HUT65177A - Process for producing antitumor activity enhancing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
Process for producing antitumor activity enhancing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT65177A HUT65177A HU9302929A HU9302929A HUT65177A HU T65177 A HUT65177 A HU T65177A HU 9302929 A HU9302929 A HU 9302929A HU 9302929 A HU9302929 A HU 9302929A HU T65177 A HUT65177 A HU T65177A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- group
- alkyl
- amino
- alkoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US/92/02434·
A nemzetközi közzététel száma: WO 92/18498.
A találmány 2,4-diamino-pirimidin-származékokra és szenzitizálókként, azaz a daganatsejteket tumorgátló szerek iránt érzékennyé tevő anyagokként való felhasználásukra vonatkozik.
A daganat-kemoterápiában a tumorgátló szerek hatékonyságát gyakran korlátozza a tumorsejtek rezisztenciája. Egyes tumorok, mint a vastagbél, hasnyálmirigy, vese és máj daganatai általában eredendően rezisztensek, és más érzékeny tumorokban rezisztencia alakul ki a kemoterápia folyamán. A multidrog rezisztencia /MDR/ jelenségét a tumorsejtek keresztrezisztenciája jellemzi szerkezetileg nem rokon vegyületekkel szemben. A rezisztencia sok vegyülettel, mint adriamycinnel, daunomycinnel, vinblastinnal, vincristinnel, actinomycin D-vel és etoposiddal szemben megnyilvánul; gyakran társul az mdrl gén kifejeződésének túlzott érvényesülésével. E géntermék egy 140-220 kd molekulatömegü transzmembrán foszfoglikoprotein /P-glikoprotein/ családot alkot, amely ATP-függő kiáramlást fokozó pumpaként működik. így feltételezik, hogy ez a kiáramlási mechanizmus a rákellenes szer sejten belüli szintjét alacsonyan tartja és ezáltal elősegíti a tumorsejtek túlélését.
Az utóbbi években in vitro kísérleti rendszerekben az MDR jelenség visszafordítására alkalmas különböző anyagokat alkalmaztak, igy például verapamilt, nifedipint és diltiazemet. Újabban e vegyületek közül egyeseket klinikailag teszteltek MDR-visszaforditó hatásukat illetően. A verapamil vagy trif fluroperazin kevéssé hatékonynak bizonyult. így továbbra is igény van hatásos MDR-visszaforditó szerek iránt.
Fukazawa és munkatársai tumorellenes szerhatást erősítő heterociklusos vegyületek sorát írták le /89310235.0 számú európai szabadalmi bejelentés/. Hasonló hatást tulajdonítottak egy sor pteridinszármazéknak /89117610.9 számú európai szabadalmi bejelentés/.
Tomino és munkatársai /89313595*4 számú európai szabadalmi bejelentés/ szerint pirimidinszármazékok, beleértve a 2,4-diamino-pirimidineket, neurológiai betegségek kezelésére alkalmasak.
2,4,6-Triamino-pirimidin-N-oxidok sorát Írták le /4,945,093 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás/ hajnövést elősegíti anyagokként.
A találmányunk szerinti vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik /1/ általános képletüek, ahol
M jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi-,
1- 3 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált benzilcsoport, továbbá klór-, fluoratom, amino-, /1-3 szénatomos alkil/-amino-,
2- 6 szénatomos aialkil/-amino- vagy trifluor-metil-csoport;
jelentése hidrogénatom, amino-, /1-3 szénatomos alkil/-amino-, /2-6 szénatomos dialkil/-amino-,
1-3 szénatomos alkilcsoport, fluor- vagy klóratom;
jelentése /1/ általános képletű aralkilcsoport, ahol n értéke 0 vagy 1,
V/ jelentése oxigén-, kénatom vagy vegyértékkötés,
A 1-4 szénatomos alkiléncsoportot,
Y és Y^ hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-,
1-3 szénatomos alkoxicsoportot, fluor-, klóratomot, trifluor-metil-, amino-, /1-3 szénatomos alkil/-araino- vagy /2-6 szénatomos dialkil/-amino-csoportot jelent, vagy
Y és Y^ összetartva etilén-dioxi- vagy metilén-dioxi-csoportot képez;
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy tartva /2/ általános képletű csoportot alkothat, melyben
szénatomos alkilcsoportot vagy dialkoxi-fenil-alkil-csoportot jelent, ahol az alkoxit
csoportok 1-3 szénatomosak és az alkilcsoport 1-3 szénatomos,
Q és jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klóratom, trifluor-metil-, amino-, /1-3 szénatomos alkil/-amino- vagy /2-6 szénatomos dialkil/-amino-csoport, vagy
Q és összetartva metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez;
R^ jelentése /3/ általános képletű csoport, ahol m értéke 0 vagy 1,
Z oxigén-, kénatomot vagy vegyértékkötést,
B 1-4 szénatomos alkiléncsoportot,
X és χΐ hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-,
1-3 szénatomos alkoxicsoportot, fluor-, klóratomot, trifluor-metil-, amino-, /1-3 szénatomos alkil/-amino- vagy /2-6 szénatomos dialkil/-amino-csoportot jelent, vagy
X és χΐ összetartva metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot jelent;
R^ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
R^ és R^ a hozzájuk kötődő nitrogénatommal együtt /4/ általános képletü csoportot képez, ahol
R< hidrogénatomot vagy dialkoxi-benzil-csoportot jelent, melyben az alkoxicsoport 1-3 szénatomos, és
P és pl hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxicsoportot, fluor-, klóratomot, trifluor-metil-, amino-, /1-3 szénatomos alkil/-amino- vagy /2-6 szénatomos dialkil/-amino-csoportot jelent.
Egy előnyös vegyületcsoportnál hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R^ és Rg a hozzájuk kötődő nitrogénatommal együtt /2/ általános képletü csoportot képez, amelyben
Q 6-metoxi»csoportot,
Q1 7-metoxicsoportot jelent és
R3 és R^ a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva /4/ általános képletü csoportot alkot, ahol
P 6-metoxicsoportot és gyületek,
pl 7-metoxicsoportot jelent.
