CZ186393A3 - Heteroarenylpiperazines, process of their preparation and their use as medicaments - Google Patents
Heteroarenylpiperazines, process of their preparation and their use as medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- CZ186393A3 CZ186393A3 CZ931863A CZ186393A CZ186393A3 CZ 186393 A3 CZ186393 A3 CZ 186393A3 CZ 931863 A CZ931863 A CZ 931863A CZ 186393 A CZ186393 A CZ 186393A CZ 186393 A3 CZ186393 A3 CZ 186393A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- lower alkyl
- piperazinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Television Signal Processing For Recording (AREA)
Description
(57) Heteroarenylpiperaziny obecného vzorce I, ve kterém W,X,Y a Z představují nezávisle skupinu CH nebo dusík, s tou podmínkou, že jeden nebo dva W,X,Y nebo Z představují atom dusíku, a R představuje různé skupiny definované v popisu. Při postupu přípravy těchto sloučenin se vychází ze 3-aminothiofenu obecného vzorce 3, který se kondenzuje s piperazinem a potom případně dále zpracuje. Uvedených sloučenin je možno použít jako léčiv, které mají antipsychickou účinnost.
i jvor. annos všsm?d;a, advokát
120 00 PRAHA 2, Hátkcva 2 r~r
Hexeroarenylpiperaziny, způsob jejich přípravy a použiti jako léčiv.
Oblast -techniky
Vynález se týká nových heteroarenylpiperazinů, způsobu přípravy těchto sloučenin a jejich použití jako látek pro léčení psychóz.
Podstata vynálezu
Podstatou uvedeného vynálezu jsou heteroarenylpiperaziny, konkrétně heteroarenylpiperaziny obecného vzorce (1) :
ve kterém znamená :
V, X, Y a Z nezávisle skupinu CH nebo dusík, s tóu podmínkou, že jeden nebo dva symboly V, X, Y nebo Z znamenaj i dusík,
R představuje vodík, nižší alkylovou skupinu, skupinu obecného vzorce —ch2 o<A)' skupinu obecného vzorce
skupinu obecného vzorce •(CH2)
nebo skupinu obecného vzorce (B)„ •(CH.
ve kterých :
3 4
R , R , R a R nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo
R1, a R^ nebo R^ a R4 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tvoří cykloalkylový kruh,
A znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,
B znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, amino-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, skupinu obecného vzorce
O
II
- NC - nižší alkyl H nebo skupinu obecného vzorce 0
II 5
- C ve kterých představuje nižší aikylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, aminovou skupinu, nižší alkyl-aminovou skupinu nebo di-nižší alkyl-aminovou skupinu, m je 1 nebo 2, ii j e 2 až 4, je 0, 1 nebo 2, dále optické antipody těchto sloučenin nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin, které jsou vhodné pro léčení psychóz, přičemž tyto sloučeniny je možno použít jako samotné nebo v kombinaci s vehikuly, a dále sloučeniny podle vynálezu slouží jako meziprodukty pro přípravu těchto látek.
Podskupinu heteroarenylpiperazinových sloučenin podle uvedeného vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém :
(a) V, X a Y představují skupinu CH a Z znamená dusík, a (b) V, X a Z představují skupinu CH a Y znamená atom dusíku.
Mezi výhodné heteroarenylpiperaziny podle uvedeného vynálezu náleží sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém :
(a) V, X, Y a Z mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a (b) R znamená atom vodíku, skupinu obecného vzorce (B)r •(CH2)aO ve které B představuje nižší alkoxyskupinu, nebo skupinu obecného vzorce
II 5
- C - R5 ve které R3 znamená nižší alkylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce
-(CH2)
ve které R1 představuje atom vodíku,
R^, R3 a R4 představují nižší alkylovou skupinu, a β je 0.
