KR870000341B1 - 나프탈레닐 이미다조피리딘 및 그의 유도체의 제조방법 - Google Patents

나프탈레닐 이미다조피리딘 및 그의 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

나프탈레닐 이미다조피리딘 및 그의 유도체의 제조방법
본 발명은 일반식(I)및 (Ia)의 이미다조 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1및 R2각각은 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 알릴옥시, 프로파질옥시, 벤질옥시, (C₁-C₄알킬)티오, (C₁-C₄알킬)설피닐, (C₁-C₄알킬)설포닐, 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-또는 디-(C₁-C₄알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 또는 Z-Q-치환된 C₁-C₄알콕시(여기에서 Q는 산소, 황, 설피닐, 설포닐, 또는 결합이고, Z는 C₁-C₄알킬, 페닐 또는 할로, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, (C₁-C₄알킬)티오,(C₁-C₄알킬)설피닐, 또는 (C₁-C₄알킬)-설포닐로 치환된 페닐임)이고, G와 D는 둘다 N이거나,또는 G는 N이고 D는 CH이다.
강심 배당체 및 아드레날린 효능성 아민은 울혈성심 부전의 치료에 이용되는 중요한 변력성 제제이다. 강심 배당체 특히 디기탈리스가 가장 자주 처방되는 약중의 하나이지만, 그들은 낮은 치료 지수 및 불균칙한 흡수와 같은 여러가지의 문제점을 지니고 있으며 생명을 위협하는 부정맥 및 해로운 약물-약물 상호작용과도 관계가 있다. 또한, 많은 환자들이 이들 제제에 반응을 보이지 않거나 치료불응성으로 된다. 도파민 및에피네프린과 같은 아드레날린 효능성 아민은 양성 변시성작용(positive chronotropic effect)이 있고, 부정맥을 유발할뿐 아니라 경구로는 효과가 없기 때문에 그 이용에 한계가 있다.
아주 최근에, 새로운 종류의 변력성 제제가 발전되었다. 이들 중에서,2-페닐-이미다조[4,5-b] 피리딘(미합중국 특허 제3,985,891호 및 제4,327,100호) 이 변력성 및 항응고 작용을 지닌 것으로 밝혀졌다. 미합중국 특허 제4,299,834호, 독일연방공화국 공개공보 제3,044,497호, 및 유럽특허원 제49,407호에는 유사하게 치환된 퓨린 및 6-하이드록시-이미다조[4,5-b] 피리딘 유도체가 기술되어 있다. 또한 동족체 이미다조[4,5-c]피리딘이 변력 작용을 나타내는 것으로 보고 되었다(참조, 유럽 특허원 제72,926호 및 제79,083.호).
본 발명은 일련의 나프탈레닐이미다조 유도체 및 약제학적 제제를 나타내고 있다. 이들 화합물은 혈압 및맥박에 거의 영향을 주지 않으면서 경구적으로 효과가 있는 유용한 양성 변력성제제이다. 또한 이 화합물들은 혈관확장, 기판지이완, 및 항응고 활성을 지니고 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 상기의 일반식( I ) 또는 ( I a)화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
일반식(I) 및 (Ia)는 서로 토오토메르 구조이다. 이미다조 질소 원자의 하나에 수소 원자를 갖는 이미다조 화합물(에, 일반식 I)은 다른 이미다조 질소원자상에 수소원자를 갖는 상응하는 토오토메트 형태(예,일반식 Ia)를 갖는다. N-비치환된 화합물과 마찬가지로, 각각의 토오토메르형은 나머지 다른 하나와 평형 상태로 존재하며, 다른 하나가 존재하지 않고는 제조 또는 분리되지 않는다. 본 명세서에서는 이 두가지 형태를 함께 언급한다. 따라서 G가 N이고 D가 CH인 일반식 I(Ia)의 화합물은 2-(2-나프탈레닐)-1H(또는 3H)-이미다조[4,5-c]-피리딘이고, G 및 D가 모두 N인 화합물은 8-(2-나프탈레닐)-7H (또는실9H)-퓨린이다. 편의상, 이들 화합물을 일반식 I(Ia)의 화합물로서 언급하거나 또는 질소 원자상에 수소원자가 있음을 분명히 나타내지 않는 명칭으로서 언급한다.
바람직한 그룹의 화합물은, 각각의 R1및 R2가 독립적으로 수소, C1-C₄ 알킬, C1-C₄ 알콕시, 할로겐,Cl-C₄ 알킬)티오,(C₁-C₄ 알킬)설파닐,(C₁-C₄ 알킬)설포닐, 또는 Z-Q-치환된 C₁-C₄ 알콕시인 일반식 I(Ia)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는그의 염이다.
상기에 정의한 특히 바람직한 화합물은 "C₁-C₄ 알킬"이 메틸이고, "(C₁-C₄ 알킬)설피닐''이 메탈설피닐이며, (C₁-C₄ 알킬)-설포닐"이 메틸 설포닐이고, "Cl-C₄ 알콕시"가 메톡시인 화합물이다.
