JPH08325268A - ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 神経疾患用治療薬として有用な２−ピペラジ
ノ−５−オキソ−５,６−ジヒドロ（７Ｈ）ピロロ［３,
４−ｄ］ピリミジン誘導体またはその薬学的に許容され
る塩。 【解決手段】 下記式（Ｉ）で表わされる２−ピペラジ
ノ−５−オキソ−５,６−ジヒドロ（７Ｈ）ピロロ［３,
４−ｄ］ピリミジン誘導体またはその薬学的に許容され
る塩。 【化１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²は例えば水素であり、Ｒ³は例えば低
級アルキル基である）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上利用分野】本発明は動物の末梢神経系及び中枢
神経系の神経疾患の治療剤として有用な新規ピロロ
［３,４−ｄ］ピリミジン誘導体又は医薬として許容さ
れるその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】神経疾患、即ち中枢神経系疾患及び末梢
神経系患者の治療において、中枢神経系用治療剤の研究
及び応用はさかんに行われているが、それに比べ末梢神
経系疾患、特に末梢神経障害の治療剤は世界的にわずか
しか実用に供されていないのが現状である。

【０００３】特開昭５２−３４９１２号公報には、ガン
グリオシドを、媒体中に分散または溶解せしめることか
らなる、中枢神経系および末梢神経系における神経刺激
伝達障害に起因する療理に有効な医薬が開示されてい
る。この公開公報に開示された天然糖脂質であるガング
リオシド（イタリアでクロナシアル Cronassial なる製
品が発売されている。）及びビタミン類の一種であるメ
コバラミンのみがこれまで末梢神経系疾患に臨床応用さ
れているが必ずしも十分な効果が得られていない。

【０００４】特公昭５９−２８５４８号公報には、下記
式

【０００５】

【化２】

【０００６】で表わされる２−イソプロピルアミノピリ
ミジンオルト燐酸塩およびそれを含有する末梢神経病治
療剤が開示されている。上記公告公報に開示された上記
化合物（一般名 Isaxonine phosphate、イサキソニンリ
ン酸塩、以下イサキソニンと略記する）は、合成品とし
ては、本発明者の知る限り、末梢神経障害の臨床研究に
供された最初の化合物である（Lanouvelle Presse Medi
cale（ラ ヌベル プレセ メディカル）第１６巻、１
１８９〜１２８０頁（１９８２））が、現在は実際に市
販されてはいない模様であり、合成化合物で末梢神経障
害の治療に供されているものは知られていない。

【０００７】生体中には神経の成長、再生に作用する因
子が知られ、神経成長因子（nervegrowth factor、ＮＧ
Ｆ）または神経栄養因子（neurotrophic factor）など
と呼ばれている。これらの因子は高分子のタンパク質で
あり、神経疾患への適応にはまだ技術的に解決する問題
が多い。

【０００８】特開昭５９−２２２４２４号公報には、牛
脳より抽出されたガングリオシド混合物やガングリオシ
ドの中の単一成分が神経の初代培養細胞や神経芽腫瘍細
胞の増殖や神経突起の形成および突起の伸長に促進的に
作用すること、及び神経障害の動物モデルにおいてもメ
コバラミン同様の効果を有することが開示されている。
更にまた前記のように実際にガングリオシドが臨床的に
末梢神経障害、中枢神経障害（精神病とは異なる）の治
療に使用されている。

【０００９】しかしながら、ガングリオシドは異種の動
物由来の天然抽出物であり、それ自身のあるいは夾雑物
の抗原性の問題があり、また製薬上、均一な安定な物質
として規格設定することはなかなか困難であるという問
題もある。

【００１０】一方特開昭５９−１４４７６５号公報に
は、下記式（Ｉ）

【００１１】

【化３】

【００１２】式中、ＰおよびＱのうちのいずれか一方は
水素、ヒドロキシル基または低級アルキル基であり、他
方は水素であり、Ｘは下記の基である。

【００１３】ＣＯ−Ｒ₁基（Ｒ₁は低級アルキル基）、

【００１４】

【化４】

【００１５】（Ｒ₂は水素、低級アルキル、フェニル、
ｐ−ヒドロキシフェニル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベ
ンジル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル又は
３−インドリルメチル基であり、Ｒ₃は水素；低級アル
キルカルボニル；ベンゾイル；グリシン、フェニルグリ
シン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フ
ェニルアラニン、チロシン、セリン、トレオニン又はト
リプトファンから選択されたアミノ酸から誘導されたア
シル基；又は上記アミノ酸の２種から構成されるジペプ
チドから誘導されるアシル基であり、又はＲ₂及びＲ₃は
ともにエチレン基を形成する。）、ＡｌＫ−ＣＯＯＹ基
（ＡｌＫは１〜４の炭素原子を有する直鎖又は側鎖のア
ルキレン基、Ｙは水素又は低級アルキル基）、ＡｌＫ−
ＣＨ₂ＯＺ（ＡｌＫは上記と同じ、Ｚは水素、低級アル
キル、（低級アルコキシ）−低級アルキル、低級アルキ
ルカルボニル基）、ＡｌＫ−ＣＯ−Ｗ（ＡｌＫは上記と
同じ、Ｗは低級アルキル基）。

【００１６】を有する２−（１−ピペラジニル）ピリミ
ジンまたは薬学的に許容し得るその酸付加塩が開示され
ている。

【００１７】同公開公報には、上記式（Ｉ）の化合物又
はその酸付加塩がドーパミン性精神治療活性を有するこ
とが記載されている。

【００１８】特開昭５９−１４４,７６６号公報には、
２−（１−ピペラジニル）ピリミジンのジカルボン酸と
の酸付加塩およびこの化合物がドーパミン性機構を有す
る良好な向精神活性、特に抗精神病活性、抗憂うつ症活
性および精神安定鎮静活性を有することが記載されてい
る。

【００１９】特開昭５９−１５５３１６号公報には、下
記式

【００２０】

【化５】

【００２１】ここで、Ｒ¹は水素またはヒドロキシル
基、Ｒ²は水素または炭素数１〜６ケのアルキル基であ
る、で表わされる２−ピペラジノピリミジン類又はその
薬理的に許容される酸付加塩を有効成分とするドーパミ
ン作用性向精神性活性を有する薬剤が開示されている。

【００２２】さらに、国際公開ＷＯ８５／００１６８号
公報には、下記式

【００２３】

【化６】

【００２４】で表わされる２−（１−ピペラジニル）ピ
リミジン・２−ナフタレンスルホネートおよびこの化合
物がドーパミン向精神性作用を有することが開示されて
いる。

【００２５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記４
件の公開公報のどれにも、本発明のピロロ［３,４−
ｄ］ピリミジン類が神経細胞再生の効果を有しあるいは
末梢神経障害、精神病ではない中枢神経障害等へ適用し
得ることは何んら記載も示唆もなされていない。

【００２６】それ故、本発明の目的は、神経疾患用治療
薬として有用な新規化合物を提供することにある。

【００２７】本発明の他の目的は、神経細胞再生、修復
の効果を有する神経疾患用治療薬として有用な化合物を
提供することにある。

【００２８】本発明のさらに他の目的は、末梢神経の障
害疾患へ適用し得る神経疾患治療薬として有用な化合物
を提供することにある。

【００２９】本発明のさらに他の目的は、神経伝達物質
の作用系、代謝系などの異常が第１義的関与を行ってい
るとみなされる精神病とは異なる中枢神経の障害疾患へ
適用しうる神経疾患治療薬として有用な化合物を提供す
ることにある。

【００３０】本発明のさらに他の目的および利点は以下
の説明から明らかとなろう。

【００３１】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、本発明
の上記目的および利点は、下記式（Ｉ）

【００３２】

【化７】

【００３３】ここで、Ｒ¹は水素原子、炭素数２〜４の
アシル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭
素数３〜５のアルコキシカルボニルメチル基、ベンジル
基、３,４−ジメトキシベンゾイル基又は３,４−メチレ
ンジオキシベンジル基であり；Ｒ²は水素原子、アミノ
基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、炭素数１〜
５のアルコキシ基又は炭素数２〜４のアルコキシカルボ
ニル基であり；Ｒ³は水素原子、炭素数２〜４のアルコ
キシカルボニル基、各アルキル基の炭素数が１〜９のジ
アルキルアミノカルボニル基、炭素数１〜５のアルコキ
シ基又はヒドロキシエチル基であり；又はＲ²とＲ³は、
それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜７
員の炭素環又は異節原子がＮ、ＯもしくはＳである複素
環を形成することができ；そしてＲ⁴は水素原子、炭素
数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルキルチオ
基である、で表わされるピリミジン類又はその薬学的に
許容しうる塩を活性成分として含有することを特徴とす
る神経疾患用治療薬によって達成される。

【００３４】上記式（Ｉ）において、Ｒ¹は水素原子、
炭素数２〜４のアシル基、炭素数２〜５のアルコキシカ
ルボニル基、炭素数３〜５のアルコキシカルボニルメチ
ル基、ベンジル基又は３,４−メチレンジオキシベンジ
ル基である。

【００３５】炭素数２〜４のアシル基としては、例え
ば、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、イソブチロ
イル等を挙げることができる。

【００３６】炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基と
しては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル等を挙げることができる。

【００３７】また炭素数３〜５のアルコキシカルボニル
メチル基としては、例えばメトキシカルボニルメチル、
エトキシカルボニルメチル等を挙げることができる。

【００３８】上記式（Ｉ）において、Ｒ²は水素原子、
アミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、炭素
数１〜５のアルコキシ基又は炭素数２〜４のアルコキシ
カルボニル基である。

【００３９】炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基とし
ては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノを挙
げることができる。

【００４０】炭素数１〜５のアルコキシ基としては、例
えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシを挙げることができる。

【００４１】炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基と
しては、Ｒ¹について上記したと同じ基を例示すること
ができる。

【００４２】上記式（Ｉ）において、Ｒ³は水素原子、
炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、各アルキル基
の炭素数が１〜９のジアルキルアミノカルボニル基、炭
素数１〜５のアルコキシ基又はヒドロキシエチル基であ
る。

【００４３】炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基と
しては、Ｒ¹について上記したと同じ基を例示すること
ができる。

【００４４】各アルキル基の炭素数が１〜９のジアルキ
ルアミノカルボニル基としては、例えばジメチルアミノ
カルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジイソプロピ
ルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル等を挙
げることができる。

【００４５】炭素数１〜５のアルコキシ基としてはＲ²
について上記したと同じ基を例示することができる。

【００４６】また、上記式（Ｉ）において、Ｒ²とＲ
³は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
４〜７員の炭素環又は異節原子がＮ、ＯもしくはＳであ
る複素環を形成することができる。

【００４７】Ｒ²とＲ³が一緒になった基としては、例え
ば、

【００４８】

【化８】

【００４９】ここで、ｌ₁は２、３又は４の数である、

【００５０】

【化９】

【００５１】ここで、Ｘは＝Ｏ又は＝Ｎ−Ｒ⁵であり、
Ｒ⁵はヒドロキシル基、ベンジルスルホニルオキシ基又
はトルエンスルホニルオキシ基であり、そしてｌ₂は
２、３又は４の数である、

【００５２】

【化１０】

【００５３】ここで、Ｒ⁶は水素原子、炭素数１〜４の
アルキル基、又は炭素数２〜４のアルキル基が炭素数１
〜４のアルコキシ基で置換されたアルコキシアルキル基
であり、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは異なり、水素原子
又は炭素数１〜４のアルキル基であり、そしてｌ₃は２
で且つｌ₄は０であるか、又はｌ₃は０で且つｌ₄は１で
ある、

【００５４】

【化１１】

【００５５】ここで、Ｒ⁹は水素原子又は炭素数１〜４
のアルキル基であり、そしてｌ₅は２又は３の数であ
る、

【００５６】

【化１２】

【００５７】ここで、Ｒ¹⁰は水素原子、炭素数１〜１０
のアルキル基、炭素数１〜４のアシル基又はカルバモイ
ルメチル基であり、そしてｌ₆は１又は２の数である、

【００５８】

【化１３】

【００５９】ここで、Ｒ¹¹は水素原子、ホルミル基、炭
素数１〜４のアルキル基又は炭素数７〜９のアラルキル
基であり、そしてＲ¹²は水素原子、炭素数１〜４のアル
キル基、炭素数３〜４のアルケニル基、炭素数２〜４の
ヒドロキシルアルキル基、炭素数２〜４のアルキル基が
炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアルコキシア
ルキル基、ベンジル基又は炭素数３〜６のシクロアルキ
ル基である、

【００６０】

【化１４】

【００６１】ここで、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は同一もしくは異な
り、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基であり、そ
してｌ₇は０、２又は３の数である、（ｈ）、−Ｅ−Ｇ
− ここで、Ｅ−Ｇは、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＯＣ(ＣＨ₃)
＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＯＣＯ−、−ＯＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ
₂Ｃ(ＣＨ₃)ＯＣＯ−、−Ｎ(ＣＨ₃)ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＯＣＨ₃)−Ｃ(Ｏ
ＣＨ₃）＝ＣＨ−、又は

【００６２】

【化１５】

【００６３】である、で表わされる基を好適なものとし
て例示できる。

【００６４】上記（Ｃ）のＲ⁶の炭素数１〜４のアルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル等を挙げることができる。

【００６５】Ｒ⁶の炭素数２〜４のアルキル基が炭素数
１〜４のアルコキシ基で置換されたアルコキシアルキル
基としては、例えばメトキシエチル、エトキシエチル、
プロポキシエチル、ブトキシエチル、メトキシプロピ
ル、メトキシブチル等を挙げることができる。

【００６６】Ｒ⁷およびＲ⁸の炭素数１〜４のアルキル基
としては、Ｒ⁶について記載したと同じものを例示でき
る。

【００６７】上記（ｄ）のＲ⁹の炭素数１〜４のアルキ
ル基としては、Ｒ⁶について記載したものと同じものを
例示できる。

【００６８】上記（ｅ）のＲ¹⁰の炭素数１〜１０のアル
キル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル、デシル等
を挙げることができる。

【００６９】Ｒ¹⁰の炭素数１〜４のアシル基としては、
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチロイル
等を挙げることができる。

【００７０】上記（ｆ）のＲ¹¹の炭素数１〜４のアルキ
ル基としては、Ｒ⁶について記載したと同じものを例示
できる。

【００７１】また、Ｒ¹¹の炭素数７〜９のアラルキル基
としては、例えばベンジル、４−メチルベンジル、４−
メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、２−フェニル
エチル、３−フェニルエチル等を挙げることができる。

【００７２】Ｒ¹²の炭素数１〜４のアルキル基として
は、Ｒ⁶について記載したものと同じものを例示でき
る。

【００７３】Ｒ¹²の炭素数３〜４のアルケニル基として
は、例えばアリル、４−メチルアリル、３−メチルアリ
ルを挙げることができる。

【００７４】Ｒ¹²の炭素数２〜４のヒドロキシアルキル
基としては、例えば２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ
プロピル、２−ヒドロキシブチル等を挙げることができ
る。

【００７５】Ｒ¹²の炭素数２〜４のアルキル基が炭素数
１〜４のアルコキシ基で置換されたアルコキシアルキル
基としては、Ｒ⁶について上記したと同じものを例示す
ることができる。

【００７６】上記（ｇ）のＲ¹³およびＲ¹⁴の炭素数１〜
４のアルキル基としては、Ｒ⁶について例示したものと
同じものを例示することができる。

【００７７】さらに、上記式（Ｉ）において、Ｒ⁴の炭
素数１〜４のアルキル基としても、Ｒ⁶について上記し
たと同じ基を例示することができる。

【００７８】Ｒ⁴の炭素数１〜４のアルキルチオ基とし
ては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、ブチルチオ、イソプロピルチオ、ｓｅｃ−ブチルチ
オ等を挙げることができる。

