PT100386A - Processo para a preparacao de derivados de pirimidina para aumento da actividade anti-tumoral - Google Patents
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Description
- 3 - Γ
Λ · X '
Este invento refere-se a 2,4-diaminopirimidinas e à sua utilização como sensibilizadores das células tumorais para com os agentes anti-câncro.
Na quimioterapia do cancro, a eficácia dos medicamentos anti-câncro está frequentemente limitada pela resistência das células tumorais. Alguns dos tumores, tais como os do colo, do pâncreas, do rim e do fígado, possuem de uma maneira geral uma resistência inacta, e outros tumores correspondentes desenvolvem frequentemente resistência durante o curso da quimioterapia. Os fenómenos da resistência às multidrogas (RMM) são caracterizados pela resistência cruzada das células tumorais às drogas não relacionadas estruturalmente. As drogas que são alvo de resistência incluem a adriamicina, daunomicina, vinblastina, vincris-tina, actinomicina D e etoposida. As células resistentes estão frequentemente associadas à sobre-expressão do gene mdrl. Este produto de gene é uma família da fosfoglicoproteína (P-glicopro-teína) de trans-membrana 140-220 kd, a qual funciona como uma bomba de efluxo dependente de ATP. Deste modo, foi postulado que este mecanismo de efluxo mantém o nível intracelular da droga anti-câncro num valor baixo, permitindo que as células tumorais sobrevivam.
Nos últimos anos, utilizaram-se várias substâncias tais como verapamil, nifedipina e diltiazem em sistemas experimentais in vitro para inverter os fenómenos RMM. Mais recentemente, alguns destes agentes foram ensaiados clinicamente como agentes inversores da RMM. Observou-se uma baixa eficácia com o verapamil ou com a trifluoroperazina. Deste modo, há necessidade de um agente inversor eficaz da RMM.
Fukazawa, et al. descreve uma série de compostos heterocíclicos (Pedido de PE N2 89310235.0) que são úteis como - 4 - ί
agentes reforçadores das drogas anti-câncro. ; Esta mesma utilidade é também reivindicada para uma série de derivados de pteridina (Pedido de PE N2 89117610.9).
Tomino, et al. (Pedido de PE N2 89313595.4) reivindica uma série de pirimidinas, incluindo 2,4-diaminopirimidinas, úteis para o tratamento de doenças neurológicas.
Uma série de 2,4,6-triaminopirimidina-N-óxidos (Patente Norte Americana 4.945.093) são descritos como sendo úteis para a promoção do crescimento do cabelo.
Os compostos do presente invento têm a fórmula
—I / L , w e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que M é hidrogé nio, alcóxi com um a três átomos de carbono, alquilo com um a três átomos de carbono ou benzilo facultativamente substituído por um ou dois substituintes alcóxi, cada um dos quais possui um ^ a três átomos de carbono, cloro, flúor, amino, alquilamino com um a três átomos de carbono, dialquilamino com dois a seis átomos de . 1 carbono, ou tnfluorometilo; M é hidrogénio, amino, alquilamino com um a três átomos de carbono, dialquilamino com dois a seis átomos de carbono, alquilo com um a três átomos de carbono, flúor ou cloro; R1 é aralquilo com a fórmula
Y (CVn -W-A-
Y 1 em que n é um inteiro deOal, WéO, Sou uma ligação química, 1 A é alquileno com um a quatro átomos de carbono, Y e Y são cada um hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, alcóxi com um a três átomos de carbono, flúor, cloro, trifluorometilo, amino, alquilamino com um a três átomos de carbono ou dialquil-amino com dois a seis átomos de carbono e Y e Y1, quando tomados em conjunto, são etilenodióxi ou metilenodióxi; é hidrogénio ou alquilo com um a oito átomos de carbono; e R2, quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam uma porção com a fórmula