바람직한 Z-Q-치환된 C₁-C₄ 알콕시 화합물은 C₁-C₄ 알콕시가 에톡시 또는 n-프로폭시이고, Q가, 산소, 황 또는 설피닐이고, Z가 C1-C₄ 알킬, 페닐 또는 할로, C1-C₄ 알콕시, 또는 하이드록시로 치환된 페닐인 화합물이다. 1' 또는 3' 위치에서 수소 또는 C1-C₄ 알콕시, 특히 메톡시로 치환된 화합물 및 6'-위치에서 수소, C₁-C₄ 알콕시,(C1-C₄ 알킬)설피닐, 또는 (C₁-C₄ 알킬)설포닐로 치환된 화합물이 특히 바람직하다.
또한 G가 N이고 D가 CH인 화합물, 즉,2-(2-나프탈레닐)이미다조[4,5-c]피리딘이 바람직하다.하기의 정의는 본 명세서에서 사용되는 여러가지 용어에 관한 것이다. "할로"란 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 의미한다.
"C1-C₄ 알킬"이란 탄소수 1내지 4의 직쇄 및 분지된 지방족 라디칼을 의미하며 메틸, 에틸, 프르필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,2급부틸, 및 3급-부틸이 포함된다.
''C₁-C₄ 알콕시''에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 및 3급-부톡시와 같은 탄소수 1내지 4의 직쇄 및 분지된 지방족 에테르 라디칼이 포함된다.
일반식(I)및 (Ia)의 본 발명의 화합물은 그 분야에서 공지된 여러가지 방법으로 제조할 수 있다. 바람직한 제조 방법은 일반식(III)아민의 일반식(IV)화합물과의 반응으로 이루어진다.
Figure kpo00002
상기 식에서, A는 아미노이고, B는 -COOH이며, R1및 R2는 전술한 바와 같다.
용매를 사용하지 않고 반응을 수행할 수도 있으나, 일반적으로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸렌 글리콜,피리딘,아세톤, 옥시염화인, 폴리인산등과 같은 비활성 용매중에서, 임의로는 피리딘 또는 트리에틸아민과같은 염기및 p-톨루엔설폰산과 같은 촉매량의 산 또는 옥시염화인, 오산화인, 또는 염화티오닐과 같은 탈수제의 존재하에서 수행한다.-20내지 250℃, 바람직하게는 50내지 200℃의 온도에서 반응을 수행한다.
다른 유사한 제조방법이 또한 알려져 있다. 일반식(IV)의 카복실산 유도체를 반응 조건을 적당히 변형시킴에 따라 상기의 공정에 이용할 수 있다. 예를들어, 일반식(IV)의 아미도 유도체는 일반식(III)의 디아민.유도체와, 바람직하게는 승온, 특히 100내지 150℃의 온도 범위에서 탈수제 또는 염기의 존재하에서 축합시킬때 나프토산으로 치환될 수 있다. 일반식(IV)의 B가 시아노인 경우에, 일반식(III)의 디아민과의 반응은 통상적으로 120내지 180℃의 온도에서 p-톨루엔 설폰산과 같은 촉매량의 산 존재하에서 수행한다. B가 티오아미드 유도체인 경우에, 일반식(III)의 디아민과의 축합은 100내지 150℃의 온도에서, 에틸렌 글리콜과 같은 용매중에서 가장 잘 이루어진다. 일반식(III)에서 A가 할로겐인 경우에, 반응은 일반식(IV)의 각각의 아미딘 유도체와 함께 수행한다. 그 중간체를 먼저 분리하거나 동일 반응계 내에 생성시키고, 이어서 승온,바람직하게는 100내지 200℃의 온도에서 폐환시킨다.
상기의 바람직한 도식에서, 일반식(IV)의 나프트산(B가 -COOH인)이 치환되지 않거나 또는 비활성 작용기(예, 알킬, 할로겐등)로 치환되는 경우에, 폴리인산(PPA)중의 일반식(III) 디아민과의 가열공정이 각각의 이미다조피리딘을 제조하기에 가장 편리하고 바람직한 방법이다. 이 방법은 이미다조[4,5-b)-및 [4,5-c]피리딘의 제조를 위해 미들레톤 및 위버레이등(참조, Middleton and Wibberley, J. Met. Chem.,17,1757(1980)에 의해 밝혀졌다.
일반식(IV)의 나프토산이 알콕시와 같은 그룹으로 치환된 경우에, PPA 처리로 탈알킬화시킬 수 있으며,옥시염화인 또는 크실렌중에서 물을 공비제거하면서 반응물을 환류시키는 반응 조건이 바람직하다.
