JPH02221275A - ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は新規なピリミジン類又はその薬学的に許容され
る塩類並びにそれらを有効成分とする動物の末梢神経系
及び中枢神経系の神経疾患の新規な治療用剤に関する。

〈従来の技術〉 特公昭４６−２３３９４号公報には、下記式ここで、Ａ
はＣ１ｌまでのアルキレンであるか、又はアミン基もし
くはＣ８−５の低級アシルアミノ基で置換された低級ア
ルキレンであり：ＭはＨ，Ｎａ、ＫＳＮＨ，ｓ　Ｍｇ、
Ｃａ又は有機塩基性アンモニウム塩であり；そしてｎは
Ｍの原子価に等しい価である、 で表わされるアミノピリミジン類が興味ある治療活性、
特に精神病治療の分野において抗抑うつ症剤または精神
刺激剤としての活性を有することが開示されている。

特公昭５１−２２．０４４号公報には、２−イソプロピ
ルアミノ−ピリミジンのジクロロ低級脂肪族カルボン酸
塩、例えば２−イソプロピルアミノピリミジンのジクロ
ロ酢酸塩が神経病の治療剤として有用であることが開示
されている。

特開昭５２−１００．４７７号公報（特公昭５９−２８
．５４８号公報）には、２−イソプロピルアミノピリミ
ジンの燐酸塩が神経病治療薬として有用であることが開
示されている。

特公Ｆ＄５４−１５７，５７５号公報には、２クロロピ
リミジンを高収率で製造する方法が開示されており、そ
の９７！施例には６９％の収率で２−クロロピリミジン
を得た具体例が記載されている。

特開昭５５−３９３号公報には、２−イソプロピルアミ
ノピリミジンを高収率で製造する方法が開示されており
、その実施例には６０％の収率で２−イソプロピルアミ
ノピリミジンを得た具体例が記載されている。

特開昭５５−１２２．７６８号公報には、下記式 ここで、Ａ’、Ａ’およびＡ″はそれぞれＨ又はＯＨを
表わすが、これらのうちの少くとも１つはＯＨを表わす
ものとする、 で表わされる２−イソプロピルアミノピリミジンのヒド
ロキシ誘導体が神経再生の分野及び筋ジストロフィーの
処置に有用であることが開示されている。

特開昭５５−１４５．６７０号公報には、下記式 ％式％ 又はハロゲン原子を表わすが、これらのうちの少くとも
１つはハロゲン原子である、で表わされる２−イソプロ
ピルアミノハロゲノピリミジンが種々の神経病及び筋ジ
ストロフィーの処理に有用であることが開示されている
。

特開昭５５−１４５．６７１号公報には、２−イソプロ
ピルアミノピリミジンのヒドロキシ誘導体の製造法が開
示されている。

特開昭５５−１５１．５７１号公報には、２イソプロピ
ルアミノ−５−ハロゲノピリミジンが神経病の治療にお
いて興味あることが開示されている。

特開昭５６−１０．１７７号公報には、２−メチルスル
ホニルピリミジンをイソプロピルアミンでアミツリシス
することにより、実質的に定量的な収率で２−イソプロ
ピルアミノピリミジンを製造する方法が開示されている
。

特開昭５６−２６．８８０号公報には、ビス（イソプロ
ピルグアニジン）硫酸塩を１．１．３．３−テトラエト
キシプロパンと反応させて２−イソプロピルアミノピリ
ミジンを製造する方法が開示されている。

特開昭５６−９０．０１３号公報には、ピリミジン置換
誘導体又はその治療上許容し得る塩又はその代謝物を有
効成分とする筋ジストロフィー筋痛、筋硬直病及び／又
は筋肉神経伝達不全の治療剤が記載されている。しかし
、同公報には活性化合物として、２−イソプロピルアミ
ノピリミジンのオルト燐酸塩をはじめとする種々の塩が
開示されているにすぎない。

特開昭６１−６５．８７３号公報には、下記式ここで　
Ｒ１はＨ又はアラルキルであり、Ｙは同公報の特許請求
の範囲に特定されて記載された２価の有機基である、 で表わされる２−ピペラジノピリミジン誘導体が水田用
および畑地用の除草剤として使用されることが開示され
ている。

また、本発明者は先に、特定の２−ピペラジノピリミジ
ン誘導体又は医薬として許容されるその塩を含有する神
経疾患の新規な治療用剤を提供した（国際公開番号　Ｗ
Ｏ８７１０４９２８）。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明の目的は、新規なピリミジン類およびその薬学的
に許容される塩を提供することにある。

本発明の他の目的は、本発明の上記新規化合物からなる
神経疾患用治療薬を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、神経細胞再生、修復の効果
を有する新規な神経疾患用治療薬を提供することにある
。

本発明のさらに他の目的は、末梢神経の障害疾患へ適用
し得る新規な神経疾患用治療薬を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、神経伝達物質の作用系、代
謝系などの異常が第１義的関与を行っているとみなされ
る神経病とは異なる中枢神経の障害疾患へ適用しうる新
規な神経疾患用治療薬を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、学習記憶の改善・回復効果
を有する、新規な脳疾患用治療薬を提供することにある
。