E csoporton belül különösen előnyösek azok a veahol
M hidrogénatomot,
M1 hidrogénatomot,
R^ 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot és
R^ 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot jelent, vagy
KI hidrogénatomot,
Iá1 hidrogénatomot,
R^ 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot és
R^ hidrogénatomot jelent.
Egy másik előnyös vegyületcsoportnál
M dialkoxi-benzil-csoportot,
I4I hidrogénatomot,
Rj és í?2 a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva /2/ általános képletű csoportot képez, ahol
Q 6-metoxicsoportot és q! 7-metoxicsoportot jelent, jelentése /3/ általános képletű aralkilcsoport, melyben m értéke zérus,
Z vegyértékkötést és
B etiléncsoportot, és
R4 hidrogénatomot jelent.
• · »
vegyületek,
E csoporton belül különösen előnyösek azok a ahol
M 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot,
R^ hidrogénatomot,
X 2-klóratomot és
XI hidrogénatomot jelent, vagy
M 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot,
3,4-dimetoxi-benzil-csoportot,
X 2-klóratomot és
X^ hidrogénatomot jelent.
Egy harmadik előnyös vegyületcsoportnál
M hidrogénatomot,
Σνΐ^* hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot,
R-j /3/ általános képletű csoportot jelent, melyben m értéke zérus,
Z vegyértékkötést és
B etiléncsoportot,
R^ hidrogénatomot és
R| és Rg a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva /2/ általános képletű csoportot képez, amelyben
Q 6-metoxi- és
Q1 7-metoxicsoportot jelent.
E csoporton belül különösen előnyösek azok a vegyülek, . ahol
M^· metil-,
X 3-metoxi-, χΐ 4-metoxicsoportot és
R^ hidrogénatomot jelent, vagy
M1 hidrogénatomot,
X 2-metoxi-,
X^ 3-metoxi- és
R^ 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot jelent, vagy föl hidrogénatomot,
X 2-klóratomot,
XI hidrogénatomot és
R^ 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot jelent, vagy
M^· hidrogénatomot,
X és X1 együtt 3,4-metilén-dioxi-csoportot és
R^ 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot jelent, vagy
M^· metilcsoportot,
X 2-klóratomot,
XI hidrogénatomot és
R^ 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot jelent.
A találmány körébe tartozik a P-glikoprotein gátlására szolgáló eljárás is, mely szerint az ilyen kezelésre szoruló emlősnek az /1/ általános képletü vegyület P-glikoprotein-gátlásra alkalmas mennyiségét adjuk be. Előnyben részesítjük az olyan eljárást, amelynél a kezelendő emlős rákos • ·· ···· ·« • · · a · « • · · ·«· beteg: és az /1/ általános képletű vegyületet a hatásos inenynyiségü kemoterápiás szer adása előtt, azzal egyidőben vagy utána alkalmazzuk.
A találmány körébe tartoznak az emlősök kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények is, amelyek egy /1/ általános képletű vegyület P-glikoproteint gátló mennyiségét, gyógyszerészetileg elfogadható hordozót és adott esetben valamely kemoterápiás szer hatásos daganatgátló mennyiségét tartalmazzák.
Mint említettük, az /1/ általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sókat képeznek. Ezek közé tartoznak például a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, ecetsavval, glukonsavval, borkősavval, maleinsavval és borostyánkősavval alkotott sók. To.vibti bázikus nitrogént tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek esetében természetesen kettős addiciós sók /például dihidroklorid/ is képződhetnek a szokásos addiciós sók mellett.
A szakember siámára nyilvánvaló, hogy az /1/ általános képletű vegyületek potenciálisan aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak. Az összes lehetséges izomer beletartozik a találmány körébe.
A találmány szerinti vegyületek előállítása céljából egy 2,4-diklór-pirimidint ekvivalens mennyiségű aminnal /R-^NH/ reagáltatunk, majd a kapott 2-klór-4-amino-pirimidin- • ·» 4444·· • · · · 44 • « ·· 4 4
4 4 44 •444444 ·44
- 11 származékot egy alkalmas amin /R^R^ITH/ további ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk.
A fenti eljárást részletezve 1 mólekvivalens megfelelően szubsztituált 2,4-diklór-pirimidint, 1 mólekvivalens tercier amin savmegkötő reagenst, mint trietil-amint, és 1 mólekvivalens amint egyesitünk vízmentes oldószerben, mint dimetil-acetamidban, dioxánban, metilén-kloridban vagy R-metil-2-pirrolidonban és a keveréket 0°-25°C hőmérsékleten tartjuk 1-48 órán át.
A reakcióelegyet leszűrhetjük és a szürletet vákuumban szárazra párolhatjuk, vagy viz hirtelen hozzáadásával a reakciót leállíthatjuk és a köztiterméket leszűrjük, vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel»mint metilén-kloriddal vagy etil-acetáttal kivonjuk. Az extraháló oldószer eltávolítása után a várt termékhez jutunk. Szerves oldószerrel triturálva a maradék gyakran kristályosodásra késztethető és átkristályositással vagy oszlopkromatográfiával tovább tisztítható.
A találmány szerinti termékhez vezető reakciósor
2. műveletében 1 mólekvivalens megfelelő 2-klór-4-amino-pirimidint vagy 2 mólekvivalens aminnal /R^R^NH/, vagy 1 mólekvivalens aminnal és 1 ekvivalens fentebb megadott tercier amin savmegkötő reagenssel egyesitünk egy fentebb megadott közömbös oldószerben, mint etoxi-etoxi-etanolban, butanolban, amil-alkoholban vagy ciklohexanolban 5 perc és néhány óra közötti
- 12 • · · «··· ·· • · · · · · • · · ··· « · · · « időn át, 100-200°C hőmérsékleten.
A reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtve és alkalmas In savoldattal, mint hidrogén-klorid-oldattal kezelve csapadék képződik, amely a várt termék hidrokloridsójából áll. Egyéb savak más savaddiciós sókat eredményeznek. Amennyiben a savaddiciós só nem válik ki, a szabad bázis terméket a nyerstermék kromatografálása utján izoláljuk szilikagéloszlopon, eluensként kloroformot, etil-acetátot, dietil-étert, metanolt, metilén-kloridot, etanolt vagy ezek elegyét használva, majd a szabad bázist savaddiciós sóvá alakítjuk át. A terméket az eluensek vákuum-lepárlása utján izoláljuk. A termék átkristályositással tisztítható.
Savaddiciós sókból a szabad bázis könnyen előállítható, ha a só vizes oldatát vagy szuszpenzióját legalább 1 ekvivalens szerves vagy szervetlen bázissal kezeljük, majd a szabad bázis terméket vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint etil-acetáttal vagy metilén-kloriddal kivonjuk. Az oldószert eltávolitva a várt bázishoz jutunk.
Az /1/ általános képletű vegyületek bénítják a P-glikoprotein, különösen a humán mdrl protein vagy P-glikoprotein-függő és membránokhoz társuló fehérjék funkcióit, amelyek résztveszenek a xenobiotikumok vagy fehérjék eukarióta és prokarióta eredetű /például pmfdr/ membránokon, például sejtmembránokon át történő transzportjában.
Az /1/ általános képletű vegyületek rák, malária,
- 13 • ·· ··«· ·· • · · · · · • · · ··« • · · · » vírusfertőzés, mint AIDS kombinációs kemoterápiájában hasznosíthatók és hatásosan fokozzák bizonyos szerek szöveti penetrációját olyan esetekben, araikor e xenobiotikumok áthatolását a P-glikoprotein vagy P-glikoprotein-függő funkcionális fehérjék jelenléte korlátozza. Az /1/ általános képletü vegyületekfokozzák az adriamycin /Adr/, daunomycin, epipodophyllotoxinok, actinomycin D, emetin, vincristin, vinblastin, chlorochin, antraciklin-antiöiotikumok és az ezekkel szerkezetileg és funkcionálisan rokon vegyületek aktivitását vagy hatékonyságát, különösen akkor, araikor e szerek aktivitását a P-glikoprotein, például humán mdrl protein vagy P-glikoprotein-függő fehérjék jelenléte és működése korlátozza.
A találmány szerinti vegyületek a Cellular Drug Retention Assay” szerint potencirozzák a kemoterápiás szerek hatását. A fenti próba segítségével vizsgálható, hogy vegyü letek miként befolyásolják az izotóppal jelölt szer sejten belüli visszatartását. Ebben az esetben a ''^C-adriamycinnek multirog-rezisztens humán KBV1 daganatsejtek általi retencióját határoztuk meg.
A KBV1 sejteket rutinszerűen tenyésztjük monolayerek formájában nagy glukóztartalmú DfóEM tápközegben, amely 1 ug/ml vinblastint, 10% hővel inaktivált fötális borjusavót tartalmaz és glutaminnal, Pen-Strep-pel és garamycinnel van kiegésztve.
Az alább részletezett vizsgálati protokoll kis • · · ······· * ·«
- 14 módosításokkal számos szövettenyésztett sejtvonalra alkalmaz ható .
Kísérleti protokoll:
/1/ o-lyuku szövettenyésztő lemezek mélyedéseibe beviszünk 1,2 x 1OE6/2 ml sejtet vinblastin elhagyásával;
/2/ párásitott légterű inkubátorban /5% C02/ órán át 37°C-on inkubáljuk;
/3/ az elhasznált tápközeget leszívjuk és a monolayerekre 2 ml/lyuk térfogatú friss médiumot rétegzünk; a médium 2 uM adriamycint /2 uM jelöletlen Adr + 20000 cpm ^^C-Adr/ és 0 - 100 uM között változó koncentrációkban vizs gálandó vegyületet tartalmaz;
/4/ párásitott légterű inkubátorban 3 órán át 37°C-on inkubáljuk, majd a tápoldatot leszívjuk és a monolayereket 2 x 2 ml jéghideg pufferezett sóoldattal mossuk;
/5/ 0,5 ml tripszin/EDTA oldattal a monolayereket leválasztjuk, a levált sejteket összegyűjtjük és szcintillációs küvettába visszük át. A vályatokat egyszer alaposan átöblitjük 0,5 ml pufferezett sóoldattal és ezt az öblítő oldatot hozzáadjuk a szcintillációs küvettában levő sejtekhez;
ΉνΙ /6/ a küvettához 5 ml Beckman Ready-Safe szcintillációs folyadékot adunk. Vortex-keverés után a minták radioaktivitását folyadékszcintillációs számláló berendezésben megmérjük /mintánként 10 perc/;
/7/ Háttér-kontroli: a monolayereket 4°C-on ·* ··*« «· ·· ♦ · · * • · · ··«
- 15 • percen át előinkubáljuk, majd a tápoldatot eltávolítjuk és Adr-t tartalmazó jéghideg friss médiummal helyettesítjük /lásd a 3. pontot/. 3 órán át 4°C-on inkubáljuk, majd a tápközeget leszívjuk és a raonolayereket 2 x 2 ml jéghideg pufferezett sóoldattal mossuk, majd az 5. pont szerint járunk el;
/8/ Az eredményeket a T/C hányados és az ED3x értékek formájában adjuk meg, melyeknek meghatározása az alábbi:
y/Q _ pmol Adr per teszt-vegyülettel kezelt 1026 sejt pmol Adr per 10E6 kezeletlen sejt
3D3x = a teszt-vegyület azon koncentrációja, amely az izotóppal jelölt Adr sejtbeli akkumulációját 3x-osára növeli, azaz T/C = 3.
Számítások:
Fajlagos cpm = /minta cpm - háttér cpm_7
Fajlagos aktivitás =. /cpm/Adr összkoncentráció_7 pmol Adr = /fajlagos cpm/fajlagos aktivitás_7 pmol Adr per 10E6 sejt = = //pmol Adr per lyuk/sejtszám per lyuk/ x 10E6 sejt.