【００７９】本発明の神経疾患用治療薬の活性成分であ
る上記式（Ｉ）で表される化合物の具体例を、便宜的
に、Ｒ²とＲ³の定義によって、幾つかの群に分けて、以
下に例示する。

【００８０】Ｒ²およびＲ³が結合していない化合物、

【００８１】

【化１６】

【００８２】

【化１７】

【００８３】

【化１８】

【００８４】

【化１９】

【００８５】

【化２０】

【００８６】

【化２１】

【００８７】

【化２２】

【００８８】

【化２３】

【００８９】

【化２４】

【００９０】

【化２５】

【００９１】

【化２６】

【００９２】

【化２７】

【００９３】

【化２８】

【００９４】

【化２９】

【００９５】

【化３０】

【００９６】

【化３１】

【００９７】

【化３２】

【００９８】

【化３３】

【００９９】

【化３４】

【０１００】

【化３５】

【０１０１】

【化３６】

【０１０２】

【化３７】

【０１０３】

【化３８】

【０１０４】

【化３９】

【０１０５】

【化４０】

【０１０６】本発明の活性成分として用いられる上記式
（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法、とりわけ特開
昭６１−１４０５６８号、特開昭６１−８７６２７号お
よび特開昭６１−１０４０５６８号に記載された方法お
よびこれらの方法で得られた中間体をそれ自体公知の方
法（例えば保護基の還元的除去）で処理することによっ
て製造することができる。後述する実施例１Ａ〜４８Ａ
には、各化合物の製造法が詳細に記載されている。

【０１０７】式（Ｉ）の化合物は、通常医薬組成物の形
で用いられ、経口、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内、皮膚
透過および直腸経路といった種々の経路により投薬され
る。本発明は製薬的に許容される担体と活性成分として
の一般式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容され
る塩を含有する製薬調合物を包含する。薬学的に許容さ
れる塩には、例えば酸付加塩あるいは第４級アンモニウ
ム（又はアミン）塩が包含される。

【０１０８】前記化合物（１）の薬学的に許容しうる塩
類としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
重硫酸酸、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安
息香酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、メタン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレン
スルホン酸塩などの薬学的に許容しうるアニオンを含む
非毒性酸付加塩を形成する酸から形成される塩類もしく
はそれらの水和物および第４級アンモニウム（又はアミ
ン）塩類もしくはそれらの水和物を含む。

【０１０９】本発明の組成物は、例えば錠剤、カプセ
ル、散剤、顆粒、トローチ、カシエー、エリキシル、乳
濁液、溶液、シロップ、懸濁液、エアロゾル、軟膏、無
菌注射器、成形パップ、テープ、軟質および硬質ゼラチ
ンカプセル、坐薬、ペレット、凍結乾燥粉末およびマイ
クロスフィアした凍結乾燥粉末、無菌包装粉末などの形
にすることができる。製薬的に許容される担体の例は、
乳糖、ぶどう糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、
とうもろこし澱粉、結晶セルロース、アラビアゴム、リ
ン酸カルシウム、アルジネート、ケイ酸カルシウム、微
結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、トラガカント
ゴム、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸エス
テル、プロピルヒドロキシ安息香酸エステル、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、不活性なポリマー類、水ま
たは鉱油などである。

【０１１０】固体または液体組成物のいずれも、上記の
ような充填剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、崩壊剤、乳濁
および懸濁剤、保存剤、甘味剤あるいは芳香剤などを含
み得る。本組成物は、また患者に投薬の後、活性成分が
急速に、持続的にまたは遅延的に放出されるように処方
することができる。

【０１１１】経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物は、担
体および稀釈剤と混合され、錠剤、カプセル剤などの形
にされる。非経口投与の場合、活性成分は１０％ブドウ
糖水溶液、等張食塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶
解され、静脈内に点滴または注射により、あるいは筋肉
内注射により投与されるべくバイアルまたはアンプルに
密閉される。有利には溶解補助剤や局所麻酔剤、保存剤
および緩衝剤も媒体中に含めることもできる。安定性を
増すためには、本組成物をバイアルやアンプルに注入し
た後に、凍結乾燥することも可能である。非経口投与の
他の場合としては軟膏剤、パップ剤として経皮的に投与
された製剤がある。この場合成型パップやテープ剤が有
利である。

【０１１２】本組成物は単位投薬量形状あたり０.１な
いし２０００ｍｇ、より一般的には０.５ないし１００
０ｍｇの活性成分を含有する。

【０１１３】式（Ｉ）の化合物は広い投薬量範囲にわた
って有効である。たとえば、一日あたりの投薬量は普通
０.００３ｍｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇの範囲に
入る。実際に投与される化合物の量は、投与される化合
物によりまた個々の患者の年令、体重、反応、患者の症
状の程度、投与経路等により、医者により決定される。
従って上記の投薬量範囲は本発明の範囲を限定するもの
ではない。一日の投薬回数は１〜６回、通常１〜４回が
適当である。

【０１１４】式（Ｉ）の化合物は、それ自体で有効な抹
消神経障害、中枢神経障害治療剤であるが、必要ならば
一つまたはそれ以上の他の同効薬との組合せによっても
投薬できる。そのような付加的な薬剤にガングリオシド
類、メコバラミン、イサキソニンなどがある。

【０１１５】本発明に用いる化合物（Ｉ）の製剤例及び
生物学的活性につき、以下に一連の実施例ＢおよびＣに
より詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されな
い。以下に示す組成物の実施例は活性成分として本文中
に記載の化合物の一つあるいは一般式（Ｉ）に含まれる
他の医薬化合物の一つを用いている。

【０１１６】

【実施例】実施例１Ａ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６−ジヒドロ−
６−オキソフロ［２,３−ｄ］ピリミジン（化合物番号
９２０） ： （１） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−ヒドロ
キシピリミジン−５−酢酸エチルエステル（特開昭６１
−１４０５６８号の参考例７０に従って製造した）２０
ｇ（５６.１ｍｍｏｌ）、８５％ＫＯＨ錠剤７.５ｇ（１
１４ｍｍｏｌ）およびエタノール３２０ｍｌの混合物を
１時間還流し、反応混合物を濃縮して固型物を得た。こ
れに塩酸および飽和重曹水を加えてｐＨ４とし、再び濃
縮した。得られた粗結晶を水から再結晶して２−（４−
ベンジルピペラジノ）−４−ヒドロキシピリミジン−５
−酢酸１７ｇ（収率９２％）を無色固体として得た。

【０１１７】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ
₃ＯＤ溶液、δｐｐｍ）：２.６２（４Ｈ、ｍ）、３.３
６（２Ｈ、ｓ）、３.６５（６Ｈ、ｍ）、７.３８（５
Ｈ、ｍ）、７.６０（１Ｈ、ｓ）。

【０１１８】（２） 上記（１）で得た化合物３.２８
ｇ（１０ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのクロロホルムに溶か
し、得られた溶液にトリフルオロ酢酸無水物４.２ｇ
（２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応
混合物を濃縮したのち、飽和重曹水および酢酸エチルを
加えて抽出した。有機層を乾燥および濃縮して得た紫色
固体を酢酸エチルでリスラリーして、表記化合物を無色
結晶（１.４２ｇ、収率４６％）として得た。

【０１１９】融点：１６４.５〜１６６.５℃（分解）、 赤外線吸収スペクトル（ＣＨＣｌ₃ 溶液、ｃｍ^-1）：１
８２１、１６３１、１５５９。

【０１２０】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶
液、δｐｐｍ）：２.５２（４Ｈ、ｍ）、３.５８（２
Ｈ、ｓ）、３.７０（２Ｈ、２本のｓ）、３.８６（４
Ｈ、ｍ）、７.３６（５Ｈ、ｍ）、８.１２（１Ｈ、
ｓ）。

【０１２１】実施例２Ａ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６−ジヒドロ−
６−オキソフロ［２,３−ｄ］ピリミジンのｐ−トルエ
ンスルホン酸塩（化合物番号９２２） ：実施例１Ａで得
られた化合物（９２０）０.１６ｇ（０.５ｍｍｏｌ）に
３０ｍｌの酢酸エチルを加えて加熱し、溶液とした。こ
の溶液にｐ−トルエンスルホン酸０.０８６ｇ（０.５ｍ
ｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液を加え、析出した
結晶を濾過することによって表記化合物の結晶０.２３
ｇ（収率９６％）を得た。

【０１２２】融点：２１４〜２１８℃（分解）実施例３Ａ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６−ジヒドロ−
７−メチル−６−オキソ（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］
ピリミジンの２−ナフタレンスルホン酸塩（化合物番号
４３４） ：２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６−
ジヒドロ−７−メチル−６−オキソ（７Ｈ）ピロロ
［２,３−ｄ］ピリミジン（特開昭６１−１４０５６８
号の参考例５４に従って製造した）１.２９ｇ（４.０ｍ
ｍｏｌ）を２００ｍｌのエタノールに溶かし、得られた
溶液に２−ナフタレンスルホン酸０.８３ｇ（４.０ｍｍ
ｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を加え、室温で１
時間撹拌した。反応混合物を濃縮して表記化合物の無色
固体を２.１ｇ得た。

【０１２３】融点：７４〜８２℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 溶液、δｐｐ
ｍ）：３.１２（３Ｈ、ｓ）、３.３５（８Ｈ、ｍ）、
３.５２（２Ｈ、ｓ）、４.３２（２Ｈ、ｂｓ）、７.５
２（５Ｈ、ｍ）、７.５〜８.３（８Ｈ、ｍ）。

【０１２４】実施例４Ａ ２−（４−アセチルピペラジノ）−５,６−ジヒドロ−
７−メチル−６−オキソ（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］
ピリミジン（化合物番号４４０） ：２−ピペラジノ−
５,６−ジヒドロ−７−メチル−６−オキソ（７Ｈ）ピ
ロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（特開昭６１−１４０５
６８号の参考例５５に従って製造した）１.４４ｇ（６.
１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１.０１ｇおよびク
ロロホルム（２０ｍｌ）から成る溶液に無水酢酸１.０
２ｇ（１０.０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１５分間撹
拌した。反応混合物を濃縮して得た固型物に酢酸エチル
を加えて５０℃でリスラリーした。放冷後、濾過するこ
とによって表記化合物１.０２ｇ（収率６０％）を粗結
晶として得た。この結晶をクロロホルム／酢酸エチル＝
１／１０で再結晶して純品を得た。

【０１２５】融点：１９４〜１９５℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：２.１６（３Ｈ、ｓ）、３.２０（３Ｈ、ｓ）、
３.４３（２Ｈ、２本のｓ）、３.５〜４.０（８Ｈ、
ｍ）、７.９２（１Ｈ、ｓ）。

【０１２６】実施例５Ａ ５,６−ジヒドロ−７−メチル−６−オキソ−２−ピペ
ラジノ（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンのリン
酸塩（化合物番号４１８） ５,６−ジヒドロ−７−メチル−６−オキソ−２−ピペ
ラジノ（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（特開
昭６１−１４０５６８号の参考例５５に従って製造し
た）１.４ｇ（６.０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍ
ｌ）溶液に、リン酸０.６ｇのエタノール（１０ｍｌ）
溶液を加えた。析出した結晶を濾取して目的物１.５ｇ
（収率７６％）を得た。

【０１２７】融点：２８６〜２８９℃（分解）、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 溶液、δｐｐ
ｍ）：３.０（４Ｈ、ｍ）、３.０９（３Ｈ、ｓ）、３.
４９（２Ｈ、ｓ）、３.９０（４Ｈ、ｍ）、７.９９（１
Ｈ、ｓ）。

【０１２８】同様にして下記化合物を製造した。

【０１２９】 化合物番号 収率(％) 融点(℃) ¹H-NMRスペクトル（DMSO-d₆溶液、δppm) 410 81 254〜256 3.10(7H、m)、3.52(2H、s)、3.92(4H、m)、 8.03(1H、s)。 2.30(3H、s)、3.08(3H、s)、3.18(4H、m)、 412 80 224〜225 3.50(2H、s)、3.95(4H、m)、7.12(2H、m)、 7.52(2H、m)、8.02(1H、s)。 414 95 187〜188 2.54(4H、s)、3.10(7H、m)、3.50(2H、s)、 (分解) 3.92(4H、m)、8.02(1H、s)。 416 78 230〜232 3.08(7H、m)、3.48(2H、s)、3.88(4H、m)、 (分解) 3.94(2H、s)、7.99(1H、s)。 実施例６Ａ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−６−（１−メチルプ
ロピル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ（７Ｈ）ピロ
ロ［３,４−ｄ］ピリミジン（化合物番号６５６） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−クロロメチルピ
リミジン−５−酢酸エチル（特開昭６１−１４０５６８
号の参考例４１に従って製造した）３.０ｇ（８ｍｍｏ
ｌ）をｎ−ブタノール３０ｍｌに溶かし、１−メチルプ
ロピルアミン５.９ｇ（８０ｍｍｏｌ）を加えた。６０
℃で３時間、１３０℃で４時間撹拌した。反応終了後、
溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルと水に溶解した。水層
を分離した後、酢酸エチル層を飽和重曹水で洗浄した。
無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル）で精製して、目的物０.７ｇ（収率２３％）を
得た。

【０１３０】融点：１３１〜１３４℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：０.８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１.２４（３
Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１.５２（２Ｈ、ｍ）、２.５２
（４Ｈ、ｍ）、３.５８（２Ｈ、ｓ）、３.９６（４Ｈ、
ｍ）、４.１２（２Ｈ、ｓ）、４.３０（１Ｈ、ｍ）、
７.３６（５Ｈ、ｍ）、８.６８（１Ｈ、ｓ）。

【０１３１】同様にして下記化合物を製造した。

【０１３２】 化合物番号 収率(％) 融点(℃) ¹H-NMRスペクトル（CDCl₃溶液、 δppm) 0.9〜1.6(10H)、2.52(4H、m)、3.56(2H、s)、 658 29 132〜134 3.94(4H、m)、4.12(2H、s)、4.48(1H、m)、 7.34(5H、m)、8.66(1H、s)。 1.54(9H、s)、2.54(4H、m)、3.58(2H、s)、 660 20 179〜182 3.97(4H、m)、4.24(2H、s)、7.36(5H、m)、 8.86(1H、s)。 1.30(3H、t、J=7Hz)、2.53(4H、m)、3.58(2H、s)、 662 19 145〜147 3.97(4H、m)、4.23(2H、q、J=7Hz)、4.33(2H、s)、 4.36(2H、s)、7.36(5H、m)、8.70(1H、s)。 実施例７Ａ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−６−アセチル−５−
オキソ−５,６−ジヒドロ（７Ｈ）ピロロ［３,４−ｄ］
ピリミジン（化合物番号６６４） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５−オキソ−５,６
−ジヒドロ（７Ｈ）ピロロ［３,４−ｄ］ピリミジン
（特開昭６１−１４０５６８号の参考例４２に従って製
造した）２.０ｇ（６.５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラ
ン６０ｍｌの混合物に、６０％ＮａＨ ０.３ｇ（７.５
ｍｍｏｌ）を２０℃で加え１０分間撹拌した。その後臭
化アセチル２ｍｌを加え１時間撹拌した。反応液を飽和
重曹水溶液に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出後溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ
₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して、目的物１.
０ｇ（収率４４％）を得た。

【０１３３】融点：１７６〜１７８℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：２.５４（４Ｈ、ｍ）、２.６５（３Ｈ、ｓ）、
３.５８（２Ｈ、ｓ）、４.０２（４Ｈ、ｍ）、４.６０
（２Ｈ、ｓ）、７.３６（５Ｈ、ｍ）、８.７４（１Ｈ、
ｓ）。