本発明のさらに他の目的は、肝障害の如き副作用が少な
く且つ神経疾患ないし脳疾患の治療に適切な薬理作用を
備えた総合的に優れた有用な化合物からなる新規な神経
疾患用あるいは脳疾患用治療薬を提供することにある。

本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明から明
らかとなろう。

〈問題点を解決するための手段〉および〈作用〉本発明
によれば、本発明の上記目的および利点は、 下記式（Ｉ） ここで、Ａは下記式 で表わされる基であり、 Ｒ１は下記式 ル基、バラジフェニル基、２−ピリジル基又は２−チオ
フェニル基である、 但し、Ｒ３とＲ４は同時に水素原子ではない、で表わさ
れる基、９−フルオレニル基又はトリフェニルメチル基
であり、 Ｒ１は低級アルキル基であり、そして ｎは０又はｌの数である、 で表わされるピリミジン類又は薬学的に許容されるその
塩類によって達成される。

上記式（Ｉ）において、Ａは下記式 で表わされる基であり、Ｒ′は下記式（ａ）ここで、Ｒ
３は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
フェニル基であり、そして Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、シクロへキンル基、
フェニルＭ、４−ハロゲ７フェニで表わされる基、下記
式（ｂ） で表わされる９−フルオレニル基又はトリフェニルメチ
ル基である。

上記式（ａ）中のＲ３は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基又はフェニル基でアリ、モしてＲ４は水
素原子、低級アルキル基、シクロヘキシル基、フェニル
基、４−ハロゲノフェニル基、バラジフェニル基、２−
ピリジル基又は２−チオフェニル基である。但し　Ｒ３
とＲ４は同時に水素原子であることはない。

Ｒ３およびＲ６の低級アルキル基はそれぞれ独立に、直
鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、例えば炭素数
１〜４のものが好ましい。その例としては例えばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、１ＳＯ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、５８Ｃ−ブチル、１ｓｏ−ブチルを挙げることがで
きる。

Ｒ３の低級アルコキシ基は直鎖状であっても分岐鎖状で
あってもよく、例えば炭素数１〜４のものが好ましい。

例えば、メトキシ、エトキシ、ｎプロポキシ、１ｓｏ−
プロポキシ、ｎ−ブトキン、５ｅｃ−ブトキシ、１ｓｏ
−ブトキシ、ヒーブトキシ等を挙げることができる。

Ｒ’（７）４−ハロゲノフェニル基は、例えば４−フル
オロフェニル、４−クロロフェニルアルいは４−ブロモ
フェニル等である。

また、上記式（Ｉ）において、Ｒ２は低級アルキル基で
ある。かかる低級アルキル基としては、Ｒ１について例
示したものと同じものを例示できる。また、ｎはＯ又は
ｌの数である。

本発明の上記式（Ｉ）で表わされる化合物としては、例
えば下記化合物を例示することができる。

（Ｉ０４）　　（Ｉ００）の塩酸塩 （Ｉ０８）のｐ−１ルエンスルホン酸塩（Ｉ４８）のｐ
−トルエンスルホン酸塩（Ｉ２４）の塩酸塩 （Ｉ７２）のｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｉ３２）の塩
酸塩 （Ｉ８０）のｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｉ４０）の塩
酸塩 （Ｉ８８）のｐ− トルエンスルホン酸塩 （４１６）の塩酸塩 一般式（Ｉ） の化合物は下記反応スキームｌ又 は２に°示した方法によって製造することができる。

反応スキーム１ （Ｉ９６）の塩酸塩 （４００）の９−）ルエンスルホン酸塩出発原料■は」
。

Ａ。

Ｃ０ Ｓ、。

９４９）に記載された方法によって製造することができ
る。

化合物■とＮ−ホルミルピペラジンと の反応は、 無溶媒下であるいはアセトニトリル、 （４０８）の塩酸塩 ジメチルホルムアミ ドの如き溶媒中、 場合により 塩基性化合物の存在下、 ２０〜１５０℃、 好まし くは２０−１００℃の温度で実施され、化合物■ を生成する。

塩基性化合物としては、 例えば炭酸 ナトリウムあるいは炭酸カリウムの如き無機塩基又はト
リエチルアミン、ピリジンの如き有機塩基がいずれも使
用される。化合物■を、次いで酸又はアルカリの存在下
加水分解することによって、化合物■を生成する。この
加水分解反応は、水、メタノール、エタノールの如き溶
媒中、０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度
で実施される。

反応スキーム２ 化合物■又はＶから上記スキームｌに示された方法に沿
って化合物Ｉを製造するには、それ自体公知の方法、と
りわけ特開昭６１−１４０５６８号および特開昭６１−
８７６２７号に記載された方法およびこれらの方法で得
られた中間体をそれ自体公知の方法（例えば保護基の還
元的除去）で処理することによって製造することができ
る。後述する実施例１には各化合物の製造法が詳細に記
載されている。

本発明の上記式（Ｉ）の化合物は、本発明者の研究によ
れば、神経疾患用治療薬として有用であることが明らか
とされた。

式（Ｉ）の化合物は、通常医薬組成物の形で用いられ、
経口、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内、皮膚透過および直
腸経路といった種々の経路により投薬される。

