JPH0819121B2 - 抗腫瘍活性を増強するためのピリミジン誘導体 - Google Patents
抗腫瘍活性を増強するためのピリミジン誘導体Info
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- JPH0819121B2 JPH0819121B2 JP4509983A JP50998392A JPH0819121B2 JP H0819121 B2 JPH0819121 B2 JP H0819121B2 JP 4509983 A JP4509983 A JP 4509983A JP 50998392 A JP50998392 A JP 50998392A JP H0819121 B2 JPH0819121 B2 JP H0819121B2
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- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D239/48—Two nitrogen atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、2,4−ジアミノピリミジン類、及び抗癌剤
に対する腫瘍細胞の増感剤としてのそれらの使用に関す
る。
に対する腫瘍細胞の増感剤としてのそれらの使用に関す
る。
癌の化学療法において、抗癌剤の効力はしばしば腫瘍
細胞の耐性によって制限を受ける。例えば結腸、すい
臓、腎臓及び肝臓の癌のようないくつかの癌は一般に先
天的に耐性であり、その他の感応性腫瘍はしばしば化学
療法の途中で耐性が発現する。多薬耐性（MDR）の現象
は、構造的に無関係な複数の薬剤に対する腫瘍細胞の交
差耐性を特徴とする。耐性の標的となる薬剤としては、
アドリアマイシン、ダウノマイシン、ビンブラスチン、
ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ及びエトポシドが
挙げられる。耐性細胞はしばしばmdr1遺伝子の過剰発現
に関連がある。この遺伝子生成物質は、ATP依存性流出
ポンプとして機能する140〜220kdのトランスメンブラン
ホスホ糖タンパク質（Ｐ−糖タンパク質）の一族であ
る。したがって、この流出機構は抗癌剤の細胞内レベル
を下げて腫瘍細胞を生存させるものと推定されている。
細胞の耐性によって制限を受ける。例えば結腸、すい
臓、腎臓及び肝臓の癌のようないくつかの癌は一般に先
天的に耐性であり、その他の感応性腫瘍はしばしば化学
療法の途中で耐性が発現する。多薬耐性（MDR）の現象
は、構造的に無関係な複数の薬剤に対する腫瘍細胞の交
差耐性を特徴とする。耐性の標的となる薬剤としては、
アドリアマイシン、ダウノマイシン、ビンブラスチン、
ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ及びエトポシドが
挙げられる。耐性細胞はしばしばmdr1遺伝子の過剰発現
に関連がある。この遺伝子生成物質は、ATP依存性流出
ポンプとして機能する140〜220kdのトランスメンブラン
ホスホ糖タンパク質（Ｐ−糖タンパク質）の一族であ
る。したがって、この流出機構は抗癌剤の細胞内レベル
を下げて腫瘍細胞を生存させるものと推定されている。
近年、ベラパミル、ニフェジピン及びジルチアゼムの
ような種々の物質がMDR現象を逆転するためにin vitro
実験系で用いられている。さらに最近になって、これら
の薬剤のいくつかがMDR逆転剤として臨床的に試験され
たが、ベラパミル又はトリフルオロペラジンを用いても
ほとんど効力は認められなかった。したがって、有効な
MDR逆転剤が求められている。
ような種々の物質がMDR現象を逆転するためにin vitro
実験系で用いられている。さらに最近になって、これら
の薬剤のいくつかがMDR逆転剤として臨床的に試験され
たが、ベラパミル又はトリフルオロペラジンを用いても
ほとんど効力は認められなかった。したがって、有効な
MDR逆転剤が求められている。
Fukazawa等は、抗癌剤強化剤として有用な一連の複素
環式化合物を記載する（欧州特許出願第89310235.0
号）。同じ効能が、一連のプテリジン誘導体に関しても
あるとされている（欧州特許出願第89117610.9号）。
環式化合物を記載する（欧州特許出願第89310235.0
号）。同じ効能が、一連のプテリジン誘導体に関しても
あるとされている（欧州特許出願第89117610.9号）。
Tomino等（欧州特許出願第89313595.4号）は、神経疾
患の治療に有用な2,4−ジアミノピリミジンを含めた一
連のピリミジン類を特許請求する。
患の治療に有用な2,4−ジアミノピリミジンを含めた一
連のピリミジン類を特許請求する。
一連の2,4,6−トリアミノピリミジン−Ｎ−オキシド
（米国特許第4,945,093号）は、毛髪成長を促進するの
に有用であると記載されている。
（米国特許第4,945,093号）は、毛髪成長を促進するの
に有用であると記載されている。
本発明発明の要約 本発明の化合物は、次式： （式中、Ｍは、水素、１〜３個の炭素原子を有するアル
コキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、或いは
各々１〜３個の炭素原子を有する１若しくは２個のアル
コキシ、クロロ、フルオロ、アミノ、１〜３個の炭素原
子を有するアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子を有す
るジアルキルアミノ又はトリフルオロメチル置換基によ
り任意に置換されるベンジンであり； M1は水素、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアル
キルアミノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキルア
ミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、フルオロ
又はクロロであり； R1及びR2は一緒になってそれらが結合する窒素原子とと
もに次式： （式中、R5は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル又はジアルコキシフェニルアルキル（ここでアルコキ
シは１〜３個の炭素原子を有し、アルキルは１〜３個の
炭素原子を有する）であり、Ｑ及びQ1は各々水素、１〜
３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子
を有するアルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロ
メチル、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル
アミノ、又は２〜６個の炭素原子を有するジアルキルア
ミノであり、Ｑ及びQ1は一緒になっている場合はメチレ
ンジオキシ又はエチレンジオキシであるが、但しR5、Ｑ
及びQ1が同時に水素であることはない）の部分を形成
し； R3は次式： （式中、ｍは０又は１の整数であり、ＺはＯ、Ｓ又は化
学結合であり、Ｂは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
レンであり、Ｘ及びX1は各々水素、１〜３個の炭素原子
を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ、又は