V popisu uvedeného vynálezu a v patentových nárocích se termínem alkylová skupina míní uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem neobsahující nenasycenou část, který má 1 až 10 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, decylová skupina a podobné další skupiny. Termínem cykloalkylová skupina se míní nasycená uhlovodíková skupina obsahující přinejmenším jeden karbocyklický kruh, přičemž tento kruh obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a podobné další skupiny. Termínem alkoxyskupina se míní jednovazný substituent, který je tvořen alkylovou skupinou napojenou na etherový kyslík, přičemž volná valenční vazba je na uvedeném etherovém kyslíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, terč.-butoxyskupina, n-pentoxyskupina, isopentoxyskupina, heptoxyskupina, hexoxyskupina, oktoxyskupina, dekoxyskupina a podobné další skupiny. Termínem halogen se míní člen ze souboru zahrnujícího fluór, chlór, bróm a jód. Termínem nižší se míní libovolná z výše uvedených skupin tvořená uhlíkovým skeletem obsahujícím až 6 atomů uhlíku.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, které postrádají element symetrie existují ve formě optických antipodů a ve formě racemických forem těchto optických antipodů. Tyto optické antipody je možno připravit z odpovídajících racemických forem standardními metodami optického štěpení, včetně například oddělení diastereomerních solí těch sloučenin které jsou k dispozici, které jsou charakterizovány přítomností bazické aminové skupiny a tvoří opticky aktivní kyselinu, nebo je možno tyto optické antipody připravit synteticky z jejich opticky aktivních prekurzorů.
Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží všechny optické izomery a racemické formy těchto izomerů odvozené od sloučenin uvedených v popisu předmětného vynálezu a nárokovaných v patentových nárocích, a dále všechny obecné vzorce sloučenin znázorněné v popisu uvedeného vynálezu zahrnující všechny možné optické izomery těchto zobrazených sloučenin.
Tyto výše uvedené nové heteroarenylpiperazinové sloučeniny podle uvedeného vynálezu a meziprodukty používané při jejich přípravě se připraví pomocí dále znázorněného reakčního schéma. Podle tohoto postupu se alkylester kyseliny 3-aminothiofen-2-karboxylové obecného vzorce 2, jehož příprava je popsána v publikaci : A.D. Dunn a R. Norrie, Journal of Heterocyclic Chemistry, 24. 85 (1987) , dekarboxyalkyluje za vzniku 3-aminothiofenu obecného vzorce 3, který se potom uvede do kondenzační reakce s piperazinem obecného vzorce 5 :
r~\
HN NH \—/ (5) čímž se získá meziprodukt, to znamená thien-3-ylpiperazin, obecného vzorce 4 a tento meziprodukt se potom alkyluje halogenidovou sloučeninou obecného vzorce 6 :
RHal (6) ve kterém má :
R stejný význam jako bylo uvedeno shora, a Hal znamená brom nebo chlor, za vzniku konečného N-substituovaného thien-3-ylpiperazinu obecného vzorce 1, ve kterém mají V, X, Y, Z a R stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Ί
Reakční s ch é m a
(2)
(3)
kde W, X, Y, Z. R a R6 mají stejný význam jako bylo uvedeno výše
Uvedená dekarboxyalkylace se provede zahříváním alkylesteru 3-aminothiofen-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce 2 při zvýšené teplotě v rozmezí od asi 125 eC do asi 175 ’C v dipolárním aprotickém rozpouštědle v přítomnosti piperazinu, čímž se získá aminová sloučenina obecného vzorce
3. Mezi tato dipolární aprotická rozpouštědla je možno zařadit dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidinon, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu se používá N-methylpyrrolidinon. Ve výhodném provedení podle vynálezu se rovněž používá teplota asi 150 ’C.
Kondenzace 3-aminothiofenu obecného vzorce 3 s piperazinem obecného vzorce 5 se obvykle provádí v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako jsou například dipolární aprotická rozpouštědla uvedená výše, to znamená dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidinon, přičemž ve výhodném provedení se používá
N-methylpyrrolidinon, a tato kondenzační reakce se provádí v přítomnosti organické kyseliny a při teplotě varu použitého kondenzačního média pod zpětným chladičem. Mezi tyto organické kyseliny je možno zařadit kyselinu benzensulfonovou a kyselinu p-toluensulfonovou, přičemž ve výhodném provedení postupu podle vynálezu se používá kyselina p-toluensulfonová.