本発明は製薬的に許容される担体と活性成分としての一
般式（Ｉ）化合物若しくはその薬学的に許容される塩を
含有する製薬調合物を包含する。

薬学的に許容される塩には、例えば酸付加塩あるいは第
４級アンモニウム（又はアミン）塩が包含される。

前記化合物（Ｉ）の薬学的に許容しうる塩類としては、
例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リ
ン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、ク
エン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、メタンスルホン酸塩
、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩
などの薬学的に許容しうるアニオンを含む非毒性酸付加
塩を形成する酸から形成される塩類もしくはそれらの水
和物および第４級アンモニウム（又はアミン）塩類もし
くはそれらの水和物を含む。

本発明の組成物は、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆粒
、トローチ、カシェ−、エリキシル、乳濁液、乳液、シ
ロップ、懸濁液、エアロゾル、軟膏、無菌注射器、成形
バッグ、テープ、軟質および硬質ゼラチンカプセル、生
薬および無菌包装粉末などの形にすることができる。製
薬的に許容される担体の例は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、
ソルビトール、マンニトール、とうもろこし澱粉、結晶
セルロース、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルジ
ネート、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、トラガカントガム、ゼラチン、シロッ
プ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
メチルヒドロキシ安息香酸エステル、プロピルヒドロキ
７安息香酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、不活性なポリマー類、水または鉱油などである。

固体または液体組成物のいずれも、上記のような充填剤
、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、崩壊剤、乳濁および懸濁剤
、保存剤、甘味剤あるいは芳香剤などを含み得る。本組
成物は、また患者に投薬の後、活性成分が急速に、持続
的にまたは遅延的に放出されるように処方することがで
きる。

経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物は、担体および希釈
剤と混合され、錠剤、カプセル剤などの形にされる。非
経口投与の場合、活性成分は１０％ブドウ糖水溶液、等
張食塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶解され、静脈
内に点滴または注射により、あるいは筋肉内注射により
投与されるべくバイアルまたはアンプルに密閉される。

有利には、溶解補助剤や局所麻酔剤、保存剤および緩衝
剤も媒体中に含めることもできる。安定性を増すために
は、本組成物をバイアルやアンプルに注入した後に、凍
結乾燥することも可能である。非経口投与の他の場合と
しては軟膏剤、パップ剤として経皮的に投与される製剤
がある。この場合成型パップやテープ剤が有利である。

本組成物は単位投薬量形状あたり０．１ないし２０００
鋤ｇ１より一般的には０．５ないし１０００■ｇの活性
成分を含有する。

式（Ｉ）の化合物は広い投薬量範囲にわたって有効であ
る。たとえば、−日あたりの投薬量は普通０．００３−
ｇ／ｋｇないし１ｏＯｑ／ｋｇの範囲に入る。実際に投
与される化合物の量は、投与される化合物によりまた個
々の患者の年令、体重、反応、患者の症状の程度、投与
経路等により、医者により決定される：従って、上記の
投薬量範囲は本発明の範囲を限定するものではない。−
日の投薬回数は１〜６回、通常１〜４回が適当である。

式（Ｉ）の化合物は、それ自体で有効な末梢神経障害、
中枢神経障害治療剤であるが、必要ならば一つまたはそ
れ以上の他の同効薬との組合せによっても投薬できる。

そのような付加的な薬剤にガングリオシド類、メコバラ
ミン、イサキソニンなどがある。

本発明に用いる化合物（Ｉ）の製剤例及び生物学的活性
につき、いかに、一連の実施例Ｂおよび実施例でより詳
細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。以下
に示す組成物の実施例は活性成分として本文中に記載の
化合物の一つあるいは一般式（Ｉ）に含まれる他の医薬
化合物の一つを用いている。

〈実施例〉 参考例１ １−ジフェニルメチルビペラジン クロロジフェニルメタン１Ｏｊ（４９ｏ＋醜Ｏ１）にｌ
−ホルミルピペラジン１１．２２　（９８＋＋ｕａｏｌ
）を加え室温で４８時間撹拌し、水／塩化メチレンで抽
出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製したホルミル体８．９＆（３１，９
＋ｉｍｏｌ）をエタノールｌＯ〇−に溶解し製塩８６．
５１　（６４ｇｍｏｌ）を加え１時間還流を行った。そ
の後溶媒を減圧上留去し、残渣をＫ　ｚ　ＣＯｓ　／水
／ＣＨ，Ｃ（Ｉ，で抽出した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧上留去することにより目的
物を６．８ＩＣ収率５５％）得　Ｉこ　。

融点＝９３〜９５℃、 ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ２３溶液、δｐｐｍ
）、２．３３（４Ｈ，謙）、　　２．８７　　　（４）
１．■）、　　４．１９　　　（ＩＨ，Ｓ）　　　、　
　７．１　〜７．５（ＩＯＨ，ｍ）　　　。

実施例１ ２−（４−ジフェニルメチルピペラジノ）−５゜６−シ
ヒドロー７−メチルー６−オキソ（７Ｈ）ピロロ［２，
３−ｄｌ　ピリミジン（化合物番号１ｌ−ジフェニルメ
チルビペラジン！、９ＩＣ７゜５　＋ｕｅｏυと（２−
メチルチオ−４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）酢
酸エチル１．７ｊ　　（７，５腸鵬ｏｊ）をｎ−アミル
アルコール６０ｍｇに加え１７０℃で２０時間撹拌を行
った。その後溶媒を減圧下で留去した。残渣にオキシ塩
化リン１ＯＩｌａを加え１００℃で２時間反応を行った
。反応終了後置金物を度酸カリウム水溶液に徐々に加え
塩化メチレンで抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧上留去した。残渣、エタノ
ール１５■２と４０％メチルアミンメタノール溶液を加
圧容器に入れて、１４０℃で１０時間反応を行った。そ
の後溶媒を減圧上留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製することにより目的物を０．９ｇ
（収率３０％）得た。