２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、
Ｘ及びX1は一緒になっている場合はメチレンジオキシ又
はエチレンジオキシである）のアラルキルであり； R4は水素又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
り； R3及びR4は一緒になっている場合はそれらが結合する窒
素原子とともに次式： （式中、R6は水素又はジアルコキシベンジル（ここでア
ルコキシは１〜３個の炭素原子を有する）であり、Ｐ及
びP1は各々水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオ
ロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の
炭素原子を有するアルキルアミノ、又は２〜６個の炭素
原子を有するジアルキルアミノであるか、又はＰ及びP1
は一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ
である）の部分を形成する）の化合物及び製薬上許容可
能なその塩である。
コキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、或いは
各々１〜３個の炭素原子を有する１若しくは２個のアル
コキシ、クロロ、フルオロ、アミノ、１〜３個の炭素原
子を有するアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子を有す
るジアルキルアミノ又はトリフルオロメチル置換基によ
り任意に置換されるベンジンであり； M1は水素、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアル
キルアミノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキルア
ミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、フルオロ
又はクロロであり； R1及びR2は一緒になってそれらが結合する窒素原子とと
もに次式： （式中、R5は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル又はジアルコキシフェニルアルキル（ここでアルコキ
シは１〜３個の炭素原子を有し、アルキルは１〜３個の
炭素原子を有する）であり、Ｑ及びQ1は各々水素、１〜
３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子
を有するアルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロ
メチル、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル
アミノ、又は２〜６個の炭素原子を有するジアルキルア
ミノであり、Ｑ及びQ1は一緒になっている場合はメチレ
ンジオキシ又はエチレンジオキシであるが、但しR5、Ｑ
及びQ1が同時に水素であることはない）の部分を形成
し； R3は次式： （式中、ｍは０又は１の整数であり、ＺはＯ、Ｓ又は化
学結合であり、Ｂは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
レンであり、Ｘ及びX1は各々水素、１〜３個の炭素原子
を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ、又は
２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、
Ｘ及びX1は一緒になっている場合はメチレンジオキシ又
はエチレンジオキシである）のアラルキルであり； R4は水素又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
り； R3及びR4は一緒になっている場合はそれらが結合する窒
素原子とともに次式： （式中、R6は水素又はジアルコキシベンジル（ここでア
ルコキシは１〜３個の炭素原子を有する）であり、Ｐ及
びP1は各々水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオ
ロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の
炭素原子を有するアルキルアミノ、又は２〜６個の炭素
原子を有するジアルキルアミノであるか、又はＰ及びP1
は一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ
である）の部分を形成する）の化合物及び製薬上許容可
能なその塩である。
好ましい群の化合物は、M1が水素又は１〜３個の炭素
原子を有するアルキルであり、Ｑが６−メトキキシであ
り、Q1が７−メトキシであり、R3及びR4が一緒になって
それらが結合する窒素とともに次式： （式中、Ｐは６−メトキシであり、P1は７−メトキシで
ある）であるものである。この群の中で特に好ましいの
は、Ｍが水素であり、M1が水素であり、R5が3,4−ジメ
トキシベンジルであり、R6が3,4−ジメトキシベンジル
である化合物、並びにＭが水素であり、M1が水素であ
り、R5が3,4−ジメトキシベンジルであり、R6が水素で
ある化合物である。
原子を有するアルキルであり、Ｑが６−メトキキシであ
り、Q1が７−メトキシであり、R3及びR4が一緒になって
それらが結合する窒素とともに次式： （式中、Ｐは６−メトキシであり、P1は７−メトキシで
ある）であるものである。この群の中で特に好ましいの
は、Ｍが水素であり、M1が水素であり、R5が3,4−ジメ
トキシベンジルであり、R6が3,4−ジメトキシベンジル
である化合物、並びにＭが水素であり、M1が水素であ
り、R5が3,4−ジメトキシベンジルであり、R6が水素で
ある化合物である。
第二群の好ましい化合物は、Ｍがジアルコキシベンジ
ルであり、M1が水素であり、Ｑが６−メトキキシであ
り、Q1が７−メトキシであり、R3が次式： （式中、ｍは０であり、Ｚは化学結合であり、Ｂはエチ
レンである）のアラルキルであり、R4が水素であるもの
である。この群の中で特に好ましいには、Ｍが3,4−ジ
メトキシベンジルであり、R5が水素であり、Ｘが２−ク
ロロであり、X1が水素である化合物、並びにＭが3,4−
ジメトキシベンジルであり、R5が3,4−ジメトキシベン
ジルであり、Ｘが２−クロロであり、X1が水素である化
合物である。
ルであり、M1が水素であり、Ｑが６−メトキキシであ
り、Q1が７−メトキシであり、R3が次式： （式中、ｍは０であり、Ｚは化学結合であり、Ｂはエチ
レンである）のアラルキルであり、R4が水素であるもの
である。この群の中で特に好ましいには、Ｍが3,4−ジ
メトキシベンジルであり、R5が水素であり、Ｘが２−ク
ロロであり、X1が水素である化合物、並びにＭが3,4−
ジメトキシベンジルであり、R5が3,4−ジメトキシベン
ジルであり、Ｘが２−クロロであり、X1が水素である化
合物である。
第三群の好ましい化合物は、Ｍが水素であり、M1が水
素であるか又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルで
あり、R3が次式： （式中、ｍは０であり、Ｚは化学結合であり、Ｂはエチ
レンである）のアラルキルであり、R4が水素であり、Ｑ
が６−メトキキシであり、Q1が７−メトキシであるもの