Q
Q
R 5 1 6 em que R5 é hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono ou dialcoxifenilalquilo, em que o referido alcóxi possui um a três átomos de carbono e o referido alquilo possui um a três átomos de carbono, Q e Q' são cada um hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, alcóxi com um a três átomos de carbono, flúor, cloro, trifluorometilo, amino, alquilamino com um a três átomos de carbono, trifluorometilo ou dialquilamino com dois a seis átomos de carbono e Q e Q', quando tomados em conjunto, são metilenodióxi ou etilenodióxi; R3 é aralquilo com a fórmula
em que m é um inteiro deOal, ZéO, Sou uma ligação química, B é alquileno de um a quatro átomos, X e X' são cada um hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, alcóxi com um a três átomos de carbono, flúor, cloro, trifluorometilo, amino, alquilamino com um a três átomos de carbono ou dialquilamino com dois a seis átomos de carbono e X e X', quando tomados em conjunto, são metilenodióxi ou etilenodióxi; R4 é hidrogénio ou alquilo com um quantro átomos de carbono; e R3 e R4, quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam uma porção com a fórmula Ρ 1 Ρ
R 6 em que Rg é hidrogénio ou dialcoxibenzilo, em que o referido alcóxi possui um a três átomos de carbono, P e P' são cada um hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, alcóxi com um a três átomos de carbono, flúor, cloro, trifluormetilo, amino, alquilamino com um a três átomos de carbono ou dialquilamino com dois a seis átomos de carbono. 1 „
Um grupo preferido de compostos são aqueles em que M e hidrogénio ou alquilo com um a três átomos de carbono, e R^ quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados são
5 δ
ι em que Q é 6-metóxi, Q é 7-metóxi e R3 e R4, quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são
I em que P é 6-metóxi e P1 é 7-metóxi. Especialmente preferidos . . 1 dentro deste grupo são os compostos em que M e hidrogénio, M e hidrogénio, Rg é 3,4-dimetoxibenzilo e Rg é 3,4-dimetoxibenzil e em que M é hidrogénio, M1 é hidrogénio, R5 é 3,4-dimetoxibenzilo e Rg é hidrogénio.
Um segundo grupo de compostos preferidos são aqueles em que M é dialcoxibenzilo, M é hidrogénio, R-j^ e R2' tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são v )
9 em que Q é 6-metóxi e
é 7-metõxi, R3 ê aralquilo com a fórmula
X
em que ra é 0, Zé uma ligação química e B é etileno e R4 é hidrogénio. Especialmente preferidos dentro deste grupo são os compostos em que M é 3,4-dimetoxibenzilo, R é hidrogénio, X é l „ 1:5 2-cloro e X e hidrogénio, em que M é 3,4-dimetoxibenzilo, R,_ é . . . 1 . ΰ 3,4-dimetoxibenzilo, X e 2-cloro e X é hidrogénio.
Um terceiro grupo de compostos preferidos são aqueles . . i em que M e hidrogénio, M e hidrogénio ou alquilo com um a tres átomos de carbono, R3 é aralquilo com a fórmula (CH.) -Z-B- 2 m
X 10
em que m é 0, Zé uma ligação química e B é etileno, R4 é hidrogénio e e R2 quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados são
^ . 1 . . em que Q e 6-metóxi e Q e 7-metõxi. Especialmente preferidos dentro deste grupo são os compostos em que M1 é metilo, X é 3-metóxi, X é 4-metóxi e R, é hidrogénio, em que M é hidrogé- 1 ^ mo, X é 2-metóxi, X é 3-metóxi e R é 3,4-dimetoxibenzilo, em 1 1 ^ que M é hidrogénio, X é 2-cloro, X é hidrogénio e R é 3,4-di- . í i 5 , metoxibenzilo, em que M e hidrogénio, X e X em conjunto sao • 1 3,4-metilenodióxi e R~ é 3,4-dimetoxibenzilo e em que M é
X metilo, X é 2-cloro, X é hidrogénio e R,_ é 3,4-dimetoxibenzilo.
