KR100290070B1 - 헤테로아레닐피페라진, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

헤테로아레닐피페라진, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Abstract

본 발명은 하기 일반식(1)의 헤테로아레닐피페라진 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, W, X, Y, Z 및 R은 명세서에서 정의한 바와 같다.
본 화합물은 항정신병성 활성을 나타내므로 약제로서 사용될 수 있다.

Description

헤테로아레닐피페라진, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 헤테로아레닐피페라진에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 단독 또는 보조제와 함께 정신병을 치료하는데 유용한 하기 일반식(1)의 헤테로아레닐피페라진, 이의 광학 대장체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 이의 제조를 위한 중간체에 관한 것이다.
상기식에서, W, X, Y 및 Z는 독립적으로 CH 또는 질소이지만, W, X, Y 또는 Z 중의 1개 또는 2개는 질소이고; R은 수소, 저급알킬, 일반식의 그룹, 일반식의 그룹, 일반식의 그룹 또는 일반식의 그룹[여기서, R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이거나, R1및 R2또는 R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 사이클로알킬 환을 형성하며; A는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고; B는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미노저급알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 일반식저급알킬의 그룹 또는 일반식의 그룹(여기서, R5는 저급알킬, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노 또는 디저급알킬아미노이다)이며; m은 1 또는 2이고; n은 2 내지 4이며; p는 0, 1 또는 2이다]이다.
본 발명의 헤테로아레닐피페라진에 대한 아그룹은 (a) W, X 및 Y가 CH이고 Z가 질소이며; (b) W, X 및 Z가 CH이고 Y가 질소인 일반식(1)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 헤테로아레닐피페라진은 (a) W, X, Y 및 Z가 위에서 언급한 바와 같고; (b) R이 수소, 일반식의 그룹[여기서, B는 저급알콕시 또는 일반식의 그룹(여기서, R5는 저급알킬기이다)이다] 또는 일반식의 그룹 (여기서, R1은 수소이고; R2, R3및 R4는 저급알킬이며; p는 0이다)인 일반식(1)의 화합물이다.
본 명세서와 첨부된 특허청구의 범위에 사용된 용어 “알킬”은 불포화되어 있지 않으며 탄소수가 1 내지 10인 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼로 언급되며 이의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헵틸, 옥틸 및 데실 등이 있으며; 용어 “사이클로알킬”은 하나 이상의 카보사이클릭 환을 가지며 환의 탄소수가 3 내지 7인 포화된 탄화수소 그룹으로 언급되며 이의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 등이 있으며; 용어 “알콕시”는 에테르 산소를 통해 결합된 알킬 그룹으로 이루어져 있으며 에테르 산소로부터의 유리 원자가 결합을 갖는 1가 치환체로 언급되며 이의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 헵톡시, 헥속시, 옥톡시 및 데콕시 등이 있으며; 용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 군의 일원으로 언급된다. 전술한 그룹 중의 어느 하나에 적용된 용어 “저급”은 탄소수가 6이하인 탄소 골격을 갖는 그룹으로 언급된다.
대칭 원소가 결여된 본 발명의 화합물은 이의 광학 대장체 및 라세미 형태로 존재한다. 광학 대장체는 예를 들면, 염기성 아미노 그룹 및 광학 활성산의 존재 또는 광학 활성 전구체로부터의 합성에 의해 특징지워지는 본 화합물의 부분입체이성체성 염의 분리를 포함하는 표준 광학 분할 기술에 의해 상응하는 라세미 형태로부터 제조될 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 기술되고 청구된 화합물의 광학 이성체 및 라세미 형태 모두를 포함하며, 본 명세서에서 제시된 화합물의 일반식은 서술된 화합물의 가능한 광학 이성체 모두를 포함하는 것으로 간주된다.