である。この群の中で特に好ましいには、M1がメチルで
あり、Ｘが３−メトキシであり、X1が４−メトキシであ
り、R5が水素である化合物、及びM1が水素であり、Ｘが
２−メトキシであり、X1が３−メトキシであり、R5が3,
4−ジメトキシベンジルである化合物、及びM1が水素で
あり、Ｘが２−クロロであり、X1が水素であり、R5が3,
4−ジメトキシベンジルである化合物、及びM1が水素で
あり、Ｘ及びX1が一緒になって3,4−メチレンジオキシ
であり、R5が3,4−ジメトキシベンジルである化合物、
並びにM1がメチルであり、Ｘが２−クロロであり、X1が
水素であり、R5が3,4−ジメトキシベンジルである化合
物である。
素であるか又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルで
あり、R3が次式： （式中、ｍは０であり、Ｚは化学結合であり、Ｂはエチ
レンである）のアラルキルであり、R4が水素であり、Ｑ
が６−メトキキシであり、Q1が７−メトキシであるもの
である。この群の中で特に好ましいには、M1がメチルで
あり、Ｘが３−メトキシであり、X1が４−メトキシであ
り、R5が水素である化合物、及びM1が水素であり、Ｘが
２−メトキシであり、X1が３−メトキシであり、R5が3,
4−ジメトキシベンジルである化合物、及びM1が水素で
あり、Ｘが２−クロロであり、X1が水素であり、R5が3,
4−ジメトキシベンジルである化合物、及びM1が水素で
あり、Ｘ及びX1が一緒になって3,4−メチレンジオキシ
であり、R5が3,4−ジメトキシベンジルである化合物、
並びにM1がメチルであり、Ｘが２−クロロであり、X1が
水素であり、R5が3,4−ジメトキシベンジルである化合
物である。
前述のように、（Ｉ）式の化合物は製薬上許容可能な
酸付加塩を生成する。その製薬上許容可能な酸付加塩と
しては、HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、p-C
H3C6H4SO3H、CH3CO2H、グルコン酸、酒石酸、マレイン
酸及びコハク酸によるものが挙げられるが、これらに限
定されない。さらに塩基性窒素を含有する（Ｉ）式の化
合物の場合には、もちろん、通常の一酸付加塩の他に、
二酸付加塩（例えば二塩酸塩）を生成し得る。
酸付加塩を生成する。その製薬上許容可能な酸付加塩と
しては、HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、p-C
H3C6H4SO3H、CH3CO2H、グルコン酸、酒石酸、マレイン
酸及びコハク酸によるものが挙げられるが、これらに限
定されない。さらに塩基性窒素を含有する（Ｉ）式の化
合物の場合には、もちろん、通常の一酸付加塩の他に、
二酸付加塩（例えば二塩酸塩）を生成し得る。
当業者が認識しているように、Ｉ式の化合物は不斉炭
素原子を含有する可能性を有する。これらの考え得る異
性体は、本発明の範囲内であると考えられる。
素原子を含有する可能性を有する。これらの考え得る異
性体は、本発明の範囲内であると考えられる。
本発明の詳しい説明 本発明の化合物は、2,4−ジクロロピリジンを等量の
適切なアミンR1R2NHと反応させ、その後その生成物質２
−クロロ−４−アミノピリミジン誘導体を第二の等量の
適切なアミンR3R4NHと反応させることにより調製する。
適切なアミンR1R2NHと反応させ、その後その生成物質２
−クロロ−４−アミノピリミジン誘導体を第二の等量の
適切なアミンR3R4NHと反応させることにより調製する。
手順をさらに詳しく説明すると、１モル当量の場合に
より置換された2,4−ジクロロピリミジン、及び１モル
当量の第三アミン−酸掃去剤、例えばトリメチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルフォリン又はジエチルイソピロピル
アミン、及び１モル当量のアミンR1R2NHを無水溶媒、例
えばジメチルアセトアミド、ジオキサン、メチレンクロ
リド、又はＮ−メチル−２−ピロリドン中で混合して、
０℃〜約25℃で１〜48時間保持する。
より置換された2,4−ジクロロピリミジン、及び１モル
当量の第三アミン−酸掃去剤、例えばトリメチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルフォリン又はジエチルイソピロピル
アミン、及び１モル当量のアミンR1R2NHを無水溶媒、例
えばジメチルアセトアミド、ジオキサン、メチレンクロ
リド、又はＮ−メチル−２−ピロリドン中で混合して、
０℃〜約25℃で１〜48時間保持する。
反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮乾固するか、
又は反応混合物を水で停止して、中間生成物質を濾過又
は水不混和性溶媒、例えばメチレンクロリド又は酢酸エ
チルで抽出する。抽出溶媒を除去すると所望の物質が得
られる。しなしば、有機溶媒と粉砕して残渣を結晶化せ
しめ、さらに再結晶化又はカラムクロマトグラフィーに
より精製し得る。
又は反応混合物を水で停止して、中間生成物質を濾過又
は水不混和性溶媒、例えばメチレンクロリド又は酢酸エ
チルで抽出する。抽出溶媒を除去すると所望の物質が得
られる。しなしば、有機溶媒と粉砕して残渣を結晶化せ
しめ、さらに再結晶化又はカラムクロマトグラフィーに
より精製し得る。
本発明の生成物質に達する工程の第二段階は、１モル
当量の適切な２−クロロ−４−アミノピリミジンを２モ
ル当量のアミンR3R4NH又は１当量の上記のアミン及び１
当量の上記のような第三アミン酸掃去剤と反応不活性溶
媒、例えばエトキシエトキシエタノール、ブタノール、
アミルアルコール又はシクロヘキサノール中で100〜200
℃の反応温度で５分〜数時間反応させることから成る。
当量の適切な２−クロロ−４−アミノピリミジンを２モ
ル当量のアミンR3R4NH又は１当量の上記のアミン及び１
当量の上記のような第三アミン酸掃去剤と反応不活性溶
媒、例えばエトキシエトキシエタノール、ブタノール、
アミルアルコール又はシクロヘキサノール中で100〜200
℃の反応温度で５分〜数時間反応させることから成る。
反応混合物を室温に冷却して、塩酸のような適切な酸
の1N溶液で処理して、所望の生成物質の沈殿物を塩酸塩
として得る。他の酸は、対応する酸付加塩を生じる。酸
付加塩が沈殿しない場合は、溶離剤、例えばクロロホル
ム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メタノール、メチ
レンクロリド、エタノール又はその混合物を用いてシリ
カゲル上で粗製物質をクロマトグラフィー処理して遊離
塩基物質を単離し、次いで酸付加塩物質に変換し得る。
生成物質を溶離剤を真空除去して単離する。再結晶化に
より生成物質の精製を実施し得る。
の1N溶液で処理して、所望の生成物質の沈殿物を塩酸塩
として得る。他の酸は、対応する酸付加塩を生じる。酸
付加塩が沈殿しない場合は、溶離剤、例えばクロロホル
ム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メタノール、メチ
レンクロリド、エタノール又はその混合物を用いてシリ
カゲル上で粗製物質をクロマトグラフィー処理して遊離
塩基物質を単離し、次いで酸付加塩物質に変換し得る。
生成物質を溶離剤を真空除去して単離する。再結晶化に
より生成物質の精製を実施し得る。
酸付加塩からの遊離塩基の生成は、塩の水性溶液又は
懸濁液を少なくとも１当量の有機又は無機塩基で処理
