 111ºC, M&spplus; 379.
- M und M¹ = H; R&sub1; = C&sub6;H&sub5;CH&sub2;; R&sub2; = CH&sub3;; R&sub3; = 2,3-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;- und R&sub4; = H; Schmelzpunkt 128 bis 129ºC, M&spplus; 379.
- M und M¹ = H; R&sub1; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2;-; R&sub2; = H; R&sub3; = 3,4-(CH&sub3;O)&sub2;C&sub6;H&sub3;(CH&sub2;)&sub2; und R&sub4; = H; Schmelzpunkt 100 bis 102ºC, M&spplus; 439,2.
- Ausgehend von den geeigneten Reagenzien und mit dem Vorgehen von Beispiel 1C wurden die folgenden Zwischenprodukte hergestellt:
Claims (16)
1. Verbindung der Formel
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
davon, worin M Wasserstoff, ein Alkoxyrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, ein Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder ein Benzylrest ist, der gegebenenfalls
mit 1 oder 2 Alkoxy-Substituenten, die jeweils 1 bis 3
Kohlenstoffatome haben, Aminoresten, Alkylaminoresten
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoresten mit 2
bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder
Trifluormethylresten substituiert ist; M¹ Wasserstoff, ein
Aminorest, ein Alkylaminorest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, ein Dialkylaminorest mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen, ein Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor ist, R&sub1; ein Aralkylreßt
der Formel
ist, worin n eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, W O, S
oder eine chemische Bindung ist, A ein Alkylenrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Y und Y¹ jeweils
Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor,
Trifluormethylreste, Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste mit 2
bis 6 Kohlenstoffatomen sind und Y und Y¹, wenn sie
zusammengenommen werden, Ethylendioxy- oder
Methylendioxyreste sind; R&sub2; Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1
bis 8 Kohlenstoffatomen ist, R&sub1; und R&sub2;, wenn sie mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
zusammengenommen werden, einen Rest der Formel
bilden, worin R&sub5; Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder ein Dialkoxyphenylalkylrest ist,
wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat und
der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, Q und Q¹
jeweils Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Fluor, Chlor, Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, Trifluormethylreste oder
Dialkylaminoreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind und Q und
Q¹, wenn sie zusammengenommen sind, Methylendioxy- oder
Ethylendioxyreste sind; R&sub3; ein Aralkylrest der Formel
ist, worin m eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, Z O, S
oder eine chemische Bindung ist, B ein Alkylenrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, X und X¹ jeweils
Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor,
Trifluormethylreste, Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste mit 2
bis 6 Kohlenstoffatomen sind und X und X¹, wenn sie
zusammengenommen sind, Methylendioxy- oder
Ethylendioxyreste sind; R&sub4; Wasserstoff oder ein Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und R&sub3; und R&sub4;, wenn sie
zusammengenommen werden mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden, worin P und P¹ jeweils Wasserstoff, Alkylreste
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethylreste,
Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen sind, P und P¹, wenn sie zusammengenommen werden,
Methylendioxy- oder Ethylendioxyreste sind und R&sub6;
Wasserstoff oder ein Dialkoxybenzylrest ist, wobei der
Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin M¹ Wasserstoff
oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,
R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden, worin Q ein 6-Methoxyrest ist, Q¹ ein
7-Methoxyrest ist und R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest
der Formel
bilden, worin P ein 6-Methoxyrest ist und P¹ ein
7-Methoxyrest ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin M Wasserstoff
ist, M¹ Wasserstoff ist, R&sub5; ein 3,4-Dimethoxybenzylrest
ist und R&sub6; ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist.
4. Verbindung nach Anspruch 2, worin M Wasserstoff ist,
M¹ Wasserstoff ist, R&sub5; ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist
und R&sub6; Wasserstoff ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin M ein
Dialkoxybenzylrest ist, M¹ Wasserstoff ist, R&sub1; und R&sub2; zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Rest der Formel
bilden, worin Q ein 6-Methoxyrest ist und Q¹ ein
7-Methoxyrest ist, R&sub3; ein Aralkylrest der Formel
ist, worin m 0 ist, Z eine chemische Bindung ist und B
ein Ethylenrest ist und R&sub4; Wasserstoff ist.
6. Verbindung nnach Anspruch 5, worin M ein
3,4-Dimethoxybenzylrest ist, R&sub5; Wasserstoff ist, X ein
2-Chlorrest ist und X¹ Wasserstoff ist.
7. Verbindung nach Anspruch 5, worin M ein
3,4-Dimethoxybenzylrest ist, R&sub5; Wasserstoff ist, X ein
3-Methoxyrest ist und X¹ ein 4-Methoxyrest ist.