【０１３４】実施例８Ａ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−６−カルバモイルメ
チル−５−オキソ−５,６−ジヒドロ（７Ｈ）ピロロ
［３,４−ｄ］ピリミジン（化合物番号６６６） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−６−エトキシカルボ
ニルメチル−５−オキソ−５,６−ジヒドロ（７Ｈ）ピ
ロロ［３,４−ｄ］ピリミジン１.０ｇ（２.５ｍｍｏ
ｌ、実施例６Ａの化合物６６２）に２８％アンモニア水
３.６ｇ（５９ｍｍｏｌ）およびエタノール４ｍｌを加
え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮後、水とＣＨ₂
Ｃｌ₂を加えて抽出した。水層を分離した後、ＣＨ₂Ｃｌ
₂層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧留去
し、残渣を酢酸エチルで洗浄して、目的物０.５ｇ（収
率５７％）を得た。

【０１３５】融点：２２９〜２３２℃（分解）、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃−ＤＭＳＯ−ｄ₆ 溶
液、δｐｐｍ）：２.５２（４Ｈ、ｍ）、３.５８（２
Ｈ、ｓ）、３.９６（４Ｈ、ｍ）、４.２２（２Ｈ、
ｓ）、４.３９（２Ｈ、ｓ）、７.３６（５Ｈ、ｍ）、
８.６５（１Ｈ、ｓ）。

【０１３６】実施例９Ａ ６−アセチル−２−ピペラジノ−５−オキソ−５,６−
ジヒドロ（７Ｈ）ピロロ［３,４−ｄ］ピリミジン（化
合物番号６４８） ６−アセチル−２−（４−ベンジルピペラジノ）−５−
オキソ−５,６−ジヒドロ（７Ｈ）ピロロ［３,４−ｄ］
ピリミジン０.８ｇ（２.４ｍｍｏｌ、実施例７Ａの化合
物６６４）、１０％Ｐｄ／Ｃ ０.２ｇ、エタノール４０
ｍｌの混合物を水素雰囲気下７０℃で４時間撹拌した。
反応終了後、Ｐｄ／Ｃを濾別し、エタノールを減圧下に
留去して、目的物０.５６ｇ（収率９０％）を得た。

【０１３７】融点：１６４〜１６７℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：２.６６（３Ｈ、ｓ）、２.９６（４Ｈ、ｍ）、
３.９８（４Ｈ、ｍ）、４.６２（２Ｈ、ｓ）、８.７５
（１Ｈ、ｓ）。

【０１３８】同様にして下記の化合物を製造した。

【０１３９】 化合物番号 収率(％) 融点(℃) ¹H-NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm) 0.90(3H、t、J=7Hz)、1.24(3H、d、J=7Hz)、 636 92 110〜115 1.56(2H、m)、2.94(4H、m)、3.94(4H、m)、 4.14(2H、s)、4.35(1H、m)、8.68(1H、s)。 0.8〜1.6(10H、m)、2.94(4H、m)、 644 99 106〜112 3.92(4H、m)、4.14(2H、s)、4.46(1H、m)、 8.68(1H、s)。 640 99 162〜164 1.54(9H、s)、2.92(4H、m)、3.90(4H、m)、 4.28(2H、s)、8.62(1H、s)。 652 87 239〜241 2.94(4H、m)、3.96(4H、m)、4.22(2H、s)、 (分解) 4.43(2H、s)、8.70(1H、s)。＊ ＊ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ溶液。

【０１４０】実施例１０Ａ ６−アセチル−２−ピペラジノ−５−オキソ−５,６−
ジヒドロ（７Ｈ）ピロロ［３,４−ｄ］ピリミジンのナ
フタレン−２−スルホン酸塩（化合物番号６５０） ６−アセチル−２−ピペラジノ−５−オキソ−５,６−
ジヒドロ（７Ｈ）ピロロ［３,４−ｄ］ピリミジン０.２
０ｇ（０.７７ｍｍｏｌ実施例９Ａの化合物６４８）の
２０％塩化メチレンエタノール（２５ｍｌ）溶液に、ナ
フタレン−２−スルホン酸１水和物０.１７ｇのエタノ
ール（１０ｍｌ）溶液を加えた。析出した結晶を濾取し
て、目的物０.２４ｇ（収率６７％）を得た。

【０１４１】融点：２６０〜２６３℃（分解）、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 溶液、δｐｐ
ｍ）：２.６８（３Ｈ、ｓ）、３.４２（４Ｈ、ｍ）、
４.２６（４Ｈ、ｍ）、４.７８（２Ｈ、ｓ）、７.６〜
８.３（７Ｈ）、９.０３（１Ｈ、ｓ）。

【０１４２】同様にして下記化合物を製造した。

【０１４３】 化合物番号 収率(％) 融点(℃) ¹H-NMRスペクトル（DMSO-d₆溶液、δppm) 0.90(3H、t、J=7Hz)、1.20(3H、d、J=7Hz)、 638 68 151〜152 1.58(2H、m)、3.35(4H、m)、4.08(4H、m)、 4.32(2H、s)、6.06(2H、s)、8.72(1H、s)。 646 68 134〜136 0.8〜1.6(10H)、3.24(4H、m)、4.08(4H、m)、 4.30(3H、m)、6.05(2H、s)、8.70(1H、s)。 642 76 202〜203 1.48(9H、s)、3.22(4H、m)、4.07(4H、m)、 4.52(2H、s)、6.05(2H、s)、8.66(1H、s)。 654 72 276〜277 3.30(4H、m)、4.10(6H、m)、4.44(2H、s)、 (分解) 7.2〜8.2(7H)、8.76(1H、s)。 実施例１１Ａ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６−ジヒドロ−
５,７−ジメチル−６−オキソ（７Ｈ）ピロロ［２,３−
ｄ］ピリミジン（化合物番号４５６） （１） １−アミジノ−４−ベンジルピペラジン硫酸塩
２.６７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−Ｃ₄Ｈ₉ＯＫ
１.１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−Ｃ₄Ｈ₉ＯＨ １
２ｍｌの混合物に２−ホルミル−３−メチルコハク酸エ
チル［Zhur. Obshchei Khim.、 ３０、２２５０（１９６
０）］２.１６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−Ｃ₄Ｈ₉
ＯＨ（３ｍｌ）溶液を加え、その後、６時間還流した。
冷却後、水とＣＨＣｌ₃を加えて抽出を行い、ＣＨＣｌ₃
層を無水ＨｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂：ＣＨ ₃ＯＨ＝９５：５）で精製して２−（４−ベン
ジルピペラジノ）−５−（１−エトキシカルボニルエチ
ル）−４−ヒドロキシピリミジン０.６８ｇ（収率２３
％）を得た。

【０１４４】融点：１４５〜１４８℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：１．１７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１.３９
（３Ｈ、ｄ、７Ｈｚ）、２.５６（４Ｈ、ｍ）、３.５６
（３Ｈ、ｍ）、３.７４（４Ｈ、ｍ）、４.０４（２Ｈ、
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７.３５（５Ｈ、ｍ）、７.６８（１
Ｈ、ｓ）。

【０１４５】（２） 上記（１）と同様にして得られた
該化合物４.６ｇ（１２.４ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン
３５ｇの溶液を２時間還流した。反応溶液を水に注ぎ、
エーテルで抽出した後、エーテル層を無水ＭｇＳＯ₄で
乾燥し、溶媒を減圧留去して２−（４−ベンジルピペラ
ジノ）−５−（１−エトキシカルボニルエチル）−４−
クロロピリミジン３.２ｇ（収率６７％）を油状物とし
て得た。

【０１４６】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶
液、δｐｐｍ）：１.２４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
１.４８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.５０（４Ｈ、
ｍ）、３.５６（２Ｈ、ｓ）、３.８２（５Ｈ、ｍ）、
４.１６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７.３４（５Ｈ、
ｍ）、８.１８（１Ｈ、ｓ）。

【０１４７】（３） 上記（２）で得られた化合物３.
２ｇ（８.２ｍｍｏｌ）４０％ＣＨ₃ＮＨ₂メタノール溶
液１.３ｇ（１６.５ｍｍｏｌ）、エタノール７ｍｌの混
合物を加圧容器に入れて、１２０℃で６時間加熱した。
その後減圧下で溶媒を除き、水を加えクロロホルムで抽
出した有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル）で精製して表記目的物２.１ｇ（収率
７５％）を得た。

【０１４８】融点１４２〜１４６℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：１.４４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.５２（４
Ｈ、ｍ）、３.１９（３Ｈ、ｓ）、３.４１（１Ｈ、ｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、３.５７（２Ｈ、ｓ）、３.８７（４Ｈ、
ｍ）、７.３５（５Ｈ、ｍ）、７.９０（１Ｈ、ｓ）。

【０１４９】実施例１２Ａ ５,６−ジヒドロ−５,７−ジメチル−６−オキソ−２−
ピペラジノ（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
（化合物番号４４４） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６−ジヒドロ−
５,７−ジメチル−６−オキソ（７Ｈ）ピロロ［２,３−
ｄ］ピリミジン１.９ｇ（５.６ｍｍｏｌ、実施例１１Ａ
の化合物４５６）と１０％Ｐｄ−Ｃ ０.２ｇをエタノー
ル７０ｍｌに溶かし、水素雰囲気下７０℃で４時間撹拌
した。反応終了後Ｐｄ−Ｃを濾別し、エタノールを減圧
下留去して目的物１.２６ｇ（収率９１％）を得た。

【０１５０】融点：１６７.２〜１６９.２℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：１.４４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.９４（４
Ｈ、ｍ）、３.２２（３Ｈ、ｓ）、３.４２（１Ｈ、ｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、３.８２（４Ｈ、ｍ）、７.９２（１Ｈ、
ｓ）。

【０１５１】実施例１３Ａ ５,６−ジヒドロ−５,７−ジメチル−６−オキシ−２−
ピペラジノ（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンの
マレイン酸塩（化合物番号４４６） ５,６−ジヒドロ−５,７−ジメチル−６−オキソ−２−
ピペラジノ（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン０.
２９ｇ（１.２ｍｍｏｌ、実施例１２Ａの化合物４４
４）をエタノール２０ｍｌに溶かした液に、マレイン酸
０.１４ｇ（１.２ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）溶
液を加えた。析出した結晶を濾取して目的物０.２６ｇ
（収率５９％）を得た。

【０１５２】融点：１８１〜１８３℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 溶液、δｐｐ
ｍ）：１.３４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３.１０（３
Ｈ、ｓ）、３.２０（４Ｈ、ｍ）、３.５５（１Ｈ、ｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、３.９６（４Ｈ、ｍ）、６.０５（２Ｈ、
ｓ）、８.１０（１Ｈ、ｓ）。

【０１５３】実施例１４Ａ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６−ジヒドロ−
６−オキシ−５,５,７−トリメチル（７Ｈ）ピロロ
［２,３−ｄ］ピリミジン（化合物番号４５８） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６−ジヒドロ−
７−メチル−６−オキソ（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］
ピリミジン（特開昭６１−１４０５６８号の参考例５４
に従って製造した）４.０ｇ（１２.４ｍｍｏｌ）を、テ
トラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、６０％ＮａＨ
２.５ｇ（６２.５ｍｍｏｌ）を２０℃で加え１０分間撹
拌した。その後ヨウ化メチル４ｍｌを加え１時間撹拌し
た。反応液を水に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、目的物を１.３ｇ（収率３０％）得た。

【０１５４】融点：７６〜７９℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：１.３６（６Ｈ、ｓ）、２.５０（４Ｈ、ｍ）、
３.１９（３Ｈ、ｓ）、３.５４（２Ｈ、ｓ）、３.８６
（４Ｈ、ｍ）、７.３４（５Ｈ、ｍ）、７.８８（１Ｈ、
ｓ）。

【０１５５】ヨウ化メチルのかわりにブロモ酢酸エチル
を用い同様にして化合物６８２を、２−（４−ベンジル
ピペラジノ）−５,６−ジヒドロ−７−メチル−６−オ
キソ（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンとヨウ化
メチルのかわりに２−（４−ベンジルピペラジノ）−５
−オキソ−５,６−ジヒドロ（７Ｈ）ピロロ［３,４−
ｄ］ピリミジン（特開昭６１−１４０５６８号の参考例
４２に従って製造した）と塩化プロピオニルを用い同様
にして化合物６８４を、２−（４−ベンジルピペラジ
ノ）−５,６−ジヒドロ−６−メチル−５−オキソ（７
Ｈ）ピロロ［３,４−ｄ］ピリミジン（特開昭６１−１
４０５６８号の参考例４４に従って製造した）を用い同
様にして化合物６８０を合成した。

【０１５６】 化合物番号 収率(％) 融点(℃) ¹H-NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm) 682 26 未測定 1.24(3H、t、J=7Hz)、2.52(4H、m)、 2.75(1H、d、J=8Hz)、2.98(1H、d、J=4Hz)、 3.22(3H、s)、3.58(2H、s)、3.72(1H、dd、J=4 及び8Hz)、3.87(4H、m)、4.16(2H、q、J=7Hz)、 7.36(5H、m)、7.96(1H、s)。 684 44 174〜177℃ 1.24(3H、t、J=7Hz)、2.54(4H、m)、 3.08(2H、q、J=7Hz)、3.59(2H、s)、4.02(4H、m)、 4.62(2H、s)、7.36(5H、m)、8.74(1H、s)。 680 25 129〜132 1.46(3H、d、J=7Hz)、2.52(4H、m)、3.05(3H、s)、 3.56(2H、s)、3.96(4H、m)、4.22(1H、q、J=7Hz)、 7.34(5H、m)、8.66(1H、s)。 実施例１５Ａ ５,６−ジヒドロ−６−オキソ−２−ピペラジノ−５,
５,７−トリメチル（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミ
ジン（化合物番号４４８） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６−ジヒドロ−
６−オキソ−５,５,７−トリメチル（７Ｈ）ピロロ
［２,３−ｄ］ピリミジン１.１ｇ（３.１ｍｍｏｌ、実
施例１４Ａの化合物４５８）、１０％Ｐｄ−Ｃ ０.１
ｇ、エタノール４０ｍｌの混合物を水素雰囲気下７０℃
で４時間撹拌した。放冷後Ｐｄ−Ｃを濾別し、エタノー
ルを減圧留去して、目的物を０.７６ｇ（収率９４％）
得た。

【０１５７】融点：１１３〜１１６℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：１.３８（６Ｈ、ｓ）、２.９４（４Ｈ、ｍ）、
３.２２（３Ｈ、ｓ）、３.８３（４Ｈ、ｍ）、７.９０
（１Ｈ、ｓ）。

【０１５８】２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６
−ジヒドロ−６−オキソ−５,５,７−トリメチル（７
Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンのかわりに実施例
１４Ａで製造した化合物６８２、６８４、６８０を用い
て、同様にして以下の化合物を製造した。

【０１５９】 化合物番号 収率(％) 融点(℃) ¹H-NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm) 672 98 未測定 1.25(3H、t、J=7Hz)、2.80(1H、d、J=8Hz)、 3.00(1H、d、J=4Hz)、3.24((3H、s)、3.29 (4H、m)、3.74(1H、dd、J=4 および 8Hz)、 4.20(6H、m)、7.99(1H、s)。 676 95 158〜163 1.24(3H、t、J=7Hz)、2.96(4H、m)、 3.08(2H、q、J=7Hz)、3.98(4H、m)、 4.63(2H、s)、8.75(1H、s)。 668 92 152〜154 1.48(3H、d、J=7Hz)、2.96(4H、m)、 3.08(3H、s)、3.94(4H、m)、4.23(1H、q、J=7Hz)、 8.68(1H、s)。 実施例１６Ａ ５,６−ジヒドロ−６−オキソ−２−ピペラジノ−５,
５,７−トリメチル（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミ
ジンのナフタレン−２−スルホン酸塩（化合物番号４５
０） ５,６−ジヒドロ−６−オキソ−２−ピペラジノ−５,
５,７−トリメチル（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミ
ジン０.２０ｇ（０.７７ｍｍｏｌ、実施例１５Ａの化合
物４４８）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、ナフタレ
ン−２−スルホン酸１水和物０.１７ｇ（０.７７ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を加えて、室温で１
時間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣をエーテルで
洗浄して、目的物０.２ｇ（収率８１％）を得た。