し、その後遊離塩基物質を水不混和性溶媒、例えば酢酸
エチル又はメチレンクロリドで抽出すれば容易に実施で
きる。溶媒を除去して所望の塩基を得る。
懸濁液を少なくとも１当量の有機又は無機塩基で処理
し、その後遊離塩基物質を水不混和性溶媒、例えば酢酸
エチル又はメチレンクロリドで抽出すれば容易に実施で
きる。溶媒を除去して所望の塩基を得る。
Ｉ式の化合物は、Ｐ−糖タンパク質、特にヒトmdr1タ
ンパク質、又は例えば真核細胞及び前真核細胞由来の膜
を通過して生体異物又はタンパク質を輸送する際に関与
する、Ｐ−糖タンパク質関連及び膜関連タンパク質、例
えばpmfdrの機能の阻害剤であるが、これらの例に限定
されない。
ンパク質、又は例えば真核細胞及び前真核細胞由来の膜
を通過して生体異物又はタンパク質を輸送する際に関与
する、Ｐ−糖タンパク質関連及び膜関連タンパク質、例
えばpmfdrの機能の阻害剤であるが、これらの例に限定
されない。
一般式Ｉで示される化合物は、癌、マラリア、AIDSの
ようなウイルス感染症の併用化学療法において、敗血症
性ショック症候群又は炎症の治療に有用であり、異物の
侵入がＰ−糖タンパク質又はＰ−糖タンパク質関連機能
性タンパク質の存在のために限定されるような、薬剤の
組織浸透を増強するのに有用である。Ｉ式の化合物は、
アドリアマイシン、ダウノマイシン、エピポドフィロト
キシンコンゴナー、アクチノマイシンＤ、エメチン、ビ
ンクリスチン、ビンブラスチン、クロロキン、アントラ
サイクリン抗生物質、及び特にその活性がＰ−糖タンパ
ク質、例えばヒトmdr1タンパク質又はＰ−糖タンパク質
関連タンパク質の存在及び機能のために限定されること
が示された場合の、上記の例示と構造的及び機能的に関
連する薬剤の活性／効力を増大する。
ようなウイルス感染症の併用化学療法において、敗血症
性ショック症候群又は炎症の治療に有用であり、異物の
侵入がＰ−糖タンパク質又はＰ−糖タンパク質関連機能
性タンパク質の存在のために限定されるような、薬剤の
組織浸透を増強するのに有用である。Ｉ式の化合物は、
アドリアマイシン、ダウノマイシン、エピポドフィロト
キシンコンゴナー、アクチノマイシンＤ、エメチン、ビ
ンクリスチン、ビンブラスチン、クロロキン、アントラ
サイクリン抗生物質、及び特にその活性がＰ−糖タンパ
ク質、例えばヒトmdr1タンパク質又はＰ−糖タンパク質
関連タンパク質の存在及び機能のために限定されること
が示された場合の、上記の例示と構造的及び機能的に関
連する薬剤の活性／効力を増大する。
本発明の化合物を、細胞薬剤保持検定を用いて化学療
法剤の増強性能につき評価する。この検定は、放射能標
識薬剤の細胞保持に及ぼす化合物の効力を試験するよう
意図したものであった。この場合、多薬剤耐性ヒト癌細
胞KBV1による14C−アドリアマイシン保持を測定する。
法剤の増強性能につき評価する。この検定は、放射能標
識薬剤の細胞保持に及ぼす化合物の効力を試験するよう
意図したものであった。この場合、多薬剤耐性ヒト癌細
胞KBV1による14C−アドリアマイシン保持を測定する。
KBV1細胞は、１μg/mlビンブラスチン10％熱不活性化
ウシ胎児血清を含有し、グルタミン、ペン−ストレップ
及びガラマイシンを補充したDMEM高グルコース培地で単
層として組織培地中で常法により増殖させる。
ウシ胎児血清を含有し、グルタミン、ペン−ストレップ
及びガラマイシンを補充したDMEM高グルコース培地で単
層として組織培地中で常法により増殖させる。
検定手順（下記）は、多少変更すれば、組織培養中で
増殖する広範な細胞株に適用可能なはずである。
増殖する広範な細胞株に適用可能なはずである。
検定手順： （１）反復６ウエル組織培養プレートにブンブラスチン
不在下で1.2×106細胞/2ml/ウエルを接種する； （２）湿インキュベーター（５％CO2）中で37℃で24時
間インキュベートする； （３）使用済培地を吸い出し、2ml/ウエルに新鮮な培地
（マドリアマイシン２μＭ、２μＭ非標識アドリアマイ
シン＋20000cpmの14C−アドリアマイシン）及び０〜100
μＭの濃度の試験薬剤を単層にかぶせる； （４）湿インキュベーター中で37℃で３時間インキュベ
ート後、培地を除去し、単層を氷冷緩衝化食塩水2mlで
２回洗浄する； （５）トリプシン/EDTA0.5mlを用いて単層を引きはが
し、剥離細胞を集めてシンチレーションバイアルに移
す。緩衝化食塩水0.5mlで１回ウエルをすすいで、細胞
を入れた同一バイアルに加える； （６）バイアルにBeckman Ready-SafeTMシンチレーショ
ン液5mlを加え、攪拌して、シンチレーション計を用い
て試料当たりの放射能を測定する（10分／試料）； （７）対照試料作製には、単層を４℃で15分間予備イン
キュベートし、次いで培地を除去して、アドリアマイシ
ンを含有する新鮮な氷冷培地を加える（工程３参照）。
４℃で３時間インキュベーション後、培地を除去し、氷
冷緩衝化食塩水2mlで単層を２回洗浄し、次いで工程５
を行う； （８）結果は、下記のようにT/C及びED3×値で示す： T/C＝試験剤で処理した106細胞当たりのピコモルAdr/10
6未処理細胞当たりのピコモルAdr ED3×＝放射能標識化Adrに細胞蓄積を３倍、即ち、T/
C＝３に増大する試験剤の濃度。
不在下で1.2×106細胞/2ml/ウエルを接種する； （２）湿インキュベーター（５％CO2）中で37℃で24時
間インキュベートする； （３）使用済培地を吸い出し、2ml/ウエルに新鮮な培地
（マドリアマイシン２μＭ、２μＭ非標識アドリアマイ
シン＋20000cpmの14C−アドリアマイシン）及び０〜100
μＭの濃度の試験薬剤を単層にかぶせる； （４）湿インキュベーター中で37℃で３時間インキュベ
ート後、培地を除去し、単層を氷冷緩衝化食塩水2mlで
２回洗浄する； （５）トリプシン/EDTA0.5mlを用いて単層を引きはが
し、剥離細胞を集めてシンチレーションバイアルに移
す。緩衝化食塩水0.5mlで１回ウエルをすすいで、細胞
を入れた同一バイアルに加える； （６）バイアルにBeckman Ready-SafeTMシンチレーショ
ン液5mlを加え、攪拌して、シンチレーション計を用い
て試料当たりの放射能を測定する（10分／試料）； （７）対照試料作製には、単層を４℃で15分間予備イン
キュベートし、次いで培地を除去して、アドリアマイシ
ンを含有する新鮮な氷冷培地を加える（工程３参照）。
４℃で３時間インキュベーション後、培地を除去し、氷
冷緩衝化食塩水2mlで単層を２回洗浄し、次いで工程５
を行う； （８）結果は、下記のようにT/C及びED3×値で示す： T/C＝試験剤で処理した106細胞当たりのピコモルAdr/10
6未処理細胞当たりのピコモルAdr ED3×＝放射能標識化Adrに細胞蓄積を３倍、即ち、T/
C＝３に増大する試験剤の濃度。
計算： 比cpm＝［試料cpm−対照試料cpm］ 比活性＝［cpm/Adrの全濃度］ ピコモルAdr＝［比cpm/比活性］ ピコモルAdr/106細胞＝［（ウエル当たりのピコモルA
dr/ウエル当たりの細胞数）×106細胞］ 前述のように、本発明の化合物及びその塩は、化学療
法剤の抗癌作用を増強するのに有用である。このような
薬剤としては、アドリアマイシン、ダウノマイシン、ア
クラシノマイシンＡ、アクチノマイシンＣ、アクチノマ
イシンＤ、ミトラマイシン、トマイマイシン、ビンブラ
スチン、マイタンシン、ブラセアンチン、ホモハリント
ニン、アングインジン、ネオカルチノスタチン、マイト
マイシンＣ、及びアントラマイシンが挙げられる。