/A cpmjelentése: counts per minute = percenkénti beütésszám/ kint említettük, a találmány szerinti vegyületek és sóik kemoterápiás szerek daganatgátló hatásának potencirozására használhatók. Ilyen szerek közé tartozik az adriamycin, daunomycin, aclacinomycin A, actinomycin C, actinomycin D, mithraraycin, tomaymycin, vinblastin, maytansin, bruceantin,
- 16 * ·· • · · • · « * • ·
homoharrintonin, anguindin, neocarzinostatin, mitomycin C és anthramycin.
A találmány szerinti vegyületek a kemoterápiás szerrel együtt, a szer adása előtt 24 órával és a szer adása után legfeljebb 72 óra múlva alkalmazhatók. Egyidejű alkalmazás esetén különállóan, vagy egyazon készítményben kombinálva használhatók
Akár külön, akár a kemoterápiás szerrel kombinálva a találmány szerinti vegyületeket általában gyógyszerkészítmény formájában alkalmazzuk, amely legalább egy /1/ általános képletü vegyületet és adott esetben valamely kemoterápiás szert tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt. Az ilyen készítményeket általában szokásos módon formuláljuk szilárd vagy folyékony hordozókat vagy hígítókat használva a kívánt alkalmazástól függően: orális adagoláshoz tabletták, kemény vagy lágy zselatinkapszulák, szuszpenziók, szemcsék, porok és hasonlók, és parenterális alkalmazáshoz befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók és hasonlók használhatók.
A tumorgátló szer potencirozására használva az /1/ általános képletű vegyületeket emlősöknek - beleértve az embert - 0,5 - 100 mg/kg/nap koncentrációban adjuk be egyedi vagy osztott dózisok formájában. Előnyösebb dózis tartomány a 2 - 50 mg/kg/nap, bár különleges esetekben a kezelőorvos belátása szerint a szélesebb tartományon kívül eső dózisokra is • ♦ * · « «« 4 • * « « » *
szükség lehet. Általában előnyben részesítjük az orális alkalmazást, de sajátos esetekben, például amikor a betegség az orális felszívódást akadályozza, vagy a beteg nem tud nyelni, előnyösebb a parenterális ut /például intramuszkuláris, intravénás, intradermális/.
A találmány bemutatására szolgálnak az alábbi példák, anélkül, hogy a találmány hatókörét korlátoznák.
1, példa
2-/2-Klór-fenetil-amino/-4-/l,2,3,4-tetrahidro-6.7-dimetoxi-izokinol-2-il/-5-/3.4-dímetoxi-benzil/-pirimidin /Ivl = 3,4-/CH30/2C6H3CH2-; Μ1 = H; R-^N = 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-/CH3Q£-izokinol-2-il-; = 2-010θΗ^/0Η2/2-, és R^ = H/
A. 5-/3,4-Dimetoxi-benzil/-uracil
5,0 g 5-hidroxi-metil-uracil, 150 ml veratrol és 0,5 ml tömény sósavoldat elegyet 140°C-on 1 órán át melegítjük. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és forró metanolból átkristályositjuk. Kitermelés 6,85 g. 263,20.
B. 2,4-Piklór-5-/3,4-dimetoxi-benzil/-pirimidin
4,7 g 1A. példa szerinti termék és 125 ml foszfor-oxiklorid keverékét éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A foszfor-oxiklorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot jeges vízbe öntjük. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatokat egyesitjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-kloridot eltávolítjuk,
- 18 4« 4 *»·< ·· «4 » · « 4«4 « · » « · ««»«*·» · · «
majd a maradékot szilikagélen kromatografálva /eluens: metilén-klorid/ 4,92 g várt köztiterméket kapunk, M+ 299,0.
C. 2-Klór-4-/6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinol-2-il/-5-/3,4-dimetoxi-benzil/-pirimidin
2,0 g 1B. példa szerinti vegyületet, 1,54 g
6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklridot és
1,73 g diizopropil-etil-amint 125 ml dioxánban oldunk és az oldatot éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepárolva és a maradékot szilikagélen kromatografálva /eluens: 4% etil-acetát-metilén-klorid/ 2,27 g terméket kapunk. M4* 456,10.
D. 2-/2-Klór-fenetil-amino/-4-/l>2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinol-2-il/-5-/3,4-dimetoxi-benzil/-pirimidin
300 mg IC. példa szerinti termék, 102 mg 2-klór-fenetil-amin, 85 mg diizopropil-etil-amin és 1 ml 2-/2-etoxi-etoxi/-etanol keverékét 2 órán át 160°C-on melegítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva /eluens: 2% metanol-metilén-klorid/ 230 mg terméket kapunk; olvadáspont 140-141°C. M+ 575,30.
I
- 19 2-16» példa
Megfelelő reagensekből kiindulva és az 1. példa eljárását alkalmazva /a/ általános képletü vegyületeket állítunk elő.
2. példa: Μ = Η; M1 = 6-CH^; R^ = H; Q1 = 6-CH^O; Q2 =
7-CH^O; R3 = 2,3-/CH30/2G6H3/CH2/-; és R4 = H; olvadáspont 224-226,5°C; M+ 465,00.
3. példa: Μ, Μ1 = H; R^ = H; Q1 = 6-0^0; Q2 = 7-C^O;
R3NR^ = /b/ képletü csoport. Olvadáspont 151-153°C;
M+ 613,20.
4. példa: Μ,Μ1 = H; R^ = 3,4-/CH30/2C^CHg-; Q1 = 6-CH3O;
Q2 = 7-CH3O; R3NR4 = /b/ képletü csoport.
Olvadáspont 138-142°C, M+ 763,40.
5. példa: Μ, Μ1 = H; R^ = 3,4-/CH30/2C6H3CH2-; Q1 = 6-CH30;
Q2 = 7-CH30; R3 = 3,4-/CH3O/2C6H3/CH2/2-; és
R4 = H; olvadáspont174-75°C, M+ 601,50.
