ES2222363T3 - Medicamento contra enfermedades viricas. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula o su forma isomérica en la que significan R1, R2 independientemente hidrógeno, flúor, cloro o bromo, R3 alquilo C1-C4, X un grupo metileno o etileno, Z NR4R5 o piridilo, R4 alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi-C1-C4-carbonilo, o bencilo, R5 alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con hidroxi, o R4 y R5 significan, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo o un resto de fórmula en la que representan a cero o 1 e Y CH2, CH2CH2, -O- o ¿S-, y R6 piridilo que está sustituido una a dos veces con flúor, o tiazolilo y sus sales.
Description
Medicamento contra enfermedades víricas.
La presente invención se refiere a nuevas
6-aminoalquil-dihidropirimidinas, a
procedimientos para su preparación, así como a su uso como
medicamento, especialmente para el tratamiento y la profilaxis de
infecciones causadas por el virus de la hepatitis B. La invención se
refiere asimismo a combinaciones de estas dihidropirimidinas con
otros agentes antivirales y, dado el caso, inmunomoduladores, así
como a medicamentos que contienen estas combinaciones,
especialmente para el tratamiento y la profilaxis de infecciones
causadas por el HBV, tales como la hepatitis B.
El virus de la hepatitis B pertenece a la familia
de los hepadnavirus. Causa una enfermedad aguda y/o crónica
persistente progresiva. El virus de la hepatitis B causa, de forma
secundaria, diversas otras manifestaciones clínicas del cuadro
clínico, especialmente hepatitis crónica, cirrosis hepática y
carcinoma hepatocelular. Además, una coinfección con el virus de la
hepatitis delta puede influir negativamente en la evolución de la
enfermedad.
Los únicos agentes permitidos para el tratamiento
de la hepatitis crónica son el interferón y la lamivudina. Sin
embargo, el interferón tiene un efecto tan sólo regular y presenta
efectos secundarios no deseados; la lamivudina es bastante eficaz,
pero durante el tratamiento se genera rápidamente resistencia y
tras suspender el tratamiento se produce en la mayoría de los casos
un efecto de rebote.
Por el documento EP-PS103796 se
conocen dihidropirimidinas a las cuales se atribuye un efecto sobre
la circulación. El documento WO 99/1438 se refiere a
dihidropirimidinas que deben ser adecuadas para el tratamiento de la
isquemia cerebrovascular y del dolor. Los documentos WO 99/54312,
99/54326 y 99/54329 se refieren a dihidropirimidinas que son
adecuadas para el tratamiento y la profilaxis de la hepatitis.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula
o su forma
isomérica
en la que
significan
- R^{1}, R^{2}
- independientemente hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
- R^{3}
- alquilo C_{1}-C_{4},
- X
- un grupo metileno o etileno,
- Z
- NR^{4}R^{5} o piridilo,
- R^{4}
- alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo, o bencilo,
- R^{5}
- alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido con hidroxi,
o
- R^{4} y R^{5}
- significan, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo o un resto de fórmula
en la que
representan
- a
- cero o 1 e
- Y
- CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, -O- o -S-,
y
- R^{6}
- piridilo que está sustituido una a dos veces con flúor, o tiazolilo
y sus
sales.
Se prefieren los compuestos de acuerdo con la
invención de las fórmulas (I) o (Ia) en las que
R^{4} y R^{5} forman, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, un anillo de morfolinilo o de
tiomorfolinilo,
y sus
sales.
Se prefieren especialmente los compuestos de
acuerdo con la invención de las fórmulas (I) o (Ia) en las que
R^{1}, R^{2} significan independientemente
flúor, cloro o bromo,
y sus
sales.
Se prefieren muy especialmente los compuestos de
acuerdo con la invención de las fórmulas (I) o (Ia) en las que
R^{1}, R^{2} significan independientemente
flúor, cloro o bromo y
R^{4} y R^{5} forman, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, un anillo de morfolinilo o de
tiomorfolinilo,
y sus
sales.
En el marco de la invención, alquilo representa
un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono,
como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo y
terc.-butilo.
En el marco de la invención, alcoxicarbonilo
representa un resto alcoxicarbonilo lineal o ramificado con 1 a 4
átomos de carbono, como, por ejemplo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo y propoxicarbonilo.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
existir en las formas estereoisoméricas que se comportan o bien como
imagen e imagen especular (enantiómeros) o bien no se comportan como
imagen e imagen especular (diaestereoisómeros). La invención se
refiere tanto a los enantiómeros como a los diaestereoisómeros y a
sus mezclas correspondientes. Las formas racémicas, al igual que
los diaestereoisómeros, se pueden separar de manera conocida en sí
en los componentes estereoisoméricos uniformes.
Los compuestos de acuerdo con la invención
incluyen los isómeros de las fórmulas (I) y (Ia), así como sus
mezclas. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden
estar presentes en forma de sales. En el marco de la invención se
prefieren las sales fisiológicamente inocuas.
Las sales fisiológicamente inocuas pueden ser
sales de ácidos inorgánicos u orgánicos. Se prefieren las sales de
ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o las sales de
ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos como, por ejemplo, ácido
acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico,
ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico o ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fenilsulfónico, ácido
toluenosulfónico o ácido naftalenodisulfónico.
Las sales fisiológicamente inocuas también pueden
ser sales de metal o de amonio de los compuestos de acuerdo con la
invención. Se prefieren especialmente, por ejemplo, las sales de
sodio, potasio, magnesio o calcio, así como las sales de amonio que
derivan de amoníaco o de aminas orgánicas como, por ejemplo,
etilamina, di- o trietilamina, di- o trietanolamina,
diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina,
etilendiamina o 2-feniletilamina.
Los compuestos (I) de acuerdo con la invención se
pueden preparar [A] transformando primero aldehídos de fórmula
en la que R^{1} y R^{2} poseen
los significados antes
indicados,
con \beta-cetoésteres de
fórmula
en la que R^{3}, X y Z poseen los
significados antes
indicados,
con o sin la adición de base o ácido y dado el
caso en presencia de disolventes orgánicos inertes, en compuestos de
bencilideno de fórmula
y transformando éstos después con
amidinas de
fórmula
en la
que
R^{6} tiene el significado antes indicado,
o sus sales (como, por ejemplo, hidrocloruros o
acetatos), con o sin la adición de base o ácido y dado el caso en
presencia de disolventes orgánicos inertes, o
[B] transformando los compuestos de fórmula (III)
en un procedimiento de una sola etapa con los aldehídos (II) y las
amidinas (V) o sus sales (como, por ejemplo, hidrocloruros o
acetatos) con o sin la adición de base o ácido y dado el caso en
presencia de disolventes orgánicos inertes, o también
[C] si en la fórmula (I) X representa un grupo
metileno, transformando compuestos de fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{6} poseen los
significados antes indicados e
Y representa un grupo nucleofílicamente
intercambiable, tal como cloruro, bromuro, yoduro, mesilato o
tosilato,
con compuestos de fórmula
en la
que
R^{4} y R^{5} poseen los significados antes
indicados,
con o sin la adición de una base
coadyuvante y dado el caso en disolventes
inertes.