D 0 presente invento também inclui um método de inibição de uma P-glicoproteína num mamífero que necessite de um tal tratamento, o qual compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade inibidora de P-glicoproteína de um composto de fórmula I. Preferido é o método em que o mamífero é um ser humano que sofre de cancro e em que o referido composto é administrado antes, com ou após a administração ao referido ser humano de uma quantidade eficaz anti-câncro de um agente quimio-terapêutico. 11
Está tamém incluída uma composição,farmacêutica para administração a um mamífero que compreende uma quantidade inibi-dora da P-glicoproteína de um composto de fórmula I, um veículo farmaceuticamente aceitável e, facultativamente, uma quantidade anti-câncro de um agente quimioterapêutico.
Como indicado previamente, os compostos de fórmula I formam sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Estes sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não lhes estão limitados, aqueles com HCL, HBr, hno3, h2so, h3po4, ch3po4, ch3so3h, e-ch3c6h4so3h, ch3co2h, ácido gulcónico, ácido tartárico, ácido maléico e ácido succínico. No caso daqueles compostos de fórmula (I) que contêm mais um azoto básico, será, evidentemente, possível formar sais de adição de diácido (por exemplo, o dihidrocloreto), bem como o sal de adição monoácido normal.
Como pode ser reconhecido por um técnico da arte, os compostos de fórmula I possuem o potencial para conterem átomos de carbono assimétricos. Todos estes isómeros potenciais são considerados dentro do âmbito do presente invento.
Os compostos do presente invento são preparados por reacção de uma 2,4-dicloropirimidina com um equivalente de uma amina apropriada, RiR2NH' seguida pela reacção do produto, um derivado de 2-cloro-4-amino-pirimidina, com um segundo equivalente de uma amina apropriada, R3R4NH.
Numa descrição mais pormenorizada do processo, um equivalente molar de uma 2,4-dicloropirimidina substituída e um equivamente molar de um eliminador de ácidos, amina terciária, tal como trietilamina, N-metilmorfolina ou dietilisopropilamina e um equivalente molar de uma amina, R1R2NH, são combinados num i
solvente anidro tal como dimetilacetamida,' dioxano, cloreto de metileno ou N-metil-pirrolidona e mantidos a uma temperatura entre 0°C a 25°C, durante um período de 1 a 48 horas. A mistura de reacção pode ser filtrada e o filtrado concentrado até à secura in vacuo. ou a mistura de reacção pode ser temperada em água e o produto intermediário pode ser ou filtrado ou extraído com um solvente imiscível em água, tal como cloreto de metileno ou acetato de etilo. A remoção do solvente extractor proporciona o produto desejado. Frequentemente, o resíduo pode ser levado a cristalizar por trituração com um solvente orgânico, e purificado adicionalmente por cristalização ou por cromatografia de coluna. A segunda etapa da sequência que conduz aos produtos do presente invento consiste na combinação de um equivalmente molar da 2-cloro-4-aminopirimidina apropriada ou com dois equivalentes molares de uma amina, R^R^NH, ou com um equivalente da referida amina e com um equivalente de um eliminador de ácidos, amina terciária, como descrito anteriormente, num solvente inerte à reacção, tal como etoxietoxietanol, butanol, álcool de amilo ou ciclohexanol, durante um período que varia entre 5 minutos e várias horas, às temperaturas de reacção de 100-200°C. A mistura de reacção pode ser arrefecida até à temperatura ambiente e ser tratada com uma solução 1-N de um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico, para proporcionar um precipitado do produto desejado como o sal hidrocloreto. Outros ácidos proporcionarão o sal de adição de ácido correspondente. Nos casos em que o sal de adição de ácido não precipita, o produto de base livre pode ser isolado por cromatografia do material em bruto sobre sílica gel, por utilização de um eluente tal como clorofórmio, acetato de etilo, éter dietílico, metanol, cloreto de metileno, etanol ou suas misturas;e pode ser subsequentemente convertido no produto de sal de adição de ácido. Os produtos são isolados por remoção dos solventes de eluição in vácuo. A purificação do produto pode ser efectuada por recrista-lização. A geração da base livre a partir de um sal de adição de ácido pode ser facilmente efectuada por tratamento de uma solução ou suspensão aquosa do sal com pelo menos um equivalente de uma base orgânica ou inorgânica, seguida por extracção do produto de base livre com um solvente imiscível em água tal como acetato de etilo ou cloreto de metileno. A remoção do solvente proporciona a base desejada.