특히 나프트산(IV)이 페놀성 또는 아미노 치환체를 함유할 경우에, 다른 제조법을 이용할 수 있다. 치환된 나프틸알데하이드(IV, B는 -CHO이다)를 황 및 모폴린으로 처리하고, 메틸 요오도로 더욱 처리하여 S-메틸-치환된-티오나프토산 모폴라이드 요오도 유도체를 생성하는 각각의 치환된-티오나프토산 모폴라이드를 생성시킨다. 이 중간체를 에틸렌 글리콜과같은 용매중의 적절한 디아민(III, A는 아미노이다)으로 가열 처리하여 목적하는 생성물 I(Ia)을 수득한다.
출발물질 2,3-및 3,4-디아미노-피리딘 및 4,5-디아미노피리미딘은 시판되고 있다. 다른 필요한 일반식(III)의 피리딘은 시판되고 있거나 또는 니트로화, 환원, 아실화, 가수분해, 할로겐화, 및 아미노화의 적절한 공정으로 시판중인 출발 물질로 부터 제조할 수 있다. 필요한 일반식(IV)의 나프토산 및 유도체는 시판되고 있거나, 문헌에 밝혀져 있거나 또는 공보된 방법에 의해서 제조할 수 있다.
또한, 일반식 I(Ia)의 화합물의 몇가지는 그분야의 공지된 방법에 의해서 일반식 I(Ia)의 다른 화합물의 그후의 유도화로 제조할 수 있다. 따라서, 일반식 I(Ia)의 머캅토 유도체를 각각의 설피닐 및 설포닐 화합물로 전환시킬 수 있으며, 중간체 할로 화합물로 부터 아민 유도체를 제조할 수 있고, 페놀 치환체를 선택적으로 알킬화및 변형시킬 수 있다. 본 발명의 설피닐 및 설포닐 유도체는 상응하는 중간체(III)의 화합물(IV)와의 반응에 의해서, 또는 일반식 I(Ia)의 상응하는 머캅토 화합물의 그 분야의 공지된 방법에의한 산화에 의해서 직접 제조될 수 있다. 알코올 중의 과산화수소, 염화메틸렌 중의 메타-클로로퍼벤조산과 같은 과산 또는 유사한 산화제 각각 일 또는 이당량이 이들 전환공정을 위하여 사용될 수 있다.
본 발명 화합물의 예(例)는 다음과 같다.
2-[3-B-메틸설 피닐에톡시)-6-메톡시-2-나프탈레닐]이미다조[4,5-c] 피리딘,8-[1-메톡시-7-(γ-메틸머캅토프로폭시)-2-나프탈레닐]-퓨린, 2-[3-메톡시-8-(B-에틸설 피닐에톡시)-2-나프탈레닐]이미다조[4,5-c]피리딘, 8-[3-(γ-메틸설 피닐프로폭시-2-나프탈레닐]-퓨린,2-[1-(β-메틸설 피닐에톡시)-2-나프탈레닐]-이미다조-[4,5-c]피리딘, 2-(3-메톡시-5-메틸설피닐-2-나프탈레닐] 이미다조[4,5-c]피리딘, 2-[1-(β-에틸설 피닐에톡시)-8-메톡시-2-나프탈레닐] 이미다조[4,5-c]피리딘, 8-(1-메톡시-6-하이드록시-2-나프탈레닐)퓨린, 8-[1-(β-메틸설 피닐에톡시)-7-메틸-2-나프탈레닐]퓨린, 2-[1-메톡시-5-(β-메틸머캅토에톡시)-2-나프탈레닐] 이미다조[4,5-c]피리딘, 2-(1-플루오로-5-메틸설피닐-2-나프탈레닐)-이미다조[4,5-c]피리딘, 8-(1,5-디메톡시-2-나프탈레닐)퓨린, 8-(3-에톡시-8-프로필설피닐-2-나프탈레닐)-퓨린, 8-[3-(β-메톡시에톡시)-7-메톡시-2-나프탈레닐]-퓨린, 2-(1-에톡시-7-에틸설포닐-2-나프탈레닐)-이미다조[4,5-c]피리딘, 8-(2-나프탈레닐)퓨린, 2-(4-β-페닐설 피닐에톡시-6-메톡시-2-나프탈레닐) 이미다조[4,5-c]피리딘, 2-(1-메틸머캅토-2-나프탈레닐) 이미다조-[4,5-c]피리딘, 2-[1,6-비스(메틸머캅토)-2-나프탈레닐]-이미다조[4,5-c]피리딘, 8-(3,6-디에톡시-2-나프탈레닐)퓨린, 2-(1-메톡시-5-프로필설포닐-2-나프탈레닐)-이미다조[4,5-c]피리딘, 2-(6-아미노-2-나프탈레닐) 이미다조[4,5-c]-피리딘, 2-(3-메톡시-6-프로파길옥시-2-나프탈레닐)-이미다조[4,5-c]피리딘, 8-(3-에톡시-7-에틸설피닐-2-나프탈레닐)-퓨린, 8-(3-에톡시-8-부틸설피닐-2-나프탈레닐)-퓨린, 2-(4-메톡시-8-메틸설피닐-2-나프탈레닐)-이미다조[4,5-c]피리딘, 2-(1,6-디클로로-2-나프탈레닐)이미다조[4,5-c]피리딘, 8-(4-에톡시-8-부틸설포닐-2-나프탈레닐)-퓨린, 2-(1-플루오로-6-메톡시-2-나프탈레닐)-이미다조[4,5-c]피리딘, 2-(6-메틸머캅토-2-나프탈레닐)이미다조-[4,5-c]피리딘, 8-[4-메톡시-7-(β-에틸머캅토에톡시)-2-나프탈레닐]퓨린, 2-(4,5-디메톡시-2-나프탈레닐) 이미다조-[4,5-c]피리딘, 8-(8-메톡시-2-나프탈레닐)퓨린, 8-(1-플루오로-7-메틸설피닐-2-나프탈레닐)-퓨린, 2-(3-부틸-7-메톡시-2-나프탈레닐) 이미다조-[4,5-c]피리딘, 