Los compuestos (VI) se pueden preparar, por
ejemplo, transformando compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{6} poseen los
significados antes indicados,
con un agente de bromación como, por ejemplo,
N-bromosuccinimida, preferentemente en presencia de
disolventes inertes, en compuestos de fórmula
Éstos se pueden transformar después con los
compuestos (VII), bien directamente o después de una transformación
adicional, usual en la bibliografía, del grupo nucleofílicamente
intercambiable.
[D] Si en la fórmula (I) X representa un grupo
etileno, también se pueden transformar compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} poseen los
significados antes indicados,
con sales de imonio de fórmula
en la
que
R^{4} y R^{5} poseen los significados antes
indicados,
con o sin la adición de una base coadyuvante y
dado el caso en disolventes inertes, en compuestos de fórmula
y transformar éstos después con las
amidinas (V) o sus sales (como, por ejemplo, hidrocloruros o
acetatos) con o sin la adición de base o ácido y dado el caso en
presencia de disolventes orgánicos
inertes.
Para la preparación de los compuestos de fórmula
(I) de acuerdo con la invención en los que X representa un grupo
metileno y Z el grupo -NR^{4}R^{5}, los ésteres de
\beta-cetoácido (III) correspondientes también se
pueden obtener por transformación de ésteres cloroacetacéticos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{3} tiene el significado antes indicado,
con los compuestos de fórmula
(VII).
Para la preparación de los compuestos de fórmula
(I) de acuerdo con la invención en los que X representa un grupo
etileno y Z piridilo, los ésteres de
\beta-cetoácido (III) correspondientes también se
pueden obtener por transformación de los dianiones de ésteres
acetacéticos de fórmula
en la
que
R^{3} tiene el significado antes indicado,
con derivados de picolilo de fórmula
en la
que
Y tiene el significado antes indicado.
Los aldehídos (II) usado como sustancias de
partida son conocidos o se pueden preparar según procedimientos
conocidos en la bibliografía [véanse T.D. Harris y G.P. Roth, J.
Org. Chem. 44, 146 (1979); documentos DE-OS
2165260 y 2401665; Mijano y col., Chem. Abstr. 59, 13 929 c
(1963); E. Adler y H.-D. Becker, Chem. Scand. 15, 849
(1961); E.P. Papadopoulus, M. Mardin y Ch. Issidoridis, J. Org.
Chem. Soc. 78, 2543 (1956)].
Los ésteres de \beta-cetoácido
(III) usados como sustancias de partida son conocidos en parte o se
pueden preparar según procedimientos conocidos en la bibliografía
[por ejemplo, D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen,
Phenolen und Mercaptanen", en "Methoden der Organischen
Chemie" (Houben-Weyl), vol. VII/4, 230 en
adelante (1968); Y. Oikawa, K. Sugano y O. Yonemitsu, J. Org. Chem.
43, 2087 (1978)].
Los compuestos (V) son conocidos en parte o se
pueden preparar como se describe en los documentos
WO-A-99/54326 y
WO-A-99/54329.
Los compuestos (VIII) y (X) se pueden preparar
según las variantes de procedimiento [A] o [B] como se describe en
el documento WO-A-99/54326.
Los compuestos (VII) y (XI) son conocidos o se
pueden preparar según procedimientos habituales.
Para todas las variantes de procedimiento A, B,
C, D y E se consideran como disolventes todos los disolventes
orgánicos inertes. Entre ellos se encuentran preferentemente
alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, éteres, tales
como dioxano, dietiléter, tetrahidrofurano, monometiléter de glicol,
dimetiléter de glicol, ácidos dicarboxílicos, tales como ácido
acético glacial, o dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo,
piridina y triamida del ácido hexametilfosfórico.
Las temperaturas de reacción pueden variar en un
amplio intervalo. En general se trabaja a entre 20 y 150ºC,
preferentemente, sin embargo, a la temperatura de ebullición del
disolvente correspondiente.
La transformación se puede realizar a presión
normal pero también a presión aumentada. En general se trabaja a
presión normal.
La transformación se puede realizar con o sin la
adición de base o ácido; sin embargo, se recomienda realizar la
transformación en presencia de ácidos débiles como, por ejemplo,
ácido acético o ácido fórmico.
Los compuestos de fórmula (IX) son nuevos; por lo
tanto, la invención se refiere también a los compuestos de fórmula
(IX).
Una forma de realización de la invención se
refiere a combinaciones de A) al menos una de las
dihidropirimidinas definidas anteriormente, B) inhibidores de la
polimerasa del HBV y, dado el caso, C) inmunomoduladores.
Los inmunomoduladores C) preferidos comprenden,
por ejemplo, todos los interferones, tales como los interferones
\alpha, \beta y \gamma, especialmente también los
interferones \alpha-2a y
\alpha-2b, interleucinas, tales como la
interleucina-2, polipéptidos, tales como
timosina-\alpha-1 y timoctonano,
derivados de imidazoquinolina, tales como ®Levamisole,
inmunoglobulinas y vacunas terapéuticas.
Por lo tanto, la invención se refiere también a
estas combinaciones para el tratamiento y la profilaxis de
infecciones causadas por el HBV, así como de su uso para el
tratamiento de enfermedades inducidas por el HBV.
En el tratamiento de las enfermedades inducidas
por el HBV, el uso de las combinaciones de acuerdo con la invención
ofrece valiosas ventajas frente a la monoterapia con los compuestos
individuales, esto es principalmente una eficacia antiviral
sinérgica pero también una buena tolerabilidad de las combinaciones
de acuerdo con la invención en el intervalo de toxicidad en el que
sobrevive el 50% de las células ("Tox-50"),
frente a la Tox-50 de los componentes
individuales.
Como inhibidores de la polimerasa del HBV B en el
sentido de la invención se consideran aquellas sustancias que en el
ensayo de la polimerasa endógena descrito a continuación, publicado
por Ph. A. Furmann y col. en Antimicrobial Agents and Chemotherapy,
vol. 36 (nº 12), 2688 (1992), inhiben la formación de una cadena
doble de ADN del HBV de tal manera que resulta como máximo una
actividad del 50% respecto al valor inicial.