6. példa: Μ = Η; M1 = 6-CH3; R5 = H; Q1 = 6-CH30; Q2 = 7-CH30;
R3 = 3,4-/CH3O/2C6H3/CH2/2-; és R4 = H;
olvadáspont 72-76°C, M+ 465,0.
7. példa: Μ, Μ1 = H; R5 = 3,4-/CH3O/2CgH3CH2-; Q1 = 6-CH30;
Q2 = 7-CH30; R3 = 2,3-/CH30/2C6H3/CH2/2-; és R4 = H; olvadáspont 69-72°C, M+ 601,40.
8. példa: Μ, Μ1 = H; R^ = 3,4-/CH3O/Q1 = 6-CH3O;
Q2 = 7-CH30; R3 = 2-ClC6H4/CH2/2-; és R4 = H;
olvadáspont 73-75°C, M+ 575,30.
I
9. példa: Μ, Μ1 = Η; R5 = 3,4-/CH3O/2C6H3CH2-; . Q1 = 6-0^0;
Q2 = 7-CH^O; R3 = 3,4-/CH2O2/C6H3/CH2/2-; és R4 = H; olvadáspont 118-122°0, M+ 585,3-
10. példa: Μ,Μ1 = H; R^ = 3,4-/011^0/^^^-; Q1 = 6-CH.jO;
Q2 = 7-CH30; R3 = 4-CH3OC6H4O/CH2/2-; és R4 = H; olvadáspont 16O-162°C, M+ 587,3.
11. példa: Μ = Η; M1 = 6-CH3; R5 = 3,4-/CH3O/2C6H3CH2-;
Q1 = 6-CH3O; Q2 = 7-CH3O; és R3NR4 = /b/ képletű csoport; olvadáspont 19O-192°C, M+ 777,3.
12. példa: Μ = Η; M1 = 6-CH3; R5 = H; Q1 = 6-C^O; Q2 = 7-CH.^O;
R3 = 2-ClC6H4/CH2/2-; és R4 = H; olvadáspont 174177°C, M+ 439,0.
13. példa: Μ = Η; M1 = 6-CH3; R5 = H; Q1 = 6-CH3O; Q2 = 7-CH3O;
R3 = 3,4-/CH30/2CgH3/CH2/2-; és R4 = H; olvadáspont 170-171°C, M+ 615,3.
14. példa: Μ = Η; M1 = 6-CH3; R5 = 3,4-/0¾ 0/^¾CH2;
Q1 = 6-CH3O; Q2 = 7-CH30; R3 = 2,3-/^0/2C^/CR2/2: és R4 = H; olvadáspont 110-112°C, M+ 615,3.
15. példa: Μ = Η; M1 = 6-CH3; R5 = 3,4-/0^0/2^^0¾;
Q1 = 6-CH3O; Q2 = 7-CH3O; R-j = 2-010^/City 2~;
és R4 = H; olvadáspont 100-102°C, M+ 589,3.
16. példa: M = 5-0¾; M1 = 6-0¾; R^ = H; Q = 6-GH30;
Q2 = 7-CH3O; R3 = 3,4-/CH30/2C6H3/GH2/2-; és R4 = H; olvadáspont 117-118°C, M+ 478,3.
·*
I ·« * 4 · · • · · ··· • · · · · ··· ···· 4 ··
- 20. példa
Az 1. példa eljárását alkalmazva és a szükséges reagensekből kiindulva az /a/ általános képletü vegyületeket állítjuk elő.
17. példa: M = 3,4-/CH30/2C6H3CH2-; Μ1 = H; Q1 = Ó-CH^O;
Q2 = 7-CH^0; R3 = 3,4-/CH3O/2C6H3/CH2/2-; és
R^ = H; olvadáspont 89-91°C, M+ 601,40·
18. példa: M = 3,4-/CH30/2C6H3CH2-; Μ1 = H; R^ = H; Q1 = = 6-CH3O; Q2 = 7-OH3O; R3 = 2,3-/CH3O/2C6H3/CH2/2-; és R^ = H; olvadáspont 89-91°C, 601,4.
19. példa: M = 3,4-/CH3O/2C6H3CH2-; Μ1 = H; R^ = = 3,4-/CH30/2C6H3CH2-; Q1 = 6-CH3O; Q2 = 7-CH3O;
R3 = 2-C10gH^/CH2/2-; és R^ = H; olvadáspont 9095°C /szabad bázis/, M+ 725,50.
20. példa: Μ = Η; M1 = 6-C1; R5 = H; Q1 = 6-CH3O; Q2 = 7-CH.jO;
R3 = 2-0106Η4/0Η2/2-; és R4 = H; olvadáspont /hidrokloridsó/ 129-131°C, M+ 459,10.
21. példa
2-/I -/3,4-Dimetoxi-benzil/-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinol-2-il7~4-/3,4-dimetoxi-fenetil-amino/-pirimidin hidroklorid /M és Μ1 = H; R-^N = 3,4-/CH3O/2-CgH3/CH2/2NH; és R^^lí = l,2,3,4-tetrahidro-l-/3,4-dimetoxi-benzil/-6,7-dimetoxi-izokinol-2-il/
149 mg 2,4-diklór-pirimidin, 181 mg 2-/3,4-di
I metoxi-fenil/-etil-amin, trietil-amin /111 mg/ és 2 ml 2-/2-etoxi-etoxí/-etanol keverékét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután tetrahidropapaverin hidrokloridot /300 mg/ és trietil-amint /222 mg/ adunk hozzá és a keveréket nitrogéngáz alatt 170°C-on 1,5 órán át keverjük. A csapadékot leszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva /eluens: 2,5% metanolt tartalmazó metilén-klorid/ 45 mg /7,5%/ szilárd anyagot kapunk. Az utóbbit In metanolos sósavoldattal kezelve a címben megadott vegyülethez jutunk amorf szilárd anyag formájában; olvadáspont 48-51°C. M+ 601.