Převedení alkylesteru 3-aminothiofen-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce 2 na thien-3-ylpiperazin obecného vzorce 4 je možno provést bez oddělování 3-aminothiofenu obecného vzorce 3 přidáním organické kyseliny k původní reakční směsi získané po provedeni úplné dekarboxyalkylace.
Alkylace thien-3-ylpiperazinu obecného vzorce 4 halogenidovou sloučeninou obecného vzorce 6 se provede zpracováním této piperazinové sloučeniny obecného vzorce 4 halogenidem obecného vzorce 6 v prostředí organického rozpouštědla v přítomnosti kyselinového akceptoru. Do skupiny těchto organických rozpouštědel je možno zařadit acetonitril a výše uvedená polární aprotická rozpouštědla (to znamená dimethylacetamid a dimethylformamid), přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se jako organického rozpouštědla používá acetonitrilu. Jako uvedeného akceptoru kyseliny je možno použít uhličitany alkalických kovů a hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný a draselný. Ve výhodném provedení se používá uhličitan draselný. I když teplota této alkylace nepředstavuje kritickou hodnotu je výhodné provádět tuto reakci při teplotě pohybující se v rozmezí od 50 ’C do 100 ’C, přičemž reakční teplota v rozmezí od 75 ’C do 85 °C je nejvýhodnější.
K promotování této alkylační reakce je vhodné použít různých promotorů, jako jsou například jodidy alkalických kovů. Například je možno k promotování uvedené reakce použít jodid lithný, draselný nebo sodný. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá jodid sodný. Kromě toho je nutno uvést, že je rovněž výhodné použít takových halogenidů obecného vzorce 6, ve kterých je uvedeným halogenem brom.
Uvedená alkylační činidla, to znamená halogenidové sloučeniny obecného vzorce 6, představuj í běžně obchodně dostupné látky nebo je možno tyto sloučeniny připravit běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky.
V tomto směru je možno například uvést, že
2,5,5-trialkyl-3-(4-brombutyl)-4-thiazolidinon je možno připravit postupem podle patentu Spojených států amerických č. 4 933 453, uděleným 12. června 1990.
Uvedené heteroarenylpiperazinové sloučeniny podle uvedeného vynálezu se používají pro léčení psychóz vzhledem k jejich schopnosti blokovat nutkavost k lezení u savců vyvolanou apomorphinem. Tato antipsychotická účinnost sloučenin podle vynálezu byla stanovena testem na lezení myší, přičemž bylo použito metod známých z následujících publikací : P. Protais a kol. Psychopharmacol., £0, 1 (1976) a B. Costall, Eur. J. Pharmacol., £2., 39 (1978).
Při provádění tohoto testu byly použity samečkové myší CK-1 (o hmotnosti v rozmezí 23-27 gramů), které byly společně uchovávány za standardních laboratorních podmínek. Tyto myši byly jednotlivě umístěny do drátěné klece (o rozměru zhruba 10 x 10 x 25 centimetrů), přičemž potom byly ponechány jednu hodinu adaptovat na dané prostředí a současně jím bylo umožněno toto prostředí prozkoumat.
Potom byl těmto myším injekčně vpraven subkutánně aporaorphin v dávce 1,5 miligramu/kilogram, což je dávka která způsobuje u všech těchto subjektů nutkavost k lezení po dobu 30 minut. Sloučeniny testované na antipsychotickou účinnost byly podány injekčně intraperitoneálně 30 minut před působením apomorphinu, přičemž testovaná dávka byla 10 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti.
Pro celkové vyhodnocení tohoto vynuceného lezení byla provedena 3 částečná hodnocení po 10, 20 a 30 minutách po podání apomorphinu podle následující stupnice :
Lezení myší charakterizované chováním :
Hodnocení tlapky na podlaze (žádné lezení) 0 2 tlapky na stěně (vztyčení) 1 4 tlapky na stěně (úplné lezení) 2
Myši, které stále lezly po stěnách ještě před injekčním podáním apomorphinu byly z testování vyřazeny.