Os compostos de fórmula I são inibidores das funções da P-glicoproteína, particularmente uma proteína mdr 1 humana ou P-glicoproteína relacionada e proteínas associadas à membrana, as quais participam no transporte de xenobióticos ou de proteínas através das membranas, por exemplo, membranas celulares de origem eucariótica e proeucariótica, por exemplo, pmfdr, contudo não exclusivas ou restringidas a estes exemplos.
Os compostos abrangidos pela fórmula geral I são úteis em combinação na quimioterapia do câncro, malária, infecções virais tais como a SIDA, na terapia do síndroma do choque séptico ou da inflamação e podem ser úteis para aumento da penetração no tecido das drogas, em que a penetração destes xenobióticos está limitada devido à presença de P-glicoproteína ou de P-glicoproteína relacionada com as proteínas funcionais, os compostos de fórmula I aumentara a actividade/eficácia dos antibióticos adriami-cina, daunomicina, congoneros de epipodofilotoxina, actinomicina D, emetina, vincristina, vinblastina, cloroquina e antraciclina e de drogas que estão estrutural e funcionalmente relacionados com os exemplos atrás mencionados, em particular quando a actividade destas drogas mostrou estar limitada devido à presença e função de P-glicoproteína, por exemplo proteína mdr 1 humana ou P-glico-proteínas relacionadas com proteínas.
Os compostos do presente invento são avaliados como potenciadores de agentes quimioterapêuticos pelo Ensaio da Retenção Celular de uma Droga. Este ensaio foi concebido para estudar o efeito dos compostos sobre a retenção celular de uma droga radio-rotulada. Neste caso, mede-se a retenção da 14C--adriamicina por células de carcinoma humano resistentes a multidrogas, KBV1.
As células KBV1 são desenvolvidas de uma forma rotineira em cultura de tecido como monocamadas num meio de glicose elevada de DMEM que contém 1 /zg/ml de soro de vitela fetal inactivado a quente a 10% de vinblastina e suplementado com Glutamina, Pen-Strep e Garamicina. O protocolo de ensaio (descrito a seguir) deve ser aplicável, com modificações de pouco importância, a uma grande variedade de linhas celulares desenvolvidas em cultura de tecido.
Protolo de Ensaio: (1) Semear placas de cultura de tecido de 6 cavidades replicadas, com 1,2 x 10E6 por 2 ml por cavidade, na ausência de Vinblastin; (2) Incubar durante 24 horas a 37 graus num incubador humidificado (C02 a 5%); 15
(3) Extrair por aspiração o méiò: gasto e sobrepor monocamadas com 2 ml/cavidade de meio fresco, isto é 2 μΜ em Adriamicina (2μΜ de Adriamicina não rotulada + 20000 cpm de 14C-Adriamicina) e o agente de ensaio a concentrações que variam entre 0 e 100 μΜ; (4) A seguir a incubação durante 3 horas a 37 graus num incubador humidificado, remover o meio e lavar as monocamadas duas vezes com 2 ml de salmoura tamponada e gelada.; (5) separar as monocamadas por utilização de 0,5 ml de tripsina/EDTA, recolher as células separadas e transferir para um frasco de cintilação. Lavar as cavidades uma vez com 0,5 ml de salmoura tamponada e adicionar esta ao mesmo frasco que contém as células; (6) Adicionar 5 ml de fluído de cintilação Beckman Ready-Safe ao frasco, agitar por vórtex e determinar a radioacti-vidade por amostra, empregando-se um contador de cintilação (10 minutos por amostra); (7) Para o controlo de base: pré-incubar as monocamadas a 4 graus durante 15 minutos, depois remover o meio e adicionar
( meio gelado fresco que contém adriamicina (ver etapa 3). A w seguir a incubação durante 3 horas a 4 graus, remover o meio e lavar as monocamadas duas vezes com 2 ml de salmoura tamponada e gelada e depois proceder como na etapa 5; (8) Os resultados são expressos como valores T/C e ED3x, como definido a seguir: .x."