- 24. példa
Megfelelő reagensekből kiindulva és az 1. példa eljárását használva az /1/ általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
22. példa: M és Μ1 = Η; = C6H5CH2; R2 = CH3; R3 =
23. példa:
24. példa:
= 3,4-/CH30/2CgH3/CH2/2-; és R^ = H; olvadáspont 109-lll°C, M+ 379.
Μ, Μ1 = H; R1 = C6H5CH2; R2 2 CH3; R3 » = 2,3-/CH30/2CgH3/CH2/2-; és R^ = H; olvadáspont 128-129°0, M+ 379.
Μ, Μ1 = H; R1 = 3,4-/CH3O/2C6H3/CH2/2-; R2 = H;
R3 = 3,4-/CH3O/2CgH3/CH2/2; és R^ = H; olvadáspont 100-102°C, M+ 439,2.
b
- 23 A. preparálás
Alkalmas reagensekből kiindulva és az IC. példa eljárását alkalmazva a /11/ általános képletű köztitermékeket állítjuk elő:
Claims (18)
1. /1/ általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol
M jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi-,
1-3 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, amino-, /1-3 szénatomos alkil/-amino-, 2-6 szénatomos dialkil/-amino-csoport, fluor-, klóratom vagy trifluor-metilcsoport;
jelentése hidrogénatom, amino-, /1-3 szénatomos alkil/-amino-, /2-6 szénatomos dialkil/-amino-, 1-3 szénatomos alkilcsoport, fluor- vagy klóratom;
R-L jelentése /1/ általános képletü aralkilcsoport, ahol n értéke 0 vagy 1,
W jelentése oxigén-, kénatom vagy vegyértékkötés,
A 1-4 szénatomos alkiléncsoportot,
Y és Y^- hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-, 1-. 3 szénatomos alkoxicsoportot, fluor-, klóratomot, trifluor-metil-, amino-, /1-3 szénatomos alkil/-amino- vagy /2-6 szénatomos dialkil/-amino-csoportot jelent, vagy
Y és γΐ összetartva etilén-dioxi- vagy metilén-dioxi-csoportot képez;
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy
R^ és Rg a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva /2/ általános képletű csoportot alkothat, melyben
R^ hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy dialkoxi-fenil-alkil-csoportot jelent, ahol az alkoxicsoport 1-3 szénatomos és az alkilcsoport 1-3 szénatomos,
Q és q! jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klóratom, amino-, /1-3 szénatomos alkil/-amino-, trifluor-metilvagy /2-6 szénatomos dialkil/-amino-csoport, vagy
Q és Q·1 összetartva metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez;
R^ jelentése /3/ általános képletű csoport, ahol
- 26 m értéke 0 vagy 1,
Z oxigén-, kénatomot vagy vegyértékkötést,
B 1-4 szénatomos alkiléncsoportot,
X és X^ hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-,
1-3 szénatomos alkoxicsoportot, fluor-, klóratomot, trifluor-metil-, amino-, /1-3 szénatomos alkil/-amino- vagy /2-6 szénatomos dialkil/-amino-csoportot jelent, vagy
X és X^ összetartva metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot jelent;
R^ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
R^ és R^ a hozzájuk kötődő nitrogénatommal együtt /4/ általános képletü csoportot képez, ahol
P és P^ hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxicsoportot, fluor-, klóratomot, trifluor-metil-, amino-, /1-3 szénatomos alkil/-amino- vagy /2-6 szénatomos dialkil/-amino-csoportot és
Rg hidrogénatomot vagy dialkoxi-benzil-csoportot jelent, melyben az alkoxi
- 27 csoport 1-3 szénatomos.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
M^· hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R^ és R2 a hozzájuk kötődő nitrogénatommal együtt /2/ általános képletű csoportot képez, amelyben
Q 6-metoxicsoportot,
Q 7-metoxicsoportot jelent és
R^ és R^ a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva /4/ általános képletű csoportot alkot, ahol
P β-metoxicsoportot és pl 7-metoxicsoportot jelent.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol
M hidr^ogénatomot, hidrogénatomot,
R^ 3»4-dimetoxi-benzil-csoportot és
Rg 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot jelent.
4. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol
M hidrogénatomot, hidrogénatomot,
R^ 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot és
Rg hidrogénatomot jelent.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol • ·
M dialkoxi-benzil-csoportot,
Μ hidrogénatomot jelent,
Rj és Rg a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva /2/ általános képletű csoportot képez, ahol
Q 6-metoxicsoportot és
Q1 7-metoxicsoportot jelent,
R^ jelentése /3/ általános képletű aralkilcsoport, melyben m értéke zérus,
Z vegyértékkötést és
B etiléncsoportot, és
R^ hidrogénatomot jelent.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol
Ivl 3 *4-dimetoxi-benzil-csoportot,
R^ hidrogénatomot,
X 2-klóratomot és
X^· hidrogénatomot jelent.
7. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol
M 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot,
R^ hidrogénatomot,
X 3-metoxicsoportot és
X^ 4-metoxicsoportot jelent.
8. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol
M 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot,
4 · ·
- 29 R^ 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot,
X 2-klóratomot és
XI hidrogénatomot jelent.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
M hidrogénatomot,
M^· hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot,
R^ /3/ általános képletű csoportot jelent, melyben m értéke zérus,
Z vegyértékkötést és
B etiléncsoportot,
R^ hidrogénatomot jelent és
R-j- és Rg a hozzájuk kötődő ni trogé na tómmal összetartva /2/ általános képletű csoportot képez, amelyben
Q β-metoxicsoportot és
Q1· 7-metoxicsoportot jelent.
10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, ahol
M^· metilcsoportot,
X 3-metoxicsoportot, χ-J- 4-metoxicsoportot és
R^ hidrogénatomot jelent.