본 발명의 신규한 헤테로아레닐피페라진 및 이에 대한 중간체는 하기 반응도식에 예시된 반응순서에 의해 제조된다. 문헌[참조: A. D. Dunn and R. Norrie, Journal of Heterocyclic Chemistry, 24, 85 (1987)]에 기술된 제조방법에서는 일반식(2)의 3-아미노티오펜-2-카복실산 알킬 에스테르를 일반식(3)의 3-아미노티오펜으로 탈카복시알킬화시키고 하기 구조식(5)의 피페라진과 축합시켜 중간체인 일반식(4)의 티엔-3-일피페라진을 수득한 다음 하기 일반식(6)의 할라이드로 알킬화시켜, W, X, Y, Z 및 R이 전술한 바와 같은 최종 생성물인 일반식(1)의 N-치환된 티엔-3-일피페라진을 수득한다.
상기식에서, R은 전술한 바와 같으며, Hal은 브롬 또는 염소이다.
탈카복시알킬화는 일반식(2)의 3-아미노티오펜-2-카복실산 알킬 에스테르를 이극성 비양성자성 용매속에서 피페라진의 존재하에 약 125 내지 약 175℃의 승온에서 가열함으로써 수행하여 일반식(3)의 아민을 제공한다. 이극성 비양성자성 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리딘온을 언급할 수 있으며 N-메틸피롤리딘온이 바람직하다. 약 150℃의 반응 온도가 또한 바람직하다.
일반식(3)의 3-아미노티오펜과 구조식(5)의 피페라진의 축합은 편리하게는 전술한 바와 같은 이극성 비양성자성 용매, 즉, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리딘온, 바람직하게는 N-메틸피롤리딘온속에서 유기산의 존재하에, 축합 매질의 환류 온도에서 수행된다. 유기산의 예로는 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산이 있다. p-톨루엔설폰산이 바람직하다.
일반식(2)의 3-아미노티오펜-2-카복실산 알킬 에스테르의 일반식(4)의 티엔-3-일피페라진으로의 전환은 탈카복시알킬화의 완료 후 초기 반응 혼합물에 유기산을 가함으로써 일반식(3)의 3-아미노티오펜의 분리없이 수행될 수 있다.
일반식(4)의 티엔-3-일피페라진과 일반식(6)의 할라이드의 알킬화는 유기 용매속에서 산 수용체의 존재하에 일반식(4)의 피페라진을 일반식(6)의 할라이드로 처리함으로써 달성된다. 유기 용매의 예로는 아세토니트릴 및 전술한 극성 비양성자성 용매(예: 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드)가 있으며 아세토니트릴이 바람직한 유기 용매이다. 산 수용체의 예로는 알칼리 금속 탄산염 및 중탄산염(예: 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 및 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨)이 있다. 탄산칼륨이 바람직하다. 알킬화 온도는 중요하지 않지만 약 50 내지 100℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하며 약 75 내지 85℃내의 반응온도가 가장 바람직하다.
알킬화를 촉진시키기 위해, 촉진제(예: 알칼리 금속 요오드화물)를 사용하는 것이 바람직하다. 요오드화리튬, 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨이 사용될 수 있다. 요오드화나트륨이 바람직하다. 또한, 할라이드가 브롬인 일반식(6)의 할라이드가 바람직하다.
알킬화제[예: 일반식(6)의 할라이드]는 시판되거나 당해 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 2,5,5-트리알킬-3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리딘이 1990년 6월 12일에 허여된 미합중국 특허 제4,933,453호에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 헤테로아레닐피페라진은 포유류에서 아포모르핀-유도된 기어오름(climbing)을 차단하는 이들의 능력에 의해 정신병을 치료하는데 유용하다. 항정신병 활성은 문헌[참조: P. Protais, et al., Psychopharmacol., 50, 1 (1976) and B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978)]에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 마우스 기어오름 검정으로 측정된다.
목적하는 CK-1 수컷 마우스(23 내지 27g)을 표준 실험용 조건하에 그룹별로 수용시킨다. 마우스를 철망 스틱 우리(wire mesh stick cage)(4″ x 4″ x 10″)에 독립적으로 위치시키고 새로운 환경의 적응과 탐구를 위해 1시간 방치한다. 이어서 아포모르핀을 대상 동물 모두에서 30분 동안 기어오름을 야기시키는 용량인 1.5mg/kg으로 피하주사한다. 항정신병 활성에 대해 시험할 화합물을 아포모르핀 챌린지 30분 전에 10mg/kg의 선별 용량으로 복강내 주사한다.