融点ニア５〜８０℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＡ　ＣＱｓ溶液δｐｐｍ）
　：２．４　３（４Ｈ，−）、　３．１　３（３８％　
ｓ）、　３．３７（２Ｈ，ｓ）、３．８０（４Ｈ１■）
、４．２３（ＩＨ，ｓ）、７．０８〜７．５２（ｌ　Ｏ
Ｈ，、＋ｍ）、７゜８２（ＩＨ，ｓ） 同様にして製造した下記化合物の物性を第１表に示す。

第１表（つづき） 第１表 実施例２ ２−（４−ジフェニルメチルピペラジノ）−５゜６−シ
ヒドロー７−メチルー６−オキソ（７Ｈ）ピロロ［２，
３−ａ］　ピリミジンの塩酸塩（化合物番号１２８） ２−（４−ジフェニルメチルピペラジノ）−５゜６−シ
ヒドロー７−メチルー６−オキソ（７Ｈ）ビＣ’ｏ［２
，３−ｄｌ　ピリミジ７０．９．？（２，２１１１１１
０１）のエタノール／塩化メチレン溶液に濃塩酸０．２
３２　　（２，２ｍ＋ｕｏｌ）を加え室温で１時間撹拌
を行った。その後溶媒を減圧下で留去し、残渣をエーテ
ルで洗浄することにより目的物を０．８Ｈ（収率９０　
％　）　　得　Ｉこ　。

融点：２１７〜２２２℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤｃａ３−ＣＤｓｏＤ溶液
、δＩ）ｌ）０１） ３．１８　（３Ｈ，ｓ）　、３．２０　（４Ｈ，＋＋＋
）、３゜５２（２Ｈ，ｓ）、４．４０　（４Ｈ，ｍ）　
、５．２０（ＩＨ，ｓ）　、７．２〜７．９　（Ｌ　Ｈ
，ｍ）同様にして製造した下記の化合物の物性値を第２
表に示した。

第２表 実施例３ ２−（４−（α−（４−メチルフェニル）ベンジル）ピ
ペラジノ）−５，６−シヒドロー７−メチルー６−オキ
ソ（７Ｈ）ピロロ［２，３−ａｌピリミジンのｐ−トル
エンスルホン酸塩（化合物番号１５２） ２−Ｃ４Ｃａ−（４−メチルフェニル）ベンジル）ピペ
ラジノ）−５，６−シヒドロー７−メチルー６−オキソ
（７Ｈ）ピロロ［２，３−ａｌ　ピリミジン０．３１１
　（０−７５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／メタノール溶液
にｐ−トルエンスルホン酸０．１３２（０，７５−鵬ｏ
１）の酢酸エチル／メタノール溶液を加え、室温で１時
間撹拌を行った。その後溶媒を減圧下で留去し、残渣を
ヘキサンで洗浄することにより目的物を０．３　ｉ　（
収率８１％）得た。

融点＝１５０〜１５５℃ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトルＣＣＤＣＱｓ溶液、δｐｐｍ）
２．２８　（３Ｈ，ｓ）　、２．３４　（３Ｈ，ｓ）　
、３゜００　（４Ｈ，ｍ）　、３．ｌ　ｌ　（３Ｈ，ｓ
）　、３．３９（２Ｈ，ｓ）　、４．１４　（４Ｈ，ｉ
ｉ）　、４．７３　（ＩＨ，ｓ）、７．０〜７．８　（
Ｉ３Ｈ，ｗ）、７．９３（ｌ　Ｈ、ｓ） 同様にして製造した下記の化合物の物性値を第３表に示
した。

第３表 実施例ＩＢ 活性成分１０＋ｓｇを含有する錠剤は以下のようにして
製造される。

錠剤当り ０ｍｇ ５−ｇ ５ｍｇ 活性成分 トウモロコシデンプン 結晶セルロース ポリビニルピロリドン （Ｉ０％水溶液として） カルボキシメチルセルロース カルシウム　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　４ｍｇタルク　　　　
　　　　　　　　　　　　ｌＩ１ｇ合計１２０ｍｇ 活性成分、殿粉および結晶セルロースを８０メツシユふ
るいを通し、完全に混合する。得られ、た粉末にポリビ
ニルピロリドン溶液を混合し造粒した後、１８メツシユ
のふるいを通す。このようにして製造した顆粒を５０〜
６０℃で乾燥し、再度１８メツシユのふるいにより整粒
する。前もって８０メツシユのふるいにか１す・ておい
たカルボキシメチルセルロースカルシウムおよびステア
リン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合し
た後、製錠機により各々１２０ｍｇの重量の錠剤を製造
する。

実施例２Ｂ 活性成分２０Ｏｎｔｇを含有する錠剤は以下のようにし
て製造される。

錠剤当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　２００Ｂトウモロ
コシデンプン　　　　　　　　５０ＩＩＩｇ結晶セルロ
ース　　　　　　　　　　　　４２１ｇ軽質無水ケイ酸
　　　　　　　　　　　　７１１ｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　ｌａ＋ｇ合計３００−ｇ 上記成分を８０メツシユふるいを通し、完全に混合する
。得られた粉末を圧縮成形し、。重量３００−ｇの錠剤
を製造する。

実施例３Ｂ 活性成分１００＋ｎｇを含有するカプセル剤は以下のよ
うにして製造される。

は以下のようにして製造される。

カプセル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　１１００ｅトウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　　４０ｍｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　　５Ｂステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　５ｏ＋ｇ合計　１５０ｍｇ 上記成分を混ぜ合せ、８０メツシユふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を１５０ｏ＋ｇずつカプセル
に充填する。

実施例４Ｂ 活性成分５ｍｇを含有するバイアル入り用時溶解注射剤
は以下のようにして製造される。

バイアル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　５部ｇマンニト
ール　　　　　　　　　　　５０℃ｇ用時、注射用蒸留
水ｌ−を用いて溶解し、使用する。

実施例５Ｂ 活性成分５０ｍｇを含有するアンプル入り注射剤活性成
分 塩化ナトリウム 注射用蒸留水 アンプル当り ５０＋ｗｇ ８ｍｇ 適量 合計２社 実施例６Ｂ 活性成分１７．５＋ｉｇを含有する粘着性貼付製剤は以
下のようにして製造される。

ポリアクリル酸アンモニウム１０部を水６０部に溶解す
る。一方グリセリンジグリシジルエーテル２部を水１０
部に加熱しつつ溶解する。更にもう一方でポリエチレン
グリコール（グレード４００）１０部、水１０部、活性
成分１部を撹拌溶解する。

ついでポリアクリル酸アンモニウムの水溶液を撹拌しつ
つグリセリンジグリシジルエーテルの水溶液及びポリエ
チレングリコールの活性成分含有水溶液を添加混合した
薬物含有含水ゲル用溶液を、柔軟性のあるプラスチック
フィルムに活性成分が平方センチメートル当り０．５ａ
＋ｇとなるように塗布し、表面を剥離紙で覆い３５平方
センチメートルに切断し、製剤とした。

実施例７Ｂ 活性成分１０ｔａｇを含有する粘着性貼付剤は以下のよ
うにして製造される。

ポリアクリル酸ナトリウム１００部、グリセリン１００
部、水１５０％、トリエポキシグロピルフロシアヌレー
ト０．２部、エタノール１００部、ミリスチン酸イソプ
ロピル２５部、プロピレングリコール２５部及び活性成
分１５部の混合水溶ゾル液を調製した。次にこのゾル液
をレーヨン不織布とポリエチレンフィルムとからなる複
合フィルムの不織布面にｌＯＯμ膳厚に塗布して薬剤含
有の粘着剤層を形成した。この層中に含まれる放出補助
物質（ミリスチン酸イソプロピルとプロピレングリコー
ル）の含量は約２０重量％であった。

その後２５°Ｃで２４時間架橋し、上記粘着剤界面に剥
離フィルムを貼り合せ、更にこれを３５平方センチメー
トルに切断し製剤とした。

前記式（Ｉ）の化合物の神経系細胞に対する生物活性を
ｉｎ　ｖｉｔｒｏで試験した。神経系細胞としては樹立
されたマウス神経芽細胞腫ｎｅｕｒｏ−２ａ株（大日本
製薬）およびＭＳ−２０部株などである。前記神経細胞
を３７℃の５％炭酸ガスインキュベーター内で対数増殖
期まで増殖させ、ついで式（Ｉ）の化合物とともに一定
時間培養した。その結果、式（Ｉ）の化合物はコントロ
ールの培養と比較しては、有意差をもって顕著に、また
対照薬のイサキソニン（特公昭５９−２８５４８記載の
化合物）と比較しても同等以上の、神経細胞増殖促進活
性、神経突起形成および神経突起伸長促進活性を持つこ
とが明らかになった。

また上記の神経芽腫癌細胞の他に、ラット副腎髄質細胞
ＰＣ−１２株に対する本発明の式（Ｉ）の化合物の生物
活性を試験した。ＰＣ−１２細胞株はＮＧＦを添加処理
することにより、神経突起が伸長するが、その際、本発
明化合物（Ｉ）を加えると、ＰＣ−１２℃胞へのＮＧＦ
の結合及びＮＧＦの細胞内への取込みが増加することが
示され　Ｉこ　。

更にウサギ上顎神経節細胞（ｓｕｐｅｒｉｏｒ　ｃｅｒ
ｖｉｃａｌｇａｎｇｌｉｏｎ）へのＮＧＦの結合に対す
る本発明の化合物（Ｉ）の効果を調べたところ、ＮＧＦ
結合を促進させることが見い出された。

次に抹消神経障害モデルである坐骨神経を圧挫したラッ
トを作成し、本発明の化合物の効果を試験したところ足
指の指間距離およびヒラメ筋の筋重量の正常値への回復
に対して本発明化合物（Ｉ）は促進効果を有することが
明らかになった。

さらに中枢神経障害モデルをラット、マウス等で作成し
本発明の化合物（Ｉ）の薬効を試験した。

すなわち、まずラット脳の点質ドーパミン細胞を、６−
ヒドロキシドーパミンの微量注入ｊこより化学的に破壊
し、運動障害を起こさせた。次に２週間後うット脳の破
壊側の尾状核に胎児能ドーパミン細胞を移植して運動障
害の改善を計った。すなわち、移植の日より、本発明の
化合物（Ｉ）を連日２週間腹腔内に投与し、運動障害の
改善および移植細胞の成育に対する作用を調べた。本発
明の化合物（Ｉ）は、運動障害の改善等への促進効果を
有することが明らかになった。

また水銀中毒により神経障害をおこしたマウス、ラット
等を作成し、本発明の化合物（Ｉ）の活性を試験したと
ころ、症状の改善、正常状態への回復に対する促進効果
、治療効果、また学習記憶改善、回復効果等を有するこ
とが示された。

このようにして、本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物の
抹消神経障害および中枢神経障害などの各種神経疾患の
改善・治療剤あるいは学習、記憶の改善剤として有用で
あることが明らかにされた。

これらの神経系疾患としては、各種のニューロバチ−が
代表としてあげられる。例えば、外傷性あるいは炎症性
、免疫学的原因の神経根病変を含めて、運動原性、知覚
性およびあるいは客観性の反射遅滞を伴った種々の抹消
神経障害、およびアルコールや薬剤性の、また糖尿病性
等の代謝性の、また特発性の抹消神経障害などがあげら
れる。また中枢神経障害を含め各種脳疾患障害などにも
本発明の化合物（Ｉ）は適用できる。これらの疾患をよ
り具体的に例示すると、顔面神経麻痺、坐骨神経麻痺、
を軸性筋萎縮症、筋ジストロフイー重症筋無力症、多発
性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、急性散在性脳を軸長、
ギラン・バレー症候群、ワクチン接種後脳炎、スモン、
癲呆、アルツハイマー症候群、頭蓋損傷予後、脳虚血、
脳梗塞あるいは脳出血後遺症、リウマチなどがあげられ
るが、これらに限定されない。さらに本発明化合物の毒
性試験を行ったところ、その毒性は弱く、安全な医薬品
として用いうろことがわかった。

実験例１ 本発明にかかわる化合物の神経芽腫癌細胞に対する効果
を以下の方法で検討した。

すなわち、１０％の牛胎児血清ＦＣ５を含む培地Ｄｕｌ
ｂｅｃｃｏ　ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ　
Ｍｅｄｉｕｇ＋［ＤＭＥＭ、ペニシリンＧナトリウム（
Ｉ００ｕｎｉｔ／　ｄ）及び硫酸ストレプトマイシン（
Ｉ００Ｐｊｌ／■Ｑ）を含有する】中で対数増殖期のマ
ウスｎｅｕｒｏ−２ａ株の細胞を１　、０００　ｃａｌ
ｌｓ／ウェル（ｗｅｌｌ）となるように、４８ウエルの
プレートにまいた。各ウェル０．２５ａ＋Ｑの培養液で
、３７°０で空気中に５％の炭酸ガスを含む炭酸ガス培
養器中で１日培養し、そのあと各薬剤及びＦｅ２を含む
培地に換え２４時間更に培養した。次に培地と同量（０
，２５ｄ）の４％グルタルアルデヒド溶液を添加し、室
温に２時間放置し、細胞を固定した。水洗後、０．０５
％メチレンブルー水溶液を加え、細胞を染色し、顕微鏡
下で肉眼的に神経突起伸展細胞（細胞の長径の２倍以上
の長さの突起を１本以上有する細胞とした）をカウント
し、全体のｗｉｉ数に対する割合を求めた。ウェル中央
の底につけたマークを中心として左右連続５視野以上（
ウェル全表面積の２％以上）観察し、細胞数にして２０
０個以上についてカウントした。ｌ薬剤最高６濃度をと
り、ｌ薬剤濃度につき３例実施し、数値は平均値±Ｓ、
Ｄ、で表わした。結果を表１に示す。

また、マウス神経芽腫癌細胞ＭＳ−２０Ｙ同様について
も、ポリオルニチンコートされた皿で同様に培養して、
各剤の効果を調べた。培養２４時間後、４８時間後の結
果を表−２に示した。

表１　　ｎｅｕｒｏ　−２ａに対する作用表２ 実験例２ 坐骨神経工種ラットに対する治療効果：末梢神経障害モ
デルの坐骨神経工種ラットに対する本発明の化合物（Ｉ
４４）の治療効果を（Ｉ）圧接側後肢の機能的変化およ
び■）筋重量の変化を末梢神経の変性と再生過程の指標
として試験した。

実験にはウィスター系雄性ラット（６週令）を１群〜８
匹使用した。坐骨神経工種は、出滓らの方法（出滓情実
、金子武稔、北原晟文、大用功、目薬理詰、７２．２５
９〜２６８　（Ｉ９７６）参照）および長谷川らの方法
（長谷用和雄、三国直二、酒井豊、目薬理詰、Ｌｌ、７
２１〜７３４（Ｉ９７８）参照）に準じて行った。すな
わち、ベンドパルビタール麻酔下（４０ｍｌ／ｋｌ、ｉ
、ｐ、）に左側坐骨神経を臀部で露出し、その一定部位
を巾２１１１１の止血鉗子を使用して、３０秒間圧工種
た。

工種終了後、手術部位を直ちに縫合した。その後、末梢
神経の再生を遅延させることが知られているビンクリス
チンをｌ　ＯＯｐｉ／ｋｇ、週に１回、腹腔内に投与し
た。

試験薬剤として、本発明の化合物（Ｉ４４）を選び、工
種同日より３０日目土で１日１回腹腔内投与した。対照
群として、０．９％生理食塩水投与群をもうけた。

（Ｉ）圧接側後肢の機能的変化 神経の変性と再生を機能面から示す良い指標であり、ま
た経口的にその変動を測定することができる利点を有し
ている針量距離の測定を行った。

針量距離の測定は長谷川の方法（Ｈａｓｅｇａｗａ、　
Ｋ、。

Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ、　　３４．７５０−７５１）
（Ｉ９７８）参照）に従って後肢の第１ｍと第５鉦の間
の距離を測定した。

工種側の距離の正常側の距離に対する比率を求め％で表
わし、その平均値と標準誤差（Ｓ、Ｅ、）を表３−１に
示す。

表３−１　坐骨神経工種ラットでの治療効果：運動神経
の電気刺激等によりおこる支配下筋の収縮に伴う一過性
の張力であるｔｗｉｔｃｈ　ｔｅｎｓｉｏｎは下記の針
量距離同様に神経および筋肉の機能的変化を反映すると
考えられる。

そこで、３０日後にラットを抱水クロラール（４００ｍ
ｇｌ　ｋｇ　ｉ−ｐ、）麻酔下にてＫｅｒｎらの方法（
ｊＮｅｕｒｏｓｃｉ、　ＭｅＬｈｏｄｓ、　　１９．２
５９　（Ｉ９８７））に従ってｔｗｉｔｃｈ　　ｔｅｎ
ｓｉｏｎを測定した。即ちラットの後肢を刺毛後カルジ
オクリームを塗布した後肢皮膚上にワニロクリップ付き
電極を装着した。

装着部位は陰電極を大転子後部、陽電極をその後方１　
ａｍ、背側ｌａｗの部位とした。ラットを仰臥位に固定
し、さらに測定側後肢を垂直に固定した。

長さ約２０ｃｍの絹糸の一端を測定側後肢の第３祉遠位
関節に、他端を張カドランスジューサーに結合し、電気
刺激時の第３社屈筋の等優性収縮をポリグラフ上に記録
した。電気刺激は電圧１００Ｖ。

持続時間１ｍ５ｅｃ、頻度２Ｈｚの矩形波で行い、静止
張力は１５〜３０２として１０回刺激を１５秒間隔で３
回繰返した。収縮力はｔｅｎｓ　１ｏｎｊｌとして表し
、両枝の測定値から工種側組方の回復率（％、左／右）
を求めた。結果を表３−２に示す。

表３−２　　　ｔｗｉｔｃｈ　　　ｔｅｎｓｉｏｎ試験
化合物は、対照に比べて、電気生理学的１ｎｄｅＸであ
るｔｗｉｔｃｈ　ｔｅｎｓｉｏｎの回復を明らかに増強
させ、症状を改善した。

（２）筋重量の変化 除神経あるいは神経の障害により、その支配下筋の萎縮
が起こり、それが神経の再支配により徐々に回復するこ
とが知られているので、定量性のある筋重量の変化を指
標として選んだ。術後３０日後に麻酔下に、坐骨神経支
配下筋である両後肢の長針伸筋の重量を測定した。そし
て工種側長鉦伸筋の重量の正常側の筋重量に対する比率
を求め％で表わした。結果を表４に示す。

表　　４ 実験例３ ラット脳細胞障害による運動障害の、胎児脳細胞移植に
よる改善に対する促進効果。

雌性ウィスター系４逼令ラット（体重１０１）の脳左側
悪質ドーパミン細胞を６−ヒドロキシドーパミンの微量
注入により破壊した。破壊ラットは数日間にわたり、破
壊側と反対側に自発回転傾向を示したが、その後は見か
け上、行動異常を示さなかった。破壊ラットにメタン７
エタミン（５１１，９／ｋｌ？％　ｒ、ｐ−）投与を行
うと、破壊側に回転運動を起こした。

薬剤破壊から２週間後、胎生１４〜１７日のラット胎児
脳の脳幹よりドーパミン細胞を含む部分（悪質および腹
側被蓋部）を切り出し、細切後、トリプシン処理、３７
℃、３０分インキュベートし、その後ピペッティングに
より組織をサスペンションとした。ついで破壊側の尾状
核にこのサスペンションを５μＱずつ２ケ所に合計１Ｏ
ｐＱ（細胞として約１０６個）移植した。

薬剤を例えば化合物（Ｉ４４）は移植の日より４日間は
１３５曽ｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、；な力）７日問おいて１１
日目上りｌＯ日日間５鵬ｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、投与しｔこ
。

メタン７エタミン投与惹起の回転運動を、移植および薬
剤投与の２週間前、１週間前、２（又は３）週間後、４
週間後、６週間後および８週間後について調べた。メタ
ンフェタミン投与後ｌＯ分おきに６回、最初の１分間に
ついて回転運動数を数え、総計して１分間あたりの平均
回転運動数を算出した。

結果を表４にまとめて示す。

実験例４ 水銀中毒による神経障害惹起マウスの学習、記憶改善、
回復効果。

雄性Ｂａ１ｂＣ系７週令マウスを、あらかじめ１週間の
うち、３回Ｔ型迷路で出発点より安全区域（ｓａｆｅｔ
ｙ　ａｒｅａ）へ−直線に突っ走るように迷路学習させ
た。しかる後に、塩化メチル水銀（以下ＭＭＣと略記す
る。）を６　ｗｇｌ／ｋ１７日８週令マウスに６日間経
口投与しｔ；。対照群として生食を０　、１　ｔａＱ／
１０２／日投与するマウス群をおいた。ＭＭＣ投与終了
後、翌日より本発明の化合物１０２及びｌ１６をモル数
を合わせるため、それぞれ６９．５ｍｇ　／　ｋｇ　／
日及び７６．９偏ｇ／ｋｇ／日　ｌＯ日間腹腔内投与し
た。薬剤投与６日目即ち実験開始１２日目上りＴ型迷路
で迷路学習を再開し、マウスの走行行動を観察した。再
開後ｌＯ日目上実験開始２１日目上および１１日目上同
２２目上）にＴ型迷路で実験を行えたマウスの数を分母
とし、１０回走行試行させたうち８回以上、基準（５秒
以内に５ａｆｅｔｙ　　ａｒｅａへ走行したもの）に達
したマウスの数を分子として表わした。途中例数の減少
はＭＭＣ中毒による死亡のためである。また５ａｆｅｔ
ｙ　　ａｒｅａへの走行所要時間（秒）の平均値上標準
誤差（Ｓ、Ｅ、）も算出し、ともに表５に示す。本発明
化合物（Ｉ）はマウスの学習、記憶改善、回復効果を有
することが明らかにされた。

実験例５ 本発明にかかる化合物の急性毒性を以下の方法で検討し
た。

すなわち、動物は雄性ｄｄｙ系５週令マウスおよび雄性
ウィスター系８逼令ラット５匹を１群として使用した。

化合物は生理食塩水に溶解して腹腔内投与（ｉ、ｐ、）
　、投与２４時間後に毒性を判定した。結果を表６に示
した。

表　６　急性毒性 〈発明の効果〉 本発明の一般式（Ｉ）の化合物は前記のように神経系細
胞の増殖や神経突起の形成および伸長に促進的な効力を
持ち、また神経障害ラット、マウス等においても神経再
生効果、運動機能回復効果および学習、記憶改善回復効
果を有し、末梢神経障害や中枢神経障害や痴呆などの神
経系患者の改善、治療に好適に使用されうる６また、知
覚・感覚機能及び自律機能に関与する神経組織・細胞の
障害に起因する神経系疾患の回復および改善、治療にも
好適に使用されることが期待される。

本発明の化合物（Ｉ）は、実験例１ないし４８よび表１
ないし５に示すように、対照のイサキソニン、メコバラ
ミン同等以上の生物学的活性を持つことが明らかにされ
た。また本発明の化合物（Ｉ）の毒性は、実験例５およ
び表６に示すように一般に弱い。本発明の化合物（Ｉ）
はこのように、一般番こ活性が高くまた毒性が弱い、安
全性の高い薬剤と考えられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここで、Ａは下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ で表わされる基であり、 Ｒ＾１は下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基、低級アル
   コキシ基又はフェニル基であり、 そして Ｒ＾４は水素原子、低級アルキル基、シクロヘキシル基
   、フェニル基、４−ハロゲノフェニル基、パラジフェニ
   ル基、２−ピリジル基又は２−チオフェニル基である、 但し、Ｒ＾３とＲ＾４は同時に水素原子ではない、で表
   わされる基、９−フルオレニル基又はトリフェニルメチ
   ル基であり、 Ｒ＾２は低級アルキル基であり、そして ｎは０又は１の数である、 で表わされるピリミジン類又は薬学的に許容されるその
   塩類。 ２、上記薬学的に許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩
   、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩
   、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒
   石酸塩、安息香酸、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩
   、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナ
   フタレンスルホン酸塩および第４級アンモニウム塩より
   成る群から選ばれる請求項第１に記載の化合物。 ３、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここで、Ａは下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ で表わされる基であり、 ここで、Ｒ＾１は下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基、低級アル
   コキシ基又はフェニル基であり、 そして Ｒ＾４は水素原子、低級アルキル基、シクロヘキシル基
   、フェニル基、４−ハロゲノフェニル基、パラジフェニ
   ル基、２−ピリジル基又は２−チオフェニル基である、 但し、Ｒ＾３とＲ＾４は同時に水素原子ではない、で表
   わされる基、９−フルオレニル基又はトリフェニルメチ
   ル基であり、 Ｒ＾２は低級アルキル基であり、そして ｎは０又は１の数である、 で表わされるピリミジン類又は薬学的に許容される塩類
   を活性成分として含有することを特徴とする神経疾患用
   治療薬。 ４、上記薬学的に許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩
   、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩
   、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒
   石酸塩、安息香酸、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩
   、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナ
   フタレンスルホン酸塩および第４級アンモニウム塩より
   成る群から選ばれる請求項第３に記載の治療薬。