Los viriones del HBV procedentes de sobrenadantes
de cultivos incorporan in vitro
nucleósido-5'-trifosfatos en la
cadena más del ADN del HBV. La incorporación de
[\alpha-^{32}P]-desoxinucleósido-5'-trifosfato
en el producto de ADN vírico de 3,2 kb se observa en presencia y
ausencia de una sustancia con posibles propiedades inhibidoras de
la polimerasa del HBV usando electroforesis en gel de agarosa. Los
viriones del HBV se obtienen a partir del sobrenadante del cultivo
celular de células HepG2.2.15 por precipitación con polietilenglicol
y se concentran. Se mezcla 1 parte en volumen del sobrenadante
clarificado del cultivo celular con 1/4 parte en volumen de una
solución acuosa que contiene un 50% en peso de polietilenglicol 8000
y cloruro sódico 0,6 M. Los viriones se sedimentan por
centrifugación a 2.500 x g/15 minutos. Los sedimentos se resuspenden
en 2 ml de tampón que contiene Tris-HCl 0,05 M (pH
7,5) y se dializan contra el mismo tampón que contiene cloruro
potásico 100 mM. Las muestras se pueden congelar a -80ºC. Cada
preparación de reacción (100 \mul) contiene al menos 10^{5}
viriones del HBV; Tris-HCl 50 mM (pH 7,5); cloruro
potásico 300 mM; cloruro de magnesio 50 mM; 0,1% de ®Nonident
P-40 (detergente no iónico de la empresa Boehringer
Mannheim); dATP, dGTP y dTTP 10 \muM cada uno; 10 \muCi de
[^{32}P]dCTP (3.000 Ci/mmol; concentración final 33 nM) y
1 \muM del inhibidor potencial de la polimerasa en su forma
trifosforilada. Las muestras se incuban durante una hora a 37ºC y
después se detiene la reacción mediante la adición de EDTA 50 mM. Se
añade una solución de SDS al 10% en peso/volumen (que contiene 10 g
de SDS por 90 ml de agua) hasta obtener una concentración final del
1% en volumen (respecto al volumen total) y se añade proteinasa K
hasta obtener una concentración final de 1 mg/ml. Tras una
incubación de una hora a 37ºC, las muestras se extraen con el mismo
volumen de fenol/cloroformo/alcohol isoamílico (relación de volumen
25:24:1) y el ADN se precipita de la fase acuosa con etanol. El
sedimento de ADN se resuspende en 10 \mul de tampón de gel
(solución de 10,8 g de Tris, 5,5 g de ácido bórico y 0,75 g de EDTA
en 1 litro de agua (= tampón TBE)) y se separa por electroforesis en
un gel de agarosa. El gel se seca, o los ácidos nucleicos contenidos
en él se transfieren a una membrana mediante la técnica de
transferencia Southern. Después se determina la cantidad de ADN de
cadena doble formado y marcado en relación con el control negativo
(= reacción de la endopolimerasa sin sustancia o con sustancia
control sin efecto). Está presente un inhibidor de la polimerasa de
HBV cuando existe como máximo un 50% de la actividad del control
negativo.
Los inhibidores de la polimerasa del HBV B)
preferidos comprenden, por ejemplo,
3TC = lamivudina =
4-amino-1-[(2R-cis)-2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-pirimidin-2(1H)-ona,
véanse los documentos EP-PS
382526 (= documento US-PS 5047407) y WO 91/11186 (= documento US-PS 5204466);
382526 (= documento US-PS 5047407) y WO 91/11186 (= documento US-PS 5204466);
Adefovir Dipivoxil =
9-{2-[[bis[(pivaloiloxi)-metoxi]-fosfinil]-metoxi]-etil}-adenina,
véanse los documentos EP-PS 481214 (= documentos
US-PS 5663159 y 5792756), US-PS
4724233 y 4808716;
BMS 200 475 =
[1S-(1.\alpha,3.\alpha,4.\beta)]-2-amino-1,9-dihidro-9-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilen-ciclopentil]-6H-purin-6-ona,
véanse los documentos EP-PS 481754 (=documentos US-PS 5206244 y 5340816), WO 98/09964 y 99/41275;
véanse los documentos EP-PS 481754 (=documentos US-PS 5206244 y 5340816), WO 98/09964 y 99/41275;
Abacavir =
(-)-(1S-cis)-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol,
véanse los documentos
EP-PS 349242 (= documento US-PS 5049671) y EP-PS 434450 (= documento US-PS 5034394);
EP-PS 349242 (= documento US-PS 5049671) y EP-PS 434450 (= documento US-PS 5034394);
FTC =
(2R-cis)-4-amino-5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-pirimidin-2(1H)-ona,
véanse los documentos
WO 92/14743 (= documentos US-PS 5204466, 5210085, 5539116, 5700937, 5728575, 5814639, 5827727, 5852027, 5892025, 5914331, 5914400) y WO 92/18517;
WO 92/14743 (= documentos US-PS 5204466, 5210085, 5539116, 5700937, 5728575, 5814639, 5827727, 5852027, 5892025, 5914331, 5914400) y WO 92/18517;
\beta-L-FDDC
=
5-(6-amino-2-fluoro-9H-purin-9-il)-tetrahidro-2-furanometanol,
véase el documento WO 94/27616 (= documentos US-PS
5627160, 5561120, 5631239 y 5830881);
L-FMAU =
1-(2-desoxi-2-fluoro-\beta-L-arabinofuranosil)-5-metil-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
véanse los documentos WO 99/
05157, WO 99/05158 y US-PS 5753789.
05157, WO 99/05158 y US-PS 5753789.
Otra forma de realización preferida de la
invención se refiere a combinaciones de A) las dihidropirimidinas
(I) o (Ia) anteriores y B) lamivudina.
Otros agentes antivirales para HBV B preferidos
comprenden, por ejemplo, fenilpropenamidas de fórmula
en la
que
- R^{1} y R^{2}
- significan independientemente alquilo C_{1}-C_{4} o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo con 5 a 6 átomos en el anillo que comprenden carbono y/u oxígeno,
- R^{3} a R^{12}
- significan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} dado el caso sustituido, nitro, ciano o trifluorometilo,
- R^{13}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, acilo C_{1}-C_{7} o aralquilo y
- X
- halógeno o alquilo C_{1}-C_{4} dado el caso sustituido,
y sus
sales.
Estas fenilpropenamidas y los procedimientos para
su preparación se conocen del documento WO 98/33501, al que se hace
referencia con el fin de darlos a conocer. AT-61
es el compuesto de la fórmula anterior en la que X significa cloro,
A 1-piperidinilo e Y y Z fenilo en cada caso.