2-(3-클로로-2-나프탈레닐) 이미다조[4,5-c]-피리딘 8-(1-에톡시-5-부틸머캅토-2-나프탈레닐)-퓨린, 2-(3-플루오로-6-메틸머캅토-2-나프탈레닐)-이미다조[4,5-c]피리딘, 2-6-하이드록시-2-나프탈레닐) 이미다조[4,5-c]-피리딘, 8-(6-메톡시-2-나프탈레닐)퓨린, 2-(4-메톡시-2-나프탈레닐) 이미다조[4,5-c]-피리딘, 8-[1-메톡시-6-(β-메틸설 피닐에톡시)-2-나프탈레닐]퓨린, 2-[1-γ-(3,4-디클로로페녹시)프로폭시-2-나프탈레닐] 이미다조[4,5-c] 피리딘, 2-(4-메톡시-6-하이드록시-2-나프탈레닐)-이미다조[4,5-c]피리딘,8-(1-하이드록시-6-메톡시-2-나프탈레닐)퓨린, 8-(4-에톡시-7-프로필머캅토-2-나프탈레닐)-퓨린, 2-(4-(플루오로-6-메틸설포닐-2-나프탈레닐)-이미다조[4,5-c]피리딘, 8-(4-(γ-에틸설 피닐프로폭시)-6-메톡시-2-나프탈레닐]퓨린,8-[1-(β-메틸설 피닐에톡시)-5-메틸설피닐-2-나프탈레닐]퓨린2-(1-메톡시-6-프로필설피닐-2-나프탈레닐)-이미다조[4,5-c]피리딘, 2-[1-(β-메틸머캅토에톡시)-8-메톡시-2-나프탈레닐] 이미다조[4,5-c]피리딘, 8-(4,6-디메톡시-2-나프탈레닐)퓨린, 2-(1-메톡시-6-하이드록시-2-나프탈레닐) 이미다조-[4,5-c)피리딘, 8-(6-시아노-2-나프탈레닐)퓨린, 2-(7-이소프로필-2-나프탈레닐) 이미다조[4,5-c]-피리딘, 8-(4,7-디메톡시-2-나프탈레닐)퓨린, 2-(1,6-디하이드록시-2-나프탈레닐) 이미다조-[4,5-c]피리딘, 2-(1-메톡시-6-메틸설포닐-2-나프탈레닐)-이미다조[4,5-c]피리딘, 8-[1-메톡시-5-(γ-에틸설 피닐프로폭시)-2-나프탈레닐]퓨린, 2-(1-메톡시-6-클로로-2-나프탈레닐)-이미다조[4,5-c]피리딘, 2-[4-(γ-에틸머캅토프로폭시)-7-메톡시-2-나프탈레닐] 이미다조[4,5-c]피리딘, 8-(5-메틸설포닐-2-나프탈레닐)퓨린, 8-(4-프로폭시-5-메틸-2-나프탈레닐)퓨린, 2-(1-메톡시-6-에틸머캅토-2-나프탈레닐)-이미다조[4,5-c]피리딘,(2-[4-메톡시-7-(γ-에틸머캅토프로폭시)-2-나프탈레닐] 이미다조[4,5-c]피리딘, 8-(1,6-디메틸-2-나프탈레닐)퓨린, 8-(6-메틸설피닐-2-나프탈레닐)퓨린, 2-(3-(β-메틸설피닐에톡시-5-메틸머캅토-2-나프탈레닐] 이미다조[4,5-c]피리딘, 8-(1-메톡시-6-메틸멀캅토-2-나프탈레닐)-퓨린, 2-[4-(β-메틸설피닐에톡시)-2-나프탈레닐]-이미다조[4,5-c]피리딘, 2-(4-요도-2-나프탈레닐) 이미다조[4,5-c]-피리딘, 2-[4-메톡시-5-(β-부틸설피닐에톡시)-2-나프탈레닐] 이미다조[4,5-c]피리딘, 2-[1-(β-메톡시에톡시)-2-나프탈레닐]-이미다조[4,5-c]피리딘, 2-(7-이소프로폭시-2-나프탈레닐) 이미다조[4,5-c]-피리딘, 8-3-에톡시-7-에틸머캅토-2-나프탈레닐)-퓨린, 8-(4-플루오로-5-메톡시-2-나프탈레닐)퓨린, 8-(1-메톡시-5-메틸머캅토-2-나프탈레닐)-퓨린, 2-(1-플루오로-6-메틸머캅토-2-나프탈레닐)-이미다조[4,5-c]피리딘, 2-(7-메틸설포닐-2-나프탈레닐) 이미다조-[4,5-c]피리딘, 8-(5-부톡시-2-나프탈레닐)퓨린, 8-(4-메틸설피닐-2-나프탈레닐)퓨린, 2-(1-메톡시-6-벤질옥시-2-나프탈레닐)-이미다조[4,5-c]피리딘
본 발명의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에는 지방족 일 및 이카복실산, 페널-치환된 알카노산, 하이드록시 알카노 및 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 무독성 유기산으로 부터 유도된 염뿐만 아니라 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬산, 요오도화수소산, 아인산 등과 같은 무기산으로 부터 유도된 염이 포함된다. 따라서 그의 같은 약제학적으로 허용되는 염에는 황산염, 피로 황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 질산염, 인산염, 일수소화인산염, 이수소화인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 플루오르화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵다노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수버레이트, 세바게이트, 푸마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프르피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트,β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설프네이트,프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 등이 포함된다. 본 발명의 염은 무기산 특히 염산으로부터 유도된 염이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 경구, 항문, 피내, 피하, 정맥내, 근육내, 또는 비강 루트를 포함하는 여러가지 루트로 투여될 수 있고, 통상적으로 약제학적 조성물의 형태로 이용되며, 경구 투여로 양성 변력제, 혈관확장제또는 기관지 확장제로서 효과가 있는 특 장점을 지니고 있다. 그와 같은 조성물은 약제학적 분야에서 공지된 방법으로 제조되며 적어도 하나의 활성 화합물을 함유한다. 따라서, 본 발명에는 약제학적으로 허용되는 담체와 항꼐 일반식 I (I a)의 화합물 또는 그의 산 부가염을 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물이 포함된다.
본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분을 통상적으로 담체와 혼합하거나, 담체로 희석하거나 또는 캅셀, 카켓(cachet), 페이퍼 또는 다른 용기로 제형화될 수 있는 담체내에 동봉할 수 있다. 담체가 희석제 역할을 할 경우에, 담체는 고체, 반 고체 또는 담체 부형제 또는 활성 성분의 매질로서 작용하는 액체물질일 수 있다. 따라서 조성물은 정제, 환제, 산제, 트로키제, 사켓(sachets), 카겟, 엘릭서, 현탁제, 유제,용액제, 시럽제, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질중에서), 활성 학합물을 10중량%까지 함유하는 연고제,연질 및 경질 젤라틴 캅셀제, 좌제, 멸균주사제 및 멸균포장된 산제로 제조될 수 있다.
적절한 담체의 몇가지 예는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 마이크로크리스탈린 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈,셀룰로즈, 물, 시럽, 메틸 셀룰로즈, 메틸-및 프로필-하이드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레아트 또는 광물유이다. 조성물에는 윤활제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 방부제, 감미제 또는 방향제가 부가적으르 포함될 수 있다. 그 분야에서 공지된 본 발명의 조성물은 환자에게 투여 하였을때 신속히 작용을 나타내고, 그 효과가 지속적이며, 활성 성분이 서서히 방출되도록 제조되었다.
바람직하게는 본 발명의 조성물은 각각의 제형이 약 5내지 500mg, 더욱 통상적으로는 25내지 300mg의 활성 성분을 함유하는 단위 제형으로 제조된다. "단위 제형"이란 사람 또는 다른 포유동물에 대해 단위 용량으로 적합한 단위를 생리적으로 구벌한 것이며 미리 결정된 량의 활성 물질을 필요한 약제학적 담체와 함께 함유하는 각각의 단위는 목적하는 치료적 효과를 발휘하도록 계산되었다.
활성 물질은 넓은 용량범위 이상에서 효과가 있으며, 예를들어, 일일당 용량은 통상적으로 약 0.5내지300mg/kg이내이다. 성인을 치료할 경우에, 약 1내지 50mg/kg 범위의 용량을 1회에 또는 분복시키는 것이 바람직하다. 그러나, 치료대상의 상태, 투여할 화합물의 선택, 투여방법, 연령, 체중, 개개 환자의 반응 및 증상의 심각도를 포함한 관련되는 상황에 비추어 의사가 지시한 용량을 따르는 것이 바람직하므로 상기의 용량 범위는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
하기의 제제 제소방법 및 실시예는 본 발명의 화합물 및 조성물의 제조 방법을 더욱 설명해 준다. 실시예는 단지 설명을 목적으로 하며 결코 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
[실시예 1]
2-(3,5-디에톡시-2-나프탈레닐) 이미다조[4,5-c]-피리딘 .
250ml 옥시 염화인 중의 4,1g의 3,4-디아미노피리딘 및 8.7g의 3,5-디메톡시-2-나프도산의 옹액을 환류하에서 18시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각 시키고 진공하에서 증발시킨다. 고체를 2N 염산중에 용해시키고, 냉각시킨다음 pH8로 맞춘다. 생성되는 고체를 여과로 회수하고 실리카겔 상에서 크로마트그래파시켜서 융점 178내지 180℃인 목적하는 표제 화합물 4.4g을 수득한다.
분석:C18H15N3O2;
계산치:C,70.81; H,4.95; N,13.76;
실측치:C,70.07; H,6.15; N,11.15.
[실시예 2-5]
실시예 1의 공정에 따라 3,4-디아미노피리딘 및 상응하는 나프토산 유도체로 부터 하기 화합물을 수득한다. 에탄올/염산으로 결정화하여 하이드로클로라이드 염을 수득한다. 수율은 %몰로 나타낸다.
2 . 2-(3-메톡시-2-나프탈레닐) 이미다조[4,5-c]-피리딘 하이드로클로라이드, 융점 197-199℃ 3.5% 수율
분석:C17H13N3OㆍHCl;
계산치 : C,65.49 ; H,4.53 ; N,13.48;
실측치 : C,62.75 ; H,4.84 ; N,12.83.
3 . 2-(6-메톡시-2-나프탈레닐) 이미다조[4,5-c]-피리딘 하이드로클로라이드, 융점 291-293℃, 12.3% 수율
4. 2-(1-메톡시-2-나프탈레닐) 이미다조[4,5-c]-피리딘 하이드로클로라이드, 융점 310℃(분해), 32% 수율
분석:C17H13N3OㆍHCl ; ,
계산치 : C,65.49 ; H,4.53 ; N,13.48;
실측치 : C,67.24 ; H,4.78 ; N,13.24.
4 . 2-(1-메톡시-2-나프탈레닐) 이미다조[4,5-c]-피리딘 하이드로클로라이드, 융점 310℃ (분해)32% 수율
분석:C17H13N3OㆍHCl; ,
계산치C,65.49 ; H,4.53 ; N,13.48 ;
실측치 : C,65.16 ; H,4.55 ; N,13.14.
5 . 2-(3,6-디메톡시-2-나프탈레닐) 이미다조-[4,5-c]-피리딘 하이드로클로라이드, 융점 234-236℃,27% 수율.
분석 : C18H15N3O2ㆍHCl ;
계산치 : C,63.25 ; H,4.72 ; N,12.29 ; Cl,10.37 ;
실측치 : C,63.47 ; H,4.46 ; N,12.04 ; Cl,10.57.
[실시예 6]
8-(2-나프탈레닐)퓨린 하이드로클로라이드, 융점 289내 지 290℃,47% 수율.
폴리인산(PPA)을 옥시염화인 대신 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 공정에 따라 2-나프토산 및4,5-디아미노피리미딘으로 부터 표제 화합물을 수득한다.
분석 : C15H10N4ㆍHCl ;
계산치 : C,63.72 ; H,3.92 ; N,19.82 ;
실측치 : C,63.51 ; H,4.13 ; N,l9.54.
[실시예 7]
2-(2-나프탈레닐) 이미다조[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드
옥시염화인 대신 오산화인/메탄설폰산 1 : 10의 혼합물을 사용함을 제외하고는 실시예 1의 일반 공정에따라 3,4-디아미노피리딘과 2-나프토산을 반응시켜서 표제화합물을 수득한다. 통상의 방법으르 하이드로클로라이드 염을 생성시켜서 융점이 300내지 301℃인 목적하는 표제 화합물을 80%몰 수율로 수득한다.
분석:C16H11N3ㆍHCl ;
계산치 : C,68.21; H,4.29; N,14.91;
실측치 : C,68.44 ; H,4.35 ; N,14.91.
하기의 제조 실시예는 본 발명의 약제학적 화합물의 어느것을 활성 화합물로서 이용한다.
[실시예 8]
다음의 성분을 사용하여 경질 젤라틴 캅셀제를 제조한다:
함량(mg/1캅셀
활성 화합물 250
건조 전분 200
마그네슘 스테아레이트 10
상기 성분을 혼합하여 460mg함량의 경질 젤라틴 캅셀에 충전한다.
[실시예 9]
다음의 성분을 사용하여 정제를 제조한다.
함량(mg/1정)
활성 화합물 250
셀룰로즈, 미세결정 400
실리콘 디옥사이드(용융된것) 10
스테아르산 5
이 성분을 혼합하여 각각 중량 665mg의 정제 형태로 압축시킨다.
[ 실시예 10]
다음 성분을 함유하는 에어로솔 용액을 제조한다:
중량 %
활성성분 0.25
에탄올 29.75
분사체 22 (클로로디플루오로메탄) 70
활성 화합물을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 분사체 22의 분획에 가하여 -30℃로 냉각시킨 다음 충전기로 옮긴다. 이어서 필요한 만큼의 양을 스테인레스 강 용기에 넣고 남은 양의 분사체로 희석한다. 이어서 밸브 조각을 용기에 장치한다.
[실시예 11]
각각 60mg의 활성 성분을 함유하는 정제는 다음과 같이 만들어진다.
활성성분 60mg
전분 45mg
미세결정 셀룰로즈 35mg
폴리비닐 피롤리돈(물중의 10% 용액으로서) 4mg
나트륨 카복시메틸 전분 4.5mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg
탈크 1mg
총 150mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로즈를 45호(mesh) 미합중국 체(sieve)에 통과시키고 완전히 혼합한다.
폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 가루와 혼합하고, 이어서 14호 미합중국 체에 통과시킨다. 그 과립을 50내지 60℃에서 건조시키고 18호 미합중국 체에 통과시킨다. 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 미리 60호 미합중국 체에 통과시키고 이어서 과립에 가하여 혼합한 후에 정제기에서 압축하여 각각 150mg 중량의 정제를 제조한다.
[실시예 12]
각각 80mg의 활성성분을 함유하는 캅셀은 다음과 같이 제조된다:
활성 성분 80mg
전분 59mg
미세결정 셀룰로즈 59mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
총 200mg
활성 성분, 셀룰로즈, 전분 및 마그네숨 스테아레이트를 혼합하고 45 메쉬 미합중국 체에 통과시킨 다음200mg 함량의 경질 젤라틴 캅셀에 충전한다.
[실시예 13]
각각 225mg의 활성 성분을 함유하는 좌제는 다음과 같이 제조된다.
활성 성분 225mg
포화 지방산 글리세라이드 2000mg
활성 성분을 60호 미합중국 체에 통과시키고 필요한 최소의 열을 이용하여 미리 녹인 포화 지방산 글리세라이드 중에 현탁시킨다. 이어서 이 혼합물을.액면 2g 용량의 좌제기에 붓고 냉각시킨다.
[실시예 14]
5ml 용량당 50mg의 활성 성분을 함유하는 현탁제는 다음과 같이 제조한다.
활성 성분 50mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 50mg
시럽 1.25ml
벤조산 용액 0.10ml
방향제 참조
착색제 "
정제수 5ml
활성 성분을 50호 미합중국 체에 통과시키고 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 시럽과 혼합하여 약간 점성을 갖게한다. 벤조산 용액, 방향제 및 착색제를 약간의 물로 희석하여 교반하면서 가한다. 이어서 충분량의 물을 가하여 필요한 용적으로 만든다.
본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 양성변력작용, 혈관확장 및 항응고효과를 포함한 유응한 약제학적 특성을 지닌 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 화합물은 포스포디에스터라제 억제 활성을 가지고있으며 헤륵세 하이머 검정(Herxheimer assay)에서도 활성이고, 천식, 만성 협착성 폐 질환, 유아호흡곤란, 및 관련된 질환의 예방 및 치료에 효과적이다. 또한 본 발명의 화합물의 어떤것은, 특히 2-(2-나프탈레닐) 이미다조[4,5-b]피리딘은 토마토, 명아주 및 바랭이류의 잡초와 같은 식물에 대해 제초활성도 지닌 것으로 입증되었다. 하기의 테스트 시스템으로 본 발명 화합물 몇가지의 약물 동태학적 효과에 관하여 실험 하였다.
격리된 고양이 유두상 근육(papillary muscles)의 양성 변력 활성
성(sex) 에 관계 없이 고양이를 메토관(1,1-디플루오로-2,2-디클로로에틸 메틸 에테르, 피트만-모어)로 마취시키고, 그의 심장을 즉시 떼어내고, 유두상 근육을 분리해내어, 개개의 조직욕에 현탁시켰다. 욕의 바닥에 장치된 전극에 근육의 한쪽 끝에 매어진 백금 훅을 걸고, 비단 실로 함줄을 스타탐 등장 변환기에 부착시켰다. 욕은 다음 밀리몰 조성물의 크렙스-헨셀라이트(krebs-Henseleit) 용액(36℃, 95% 산소-5% 이산화탄소로 거품을 일으킨것)을 함유한다. NaCl, 118 ; KCl, 4.5 ; CaCl2, 2.5 ; KH2PO4, 1.1 ; MgSO4,1.2 ; NaHCO2, 25 ; 및 글루코즈, 11. 1.5g의 기본장력(base-line tension)을 각각의 근육에 가한다. 스퀘어-파장(5.0 msec., 역치 전압 20%)이 훅 전극을 통하여 전달되고 근육의 꼭대기 가까이에 위치한 2차 전극이 분당 12수축을 일으켰으며, 이것을 글래스 폴리그라프(Grass polygraph)상에 기록하였다. 60분 동안 근육의 평형을 유지시킨 다음, 통상의 식염수에 넣어 최종 농도가 10-5또는 10-4몰이 되게한 약을 넣어준다. 수축도의 증가는 기저치의 초과에 따른 펜 편향의 밀리메터로서 표로 만들었다. 각각의 실험에서 최대 수축도를 측정하였다. 테스트 결과를 표 1로 요약하였으며 대조 %(대조=100%)로서 나타내었다..값은 2내지 8개 곤육으로 부터의 결과치를 평균한 것이다.
[표 1]
고양이 유두성 근육의 수축도에 대한 일반식 I (I a)화합물의 효과 유두성 근육의 수축도
Figure kpo00003
* 데이타는 약의 표시 농도에서의 피크 반응이며 대조 % (대조=100%)로 나타낸다.
마취된 개의 실험
성(sex)에 관계없이 체중 7내지 14kg 범위의 잡종 개(mongrel dog)를 사용하였다. 페노바르비달 나트륨(30mg/kg., i.v.)으로 마취시키고, 필요하면 추가 용량으로 마취상태를 유지시켰다. 양성 압력 펌프를 사용하여 기관내의 튜브를 통해 개를 환기시키고(18박자/분,20m1/kg. 박자-1), 가열 대(pad)로 체온을 37내지 38℃로 유지시켰다.
헤파린 용액(16단위/ml)으로 채워지고 스타탐 압력 변환기에 연결된 폴리에틸렌 카테터를 통하여 대퇴동맥 혈압을 측정하였다. 심수축력을 측정하고자 하는 심장의 우심실에 긴장 계기호(strain gauge arch)를 봉합한다. 계기상의 장력을 50g에 맞추고 50g이 10-mm 펜 편향을 일으키도록 기록계(Becknmn dynograph)를 장치하였다. 심 수축력은 펜 편향의 밀리메터 또는 장력의 g으로서 측정되었다. 30내지 45분의 평형 기간후에, 약을 통상의 식염 담체중의 정주용거환(bolus)(2내지 5ml)로서 투여하였다. 대조 실험에서,5% 덱스트란 50ml의 신속한 정맥주사 및 대동맥의 기계적 압박을 가한 결과, 전부하(preload) 및 후부하(afterload)의 변화가 수축도 측정에 아무런 영향을 주지 않음이 밝혀졌다. 심박수는 동맥압 펄스 시그날에의해서 야기되는 심박계로 측정되며 폴리 그래프상에 나타내었다. 여러가지 용량치에서의 최대 심수축도를 대조%로서 (대조=100%)표 2에 나다낸다.
[표 2]
마취된 개의 심실 수축도에 대한 화합물 I(Ia)의 효과 수축효과*
Figure kpo00004
* 데이타는 약을 정맥주사했을 때의 피크 반응이며 대조 % (대조=100%)로서 나타내었다.

Claims (4)

  1. 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I) 또는(Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법
    Figure kpo00005
    상기 식에서, R1및 R2각각은 독립적으로 수소, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 알릴옥시, 프로파길옥시,.벤질옥시,(C₁-C₄알킬)티오,(C₁-C₄알킬)설피닐,(C₁-C₄알킬)설포닐), 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-또는 디-(C₁-C₄알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 또는 Z-Q-치환된 C₁-C₄ 알콕시(여기에서, Q는 산소, 황, 설피닐, 설포닐, 또는 결합이고, Z는 C₁-C₄알킬, 페닐 또는 할로, C₁-C4알킬, C₁-C₄알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, (C₁-C₄알킬)티오, (C₁-C₄알킬)설피닐, 또는 (C₁-C₄알킬)설포닐로 치환된 페닐임)이고, G와 D는 둘다 N이거나, 또는 G는 N이고 D는 CH이며, A는 아미노이고, B는 -COOH이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(III)화합물의 G가 N이고 D가 CH인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(III)화합물의 G와 D 모두가 N인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 2-(1-메톡시-2-나프탈레닐) 이미다조[4, 5-c)-피리딘 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 2-(2-나프탈레닐) 이미다조[4, 5-c]피리딘 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 2-(3, 5-디메톡시-2-나프탈레닐) 이미다조[4, 5-c]-피리딘, 2-(3--메톡시-2-나프탈레닐) 이미다조[4, 5-c]-, 피리딘, 2-(3, 6-디메톡시-2-나프탈레닐) 이미다조[4, 5-c]-피리딘, 및 8-(2-나프탈레닐)퓨린중에서 선택된 화합물을 제조하는 방법.
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