기어오름 평가를 위해, 하기 기준에 따라 아포모르핀 투여 후 10, 20 및 30분에 3회 평가한다.
아포모르핀의 주사 전 시종일관 기어오르는 거동을 보인 마우스는 제외한다.
아포모르핀으로 인해 기어오름으로 완전히 진행됨과 동시에, 동물들은 오랜 시간에 걸쳐 다소 정지 상태에서 우리벽에 매달려 있다. 이와는 대조적으로, 단순한 운동 자극에 기인한 기어오름은 통상 단지 수초간 지속된다.
기어오름 스코어는 독립적으로 합산되며(최대 스코어는 3회 평가에 걸쳐 마우스에 대해 6이다) 대조 그룹(비히클의 복강내 주사-아포모르핀의 피하주사)의 전체 스코어는 100%로 설정한다. 95%의 신뢰한계를 갖는 ED50값은 선형 회귀 분석(Linear Regression Analysis)에 의해 계산된다. 본 발명의 헤테로아레닐피페라진 중의 하나와 표준 항정신병 제제의 기어오름 스코어의 감소율로 표현한 항정신병 활성을 하기 표에 나타내었다.
[표]
항정신병 활성은 본 헤테로아레닐피페라진을 1일 0.1 내지 50mg/체중 kg의 효과적인 경구, 비경구 또는 정맥내 투여 용량으로 정신병의 치료를 요하는 대상에게 투여하는 경우 달성된다. 특히 바람직한 유효량은 1일 약 5mg/체중 kg이다. 그러나, 기타 특정 대상의 특정 용량은 전술한 화합물을 투여하거나 투여를 감독하는 전문가의 판단과 개인적 요구에 따라 조절되어야 하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 본 명세서에서 설정한 용량은 예시적인 것이며 어느 정도 본 발명의 범주 및 실시를 제한하려고 의도되지 않았다는 것을 이해해야 할 것이다.
본 발명의 화합물은 하기를 포함한다;
a. 3-(4-메틸피페라지닐)티에노[2,3-b]피리딘;
b. 3-(4-벤질피페라지닐)티에노[2,3-b]피리딘;
c. 3-[(4-메틸벤질)피페라지닐]티에노[2,3-b]피리딘;
d. 3-[4-(3-메톡시벤질)피페라지닐]티에노[2,3-b]피리딘;
e. 3-[4-(2-클로로벤질)피페라지닐]티에노[2,3-b]피리딘;
f. 3-[4-(4-트리플루오로메틸벤질)피페라지닐]티에노-[2,3-b]피리딘;
g. 8-[2-(1-티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-4-피페라지닐에틸]-8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온;
h. 3-{3-[1-(티에노(2,3-c)피리딘-3-일)-4-피페라지닐]프로필}-2,5,5-트리 메틸-4-티아졸리딘온;
i. 3-{2-[1-(티에노(2,3-b)피리딘-3-일)-4-피페라지닐]에틸}-5,5-디메틸-4-티아졸리딘온 S-옥사이드;
j. 3-[2-(1-티에노(2,3-b)피리딘-3-일)-4-피페라지닐프로필]-2-메 틸-1-티아-3-아자스피로[4.4]노난-4-온;
k. 3-{3-[1-(티에노(2,3-c)피리딘-3-일)-4-피페라지닐]프로필}-5,5-디메틸-4-티아졸리딘온;
1. 1-{4-[3-[4-(티에노(3,2-b)피리딘-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]페닐}에탄온;
m. 1-{4-[3-[4-(티에노(3,2-b)피리디닐-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메틸페닐}에탄온;
n. 1-{4-[3-[4-(티에노[2,3-b]피리디닐-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-2-브로모페닐}에탄온;
o. 1-{4-[3-[4-(티에노[3,2-c]피리디닐-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-트리플루오로메틸페닐}에탄온;
p. N-{3-[4-[4-(티에노(2,3-b)피리딘-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]페닐}아세트아미드;
q. N-메틸-N-{3-[4-[4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]페닐}아세트아미드;
r. 8-{4-[1-(티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-4-피페라지닐]부틸]-8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온;
s. 8-{4-[1-(티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-4-피페라지닐]부틸}-8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온;
t. 1-{4-[3-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐}에탄온;
u. 1-{4-[3-[4-(티에노[2,3-b]피라진-7-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐}에탄온;
v. 1-{4-[3-[4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-하이드록시페닐}에탄온 및
w. 1-{4-[3-[4-(티에노[2,3-b]피라진-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-(메틸아미노)페닐}에탄온.