Los inmunomoduladores C) preferidos comprenden,
por ejemplo, todos los interferones, tales como los interferones
\alpha, \beta y \gamma, especialmente también los
interferones \alpha-2a y
\alpha-2b, interleucinas, tales como la
interleucina-2, polipéptidos, tales como
timosina-\alpha-1 y timoctonano,
derivados de imidazoquinolina, tales como ®Levamisole,
inmunoglobulinas y vacunas terapéuticas.
Otra forma de realización preferida de la
invención se refiere a combinaciones de A) las dihidropirimidinas
(I) o (Ia) anteriores, B) lamivudina y, dado el caso, C)
interferón.
El efecto antiviral de los compuestos de acuerdo
con la invención frente al virus de la hepatitis B se estudió de
acuerdo con los procedimientos descritos por M.A. Sells y col.,
Proc. Natl. Acad. Sci. 84, 1005-1009 (1987)
y B.E. Korba y col., Antiviral Research 19,
55-70 (1992).
Los ensayos antivirales se realizaron en placas
de microvaloración de 96 pocillos. La primera fila vertical de la
placa contenía únicamente medio de crecimiento y células HepG2.2.15.
Sirvió de control del virus.
Primero se disolvieron soluciones madre de los
compuestos de ensayo (50 mM) en DMSO y se prepararon diluciones
adicionales en el medio de crecimiento de las HepG2.2.15. Los
compuestos de acuerdo con la invención se pipetearon generalmente a
una concentración de ensayo de 100 \muM (1ª concentración de
ensayo) en la segunda fila vertical de ensayo de la placa de
microvaloración y a continuación se diluyeron 2^{10} veces en
pasos de dos en medio de crecimiento más un 2% en peso de suero
bovino fetal (volumen 25 \mul).
Cada pocillo de la placa de microvaloración
recibió después 225 \mul de una suspensión de células HepG2.2.15
(5 x 10^{4} células/ml) en medio de crecimiento más un 2% en peso
de suero bovino fetal. La preparación de ensayo se incubó durante 4
días a 37ºC y 5% de CO_{2} (v/v).
A continuación se aspiró el sobrenadante y se
desechó, y los pocillos recibieron 225 \mul de medio de
crecimiento recién preparado. Los compuestos de acuerdo con la
invención se añadieron cada uno de nuevo en forma de solución 10
veces concentrada en un volumen de 25 \mul. Las preparaciones se
incubaron otros 4 días más.
Antes de recoger los sobrenadantes para
determinar el efecto antiviral, las células HepG2.2.15 se
analizaron en cuanto a alteraciones citotóxicas mediante microscopía
óptica o mediante procedimientos de detección bioquímicos (por
ejemplo, tinción con azul alamar o tinción con azul de tripano).
A continuación se recogieron los sobrenadantes
y/o las células y se aspiraron mediante vacío sobre cámaras de
hibridación en puntos de 96 pocillos revestidas con una membrana de
nilón (según las indicaciones del fabricante).
Las alteraciones citotóxicas o citostáticas
inducidas por las sustancias en las células HepG2.2.15 se
determinaron, por ejemplo, por microscopía óptica como alteraciones
en la morfología de las células. Este tipo de alteraciones
inducidas por las sustancias en las células HepG2.2.15 en
comparación con las células no tratadas eran visibles, por ejemplo,
en forma de lisis celular, vacuolización o morfología celular
alterada. Una citotoxicidad del 50% (Tox-50)
significa que el 50% de las células presenta una morfología
comparable al control de células correspondiente.
La tolerabilidad de algunas de las sustancias de
acuerdo con la invención se ensayó adicionalmente sobre otras
células huésped, como, por ejemplo, células HeLa, células
sanguíneas periféricas primarias humanas o líneas celulares
transformadas, tales como células H-9.
No se pudieron detectar alteraciones cictotóxicas
a concentraciones >10 \muM de los compuestos de acuerdo con la
invención.
Después de transferir los sobrenadantes o las
células lisadas a la membrana de nilón del aparato de hibridación
(véase anteriormente) se desnaturalizaron los sobrenadantes intra-
o extracelulares de las células HepG2.2.15 (NaCl 1,5 M/NaOH 0,5 N),
se neutralizaron (NaCl 3 M/Tris HCl 0,5 M, pH 7,5) y se lavaron (2
x SSC). A continuación, el ADN se fijó a la membrana por incubación
de los filtros a 120ºC durante 2 a 4 horas.
La detección del ADN vírico de las células
HepG2.2.15 tratadas sobre los filtros de nilón se realizó en general
con sondas de ADN no radiactivas, específicas de hepatitis B,
marcadas con digoxigenina, que se marcaron con digoxigenina, se
purificaron y se usaron para la hibridación según las indicaciones
respectivas del fabricante.
La prehibridación y la hibridación se llevaron a
cabo en 5xSSC, 1 x reactivo de bloqueo, 0,1% en peso de
N-lauroilsarcosina, 0,02% en peso de SDS y 100
\mug de ADN de esperma de arenque. La prehibridación se llevó a
cabo durante 30 minutos a 60ºC, la hibridación específica con 20 a
40 ng/ml del ADN digoxigenado y desnaturalizado, específico del HBV
(14 horas, 60ºC). A continuación se lavaron los filtros.
La detección inmunológica del ADN marcado con
digoxigenina se llevó a cabo según las indicaciones del
fabricante:
Los filtros se lavaron y se prehibridaron en un
reactivo de bloqueo (según las indicaciones del fabricante). A
continuación se hibridó durante 30 minutos con un anticuerpo
anti-DIG que estaba acoplado con fosfatasa alcalina.
Después de un paso de lavado se añadió el sustrato de la fosfatasa
alcalina, CSPD, se incubó durante 5 minutos con los filtros, a
continuación se envolvieron en una hoja de plástico y se incubaron
otros 15 minutos más a 37ºC. La quimioluminiscencia de las señales
de ADN específicas de hepatitis B se visualizó exponiendo los
filtros a una película de rayos X (incubación según la intensidad
de la señal: 10 minutos a 2 horas).
La concentración inhibidora semimáxima
(CI_{50}, concentración inhibidora del 50%) se determinó como
aquella concentración a la que la banda intra- o extracelular
específica de hepatitis B se redujo mediante el compuesto de
acuerdo con la invención en un 50% frente a una muestra no
tratada.
Los compuestos de acuerdo con la invención
muestran un valioso efecto no previsible frente a virus. Presentan
sorprendentemente un efecto antiviral frente a los virus de la
hepatitis B, provocando una reducción extraordinariamente elevada
del ADN intra- y/o extracelular del HBV. Los compuestos de acuerdo
con la invención son adecuados, por lo tanto, para el tratamiento de
enfermedades inducidas por virus, en especial de infecciones víricas
agudas y crónicas persistentes causadas por el HBV. Una enfermedad
vírica crónica causada por el HBV puede dar lugar a cuadros clínicos
de diferente gravedad; es conocido que la infección crónica causada
por el virus de la hepatitis B conduce en muchos casos a una
cirrosis hepática y/o a un carcinoma hepatocelular.