dr/ウエル当たりの細胞数）×106細胞］ 前述のように、本発明の化合物及びその塩は、化学療
法剤の抗癌作用を増強するのに有用である。このような
薬剤としては、アドリアマイシン、ダウノマイシン、ア
クラシノマイシンＡ、アクチノマイシンＣ、アクチノマ
イシンＤ、ミトラマイシン、トマイマイシン、ビンブラ
スチン、マイタンシン、ブラセアンチン、ホモハリント
ニン、アングインジン、ネオカルチノスタチン、マイト
マイシンＣ、及びアントラマイシンが挙げられる。
本発明の化合物は、化学療法剤の投与前24時間、又は
投与後72時間まで投与し得る。上記の薬剤と併用する場
合、それらは別々に投与するか又は同一製剤中で一緒に
投与し得る。
投与後72時間まで投与し得る。上記の薬剤と併用する場
合、それらは別々に投与するか又は同一製剤中で一緒に
投与し得る。
本発明の化合物は、別々に投与する場合でも抗癌剤と
組み合わせて投与する場合でも、一般に少なくとも１つ
のＩ式の化合物及び任意に化学療法剤を、製薬上許容可
能なビヒクル又は希釈剤と一緒に含有する医薬組成物の
形態で投与する。このような組成物は一般に、所望の投
与法に応じて固体又は液体ビヒクル又は希釈剤を用いて
慣用的方法、例えば経口投与用には錠剤、硬質及び軟質
ゼラチンカプセル、懸濁液、顆粒、粉末等の形態で、非
経口投与用に注射用溶液又は懸濁液等の形態で処方す
る。
組み合わせて投与する場合でも、一般に少なくとも１つ
のＩ式の化合物及び任意に化学療法剤を、製薬上許容可
能なビヒクル又は希釈剤と一緒に含有する医薬組成物の
形態で投与する。このような組成物は一般に、所望の投
与法に応じて固体又は液体ビヒクル又は希釈剤を用いて
慣用的方法、例えば経口投与用には錠剤、硬質及び軟質
ゼラチンカプセル、懸濁液、顆粒、粉末等の形態で、非
経口投与用に注射用溶液又は懸濁液等の形態で処方す
る。
ヒトを含めたほ乳類における抗癌剤の増強に用いるた
めには、Ｉ式の化合物は約0.5〜100mg/kg/日の量で、一
回に又は何回かに分けて投与する。さらに好ましい用量
範囲は２〜50mg/kg/日であるが、しかし特別な場合は、
主治医の判断で、広い方の範囲外の用量を要することも
あり得る。好ましい投与径路は一般に経口であるが、し
かし特別な場合、例えば病状により経口吸収ができない
場合、又は患者がのみ込めない場合には、非経口投与
（例えば筋肉内、静脈内、皮下）が好ましい。
めには、Ｉ式の化合物は約0.5〜100mg/kg/日の量で、一
回に又は何回かに分けて投与する。さらに好ましい用量
範囲は２〜50mg/kg/日であるが、しかし特別な場合は、
主治医の判断で、広い方の範囲外の用量を要することも
あり得る。好ましい投与径路は一般に経口であるが、し
かし特別な場合、例えば病状により経口吸収ができない
場合、又は患者がのみ込めない場合には、非経口投与
（例えば筋肉内、静脈内、皮下）が好ましい。
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、本発
明はその詳細又は範囲に限定されない。
明はその詳細又は範囲に限定されない。
実施例 実施例１ ２−（２−クロロフェネチルアミノ）−４−（1,2,3,
4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノル−２−イ
ル）−５−（3,4−ジメトキシベンジル）−ピリミジン
［Ｍ＝3,4-(CH3O)2C6H3CH2-;M1＝H;R1R2N＝1,2,3,4−テ
トラヒドロ−6,7−(CH3O)2−イソキノル−２−イル；R3
＝2-ClC6H4(CH2)2−；及びR4＝Ｈ］A.5−3,4−ジメトキ
シベンジル）ウラシル ５−ヒドロキシメチルウラシル5.0g、ベラトール150m
l、及び濃塩酸0.5mlの溶液を140℃で１時間加熱した。
沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄して、温メタノールか
ら6.85gを再結晶化した。M+263.20。
4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノル−２−イ
ル）−５−（3,4−ジメトキシベンジル）−ピリミジン
［Ｍ＝3,4-(CH3O)2C6H3CH2-;M1＝H;R1R2N＝1,2,3,4−テ
トラヒドロ−6,7−(CH3O)2−イソキノル−２−イル；R3
＝2-ClC6H4(CH2)2−；及びR4＝Ｈ］A.5−3,4−ジメトキ
シベンジル）ウラシル ５−ヒドロキシメチルウラシル5.0g、ベラトール150m
l、及び濃塩酸0.5mlの溶液を140℃で１時間加熱した。
沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄して、温メタノールか
ら6.85gを再結晶化した。M+263.20。
B.2,4−ジクロロ−５−（3,4−ジメトキシベンジル）ピ
リミジン 実施例1Aの生成物質4.7g及びオキシ塩化燐125mlの混
合物を加熱して一夜還流した、。余分のオキシ塩化燐を
真空除去し、残渣を氷水中に注ぎ入れた。水性物質をメ
チレンクロリドで抽出し、抽出物を合わせて、硫酸ナト
リウム上で脱水した。残渣を、メチレンクロリド除去
後、シリカゲル上（メチレンクロリド）でクロマトグラ
フィーに付して、所望の中間生成物質4.92gを得た。M+2
99.0。
リミジン 実施例1Aの生成物質4.7g及びオキシ塩化燐125mlの混
合物を加熱して一夜還流した、。余分のオキシ塩化燐を
真空除去し、残渣を氷水中に注ぎ入れた。水性物質をメ
チレンクロリドで抽出し、抽出物を合わせて、硫酸ナト
リウム上で脱水した。残渣を、メチレンクロリド除去
後、シリカゲル上（メチレンクロリド）でクロマトグラ
フィーに付して、所望の中間生成物質4.92gを得た。M+2
99.0。
C.2−クロロ−４−（6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（3,4−ジメト
キシベンジル）ピリミジン ジオキサン125mlに溶解した実施例1Bの化合物2.0g、
塩酸6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン1.54g、及びジイソプロピルエチルアミン1.73gの溶
液を加熱して一夜還流した。溶媒を真空除去し、残渣を
シリカゲル上（４％酢酸エチル−メチレンクロリド）で
クロマトグラフィー処理して、生成物質2.27gを得た。M
+456.10。
ラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（3,4−ジメト
キシベンジル）ピリミジン ジオキサン125mlに溶解した実施例1Bの化合物2.0g、
塩酸6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン1.54g、及びジイソプロピルエチルアミン1.73gの溶
液を加熱して一夜還流した。溶媒を真空除去し、残渣を
シリカゲル上（４％酢酸エチル−メチレンクロリド）で
クロマトグラフィー処理して、生成物質2.27gを得た。M
+456.10。
D.2−（２−クロロフェネチルアミノ）−４−（1,2,3,4
−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノル−２−イ
ル）−５−（3,4−ジメトキシベンジル）ピリミジン ２−（２−エトキシエトキシ）エタノール1ml中の実
施例1Cの生成物質300mg、２−クロロフェネチルアミン1
02mg、及びジイソプロピルエチルアミン85mgの混合物を