.x." T/C pinoles de Adr por 10E6 células tratadas com o agente de ensaio/pmoles de Adr por 10E6 de células não tratadas. ED3x = concentração de agente de ensaio que produz um aumento de 3 vezes da acumulação celular de Adr radio-referenciada, i.e. T/C. Cálculos: cpm específico = [amostra de cpm - cpm de base]
Actividade específica = [cpm/conc. total de Adr] pmoles de Adr = [cpm específico/actividade específica] pmoles de Adr por 10E6 células = [(pmoles de Adr por cavidade/número de células por cavidade) x 10E6 células]
Como referido previamehte, os compostos do presente invento e os seus sais são úteis para a potenciação dos efeitos anti-câncro de agentes quimioterapêuticos. Estes agentes podem ser adriamicina, daunomicina, aclacinomicina A, actinomicina C, actinomicina D, mitramicina, tomamicina, vinblastina, maitansina, bruceantina, homoharrintonina, angunidina, neocarzinoestatina, mitomicina C e antramicina.
Os compostos do presente invento podem ser administrados com, 24 horas antes ou até 72 horas depois da administração dos agentes quimioterapêuticos. Quando administrados aos referidos agentes, eles podem ser tomados ou separadamente ou co-admi-nistrados na mesma formulação. os compostos do presente invento, quer quando tomados separadamente, quer quando em combinação com um agente anti-câncro, são geralmente administrados na forma de composições 17 farmacêuticas que compreendem pelo menos um dos compostos de fórmula I e facultativamente um agente quimioterapêutico, conjuntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Estas composições são geralmente formuladas de uma maneira convencional por utilização de veículos ou diluentes sólidos ou líquidos, conforme for apropriado para o modo de administração: para administração oral, na forma de comprimidos, cápsulas de gelatina duras ou moles, suspensões, grânulos, pós, etc., e para administração parentérica, na forma de soluções ou suspensões injectãveis, etc.
Para utilização na potenciação de agentes anti-câncro num mamífero, incluindo o homem, um composto de fórmula I é dado numa quantidade de cerca de 0,5-100 mg/kg/dia, em doses individuais ou divididas. Uma gama de dosagem mais preferida é a de 2-50 mg/kg/dia, embora em casos particulares, por entendimento do médico, possam ser dadas doses fora da gama mais ampla. A via de administração preferida é geralmente a oral, mas a administração parentérica (p.e. intramuscular, intravenosa, intradérmica) será a preferida em casos especiais, por exemplo, no caso em que a absorção oral está enfraquecida por uma doença, ou no caso em que o doente é incapaz de engolir. 0 presente invento é ilustrado pelos seguintes exemplos, mas não está limitado aos pormenores ou âmbito dos mesmos.