Como áreas indicadas para los compuestos de
acuerdo con la invención se pueden mencionar, por ejemplo:
El tratamiento de infecciones víricas agudas y
crónicas que pueden dar lugar a una hepatitis infecciosa, por
ejemplo las infecciones con virus de la hepatitis B. Los compuestos
de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para el
tratamiento de infecciones crónicas de hepatitis B y para el
tratamiento de infecciones agudas y crónicas causadas por el virus
de la hepatitis B.
La presente invención incluye preparaciones
farmacéuticas que, además de vehículos inertes, no tóxicos,
farmacéuticamente adecuados, contienen uno o varios compuestos (I) o
(Ia) o una combinación de acuerdo con la invención, o que constan de
uno o varios principios activos (I) o (Ia) o de una combinación de
acuerdo con la invención.
Los principios activos (I) o (Ia) deben estar
presentes en las preparaciones farmacéuticas antes expuestas en una
concentración de aproximadamente 0,1 a 99,5% en peso,
preferentemente de aproximadamente 0,5 a 95% en peso respecto a la
mezcla total.
Las preparaciones farmacéuticas antes expuestas
pueden contener también otros principios activos farmacéuticos
adicionales, además de los compuestos (I) o (Ia).
La composición cuantitativa de los componentes A,
B y, dado el caso, C de las combinaciones de acuerdo con la
invención puede oscilar dentro de amplios límites; preferentemente
asciende a entre 5 y 500 mg de A / 10 y 1.000 mg de B, en especial
a entre 10 y 200 mg de A / 20 a 400 mg de B.
El componente C que se ha de coutilizar dado el
caso se puede usar aproximadamente tres veces por semana durante un
periodo de tiempo de hasta un año en cantidades de preferentemente
1 a 10 millones, en especial 2 a 7 millones de UI (unidades
internacionales).
Los compuestos o combinaciones de acuerdo con la
invención deben estar presentes en las preparaciones farmacéuticas
antes expuestas generalmente en una concentración de
aproximadamente 0,1 a 99,5, preferentemente de aproximadamente 0,5
a 95% en peso respecto a la mezcla total.
La preparación de las preparaciones farmacéuticas
antes expuestas se puede llevar a cabo de manera habitual según
procedimientos conocidos, por ejemplo mezclando el o los principios
activos con el o los vehículos.
Para lograr los resultados deseados ha resultado
ser ventajoso, tanto en la medicina humana como en la veterinaria,
administrar el o los principios activos de acuerdo con la invención
en cantidades totales de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500,
preferentemente de 1 a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas,
dado el caso en forma de varias dosis individuales. Una dosis
individual contiene el o los principios activos preferentemente en
cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 80, en especial
de 1 a 30 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, puede ser necesario
desviarse de las dosificaciones mencionadas, esto es, dependiendo
del tipo y el peso corporal del sujeto que se va a tratar, del tipo
y la gravedad de la enfermedad, del tipo de preparación y de
administración del medicamento, así como del periodo de tiempo o
intervalo durante el cual se lleve a cabo la administración.
Otro objeto adicional de la invención son, por lo
tanto, los compuestos y combinaciones antes definidos para combatir
enfermedades.
Otro objeto más de la invención son medicamentos
que contienen al menos uno de los compuestos o combinaciones antes
definidos y, dado el caso, uno o varios principio(s)
activo(s) farmacéutico(s) adicional(es).
Otro objeto más de la invención es el uso de los
compuestos y combinaciones antes definidos en la preparación de un
medicamento para el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades
antes descritas, preferentemente de enfermedades víricas, en
especial de la hepatitis B.
Los datos en porcentaje en los ejemplos
siguientes se refieren en cada caso al peso, salvo que se indique
otra cosa. Las relaciones de los disolventes en las mezclas de
disolventes se refieren en cada caso al volumen.
A una solución de 11,10 g (114,324 mmoles) de
3-fluoropiridina en 74,00 ml de ácido acético se
añaden 22,20 ml de H_{2}O_{2} (al 30%) y se deja agitando
durante 7 horas a una temperatura del baño de 100ºC. Después se
concentra a 30 ml, se añaden 30 ml de agua y se vuelve a concentrar
a 30 ml. La solución se mezcla con diclorometano, se ajusta a pH
básico mediante la adición de K_{2}CO_{3}, se separa, la fase
acuosa se extrae dos veces agitando con diclorometano, se seca y se
concentra.
Rendimiento: 11,5 g (88,9%)
P.f.: 66-68ºC
Se disuelven 5,20 g (45,980 mmoles) del compuesto
del ejemplo I en 50 ml de acetonitrilo. Se añaden bajo argón 13,70
g (138,092 mmoles) de trimetilsililnitrilo y se dejan afluir
lentamente 12,80 ml de trietilamina. La solución se agita durante 7
horas a reflujo y después durante la noche a temperatura ambiente.
Tras concentrar con una bomba de chorro de agua se suspende en
diclorometano, se agita dos veces con 50 ml de una solución acuosa
de carbonato sódico 2 N, se lava con agua, se seca y se
concentra.
Rendimiento (bruto): 5,3 g (aceite)
Cromatografía en columna: Cloruro de metileno
hasta cloruro de metileno/acetato de etilo (10:1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 10,30 g (84,355 mmoles) del
compuesto del ejemplo II en 30 ml de metanol se añade una solución
de metilato sódico formada por 0,40 g (17,391 mmoles) de sodio y 65
ml de metanol y se agita durante 72 horas a 20ºC. Se añaden 5,44 g
(101,682 mmoles) de cloruro de amonio (pulverizado) y 17,39 mmoles
(1,04 ml) de ácido acético, se sigue agitando durante 28 horas a
40ºC y se enfría. Se filtra con succión la sal insoluble (1,78 g),
se concentra, se concentra con acetona, a continuación se mezcla
con acetona, se filtra con succión y se lava.
Rendimiento: 10,6 g
P.f.: \approx 150ºC descomp.
Procedimiento
1
A una solución de 26 g (0,158 moles) de 1-óxido
de 3,5-dicloropiridina (Johnson y col., J. Chem.
Soc. B, 1967, 1211) en 80 ml de diclorometano se añaden
sucesivamente 21,8 ml (0,174 moles) de cianuro de trimetilsililo y
14,6 ml (0,158 moles) de cloruro del ácido dimetilcarbamídico y se
agita durante 48 horas a temperatura ambiente. Se añaden 100 ml de
una solución acuosa de NaHCO_{3} al 10% y se agita intensamente
durante 10 minutos. Tras la separación de las fases se extrae una
vez agitando con diclorometano; las fases orgánicas reunidas se
secan y se concentran. El residuo se cromatografía con diclorometano
en gel de sílice y se recristaliza en un poco de metanol.