【０１６０】融点：２１１〜２１２℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：１.３６（６Ｈ、ｓ）、３.１５（３Ｈ、ｓ）、
３.３６（４Ｈ、ｍ）、４.１５（４Ｈ、ｍ）、７.５５
（２Ｈ、ｍ）、７.９０（５Ｈ、ｍ）、８.４４（１Ｈ、
ｓ）。

【０１６１】５,６−ジヒドロ−６−オキソ−２−ピペ
ラジノ−５,５,７−トリメチル（７Ｈ）ピロロ［２,３
−ｄ］ピリミジンのかわりに実施例１５Ａで製造した化
合物６７２、６７６、６６８を用いて、同様にして以下
の化合物を製造した。

【０１６２】 化合物番号 収率(％) 融点(℃) ¹H-NMRスペクトル（DMSO-d₆ 溶液、δppm) 674 80 70〜77 1.16(3H、t、7Hz)、3.18(3H、s)、3.28(6H、m)、 4.08(7H、m)、7.5〜8.2(8H)。 678 77 236〜237 1.12(3H、d、J=7Hz)、2.97(2H、q、J=7Hz)、 (分解) 3.32(4H、m)、4.13(4H、m)、4.66((2H、s)、 7.5〜8.2(7H)、8.89(1H、s)。 * 670 87 180〜184 1.43(3H、d、J=7Hz)、3.06(3H、s)、3.36(4H、m)、 4.20(5H、m)、6.75〜7.92(6H)、8.43(1H、s)、 8.66(1H、s)。 ＊ＣＤＣｌ₃ 溶液で測定した。

【０１６３】実施例１７Ａ ５,６−ジヒドロ−７−メチル−２［４−（３,４−メチ
レンジオキシフェニルメチル）ピペラジノ］−６−オキ
ソ（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（化合物番
号４３６） ピペロニルアルコール２.５ｇ（１６.４ｍｍｏｌ）、Ｓ
ＯＣｌ₃ ２.３ｇ（１９.３ｍｍｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂ １
００ｍｌの溶液を１時間撹拌した。その後５,６−ジヒ
ドロ−７−メチル−６−オキソ−２−ピペラジノ（７
Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（特開昭６１−１
４０５６８号の参考例５５に従って製造した）３.８ｇ
（１６.３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２.５ｇを加え
て３０分間撹拌後、２時間還流を行った。反応液を水中
へ注ぎＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し
た。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、目的物０.５ｇ（収率８
％）を得た。

【０１６４】融点：１２２〜１２４℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：２.４７（４Ｈ、ｍ）、３.１４（３Ｈ、ｓ）、
３.２５（２Ｈ、ｓ）、３.４３（２Ｈ、ｓ）、３.８２
（４Ｈ、ｍ）、５.９１（２Ｈ、ｓ）、６.７４（２Ｈ、
ｓ）、６.８７（１Ｈ、ｓ）、７.８６（１Ｈ、ｓ）。

【０１６５】実施例１８Ａ ５,６−ジヒドロ−７−メチル−２［４−（３,４−メチ
レンジオキシフェニルメチル）ピペラジノ］−６−オキ
ソ（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンのナフタレ
ン−２−スルホン酸塩（化合物番号４３８） ５,６−ジヒドロ−７−メチル−２［４−（３,４−メチ
レンジオキシフェニルメチル）ピペラジノ］−６−オキ
ソ（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン１.０ｇ
（２.７ｍｍｏｌ、実施例１７Ａの化合物４３６）、ナ
フタレン−２−スルホン酸１水和物０.６ｇ（２.７ｍｍ
ｏｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ５０ｍｌ、エタノール５０ｍｌの
溶液を室温で１時間撹拌した。その後溶媒を減圧留去
し、残渣をエタノールで洗浄して、目的物１.４ｇ（収
率９０％）を得た。

【０１６６】融点：２３４〜２３９℃（分解）、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆−ＣＤＣｌ₃ 溶
液、δｐｐｍ）：３.１２（３Ｈ、ｓ）、３.３６（８
Ｈ、ｍ）、３.４８（２Ｈ、ｓ）、４.３２（２Ｈ、
ｓ）、６.０５（２Ｈ、ｓ）、６.９５（２Ｈ、ｍ）、
７.１２（１Ｈ、ｓ）、７.５２（２Ｈ、ｍ）、７.９０
（５Ｈ、ｍ）、８.２５（１Ｈ、ｓ）。

【０１６７】実施例１９Ａ ２−（４−エトキシカルボニルピペラジノ）−５,６−
ジヒドロ−７−メチル−６−オキソ（７Ｈ）ピロロ
［２,３−ｄ］ピリミジン（化合物番号４４２） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６−ジヒドロ−
７−メチル−６−オキソ（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］
ピリミジン（特開昭６１−１４０５６８号の参考例５４
に従って製造した）２.０ｇ（６.２ｍｍｏｌ）、６０％
ＮａＨ ０.３ｇ（６.８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラ
ン６０ｍｌの混合物に、クロロギ酸エチル２.０ｇ（１
８.４ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液を水
中に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を無水ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して目的物０.５ｇ（収
率２６％）を得た。

【０１６８】融点：１７０〜１７１℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：１.３０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３.２３（３
Ｈ、ｓ）、３.４５（２Ｈ、ｓ）、３.５６（４Ｈ、
ｍ）、３.８４（４Ｈ、ｍ）、４.２０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、７.９４（１Ｈ、ｓ）。

【０１６９】実施例２０Ａ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６−ジヒドロ−
７−（２−メトキシエチル）−６−オキソ（７Ｈ）ピロ
ロ［２,３−ｄ］ピリミジン（化合物番号４６０） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−クロロピリミジ
ン−５−酢酸エチル３０.０ｇ（０.０８ｍｏｌ、特開昭
６１−１４０５６８号参考例７１に従って製造した）
に、エタノール２００ｍｌ、メトキシエチルアミン１
２.０２ｇ（０.１６ｍｏｌ）を加え、オートクレーブ
中、１５０℃で７時間加熱した。エタノールを減圧下留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製することにより標記化合物１９.１ｇを得た（収率６
５％）¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：２.５１（４Ｈ、ｍ）、３.３８（３Ｈ、ｓ）、
３.４４（２Ｈ、ｓ）、３.５７（２Ｈ、ｓ）、３.８２
（８Ｈ、ｍ）、７.３６（５Ｈ、ｓ）、７.９２（１Ｈ、
ｓ）。

【０１７０】実施例２１Ａ ５,６−ジヒドロ−７−（２−メトキシエチル）−６−
オキソ−２−ピペラジノ（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］
ピリミジン（化合物番号４２６） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６−ジヒドロ−
７−（２−メトキシエチル）−６−オキソ（７Ｈ）ピロ
ロ［２,３−ｄ］ピリミジン１３.０ｇ（３５.４ｍｍｏ
ｌ、実施例２０Ａの化合物４６０）を、エタノール１８
０ｍｏｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素１.３ｇ存
在下、常圧７０℃で１.５時間、水素添加した。触媒を
濾過後、エタノールを減圧下留去することにより標記化
合物９.８２ｇを得た（収率〜１００％）。

【０１７１】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶
液、δｐｐｍ）：２.９２（４Ｈ、ｍ）、３.３８（３
Ｈ、ｓ）、３.４４（２Ｈ、ｓ）、３.８０（８Ｈ、
ｍ）、７.９２（１Ｈ、ｓ）。

【０１７２】実施例２２Ａ ５,６−ジヒドロ−７−（２−メトキシエチル）−６−
オキソ−２−ピペラジノ（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］
ピリミジンのマレイン酸塩（化合物番号４３０） ５,６−ジヒドロ−７−（２−メトキシエチル）−６−
オキソ−２−ピペラジノ（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］
ピリミジン３.０ｇ（１１ｍｍｏｌ、実施例２１Ａの化
合物４２６）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、マレ
イン酸１.３ｇ（１１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍ
ｌ）溶液を加えて、１時間撹拌した。析出した結晶を濾
取して目的物３.３ｇ（収率７６％）を得た。

【０１７３】融点：１５８〜１６０℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 溶液、δｐｐ
ｍ）：３.２〜３.８（１３Ｈ）、３.９５（４Ｈ、
ｍ）、６.０６（２Ｈ、ｓ）、８.０６（１Ｈ、ｓ）。

【０１７４】実施例２３Ａ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,７−ジヒドロ−
５−オキソフロ［３,４−ｄ］ピリミジン（化合物番号
９２４） （１） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−クロロ
メチルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル５.
０ｇ（１３.３ｍｍｏｌ、特開昭６１−１４０５６８号
参考例４１に従って製造した）に、エタノール８０ｍ
ｌ、８５％水酸化カリウム２.６４ｇ（４０.０ｍｍｏ
ｌ）を加えて、３０分間還流した。エタノールを減圧下
濃縮し、水を加え残渣を溶解し、濃塩酸でｐＨ約４にし
た。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄することに
より２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−ヒドロキシ
メチルピリミジン−５−カルボン酸１.９３ｇを結晶と
して得た（収率４４％）。

【０１７５】融点：２５２〜２５３℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 溶液、δｐｐ
ｍ）：３.１６（４Ｈ、ｍ）、４.００（６Ｈ、ｍ）、
４.８０（２Ｈ、ｓ）、７.５４（５Ｈ、ｍ）、８.７９
（１Ｈ、ｓ）。

【０１７６】（２） 上記（１）で得たカルボン酸０.
４０ｇ（１.２２ｍｍｏｌ）に、ベンゼン５０ｍｌ、無
水酢酸０.１５ｇ（１.４８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム
０.１２ｇ（１.４６ｍｍｏｌ）を加えて、１０.５時間
還流した。１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥後濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに
より標記化合物０.１５ｇを得た（収率４０％）。

【０１７７】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶
液、δｐｐｍ）：２.５４（４Ｈ、ｍ）、３.５８（２
Ｈ、ｓ）、４.００（４Ｈ、ｍ）、５.０４（２Ｈ、
ｓ）、７.３６（５Ｈ、ｓ）、８.７５（１Ｈ、ｓ）。

【０１７８】実施例２４Ａ ５,７−ジヒドロ−５−オキソ−２−ピペラジノフロ
［３,４−ｄ］ピリミジン（化合物番号９０８） ２−（４ーベンジルピペラジノ）−５,７−ジヒドロ−
５−オキソフロ［３,４−ｄ］ピリミジン１.５ｇ（４.
８ｍｍｏｌ、実施例２３Ａの化合物９２４）、１０％Ｐ
ｄ−Ｃ ０.２ｇ、エタノール６０ｍｌの混合物を水素雰
囲気下７０℃で、４時間撹拌した。反応終了後、Ｐｄ−
Ｃを濾別し、エタノールを減圧留去して、目的物１.０
ｇ（収率９４％）を得た。

【０１７９】融点：１５９〜１６０℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：２.０５（１Ｈ、ｓ）、２.９５（４Ｈ、ｍ）、
３.９７（４Ｈ、ｍ）、５.０３（２Ｈ、ｓ）、８.７４
（１Ｈ、ｓ）。

【０１８０】実施例２５Ａ ５,７−ジヒドロ−５−オキソ−２−ピペラジノフロ
［３,４−ｄ］ピリミジンのマレイン酸塩（化合物番号
９１０） ５,７−ジヒドロ−５−オキソ−２−ピペラジノフロ
［３,４−ｄ］ピリミジン０.２２ｇ（１.０ｍｍｏｌ、
実施例２４Ａの化合物９０８）のエタノール（３０ｍ
ｌ）溶液に、マレイン酸０.１２ｇ（１.０ｍｍｏｌ）の
エタノール（１５ｍｌ）溶液を加えて、室温で１時間撹
拌した。析出した結晶を濾取して、目的物０.２０ｇ
（収率６０％）を得た。

【０１８１】融点：１８３〜１８５℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 溶液、δｐｐ
ｍ）：３.２８（４Ｈ、ｍ）、４.１２（４Ｈ、ｍ）、
５.２５（２Ｈ、ｓ）、６.０３（２Ｈ、ｓ）、８.９２
（１Ｈ、ｓ）。

【０１８２】実施例２６Ａ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−６,７−ジヒドロ
（５Ｈ）シクロペンタピリミジン（化合物番号２０８） ナトリウムメトキシド６.５５ｇ（０.１２１ｍｏｌ）の
エタノール（５００ｍｌ）溶液に１−アミジノ−４−ベ
ンジルピペラジン硫酸塩３２.４３ｇ（０.１２１ｍｏ
ｌ）を加え、得られた懸濁液に２−ヒドロキシメチレン
シクロペンタノン１３.６ｇ［０.１２１ｍｏｌ、Ｗ．
Ｔ．Caldwell et al., J. Am. Chem. Soc.,６３、２１
８８（１９４１）に記載の方法で合成］のエタノール
（９０ｍｌ）の溶液を１時間で滴下した。滴下後、８時
間還流し、エタノールを留去後、濃縮しシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物
２.１８ｇを得た（収率６％）。

【０１８３】融点：９０〜９５℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：２.０４（２Ｈ、quintet、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.５
２（４Ｈ、ｍ）、２.７８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
２.８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３.５６（２Ｈ、
ｓ）、３.８３（４Ｈ、ｍ）、７.３５（５Ｈ、ｓ）、
８.１２（１Ｈ、ｓ）。

【０１８４】実施例２７Ａ ６,７−ジヒドロ−２−ピペラジノ（５Ｈ）シクロペン
タピリミジン（化合物番号２００） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−６,７−ジヒドロ
（５Ｈ）シクロペンタピリミジン２.０ｇ（６.７９ｍｍ
ｏｌ、実施例２６Ａの化合物２０８）をエタノール４０
ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素０.２０ｇの存
在下常圧７０℃で水素添加した。４時間後触媒を濾過
し、エタノールを留去することにより標記化合物１.３
８ｇを結晶として得た（収率９９％）。

【０１８５】融点：１０７〜１１３℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：２.０５（２Ｈ、quintet、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.８
０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、２.９６（４Ｈ、ｍ）、３.８１（４Ｈ、
ｍ）、８.１３（１Ｈ、ｓ）。

【０１８６】実施例２８Ａ ６,７−ジヒドロ−２−ピペラジノ（５Ｈ）シクロペン
タピリミジンの塩酸塩（化合物番号２０２） ６,７−ジヒドロ−２−ピペラジノ（５Ｈ）シクロペン
タピリミジン０.４７ｇ（２.３０ｍｍｏｌ、実施例２７
Ａの化合物２００）をエタノール５ｍｌに溶解し、濃塩
酸０.２２ｇ（２.５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分
間撹拌し、アセトン４０ｍｌを加え、さらに１０分間撹
拌した。析出した結晶を濾過することにより標記化合物
０.２２ｇを得た（収率４０％）。

【０１８７】融点：＞３００℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 溶液、δｐｐ
ｍ）：２.００（２Ｈ、quintet、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.７
８（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３.１２（４Ｈ、ｍ）、
３.９６（４Ｈ、ｍ）、８.２４（１Ｈ、ｓ）、９.３３
（２Ｈ、ｂｒ）。

【０１８８】実施例２９Ａ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６−ジヒドロフ
ロ［２,３−ｄ］ピリミジン（化合物番号９２６） （１） エタノール３６０ｍｌに２−ヒドロキシメチレ
ンブチロラクトンナトリウム塩１０.０ｇ［７３.５ｍｍ
ｏｌ、J. O. Fissekis et al., J. Org., Chem.２９、
２６７０（１９６４）に記載の方法で合成］、１−アミ
ジノ−４−ベンジルピペラジン硫酸塩１９.６ｇ（７３.
３ｍｍｏｌ）を加え５時間還流した。エタノールを留去
後、水を加えてクロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより、２−（４−ベンジルピペラ
ジノ）−４−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピリミジン６.６６ｇを結晶として得た（収率２９
％）。