본 발명의 화합물의 유효량을 대상에게 다양한 방법 중의 하나, 예를 들면, 캅셀제 또는 정제로서 경구 투여, 멸균액 또는 멸균 현탁액의 형태로서 비경구 투여 및 일부 경우에 있어서, 멸균액의 형태로서 정맥내 투여할 수 있다. 그 자체로서 효과적인 유리 염기 최종 생성물을 안정성, 결정화 용이성 및 가용성의 증가 등의 목적을 위해 약제학적으로 허용되는 이의 부가염 형태로 제형화하여 투여할 수 있다.
바람직한 약제학적으로 허용되는 부가염은 무기산(예: 염산, 황산 및 질산 등)의 염, 일염기성 카복실산(예: 아세트산 및 프로피온산 등)의 염, 이염기성 카복실산(예: 말레산, 푸마르산 및 옥살산 등)의 염 및 삼염기성 카복실산(예: 카복시 석신산 및 시트르산 등)의 염을 포함한다.
본 발명의 활성 화합물은 예를 들면, 불활성 희석제 또는 식용가능한 담체와 함께 경구투여될 수 있다. 이들은 젤라틴 캅셀내로 봉입되거나 정제로 압착될 수 있다. 경구 치료학적 투여의 목적으로, 전술한 화합물을 부형제와 함게 혼입할 수 있으며 정제, 트로키제(troche), 캅셀제, 엘릭서르제, 현탁제, 시럽제, 웨퍼제(wafer) 및 추잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 활성 화합물 0.5%이상을 함유할 수 있지만 특정 형태에 따라 변할 수 있으며 편리하게는 4 내지 약 75 중량% 단위일 수 있다. 조성물중 본 화합물의 양은 적합한 용량을 수득할 정도의 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구용량 단위형이 활성화합물 1.0 내지 300mg을 함유할 수 있도록 제조한다.
정제, 환제, 캅셀제 및 트로키제 등은 다음 성분을 함유할 수도 있다; 결합제(예: 미세결정성 셀룰로즈, 검 트라가칸트 또는 젤라틴); 부형제(예: 전분 또는 락토즈), 붕해제[예: 알긴산, 프리모겔(Primogel) 및 옥수수 전분 등]; 윤활제[예: 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로트(Sterote)]; 활주제(예: 콜로이드성 이산화규소) 및 감미제(예: 슈크로즈 또는 사카린) 또는 풍미제(예: 페퍼민트, 메틸 살리실레이트) 또는 오렌지 풍미를 가할 수 있다. 용량 단위가 캅셀제인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 액체 담체(예: 지방 오일)을 함유할 수 있다. 또 다른 용량 단위 형태는 용량 단위의 물리적 형태를 개질시키는 기타 각종 물질(예: 피복제)를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 당, 셀락 또는 기타 장용성 피복제로 피복될 수 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에 감미제로서의 슈크로즈 및 특정의 방부제, 염료 및 착색제, 및 풍미제를 함유할 수 있다. 각종 조성물을 제조하기 위해 사용된 물질은 약제학적으로 순수하며 사용된 양은 비독성이다.
비경구 치료 투여의 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 액제 또는 현탁제로 혼입될 수 있다. 이들 제제는 전술한 화합물 0.1% 이상을 함유할 수 있지만, 이의 중량의 0.5 내지 약 50중량%의 양으로 변할 수 있다. 조성물중 활성 화합물의 양은 적합한 용량이 수득될 정도의 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경우 용량 단위가 활성 화합물 0.5 내지 100mg을 함유할 수 있도록 제조된다.