160℃で２時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をシ
リカゲル上（２％メタノール−メチレンクロリド）でク
ロマトグラフィー処理して、生成物質230mgを得た。融
点140〜141℃。M+575.30。
−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノル−２−イ
ル）−５−（3,4−ジメトキシベンジル）ピリミジン ２−（２−エトキシエトキシ）エタノール1ml中の実
施例1Cの生成物質300mg、２−クロロフェネチルアミン1
02mg、及びジイソプロピルエチルアミン85mgの混合物を
160℃で２時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をシ
リカゲル上（２％メタノール−メチレンクロリド）でク
ロマトグラフィー処理して、生成物質230mgを得た。融
点140〜141℃。M+575.30。
実施例２〜16 適切な試薬で開始し、実施例１の手順を用いて、以下
の化合物を調製した： 実施例2: Ｍ＝H;M1＝6-CH3;R5＝H;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-C
H3O;R3＝2,3-(CH3O)2C6H3(CH2)-；及びR4＝H;融点224〜
226.5℃，M+465.00。
の化合物を調製した： 実施例2: Ｍ＝H;M1＝6-CH3;R5＝H;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-C
H3O;R3＝2,3-(CH3O)2C6H3(CH2)-；及びR4＝H;融点224〜
226.5℃，M+465.00。
実施例3: M,M1＝H;R5＝H;Q1＝6-CH3O； 融点151〜153℃，M+613.20。
実施例4: M,M1＝H;R5＝3,4-(CH3O)2C6H3CH2-;Q1＝6-CH
3O;Q2＝7-CH3O； 融点138〜142℃，M+763.40。
3O;Q2＝7-CH3O； 融点138〜142℃，M+763.40。
実施例5: M,M1＝H;R5＝3,4-(CH3O)2C6H3CH2-;Q1＝6-CH
3O;Q2＝7-CH3O;R3＝3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-；及びR4＝
H;融点174〜175℃，M+601.50。
3O;Q2＝7-CH3O;R3＝3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-；及びR4＝
H;融点174〜175℃，M+601.50。
実施例6: Ｍ＝H;M1＝6-CH3;R5＝H;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-C
H3O;R3＝3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-；及びR4＝H;融点72〜
76℃，M+465.0。
H3O;R3＝3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-；及びR4＝H;融点72〜
76℃，M+465.0。
実施例7: M,M1＝H;R5＝3,4-(CH3O)2C6H3CH2-;Q1＝6-CH
3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2,3-(CH3O)2C6H3(CH2)2-；及びR4＝
H;融点69〜72℃，M+601.40。
3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2,3-(CH3O)2C6H3(CH2)2-；及びR4＝
H;融点69〜72℃，M+601.40。
実施例8: M,M1＝H;R5＝3,4-(CH3O)2C6H3CH2-;Q1＝6-CH
3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2-ClC6H4(CH2)2；及びR4＝H;融点73
〜75℃，M+575.30。
3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2-ClC6H4(CH2)2；及びR4＝H;融点73
〜75℃，M+575.30。
実施例9: M,M1＝H;R5＝3,4-(CH3O)2C6H3CH2-;Q1＝6-CH
3O;Q2＝7-CH3O;R3＝3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-；及びR4＝
H;融点118〜122℃，M+585.3。
3O;Q2＝7-CH3O;R3＝3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-；及びR4＝
H;融点118〜122℃，M+585.3。
実施例10: M,M1＝H;R5＝3,4-(CH3O)2C6H3CH2-;Q1＝6-C
H3O;Q2＝7-CH3O;R3＝4-CH3OC6H4O(CH2)2-；及びR4＝H;
融点160〜162℃，M+587.3。
H3O;Q2＝7-CH3O;R3＝4-CH3OC6H4O(CH2)2-；及びR4＝H;
融点160〜162℃，M+587.3。
実施例11: Ｍ＝H;M1＝6-CH3;R5＝3,4-(CH3O)2C6H3CH
2-;Q1＝6-CH3O； 融点190〜192℃，M+777.3。
2-;Q1＝6-CH3O； 融点190〜192℃，M+777.3。
実施例12: Ｍ＝H;M1＝6-CH3;R5＝H;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-
CH3O;R3＝2-ClC6H4(CH2)2-；及びR4＝H;融点174〜177
℃，M+439.0。
CH3O;R3＝2-ClC6H4(CH2)2-；及びR4＝H;融点174〜177
℃，M+439.0。
実施例13: Ｍ＝H;M1＝6-CH3;R5＝H;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-
CH3O;R3＝3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-；及びR4＝H;融点170
〜171℃，M+615.3。
CH3O;R3＝3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-；及びR4＝H;融点170
〜171℃，M+615.3。
実施例14: Ｍ＝H;M1＝6-CH3;R5＝3,4-(CH3O)2C6H3CH
2-;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2,3-(CH3O)2C6H3(CH2)2
-；及びR4＝H;融点110〜112℃，M+615.3。
2-;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2,3-(CH3O)2C6H3(CH2)2
-；及びR4＝H;融点110〜112℃，M+615.3。
実施例15: Ｍ＝H;M1＝6-CH3;R5＝3,4-(CH3O)2C6H3CH
2-;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2-ClC6H4(CH2)2-；及び
R4＝H;融点100〜102℃，M+589.3。