【０１８９】融点：１６６〜１７０℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：２.５６（６Ｈ、ｍ）、３.５６（２Ｈ、ｓ）、
３.６０−３.９０（６Ｈ、ｍ）、７.３５（５Ｈ、
ｓ）、７.６７（１Ｈ、ｓ）。

【０１９０】（２） 上記（１）で得た化合物２.０ｇ
（６.３６ｍｍｏｌ）に、０℃で塩化チオニル４０ｍｌ
を加え、０℃で４時間、室温で１２時間撹拌した。過剰
の塩化チオニルを減圧下留去し、水を加えて残渣を溶解
し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にして
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を乾燥後濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するこ
とにより標記化合物１.０３ｇを結晶として得た（収率
５５％）。

【０１９１】融点：１２１〜１２３℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：２.４８（４Ｈ、ｍ）、３.０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、３.５５（２Ｈ、ｓ）、３.８１（４Ｈ、
ｍ）、４.６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７.３４（５
Ｈ、ｓ）、７.９９（１Ｈ、ｓ）。

【０１９２】実施例３０Ａ ５,６−ジヒドロ−２−ピペラジノフロ［２,３−ｄ］ピ
リミジン（化合物番号９００） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６−ジヒドロフ
ロ［２,３−ｄ］ピリミジン１.２１ｇ（４.０８ｍｍｏ
ｌ、実施例２９Ａの化合物９２６）をエタノール４０ｍ
ｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素０.１４ｇの存在
下常圧７０℃で水素添加した。４時間後触媒を濾過し、
エタノールを留去することにより標記化合物０.８１ｇ
を結晶として得た（収率９６％）。

【０１９３】融点：７４〜７８℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：２.４９（１Ｈ、ｓ）、２.９２（４Ｈ、ｍ）、
３.１２（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１、７Ｈｚ）、３.８０（４
Ｈ、ｍ）、４.６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８.００
（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１Ｈｚ)。実施例３１Ａ ５,６−ジヒドロ−２−ピペラジノフロ［２,３−ｄ］ピ
リミジン塩酸塩（化合物番号９０２） ５,６−ジヒドロ−２−ピペラジノフロ［２,３−ｄ］ピ
リミジン０.２３ｇ（１.１２ｍｍｏｌ、実施例３０Ａの
化合物９００）をエタノール１０ｍｌに溶解し、濃塩酸
０.１２ｇ（１.１８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹
拌した。析出した結晶を濾過し、アセトンで洗浄するこ
とにより標記化合物０.２７ｇを得た（収率〜１００
％）。

【０１９４】融点：２９４℃（分解）、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 溶液、δｐｐ
ｍ）：３.１６（６Ｈ、ｍ）、３.９２（４Ｈ、ｍ）、
４.７０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８.１０（１Ｈ、
ｓ）、９.５４（２Ｈ、ｂｒ）。

【０１９５】実施例３２Ａ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−４,６−ジメチルフ
ロ［２,３−ｄ］ピリミジン（化合物番号９２８） １−アミジノ−４−ベンジルピペラジン硫酸塩１４.４
５ｇ（５４.１ｍｍｏｌ）にＤＭＳＯ １５ｍｌ、８５％
水酸化カリウム３.５７ｇ（５４.１ｍｍｏｌ）、３−カ
ルボメトキシ−５−ヘキシン−２−オン１０.０ｇ［６
４.９ｍｍｏｌ、K. E. Schulte et al., Arch. Pharm.,
２９５、６２７（１９６２）に記載の方法で合成］を
加え、１４０℃で４.５時間加熱した。水を加えて、ク
ロロホルムで抽出し、クロロホルム層を水および飽和食
塩水で洗浄後、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合
物を黄色油状物として、４.８４ｇ得た（収率２８
％）。

【０１９６】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶
液、δｐｐｍ）：２.３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ）、
２.４７（３Ｈ、ｓ）、２.５１（４Ｈ、ｍ）、３.５５
（２Ｈ、ｓ）、３.８７（４Ｈ、ｍ）、６.１７（１Ｈ、
ｑ、Ｊ＝１Ｈｚ）、７.３４（５Ｈ、ｓ）。

【０１９７】実施例３３Ａ ４,６−ジメチル−２−ピペラジノフロ［２,３−ｄ］ピ
リミジン（化合物番号９０４） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−４,６−ジメチルフ
ロ［２,３−ｄ］ピリミジン４.２３ｇ（１３.１ｍｍｏ
ｌ、実施例３２Ａの化合物９２８）を、エタノール５０
ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素０.４０ｇの存
在下、常圧７０℃で水素添加した。５時間後触媒を濾過
し、触媒をクロロホルムで洗浄した。エタノール層とク
ロロホルム層を合わせて濃縮し、エタノールより再結晶
することにより標記化合物１.９４ｇを結晶として得た
（収率６４％）。

【０１９８】融点：＞３００℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃−ＤＭＳＯ−ｄ₆ 溶
液、δｐｐｍ）：２.４０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ）、
２.５０（３Ｈ、ｓ）、３.１９（４Ｈ、ｍ）、４.１２
（４Ｈ、ｍ）、６.３５（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝１Ｈｚ）。

【０１９９】実施例３４Ａ ４,６−ジメチル−２−ピペラジノフロ［２,３−ｄ］ピ
リミジンの塩酸塩（化合物番号９０６） ４,６−ジメチル−２−ピペラジノフロ［２,３−ｄ］ピ
リミジン０.８１ｇ（３.４９ｍｍｏｌ、実施例３３Ａの
化合物９０４）をエタノール２００ｍｌに加熱して、溶
解し、濃塩酸０.３９ｇ（３.８４ｍｍｏｌ）を加え、室
温で３０分間撹拌した。エタノールを減圧下留去し、残
渣をアセトンで洗浄することにより標記化合物０.８８
ｇを結晶として得た（収率９４％）。

【０２００】融点：＞３００℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ 溶液、δｐｐ
ｍ）：２.３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ）、２.５０（３
Ｈ、ｓ）、３.１２（４Ｈ、ｍ）、３.９８（４Ｈ、
ｍ）、６.５７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝１Ｈｚ）、９.６０（２
Ｈ、ｂｒ）。

【０２０１】実施例３５Ａ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６−ジヒドロ−
７−メチル（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
（化合物番号９３０） （１） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６−ジ
ヒドロ−７−メチル−６−オキソ（７Ｈ）ピロロ［２,
３−ｄ］ピリミジン（特開昭６１−１４０５６８号の参
考例５４に従って製造した）８.０ｇとエタノール４０
０ｍｌに水素化ホウ素ナトリウム２.２４ｇを加え、１.
５時間加熱還流した。反応液を濃縮した後、残渣に水と
酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝
１：１０）で精製し、さらにトルエンで再結晶すること
によって、２−（４−ベンジルピペラジノ）−５−（２
−ヒドロキシエチル）−４−メチルアミノピリミジンの
無色結晶２.４ｇを得た。

【０２０２】融点１１９〜１２０℃、収率３０％。

【０２０３】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶
液、δｐｐｍ）：２.３〜２.７（６Ｈ、ｍ）、２.９４
（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４.３Ｈｚ）、３.５５（２Ｈ、ｓ）、
３.６〜３.９（６Ｈ、ｍ）、５.５０（１Ｈ、ｂｒｄ、
Ｊ＝４.３Ｈｚ）、７.２〜７.５（５Ｈ、ｍ）、７.６１
（１Ｈ、ｓ）。

【０２０４】（２） 上記（１）で得られた化合物８.
０ｇとピリジン８０ｍｌを−１０〜０℃に冷却し、この
中にｐ−トルエンスルホニルクロライド５.３ｇのピリ
ジン１００ｍｌの溶液を滴下した。滴下後、０〜５℃で
６時間反応した。反応液に炭酸水素ナトリウム２.５ｇ
の水３０ｍｌの溶液を徐々に加え、さらに１５分間撹拌
した。これに水２００ｍｌと酢酸エチル３００ｍｌを加
え、抽出した後酢酸エチル層を水２００ｍｌで洗浄し
た。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
酢酸エチルを留去した。この残渣をテトラヒドロフラン
１００ｍｌに懸濁した中に、６０％水素化ナトリウム
２.４ｇをヘキサンで洗浄した物を、テトラヒドロフラ
ンに懸濁して加えた。室温で５時間反応後、氷水１０ｍ
ｌを徐々に加え、次に溶媒を留去した。残渣に水２００
ｍｌと酢酸エチル３００ｍｌを加え、水層を分離した
後、酢酸エチル層を水２００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：１）で
精製し目的物の茶褐色結晶１.６ｇを得た。収率２１
％、融点：１０５〜１０７℃。

【０２０５】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶
液、δｐｐｍ）：２.４８（４Ｈ、ｍ）、２.８４（２
Ｈ、ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３.５０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、３.５５（２Ｈ、ｓ）、３.７８（４Ｈ、ｍ）、
７.３４（５Ｈ、ｓ）、７.６０（１Ｈ、ｓ）。

【０２０６】実施例３６Ａ ５,６−ジヒドロ−７−メチル−２−ピペラジノ（７
Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（化合物番号９１
２） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６−ジヒドロ−
７−メチル（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
（実施例３５Ａの化合物９３０）１.４ｇと１０％ｐｄ
／ｃ ０.１４ｇにエタノール１５ｍｌを加え、水素雰囲
気下、６０℃で８時間撹拌した。冷却後、１０％、ｐｄ
／ｃを濾別し、溶媒を留去して、無色結晶の目的物０.
９４ｇを得た。融点：６３〜６５℃、収率９５％。

【０２０７】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶
媒、δｐｐｍ）：２.９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
２.９２（４Ｈ、ｍ）、３.４８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、３.７４（４Ｈ、ｍ）、７.６２（１Ｈ、ｓ）。

【０２０８】実施例３７Ａ ５,６−ジヒドロ−７−メチル−２−ピペラジノ（７
Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンの２−ナフタレン
スルホン酸塩（化合物番号９１４） ５,６−ジヒドロ−７−メチル−２−ピペラジノ（７
Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（実施例３６Ａの
化合物９１２）０.２５ｇのエタノール１０ｍｌの溶液
に、２−ナフタレンスルホン酸１水和物０.２６ｇのエ
タノール１０ｍｌの溶液を加えた。溶媒を留去して、無
色結晶の目的物０.４９ｇを得た。融点：１６０〜１６
２℃、収率１００％。

【０２０９】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆
溶媒、δｐｐｍ）：２.８８（３Ｈ、ｓ）、２.７〜３.
７（８Ｈ、ｍ）、７.４〜８.１（７Ｈ、ｍ）、８.１４
（１Ｈ、ｓ）。

【０２１０】実施例３８Ａ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−７,８−ジヒドロ−
７−メチル−５−オキソ（５Ｈ）ピラノ［４,３−ｄ］
ピリミジン（化合物番号９３２） ４,６−ジオキソ−２−メチルオキサン０.５ｇとオルト
ギ酸メチル２.０ｍｌと無水酢酸５０ｍｌを１３０℃で
３時間撹拌した。反応後、エバポレーターで溶媒を留去
し、液体状の物質を得た。１−アミジノ−４−ベンジル
ピペラジン硫酸塩１.０４ｇを２％ＫＯＨ溶液１０ｍｌ
に加え室温で３０分撹拌した後、この溶液に上記液体状
の物質を加え、室温で１時間撹拌した。反応後、メタノ
ールを留去し、水３０ｍｌを加え、塩化メチレン５０ｍ
ｌで抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レン：酢酸エチル＝２：１）を行い、白色固体状の標記
化合物０.８２ｇを得た（収率６２％）。

【０２１１】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶
液、δｐｐｍ）：１.５６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.６Ｈ
ｚ）、２.５６（４Ｈ、ｍ）、２.８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝
７.６Ｈｚ）、３.６０（２Ｈ、ｓ）、４.００（４Ｈ、
ｍ）、４.７０（１Ｈ、ｍ）、７.３８（５Ｈ、ｓ）、
８.８６（１Ｈ、ｓ）。

【０２１２】実施例３９Ａ ７,８−ジヒドロ−７−メチル−５−オキソ−２−ピペ
ラジノ（５Ｈ）ピラノ［４,３−ｄ］ピリミジン（化合
物番号９１６） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−７,８−ジヒドロ−
７−メチル−５−オキソ（５Ｈ）ピラノ［４,３−ｄ］
ピリミジン（実施例３８Ａの化合物９３２）０.１５ｇ
をエタノール３０ｍｌに溶かし、１０％ｐｄ／ｃ ３０
ｍｇを窒素雰囲気下で加え５０℃で２時間撹拌した。反
応後、ｐｄ−ｃを濾過し、溶液を濃縮して０.１２ｇの
固体を得た（収率９９％）。

【０２１３】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶
液、δｐｐｍ）：１.５２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.８Ｈ
ｚ）、２.８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ）、２.９４
（４Ｈ、ｍ）、３.９６（４Ｈ、ｍ）、４.６４（１Ｈ、
ｍ）、８.８６（１Ｈ、ｓ）。

【０２１４】実施例４０Ａ ７,８−ジヒドロ−７−メチル−５−オキソ−２−ピペ
ラジノ（５Ｈ）ピラノ［４,３−ｄ］ピリミジンの塩酸
塩（化合物番号９１８） ７,８−ジヒドロ−７−メチル−５−オキソ−２−ピペ
ラジノ（５Ｈ）ピラノ［４,３−ｄ］ピリミジン（実施
例３９Ａの化合物９１６）０.１２ｇに塩酸飽和エタノ
ール溶液５ｍｌを加え、１０分間室温で撹拌した後、濃
縮して０.１３ｇの固体状の標記化合物を得た。融点２
７４〜２７６℃（分解）。

【０２１５】実施例４１Ａ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６−ジヒドロ−
４,７−ジメチル−６−オキソ（７Ｈ）ピロロ［２,３−
ｄ］ピリミジン（化合物番号４６２） （１） 水酸化カリウム３.１ｇを２００ｍｌのエタノ
ールに加え、３０分撹拌した後、１−アミジノ−４−ベ
ンジルピペラジン硫酸塩１２.４ｇを加えて１０分間室
温で撹拌した。この溶液にアセチルコハク酸ジエチル１
２.４ｇを加え２時間還流した後、トルエン２００ｍｌ
を加えて３時間還流した。反応後エタノールを留去し、
塩酸水溶液５０ｍｌ中へ注いだ。この溶液にＮａＨＣＯ
₃を加えて中和し、析出した固体を水洗し、Ｐ₂Ｏ₅上で
乾燥したところ、２.５５ｇの白色固体状の２−（４−
ベンジルピペラジノ）−５−エトキシカルボニルメチル
−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジンを得た（収率
１５％）。

【０２１６】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆
溶液、δｐｐｍ）：１.３６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.６Ｈ
ｚ）、２.２５（３Ｈ、ｓ）、２.５７（４Ｈ、ｍ）、
３.５５（２Ｈ、ｓ）、３.６９（２Ｈ、ｓ）、３.７７
（４Ｈ、ｍ）、４.２４（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７.６Ｈｚ）、
７.５１（５Ｈ、ｓ）。

【０２１７】（２） 上記（１）で得られた化合物２.
７ｇとオキシ塩化リン２０ｇを３時間還流した。減圧
下、オキシ塩化リンを留去した後、トルエン１０ｍｌを
加え、固体を濾取した。この固体を塩化メチレン５０ｍ
ｌ、飽和重ソウ水５０ｍｌと共に約１時間撹拌した。ト
ルエン層と塩化メチレン層を合わせ無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶液を濃縮したところ２.６１ｇの茶か
っ色固体状の２−（４−ベンジルピペラジノ）−５−エ
トキシカルボニルメチル−４−クロロ−６−メチルピリ
ミジンが得られた（収率９２％）。

【０２１８】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆
溶液、δｐｐｍ）：１.２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.６Ｈ
ｚ）、２.３５（３Ｈ、ｓ）、２.４８（４Ｈ、ｍ）、
３.５６（２Ｈ、ｓ）、３.６５（２Ｈ、ｓ）、３.８２
（４Ｈ、ｍ）、４.１８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７.６Ｈｚ）、
７.３４（５Ｈ、ｓ）。