액제 또는 현탁제는 다음 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석액(예: 주사용수, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매); 항세균제(예: 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤); 산화방지제(예: 아스코르브산 또는 나트륨 비설파이트); 킬레이트제(예: 에틸렌디아민테트라아세트산); 완충액(예: 아세테이트, 시트레이트 또는 인산염) 및 강장조절제(예: 염화나트륨 또는 덱스트로즈). 비경구 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 분복용량 바이알내에 봉입될 수 있다.
하기의 실시예는 예시 목적으로 제공되며 본 발명을 제안하지는 않는다. 모든 온도는 ℃로 주어진다.
[실시예 1]
[3-(1-피페라지닐)티에노[2,3-b]피리딘 말레에이트]
3-아미노티에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(8.00g), 피페라진(6.70g) 및 N-메틸-2-피롤리딘온(80ml)의 혼합물을 질소 대기하에 3시간 동안 145℃로 가열한다. 이 용액이 냉각되도록 하고 물(400ml)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고, 여액을 농축함으로써 티에노[2,3-b]피리딘-3-아민잔사 4.94g(86.0%)을 수득한다.
티에노[2,3-b]피리딘-3-아민(4.94g), 피페라진(16.0g), p-톨루엔설폰산(0.75g) 및 N-메틸-2-피롤리딘온(75ml)을 질소 대기하에 7시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 5% 수산화나트륨 용액(400ml)으로 희석한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하여, 여액을 감압하에 농축한다. 잔사를 용출제로서 테트라하이드로푸란중 30% 메탄올을 사용하는 실리카겔에서 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 수거하고 감압하에 농축한다. 에탄올중 잔사(2.55g)의 용액을 말레산(1.35g)으로 처리하고, 부분적으로 농축시킨 다음, 실온으로 냉각하여 융점이 163 내지 165℃인 생성물 2.82g(25.0%)을 수득한다.
C13H17N3O4S에 대한 분석치:
계산치 : 53.72% C, 5.11% H, 12.53% N
실측치 : 53.98% C, 5.08% H, 12.65% N
[실시예 2]
[3-(1-피페라지닐)티에노[2,3-c]피리딘]
N-메틸피롤리디온(30ml)중 2-카보메톡시-3-아미노티에노[2,3-c]피리딘(5.0g) 및 피페라진(4.13g)의 혼합물을 탈카복시알킬화가 완결될 때까지 150℃로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 진공하에 농축한다. 잔여의 3-아미노티에노[2,3-c]피리딘, 피페라진(12.5g), p-톨루엔설폰산(100mg) 및 N-메틸피롤리딘온(50ml)를 환류(202℃)하에 밤새 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 여과하여, 여액을 진공하에 최종적으로 50℃(0.1mmHg)에서 농축한다. 잔사를 1:1 디클로로메탄:메탄올 용출액을 사용하여 실리카에서 크로마토그래피한다. 적당한 분획을 합하고 농축한다. 에틸 아세테이트로 부터 잔사를 결정화하여(0.1mmHg 80℃에서 건조시킴) 융점이 126 내지 127.5℃인 생성물 0.66g(12%)을 수득한다.
C11H13N3S에 대한 분석치:
계산치 : 60.24% C, 5.97% H, 19.16% N
실측치 : 59.97% C, 5.62% H, 18.86% N
[실시예 3]
[1-{4-[3-[4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐}에탄온]
1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온(5.95g), 3-(1-피페라지닐)티에노[2,3-b]피리딘(5.00g), 탄산칼륨(9.00g), 요오드화나트륨(0.50g) 및 아세토니트릴(200ml)의 혼합물을 질소하에 18시간 동안 80℃에서 가열한다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축한다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 용액을 10% 수산화나트륨 용액과 물로 세척하고 무수 황산나트륨위에서 건조시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축한다. 잔사를 실리카 겔(디클로로메탄중 10% 메탄올을 사용하여 용출함)에서 크로마토그래피한다. 적당한 분획을 수거하고 합한 다음 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 124 내지 126℃인 생성물 4.36g(49.5%)을 수득한다.