2-;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2-ClC6H4(CH2)2-；及び
R4＝H;融点100〜102℃，M+589.3。
実施例16: Ｍ＝5-CH3;M1＝6-CH3;R5＝H;Q1＝6-CH3O;Q2
＝7-CH3O;R3＝3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-；及びR4＝H;融
点117〜118℃，M+478.3。
＝7-CH3O;R3＝3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-；及びR4＝H;融
点117〜118℃，M+478.3。
実施例17〜20 実施例１の手順を用いて、必要な試薬で出発し、以下
の化合物を調製した： 実施例17: Ｍ＝3,4-(CH3O)2C6H3CH2-;M1＝H;R5＝H;Q1
＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-；及
びR4＝H;融点89〜91℃，M+601.40。
の化合物を調製した： 実施例17: Ｍ＝3,4-(CH3O)2C6H3CH2-;M1＝H;R5＝H;Q1
＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝3,4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-；及
びR4＝H;融点89〜91℃，M+601.40。
実施例18: Ｍ＝3,4-(CH3O)2C6H3CH2-;M1＝H;R5＝H;Q1
＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2,3-(CH3O)2C6H3(CH2)2-；及
びR4＝H;融点89〜91℃，M+601.4。
＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2,3-(CH3O)2C6H3(CH2)2-；及
びR4＝H;融点89〜91℃，M+601.4。
実施例19: Ｍ＝3,4-(CH3O)2C6H3CH2-;M1＝H;R5＝3,4-
(CH3O)2C6H3CH2-;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2-ClC6H4
(CH2)2-；及びR4＝H;融点90〜95℃（遊離塩基），M+72
5.50。
(CH3O)2C6H3CH2-;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R3＝2-ClC6H4
(CH2)2-；及びR4＝H;融点90〜95℃（遊離塩基），M+72
5.50。
実施例20: Ｍ＝H;M1＝6-Cl;R5＝H;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-C
H3O;R3＝2-ClC6H4(CH2)2-；及びR4＝H;融点（HCl塩）12
9〜131℃，M+459.10。
H3O;R3＝2-ClC6H4(CH2)2-；及びR4＝H;融点（HCl塩）12
9〜131℃，M+459.10。
製造例Ａ 好適な試薬で出発し、実施例1Cの手順にしたがって、
以下の中間生成物質を調製した：
以下の中間生成物質を調製した：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カネコ タクシ アメリカ合衆国、コネテイカツト・06347、 ギルフオード、ノースウツド・ドライブ・ 398 (72)発明者 ラーソン，エリツク・ロバート アメリカ合衆国、コネテイカツト・06355、 ミステイツク、ランタン・ヒル・ロード・ 162
Claims (15)
- 【請求項１】次式： （式中、Ｍは、水素、１〜３個の炭素原子を有するアル
コキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、或いは
各々１〜３個の炭素原子を有する１若しくは２個のアル
コキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル
アミノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミ
ノ、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチル置換基に
より任意に置換されるベンジルであり； M1は水素、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ルアミノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミ
ノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、フルオロ又
はクロロであり； R1及びR2は一緒になってそれらが結合する窒素原子とと
もに次式： （式中、R5は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル又はジアルコキシフェニルアルキル（ここでアルコキ
シは１〜３個の炭素原子を有し、アルキルは１〜３個の
炭素原子を有する）であり、Ｑ及びQ1は各々水素、１〜
３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子
を有するアルコキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、１〜
３個の炭素原子を有するアルキルアミノ、トリフルオロ
メチル又は２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミ
ノであり、Ｑ及びQ1は一緒になっている場合はメチレン
ジオキシ又はエチレンジオキシであるが、但しR5、Ｑ及
びQ1が同時に水素であることはない） の部分を形成し； R3は次式： （式中、ｍは０又は１の整数であり、ＺはＯ、Ｓ又は化
学結合であり、Ｂは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
レンであり、Ｘ及びX1は各々水素、１〜３個の炭素原子
を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ、又は
２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、
Ｘ及びX1は一緒になっている場合はメチレンジオキシ又
はエチレンジオキシである）のアルキルであり； R4は水素又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
り； R3及びR4は一緒になっている場合はそれらが結合する窒
素原子とともに次式： （式中、Ｐ及びP1は各々水素、１〜３個の炭素原子を有
するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
シ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、
１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ、又は２〜
６個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、Ｐ及
びP1は一緒になっている場合はメチレンジオキシ又はエ
チレンジオキシであり、R6は水素又はジアルコキシベン
ジル（ここでアルコキシは１〜３個の炭素原子を有す
る）である）の部分を形成する）の化合物及び製薬上許
容可能なその塩。 - 【請求項２】M1が水素又は１〜３個の炭素原子を有する
アルキルであり、Ｑが６−メトキシであり、Q1が７−メ
トキシであり、R3及びR4が一緒になってそれらが結合す
る窒素とともに次式： （式中、Ｐは６−メトキシであり、P1は７−メトキシで
ある）である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】Ｍが水素であり、M1が水素であり、R5が3,
4−ジメトキシベンジルであり、R6が3,4−ジメトキシベ
ンジルである請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】Ｍが水素であり、M1が水素であり、R5が3,
4−ジメトキシベンジルであり、R6が水素である請求項
２記載の化合物。 - 【請求項５】Ｍがジアルコキシベンジルであり、M1が水
素であり、Ｑが６−メトキシであり、Q1が７−メトキシ
であり、R3が次式： （式中、ｍは０であり、Ｚは化学結合であり、Ｂはエチ
レンである）のアラルキルであり、R4が水素である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項６】Ｍが3,4−ジメトキシベンジルであり、R5
が水素であり、Ｘが２−クロロであり、X1が水素である
請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】Ｍが3,4−ジメトキシベンジルであり、R5
が水素であり、Ｘが３−メトキシであり、X1が４−メト
キシである請求項５記載の化合物。 - 【請求項８】Ｍが3,4−ジメトキシベンジルであり、R5
が3,4−ジメトキシベンジルであり、Ｘが２−クロロで
あり、X1が水素である請求項５記載の化合物。 - 【請求項９】Ｍが水素であり、M1が水素であるか又は１
〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、R3が次式： （式中、ｍは０であり、Ｚは化学結合であり、そしてＢ
はエチレンである）のアラルキルであり、R4が水素であ
り、Ｑが６−メトキシであり、Q1が７−メトキシである
請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】M1がメチルであり、Ｘが３−メトキシで
あり、X1が４−メトキシであり、R5が水素である請求項
９記載の化合物。 - 【請求項１１】M1が水素であり、Ｘが２−メトキシであ
り、X1が３−メトキシであり、R5が3,4−ジメトキシベ
ンジルである請求項９記載の化合物。 - 【請求項１２】M1が水素であり、Ｘが２−クロロであ
り、X1が水素であり、R5が3,4−ジメトキシベンジルで
ある請求項９記載の化合物。 - 【請求項１３】M1が水素であり、Ｘ及びX1が一緒になっ
て3,4−メチレンジオキシであり、R5が3,4−ジメトキシ
ベンジルである請求項９記載の化合物。 - 【請求項１４】M1がメチルであり、Ｘが２−クロロであ
り、X1が水素であり、R5が3,4−ジメトキシベンジルで
ある請求項９記載の化合物。 - 【請求項１５】次式： （式中、Ｍは、水素、１〜３個の炭素原子を有するアル
コキシ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、或いは
各々１〜３個の炭素原子を有する１若しくはは２個のア
ルコキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ルアミノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミ
ノ、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチル置換基に
より任意に置換されるベンジルであり； M1は水素、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ルアミノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミ
ノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、フルオロ又
はクロロであり； R1及びR2は一緒になってそれらが結合する窒素原子とと
もに次式： （式中、R5は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル又はジアルコキシフェニルアルキル（ここでアルコキ
シは１〜３個の炭素原子を有し、アルキルは１〜３個の
炭素原子を有する）であり、Ｑ及びQ1は各々水素、１〜
３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子
を有するアルコキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、１〜
３個の炭素原子を有するアルキルアミノ、トリフルオロ
メチル、又は２〜６個の炭素原子を有するジアルキルア
ミノであり、Ｑ及びQ1は一緒になっている場合はメチレ
ンジオキシ又はエチレンジオキシであるが、但しR5、Ｑ
及びQ1が同時に水素であることはない） の部分を形成し； R3は次式： （式中、ｍは０又は１の整数であり、ＺはＯ、Ｓ又は化
学結合であり、Ｂは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
レンであり、Ｘ及びX1は各々水素、１〜３個の炭素原子
を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ、又は
２〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、
Ｘ及びX1は一緒になっている場合はメチレンジオキシ又
はエチレンジオキシである）のアラルキルであり； R4は水素又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
り； R3及びR4は一緒になっている場合はそれらが結合する窒
素原子とともに次式： （式中、Ｐ及びP1は各々水素、１〜３個の炭素原子を有
するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
シ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、
１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ、又は２〜
６個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、Ｐ及
びP1は一緒になっている場合はメチレンジオキシ又はエ
チレンジオキシであり、R6は水素又はジアルコキシベン
ジル（ここでアルコキシは１〜３個の炭素原子を有す
る）である）の部分を形成する）の化合物及び製薬上許
容可能なその酸付加塩の製造方法であって、次式： の化合物を、反応不活性溶媒中で100〜200℃で、反応が
実質的に完了するまで、２モル当量のアミンHNR3R4と、
又は１モル当量のアミンNHR3R4及び１モル当量の第三ア
ミン−酸掃去剤と反応させ、任意に製薬上許容可能なそ
の塩を調製することを包含する方法。
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