8. Verbindung nach Anspruch 5, worin M ein
3,4-Dimethoxybenzylrest ist, R&sub5; ein 3,4-Dimethoxybenzylrest
ist, X ein 2-Chlorrest ist und X¹ Wasserstoff ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin M Wasserstoff
ist, M¹ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen ist, R&sub3; ein Aralkylr,est der Formel
ist, worin m 0 ist, Z eine chemische Bindung ist, B ein
Ethylenrest ist, R&sub4; Wasserstoff ist und R&sub1; und R&sub2;
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen Rest der Formel
bilden, worin Q ein 6-Methoxyrest ist und Q¹ ein
7-Methoxyrest ist.
10. Verbindung nach Anspruch 9, worin M¹ ein Methylrest
ist, X ein 3-Methoxyrest ist, X¹ ein 4-Methoxyrest ist
und R&sub5; Wasserstoff ist.
11. Verbindung nach Anspruch 9, worin M¹ Wasserstoff ist,
X ein 2-Methoxyrest ist, X¹ ein 3-Methoxyrest ist und
R&sub5; ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist.
12. Verbindung nach Anspruch 9, worin M¹ Wasserstoff ist,
X ein 2-Chlorrest ist, X¹ Wasserstoff ist und R&sub5; ein
3,4-Dimethoxybenzylrest ist.
13. Verbindung nach Anspruch 9, worin M¹ Wasserstoff ist,
X und X¹ zusammen einen 3,4-Methylendioxyrest bilden
und R&sub5; ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist.
14. Verbindung nach Anspruch 9, worin M¹ ein Methylrest
ist, X ein 2-Chlorrest ist, X¹ Wasserstoff ist und R&sub5;
ein 3,4-Dimethoxybenzylrest ist.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an
ein Säugetier, umfassend eine P-Glycoprotein hemmende
Menge einer Verbindung nach Anspruch 1,
einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und
gegebenenfalls eine gegen Krebs wirksame Menge eines
chemotherapeutischen Mittels.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze
davon, worin M Wasserstoff, ein Alkoxyrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, ein Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder ein Benzylrest ist, der gegebenenfalls
mit 1 oder 2 Alkoxy-Substituenten, die jeweils 1 bis 3
Kohlenstoffatome haben, Aminoresten, Alkylaminoresten
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoresten mit 2
bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder
Trifluormethylresten substituiert ist; M¹ Wasserstoff, ein
Aminorest, ein Alkylaminorest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, ein Dialkylaminorest mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Fluor oder Chlor ist, R&sub1; ein Aralkylrest der Formel
ist, worin n eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, W O, S
oder eine chemische Bindung ist, A ein Alkylenrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Y und Y¹ jeweils
Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor,
Trifluormethylreste, Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste mit 2
bis 6 Kohlenstoffatomen sind und Y und Y¹, wenn sie
zusammengenommen werden, Ethylendioxy- oder
Methylendioxyreste sind; R&sub2; Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1
bis 8 Kohlenstoffatomen ist, R&sub1; und R&sub2;, wenn sie mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
zusammengenommen werden, einen Rest der Formel
bilden, worin R&sub5; Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder ein Dialkoxyphenylalkylrest ist,
wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat und
der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, Q und Q¹
jeweils Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Fluor, Chlor, Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen Trifluormethylreste oder
Dialkylaminoreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind und Q und
Q¹, wenn sie zusammengenommen sind, Methylendioxy- oder
Ethylendioxyreste sind; R&sub3; ein Aralkylrest der Formel
ist, worin m eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, Z O, S
oder eine chemische Bindung ist, B ein Alkylenrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, X und X¹ jeweils
Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor,
Trifluormethylreste, Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste mit 2
bis 6 Kohlenstoffatomen sind und X und X¹, wenn sie
zusammengenommen sind, Methylendioxy- oder
Ethylendioxyreste sind; R&sub4; Wasserstoff oder ein Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und R&sub3; und R&sub4;, wenn sie
zusammengenommen werden mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden, worin P und P¹ jeweils Wasserstoff, Alkylreste
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethylreste,
Aminoreste, Alkylaminoreste mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen sind, P und P¹, wenn sie zusammengenommen werden,
Methylendioxy- oder Ethylendioxyreste sind und R&sub6;
Wasserstoff oder ein Dialkoxybenzylrest ist, wobei der
Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, das umfaßt
Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit entweder zwei Moläquivalenten des Amins HNR&sub3;R&sub4;
oder einem Moläquivalent des Amins NHR&sub3;R&sub4; und einem
Moläquivalent eines tertiären Amins als Säurefänger
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei 100 bis
200ºC, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig
ist, und, fakultativ, Herstellen des pharmazeutisch
annehmbaren Salzes davon.
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