11. A 9. igénypont szerinti vegyületek, ahol
M hidrogénatomot,
X 2-metoxicsoportot, * »ν ♦· · · ·· • · * 4 » · • · · · · • · · · · ······· · ·*
- 30 *
Χ^* 3-metoxicsoportot és
R^ 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot jelent.
12. A 9. igénypont szerinti vegyületek, ahol hidrogénatomot,
X 2-klóratomot,
X^ hidrogénatomot és
R^ 3}4-dimetoxi-benzil-csoportot jelent.
13. A 9. igénypont szerinti vegyületek, ahol
M^· hidrogénatomot,
X és Σ'5· együtt 3,4-metilén-dioxi-csoportot és
Ri_ 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot jelent.
14. A 9. igénypont szerinti vegyületek, ahol
M1 metilcsoportot,
X 2-klóratomot, χΐ hidrogénatomot és
R5 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot jelent.
15. Eljárás P-glikoproteinek gátlására . az ilyen kezelésre szoruló emlősöknél, azzal j ellemezve , hogy az emlősnek egy 1. igénypont szerinti vegyület P-glikoproteint gátló mennyiségét adjuk be.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelendő emlős rákos beteg és az 1. igénypont szerinti vegyületet egy hatásos mennyiségű kemoterápiás szer alkalmazása előtt, azzal együtt vagy utána adjuk be a betegnek.
* 4 · *·«·4 4 ·· · 4· 4
4 « ·· 4 4 • » · 4>
••4444· ·« ·
17. Snlősök kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal j ellemezve , hogy az 1. igénypont szerinti vegyület P-glikoproteint gátló mennyiségét, gyógyszerészetileg elfogadható hordozót és adott esetben valamely kemoterápiás szer hatásos daganatgátló mennyiségét tartalmazza.
18. Eljárás az /1/ általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására, ahol
M jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi-,
1-3 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, amino-, /1-3 szénatomos alkil/-amino-, /2-6 szénatomos dialkijó-amino-csoport, fluor-, klóratom vagy trifluor-metil-csoport;
jelentése hidrogénatom, amino-, /1-3 szénatomos alkil/-amino-, /2-6 szénatomos dialkil/-amino-, 1-3 szénatomos alkilcsoport, fluor- vagy klóratom;
jelentése /1/ általános képletü aralkilcsoport, ahol n értéke 0 vagy 1,
V/ jelentése oxigén-, kénatom vagy vegyértékkötés,
A 1-4 szénatomos alkiléncsoportot,
Y és γΐ hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-,
1-3 szénatomos alkoxicsoportot, fluor-, klóratomot, trifluor-metil-, amino-, /1-3 szénatomos alkil/-amino- vagy /2-6 szénatomos dialkil/-amino-csoportot jelent, vagy
Y és Y”1· összetartva etilén-dioxi- vagy metilén-
-dioxi-csoportot képez;
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy
Rj_ és R2 a hozzájuk kötődó' nitrogénatommal összetartva /2/ általános képletű csoportot alkothat, melyben
R^ hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy dialkoxi-fenil-alkil-csoportot jelent, ahol az alkoxicsoport 1-3 szénatomos és az alkilcsoport 1-3 szénatomos,
Q és Q*· jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klóratom, amino-, /1-3 szénatomos alkil/-amino-, trifluor-metil- vagy /2-6 szénatomos dialkil/-amino-csoport, vagy
- 33 Q és Q1 összetartva metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez;
R^ jelentése /3/ általános képletű csoport, ahol m értéke 0 vagy 1,
Z oxigén-, kénatomot vagy vegyértékkötést,
B 1-4 szénatomos alkiléncsoportot,
X és X1· hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-,
1-3 szénatomos alkoxicsoportot, fluor-, klóratomot, trifluor-metil-, amino-, /1-3 szénatomos alkil/-amino- vagy /2-6 szénatomos dialkil/-amino-csoportot jelent, vagy
X és X1 összetartva metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot jelent;
R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
R^ és R^ a hozzájuk kötődő nitrogénatommal együtt /4/ általános képletű csoportot képez, ahol
P és pl hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxicsoportot, fluor-, klóratomot, trifluor-metil-, amino-, /1-3 szénatomos alkil/-amino- vagy /2-6 szénatomos dialkil/-amino- 34 •*· ···· ·
-csoportot jelent, vagy
P és P^ összetartva metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képez és
Κθ hidrogénatomot vagy dialkoxi-benzil-csoportot jelent, melyben az alkoxicsoport 1-3 szénatomos, azzal j ellemezve , hogy egy /111/ általános képletű vegyületet 2 mólekvivalens HNR^R^ általános képletű aminnal, vagy 1 mólekvivalens HIíR^R^ általános képletű aminnal és 1 mólekvivalens tercier amin savmegkötő reagenssel reagáltatunk közömbös oldószerben, 100 - 200°C-on a reakció teljes lezajlásáig, majd adott esetben a vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját állítjuk elő.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68689991A | 1991-04-17 | 1991-04-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9302929D0 HU9302929D0 (en) | 1993-12-28 |
HUT65177A true HUT65177A (en) | 1994-05-02 |
Family
ID=24758194
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9302929A HUT65177A (en) | 1991-04-17 | 1992-03-30 | Process for producing antitumor activity enhancing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0580753B1 (hu) |
JP (1) | JPH0819121B2 (hu) |
CN (1) | CN1065863A (hu) |
AT (1) | ATE119157T1 (hu) |
AU (1) | AU653601B2 (hu) |
BR (1) | BR9205906A (hu) |
CA (1) | CA2108561A1 (hu) |
CZ (1) | CZ390992A3 (hu) |
DE (2) | DE9290039U1 (hu) |
DK (1) | DK0580753T3 (hu) |
ES (1) | ES2068714T3 (hu) |
FI (1) | FI934565A0 (hu) |
GR (1) | GR3015921T3 (hu) |
HU (1) | HUT65177A (hu) |
IE (1) | IE64915B1 (hu) |
MX (1) | MX9201763A (hu) |
NO (1) | NO933722L (hu) |