Při úplném lezení vyvolaném apomorphinem byla tato zvířata zcela zavěšena na stěnách klece, prakticky bez pohybu během dlouhého časového intervalu. Na rozdíl od tohoto chování trvalo lezení způsobené pouze motorickou stimulací pouze několik sekund.
Pro každý pozorovaný subjekt bylo hodnocení lezení sečteno (maximální součet byl 6 na jednu myš po 3 částečně prováděných hodnoceních), přičemž celkový součet u kontrolní skupiny (vehikulum podáno intraperitoneálně, apomorphin subkutánně) bylo vyjádřeno jako 100 %. Hodnoty ED^q s pravděpodobností 95 % byly vypočteny na základě lineární regresní analýzy. Antipsychotická účinnost vyjádřená jako procentuální snížení celkové hodnoty, kterou bylo vyhodnoceno lezení, jednoho z testovaných heteroarenylpiperazinů. podle uvedeného vynálezu a antipsychotická účinnost standardně používané látky jsou uvedeny v následuj ící tabulce.
Tabulka
| Sloučenina | Dávka (mg/kg tělesné hmotnosti | Antipsychotická účinnost (% pokles celkové hodnoty lezení) |
| l-{4-[3-[4-(thieno[2,3-b]pyridin-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]- 3-methoxyfenyl}- ethanon | 14,4 | 50* |
| haloperidol | 0,33 | 50* |
| (standard) |
* odhadnutá dávka, při které by byl pozorován 50 %-ní pokles celkového hodnocení lezení (hodnota ED^q)
Antipsychotická účinnost se dosáhne při použití uvedených heteroarenylpiperazinů podle uvedeného vynálezu v případě, kdy se tyto látky podávají subjektu vyžadujícímu toto léčení ve formě účinné orální, parenterální nebo intravenózní dávky pohybuj ící se v rozmezí od 0,1 do 50 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den. Zvláště účinné množství odpovídá asi 5 miligramům účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti za den. Ovšem je třeba poznamenat, že pro každý jednotlivý subjekt je třeba upravit specifický dávkový režim podle potřeby tohoto jednotlivce a podle odborného odhadu osoby, která je zodpovědná za podávání nebo dohlížení na podávání výše uvedených látek. Rovněž j e třeba zdůraznit, že dávky uvedené výše j sou pouze příkladné a v žádném případě nijak neomezují praktické uplatnění těchto látek podle vynálezu v jiných konkrétních případech.
Mezi konkrétní sloučeniny podle uvedeného vynálezu j možno zařadit následující látky :
(a) 3-(4-methylpiperazinyl)thieno[2,3-b]pyridin;
(b) 3-(4-benzylpiperazinyl)thieno[2,3-b]pyridin;
(c) 3-[(4-methylbenzyl)piperazinyl]thieno[2,3-b]pyridin;
(d) 3- [4- (3-methoxybenzyl)piperazinyl]thieno[2,3-b]pyridin (e) 3-[4-(2-chlorbenzyl)piperazinyl]thieno[2,3-b]pyridin; (f ) 3- (4- (4-trifluormethylbenzyl)piperazinyl]thieno[2,3-b] pyridin;
(g) 8- (2- (l-thieno[2,3-b]pyridin-3-yl)-4-piperazinylethyl] 8-azaspiro[4,5]děkan-7,9-dion;
(h) 3-{3-[1-(thieno[2,3-c]pyridin-3-yl)-4-piperazinyl]propyl}-2,5,5-trimethyl-4-thiazolidinon;
(i) 3-{2-[1-(thieno[2,3-b]pyridin-3-yl)-4-piperazinyl]ethyl}-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon S-oxid;
(j) 3-[2-(l-thieno[2,3-b]pyridin-3-yl)-4-piperazinylpropyl]-2-methyl-l-thia-3-azaspiro[4,4]nonan-4-on;
(k) 3-{3-[l-(thieno[2,3-c]pyridin-3-yl)-4-piperazinyl]propyl}-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon;
(l) l-{4-[3-[4-(thienof3,2-b]pyridin-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]fenyl}ethanon;
(m) l-{4-[3-[4-(thieno[3,2-b]pyridinyl-3-yl)-1piperazinyl]propoxy]-3-methylfenyl}ethanon;