Se obtienen 11 g (40,2%) de
2-ciano-3,5-dicloropiridina
(p.f.: 102ºC).
Procedimiento
2
Se combinan bajo nitrógeno 150 ml de dimetiléter
de dietilenglicol, 47,68 g (0,261 moles) de
2,3,5-tricloropiridina, 2,0 g (0,005 moles) de
bromuro de tetrafenilfosfonio, 4,0 g (0,024 moles) de yoduro
potásico en polvo fino y 75,0 g (0,838 moles) de cianuro de
cobre(I) y se agitan durante 24 horas a reflujo según
Troschuetz, R. y col., J. Heterocycl. Chem. 33,
1815-1821 (1996). A continuación se añaden otros
100 ml de dimetiléter de dietilenglicol, 2,0 g (0,005 moles) de
bromuro de tetrafenilfosfonio, 4,0 g (0,024 moles) de yoduro
potásico en polvo fino y 75 g (0,838 moles) de cianuro de
cobre(I) y se agita durante otras 89 horas a la temperatura
de reflujo. Tras enfriar a temperatura ambiente se filtra con
succión y el filtrado es liberado en gran parte del dimetiléter de
dietilenglicol por destilación. El residuo se suspende en tolueno y
se lava con una solución acuosa de la sal de Mohr y después con una
solución acuosa de NaHCO_{3} (ensayo de peróxido). Después se
elimina el dimetiléter de dietilenglicol lavando con agua. Se
filtra a través de celite, el filtrado se seca mediante sulfato de
magnesio y la solución se concentra.
Se obtienen 18,0 g (40,0%) de
2-ciano-3,5-dicloropiridina.
A 50 g (0,29 moles) de la
2-ciano-3,5-dicloropiridina
del ejemplo IV, 33,6 g (0,58 moles) de fluoruro potásico y 10 g de
polietilenglicol 8000 se añaden 125 ml de DMSO y se calientan
durante 30 minutos a 160ºC. Tras enfriar, el producto se destila
junto con el DMSO al alto vacío, el destilado se vierte en agua, se
extrae con tolueno y se seca mediante sulfato sódico. El producto se
sigue transformando en forma de solución en tolueno.
Valor R_{f}: 0,43 (ciclohexano/acetato de etilo
= 7:3)
A una suspensión de 33,4 g (0,624 moles) de
cloruro de amonio en 1 l de tolueno, enfriada a entre 0 y 5ºC, se
añaden gota a gota 328 ml de trimetilaluminio (2 M en hexano, 0,624
moles); la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que haya
concluido el desprendimiento de metano. Después se añade gota a gota
la solución toluénica de
2-ciano-3,5-dicloropiridina
del ejemplo V y a continuación se sigue agitando durante la noche a
80ºC. Tras enfriar a entre 0 y -5ºC se añade gota a gota metanol
hasta que finalice el desprendimiento de gas, las sales se filtran
con succión y se lavan dos veces con un poco de metanol. El
disolvente se elimina, el residuo se disuelve en 500 ml de
diclorometano/metanol (9:1) y se vuelven a filtrar con succión las
sales inorgánicas. Tras eliminar el disolvente quedan 23,6 g
(39,1%) de hidrocloruro de
3,5-difluoro-2-piridincarboximidamida
(p.f.: 183ºC).
RMN ^{1}H
(DMSO-D_{6}):
8,3-8,45 (m, 1H) ppm; 8,8 (d, J =
2 Hz, 1H) ppm; 9,7 (s, ancho, 4H) ppm.
A una solución de 50 g (315 mmoles) de
2-cloro-4-fluoro-benzaldehído
y 36,6 g (315 mmoles) de éster metílico del ácido acetacético en
150 ml de isopropanol se añaden 1,7 ml de acetato de piperidina.
Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente se diluye con
diclorometano, se extrae agitando con agua, y la fase orgánica se
seca mediante sulfato sódico y se concentra. El producto se sigue
transformando en forma bruta como mezcla de cis/trans.
A una solución de 1,0 g (6,64 mmoles) de éster
metílico del ácido 4-cloroacetacético en 10 ml de
diclorometano se añaden 1,27 g (14,6 mmoles) de morfolina y se agita
durante 4 horas a temperatura ambiente. Después se añade agua y se
ajusta a pH neutro con ácido clorhídrico 2 N. La fase orgánica se
seca mediante sulfato sódico, se concentra y el residuo se
cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo
(10:1\rightarrow4:1\rightarrow1:1) como eluyente.
Rendimiento: 0,475 g (35,5%)
Se agitan durante 48 horas a 40ºC 3,24 g (12,6
mmoles) del éster metílico del ácido
2-acetil-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-acrílico
del ejemplo VII con 1,74 g (12,6 mmoles) de cloruro de
3-metilen-1,3-tiazolidin-3-io
[preparación según H. Mohrle y col., Z. Naturforsch. 42,
1035-1046 (1987)] en 50 ml de acetonitrilo. Tras
concentrar, el residuo se suspende en acetato de etilo y se lava
con agua. La fase orgánica se seca mediante sulfato sódico, se
concentra y el residuo se cromatografía en gel de sílice con
ciclohexano/acetato de etilo (5:1\rightarrow2:1) como
eluyente.
Rendimiento: 0,67 g (14,8%)
A 3,62 g (90,4 mmoles) de hidruro de sodio (en
forma de suspensión al 60% en aceite mineral) en 150 ml de THF se
añaden gota a gota a 0ºC 10,0 g (86,1 mmoles) de éster metílico del
ácido acetacético. Tras agitar durante otros 20 minutos más a 0ºC se
añaden gota a gota 53 ml de una solución 1,6 molar de
n-butil-litio en hexano, se sigue
agitando durante 10 minutos y después se añade una solución de 14,1
g (86,1 mmoles) de cloruro de 4-picolilo en 65 ml de
THF. Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente se
neutraliza con ácido clorhídrico 2 N, se separan las fases, la fase
orgánica se seca mediante sulfato sódico, se concentra, y el
producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna en gel
de sílice, primero con éter de petróleo/acetato de etilo (4:1) y
después con diclorometano/metanol (9:1) como eluyentes.
Rendimiento: 3,2 g (17,9% de la teoría)
Valor R_{f} = 0,62 (diclorometano/metanol
10:1)
A una solución de 2,44 g (15,4 mmoles) de
2-cloro-4-fluorobenzaldehído
y 3,19 g (15,4 mmoles) del compuesto del ejemplo X en 20 ml de
isopropanol se añaden 0,1 ml de piperidina y 0,13 ml de ácido
acético glacial. Tras agitar durante la noche a temperatura
ambiente se concentra y el residuo se cromatografía a través de gel
de sílice con diclorometano \rightarrow diclorometano/metanol
(50:1) como eluyente. El producto se usa posteriormente en forma de
mezcla de cis/trans.
