JP2744663B2 - ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は新規なピリミジン類又はその薬学的に許容さ
れる塩類並びにそれらを有効成分とする動物の末梢神経
系及び中枢神経系の神経疾患の新規な治療用剤に関す
る。

〈従来の技術〉 特公昭46-23394号公報には、下記式 ここで、ＡはC₁₆までのアルキレンであるか、又はア
ミノ基もしくはC₂〜₅の低級アシルアミノ基で置換され
た低級アルキレンであり;MはＨ、Na、Ｋ、NH₄、Mg、Ca
又は有機塩基性アンモニウム塩であり；そしてｎはＭの
原子価に等しい価である、 で表わされるアミノピリミジン類が興味ある治療活性、
特に精神病治療の分野において抗抑うつ症剤または神経
刺激剤としての活性を有することが開示されている。

特公昭51-22,044号公報には、２−イソプロピルアミ
ノ−ピリミジンのジクロロ低級脂肪族カルボン酸塩、例
えば２−イソプロピルアミノ−ピリミジンのジクロロ酢
酸塩が神経病の治療剤として有用であることが開示され
ている。

特開昭52-100,477号公報（特公昭59-28,548号公報）
には、２−イソプロピルアミノピリミジンの燐酸塩が神
経病治療薬として有用であることが開示されている。

特公昭54-157,575号公報には、２−クロロピリミジン
を高収率で製造する方法が開示されており、その実施例
には69％の収率で２−クロロピリミジンを得た具体例が
記載されている。

特開昭55-393号公報には、２−イソプロピルアミノピ
リミジンを高収率で製造する方法が開示されており、そ
の実施例には60％の収率で２−イソプロピルアミノピリ
ミジンを得た具体例が記載されている。

特開昭55-122,768号公報には、下記式 ここで、A⁴、A⁵およびA⁶はそれぞれＨ又はOHを表わす
が、これらのうちの少くとも１つはOHを表わすものとす
る、 で表わされる２−イソプロピルアミノピリミジンのヒ
ドロキシ誘導体が神経再生の分野及び筋ジストロフイー
の処置に有用であることが開示されている。

特開昭55-145,670号公報には、下記式 ここで、A⁴′、A⁵′およびA⁶′はそれぞれＨ又はハロ
ゲン原子を表わすが、これらのうちの少くとも１つはハ
ロゲン原子である、 で表わされる２−イソプロピルアミノハロゲノピリミジ
ンが種々の神経病及び筋ジストロフイーの処置に有用で
あることが開示されている。

特開昭55-145,671号公報には、２−イソプロピルアミ
ノピリミジンのヒドロキシ誘導体の製造法が開示されて
いる。

特開昭55-151,571号公報には、２−イソプロピルアミ
ノ−５−ハロゲノピリミジンが神経病の治療において興
味あることが開示されている。

特開昭56-10,177号公報には、２−メチルスルホニル
ピリミジンをイソプロピルアミンでアミノリシスするこ
とにより、実質的に定量的な収率で２−イソプロピルア
ミノピリミジンを製造する方法が開示されている。

特開昭56-26,880号公報には、ビス（イソプロピルグ
ラニジン）硫酸塩を1,1,3,3−テトラエトキシプロパン
と反応させて２−イソプロピルアミノピリミジンを製造
する方法が開示されている。

特開昭56-90,013号公報には、ピリミジン置換誘導体
又はその治療上許容し得る塩又はその代謝物を有効成分
とする筋ジストロフイー、筋病、筋硬直病及び／又は筋
肉神経伝達不全の治療剤が記載されている。しかし、同
公報には活性化合物として、２−イソプロピルアミノピ
リミジンのオルト燐酸塩をはじめとする種々の塩が開示
されているにすぎない。

特開昭61-65,873号公報には、下記式 ここで、R¹はＨ又はアラルキルであり、Ｙは同公報の
特許請求の範囲に特定されて記載された２価の有機基で
ある、 で表わされる２−ピペラジノピリミジン誘導体が水田用
および畑地用の除草剤として使用されることが開示され
ている。

また、本発明者は先に、特定の２−ピペラジノピリミ
ジン誘導体又は医薬として許容されるその塩を含有する
神経疾患の新規な治療用剤を提供した（国際公開番号W0
87/04928）。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明の目的は、新奇なピリミジン類およびその薬学
的に許容される塩を提供することにある。

本発明の他の目的は、本発明の上記新規化合物からな
る神経疾患用治療薬を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、神経細胞再生、修復の効
果を有する新規な神経疾患用治療薬を提供することにあ
る。

本発明のさらに他の目的は、末梢神経の障害疾患、骨
髄損傷等へ適用し得る新規な神経疾患用治療薬を提供す
ることにある。

本発明のさらに他の目的は、神経伝達物質の作用系、
代謝系などの異常が第一義的関与を行っているとみなさ
れる神経病とは異なる中枢神経の障害疾患へ適用しうる
新規な神経疾患用治療薬を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、学習記憶の改善・回復効
果を有する、新規な脳疾患用治療薬を提供することにあ
る。

本発明のさらに他の目的は、肝障害の如き副作用が少
なく且つ神経疾患ないし脳疾患の治療に適切な薬理作用
を備えた総合的に優れた有用な化合物からなる新規な神
経疾患用あるいは脳疾患用治療薬を提供することにあ
る。

本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明から
明らかとなろう。

〈問題点を解決するための手段〉および〈作用〉 本発明によれば、本発明の上記目的および利点は、 下記式（Ｉ） ここで、R¹は水素原子又は低級アルキル基であり； Ｘは下記式 （ここで、R²は水素原子、低級アルキル基、フエニル
基、ベンジル基又はα−（ｐ−クロロフエニル）ベンジ
ル基である）、 （ここで、R³は同一もしくは異なるメチレン基の水素
原子の１つ又は２つ以上と置換している１つの又は同一
もしくは異なる２つ以上の置換基に相当し、低級アルキ
ル基、水酸基、ニトロ基で置換されていてもよいフエニ
ル基、ベンジル基、ベンゾイルオキシ基、ベンゾイルア
ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、HO(C₆H₅)₂C−基、ピペリジノ基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基、C₆H₅SO₂O−基、ハロゲンで置換されていても
よいベンゾイル基、低級アルキルスルホニルアミド基又
は低級アルコキシカルボニル基であり、そしてｎは４、
５、６又は７の数である）、 （ここで、R⁴は水素、低級アルキル基又はベンジル基で
あり、そしてR⁵は低級アルキル基、低級アシル基、２−
フロイル基、ベンジル基、ベンゾイル基で置換されてい
てもよい４−ピペリジル基、フエネチル基もしくは であるか又はハロゲン原子もしくはニトロ基で置換され
ていてもよいベンゾイル基である）、 で表わされる基であり； Ｙは下記式 CH₂R⁹（ここでR⁹は水素、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、又はジ低級アルキルア
ミノ基である）、式 （ここで、R⁶は水素原子、低級アルキル基、フエニル
基、ベンジル基、低級アルコキシル基又は２−（N,N−
ジメチルアミノ）エチル基であり、そしてR⁷は低級アル
キル基、低級アシル基、シクロヘキシルカルボニル基、
２−フロイル基、低級アルコキシカルボニル基、シンナ
モイル基、ベンジル基、ベンジルカルボニル基、トシル
基、フエノキシアセチル基、ジ低級アルキルカルバモイ
ル基、２−チエニル基、 もしくは４−低級アルキルピペラジル基であるか又はハ
ロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、アミノ基、ベンゾイルアミノ基もしくはフエニル
基で置換されていてもよいベンゾイル基である、但しR⁶
が水素原子である場合には、R⁷はベンゾイル基であ
る）、 （ここで、R⁸はメチレン基の水素原子と置換している
置換基に相当し、水素原子、低級アルキル基、フエニル
基又はベンジル基であり、そしてｍは４、５、６又は７
の数である）、 で表わされる基であり；そして Ｚは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低
級アルコキシカルボニル基である、但しＹがCH₂R⁹であ
るのはＺが低級アルコキシカルボニル基の場合のみであ
り、R⁴が水素であるのは、R⁵が低級アルキル基、低級ア
シル基、２−フロイル基、ベンジル基、フエネチル基又
はハロゲン原子もしくはニトロ基で置換されていてもよ
いベンゾイル基であり、ＹがCH₂R⁹で、Ｚが低級アルコ
キシカルボニル基である場合のみであり、そして でありうるのは、Ｘが であり、そしてR⁴が低級アルキル基である場合のみであ
る、 で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容される
塩類によって達成される。

上記式（Ｉ）において、R¹は水素原子又は低級アルキ
ル基である。

低級アルキル基は直鎖状であっても分岐鎖状であって
もよく、１〜４個の炭素数を有するものが好ましい。そ
の例としては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、is
o−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、iso−ビチル
およびｔ−ブチルを挙げることができる。

上記式（Ｉ）において、Ｘは下記式 で表わされる基である。

上記式中のR²は水素原子、低級アルキル基、フエニル
基、ベンジル基又はα−（ｐ−クロロフエニル）ベンジ
ル基である）。低級アルキル基としては、R¹について例
示したものと同じ基を例示することができる。

また、R³はメチレン基の水素原子と置換している置換
基に相当し、低級アルキル基、水酸基、ニトロ基で置換
されていてもよいフエニル基、ベンジル基、ベンゾイル
オキシ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、HO(C₆H₅)₂C−基、ピペリ
ジノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、C₆H₅SO₂O−基、ハ
ロゲンで置換されていてもよいベンゾイル基、低級アル
キルスルホニルアミド基又は低級アルコキシカルボニル
基であり、そしてｎは４、５、６又は７の数である。低
級アルキル基としては、上記いずれの低級アルキル基に
ついてもR¹について例示したものと同じ基を例示するこ
とができる。

さらに、R⁴は水素、低級アルキル基又はベンジル基で
あり、そしてR⁵は低級アルキル基、低級アシル基、２−
フロイル基、ベンジル基、ベンゾイル基で置換されてい
てもよい４−ピペリジル基、フエネチル基もしくは であるか或いはハロゲン原子もしくはニトロ基で置換さ
れていてもよいベンゾイル基である。

R⁴およびR⁵の低級アルキル基としては、R¹について例
示したものと同じ基を例示することができる。

R⁵の低級アシル基は、そのアルキル部分が直鎖状であ
っても分岐鎖状であってもよい。

炭素数２〜６個のアシル基が好ましく、その例として
は例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ヘキサノイル等を挙げ
ることができる。

また、上記式（Ｉ）において、Ｙは下記式 で表わされる基である。

上記式中のR⁹は水素、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基又はジ低級アルキルアミノ基
であり、R⁶は水素原子、低級アルキル基、フエニル基、
ベンジル基、低級アルコキシル基又は２−（N,N−ジメ
チルアミノ）エチル基であり、そしてR⁷は低級アルキル
基、低級アシル基、シクロヘキシルカルボニル基、２−
フロイル基、低級アルコキシカルボニル基、シンナモイ
ル基、ベンジル基、ベンジルカルボニル基、トシル基、
フエノキシアセチル基、ジ低級アルキルカルバモイル
基、２−チエニル基、 もしくは４−低級アルキルピペラジル基であるか或い
はハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、アミノ
基、ベンゾイルアミノ基もしくはフエニル基で置換され
ていてもよいベンゾイル基である、 R⁹、R⁶およびR⁷中の低級アルキル基としては、R¹につ
いて例示したものと同じ基を例示することができる。

R⁷の低級アシル基としてはR⁵について例示したものと
同じものを例示することができる。

また、R⁷のベンゾイル基の置換基としてのハロゲン原
子および低級アルコキシ基としては、それぞれ例えばフ
ッ素、塩素、臭素および沃素並びにメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、sec−ブトキシ、の如き炭素数１〜４のアルコキ
シ基を例示することができる。但しR⁶が水素原子である
場合には、R⁷はベンゾイル基である。

更に、上記式（Ｉ）において、Ｚは水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル
基である。

ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素お
よび沃素を挙げることができる。また、低級アルキル基
としてはR¹について例示したものと同じものを挙げるこ
とができる。

本発明によれば、上記式（Ｉ）で表わされる化合物の
他に、さらに 下記式（２） ここでA₁は＝CH−又は−Ｎ＝であり、A₂は＝CH−、−
Ｎ＝又は であり、A₃は＝CH−又は−Ｎ＝であり、R¹¹は低級アル
キル基であり、 R¹²はハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級ア
ルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基、２−フ
リル基又は２−チエニル基である、 但し、A₁が−Ｎ＝のときはA₂は であり、A₁およびA₂が＝CH−であるときはA₃は＝CH−で
あり、A₂が−Ｎ＝であるときA₁およびA₃は＝CH−であ
る、 で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩類が
提供される。

上記式（２）中、R¹¹は低級アルキル基であり、R¹²は
ハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ
基で置換されていてもよいフエニル基、２−フリル基又
は２−チエニル基である。

R¹¹およびR¹²の定義中の低級アルキル基としてはいず
れもR¹について例示したものと同じものを挙げることが
できる。

また、A₁は＝CH−又は−Ｎ＝であり、A₂は＝CH−、−
Ｎ＝又は であり、そしてA₃は＝CH−又は−Ｎ＝である。但し、A₁
が−Ｎ＝のときはA₂は であり、A₁およびA₂が＝CH−のときはA₃は＝CH−であ
り、そしてA₂が−Ｎ＝のときはA₁およびA₂は＝CH−であ
る。

本発明の上記式（１）および（２）で表わされる化合
物としては、例えば下記化合物を例示することができ
る。

（104） （100）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （112） （108）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （120） （116）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （128） （124）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （136） （132）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （138） （137）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （144） （140）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （150） （149）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （152） （148）のトルエンスルホン酸塩 （146） （145）のトルエンスルホン酸塩 （147−１） （147）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （154） （153）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （154−２） （154−１）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （160） （156）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （165） （164）の硫酸塩 （166） （164）のリン酸塩 （167） （164）のマレイン酸塩 （169） （164）のナフタレンスルホン酸塩 （171） （164）のクエン酸塩 （171−１） （164）の酒石酸塩 （171−１−１） （164）のフマール酸塩 （168） （164）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （170） （164）の塩酸塩 （170−２） （170−１）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （171−３） （171−２）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （171−５） （171−４）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （171−７） （171−６）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （171−９） （171−８）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （171−11） （171−10）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （171−13） （171−12）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （176） （172）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （184） （180）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （192） （188）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （200） （196）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （208） （204）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （216） （212）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （224） （220）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （232） （228）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （240） （236）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （242） （241）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （248） （244）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （256） （252）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （264） （260）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （272） （268）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （280） （276）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （288） （284）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （296） （292）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （298） （297）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （304） （300）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （306） （305）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （307−１） （307）の塩酸塩 （312） （308）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （320） （316）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （328） （324）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （336） （332）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （344） （340）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （352） （348）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （360） （356）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （368） （364）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （376） （372）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （384） （380）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （392） （388）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （400） （396）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （408） （404）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （416） （412）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （424） （420）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （432） （428）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （604） （600）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （612） （608）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （620） （616）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （628） （624）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （636） （632）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （644） （640）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （652） （648）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （660） （656）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （662） （661）の塩酸塩 （668） （664）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （676） （672）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （684） （680）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （692） （688）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （700） （696）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （804） （800）のマレイン酸塩 （812） （808）のマレイン酸塩 （828） （824）のマレイン酸塩 （2004） （2000）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2012） （2008）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2020） （2016）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2022−１） （2022）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2023−１） （2023）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2028） （2024）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2036） （2032）の二ｐ−トルエンスルホン酸塩 （2044） （2040）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2052） （2048）の二塩酸塩 （2060） （2056）の塩酸塩 （2070） （2064）塩酸塩 （2076） （2074）の塩酸塩 （2084） （2080）の塩酸塩 （2092） （2088）の塩酸塩 （2100） （2096）の塩酸塩 （2108） （2104）の塩酸塩 （2116） （2112）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2124） （2120）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2132） （2128）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2140） （2136）の二ｐ−トルエンスルホン酸塩 （2148） （2144）の二塩酸塩 （2156） （2152）の塩酸塩 （2164） （2160）の二塩酸塩 （2174） （2170）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2182） （2178）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2188） （2184）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2194） （2192）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2202） （2198）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2210） （2206）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2218） （2214）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2226） （2222）の塩酸塩 （2234） （2230）の二ｐ−トルエンスルホン酸塩 （2242） （2238）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2250） （2246）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2260） （2254）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2270） （2264）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2278） （2274）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2286） （2282）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2294） （2290）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2302） （2298）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2310） （2306）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2318） （2314）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2326） （2322）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2334） （2330）のｐ−トルエンスルホン酸塩 （2342） （2338）の二塩酸塩 （2350） （2346）の塩酸塩 本発明の上記式（Ｉ）および（２）の化合物は、それ
自体公知の方法、とりわけ特開昭61-140568号および特
開昭61-87627号に記載された方法およびこれらの方法で
得られた中間体をそれ自体公知の方法（例えば保護基の
還元的除去）で処理することによって製造することがで
きる。後述する実施例１〜６には、各化合物の製造法が
詳細に記載されている。

例えば、一般式（Ｉ）において、Ｙが−NR⁶R⁷であり
そしてR⁶が水素原子以外の基である化合物を製造しよう
とする場合には、下記反応スキーム１に示す方法で製造
することができる。

また、例えば一般式（Ｉ）において、Ｘが−NR⁴R⁵で
ある化合物を製造しようとする場合には、下記反応スキ
ーム２に示す方法で製造することができる。

反応スキーム１および２の原料化合物（II）および
（III）は、 を出発原料として、J.Chem.Soc.,1965、755〜761頁に記
載された方法によって製造することができる。反応スキ
ーム１および２の反応は、トルエン、ジオキン、ピリジ
ンあるいは水の如き溶媒中、必要により塩基性化合物の
存在下で、20〜150℃の温度で好適に実施される。塩基
性化合物としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン
および４−ジメチルアミノピリジンの如き有機塩基およ
び炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムの如き無機塩基が
好適に使用される。

一般式（Ｉ）においてＹがCH₂R⁹、R⁹が水素または低
級アルキル基、Ｚが低級アルコキシカルボニル基である
化合物を製造しようとする場合には、下記スキーム３に
従って合成することができる。

すなわち化合物（IV）と（Ｖ）を水、メタノール、エ
タノール、THF、DMFなどの反応媒体中−20ないし100℃
で反応させることにより化合物（Ｉ）（Ｙ＝R¹⁰、Ｚ＝C
OOR¹³）を得る。

また、一般式（Ｉ）においてＹがCH₂R⁹、R⁹が水素、
低級アルキル基以外、Ｚが低級アルコキシカルボニル基
である化合物を製造しようとする場合には、下記スキー
ム４に従って合成することができる。

すなわち化合物（VI）は特開昭61-65873の［製造方法
・その７］において、ベンジルピエラジンのかわりにＸ
を用いて同様に合成することができ、この（VI）とR⁹H
をピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基、または
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの
無機塩基存在下、トルエン、THFなどの不活性溶媒中ま
たは無溶媒で反応させることにより化合物（Ｉ）（Ｙ＝
CH₂R⁹、Ｚ＝COOR¹⁰）を得る。

一般式（２）の化合物も一般式（Ｉ）の化合物と同様
に製造することができる。

本発明の上記式（Ｉ）および（２）の化合物は、本発
明者の研究によれば、神経疾患用治療薬として有用であ
ることが明らかとされた。

式（Ｉ）および（２）の化合物は、通常医薬組成物の
形で用いられ、経口、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内、皮
膚透過および直腸経路といった種々の経路により投薬さ
れる。

本発明は製薬的に許容される担体と活性成分としての
一般式（Ｉ）又は（２）の化合物もしくはその薬学的に
許容される塩を含有する製薬調合物を包含する。薬学的
に許容される塩には、例えば酸付加塩あるいは第４級ア
ンモニウム（又はアミン）塩が包含される。

前記化合物（Ｉ）および（２）の薬学的に許容しうる
塩類としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、安息香酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、
メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフ
タレンスルホン酸塩などの薬学的に許容しうるアニオン
を含む非毒性酸付加塩を形成する酸から形成される塩類
もしくはそれらの水和物および第４級アンモニウム（又
はアミン）塩類もしくはそれらの水和物を含む。

本発明の組成物は、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆
粒、トローチ、カシエー、エリキシル、乳濁液、乳液、
シロップ、懸濁液、エアロゾル、軟膏、無菌注射器、成
形パップ、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐薬およ
び無菌包装粉末などの形にすることができる。製薬的に
許容される担体の例は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、ソルビ
トール、マンニトール、とうもろこし澱粉、結晶セルロ
ース、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルジネー
ト、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニル
ピロリドン、トラガカントガム、ゼラチン、シロップ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチ
ルヒドロキシ安息香酸エステル、プロピルヒドロキシ安
息香酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
不活性なポリマー類、水または鉱油などである。

固体または液体組成物のいずれも、上記のような充填
剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、崩壊剤、乳濁および懸濁
剤、保存剤、甘味剤あるいは芳香剤などを含み得る。本
組成物は、また患者に投薬の後、活性成分が急速に、持
続的にまたは遅延的に放出されるように処方することが
できる。

経口投与の場合、式（Ｉ）又は（２）の化合物は、担
体および希釈剤と混合され、錠剤、カプセル剤などの形
にされる。非経口投与の場合、活性成分は10％ブドウ糖
水溶液、等張食塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶解
され、静脈内に点滴または注射により、あるいは筋肉内
注射により投与されるべくバイアルまたはアンプルに密
閉される。有利には、溶解補助剤や局所麻酔剤、保存剤
および緩衝剤も媒体中に含めることもできる。安定性を
増すためには、本組成物をバイアルやアンプルに注入し
た後に、凍結乾燥することも可能である。非経口投与の
他の場合としては軟膏剤、バップ剤として経皮的に投与
される製剤がある。この場合成型バップやテープ剤が有
利である。

本組成物は単位投薬量形状あたり0.1ないし2000mg、
より一般的には0.5ないし1000mgの活性成分を含有す
る。

式（Ｉ）および（２）の化合物は広い投薬量範囲にわ
たって有効である。たとえば、一日あたりの投薬量は普
通0.03mg/kgないし100mg/kgの範囲に入る。実際に投与
される化合物の量は、投与される化合物によりまた個々
の患者の年令、体重、反応、患者の症状の程度、投与経
路等により、医者により決定される。従って、上記の投
薬量範囲は本発明の範囲を限定するものではない。一日
の投薬回数は１〜６回、通常１〜４回が適当である。

式（Ｉ）および（２）の化合物は、それ自体で有効な
末梢神経障害、中枢神経障害治療剤であるが、必要なら
ば一つまたはそれ以上の他の同効薬との組合せによって
も投薬できる。そのような付加的な薬剤にガングリオシ
ド類、メコバラミン、イサキソニンなどがある。

本発明に用いる化合物（Ｉ）および（２）の製剤例及
び生物学的活性につき、以下に、一連の実施例Ｂおよび
実施例でより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定
されない。以下に示す組成物の実施例は活性成分として
本文中に記載の化合物の一つあるいは一般式（Ｉ）又は
（２）に含まれる他の医薬化合物の一つを用いている。

〈実施例〉 参考例１ ４−メチルアミノ−２−（４−フエニルピペリジノ）
ピリミジン（化合物番号1024） 150mlのジクロルメタンに溶解した17.0g（0.11モル）
の2,4−ジクロロピリミジンの溶液に、メチルアミン
（0.25モル、40％メタノール溶液20ml）を、温度が５℃
に保持される速度で添加した。添加終了後、室温で12時
間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮しジクロルメタン
抽出した。ジクロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧下濃縮し、２−クロロ−４−メチルアミノピリ
ミジン14.0g（純度80％）を得た。

２−クロロ−４−メチルアミノピリミジン3.0g（0.02
モル）と４−フエニルピペリジン8.4g（0.05モル）にｎ
−ブタノール200mlを加え、130℃で１時間加熱した。反
応混合物を減圧下濃縮しジクロルメタン抽出した。ジク
ロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し、目
的物を油状物として4.0g（収率71％）得た。¹ H−NMRスペクトル（重クロロホルムδppm）:1.4〜2.0
（5H、ｍ）、2.93（3H、ｄ、Ｊ＝5.2Hz）、2.6〜3.1（2
H、ｍ）、4.60（1H、ｍ）、4.92（2H、br.d、Ｊ＝12.6H
z）、5.67（1H、ｄ、Ｊ＝7.2Hz）,7.28（5H、ｓ）、7.9
3（1H、ｄ、Ｊ＝7.2Hz） 同様にして下記の化合物を製造した。

上記化合物（中間体）の物性値を下記第１表に示す。

参考例２ ４−メチルアミノ−２−（４−フエニルピペ
リジノ）ピリミジンのマレイン酸塩（化合物番号1026） 10mlのメタノールに溶解した４−メチルアミノ−２−
（４−フエニルピペリジノ）ピリミジン1.0g（3.73ミリ
モル）にマレイン酸0.43g（3.73ミリモル）の10mlメタ
ノール溶液を加工、室温で１時間かくはんした。これを
減圧下濃縮し、エーテルで洗浄することにより、目的物
を1.25g（収率87％）得た。¹ H−NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm）:1.6〜2.2（4
H、ｍ）、2.6〜3.3（5H、ｍ）、3.04（3H、ｄ、Ｊ＝5.2
Hz）、4.74（2H、br、ｄ、Ｊ＝12.6Hz）、6.30（1H、
ｄ、Ｊ＝7.2Hz）、7.30（5H、ｍ）、7.71（1H、ｄ、Ｊ
＝7.2Hz）、8.40（1H、ｍ） 同様にして下記の化合物を製造した。

（1014） （1012）のマレイン酸塩 （1026） （1024）のマレイン酸塩 （1034） （1032）のマレイン酸塩 （1038） （1036）のマレイン酸塩 （1086） （1084）のマレイン酸塩 （1090） （1088）のマレイン酸塩 （1094） （1092）のマレイン酸塩 （1098） （1096）のマレイン酸塩 （1102） （1100）のマレイン酸塩 （1110） （1108）のマレイン酸塩 （1122） （1120）のマレイン酸塩 （1130） （1128）のマレイン酸塩 （1158） （1156）のマレイン酸塩 （1162） （1160）のマレイン酸塩 これらの化合物の物性値を下記第２表に示した。

実施例１ ４−（Ｎ−メチルベンズアミノ）−２−（４−フエニ
ルピペリジノ）ピリミジン（化合物番号164） 90mlのテトラヒドロフランと5mlのトリエチルアミン
に４−メチルアミノ−２−（４−フエニルピペリジノ）
ピリミジン9.0g（0.034モル）を溶解した溶液に、50ml
のテトラヒドロフランに塩化ベンゾイル5.2g（0.037モ
ル）を溶解した溶液を、室温で30分間添加した。添加終
了後２時間を経過したところでピリジン1mlを加えた。
その後２日間撹拌した。反応混合物をジクロルメタン抽
出し、ジクロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、
減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイーで
精製し、目的物を油状物として8.8g（収率70％）得た。¹ H−NMRスペクトル（重クロロホルム、δppm）:1.4〜2.
0（4H、ｍ）、2.5〜3.0（3H、ｍ）、3.55（3H、ｓ）、
4.62（2H、br、ｄ、Ｊ＝12.6Hz）、6.14（1H、ｄ、Ｊ＝
7.2Hz）、7.1〜7.6（10H、ｍ）、8.06（1H、ｄ、Ｊ＝7.
2Hz） 同様にして製造した化合物の物性値を下記第３表に示
した。

実施例２ ４−（Ｎ−メチルベンズアミノ）−２−（４−フエニ
ルピペリジノ）ピリミジンのｐ−トルエンスルホン酸塩
（化合物番号168） 100mlの酢酸エチルに溶解した6.0g（0.022モル）の４
−（Ｎ−メチルベンズアミノ）−２−（４−フエニルピ
ペリジノ）ピリミジンの溶液に、300mlの酢酸エチルに
溶解したＰ−トルエンスルホン酸−水和物3.0g（0.022
モル）の溶液を、室温でゆっくり添加した。添加と同時
に懸濁液を形成した。添加終了後、10分間撹拌した。生
成した固体を濾別し、酢酸エチルとエーテルで洗浄し乾
燥することにより、目的物を6.8g（収率83％）得た。

融点180〜182℃¹ H−NMRスペクトル（重クロロホルム、δppm）:1.4〜2.
1（4H、ｍ）、2.35（3H、ｓ）2.6〜3.3（3H、ｍ）、3.5
6（3H、ｓ）、4.55（2H、br、ｄ、Ｊ＝12.6Hz）、6.60
（1H、ｄ、Ｊ＝7.2Hz） 7.0〜7.9（14Hm）、 8.36（1H、ｄ、Ｊ＝7.2HZ） 同様にして製造した下記化合物の物性値を下記第４表
に示した。

実施例３ ４−（Ｎ−メチルベンズアミノ）−２−（４−フエニ
ルピペリジノ）ピリミジンの塩酸塩（（化合物番号17
0） 10mlの700ホルムに溶解した、1.0g（0.0027モル）の
４−（Ｎ−メチルベンズアミノ）−２−（４−フエニル
ピペリジノ）ピリミジンの溶液に、2mlのCH₃OHに溶解し
た0.27g（0.0027モル）の濃塩酸の溶液をゆつくり添加
した。添加後減圧下濃縮し、目的物を1.1g（収率100
％）得た。

融点80〜84℃¹ H−NMRスペクトル（重クロロホルム、δppm）:1.4-2.2
（4H,m）、2.6〜3.4（3H,m）、3.56（3H,s）、4.8（2H,
m）、6.69（1H,d,J＝7.2Hz）、7.0〜7.7（10H,m）、8.1
（1H,d,J＝7.2Hz） 同様にして製造した下記化合物の物性値を第５表に示
した。

実施例３と同様に塩酸のかわりに硫酸、リン酸などを
用いて以下の化合物を得た。

実施例４ ２−イソプロピルアミノ−４−メチル−５−メトキシカ
ルボニルピリミジン（化合物番号800）の製造 ｔ−ブトキシカリウム13.0g（0.12モル）の200mlメタ
ノール溶液に１−アミジノイソプロピルアミン硫酸塩1
8.2g（0.12モル）を加え、室温で30分間かくはんした
後、０℃で２−メトキシメチレンアセト酢酸エチル18.5
g（0.12モル）を30分間で加工、３時間かくはんした。
溶媒留去後、エーテル抽出し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで精製し、目的物を黄色固体として10.6g
（収率44％）得た。

融点:118〜119℃¹ H−NMRスペクトル（重クロロホルム、δppm）:1.26（6
H,d,J＝7Hz）、2.66（3H,s）、3.87（3H,s）、4.25（1
H,sex,J＝7Hz）、5.40（1H,br,s）、8.80（1H,s） 実施例５ ２−ピペリジノ−４−メトキシメチル−５−メトキシカ
ルボニルピリミジン（化合物番号820）の製造 メタノール50mlに水素化ナトリウム0.19g（7.8ミリモ
ル）を加え、こえに室温で２−ピペリジノ−４−クロロ
メチル−５−メトキシカルボニルピリミジン2.1g（7.8
ミリモル）を加え、３時間かくはんした。溶媒留去後、
水を加工、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルクロ
マトグラフイーで精製し、目的物を白色固体として0.90
g（収率44％）得た。

融点:89〜92℃¹ H−NMRスペクトル（重クロロホルム、δppm）:1.70（6
H,m）、3.54（3H,s）、3.86（3H,s）、3.92（4H,m）、
4.83（2H,s）、8.82（1H,s） 以下同様にして次に示す化合物を得た。

実施例６ ２−イソプロピルアミノ−４−メチル−５−メトキシカ
ルボニルピリミジンのマレイン酸塩（化合物番号804）
の製造 メタノール20ml、クロロホルム20mlの混合溶媒に２−
イソプロピルアミノ−４−メチル−５−メトキシカルボ
ニルピリミジン2.48g（11.9ミリモル）およびマレイン
酸1.38g（11.9ミリモル）を溶解させ３時間かくはんし
た。溶媒留去後、エーテルを加え、０℃で結晶化させ、
目的物を淡黄色結晶として3.21g（収率83％）得た。

融点:75〜79℃¹ H−NMRスペクトル（重クロロホルム、δppm）:1.33（6
H,d,J＝7Hz））、2.85（3H,s）、3.95（3H,s）、4.36
（1H,sex,J＝7Hz）、6.40（2H,s）、9.08（1H,br,s） 同様にして次の化合物を得た。

実施例1B 活性成分10mgを含有する錠剤は以下のようにして製造
される。

錠剤当り 活性成分 10mg トウモロコシデンプン 55mg 結晶セルロース 35mg ポリビニルピロリドン 5mg （10％水溶液として） カルボキシメチルセルロース・ カルシウム 10mg ステアリン酸マグネシウム 4mg タルク 1mg 合計120mg 活性成分、澱粉および結晶セルロースを80メツシユふ
るいを通し、完全に混合する。得られた粉末にポリビニ
ルピロリドン溶液を混合し造粒した後、18メツシユのふ
るいを通す。このようにして製造した顆粒50〜60℃で乾
燥し、再度18メツシユのふるいにより整粒する。前もっ
て80メツシユのふるいにかけておいたカルボキシメチル
セルロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウム
およびタルク顆粒に加え、混合した後、製錠機により各
々120mgの重量の錠剤を製造する。

実施例2B 活性成分200mgを含有する錠剤は以下のようにして製
造される。

錠剤当り 活性成分 200mg トウモロコシデンプン 50mg 結晶セルロース 42mg 軽質無水ケイ酸 7mgステアリン酸マグネシウム 1mg 合計300mg 上記成分を80メツシユふるいを通し、完全に混合す
る。得られた粉末を圧縮成形し、重量300mgの錠剤を製
造する。

実施例3B 活性成分100mgを含有するカプセル剤は以下のように
して製造される。

カプセル当り 活性成分 100mg トウモロコシデンプン 40mg 乳糖 5mgステアリン酸マグネシウム 5mg 合計150mg 上記成分を混ぜ合せ、80メツシユふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を150mgずつカプセルに充填
する。

実施例4B 活性成分5mgを含有するバイアル入り用時溶解注射剤
は以下のようにして製造される。

バイアル当り 活性成分 5mg マンニトール 50mg 用時、注射用蒸留水1mlを用いて溶解し、使用する。

実施例5B 活性成分50mgを含有するアンプル入り注射剤は以下の
ようにして製造される。

アンプル当り 活性成分 50mg 塩化ナトリウム 18mg 注射用蒸留水 適量 合計2ml 実施例6B 活性成分17.5mgを含有する粘着性貼付製剤は以下のよ
うにして製造される。

ポリアクリル酸アンモニウム10部を水60部に溶解す
る。一方グリセリンジグリシジルエーテル２部を水10部
に加熱しつつ溶解する。更にもう一方でポリエチレング
リコール（グレード400）10部、水10部、活性成分１部
を撹拌溶解する。ついでポリアクリル酸アンモニウムの
水溶液を撹拌しつつグリセリンジグリシジルエーテルの
水溶液及びポリエチレングリコールの活性成分含有水溶
液を添加混合した薬物含有含水ゲル用溶液を、柔軟性の
あるプラスチツクフイルムに活性成分が平方センチメー
トル当り0.5mgとなるように塗布し、表面を剥離紙で覆
い35平方センチメートルに切断し、製剤とした。

実施例7B 活性成分10mgを含有する粘着性貼付剤は以下のように
して製造される。

ポリアクリル酸アンモニウム100部、グリセリン100
部、水150部、トリエポキシプロピルイソシアヌレート
0.2部、エタノール100部、ミリスチン酸イソプロピル25
部、プロピレングリコール25部及び活性成分15部の混合
水溶ゾル液を調製した。次のこのゾル液をレーション不
織布とポリエチレンフイルムとからなる複合フイルムの
不織布面に100μｍ厚に塗布して薬剤含有の粘着剤層を
形成した。この層中に含まれる放出補助物質（ミリスチ
ン酸イソプロピルとプロピレングリコール）の含量は約
20重量％であった。

その後25℃で24時間架橋し、上記粘着剤界面に剥離フイ
ルムを貼り合せ、更にこれを35平方センチメートルに切
断し製剤とした。

前記（１）、（２）の本発明の化合物の神経系細胞に
対する生物活性をin vitroで試験した。神経系細胞とし
ては樹立されたマウス神経芽細胞腫neuro−2a株（大日
本製剤）およびNS-20Y株などである。前記神経細胞を37
℃の５％炭酸ガスインキユベーター内で対数増殖期まで
増殖させ、ついで本発明の化合物とともに一定時間培養
した。その結果、本発明の化合物はコントロールの培養
と比較しては、有意差をもつて顕著に、また対照薬のイ
サキソニン（特公昭59-28548記載の化合物）と比較して
も同等以上の、神経細胞増殖促進活性、神経突起形成お
よび神経突起伸長促進活性を持つことが明らかになつ
た。

また上記の神経芽腫瘍細胞の他に、ラツト副腎髄質細
胞PC-12株に対する本発明の化合物の生物活性を試験し
た。PC-12細胞株はNGFを添加処理することにより、神経
突起が伸長するが、その際、本発明化合物を加えると、
PC-12細胞へのNGFの結合及びNGFの細胞内への取込みが
増加することまた神経突起の伸長もより増大することが
示された。

更にウサギ上顎神経節細胞（superior cervical gang
lion）へのNGFの結合に対する本発明の化合物の効果を
調べたところ、NGF結合を促進させることが見い出され
た。

次に末梢神経障害モデルである坐骨神経を圧挫したラ
ツトを作成し、本発明の化合物の効果を試験したところ
後肢のtwitch tension、足趾の趾間距離、長趾伸筋の重
量およびヒラメ筋の筋重量の正常値への回復に対して本
発明の化合物は促進効果を有することが明らかになつ
た。

さらに中枢神経障害モデルをラツト、マウス等で作成
し本発明の化合物の薬効を試験した。すなわち、まずラ
ツト脳の黒質ドーパミン細胞を、６−ヒドロキシド−パ
ミンの微量注入により化学的に破壊し、運動障害を起こ
させた。次に２週間後ラツト脳の破壊側の尾状核に胎児
脳ドーパミン細胞を移植して運動障害の改善を計った。
すなわち、移植の日より、本発明の化合物を連日２週間
腹腔内に投与し、運動障害の改善および移植細胞の成育
に対する作用を調べた。本発明の化合物は、運動障害の
改善等への促進効果を有することが明らかになつた。

また水銀中毒により神経障害をおこしたマウス、ラツ
ト等を作成し、本発明の化合物の活性を試験したとこ
ろ、症状の改善、正常状態への回復に対する促進効果、
治療効果、また学習記憶改善、回復効果等を有すること
が示された。

このようにして、本発明の化合物は、哺乳動物の抹梢
神経障害および中枢神経障害などの各種神経疾患の改善
・治療剤あるいは学習、記憶の改善剤として有用である
ことが明らかにされた。これらの神経系疾患としては、
各種のニユーロパチーが代表としてあげられる。例え
ば、外傷性あるいは炎症性、免疫学的原因の神経根病変
を含めて、運動原性、知覚性およびあるいは客観性の反
射遅滞を伴った種々の抹梢神経障害、およびアルコール
や薬剤性の、また糖尿病性等の代謝性の、また特発性の
末梢神経障害などがあげられる。また中枢神経障害を含
め各種脳疾患障害などにも本発明の化合物は適用でき
る。これらの疾患をより具体的に例示すると、顔面神経
麻痺、坐骨神経麻痺、脊髄性筋萎縮性、筋ジストロフイ
ー、重症筋無力症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化
症、急性散在性脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、ワク
チン接種後脳炎、スモン、痴呆、アルツハイマー症候
群、頭蓋損傷予後、脳虚血、脳梗塞あるいは脳出血後遺
症、脳骨髄挫傷、リウマチなどがあげられるが、これら
に限定されない。さらに本発明化合物の毒性試験を行っ
たところ、その毒性は弱く、安全な医薬品として用いう
ることがわかった。

実験例１ 本発明にかかわる化合物の神経芽腫瘍細胞に対する効果
を以下の方法で検討した。

すなわち、10％の牛胎児血清FCSを含む培地Dulbecc
o′s Modified Eagle′s Medium［DMEM、ペニシリンＧ
ナトリウム（100unit/ml）及び硫酸ストレプトマイシン
（100μg/ml）を含有する］中で対数増殖期のマウスneu
ro−2a株の細胞を1,000cells/ウエル（well）となるよ
うに、48ウエルのプレートにまいた。各ウエル0.25mlの
培養液で、37℃で空気中に５％の炭酸ガスを含む炭酸ガ
ス培養器中で１日培養し、そのあと各薬剤及びFCSを含
む培地に換え24時間更に培養した。次に培地と同量（0.
25ml）の４％グルタルアルデヒド溶液を添加し、室温に
２時間放置し、細胞を固定した。水洗後、0.05％メチレ
ンブルー水溶液を加え、細胞を染色し、顕微鏡下で肉眼
的に神経突起伸展細胞（細胞の長径の２倍以上の長さの
突起を１本以上有する細胞とした）をカウントし、全体
の細胞数に対する割合を求めた。ウエル中央の底につけ
たマークを中心として左右連続５視野以上（ウエル全表
面積の２％以上）観察し、細胞数にして200個以上につ
いてカウントした。１薬剤最高６濃度をとり、１薬剤濃
度につき３例実施し、数値は平均値±S.D.で表わした。
結果を表９に示す。

また、マウス神経芽腫瘍細胞NS-20Y同様についても、
ポリオルニチンコートされた皿で同様に培養して、各剤
の効果を調べた。培養24時間後、48時間後の結果を表−
10に示した。

実施例２ 坐骨神経圧挫ラツトに対する治療効果： 末梢神経障害モデルの坐骨神経圧挫ラツトに対する本
発明の化合物の治療効果を（１）圧挫側後肢の機能的変
化および（２）筋重量の変化を末梢神経の変性と再生過
程の指標として試験した。

実験にはウイスター系雄性ラツト（６週令）を１群〜
８匹使用した。坐骨神経圧挫は、山津らの方法（山津清
実、金子武稔、北原晟文、大川功、日薬理誌、72、259
〜268（1976）参照）および長谷川らの方法（長谷川和
雄、三国直二、酒井豊、日薬理誌、74、721〜734（197
8）参照）に準じて行った。すなわち、ペントバルビタ
ール麻酔下（40mg/kg、i.p.）に左側坐骨神経を臀部で
露出し、その一定部位を巾2mmの止血鉗子を使用して、3
0秒間圧挫した。圧挫終了後、手術部位を直ちに縫合し
た。その後、末梢神経の再生を遅延させることが知られ
ているビンクリスチンを100μg/kg、週に１回、腹腔内
に投与した。

試験薬剤として、本発明の化合物を選び、圧挫同日よ
り30日目まで１日１回腹腔内投与した。対照群として、
0.9％生理食塩水投与群をもうけた。

（１） 圧挫側後肢の機能的変化 運動神経の電気刺激等によりおこる支配下筋の収縮の
収縮に伴う一過性の張力であるtwitch tensionは下記の
趾間距離同様に神経および筋肉の機能的変化を反映する
と考えられる。

そこで、30日後にラツトを抱水クロラール（400mg/k
g、i.p.）麻酔下にて、Kernらの方法（J.Neurosci.Neth
ods,19,259（1987））に従つてtwitch tensionを測定し
た。即ちラツトの後肢を剃毛後カルジオクリームを塗布
した後肢皮膚上にワニロクリツプ付き電極を装着した。
装着部位は陰電極を大転子後部、陽電極をその後方1c
m、背側1cmの部位とした。ラツトを仰臥位に固定し、さ
らに測定側後肢を垂直に固定した。長さ約20cmの絹糸の
一端を測定側後肢の第３趾遠位関節に、他端を張力トラ
ンスジユーサーに結合し、電気刺激時の第３趾屈筋の等
張性収縮をポリグラフ上に記録した。電気刺激は電圧10
0V、持続時間1msec.頻度2Hzの矩形波で行い、静止張力
は15〜30gとして10回刺激を15秒間隔で３回繰返した。
収縮力はtension gとして表し、両肢の測定値から圧挫
側収縮力の回復率（％、左／右）を求めた。結果を表11
に示す。

試験化合物は、対照に比べて、電気生理学的indexで
あるtwitch tensionの回復を明らかに増強させ、症状を
改善した。

神経の変性と再生を機能面から示す良い指標であり、
また経目的にその変動を測定することができる利点を有
している趾間距離の測定を行った。

趾間距離の測定は長谷川の方法（Hasegawa、K.,Exper
ientia、34、750〜751）（1978）参照）に従つて、後肢
の第１趾と第５趾の間の距離を測定し、圧挫側の距離の
正常値の距離に対する比率を求めた。圧挫側の趾間距離
は圧挫直後より正常値の50％以下の値を示した。趾間距
離の回復は12〜16日後に始まり、薬剤投与群は17日後頃
より26日後の最終測定日まで、対照群に比べて、明らか
に回復を早める傾向が見られた。

（２） 筋重量の変化 除神経あるいは神経の障害により、その支配下筋の萎
縮が起こり、それが神経の再支配により徐々に回復する
ことが知られているので、定量性のある筋重量の変化を
指標として選んだ。術語30日後に麻酔下に、坐骨神経支
配下筋である両後肢の長趾伸筋の重量を測定した。そし
て圧挫側長趾伸筋の重量の正常側の筋重量に対する比率
を求め％で表わした。結果を表12に示す。

試験化合物は、対照に比べて、明らかに長趾伸筋重量
％を増加させることが示された。

これらの結果から試験化合物が末梢神経障害の改善
剤、治療剤として有用であることが示された。

実施例３ ラツト脳細胞障害による運動障害の、胎児脳細胞移植
による改善に対する促進効果。

雌性ウイスター系４週令ラツト（体重100g）の脳左側
黒質ドーパミン細胞を薬剤６−ヒドロキシドーパミンの
微量注入により破壊した破壊ラツトは数日間にわたり、
破壊側と反対側に自発回転傾向を示したが、その後は見
かけ上、行動異常を示さなかつた。破壊ラツトにメタン
フエタミン（5mg/kg、i.p.）投与を行うと、破壊側に回
転運動を起こした。

薬剤破壊から２週間青、胎生14〜17日のラツト胎児脳
の脳幹よりドーパミン細胞を含む部分（黒質および腹側
被蓋部）を切り出し、細切後、トリプシン処理、37℃、
30分インキユベートし、その後ピペツテイングにより組
織をサスペンジヨンとした。ついで破壊側の尾状核にこ
のサスペンジョンを５μｌずつ２ケ所に合計10μｌ（細
胞として約10⁵個）移植した。

本発明の試験化合物、例えば化合物（168）は移植の
日より４日間は156mg/kg .p.、なか７日おいて11日目よ
り10日間50mg/kg i.p.投与した。また化合物（296）は
同様のスケジュールで153mg/kg、つづいて50mg/kg投与
した。メタンフエタミン投与惹起の回転運動を、移植お
よび薬剤投与の２週間前、１週間前、２（あるいは３）
週間後、４週間後、６週間後、８週間後と経過をおいて
調べた。メタンフエタミン投与後10分おきに６回、最初
の１分間について回転運動数を数え、総計して１分間あ
たりの平均回転運動数を算出した。結果を表13にまとめ
て示す。この結果から、試験化合物が中枢神経障害の改
善剤、治療剤として有用であることが示された。

実施例４ 水銀中毒による神経障害惹起マウスの学習、記憶改
善、回復効果。

雄性BalbC系７週令マウスを、あらかじめ１週間のう
ち、３回Ｔ型迷路で出発点より安全区域（safety are
a）へ一直線に突っ走るように迷路学習させた。しかる
後に、塩化メチル水銀（以下MMCと略記する。）を6mg/k
g/日、８週令マウスに６日間経口投与した。対照群とし
て生食を0.1ml/10g/日投与するマウス群をおいた。MMC
投与終了後、翌日より本発明の化合物を10日間腹腔内投
与した。薬剤投与６日目即ち実験開始12日目よりＴ型迷
路で迷路学習を再開し、マウスの走行行動を観察した。
再開後10日目（実験開始21日目）および11日目（同22日
目）にＴ型迷路で実験を行ったマウスの数を分母とし、
10回走行試行させたうち８回以上、基準（５秒以内にsa
fety areaへ走行したもの）に達したマウスの数を分子
として表わした。途中、MMC中毒による死亡のため例数
は減少した。また安全区域への走行所要時間（病）の平
均値±標準偏差（S.E.）も算出した。本発明化合物はマ
ウスの学習、記憶改善、回復効果を有することがわかつ
た。

実験例５ 本発明にかかる化合物の急性毒性を以下の方法で検討
した。

すなわち、動物は雄性ddy系５週令マウス４〜６匹を
１群として使用した。化合物は生理食塩水に溶解あるい
は懸濁して腹腔内投与（i.p.）し、投与24時間後に毒性
を判定した。結果を表14に示した。

〈発明の効果〉 本発明の一般式の化合物は前記のように神経系細胞の
増殖や神経突起の形成および伸長に促進的な効力を持
ち、また神経障害ラツト、マウス等においても神経再生
効果、運動機能回復効果および学習、記憶改善回復効果
を有し、末梢神経障害や中枢神経障害や痴呆などの神経
系患者の改善、治療に好適に使用されうる。また、知覚
・感覚機能及び自律機能に関与する神経組織・細胞の障
害に起因する神経系疾患の回復および改善、治療にも好
適に使用されることが期待される。

本発明の化合物は、実験例１ないし４および表９ない
し14に示すように、対照のイサキソニン、メコバラミン
と同等以上の生物学的活性を持つことが明らかにされ
た。また本発明の化合物の毒性は、実験例５に示すよう
に一般に弱い。本発明の化合物はこのように、一般に活
性が高くまた毒性が弱い、安全性の高い薬剤と考えられ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 403/06 403/06 405/12 405/12 405/14 405/14 409/14 409/14 453/02 453/02 (72)発明者 冨野 郁夫 山口県玖珂郡和木町和木６丁目１番２号 三井石油化学工業株式会社内 (72)発明者 武居 三幸 山口県玖珂郡和木町和木６丁目１番２号 三井石油化学工業株式会社内 (72)発明者 木原 則昭 山口県玖珂郡和木町和木６丁目１番２号 三井石油化学工業株式会社内

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（Ｉ） ここで、R¹は水素原子又は低級アルキル基であり； Ｘは下記式 （ここで、R²は水素原子、低級アルキル基、フエニル
   基、ベンジル基又はα−（ｐ−クロロフエニル）ベンジ
   ル基である）、 （ここで、R³は同一もしくは異なるメチレン基の水素原
   子の１つ又は２つ以上と置換している１つの又は同一も
   しくは異なる２つ以上の置換基に相当し、低級アルキル
   基、水酸基、ニトロ基で置換されていてもよいフエニル
   基、ベンジル基、ベンゾイルオキシ基、ベンゾイルアミ
   ノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
   基、HO(C₆H₅)₂C−基、ピペリジノ基、ヒドロキシ低級ア
   ルキル基、C₆H₅SO₂O−基、ハロゲンで置換されていても
   よいベンゾイル基、低級アルキルスルホニルアミド基又
   は低級アルコキシカルボニル基であり、そしてｎは４、
   ５、６又は７の数である）、 （ここで、R⁴は水素、低級アルキル基又はベンジル基で
   あり、そしてR⁵は低級アルキル基、低級アシル基、２−
   フロイル基、ベンジル基、ベンゾイル基で置換されてい
   てもよい４−ピペリジル基、フエネチル基もしくは であるか又はハロゲン原子もしくはニトロ基で置換され
   ていてもよいベンゾイル基である）、 で表わされる基であり； Ｙは下記式 CH₂R⁹（ここでR⁹は水素、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基、低級アルキルチオ基、又はジ低級アルキルアミ
   ノ基である）、式 （ここで、R⁶は水素原子、低級アルキル基、フエニル
   基、ベンジル基、低級アルコキシル基又は２−（N,N−
   ジメチルアミノ）エチル基であり、そしてR⁷は低級アル
   キル基、低級アシル基、シクロヘキシルカルボニル基、
   ２−フロイル基、低級アルコキシカルボニル基、シンナ
   モイル基、ベンジル基、ベンジルカルボニル基、トシル
   基、フエノキシアセチル基、ジ低級アルキルカルバモイ
   ル基、２−チエニル基、 もしくは４−低級アルキルピペラジル基であるか又はハ
   ロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、アミノ基、ベンゾイルアミノ基もしくはフエニル
   基で置換されていてもよいベンゾイル基である、但しR⁶
   が水素原子である場合には、R⁷はベンゾイル基であ
   る）、 （ここで、R⁸はメチレン基の水素原子と置換している置
   換基に相当し、水素原子、低級アルキル基、フエニル基
   又はベンジル基であり、そしてｍは４、５、６又は７の
   数である）、 で表わされる基であり；そして Ｚは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級
   アルコキシカルボニル基である、但しＹがCH₂R⁹である
   のはＺが低級アルコキシカルボニル基の場合のみであ
   り、R⁴が水素であるのは、R⁵が低級アルキル基、低級ア
   シル基、２−フロイル基、ベンジル基、フエネチル基又
   はハロゲン原子もしくはニトロ基で置換されていてもよ
   いベンゾイル基であり、ＹがCH₂R⁹で、Ｚが低級アルコ
   キシカルボニル基である場合のみであり、そして でありうるのは、Ｘが であり、そしてR⁴が低級アルキル基である場合のみであ
   る、 但し、Ｘが−NR⁴R⁵で、かつR⁴が低級アルキル基であ
   り、かつR⁵が低級アルキル基である場合は、ＹはNR⁶R⁷
   であり、かつR⁷はハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、アミノ基、ベンゾイルアミノ
   基もしくはフエニル基で置換されていてもよいベンゾイ
   ル基である、 で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容される
   塩類。
2. 【請求項２】上記薬学的に許容される塩が塩酸類、臭化
   水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸
   塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩
   類、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸、クエン酸塩、グルコ
   ン酸塩、糖酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
   ルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩および第４級アン
   モニウム塩より成る群から選ばれる請求項第１に記載の
   化合物。
3. 【請求項３】請求項第１に記載の化合物又はその薬学的
   に許容される塩類を有効成分として含有することを特徴
   とする神経疾患用治療薬。
4. 【請求項４】上記薬学的に許容される塩が塩酸塩、臭化
   水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸
   塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、
   乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸、クエン酸塩、グルコン酸
   塩、糖酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
   ン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩および第４級アンモニ
   ウム塩より成る群から選ばれる請求項第３に記載の治療
   薬。