(n) l-{4-[3-[4-(thieno[2,3-b]pyridiny1-3-yl) -1piperaziny1]propoxy]-2-bromfenyl}ethanon;
(o) l-{4-[3-[4-(thieno[3,2-c]pyridinyl-3-yl)-1piperazinyl]propoxy]-3-trifluoromethylfenyl}ethanon;
(p) N-{3-[4-[4-thieno(2,3-b]pyridin-3-yl)-1-piperazinyl]butoxy]feny1}acetamid;
(q) N-methyl-N-{3-[4-[4-thieno[2,3-b]pyridin-3-y1)1-piperazinyl]butoxy]fenylJacetamid;
(r) 8-{4-[l-(thieno[3,2-c]pyridin-3-yl)-4piperazinyl]butyl}-8-azaspiro(4,5]děkan-7,9-dion;
(s) 8-{4-[l-(thieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl) -4piperazinyl]butyl}-8-azaspiro[4,5]děkan-7,9-dion;
(t) l-{4-[3-(4-(thienof3,2-c]pyridin-3-y1)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfeny1}ethanon;
(u) l-{4-[3-[4-(xhieno[2,3-b]pyrazin-7-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl}ethanon;
(v) l-{4-[3-[4-(thieno[2,3-b]pyridin-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-hydroxyfenyl}exhanon; a (w) 1-{4-[3-[4-(thieno[2,3-b]pyridin-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-(methylamino)fenyl}ethanon.
Účinná množství sloučenin podle uvedeného vynálezu mohou být podávána danému subjektu libovolným způsobem, jako je například orální podávání ve formě kapslí nebo tablet, parenterální podávání ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případech je možno tyto látky podávat intravenózně ve formě sterilních roztoků. Volná báze konečných produktů, i když je sama o sobě účinná, může být připravována a podávána ve formě své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, neboř v této formě jsou uvedené sloučeniny stabilnější, jsou vhodnější pro krystalování, mají lepší rozpustnost a podobně.
Mezi kyseliny, které je možno použít ve výhodném provedení podle vynálezu pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí odvozených od sloučenin podle uvedeného vynálezu, je možno zařadit například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou a podobné další kyseliny; dále je možno soli připravovat s jednosytnými karboxylovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina propionová a podobné další kyseliny, s dvojsytnými karboxylovými kyselinami jako je například kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina šfavelová a podobné další kyseliny, a s trojsytnými karboxylovými kyselinami, jako je například kyselina karboxyjantarová, kyselina citrónová a podobné další kyseliny.
Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou být podávány orálně, jako například společně s inertním ředidlem nebo s jedlou nosičovou látkou. Tyto látky je možno rovněž zapouzdřit do želatinových kapslí, nebo je rovněž možno tyto sloučeniny stlačit do formy tablet. Pro účely orálního terapeutického podávání mohou být účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu přimíchávány do libovolného vehikula a použity ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobně. Tyto prostředky mohou obsahovat přinejmenším 0,5 % hmotnosti účinné sloučeniny, přičemž ovšem se toto množství může měnit v závislosti na konkrétní použité formě, takže množství účinné látky potom dosahuje hodnot v rozmezí od 4 0 % hmotnostních do asi 75 % hmotnostních dané jednotky.
Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byla získána vhodná dávková forma. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tyto prostředky a přípravky připraví tak, aby orální dávková jednotková forma obsahovala 1,0 až 300 miligramů účinné látky.