NZ (1) | NZ242390A (hu) |
PT (1) | PT100386A (hu) |
WO (1) | WO1992018498A1 (hu) |
YU (1) | YU39992A (hu) |
ZA (1) | ZA922815B (hu) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN188411B (hu) * | 1997-03-27 | 2002-09-21 | Yuhan Corp | |
US6440965B1 (en) * | 1997-10-15 | 2002-08-27 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system |
KR100272471B1 (ko) | 1998-11-17 | 2000-11-15 | 김선진 | 신규의 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법 |
AU766648B2 (en) | 1999-03-17 | 2003-10-23 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
US6593322B1 (en) | 1999-03-17 | 2003-07-15 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
US6583148B1 (en) | 1999-04-08 | 2003-06-24 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Neurotrophic substituted pyrimidines |
US6630469B2 (en) * | 2000-05-09 | 2003-10-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 5-HT7 receptor antagonists |
AU2001273574A1 (en) | 2000-07-24 | 2002-02-05 | Krenitsky Pharmaceuticals Inc. | Substituted 5-alkynyl pyrimidines having neurotrophic activity |
JP2005232081A (ja) * | 2004-02-19 | 2005-09-02 | Bayer Cropscience Ag | ベンジルピリミジン誘導体の農園芸用殺菌剤としての利用 |
JP2010111702A (ja) * | 2009-02-16 | 2010-05-20 | Tetsuya Nishio | 複素環化合物、その製造法および用途 |
CN103333119A (zh) * | 2013-05-28 | 2013-10-02 | 中国药科大学 | 1,2-二氢-6-甲基-4-取代氨基-5-嘧啶羧酸类化合物及其制备方法和用途 |
CN115232076A (zh) * | 2022-07-25 | 2022-10-25 | 南通大学 | 苯氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU206337B (en) * | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
JP2744663B2 (ja) * | 1988-12-29 | 1998-04-28 | 三井化学株式会社 | ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類 |
-
1992
- 1992-03-30 DE DE9290039U patent/DE9290039U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-30 WO PCT/US1992/002434 patent/WO1992018498A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-03-30 DE DE69201559T patent/DE69201559T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-30 DK DK92911036.9T patent/DK0580753T3/da active
- 1992-03-30 EP EP92911036A patent/EP0580753B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-30 BR BR9205906A patent/BR9205906A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-03-30 HU HU9302929A patent/HUT65177A/hu unknown
- 1992-03-30 AT AT92911036T patent/ATE119157T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-30 CZ CS923909A patent/CZ390992A3/cs unknown
- 1992-03-30 JP JP4509983A patent/JPH0819121B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-30 ES ES92911036T patent/ES2068714T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-30 CA CA002108561A patent/CA2108561A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-30 AU AU17761/92A patent/AU653601B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-14 MX MX9201763A patent/MX9201763A/es unknown
- 1992-04-15 PT PT100386A patent/PT100386A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-16 IE IE921214A patent/IE64915B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-16 NZ NZ242390A patent/NZ242390A/en unknown
- 1992-04-16 YU YU39992A patent/YU39992A/sh unknown
- 1992-04-16 CN CN92102687A patent/CN1065863A/zh active Pending
- 1992-04-16 ZA ZA922815A patent/ZA922815B/xx unknown
-
1993
- 1993-10-15 NO NO933722A patent/NO933722L/no unknown
- 1993-10-15 FI FI934565A patent/FI934565A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-04-25 GR GR950401042T patent/GR3015921T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI934565A (fi) | 1993-10-15 |
ATE119157T1 (de) | 1995-03-15 |
MX9201763A (es) | 1992-10-01 |
HU9302929D0 (en) | 1993-12-28 |
AU653601B2 (en) | 1994-10-06 |
YU39992A (sh) | 1995-01-31 |
ES2068714T3 (es) | 1995-04-16 |
NO933722D0 (no) | 1993-10-15 |
CA2108561A1 (en) | 1992-10-18 |
EP0580753A1 (en) | 1994-02-02 |
IE64915B1 (en) | 1995-09-20 |
DE9290039U1 (de) | 1993-12-09 |
BR9205906A (pt) | 1994-07-05 |
IE921214A1 (en) | 1992-10-21 |
AU1776192A (en) | 1992-11-17 |
CZ390992A3 (en) | 1994-03-16 |
WO1992018498A1 (en) | 1992-10-29 |
NZ242390A (en) | 1994-09-27 |
ZA922815B (en) | 1993-10-18 |
DK0580753T3 (da) | 1995-07-03 |
JPH0819121B2 (ja) | 1996-02-28 |
PT100386A (pt) | 1993-06-30 |
DE69201559T2 (de) | 1995-07-13 |
JPH06501023A (ja) | 1994-01-27 |
GR3015921T3 (en) | 1995-07-31 |
EP0580753B1 (en) | 1995-03-01 |
FI934565A0 (fi) | 1993-10-15 |
CN1065863A (zh) | 1992-11-04 |
NO933722L (no) | 1993-10-15 |
DE69201559D1 (de) | 1995-04-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0572437B1 (en) | 2,4-diaminoquinazolines derivatives for enhancing antitumor activity | |
EP0556310B1 (en) | Quinazolines derivatives for enhancing antitumor activity | |
ES2222363T3 (es) | Medicamento contra enfermedades viricas. | |
KR100563514B1 (ko) | 헤테로고리 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 항종양제 | |
US5536722A (en) | Triazine derivatives for enhancing antitumor activity | |
HUT65177A (en) | Process for producing antitumor activity enhancing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
US5583137A (en) | Heterocyclic compounds for enhancing antitumor activity | |
Rosowsky et al. | Quinazolines. VI. Synthesis of 2, 4-diaminoquinazolines from anthranilonitriles | |
US5491234A (en) | Pyrimidine derivatives for enhancing antitumor activity | |
EP0434341B1 (en) | Diazine derivatives | |
AU644035C (en) | Quinazolines derivatives for enhancing antitumor activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |