JPS63264556A - 抗不整脈薬 - Google Patents

抗不整脈薬

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JPS63264556A
JPS63264556A JP63071713A JP7171388A JPS63264556A JP S63264556 A JPS63264556 A JP S63264556A JP 63071713 A JP63071713 A JP 63071713A JP 7171388 A JP7171388 A JP 7171388A JP S63264556 A JPS63264556 A JP S63264556A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗不整脈剤であるある種のインダンスルホン
アミｒおよびその中間体に関する。
本発明の抗不整脈剤は、心臓筋及び伝播組織における活
動可能な時間な長（しており、そしてそのことによって
期外刺激に対する無反応性を増加させている。従って、
本発明の抗不整脈剤は、バラアン　ウィリアムス（Ｖａ
ｕｇｈａｎ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ）　（抗不整脈作用、　
Ｅ、Ｍ、バウアンクィリアムス、アカデミツクプレスｓ
　１９８０　（Ａｎｔｉ　−ＡｒｒｈｙｔｈｍｉｃＡｃ
ｔｉｏｎ、Ｅ、Ｍ、Ｖａｕｇｈａｎ　　Ｗｌｌｉａｍｓ
　　、ＡｃａｉｅｍｉｃＰｒｅｓｓ）　）の分類に従っ
てクラス■に分類される。
本発明の抗不脈剤は、インビトロ（ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ）
およびインビボ（ｉｎ　Ｖｉｖｏ）の両方において心房
、心室及び伝播組織において効果的であシ、それゆえ心
房性および心室性細動を含む種々の心室および上室性不
整脈の治療および予防に有効である。それらは、インパ
ルスが伝播される速度を変化させないので、不整脈を悪
化、進行させる傾向が現在使われている薬剤（殆んどク
ラス■である）よりも少なく、更に神経学的副作用も少
ない。本化合物のあるものは、ある種の筋変力作用陽性
活性も持っておシ、それゆえに心臓ポンプ機能に障害の
ある患者にとっては大変有益である。
（課題を解決するための手段） 本発明は次式： （式中、２つのＲは同一°であって、各々−ＮＨＳＯ２
（Ｏｘ−０４アルキル）、−ＮＨ２または−Ｎ０２であ
シ；Ｘは０または直接的結合であシ； Ｒ１はＨ％ａｌ−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ，アルコキシ
またはハロゲンであシ；および ｎは１または２であるが、Ｘが０であるときはｎは２で
ある）の化合物およびその塩を提供する。
各Ｒが−ＮＨ８Ｏ２（ｃｌ−ｃ４アルキル）である式（
Ａ）の化合物は抗不整脈剤である。各Ｒが−ＮＯ２また
は各Ｒが−ＮＨ，である式（Ａ）の化合物は合成中間体
である。
さらに、本発明は次式： ％式％（１） （式中、Ｒ１はＨ％Ｃ１−Ｃ，アルキル、Ｃｌ−Ｃ４ア
ルコキシまたはハロゲンであシ： ２つのＲ２は同一であって、各々、Ｃ１−Ｃ４アルキル
であシ； ＸはＯまたは直接的結合であシ；およびｎは１または２
であるが、Ｘが００ときはｎは２である）の抗不整脈剤
およびその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましいアルキル基はメチルである。好ましいアルコキ
シ基はメトキシである。Ｃ３またはＣ４のアルキル及び
アルコキシ基は直鎖でも分枝鎖でも良い。１ハロゲン”
はＦ　、　Ｃ１、Ｂｒまたは工を意味する。
Ｒ１は好ましくはＨである。
式（Ｉ）の好ましい抗不整脈化合物は次式二式（Ａ）の
化合物は光学活性であシ、従って、本発明はＲＷ、Ｓ型
およびＲ／Ｓ混合型の化合物を含んでいる。
式（１）の化合物の薬剤学的に受容できる塩には、薬剤
学的に受容できる陰イオンな含む無毒性の酸付加塩を形
成する酸から形成される酸付加塩、たとえば下記のもの
が含まれる。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硫酸塩または硫化水素酸塩、リン酸塩またはリン酸水素
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、グルコン酸、安息香酸塩、メタンス
ルホン酸塩、Ｒンゼンスルホン酸塩（Ｂｅｓｙｌａｔｅ
）ならびにＦ−）ルエンスルホン酸塩。これらの酸は常
法により製造できる。
心房不応性についてこれらの化合物の効果を評価するた
めに、モルモットの右片側心房を生理食塩液なへれた浴
中に固定し、一端なフォーストランス：）ユーザーに連
結する。組織をフィールド電極によｐＩＨｚで刺激する
。８回目毎の基礎刺激（Ｓｌ）後に期外刺激（Ｓ２）を
導入することにより有効不応期間（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ
　ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ　ｐｅｒｉｏｄ。
ＥＲＰ　）を測定した。Ｓ２が再現性をもって伝播性応
答な引き出すまで、徐々に５ＩＳ２力ツノリング間隔な
延長する。これｔ！！：ＥＲＰと定義する。次いでＥＲ
Ｐを２５チ延長するのに要する化合物の濃度（ＥＤ２５
）を判定する。ＥＲＰは生理食塩液中でインキユベート
されたモルモット右乳頭筋においても測定する。筋肉の
一端な双極電極により刺激し、伝播され九二しクトログ
ラムを単極表面電極により反対側の末端において記録す
る。ＥＲＰは上記に従って期外刺激法により測定される
。伝導時間はディジタル記憶オシロスコープから、刺激
アーチファクトとエレクトログラムのピークとの間隔（
すなわちインパルスが筋肉の長さに沿って移動するのに
必要な時間）な測定することにより求められる。
心房および心室のＥＲＰ　ｌ、麻酔した、または意識の
あるイヌにおいても、心房または右心室が一定速度でベ
ースをとっている状態で期外刺激法により測足する。
式（Ｉ）の化合物は単独で投与することもできるが、一
般には意図する投与経路および標準的調剤法に関して選
ばれた薬剤学的キャリヤーと混合して投与されるであろ
う。これらは不整脈を伴う患者に、また不整脈を生じや
すい者に予防的に投与することができる。たとえばそれ
らは経口的に、デンプン、乳糖などの賦形剤な含有する
錠剤の形で、または単独で、もしくは賦形剤と混合した
カプセル剤として、または矯味矯臭剤もしくは着色剤を
含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形で投与するこ
とができる。それらを非経口的に、たとえば静脈内、筋
肉内または皮下に注射することもできる。非経口投与の
ためには、それらは無菌水溶液の形で用いるのが最良で
あシ、これらは他の溶質、たとえば溶液を等張にするの
に十分な塩類またはグルコースな含有してもよい。
心臓の状態、たとえば心室性および上室性不整脈、なら
びに心房および心室細動の治療処置または予防処置に際
しヒトに投与するためには、式（Ｉ）の化合物の経口用
量は平均的成人患者（７ｏｋｙ）につき２〜１５０■／
日（１日につき４回までに分割して摂取される）であろ
う。静脈内投与のための用量は必要に応じ１回につき１
．０〜２０■であると予想される。重症の心臓性不整脈
は、速やかに正常なリズムに転換するために、静脈内投
与経路により治療することが好ましい。たとえば一般的
な成人患者個体につき、錠剤またはカプセル剤は２〜５
０■の有効化合物な、薬剤学的に受容できる適切なビヒ
クルまたは中ヤリキー中に含むであろう。開業医に周知
のように、処置される対象者の体重および状態に応じ’
？［更することができる。
従りて本発明は前記式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬
剤学的に受容できる塩、ならびに薬剤学的に受容できる
希釈剤またはキャリヤーからなる薬剤組成物な提供する
。
また本発明は、ヒトに有効量の式（Ｉ）の化合物もしく
はそれらの薬剤学的に受容できる塩、または上記の薬剤
組成物な投与することよりなる、ヒトにおいて心臓性不
整脈な予防または軽減する方法なも提供する。
本発明はさらに、薬剤として用いられる、特に抗不整脈
薬として用いられる式（Ｉ）の化合物、またはそれらの
薬剤学的に受容できる塩を提供する。
本発明は、心臓性不整脈の予防または軽減に用いる薬剤
の調製に用いられる犬山の化合物、またはそれらの薬剤
学的に受容できる塩なも提供する。
犬山の化合物は、Ｒが−ＮＨ２である式（Ａ）の化合物
’ｅＣ１−Ｇ＜アルカンスルホニル・クロリドもしくは
プロミドの使用又は無水アルカンスルホン酸の使用によ
りてアシル化して調製される。明らかに、少なくとも２
等口のアシル化剤が必要であシ、もちろん、最終産物の
各Ｒ基は同一になる。
反応は一般に室温で行われ、そしてピリジン、トリエチ
ルアξン、炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムのよう
な酸受容体の存在下で行っても良い。酸受容体の存在は
、アルカンスルホニル・クロリドもしくはプロミドが使
用されるときには特に有効である。実際に溶媒としてか
つ酸受容体として機能するピリジン中でアルカンスルホ
ニルクロリドを使用する反応を行うことは非常に便利で
ある。式（Ｉ）の生成物は一般的な方法によりて単離、
精製できる。
Ｒが−ＮＨ２である式（Ａ）の出発物質は、一般的方法
に従ってＲが−Ｎ０２である対応する化合物の還元（例
えば、室温付近で酢酸エチルもしくは酢酸エチルとメタ
ノールの混合物のような適当な有機溶媒中でのＨ２／ｐ
ｄ／Ｇを用いることによって）によって調製することが
できる。
各Ｒが−ＮＯ２である式（Ａ）の出発物質は次に示す方
法により調製される。
各Ｒが−Ｎ０２である化合物（Ａ） Ｑ　ハＣＩ　、　Ｂｒ　、　Ｉ　、　７１タンスルホニ
ルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシマタはトルエンス
ルホニルオ中シのような易脱離基である。好ましいＱは
Ｂｒである。反応は一般的に有機溶媒中（例えば、アセ
トニトリルもしくはアセトニトリル／エタノール）で炭
酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウムのような塩基の存
在下で還流しながら行なわれる。
インダンの出発物質は製造例１〜３に詳細に示めされた
手順によって調製することができる。置換すれたニトロ
ベンゼンの出発物質は一般に知られた化合物であるかま
たは次の製造例において述べられているような従来技術
の方法と同様の方法で調製できる。
ｎが１もしくは２でありかつＸが直接的結合であるとき
、下記の合成経路（α）及び（ｂ）（次の製造例におい
て詳しく示される）も各Ｒが−Ｎｏ２である式ＴＡ）の
出発物質の調製に使用できる。
（α）　　Ｃｎ＝２） 下記の実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製法を示してい
る。
実施例　１ ５−メタンスルホンアミド−２−（Ｎ−（２−（４−メ
タンスルホンアミジフェノキシ）−エチル）−Ｎ−メチ
ルアミンコインダン ５−アミノ−２−［”Ｎ−（２−（４−アミノフェノキ
シ）エチル）−Ｎ−メチルアミノコインダン（０，２５
１１）　ｋ含むピリジン溶液にメタンスルホニル・クロ
！Ｊ　ト”　（０，１５ｍＪ）　ｋ加え、そして反応混
合物な室温で１７時間攪拌した。次に溶媒を真空下で蒸
発させてガムを得た。そしてガムなメタノール（Ｏｌか
ら１％までの濃度勾配）を含む塩化メチレンで溶出する
シリカ上でのカラムクロマトグラフィにより精製した。
生成物な含む分画な集めて真空下で蒸発させて、泡状の
表題の化合物（収量０．０６　ＩＩ）な得た。
’Ｈ−Ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣ１３）：δ＝７．２５（ｄ
　、　２Ｈ）　；７．２（ｄ。
ＩＨ）　ｓ　７．１　（ｓ−ＩＨ）　ｐ　７−０　（（
Ｌ　＊　ＩＨ）　ｐ　６．９５　（（１−２Ｈ）　、ｅ
４ａ（ｔ、２Ｈ）；３．５ｓ（ｔ、ｘＨ）；３．ｘ（ｍ
、２Ｈ）；３．ｏｓ（’＊３Ｈ）；３．０（’、３Ｈ）
；２．９（ｍ、４Ｈ）；２．４５（ａ、３Ｈ）。
実施例　２ ５−メタンスルホンアミド−ｚ−［Ｎ−（４−メタンス
ルホンアミドフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕インダ
ン ５−アミノ−２−（Ｎ−（４−アミノフェネチル）−Ｎ
−メチルアミンコインダン（０，２８，９）を含むピリ
ジン溶液（３ｏｄ）にメタンスルホニル・クロ１．１　
）”　（０，１５５Ｔｎｌ）を加えそして反応混合物を
室温で１７時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸気させてガ
ムを得た。そしてガムを塩化メチレンに溶し、重炭酸ナ
トリウム水溶液及び塩溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４
）Ｌ、そして真空下で蒸発させた。その残渣なメタノー
ル（０チから２チまでの濃度勾配）を含む塩化メチレン
で溶出するシリカ上でのカラムクロヤトグラフィーによ
って精製し、そして生成物を含む分画な集め、真空下で
乾固するまで蒸発させて泡状の表題の化合物（収ｉ０．
２７．９）’に得た。
分析チ：− 実測値：　　　　　　　　Ｃ，５４５；Ｈ，６，２；Ｎ
、　９．３５；Ｃ２ｏＨｚ７Ｎａｏ４Ｓｚの理論値：　
Ｃ，５４，９；Ｈ，６，２；Ｎ、９．６゜’Ｈ−Ｎ、ｍ
、　ｒ、　（ＣＤＣｅ３）　：δ＝７．２　（ｑ−４Ｈ
）　；　７−１５　（ａ　−ｔＥ（）　ｊ７、ｘ（ｅ、
ｌＨ）；７．ｏ（ａ、ｌＨ）；ａＡｓ（ｔ、ＩＨ）；ａ
Ｄｓ（ｍ、ｚＨ）；３Ω（ａｔ６Ｈ）；２９５（ｍ、２
Ｈ）；２９０（ｍ、２Ｈ）；２８５（ｍ、２Ｈ）；２４
（８，３Ｈ）。
実施例　３ ５−メタンスルホンアミド−２−（Ｎ−（４−メタンス
ルホンアミドベンジル）−Ｎ−メチルアミンコインダン ５−アミノ−２−（Ｎ−（４−アミノベンジル）−Ｎ−
メチルアミノ〕インダン（１，１Ｆ　＞を含むピリジン
溶液にメタンスルホニル・クロリド（０，５３Ｆ−７）
　　’に加え、そして反応混合物を室温で１７時間攪拌
した。溶媒を真空下で蒸発させて取）除き、残渣な塩化
メチレンに入れて、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、そして真空下で蒸気させた。
生成したガムはメタノール（０チから２％まで）を含む
塩化メチレンで溶出するシリカ上でのカラムクロマトダ
ラフィーによって精製した。生成物な含む分画な集めて
、真空下で乾固するまで蒸発させて無色の泡状の表題の
化合物を得た。この泡状物をクロロホルムに溶し、そし
てその溶液を真空下で乾固するまで蒸発させて無色の泡
状物として表題の化合物（収ｉ　０．２．９　）を得た
。
±に二 実測値：　　　　　　　　　　　　Ｇ　−ｓ　４．ｏ　
ｐ　Ｈ−ｓ、ｏ　ｐ　Ｎ　−９，ｓ　ｐＣ１９Ｈｚ５Ｎ
３０４３ｓＧＨＣ；１３の理論値”：Ｃ，５３，９；Ｈ
，５，９；Ｎ、９．６゜９生成物が溶媒和物である事実
がＨ−核磁気共鳴分析によって検出されその量が測定さ
れた。
’Ｈ−Ｎ、ｍ、ｒ、（ＴＦＡａ）：δ＝７．７２（ｇ＃
ＩＨ）；７．６３（ｔ、ｌＨ，＋；７．４５　（＋Ｉｓ
　２Ｈ）　ｓ　７．４　（ｔ−２Ｈ）　ｐ　７．３ＣＢ
　ｅ　ＩＨ）　ｔ　４．８　（Ｉｉ、ＩＨ）　ｔ４．５
　（ｍ　ｐ　ＩＨ）　ｐ　４３５　（”　ｅ　ＩＨ）　
ｓ　３．６　（ｍｓ　４Ｈ）　ｓ　３．２　（’Ｌ　＊
　６Ｈ）　ｓ２．９（（１，３Ｈ）。
下記の製造例は、実施例中で使用されている出発物質の
調製法を示している。
製造例　１ ２−ホルミルアミノインダン 蟻酸 無水酢＃１．（４Ｑｍｔ）および蟻酸（２０＋１７）’
に混合し、５０℃に加熱して１５分間攪拌した。塩酸２
−アミノインダニ’　（２５ＪＦ）　（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、、１９８０年、２３巻、７４５頁を参議および
酢酸ナトリウム（２０ｇ）を上記混合液に添加し、セし
て室温で２４時間攪拌した。反応混合液を氷水中に注ぎ
込み、塩化メチレンで３回抽出した。有機層な一緒にし
て、水および炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）して真空下で蒸発させて表題の化合物（収量
１７．６Ｌ融点７２−７４℃）を得た。
分析俤ニー 実測値：　　　　　　Ｃ，７４，２５；Ｈ，７，０；Ｎ
、　８．６；Ｃ１ｏＨ１１ＮＯの理論値：Ｃ，フ４．５
；Ｈ，６，９；Ｎ、　８．７゜’Ｈ−Ｎ、ｍ、　ｒ、　
（ＣＤＣ６３）　：δ＝８．０　（ｓ　、ＩＨ）　ｐ　
７．１　（ｓ　−４Ｈ）　ｔ４．７　（ｍ　、　ｔＨ）
　；　３．４　（ａａ、　２Ｈ）　；２．８　（ａａ、
ｚＨ）　。
製造例　２ ２−ホルミルアミノ−５−ニトロインダン温度を０℃−
５℃の間に保ちつつ、２−ホルミルアミノインダン（４
ｓ、９）を発煙硝酸（３０−％濃度１．５　Ｍｍｌ　）
に少しづつ加えた。０℃で１時間攪拌゛した後、反応混
合物を氷水中に注ぎ込み、そして塩化メチレンで抽出し
た。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＣ）ａ）して真空下で蒸発させて油状物を得た。
その油状物を、ヘキサン（２０チからＯチへの濃度勾配
）を含む塩化メチレン、続いてメタノール（０から２チ
ヘの濃度勾配）を含む塩化メチレンで溶出するシリカの
カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含
む分画な集めて、そして蒸発させて表題の化合物（収ｉ
；に７．７！／、融点９１−９２℃）を得た。
分析チ：− 実測値”Ｃ５８，１）Ｈｓ４．８；ＨＩ１３．５；Ｃｌ
０Ｈ１ＯＮ２０３の理論値：　Ｃ，５８，２５；Ｈ，４
，９；Ｎ、１３．６゜製造例　３ 塩酸２−メチルアミノ−５−ニトロインダン０−５℃に
冷却された２−ホルミルアミノ−５−二トロインダン（
４，６，９）および水素化ホウ素ナトリウム（４，２２
Ｎ　）を含むテトラヒト９０フラン（６ｓｍＡり混合液
に、攪拌しながら酢酸（ｓ、４ｍ）を滴下した。０−５
℃で１５分間攪拌を続けた後、反応混合物を２時間加熱
還流した。その反応混合物な真空下で乾固するまで蒸発
させ、残渣に２Ｍ塩酸で希釈し、そして炭酸す）　ＩＪ
ウム水溶液で塩基化＜ｐＨが約１２になるまで）して塩
化メチレンで抽出した。有４ａ層を乾燥（Ｍ、１ｉｌｓ
○４）シ、真空下で蒸発させ、その残留物なエーテル性
塩化水素を加えて攪拌して沈殿な生じさせた。濾過によ
り沈殿物を取シ、乾燥して表題の化合物（収量１．５．
Ｆ。
融点２２１−２２３℃）を得た。
分析Ｓニー 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，５２，７５；Ｈ，５，
６；Ｎ、　１２．１５；Ｃｌ０Ｈ１２Ｎ２０２　、ＨＧ
ｌの理論値：Ｇ、５２．５；ＨＩ３．７；Ｎ、１２．２
５゜製造例　４ ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−ニトロフェノギシ
）エチル）アミンツー５−二トロインダン 塩酸２−メチルアミノ−５−ニトロインダン（０，４６
９＞、２−ブロモエトキシ−４−二トロベンゼン（０，
４’１）ＣＣ，Ａ、、１９６０年、５４巻、１１０４６
αな参照〕および炭酸カリウム（２ｇ）をアセトニトリ
ル（５０ｍ）／エタノール（２ｏｍＪ）の溶液に加えて
２０時間加熱還流した。溶媒な真空下で蒸発させること
によって除去し、残渣す水で希釈して塩化メチレンで抽
出した。有機層？乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、蒸発させて油
状物を得た。その油状物を、メタノール（Ｏから１％へ
の濃度勾配）？含む塩化メチレンで溶出するシリカのカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む分画
な集め、蒸発させて油状物として表題の化合物（収ｉｏ
、２ｓ、ｐ）を得た。
Ｈ−Ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＯｌｓ）”δ＝”　（ｄ＊　２
Ｈ）　ｐ　７−９　（ｍ　、２　Ｈ）ｐ７、ｚ（ａ、ｌ
Ｈ）；ｓ、ｓ（ａ、２Ｈ）；ｔｌ（ｔ、２Ｈ）；３．４
（ｍ、　ＬＨ）；２．９（ｂｒ　ｄ、　４Ｈ）　；２．
８（ｔ、　２Ｈ）　；２．３ＣＢ　、　３Ｈ）　。
製造例　５ ５−アミノ−２−ＣＮ−（２−（４−アミノンエノキシ
）エチル）−Ｎ−メチルアミノ〕インダン ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−ニトロフェノ會シ
）エチル）アミノコ−５−ニトロインダン（０，３ｇ）
を５チｐｄ／Ｃ（０，０３，９）を含む酢酸エチル（Ｓ
ｏｍＪ）に溶解した溶液を、水素気流下（２０６，８ｋ
Ｐα（３０ｐ−ｓ、ｉ））で２時間室温で攪拌した。触
媒を濾過により除去してろ液を真空下で蒸発させてガム
状物として表題の化合物（０，２ｓ　Ｉ　）を得た（ガ
ム状物は更に精製することなくそのままで使用できた）
。
製造例　６ ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）アミ
ノコ−５−ニトロインダン 塩酸２−メチルアミノ−５−ニトロインダン（０，４５
＃　）、臭化４−ニトロフェネチル（０，４６，９）お
よび炭酸カリウム（２，９）をアセトニトリル（３０１
ｄ）に加えて３日間加熱還流した。反応混合物を濾過し
、戸液を真空下で蒸発させて、モして残渣をメタノール
（０チから１チの濃度勾配）を含む塩化メチレンで溶出
するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。生
成物を含む分画を集め、真空気で蒸発させてガム状物を
得た。ガム状物をエタノールから結晶化させて表題の化
合物（収量０．１６．９　、融点１３８−１４１’Ｃ）
を得た。
分析％ニー 実測値：　　　　　　　Ｃ，６２，８；Ｈ，５，５；Ｎ
、１２．１；Ｃｌ８Ｈ１９Ｎ３０４の理論値：　Ｃ，６
３，３；Ｈ，５，６；Ｎ、１２．３・’Ｈ−Ｎ、ｍ、ｒ
、　（ＣＤＣ１３）　：δ＝８．２　（’ｉ　−２Ｈ）
　；　８．１　（ｄ＊　ｌＨ）　ｙ８．０５（ｓ、　Ｉ
Ｈ）　；７．４（４，２Ｈ）；７．３（（Ｌ、　ＩＨ）
；３．５（ｔ、　ＬＨ）；３、ｘｓ（ｑｙ　２Ｈ）　；
２．９（ｍ、　４Ｈ）　；ｚ、ｓ（ｔ、　２Ｈ）　；２
．４（１５，３Ｈ）。
製造例　７ 塩酸２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）
アミンコインダン ２−インダン（２，８、ｌｉｉ　）、Ｎ−メチル−４−
ニトロフェネチルアミン（３，ｓ３，９）（Ｊ、○、Ｃ
，、（１９５６年）。
２１巻、４５頁を参照）およびトルエン−４−スルフォ
ン酸（０，１，ｌｉｉ　＞を含むトルエン（１０Ｑｄ）
をディーン・スターク（Ｄｅａｎ　ａｎｃｌ　５ｔａｒ
ｋ）７）装置を用いて１時間加熱還流した。そしてその
際生成した全ての水（約０．４１１Ｌｌ）は共沸蒸留に
より除去した。溶媒は真空下で蒸発させ、その残渣をエ
タノール（１０Ｑｔｎｌ）に溶して水素化ホウ素ナトリ
ウム（０，８ｇ）を加えて、混合物を室温で６時間攪拌
した。
その混合物を１０分間加熱還流し、冷却して真空下で乾
固するまで蒸発させた。残渣に２Ｍ塩酸（１５０ＷＬｌ
）を攪拌しながら加え、そして３０分後に半固体の沈殿
物を濾過して取り除き、Ｐ液をエーテルで洗浄し、乾燥
して表題の化合物（収量１．２ＩＩ、融点２０１−２０
３℃）を得た。
至所ｊユニ 実測値、　　　　　　　　　Ｃ，６４，９５；Ｈ，６，
４；Ｎ、　８．４；Ｃ１５ＨｚｏＮ２０２．ＨＯｌの理
論値：　Ｇ、６４．８５；Ｈ，６，４５；Ｎ、８．３゜
’Ｈ−Ｎ、ｍ、ｒ、（Ｄ）、（Ｓｏ　ｄ６）：δ＝８．
３　（ｄ　、　２Ｈ）　；　７．６　（ｄ　、　２Ｈ）
　；７２（ｑｔ　４Ｈ）　ｐ　４．２（ｑｕｉｎｔｅｔ
、ＩＨ）　；３．４（ｍ、　８Ｈ）　；２３（ｄ、　３
Ｈ）　。
製造例　８（！！造例６の別法） ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）アミ
ン〕−５−二トロインダン 一５℃に冷却された発煙硝酸（２ｏｍｌ　、濃度１．５
Ｅ／ｄ）に塩酸２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフ
ェネチル）アミンコインダン（１，２１１）を１０分間
で少しづつ加えた。、攪拌を更に２分間続けて後、反応
混合液を氷水中に注いだ。水を含む混合物を塩化メチレ
ンで抽出し、有機溶媒中の抽出物を重炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄し、乾燥（ＭＪＳＯ４）Ｌ−て真空下で乾固
するまで蒸発させた。残渣をエタノールから再結晶させ
て表題の化合物（収量０．７８ｇ、融点１３Ｂ−１４０
℃）を得た。
製造例　９ ５−アミノ−２−ＣＮ−（４−アミノフェネチル）−Ｎ
−メチルアミンコインダン ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）アミ
ノコ−５−二トロインダン（０，５，９）を５’４　ｐ
ｉ／Ｃ（０，０５１’）を含む酢酸エチル／エタノール
（４０ｖＬＶＩＯゴ）に溶した溶液を、水素気流下（、
２０６，８ｋＢａ（３０ｐｓｉ）　）で４時間室温で攪
拌した。
触媒を濾過により除去し、Ｐ液を真空下で蒸発させてガ
ム状物を得、そしてエーテルで摩砕した。
エーテルをデカンテーシ嘗ンにより流し出して真空下で
乾固するまで蒸発させて表題の化合物（収量０．３３　
Ｎ　）を得た。少量のサンプルを取り、ジイソプロピル
エーテルから再結晶させて融点を測定すると１１２−１
１４℃でありた。
死所エユニ 実測値：　　　　　　Ｃ，７６，６；Ｈ，８，３；Ｎ、
　１４．６；０１８Ｈ２３Ｎ３の理論値：　Ｃ，７６，
８；Ｈ，８，２；Ｎ１１４．９゜’Ｈ−Ｎ、ｍ、ｒ、　
（ＣＤＣｌａ）　：δ＝７．０５（ｄ、２Ｈ）ニア、０
（ｄ、ＩＨ）；ｓ、７（ａ、ｚＨ）；ｓ、５ｓ（ｓ、ｘ
Ｈ）；ｓ、ｓ（ａ、ＩＨ）；ａ、５（ｂｒ　ｓ。
４Ｈ）　；３，４（ｑｕｉｎｔｅｔ、　ＩＨ）；３．０
（ｍｌ　２Ｈ）　；２．８（ｍｌ　２Ｈ）　；ｚ、７（
ａ、　４Ｈ）　；２．４（ｓ、　３Ｈ）　−製造例　１
０ 塩酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）インダン ２−インダノン（５，２８，９）、Ｎ−ペンシルメチル
アミン（４，８４、Ｆ　）および４−１ルエンスル７オ
ン酸（ｏ、１５１１　）をトルエン（１２０ゴ）に溶し
た溶液をディーン・スタークの装置で１．５時間加熱還
流し、その際生成し死水（約Ｑ、Ｂｉｇ）は共沸蒸留に
より除去した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエタノ
ール（１５０ｘＡりに溶し、そこに水素化ホウ素ナトリ
ウム（１，，６＃　）を加えてその混合物を室温で１７
時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて残渣を２Ｍ塩
酸（２０Ｑ＋ｎｌ）で慎重に希釈した。酸溶液を塩化メ
チレン（２Ｘ１００ｄ）で２回抽出し、有機の抽出物を
集めて真空下で蒸発させて残渣を得た。
そして残渣をイソプロパツールで摩砕して生成した沈殿
物を濾過により除去し、乾燥して表題の化合物（収量２
．５Ｌ融点２０４−２０６℃）を得た。
分析チ：− 実測値：　　　　　　　　Ｃ、７４，１；Ｈ，７，４；
Ｎ　、　５．０　；Ｃ１７Ｈ１，Ｎ、ＨＣｌの理論値：
Ｃ，７４，６；Ｈ，？、４；Ｎ、５．１゜Ｈ−Ｎ　、　
ｍ　、　ｒ　、　（ｃＤｃ１３　）　：δ”７−７　（
ｄ（Ｌ　−２Ｈ）　ｓ　７．５　（ｍ　ｅ　３Ｈ）　ｓ
７．１５　（（１，４Ｈ）　；４．４（ｑ＋　ＩＨ）　
；４．１５（（Ｌ、　ＩＨ）　；４．０５（ｑｕｉｎｔ
８ｔｔｌＨ）　；３．８（（１，ＩＨ）　；３．６（ｃ
ｔ＃ＩＨ）　；３．５（ｑ＊ｘＨ）；３２ｓ（ｑ、ｘＨ
）；２．ｓ（ａ、ａＨ）。
製造例　１１（製造例１０の別法） 塩酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）インダン ２−メチルアミンインダ７　（０，６５１１）　（Ｊ、
Ｍｅａ。
Ｃｈｅｍ、、１９８０年、２３巻、７４５頁を参照）、
臭化ベンジル（０，６，９）および炭酸カリウム（１，
０１）を溶かしたアセトニトリルを８時間加熱還流した
。そして反応混合物を濾過して真空下で乾固するまで蒸
発させた。生成した油状物を酢酸エチルに溶し、エーテ
ル性塩化水素で希釈して濾過によりて沈殿物を集めた。
その沈殿物をイソプロパツールから再結晶させて表題の
化合物（収ｉ　０．５．９　、融点２０４−２０６℃）
を得た。
製造例　１２ ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ
コ−５−二トロインダン 一５℃に冷却された発煙硝酸（２５ｍ／）に塩酸２−（
Ｎ−ペン夛ルーＮ−メチルアミノ〕インダン（２，６，
９）を１０分間で少しづつ加えた。攪拌な更に２分間続
けた後、反応混合物を氷水中に注いだ。
水をデカンチー７１ンで取シ除きガム状物を得た。
ガム状物を塩化メチレンに溶し、水および飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＪＳＯ＋）Ｌ。
て真空下で蒸発させて表題の化合物（収量２．４１　’
）を得た。サンプル（０，Ｉ　ＩＩ）をエーテルに溶し
、エーテル性塩化水素で処理した。生じた沈殿物を濾過
によｐ集め、乾燥して表題の化合物の塩酸塩（融点２１
０−２１２℃）を得た。
分析ｑ６二− 実測値：　　　　　　　　　　　　Ｇ、５５．２；Ｈ，
５，０；Ｎ、１１．２；ＣエフＨ１７Ｎ３０４−ＨＣ１
！−３ＡＨｚＯの理論値：０，５４．８；Ｈ，５，１；
Ｎ、１１．３・Ｈ−Ｎ、ｍ、ｒ、（ＴＦ、Ｍ）：δ＝８
．８（ｅ、ＩＨ）；８．７（ｔ、ＩＨ）；８．３５（＋
１．２Ｈ）　；ｓ、ｘ（ａ、　ｔＨ）　；７．ｃ＋ｃｍ
ｓ　ＩＨ）　；７．６（ａｔＩＨ）　；ｓ、ｏ（ａ、　
ＩＨ）　；４．７（ｍ、　ＩＨ）　；４．６（（Ｌ、　
ＩＨ）　；３．８（ｍ＝　４Ｈ）　：　３．ｏ　（ｓ　
ｅ　３Ｈ）　。
製造例　１３ ５−アミノ−２−（Ｎ−（４−アミノベンジル）−Ｎ−
メチルアミンコインダン ５チｐａ／Ｃ（、０，２５１りを含む酢酸エチルに２−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノコ−
５−二トロインダン（２，３，９）を溶した液を水素気
流下（２０６，８ｋＰａ　（３０ｐａｉ）　）で１時間
室温で攪拌した。触媒を濾過により除去し、Ｆ液を真空
下で乾固するまで蒸発させた。残渣をメタノール（０か
ら１１の濃度勾配）を含む塩化メチン／で溶出するシリ
カのカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含
む分画な集め、蒸発させて油状物として表題の化合物（
１，１，９）を得た。この油状物は更に精製することな
くそのままで使用できた。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（Ａ） （式中、２つのＲは同一であって、各々−ＮＨＳＯ＿２
    （Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、−ＮＨ＿２または−ＮＯ
    ＿２であり；ＸはＯまたは直接的結合であり； Ｒ＾１はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４
    アルコキシまたはハロゲンであり；および ｎは１または２であるが、ＸがＯであるときはｎは２で
    ある）で表わされる化合物またはその塩。
  2. （２）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（ I ） （式中、Ｒ＾１はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１
    −Ｃ＿４アルコキシまたはハロゲンであり； ２つのＲ＾２は同一であって、各々Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
    キルであり； ＸはＯまたは直接的結合であり；および ｎは１または２であるが、ＸがＯのときはｎは２である
    ）で表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩
    。
  3. （３）Ｒ＾１がＨでありかつ各Ｒ＾２がメチルである、
    請求項１記載の化合物。
  4. （４）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（ I Ａ） で表わされる請求項２記載の化合物。
  5. （５）請求項２、請求項３もしくは請求項４記載の式（
    I ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩及び
    薬学的に許容される希釈剤もしくは担体より成る薬学的
    組成物。
  6. （６）薬剤として使用するための、請求項２、請求項３
    もしくは請求項４記載の式（ I ）の化合物またはその
    薬学的に許容される塩。
  7. （７）抗不整脈剤として使用するための薬剤の製造にお
    いて、請求項２、請求項３もしくは請求項４記載の式（
    I ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用
    。
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