I EXEMPLO 1 2-(2-Clorofenetilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxiisoqui-nol-2-il)-5-(3,4-dimetoxibenzil)pirimidina (M = 3,4--(CH30)2C6H3CH2-; Μ1 = H; R R2N = 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-(CH30) --isoquinol-2-il; R3 = 2-ClCgH^(CH2) -; e R^ = H) A. 5-(3,4-dimetoxibenzil^uracilo
Uma solução de 5,0 g de 5-hidroximetiluracilo, 150 ml de veratrole e 0,5 ml de ácido clorídrico concentrado foi aquecida até 140°C durante uma hora. 0 precipitado foi filtrado, foi lavado com éter e foi recristalizado a partir de metanol quente, 6,85 g, M+ 263,20. B. 2.4-dicloro-5-(3.4-dimetoxibenzil)pirimidina
Uma mistura de 4,7 g do produto do Exemplo IA e 125 ml de oxicloreto de fósforo foi aquecida até ao refluxo durante a noite. O oxicloreto de fósforo em excesso foi removido in vacuo e o resíduo foi deitado em água gelada. 0 extracto aquoso foi extraído com cloreto de metileno e os extractos foram combinados e secos sobre sulfato de sódio. 0 resíduo, após remoção do cloreto de metileno, foi cromatografado sobre sílica gel (cloreto de metileno) para proporcionar 4,92 g do intermediário desejado, M+ 299,0. C. 2-cloro-4-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5--(3,4-dimetoxibenzil)pirimidina
Uma solução de 2,0 g do composto do Exemplo 1B, 1,54 g de hidrocloreto de 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina e
.V 19 1,73 g de diisopropiletilamina em 125 ml de dioxano foi aquecida até ao refluxo durante a noite. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (acetato de etilo a 4%/cloreto de metileno) para proporcionar 2,27 g do produto, M+ 456,10. D. 2-(2-clorofenetilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi- isoquinol-2-il)-5-(3,4-dimetoxibenzil)pirimidina
Uma mistura de 300 mg do produto do Exemplo 1C, 102 mg de 2-clorofenetilamina e 85 mg de diisopropiletilamina em 1 ml de 2-(2-etoxietoxi)etanol foi aquecida até 160°C durante duas horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel (2% de metanol-cloreto de metileno) para proporcionar 230 mg do produto, p.f. 140-141°C, M+ 575,30. EXEMPLOS 2-16
Partindo-se dos reagentes apropriados e empregando-se os processos do Exemplo 1, prepararam-se os seguintes compostos: Q Q- W 1 M1 * NR,R. 3 4 20
EXEMPLO 2: Μ = Η; Μ1 = 6-CH3; R5 = Η; Q1 = 6-CH30; Q2 = 7-CH30; R3 = 2,3-(CH30)2C6H3(CH )-; e R4 = H; p.f. 224-226,5°C, M+ 465,00. EXEMPLO 3: Μ, Μ1 = H; R,_ = H; Q1 = 6-CH3Q; Q2 = 7_CH30;
p.f. 151-153 °C, M+ 613,20. EXEMPLO 4: Μ, Μ1 = H; R5 = 3,4-(CH30)2C6H3CH2-; Q1 = 6-CH30; Q2 = 7-CH30;
R3NR4 p.f. 138-142 °C, M+ 763,40. EXEMPLO 5: Μ, Μ1 = H; R5 = 3,4-(CH30)2C6H3CH2-; Q1 = 6-CH30; Q2 = 7-CH30; R3 = 3,4-(CH30)2C6H3(CH2)2-; e R4 = H; p.f. 174-175°C, M+ 601,50. 21 - } EXEMPLO 6: M = H; M1 = 6- CH R3 = 3,4-(CH3 o)2c 6h3(ch2) 2~ EXEMPLO 7: M, M1 = H; R5 7-CH30; R3 = 2,3- (CH3 °)2C 6H: 601,40. EXEMPLO 8: M, M1 = H; R5 7-CH30; R3 = 2-ClC,H. 6 4 (ch2 ^ 2 EXEMPLO 9: M, 1 M = H; R5 7-CH30; R3 - 3,4- (CH2 o2)c 6H 585,3. EXEMPLO 10 : M M1 = H ; R5 -
3W'2632
M 3 ' 2 6 3 2 ,+ = 7-ch30; R3 = 4-CH30C6H40(CH2)2-; e R4 = H; p.f. 160-162°C, M 587,3. .+ EXEMPLO 11: Μ = Η; M1 = 6-CH3; R5 = 3,4-(CH30)2C6H3~CH2-; Q1 = 6-CH30; Q2 = 7-CH30; e v..
och3 och3
R ND *3 4 p.f. 190-192°C, M+ 777,3. 22
Η; M1 = 6-CH3; e R„ = H 2'2 ' 4 Η; M1 = 6-CH30 ,+ R3 = 3,4-(CH30)2C6H3(CH ) -; e R4 = H; p.f. 170-171°C# M 615,3. EXEMPLO 14: Q1 = 6-CH30; Q2 = 7-CH30; R3 = 2,3-(CH30)2C6H3~ (CH0)e R = H; p.f. 110-112°C, M+ 615,3. EXEMPLO 15: Μ = Η; M1 = 6-CH3; R5 = 3,4-CH302- CH2; Q1 = 6-CH30; Q2 = 7-CH30; R = 2-ClC6H4(CH2)2-; e R4 = H; p.f. 100-102°C, M+ 589,3. EXEMPLO 16: M = 5-CH3; M = 6-CH3; R5 = H; Q = 7-CH30; R3 = 3,4-CH302(CH2)2~; e R4 = H; p.f. 478,3. 6-CH30; Q = 117-118 °C, M+ EXEMPLOS 17-20
Empregando-se o processo do Exemplo 1 e partindo-se dos reagentes requeridos, prepararam-se os seguintes compostos: -V 7
Rc N-3 I M-
N Μ* N R4 23
EXEMPLO 17: Μ = 3,4-(CH30) 2C6H3CH2»; Μ1 = H; Rj. = H; Q1 = 6-CH30; Q2 = 7-CH30; R3 = 3f4-CH302(CH2)2-; e R4 = H; p.f. 89-91°C, M+ 601,40. EXEMPLO 18: M = 3,4-CH302CH2“; 7-CH30; R3 = 2,3-CH302(CH2)2-;
H; R5 = H; = H; p.f. Q1 = 6-CH O; Q2 89-91°C, M* 601,4
EXEMPLO 19: M = 3,4-CH302CH2-; Μ1 = H; R5 = 3,4-CH302CH2-; Q1 = 6-CH30; Q2 = 7-CH30; R3 = 2-ClCgHj(CH2)2~; e R4 = H; p.f. 90--95°C, (base livre) M+ 725,50. EXEMPLO 20: Μ = Η; M1 = 6-Cl; R5 = H; Q1 = 6-CH30; Q2 = 7-0^0; R3 = 2-ClCgH4(CH2)2-; e R4 = H; p.f. (sal de HC1) 129-131°C, M+ 459,10. EXEMPLO 21
Hidrocloreto de 2-(l-[3,4-dimetoxibenzil]-6,7-dimetoxi-l,2,3,4--tetrahidroisoquinol-2-il)-4-(3,4-dimetoxifenetilamino)pirimidina (M e Μ1 = H; R^N = 3,4-CH302 (CH2) 2NH; e R3R4N = 1.2.3.4-tetra-hidro-1-(3,4-dimetoxibenzil^-6,7-dimetoxiisoauinol-2-ilo^
Uma mistura de 149 mg de 2,4-dicloropirimidina, 181 mg de 2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina e trietilamina (111 mg) em 2 ml de 2-(2-etoxietoxi)etanol foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Após este período, adicionaram-se hidrocloreto de tetrahidropapaverina (300 mg) e trietilamina (222 mg) e a mistura foi aquecida a 170°C sob azoto durante 1,5 horas. 0 precipitado foi extraído por filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica gel por utilização de metanol a 2,5% em cloreto de metileno (V:V), para proporcionar 45 mg (7,5%) de sólidos. Este sólido foi tratado com cloreto de hidrogénio metanólico IN para i x » á 24
proporcionar o composto do título sob a íorfiia -de um sólido amorfo: p.f. 48-51°C, M+ 601. EXEMPLO 22-24
Partindo-se dos reagentes apropriados e empregando-se o processo do Exemplo 1, prepararam-se os seguintes produtos: NR1*2
M
N
— I " NR.R. j 4 v- i - 25 -
EXEMPLO 22: M e M = H; R± = C6H5CH2; -CH302(CH2) 2~' e W II H; p.f. io9-iii°c, ; EXEMPLO 23: M e M1 = H; R1 = c6h5ch2; -CH302(CH2) 2_; e E4 = H; p.f. 128-129°C, : EXEMPLO 24: M e M1 = H; Rjl = 3,4-CH302 3,4-CH302(CH2)2; e R4 = H; p.f. 100-102°C, M 439,2 ,+ ,+
PREPARAÇÃO A
Partindo-se dos reagentes apropriados e seguindo-se o processo do Exemplo 1C, prepararam-se os seguintes intermediários: ‘Ν'
M í
Cl
CH 3 Η
CH Ο 3 138-141 149-151 Η
146-148
CK 3
125-126
CH Ο
Cl m 129-131
Ch^O CH 3
CH 3 CH 0 3
134-136 CH 0 3 ch3o ch3o-^-ch2- CH30 ch o
145-147 oíl
H H C H CH -N- 6 5 2 |
CH 3
Lisboa, 15 de Abril de 1992
J. PEREIRA DA CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 LISBOA
Claims (1)
- REIVINDICAÇÃO Processo para a preparação de um composto de fórmulae dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que M é hidrogénio, alcóxi com um a três átomos de carbono, alquilo com um a três átomos de carbono ou benzilo facultativamente substituído por um ou dois substituintes alcóxi, cada um dos quais possui um a três átomos de carbono, amino, alquilamino çom um a três átomos de carbono, dialquilamino com dois a seis átomos de carbono, flúor, cloro, ou trifluorometilo; ΜΠ é hidrogénio, amino, alquilamino com um a três átomos de carbono, dialquilamino com dois a seis átomos de carbono, alquilo com um a três átomos de carbono, flúor ou cloro; R.^ é aralquilo com a fórmula Υ. Υ /V(CH2)n-U-R- em que n é um inteiro de 0 a 1, W é 0, Sou uma ligação química, A é alquileno com um a quatro átomos de carbono, Y e Y são cada um hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, alcóxi com um a três átomos de carbono, flúor, cloro, trifluorometilo, amino, alquilamino com um a três átomos de carbono ou dialquil-amino cóm dois a seis átomos de carbono e Y e Y1, quando tomados em conjunto, são etilenodióxi ou metilenodióxi; R é hidrogénio ou alquilo com um a oito átomos de carbonço; ^ e R2, quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam uma porção com a fórmulaem que R5 é hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono ou dialcoxifenilalquilo, em que o referido alcóxi possui um a três átomos de carbono e o referido alquilo possui um a três -3--X : χ ‘ -? átomos de carbono, Q e Q' são cada um hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, alcóxi com um a três átomos de carbono, flúor, cloro, amino, alquilamino com um a .três átomos de carbono, trifluorometilo ou dialquilamino com dois a seis átomos de carbono e Q e Q', quando tomados em conjunto, são metilenodióxi ou etilenodióxi; R^ é aralquilo com a fórmula X. Λ-( CH2)b-Z-B- X em que m é um inteiro deOal, ZéO, Sou uma ligação química, B é alquileno de um a quatro átomos, X e X' são cada um hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, alcóxi com um a três átomos de carbono, flúor, cloro, trifluorometilo, amino, alquilamino com um a três átomos de carbono ou dialquilamino com dois a seis átomos de carbono e X e X', quando tomados em conjunto, são metilenodióxi ou etilenodióxi; R4 é hidrogénio ou alquilo com um quatro átomos de carbono; e e R^, quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam uma porção com a fórmula i · -4-X*em que P e P' são cada um hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, alcóxi com um a três átomos de carbono ou dialquilamino com dois a seis átomos de carbono, P e P', quando tomados em conjunto, são metilenodióxi ou etilenodióxi e R^ é hidrogénio ou dialcoxibenzilo, em que o referido alcóxi possui um a três átomos de carbono, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmulacom dois equivalentes molares da amina HNR^R^, ou com um equivalente molar da amina NHR^R^ e um equivalente molar de um elimina-dor sde ácidos que e uma amina terciária num solvente inerte à reacção a 100-200°C, até a reacção estar praticamente completa e, -5- facultativamente, a preparação dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. · ··.. Lisboa, 15 de Abril de 1992J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.® 1200 LISBOA
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