Rendimiento 4,5g (84,0% del teórico)
Se disuelven o suspenden 4,5 g (23,2 mmoles) del
hidrocloruro de
3,5-difluoro-2-piridincarboximidamida
del ejemplo VI con 7,7 g (30 mmoles) del éster metílico del ácido
2-acetil-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-propenoico
del ejemplo VII y 2,3 g (27,9 mmoles) de acetato sódico en 120 ml de
isopropanol y se hierven a reflujo durante 4 horas. Tras enfriar a
temperatura ambiente se filtran con succión las sales inorgánicas y
se concentra. El residuo se suspende en una mezcla de 30 ml de
ácido clorhídrico 1 N y 35 ml de acetato de etilo y las fases se
separan. La fase de acetato de etilo se vuelve a extraer una vez
con 30 ml de ácido clorhídrico 1 N. Las fases acuosas reunidas se
extraen tres veces agitando con 10 ml de dietiléter
respectivamente. La fase acuosa se ajusta a pH alcalino con NaOH y
se extrae agitando con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
secan mediante sulfato sódico y se concentran.
Se obtienen 7,4 g (80%) de producto.
P.f.: 126ºC
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}): 2,4
(s, 3H) ppm, 3,5 (s, 3H) ppm, 6,0 (s, 1H) ppm, 7,2 (m, 1H) ppm, 7,4
(m, 2H) ppm, 8,0 (m, 1H) ppm, 8,55 (d, J = 2 Hz, 1H) ppm, 9,75 (s,
NH) ppm.
Tras separar los enantiómeros en columnas
quirales (Chiralpak AS de Baker, eluyente
n-heptano/etanol = 8:2) se obtiene el enantiómero
(-).
P.f.: 117ºC (en etanol)
[\alpha]_{D}^{20}: -62,8º
(metanol)
Se calienta a 50ºC bajo argón una solución de 2 g
(5,05 mmoles) del éster metílico del ácido
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoropiridin-2-il)-6-metil-1,4-dihidropirimidin-5-carboxílico
del ejemplo XII en 30 ml de tetraclorometano, generándose una
solución transparente. A esta temperatura se añaden 0,99 g (5,56
mmoles) de N-bromosuccinimida y la mezcla se
mantiene durante 10 minutos a esta temperatura. Se enfría
inmediatamente, se filtra con succión y se concentra a temperatura
ambiente y presión reducida. Según la HPLC, el producto presenta
una pureza de más del 90% y se usa posteriormente en forma de
material bruto.
R_{f} = 0,33 (ciclohexano/acetato de etilo =
7:3)
De forma análoga se prepararon:
\newpage
Se calienta a reflujo durante 2 horas una
solución de 0,38 g (2,4 mmoles)
2-cloro-4-fluorobenzaldehído
en 10 ml de isopropanol junto con 0,46 g (2,4 mmoles) del compuesto
del ejemplo VI, 0,48 g (2,4 mmoles) del compuesto del ejemplo VIII y
0,24 g (2,88 mmoles) de acetato sódico. La mezcla de reacción se
concentra, el residuo se suspende en diclorometano y se extrae con
ácido clorhídrico 2 N. La fase acuosa se ajusta a pH alcalino con
una solución diluida de amoníaco y se extrae con diclorometano. La
fase orgánica se lava con una solución acuosa de cloruro sódico,
se seca mediante sulfato sódico y se concentra. El residuo se
cromatografía a través de gel de sílice con ciclohexano/acetato de
etilo (20:1\rightarrow10:1) como eluyente y el producto se
cristaliza en dietiléter.
Rendimiento: 0,03 g (2,6%)
P.f.: 190ºC
Se calienta a reflujo durante 2 horas una
solución de 0,20 g (0,56 mmoles) del compuesto del ejemplo IX en 5
ml de isopropanol junto con 0,11 g (0,56 mmoles) del compuesto del
ejemplo VI y 0,06 g (0,67 mmoles) de acetato sódico. La mezcla de
reacción se concentra, el residuo se suspende en acetato de etilo y
se extrae con ácido clorhídrico diluido. La fase acuosa se ajusta a
pH alcalino con sosa cáustica diluida y se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se seca mediante sulfato sódico y se
concentra. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice
con ciclohexano/acetato de etilo (5:1\rightarrow3:1) como
eluyente.
Rendimiento: 0,028 g (10,1%)
P.f.: 130ºC
Se calientan a reflujo durante la noche 0,60 g
(1,73 mmoles) del compuesto de bencilideno del ejemplo XI y 0,30 g
(1,73 mmoles) del compuesto del ejemplo III junto con 0,17 g (2,07
mmoles) de acetato sódico en 12 ml de isopropanol. La preparación
se concentra, se suspende en diclorometano y se extrae con ácido
clorhídrico 2 N. La fase acuosa se ajusta a pH alcalino con sosa
cáustica, se extrae con diclorometano, la fase orgánica se lava con
una solución acuosa de cloruro sódico, se seca mediante sulfato
sódico y se concentra. El residuo se cromatografía a través de gel
de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (1:1) como eluyente y se
sigue purificando por cristalización en dietiléter.
Rendimiento: 0,04 g (5% de la teoría)
Valor R_{f}= 0,79 (diclorometano/metanol
10:1)
A una solución de 100 mg del éster metílico del
ácido
(R)-6-bromometil-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-(3,5-difluoro-2-piridil)-1,4-dihidropirimidin-5-carboxílico
recién preparado del ejemplo XIII en 0,5 ml de metanol se añaden 5
equivalentes de piperidina y se agita a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La solución se diluye con agua y se extrae con
acetato de etilo.
Rendimiento: 78 mg
P.f.: 132ºC
Los compuestos expuestos en la tabla siguiente se
prepararon de forma análoga.
A continuación se enumeran los datos de eficacia
de algunos compuestos de acuerdo con la invención:
El tratamiento de las células HepG2.2.15
productoras de virus de la hepatitis B con los compuestos de
acuerdo con la invención produjo sorprendentemente una reducción
del ADN vírico intra- y/o extracelular.