C23H27N3O3S에 대한 분석치:
계산치 : 64.92% C, 6.40% H, 9.87% N
실측치 : 64.77% C, 6.52% H, 9.73% N
[실시예 4]
[3-{4-[1-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-4-피페라지닐]부틸}-2,5,5-트리메틸-4-티아졸리딘온 하이드로클로라이드]
2,5,5-트리메틸-3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리딘온(4.00g), 3-피페라지닐티에노[2,3-b]피리딘(3.45g), 탄산칼륨(7.90g), 요오드화나트륨(350mg) 및 아세토니트릴(200ml)의 혼합물을 15시간 동안 질소하에 75℃에서 가열한다. 이 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 디클로로메탄으로 세척한 다음 여액을 진공하에 농축한다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 이 용액을 5% 수산화나트륨 용액과 물로 세척한 다음 무수 황산나트륨위에서 건조시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축한다. 잔사를 디클로로메탄중 5% 메탄올을 사용하여 용출하는 실리카에서 크로마토그래피한다. 적당한 분획을 수거하고 합한 다음 농축한다. 에테르성 염화수소로 부터 제조된 하이드로클로라이드 염을 에탄올/에틸 아세테이트로부터 반복해서 재결정화하여 융점이 230 내지 234℃(분해)인 생성물 1.74g(27.0%)을 수득한다.
C21H30N4OS2ㆍHCl에 대한 분석치:
계산치 : 55.43% C, 6.87% H, 12.31% N
실측치 : 55.04% C, 6.68% H, 12.24% N
[반응도식]
상기식에서, W, X, Y, Z, R 및 R6은 전술한 바와 같다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(1)의 화합물, 이의 광학 대장체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    상기식에서, W, X, Y 및 Z는 독립적으로 CH 또는 질소이지만, W, X, Y 또는 Z 중의 1개 또는 2개는 질소이고; R은 수소, 저급 C1-C6알킬, 일반식의 그룹, 일반식의 그룹, 일반식의 그룹 또는 일반식의 그룹[여기서, R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 C1-C6알킬이거나, R1및 R2또는 R3및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 환을 형성하며; A는 수소, 저급 C1-C6알킬, 저급 C1-C6알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고; B는 수소, 저급 C1-C6알킬, 저급 C1-C6알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미노저급 C1-C6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 일반식저급 C1-C6알킬의 그룹 또는 일반식의 그룹(여기서, R5는 저급 C1-C6알킬, 저급 C1-C6알콕시, 아미노, 저급 C1-C6알킬아미노 또는 디저급 C1-C6알킬아미노이다)이며; m은 1 또는 2이고; n은 2 내지 4이며; p는 0, 1 또는 2이다]이다.
  2. 제1항에 있어서, W 및 X 가 CH이고 Y 또는 Z 중의 하나가 질소인 화합물.
  3. 제2항에 있어서 R이 수소인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R이 일반식의 그룹(여기서, B는 저급 C1-C6알콕시이고, m은 1이다)인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R이 일반식의 그룹(여기서, R1은 수소이고; R2, R3및 R4는 저급 C1-C6알킬이며; p는 0이다)인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, 3-(1-피페라지닐)티에노[2,3-b]피리딘인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, 3-(1-피페라지닐)티에노[2,3-c]피리딘인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, 1-{4-[3-[4-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐}에탄온인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, 3-{4-[1-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-4-피페라지닐]부틸}-2,5,5-트리메틸-4-티아졸리딘온인 화합물.
  10. 제1항에 따른 화합물과 이에 적합한 담체를 포함하는, 항정신병활성을 갖는 약제학적 조성물.
  11. 하기 일반식(3)의 화합물을 피페라진과 반응시켜 하기 일반식(1)의 화합물을 수득함을 포함하는, 제1항에서 정의한 일반식(1)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서, R은 수소이고, W, X, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 제11항에 있어서, R이 수소이고, W, X, Y 및 Z가 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(1)의 화합물을 일반식 RHal의 할라이드(여기서, Hal은 브롬 또는 염소이고, R은 수소를 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 R이 수소를 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(1)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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