【０２１９】（３） 上記（２）で得られた化合物２.
６１ｇとメチルアミン１.０４ｇを含む４０％メチルア
ミンメタノール溶液をエタノールに溶かし、５０ｍｌの
オートクレーブ中で窒素雰囲気下、１２０℃で１８時間
撹拌した。放冷後、析出した赤色結晶を濾過し、固体を
得た。濾液を３ｍｌまで濃縮し、２次晶を得た。１次晶
と２次晶を合わせて１.５６ｇの赤色結晶状の標記化合
物を得た（収率６２％）。

【０２２０】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶
液、δｐｐｍ）：２.２２（３Ｈ、ｓ）、２.５０（４
Ｈ、ｍ）、３.１８（３Ｈ、ｓ）、３.３４（２Ｈ、
ｓ）、３.５６（２Ｈ、ｓ）、３.８６（４Ｈ、ｍ）、
７.３５（５Ｈ、ｓ）。

【０２２１】実施例４２Ａ ５,６−ジヒドロ−４,７−ジメチル−６−オキソ−２−
ピペラジノ（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン
（化合物番号４６４） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５,６−ジヒドロ−
４,７−ジメチル−６−オキソ（７Ｈ）ピロロピリミジ
ン（実施例４１Ａの化合物４６２）１.５６ｇ（４.６ミ
リモル）をエタノール６０ｍｌに溶かし、１０％ ｐｄ
／ｃ ５００ｍｇを窒素雰囲気下で加え、７０℃で２時
間撹拌した。反応後、ｐｄ-ｃを濾過し溶液を濃縮した
ところ、１.０４ｇの淡黄色固体状の標記化合物を得た
（収率９１％）。

【０２２２】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶
液、δｐｐｍ）：２.２４（３Ｈ、ｓ）、２.９２（４
Ｈ、ｍ）、３.２０（３Ｈ、ｓ）、３.３６（２Ｈ、
ｓ）、３.８２（４Ｈ、ｍ）。

【０２２３】実施例４３Ａ ５,６−ジヒドロ−４,７−ジメチル−６−オキソ−２−
ピペラジノ（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンの
塩酸塩（化合物番号４６６） ５,６−ジヒドロ−４,７−ジメチル−６−オキソ−２−
ピペラジノ（７Ｈ）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン０.
２０ｇを塩酸飽和エタノール２０ｍｌに溶かし、室温で
１０分間撹拌した後、濃縮したところ、０.２１ｇの淡
黄色固体状の標記化合物を得た。融点３００℃以上。

【０２２４】実施例４４Ａ ２−（４−エトキシカルボニルメチルピペラジノ）−４
−イソプロピルアミノピリミジン−５−カルボン酸メチ
ル（化合物番号１００） ２−ピペラジノ−４−イソプロピルアミノピリミジン−
５−カルボン酸メチル（特開昭６１−１４０５６８号の
参考例６９に従って製造した）０.９ｇ（３.２ｍｍｏ
ｌ）、ＣＨＣｌ₃ １０ｍｌ、トリエチルアミン０.５４
ｇ（５.３ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸エチル０.５
ｇ（３.１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６時間撹拌し
た。その後、水とＣＨＣｌ₃を加えて抽出し、ＣＨＣｌ₃
層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下ＣＨＣｌ₃を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル）で精製して、目的物１.０ｇ（収率８８％）を
得た。

【０２２５】融点：７８〜７９℃、¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：１.２７（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１.３１（３
Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.６４（４Ｈ、ｍ）、３.２７
（２Ｈ、ｓ）、３.８２（３Ｈ、ｓ）、３.９６（４Ｈ、
ｍ）、４.２２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４.２６（１
Ｈ、ｍ）、７.９４（１Ｈ、ｂｒ.ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
８.５９（１Ｈ、ｓ）。

【０２２６】実施例４５Ａ ２−ピペラジノ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−
メチルアミノピリミジン（化合物番号１３８） ２−（４−ベンジルピペラジノ）−５−（２−ヒドロキ
シエチル）−４−メチルアミノピリミジン０.８ｇ（２.
４５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ ０.１ｇ、エタノール
１０ｍｌの混合物を水素雰囲気下６０℃で７時間撹拌し
た。反応混合物を放冷後、濾過で触媒を除き、濾液を濃
縮して表記化合物０.５６ｇ（収率９６％）を結晶とし
て得た。

【０２２７】融点：１９５〜１９７℃、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＤＭＳＯ−ｄ₆ 溶液、δｐｐ
ｍ）：２.５０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.９２（３
Ｈ、ｓ）、２.９８（４Ｈ、ｍ）、３.６２（２Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、３.８４（４Ｈ、ｍ）、６.４５（１Ｈ、
ｂｒ）、７.５８（１Ｈ、ｓ）。

【０２２８】実施例４６Ａ ２−ピペラジノ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−
メチルアミノピリミジンの２−ナフタレンスルホン酸塩
（化合物番号１４０） ２−ピペラジノ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−
メチルアミノピリミジン０.１９ｇ（０.８ｍｍｏｌ）の
エタノール３０ｍｌ溶液に、２−ナフタレンスルホン酸
０.１８ｇ（０.８ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍｌ溶液
を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物を濃縮後、
析出した固体をエーテル−トルエン−エタノールの混合
溶媒でスラリーした。固体を濾過し、減圧乾燥して表記
化合物０.２ｇ（収率５４％）を無色結晶として得た。

【０２２９】融点：２１５〜２１７℃。

【０２３０】実施例４７Ａ ６,７−ジメトキシ−２−（４−（３,４−ジメトキシベ
ンゾイルピペラジノ）キナゾリン（化合物番号９４４） １−（３,４−ジメトキシベンゾイル）ピペラジン（特
開昭５６−１５００７２号に記載の方法で合成した。）
１２５ｍｇと２−クロロ−６,７−ジメトキシキナゾリ
ン１１２ｍｇにイソアミルアルコール２ｍｌを加え、１
２０℃で５.５時間撹拌した。イソアミルアルコールを
留去後、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製
し、無色結晶状の標記化合物１０２ｍｇを得た（収率４
７％)。

【０２３１】融点１８８〜１９０。

【０２３２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）：３.７８（４Ｈ、ｂｒｓ）、３.９４（３Ｈ、
ｓ）、３.９７（３Ｈ、ｓ）、３.９９（３Ｈ、ｓ）、
４.０４（３Ｈ、ｓ）、４.１（４Ｈ、ｂｒｓ）、６.８
〜７.２（５Ｈ、ｍ）、８.８５（１Ｈ、ｓ）。

【０２３３】実施例４８Ａ 特開昭６１−１４０５６８号に記載の方法に従って、本
願発明の上記式（Ｉ）に包含される化合物すなわち化合
物番号（２０４）、（２０６）、（３００）、（３０
２）、（３０４）、（３０６）、（３０８）、（４０
０）、（４０２）、（４０４）、（４０６）、（４０
８）、（４２０）、（４２２）、（４２４）、（４２
８）、（４３２）、（４５２）、（４５４）、（５０
０）、（５０２）、（５０４）、（５０６）、（６０
０）、（６０２）、（６０４）、（６０６）、（６０
８）、（６１０）、（６１２）、（６１４）、（６１
６）、（６１８）、（６２０）、（６２２）、（６２
４）、（６２６）、（６２８）、（６３０）、（６３
２）、（６３４）、（７００）、（７０１）、（７０
２）、（７０４）、（７０６）、（７０７）、（７０
８）、（７１０）、（７１２）、（７１４）、（７１
６）、（７１８）、（７２０）、（７２２）、（７２
４）、（７２６）、（７２８）、（７３０）、（７３
２）、（７３４）、（７３６）、（７３８）、（７４
０）、（７４２）、（７４４）、（７４６）、（７４
８）、（８００）、（８０２）、（８０４）、（８０
６）、（９３６）、（９３８）、（９４０）、（９４
２）も同様にして製造した。

【０２３４】それらの中から化合物番号７００番代の幾
つかの化合物の物性値を示せば以下のとおりである。

【０２３５】化合物７３４ 融点：１７０〜１７２℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ 錠剤；ｃｍ^-1） １６５７、１６１８、１５７８¹ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；ｐｐ
ｍ） １.３３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.２）、１.６６（１Ｈ、
ｓ）、２.１７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.３）、２.９４（４
Ｈ、ｍ）、３.９７（６Ｈ、ｍ）、７.１０（１Ｈ、ｑ、
Ｊ＝１.３）、９.２４（１Ｈ、ｓ）。

【０２３６】化合物７１４ 融点：１４３℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ 錠剤；ｃｍ^-1） ３３２５、１６６０、１６２２、１５７６¹ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重ジメチルスルホキシ
ド；ｐｐｍ） ０.８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１.６６（２Ｈ、
ｍ）、２.７５（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２.８（１
Ｈ、２.７５と重複）、３.７６〜３.９１（６Ｈ、
ｍ）、６.２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７３（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、９.０８（１Ｈ、ｓ）。

【０２３７】化合物７１２ 融点：１６１℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ 錠剤；ｃｍ^-1） ３４３０、１６５２、１６１８、１５８４¹ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；ｐｐ
ｍ） １.３１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２.９２（４Ｈ、ｂ
ｒ.ｓ）、３.９２（４Ｈ、ｂｒ.ｓ）、５.０５（１Ｈ、
ｓｅｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６.２（１Ｈ、ｂｒ.ｓ）、６.
２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８３（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、９.０８（１Ｈ、ｓ）。

【０２３８】化合物７００ 融点：２５２.８℃（エタノール再結晶） ｍａｓｓ.：２３１（Ｍ⁺）¹ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル：（δ：ｐｐｍ ｉｎ Ｄ
ＭＳＯ ｄ−６） ２.８７（４Ｈ、ｂｒ.ｓ）、３.８８（４Ｈ、ｂｒ.
ｓ）、５.７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６.９８（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、９.０２（１Ｈ、ｓ）。

【０２３９】化合物７４０ 融点：２３１.７℃ 質量スペクトル：３４９（分子イオンピーク） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ 錠剤；ｃｍ^-1） ３４００、２９２０、１６５４、１６１７、１５７４¹ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重ジメチルスルホキシ
ド；ｐｐｍ） １.２４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.９６（４Ｈ、ｂ
ｒ.ｓ）、３.８０〜４.１２（８Ｈ、ｍ）、７.２４（５
Ｈ、ｓ）、７.８０（１Ｈ、ｓ）、８.０６（１Ｈ、
ｓ）。

【０２４０】化合物７０８ 融点：１４９〜１５２℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、ＣＨＣｌ₃；ｃｍ^-1） １６５５、１６４５、１６２０、１５７５¹ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；ｐｐ
ｍ） １.３４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１.８７（１Ｈ、ｂ
ｒ.ｓ）、２.９４（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３.９６
（６Ｈ、ｍ）、６.２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７.
２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、９.２２（１Ｈ、
ｓ）。

【０２４１】化合物７０６ オイル状態¹ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；δｐｐ
ｍ） ２.９３（４Ｈ、ｍ）、３.５０（３Ｈ、ｓ）、３.９４
（４Ｈ、ｍ）、４.４０（１Ｈ、ｂｒ.ｓ）、６.２５
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７.２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、９.２３（１Ｈ、ｓ）。

【０２４２】化合物７４２ 融点：３００℃以上 赤外線吸収スペクトル（ヌジョール；ｃｍ^-1） ３４００、１６８８、１６５５¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ 溶液、δｐｐ
ｍ）： １.４０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.９５（４
Ｈ、ｍ）、４.０８（６Ｈ、ｍ)、８.１９（１Ｈ、ｓ)、
９.２０（１Ｈ、ｓ)、１０.５５（１Ｈ、ｓ)。

【０２４３】実施例１Ｂ 活性成分１０ｍｇを含有する錠剤は以下のようにして製
造される。

【０２４４】 錠剤当り 活性成分 １０ｍｇ トウモロコシデンプン ５５ｍｇ 結晶セルロース ３５ｍｇ ポリビニルピロリドン ５ｍｇ （１０％水溶液として） カルボキシメチルセルロース・カルシウム １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇタルク １ｍｇ 合計１２０ｍｇ 活性成分、澱粉および結晶セルロースを８０メッシュふ
るいを通し、完全に混合する。得られた粉末にポリビニ
ルピロリドン溶液を混合し造粒した後、１８メッシュの
ふるいを通す。このようにして製造した顆粒を５０〜６
０℃で乾燥し、再度１８メッシュのふるいにより整粒す
る。前もって８０メッシュのふるいにかけておいたカル
ボキシメチルセルロースカルシウムおよびステアリン酸
マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後、
製錠機により各々１２０ｍｇの重量の錠剤を製造する。

【０２４５】実施例２Ｂ 活性成分２００ｍｇを含有する錠剤は以下のようにして
製造される。

【０２４６】 錠剤当り 活性成分 ２００ｍｇ トウモロコシデンプン ５０ｍｇ 結晶セルロース ４２ｍｇ 軽質無水ケイ酸 ７ｍｇステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 合計３００ｍｇ 上記成分を８０メッシュふるいを通し、完全に混合す
る。得られた粉末を圧縮成形し、重量３００ｍｇの錠剤
を製造する。

【０２４７】実施例３Ｂ 活性成分１００ｍｇを含有するカプセル剤は以下のよう
にして製造される。

【０２４８】 カプセル当り 活性成分 １００ｍｇ トウモロコシデンプン ４０ｍｇ 乳糖 ５ｍｇステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ 合計１５０ｍｇ 上記成分を混ぜ合せ、８０メッシュふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を１５０ｍｇずつカプセルに
充填する。

【０２４９】実施例３Ｂ−１ 活性成分５ｍｇを含有するカプセル剤は以下のようにし
て製造される。

【０２５０】 カプセル当り 活性成分 ５ｍｇ トウモロコシデンプン １０ｍｇ 乳糖 ５ｍｇステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ 合計２５ｍｇ 上記成分を混ぜ合せ、８０メッシュふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を２５ｍｇずつカプセルに充
填する。

【０２５１】実施例４Ｂ 活性成分５ｍｇを含有するバイアル入り用時溶解注射剤
は以下のようにして製造される。

【０２５２】 バイアル当り 活性成分 ５ｍｇ マンニトール ５０ｍｇ 用時、注射用蒸留水１ｍｌを用いて溶解し、使用する。

【０２５３】実施例５Ｂ 活性成分５０ｍｇを含有するアンプル入り注射剤は以下
のようにして製造される。

【０２５４】 アンプル当り 活性成分 ５０ｍｇ 塩化ナトリウム １８ｍｇ注射用蒸留水 適量 合計２ｍｌ実施例６Ｂ 活性成分１７.５ｍｇを含有する粘着性貼付製剤は以下
のようにして製造される。

【０２５５】ポリアクリル酸アンモニウム１０部を水６
０部に溶解する。一方グリセリンジグリシジルエーテル
２部を水１０部に加熱しつつ溶解する。更にもう一方で
ポリエチレングリコール（グレード４００）１０部、水
１０部、活性成分１部を撹拌溶解する。ついでポリアク
リル酸アンモニウムの水溶液を撹拌しつつグリセリンジ
グリシジルエーテルの水溶液及びポリエチレングリコー
ルの活性成分含有水溶液を添加混合した薬物含有含水ゲ
ル用溶液を、柔軟性のあるプラスチックフィルムに活性
成分が平方センチメートル当り０.５ｍｇとなるように
塗布し、表面を剥離紙で覆い３５平方センチメートルに
切断し、製剤とした。

【０２５６】実施例７Ｂ 活性成分１０ｍｇを含有する粘着性貼付剤は以下のよう
にして製造される。

【０２５７】ポリアクリル酸ナトリウム１００部、グリ
セリン１００部、水１５０部、トリエポキシプロピルイ
ソシアヌレート０.２部、エタノール１００部、ミリス
チン酸イソプロピル２５部、プロピレングリコール２５
部及び活性成分１５部の混合水溶ゾル液を調製した。次
にこのゾル液をレーヨン不織布とポリエチレンフィルム
とからなる複合フィルムの不織布面に１００μｍ厚に塗
布して薬剤含有の粘着剤層を形成した。この層中に含ま
れる放出補助物質（ミリスチン酸イソプロピルとプロピ
レングリコール）の含量は約２０重量％であった。その
後２５℃で２４時間架橋し、上記粘着剤界面に剥離フィ
ルムを貼り合せ、更にこれを３５平方センチメートルに
切断し製剤とした。

【０２５８】実施例８Ｂ ポリ（ｄｌ−乳酸−グリコール酸）共重合体（７５：２
５）（分子量約２０００）を塩化メチレン：ｎ−プロパ
ノール（４：１）２００ｍｌに溶解し、５％の溶液を調
製した。次いで活性成分１００ｍｇを塩化メチレン：ｎ
−プロパノール（４：１）５０ｍｌに懸濁した溶液を上
記の共重合体塩化メチレン：ｎ−プロパノール溶液に加
え、撹拌機で１,０００ｒｐｍで混合し、混合溶液にし
た。この混合溶液を予め４０℃に保温しておいた１％ヒ
アルロン酸水溶液１０００ｍｌに加え、５００ｒｐｍの
速度で撹拌し乳化させ、活性成分を含有するマイクロス
フイアを生成させた。次いで、このマイクロスフイアを
遠心分離により集め、予め４０℃に保温してある蒸溜水
で６回洗浄し、室温で減圧乾燥した。以上の工程はすべ
て無菌的に行った。

【０２５９】実施例９Ｂ 活性成分１０ｍｇ、ポリｄｌ乳酸（数平均分子量２００
０）１００ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶液
（容量混合比５：１）０.６ｍｌに溶解し、０.５％ポリ
ビニルアルコール水溶液２００ｍｌ中にホモジナイザー
で乳化分散後、約４時間撹拌してｏ／ｗ型液中、乾燥を
行って、油相を固化させた。生成したマイクロスフイア
を遠心分離機で捕集し、精製水で洗浄後、水に再分散し
て凍結乾燥し粉末として得た。以上の工程はすべて無菌
的に行った。

【０２６０】前記式（Ｉ）の化合物の神経系細胞に対す
る生物活性を in vitro で試験した。神経系細胞として
は樹立されたヒト神経芽腫瘍細胞ＧＯＴＯ株（Sekiguch
i, M., Oota, T., Sakakibara, K., Inui, N. & Fujii,
G., Japan. J. Exp. Med.,４９，６７−８３（１９７
９）参照）及び神経芽腫瘍細胞ＮＢ−１株（Miyake,S.,
Shimo, Y., Kitamura, T., Nojyo, Y., Nakamura, T.,
Imashuku, S. and Abe, T., The Autonomic Nervous S
ystem, １０，１１５〜１２０（１９７３）参照）、ま
たマウス神経芽細胞腫 neuro-２a 株（大日本製薬）、
ＮＳ−２０Ｙ株などである。前記神経細胞を３７℃の５
％炭酸ガスインキュベーター内で対数増殖期まで増殖さ
せ、ついで式（Ｉ）の化合物とともに一定時間培養し
た。その結果、式（Ｉ）の化合物はコントロールの培養
と比較しては、有意差をもって顕著に、また対照薬のイ
サキソニン（特公昭５９−２８５４８記載の化合物）と
比較しても同等以上の、神経細胞増殖促進活性、神経突
起形成および神経突起伸長促進活性を持つことが明らか
になった。

【０２６１】また上記の神経芽腫瘍細胞の他に、ラット
副腎髄質細胞ＰＣ−１２株に対する本発明の式（Ｉ）の
化合物の生物活性を試験した。ＰＣ−１２細胞株はＮＧ
Ｆを添加処理することにより、神経突起が伸長するが、
その際、本発明化合物（Ｉ）を加えると、ＰＣ−１２細
胞へのＮＧＦの結合及びＮＧＦの細胞内への取込みが増
加することが示された。

【０２６２】更にウサギ上顎神経節細胞（superior cer
vical ganglion）へのＮＧＦの結合に対する本発明の化
合物（Ｉ）の効果を調べたところ、ＮＧＦ結合を促進さ
せることが見い出された。

【０２６３】また、ラット、マウスの胎児あるいは新生
仔あるいは幼若仔の脳の各神経細胞あるいは脊髄細胞を
培養し、本発明化合物（Ｉ）を加えると、各神経系細胞
の神経突起形成および神経突起伸長が促進されることが
示された。

【０２６４】次に末梢神経障害モデルである坐骨神経、
総腓骨神経あるいは脛骨神経を圧挫したラットを作成
し、本発明の化合物の効果を試験したところ足指の指間
距離、歩行行動のおよびヒラメ筋、長趾伸筋、脛骨筋な
どの筋質量の正常値への回復に対して、また圧挫した部
位より一定距離はなれた神経部位に達する再生神経の
数、太さ、全横断面における単位面積当りの有髄神経軸
索数（軸索密度）、有髄軸索の短径および単位面積に占
める軸索面積の割合（軸索占有率）などの改善に対し
て、本発明化合物（Ｉ）は促進効果を有することが明ら
かになった。

【０２６５】また坐骨神経、総腓骨神経などを切断した
マウスに本発明化合物（Ｉ）を投与したところ、再生軸
索の発芽と伸長を促進することが示された。更に坐骨神
経を切断し、糸で縫合したラット、脛骨神経を切断し縫
合したラットあるいは神経と半腱様筋とを切断し、筋肉
を縫合したラットに本発明化合物（Ｉ）を投与したとこ
ろ、神経、筋の修復・再生を本発明化合物（Ｉ）は促進
することが明らかにされた。また舌下神経、視神経など
を切断されたラット、マウスあるいは脊髄を損傷された
ラット、ネコ、ウサギ、サルなどにおいて、本発明化合
物（Ｉ）を投与したところ、各動物の神経・筋等の障害
の修復、回復が促進されることも明らかにされた。

【０２６６】さらに中枢神経障害モデルをラット、マウ
ス等で作製し本発明の化合物（Ｉ）の薬効を試験した。
すなわち、まずラット脳の黒質ドーパミン細胞を、６−
ヒドロキシドーパミンの微量注入により化学的に破壊
し、運動障害を起こさせた。次に２週間後ラット脳の破
壊側の尾状核に胎児脳ドーパミン細胞を移植して運動障
害の改善を計った。すなわち、移植の日より、本発明の
化合物（Ｉ）を連日２週間 ip 投与し、運動障害の改善
および移植細胞の成育に対する作用を調べた。本発明の
化合物（Ｉ）は、運動障害の改善等への促進効果を有す
ることが明らかになった。

【０２６７】またイボテン酸、カイニン酸などを脳内に
注入して障害を起こしたラット、マウスに本発明化合物
（Ｉ）を投与したところ、障害の修復、回復の促進が観
察された。

【０２６８】また水銀中毒により神経障害をおこしたラ
ット、マウス等を作製し、本発明の化合物（Ｉ）の活性
を試験したところ、各神経、脊髄の修復・再生の促進が
みられ、症状の改善、正常状態への回復に対する促進効
果、治療効果を有することが示された。

【０２６９】このようにして、本発明の化合物（Ｉ）
は、哺乳動物の末梢神経障害あるいは中枢神経障害など
の各種神経疾患の改善・治療剤として有用であることが
明らかにされた。

【０２７０】これらの神経系疾患としては、各種のニュ
ーロパチーが代表としてあげられる。例えば、外傷性あ
るいは炎症性、免疫学的原因の神経根病変を含めて、運
動原性、知覚性およびあるいは客観性の反射遅滞を伴っ
た種々の末梢神経障害、およびアルコールや薬剤性の、
また糖尿病性等の代謝性の、また特発性の末梢神経障害
などがあげられる。より具体的には、顔面神経麻痺、坐
骨神経麻痺、正中神経麻痺、橈骨神経麻痺、尺骨神経麻
痺、手根管症候群、総腓骨神経麻痺など身体各部の神経
絞扼症候群（絞扼性神経障害）、圧迫性神経障害、また
神経形成不全（neuroaplasia）、ニューラプラクシー
（neurapraxia）、脊髄性筋萎縮症、筋ジストロフィ
ー、重症筋無力症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化
症、急性散在性脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、ワク
チン接種後脳炎、スモン、痴呆、アルツハイマー症候
群、脊髄損傷、頭蓋損傷予後、脳虚血、脳梗塞あるいは
脳出血後遺症、リウマチなどがあげられるが、これらに
限定されない。さらに本発明化合物の毒性試験を行った
ところ、その毒性は弱く、安全な医薬品として用いうる
ことがわかった。

【０２７１】実施例１Ｃ 本発明にかかわる化合物の神経芽腫瘍細胞に対する効果
を以下の方法で検討した。

【０２７２】すなわち対数増殖期の神経芽腫瘍細胞ＧＯ
ＴＯ株を牛胎児血清（ＦＣＳ）を含んだ培養液［４５％
ＲＰＭＩ １６４０培地、４５％ Modified Eagle′s Me
dium（ＭＥＭ培地）及び１０％ＦＣＳより成り、ペニシ
リンＧナトリウム（１００ｕｎｉｔ／ｍｌ）及び硫酸ス
トレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を含有する］を
用い、３５ｍｍポリスチレン製デイッシュ（コーニング
社製）に、各々２〜６×１０⁴ cells／皿となるよう２
ｍｌずつ分注し、３７℃で空気中に５％の炭酸ガスを含
む炭酸ガス培養器中で１〜２日培養した。次にこの培養
液を除いた後、新しい無血清の培養液（５０％ＲＰＭＩ
培地及び５０％ＭＥＭ培地より成り、ペニシリンＧナト
リウム、硫酸ストレプトマイシンは前記と同量含有）を
２ｍｌを加え、その時同時に、予め滅菌した種々の濃度
の各化合物のＰＢＳ溶液（リン酸緩衝生理食塩水）をそ
れぞれの皿に加えた。そして２４時間培養後に生細胞数
を測定し、またその際写真撮影を行い、写真から細胞あ
たりの神経突起の数及び長さを測定した。生細胞数は、
３〜６皿につきエリトロシン色素染色に対する抵抗性に
より計数し、神経突起の数及び長さについては、６枚の
写真（１枚につき２００個以上の細胞）について測定し
た。

【０２７３】また簡便な評価法として、ヒト由来ＧＯＴ
Ｏ株およびマウス由来 neuro−２e株の神経突起の長さ
が細胞の長径と同じかそれ以上の突起を持つ細胞の数を
全体の細胞数で割った比率を求める方法も用いた。結果
を表１および表２に示す。

【０２７４】更にまた検体の効果を試験する目的で以下
の方法も採用した。

【０２７５】すなわち、１０％のＦＣＳを含む培地 Dul
becco′s Modified Eagle′s Medium（ＤＭＥＭ）中で
対数増殖期のマウス neuro−２a 株の細胞を１,０００c
ells／ウエル（well）となるように、４８ウエルのプレ
ートにまいた。各ウエル０.２５ｍｌの培養液で、１日
培養し、そのあと各検体及びＦＣＳを含む培地に換え２
４時間更に培養した。次に培地と同量（０.２５ｍｌ）
の４％グルタルアルデヒド溶液を添加し、室温に２時間
放置し、細胞を固定した。水洗後、０.０５％メチレン
ブルー水溶液を加え、細胞を染色し、顕微鏡下で肉眼的
に神経突起伸展細胞（細胞の長径の２倍以上の長さの突
起を１本以上有する細胞とした）をカウントし、全体の
細胞数に対する割合を求めた。ウエル中央の底につけた
マークを中心として左右連続５視野以上（ウエル全表面
積の２％以上）観察し、細胞数にして２００個以上につ
いてカウントした。１薬剤最高６濃度をとり、１薬剤濃
度につき３例実施し、数値は平均値±Ｓ.Ｄ.で表わし
た。結果を表３に示す。

【０２７６】

【表１】

【０２７７】

【表２】

【０２７８】

【表３】

【０２７９】

【表４】

【０２８０】

【表５】

【０２８１】

【表６】

【０２８２】

【表７】

【０２８３】

【表８】

【０２８４】

【表９】

【０２８５】

【表１０】

【０２８６】

【表１１】

【０２８７】

【表１２】

【０２８８】実施例２Ｃ 坐骨神経圧挫ラットに対する治療効果：末梢神経障害モ
デルの坐骨神経圧挫ラットに対する本発明の化合物（４
０８）の治療効果を（１）圧挫側後肢の行動変化および
（２）筋重量の変化を末梢神経の変性と再生過程の指標
として試験した。

【０２８９】実験にはウイスター系雄性ラット（６週
令）を１群７匹使用した。坐骨神経圧挫は、山津らの方
法（山津清実、金子武稔、北原晟文、大川功、日薬理
誌、７２、２５９〜２６８（１９７６）参照）および長
谷川らの方法（長谷川和雄、三国直二、酒井豊、日薬理
誌、７４、７２１〜７３４（１９７８）参照）に従って
行った。すなわち、ベントバルビータル麻酔下（４０ｍ
ｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.）に左側坐骨神経を大腿部で露出し、
脛骨神経と腓骨神経の分岐部より５ｍｍ中枢部を巾２ｍ
ｍ、すき間０.１ｍｍをもった改造動脈クレンメを使用
して、５分間圧挫した。術後、無作為に各試験群に振り
分けた。

【０２９０】薬剤としては、本発明の化合物（４０８）
を選び、圧挫同日より２２日目まで１日１回腹腔内投与
した。対照群として、メコバラミン（Gedeon Richter L
td．製）投与群及び０.９％生理食塩水投与群をもうけ
た。各測定項目は圧挫後経時的（１、４、７、１０、１
４、１７、２１、２３日目）に測定した。

【０２９１】（１） 圧挫側後肢の行動変化 神経の変性と再生を機能面から示す良い指標であり、ま
た経日的にその変動を測定することができる利点を有し
ている指間距離の測定を行った。

【０２９２】指間距離の測定は長谷川の方法（Hasegaw
a、K.，Experientia、３４、７５０〜７５１）（１９７
８）参照）に従って後肢の第１指と第５指の間の距離を
測定した。

【０２９３】圧挫側の距離の正常側の距離に対する比率
を求め％で表わし、その平均値と標準誤差（Ｓ.Ｅ.）を
表４に示す。

【０２９４】対照である生理食塩水投与群に対して、試
験群の測定値がスチューデントのｔ−検定で有意差のあ
ったものは数値の右肩に、ｐ＜０.０５のものは＊印
を、ｐ＜０.０１のものは＊＊印を付記した。

【０２９５】圧挫間の指間距離は圧挫直後より正常側の
約半分（５０％）の値を示し、１０日目まで下り気味の
状態が続き、各群間の差は認められなかった。１４日目
及び１７日目に、薬剤投与各群の回復が進んだが、生食
群との有意差は出なかった。２１日目には検体投与群お
よびメコバラミン投与群は生食群よりも明らかに回復を
早める傾向が見られ、生食群に比し有意差も示された。
２３日目にも回復は進んだ。

【０２９６】（２） 筋重量の変化 除神経あるいは神経の障害により、その支配下筋の萎縮
が起こり、それが神経の再支配により徐々に回復するこ
とが知られ、定量性の筋重量の変化を指標として選ん
だ。術後２３日目にベントバルビタール麻酔下に両後肢
のヒラメ筋を摘出しその重量を測定した。圧挫側ヒラメ
筋の重量の正常側ヒラメ筋重量に対する比率を求め％で
表わした。各群の測定値の平均値をその標準誤差（Ｓ.
Ｅ.）とともに表４に示す。

【０２９７】別の実験の経験では、生食投与群では、筋
重量は圧挫２日目より減少し始め、正常側の約９０％と
なり、１０〜１４日目ではそれは最低の４０％程度とな
り、筋萎縮は最高に達した。その後、徐々に回復を始め
た。

【０２９８】本実験では２１日目に用量依存的に、本発
明化合物投与群が生食投与群に比し有意差をもって、筋
重量の回復を促進していることが明らかになった。

【０２９９】実施例２Ｃ−１ 坐骨神経切断ラットに対する修復治療効果 体重２００ｇのウイスターラットの右坐骨神経を膝窩分
岐部より１ｃｍ近位で切断後、１０−０ナイロン糸で縫
合し、術直後より本発明の化合物（６０４）を１ｍｇ／
ｋｇ／日（１ｍｇ群）、５ｍｇ／ｋｇ／日（５ｍｇ群）
を腹腔内投与した群と生食のみ（対照群）を投与した群
を作製した。術後１週から６週まで毎週、ラットの後足
に墨汁を塗って指間距離比率 Toe Spread Index（ＴＳ
Ｉ）［正常側の第１指と第５指の間の距離−実験側のこ
の距離／正常側のこの距離］を計測した。また、毎週各
群５匹ずつの坐骨神経を坐骨切痕で刺激して、腓腹筋に
刺入した針電極で誘発筋電図を記録した後、後脛骨神経
を足関節レベルで採取して、常法によりエポン包埋し薄
切標本を作製した。８００倍の光顕写真で単位面積あた
りの有髄軸索数（軸索密度）と有髄軸索の短径および単
位面積に占める軸索面積の割合（軸索占有率）を求め
た。さらに、電顕で軸索再生過程を観察した。 ［結果］ Wilcoxon 検定によれば、ＴＳＩは２週で５
ｍｇ群と１ｍｇ群が対照群より小さかった（ｐ＜０.０
５）。組織学的検討で、各群とも３週より再生軸索が観
察され、６週で小さな minifascicle の形成を認めた。
軸索密度は５週で５ｍｇ群が１ｍｇ群より大きく（ｐ＜
０.０５）、６週で１ｍｇ群と５ｍｇ群が対照群より大
きかった（ｐ＜０.０１）。軸索短径は４週で５ｍｇ群
が１ｍｇ群に対して有意に大きかった（ｐ＜０.０
５）。また、軸索占有率は５週で５ｍｇ群が１ｍｇ群と
対照群に比べて大きく（ｐ＜０.０１）、６週でも１ｍ
ｇ群と５ｍｇ群が対照群より大きかった（ｐ＜０.０
１）。以上より本発明の化合物（６０４）は神経再生に
対し促進的に働くと考えられた。

【０３００】実施例２Ｃ−２ 末梢神経・筋切断ラットに対する治療効果 雄性９週令ＳＤ系ラットの坐骨神経・半腱様筋枝（脛骨
側）と半腱様筋を麻痺下切断し、直ちに筋肉を縫合し
た。術後直後から本発明の化合物（６０４）を５ｍｇ／
ｋｇ／日腹腔内投与する群３０匹と生食のみを投与する
群（対照群）３０匹、更に手術をしない intact な、生
食のみを投与する群（intact 群）３６匹の各ラットを
用意し、１２週間連続投与した。各週ごとに神経・筋接
合部 end plates の数、筋線維型の数とその割合、密度
などを測定した。

【０３０１】［結果］ 本発明の化合物（６０４）は術
後２週目の神経・筋接合部 end plates の数を対照群の
２.５倍にし、増加速度を速めた。また化合物（６０
４）は、４週目に一過性に筋線維数を正常 intact 群の
１.５倍ほど増加させた（ｐ＜０.０１）のに対し、対照
群は intact 群に比して１０数％減少した。そして８週
目には化合物（６０４）投与群の筋線維数が正常値に戻
ったのに対し、対照群は１２週目にも３０％もの筋線維
ロスが生じた（ｐ＜０.０１）。この実験系では除神経
側（脛骨側）の筋線維ロスが顕著であるが、本発明の化
合物（６０４）は、神経の再支配を促進し、筋線維のロ
スをほぼ完全に防止することが示され、前記の各種の神
経・筋障害疾患の改善、治療に有効な薬物であると考え
られた。

【０３０２】実施例２Ｃ−３ 有機水銀中毒性神経障害ラットに対する治療効果 体重２５０〜２７０ｇのＷＫＡラットを各群６匹ずつの
３群に分け、塩化メチル水銀（以下ＭＭＣ）を１回、４
ｍｇ／ｋｇ、胃ゾンデを用いて隔日８回投与し、投与終
了１週間後より、１群には本発明の化合物（６０４）を
１０ｍｇ／ｋｇ連日８週間腹腔内投与し、２群には mec
obalamin （以下ＭＣＢ）を０.５ｍｇ／ｋｇ連日８週間
腹腔内投与し、３群には生食を同様に投与した。投与後
各群のラットを屠殺し、神経脊髄の障害を形態学的に観
察した。生食投与群では末梢神経に異常線維が多数（１
５〜２０％）認められたのに対して、化合物（６０４）
投与群、ＭＣＢ投与群では異常神経数がそれぞれ、平均
３.５％、平均５.２％と極めて少なく、これら薬剤によ
る治療効果が示された。また脊髄後索での変性について
は、生食投与群では多数の（平均１２〜２０線維／脊髄
後索）変性神経を認めたのに対し、ＭＣＢ投与群では平
均５〜８線維／脊髄後索であり、化合物（６０４）投与
群では殆ど変性線維が認められず、脊髄枝変性に対して
化合物（６０４）の高い治療効果が明らかとなり、前記
の様々な神経系障害に本発明化合物は有効であると考え
られた。

【０３０３】

【表１３】

【０３０４】実施例３Ｃ ラット脳細胞障害による運動障害の、胎児脳細胞移植に
よる改善に対する促進効果。

【０３０５】雌性ウイスター系４週令ラット（体重１０
０ｇ）の脳左側黒質ドーバミン細胞を６−ヒドロキシド
ーバミンの微量注入により破壊した。破壊ラットは数日
間にわたり、破壊と反対側に自発回転傾向を示したが、
その後は見かけ上、行動異常を示さなかった。破壊ラッ
トにメタンフエタミン（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.）投与を
行うと、破壊側に回転運動を起こした。

【０３０６】薬剤破壊から２週間後、胎生１４〜１７日
のラット胎児脳の脳幹よりドーバミン細胞を含む部分
（黒質および腹側被蓋部）を切り出し、細切後、トリブ
シン処理、３７℃、３０分インキュベートし、その後ピ
ペッティングにより組織をサスペンジョンとした。つい
で破壊側の尾状核にこのサスペンジョンを５μｌずつ２
ケ所に合計１０μｌ（細胞として約１０⁵個）移植し
た。

【０３０７】移植の日から薬剤を１００ｍｇ／ｋｇ ｉ.
ｐ．で連日２週間投与した。メタンフエタミン投与惹起
の回転運動を、移植および薬剤投与の２週間前、１週間
前、２週間後および４週間後について調べた。メタンフ
エタミン投与後１０分おきに６回、最初の１分間につい
て回転運動数を数え、総計して１分間あたりの平均回転
運動数を算出した。

【０３０８】結果を表５にまとめて示す。

【０３０９】

【表１４】

【０３１０】表５に示された結果から、薬剤投与後２週
間および４週間のラットは、生食投与ラットに比較し
て、回転運動数が減り、化合物（Ｉ）は神経修復、再生
の促進効果、運動機能の回復効果を有することが明らか
となった。

【０３１１】実施例４Ｃ 本発明にかかる化合物の急性毒性を以下の方法で検討し
た。

【０３１２】すなわち、動物は雄性ｄｄｙ系５週令マウ
スおよび雄性ウイスター系８週令ラット５匹を１群とし
て使用した。化合物は生理食塩水に溶解して経口（Ｐ.
Ｏ.）投与し、投与２４時間後に毒性を判定した。結果
を表６および表７に示した。

【０３１３】

【表１５】

【０３１４】

【表１６】

【０３１５】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は前記の
ように神経系細胞の増殖や神経突起の形成および伸長に
促進的な効力を持ち、また神経障害ラット、マウス等に
おいても神経再生効果および運動機能回復効果を有し、
抹消神経障害や中枢神経障害などの神経系疾患の改善、
治療に好適に使用されうる。また、知覚・感覚機能及び
自律機能に関与する神経組織・細胞の障害に起因する神
経系疾患の回復および改善治療にも好適に使用されるこ
とが期待される。

【０３１６】本発明の化合物（Ｉ）は、実施例１Ｃ、表
１、表２および表３に示すように、対照のイサキソニン
同等以上の生物学的活性を持つことが明らかにされた。
また本発明の化合物（Ｉ）の毒性は、実施例４Ｃ、表６
および表７に示すように一般に弱い。本発明の化合物
（Ｉ）はこのように、一般に活性が高くまた毒性が弱
い、安全性の高い薬剤と考えられる。

【０３１７】尚、本発明の関連事項を列記すれば次のと
おりである。

【０３１８】１．下記式（Ｉ）

【０３１９】

【化４１】

【０３２０】ここで、Ｒ¹は水素原子、炭素数２〜４の
アシル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭
素数３〜５のアルコキシカルボニルメチル基、ベンジル
基、３,４−ジメトキシベンゾイル基又は３,４−メチレ
ンジオキシベンジル基であり；Ｒ²は水素原子、アミノ
基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、炭素数１〜
５のアルコキシ基又は炭素数２〜４のアルコキシカルボ
ニル基であり；Ｒ³は水素原子、炭素数２〜４のアルコ
キシカルボニル基、各アルキル基の炭素数が１〜９のジ
アルキルアミノカルボニル基、炭素数１〜５のアルコキ
シ基又はヒドロキシエチル基であり；又はＲ²とＲ³は、
それらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜７
員の炭素環又は異節原子がＮ、ＯもしくはＳである複素
環を形成することができ、そしてＲ⁴は水素原子、炭素
数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルキルチオ
基である、で表わされるピリミジン類又はその薬学的に
許容しうる塩を活性成分として含有することを特徴とす
る神経疾患用治療薬。

【０３２１】２．下記式（Ｉ）−ａ

【０３２２】

【化４２】

【０３２３】ここで、Ｒ¹およびＲ⁴の定義は上記式
（Ｉ）に同じであり、そして１₁は２、３又は４の数で
ある、で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容
される塩を活性成分とする１に記載の治療薬。

【０３２４】３．下記式（Ｉ）−ｂ

【０３２５】

【化４３】

【０３２６】ここで、Ｒ¹およびＲ⁴の定義は上記式
（Ｉ）に同じであり、Ｘは＝Ｏ又は＝Ｎ−Ｒ⁵であり、
Ｒ⁵はヒドロキシル基、ベンゼンスルホニルオキシ基又
はトルエンスルホニルオキシ基であり、そして１₂は
２、３又は４の数である、で表わされるピリミジン類又
はその薬学的に許容される塩を活性成分とする１に記載
の治療薬。

【０３２７】４．下記式（Ｉ）−ｃ

【０３２８】

【化４４】

【０３２９】ここで、Ｒ¹およびＲ⁴の定義は上記式
（Ｉ）に同じであり、Ｒ⁶は水素原子、炭素数１〜４の
アルキル基又は炭素数２〜４のアルキル基が炭素数１〜
４のアルコキシ基で置換されたアルコキシアルキル基で
あり；Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一もしくは異なり、水素原子
又は炭素数１〜４のアルキル基であり、そして１₃は２
で且つ１₄は０であるか又は１₃は０で且つ１₄は１であ
る、で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容さ
れる塩を活性成分とする１の治療薬。

【０３３０】５．下記式（Ｉ）−ｄ

【０３３１】

【化４５】

【０３３２】ここで、Ｒ¹およびＲ⁴の定義は上記式
（Ｉ）に同じであり、Ｒ⁹は水素原子又は炭素数１〜４
のアルキル基であり、そして１₅は２又は３の数であ
る、で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容さ
れる塩を活性成分とする１に記載の治療薬。

【０３３３】６．下記式（Ｉ）−ｅ

【０３３４】

【化４６】

【０３３５】ここで、Ｒ¹およびＲ⁴の定義は上記式
（Ｉ）に同じであり、Ｒ¹⁰は水素原子、炭素数１〜１０
のアルキル基、炭素数１〜４のアシル基又はカルバモイ
ルメチル基であり、そして１₆は１又は２の数である、
で表わされるピリミジン類又はその薬学的に許容される
塩を活性成分とする１に記載の治療薬。

【０３３６】７．下記式（Ｉ）−ｆ

【０３３７】

【化４７】

【０３３８】ここで、Ｒ¹およびＲ⁴の定義は上記式
（Ｉ）に同じであり、Ｒ¹¹は水素原子、ホルミル基、炭
素数１〜４のアルキル基又は炭素数７〜９のアラルキル
基であり、そしてＲ¹²は水素原子、炭素数１〜４のアル
キル基、炭素数３〜４のアルケニル基、炭素数２〜４の
ヒドロキシアルキル基、炭素数２〜４のアルキル基が炭
素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアルコキシアル
キル基、ベンジル基、又は炭素数３〜６のシクロアルキ
ル基である、で表わされるピリミジン類又はその薬学的
に許容される塩を活性成分とする１に記載の治療薬。

【０３３９】８．下記式（Ｉ）−ｇ

【０３４０】

【化４８】

【０３４１】ここで、Ｒ¹およびＲ⁴の定義は上記式
（Ｉ）に同じであり、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、同一もしくは
異なり、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基であ
り、そして１₇は０、２又は３の数である、で表わされ
るピリミジン類又はその薬学的に許容される塩を活性成
分とする１に記載の治療薬。

【０３４２】９．下記式（Ｉ）−ｈ

【０３４３】

【化４９】

【０３４４】ここで、Ｒ¹およびＲ⁴の定義は上記式
（Ｉ）に同じであり、Ｅ−Ｇは、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、−
ＯＣ(ＣＨ₃)＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＯＣＯ−、−ＯＣＯＣＨ
₂−、−ＣＨ₂Ｃ(ＣＨ₃)ＯＣＯ−、−Ｎ(ＣＨ₃)ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＯＣ
Ｈ₃)−Ｃ(ＯＣＨ₃)＝ＣＨ−、又は

【０３４５】

【化５０】

【０３４６】である、で表わされるピリミジン又はその
薬学的に許容される塩を活性成分とする１に記載の治療
薬。

【０３４７】１０．上記薬学的に許容される塩が塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性
リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸、クエン酸塩、グル
コン酸塩、糖酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩および第４級ア
ンモニウム塩より成る群から選らばれる１に記載の治療
薬。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 譚 健栄 神奈川県鎌倉市雪の下一丁目12番25号 (72)発明者 堀込 和利 千葉県茂原市萩原町一丁目103番地 (72)発明者 佐々木 忠之 千葉県茂原市東郷2142番地 (72)発明者 横山 恵一 山口県岩国市御庄二丁目103番９号 (72)発明者 大野 裕康 山口県岩国市室の木町一丁目２番６号 (72)発明者 加藤 穂滋 山口県玖珂郡和木町和木三丁目５番３号 (72)発明者 北原 巧 広島県大竹市御園一丁目３番４号 (72)発明者 冨野 郁夫 広島県大竹市御園一丁目２番７号 (72)発明者 諌山 滋 東京都渋谷区元代々木町49−20−506

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素又はベンジル基であり、Ｒ²は水素又
   は低級アルキル基であり、Ｒ³は低級アルキル基、低級
   アシル基、低級アルコキシルカルボニルメチル基又はカ
   ルバモイルメチル基である。但し、Ｒ³が低級アルキル
   基であるときはＲ²は低級アルキル基である。）で表わ
   される２−ピペラジノ−５−オキソ−５,６−ジヒドロ
   （７Ｈ）ピロロ［３,４−ｄ］ピリミジン誘導体または
   その薬学的に許容される塩。