Claims (24)
1. Compuestos de fórmula
o su forma
isomérica
en la que
significan
- R^{1}, R^{2}
- independientemente hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
- R^{3}
- alquilo C_{1}-C_{4},
- X
- un grupo metileno o etileno,
- Z
- NR^{4}R^{5} o piridilo,
- R^{4}
- alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi-C_{1}-C_{4}-carbonilo, o bencilo,
- R^{5}
- alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido con hidroxi,
o
- R^{4} y R^{5}
- significan, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo o un resto de fórmula
en la que
representan
- a
- cero o 1 e
- Y
- CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, -O- o -S-, y
- R^{6}
- piridilo que está sustituido una a dos veces con flúor, o tiazolilo
y sus
sales.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que
R^{4} y R^{5} forman, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, un anillo de morfolinilo o de
tiomorfolinilo,
y sus
sales.
3. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que
R^{1}, R^{2} significan independientemente
flúor, cloro o bromo,
y sus
sales.
4. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que
R^{1}, R^{2} significan independientemente
flúor, cloro o bromo y
R^{4} y R^{5} forman, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, un anillo de morfolinilo o de
tiomorfolinilo,
y sus
sales.
5. Compuestos de los ejemplos 5, 7, 9, 11, 12,
15, 24, 31, 34, 45.
6. Procedimiento para la preparación de los
compuestos según las reivindicaciones 1 a 5, según el cual
[A] se transforman compuestos de fórmula
en la
que
R^{1} a R^{3}, X y Z poseen los significados
indicados en las reivindicaciones 1 a 5,
con amidinas de fórmula
en la
que
R^{6} tiene el significado indicado en las
reivindicaciones 1 a 5,
o sus sales, o
[B] se transforman, en un procedimiento de una
sola etapa, compuestos de fórmula
en la
que
R^{3}, X y Z poseen los significados indicados
en las reivindicaciones 1 a 5,
con aldehídos de fórmula
en la
que
R^{1} y R^{2} poseen los significados
indicados en las reivindicaciones 1 a 5,
y amidinas de fórmula
en la
que
R^{6} tiene el significado indicado en las
reivindicaciones 1 a 5,
o sus sales, o también
[C] si en la fórmula (I) X representa un grupo
metileno, se transforman compuestos de fórmula
en la
que
R^{1} a R^{3} y R^{6} poseen los
significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5 e
Y representa un grupo nucleofílicamente
intercambiable,
con compuestos de fórmula
en la
que
R^{4} y R^{5} poseen los significados
indicados en las reivindicaciones 1 a 5, o también
[D] si en la fórmula (I) X representa un grupo
etileno, se transforman compuestos de fórmula
en la
que
R^{1} a R^{5} poseen los significados
indicados en las reivindicaciones 1 a 5,
con amidinas de fórmula
en la
que
R^{6} tiene el significado indicado en las
reivindicaciones 1 a 5,
o sus
sales.
7. Procedimiento para la preparación de los
compuestos según las reivindicaciones 1 a 5, según el cual
[A] se transforman primero aldehídos de
fórmula
en la
que
R^{1} y R^{2} poseen los significados
indicados en las reivindicaciones 1 a 5,
con \beta-cetoésteres de
fórmula
en la
que
R^{3}, X y Z poseen los significados indicados
en las reivindicaciones 1 a 5,
en compuestos de bencilideno de fórmula
y éstos se transforman después con
amidinas de
fórmula
en la
que
R^{6} tiene el significado indicado en las
reivindicaciones 1 a 5,
o sus sales, o
[B] se transforman los compuestos de fórmula
(III) en un procedimiento de una sola etapa con los aldehídos (II) y
las amidinas (V) o sus sales, o también
[C] si en la fórmula (I) X representa un grupo
metileno, se transforman compuestos de fórmula
en la
que
R^{1} a R^{3} y R^{6} poseen los
significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5 e
Y representa un grupo nucleofílicamente
intercambiable,
con compuestos de fórmula
en la
que
R^{4} y R^{5} poseen los significados
indicados en las reivindicaciones 1 a 5, o también
[D] si en la fórmula (I) X representa un grupo
etileno, se transforman compuestos de fórmula
en la
que
R^{1} a R^{3} poseen los significados
indicados en las reivindicaciones 1 a 5,
con sales de imonio de fórmula
en la
que
R^{4} y R^{5} poseen los significados
indicados en las reivindicaciones 1 a 5,
en compuestos de fórmula
y éstos se transforman después con
las amidinas de fórmula (V) o sus
sales.
8. Compuestos de fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} poseen los
significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5.
9. Compuestos según las reivindicaciones 1 a 5
para combatir enfermedades.
10. Medicamento que contiene al menos un
compuesto según las reivindicaciones 1 a 5 y, dado el caso, otros
principios activos farmacéuticos adicionales.
11. Uso de los compuestos de las reivindicaciones
1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y
la profilaxis de enfermedades víricas.
12. Uso de los compuestos de las reivindicaciones
1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y
la profilaxis de infecciones de hepatitis B.
13. Combinaciones de
A) al menos una dihidropirimidina según las
reivindicaciones 1 a 5,
B) al menos un agente antiviral contra el HBV
distinto de A y, dado el caso,
C) al menos un inmunomodulador.
14. Combinaciones según la reivindicación 13, en
las que el componente B es un inhibidor de la polimerasa del
HBV.
15. Combinaciones según la reivindicación 13, en
las que el componente B es la lamivudina.
16. Combinaciones según la reivindicación 13, en
las que el componente B se selecciona entre los compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1} y R^{2}
- significan independientemente alquilo C_{1}-C_{4} o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo con 5 a 6 átomos en el anillo que comprenden carbono y/u oxígeno,
- R^{3} a R^{12}
- significan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} dado el caso sustituido, nitro, ciano o trifluorometilo,
- R^{13}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, acilo C_{1}- C_{7} o aralquilo y
- X
- halógeno o alquilo C_{1}-C_{4} dado el caso sustituido,
y sus
sales.
17. Combinaciones según la reivindicación 16, en
las que
X significa cloro, A
1-piperidinilo e Y y Z fenilo cada uno.
18. Combinaciones según las reivindicaciones 13 a
17, en las que el inmunomodulador C contiene interferones.
19. Combinaciones de A) dihidropirimidina según
las reivindicaciones 1 a 5, B) lamivudina y, dado el caso, C)
interferón.
20. Procedimiento para la preparación de las
combinaciones según las reivindicaciones 13 a 19,
caracterizado porque los componentes A, B y, dado el caso, C
se combinan o preparan de forma apropiada.
21. Combinaciones según las reivindicaciones 13 a
19 para combatir enfermedades.
22. Medicamento que contiene al menos una
combinación de acuerdo con las reivindicaciones 13 a 19 y, dado el
caso, otros principios activos farmacéuticos adicionales.
23. Uso de las combinaciones de las
reivindicaciones 13 a 19 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento y la profilaxis de enfermedades víricas.
24. Uso de las combinaciones de las
reivindicaciones 13 a 19 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento y la profilaxis de infecciones de hepatitis B.
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