Tyto tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné jiné formy mohou rovněž obsahovat další následující složky : pojivo, jako je například mikrokrystalická celulóza, tragakantové klé nebo želatina; vehikulum, jako je například škrob nebo laktóza; dezintegrační činidlo, jako je například alginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob a podobné jiné látky; mazivo, jako je například stearát hořečnatý nebo Sterotes; látky podporující polykání, jako je například koloidní oxid křemičitý; a sladidlo, jako je například sacharóza nebo sacharin, přičemž tyto látky je možno přidávat společně s aromatizačním činidlem, jako je například peprmint, salicylát methylnatý nebo pomerančové aroma. V případě, že dávkovači formou je kapsle, potom může připravovaný prostředek kromě látek výše uvedeného typu obsahovat rovněž kapalnou nosičovou látku, jako je například mastný olej. Ostatní dávkovači formy mohou obsahovat jiné další látky, které modifikují formu připravované dávkové jednotky, jako například látky, které modifikují povlak. Takže například tablety nebo pilulky mohou být opatřeny povlakem cukru, šelaku nebo jinou enterosolventní látkou. Sirupy mohou kromě účinné látky obsahovat sacharózu jako sladidlo a dále mohou obsahovat konzervační přísady, barviva, pigmentační přísady a chufové přísady. Látky, které se používají při přípravě těchto různých prostředků, musí být farmaceuticky čisté a netoxické v používaných množstvích.
Například je možno uvést, že v případě parenterálního therapeutického podávání mohou být účinné látky podle uvedeného vynálezu vpravovány do roztoků nebo suspenzí. Tyto prostředky obsahují přinejmenším 0,1 % hmotnosti účinné látky, ovšem toto množství se může pohybovat v rozmezí od 0,5 do 50 % hmotnostních. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byl připraven prostředek se vhodnou dávkou účinné sloučeniny. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se prostředky a přípravky připraví takovým způsobem, aby parenterální dávka obsahovala účinnou látku v množství v rozmezí od 0,5 do 100 miligramů.
Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující látky : sterilní ředidlo, jako je například voda pro injekce, solný roztok, netuhnoucí oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná další syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla, jako je například benzylalkohol nebo methylparabeny; antioxidační činidla, jako je například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidla, jako je například kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry jako jsou například acetáty, citronany nebo fosfáty, a dále činidla pro úpravu tonicity, jako je například chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální prostředky mohou být ve formě injekcí na jedno použití nebo ampulek s vícenásobnými dávkami, které jsou zhotoveny ze skla nebo z plastické látky.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech provedení jsou ilustrovány některé sloučeniny podle uvedeného vynálezu a jejich postup přípravy, přičemž tyto příklady jsou uvedeny pouze z ilustrativních důvodů a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Všechny uvedené teploty jsou ve stupních Celsia.
Přikladl
Postup přípravy maleátu 3-(l-piperazinyl)thieno[2,3-b]pyridinu.
Podle tohoto provedení byla směs obsahující methylester kyseliny 3-aminothieno[2,3-b]pyridin-2karboxylové (v množství 8,00 gramů), piperazin (v množství 6,70 gramu) a N-methyl-2-pyrrolidinon (80 mililitrů), zahřívána při teplotě 145 ’C po dobu 3 hodin a pod atmosférou dusíku. Takto získaný roztok byl potom ponechán ochladit, dále byl zředěn vodou (400 mililitrů) a extrahován ethylesterem kyseliny octové. Získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou a solankou, dále byl sušen bezvodým síranem sodným, zfiltrován a takto získaný filtrát byl zkoncentrován, čímž bylo získáno 4,94 gramu zbytku, to znamená thieno[2,3-b]pyridin-3-aminu, ve výtěžku 86,0 %.
V dalším postupu byl tento thieno[2,3-b]pyridin-3amin (v množství 4,94 gramu), společně s piperazinem (v množství 16,0 gramů), p-toluensulfonovou kyselinou (0,75 gramu) a N-methyl-2-pyrrolidinonem (75 mililitrů) zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin pod atmosférou dusíku. Získaná reakční směs byla potom ponechána ochladit, potom byla zředěna 5 %-ním roztokem hydroxidu sodného (400 mililitrů) a tato reakční směs byla potom extrahována dichlormethanem. Získané extrakty byly spojeny a spojený podíl byl potom promyt vodou, sušen pomocí bezvodého síranu sodného, zfiltrován a získaný filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučniho činidla bylo použito 30 %-ního roztoku methanolu v tetrahydrofuranu. Vhodné frakce byly potom spojeny a zkoncentrovány za sníženého tlaku. Roztok tohoto zbytku (v množství 2,55 gramu) v ethanolu byl potom zpracován kyselinou maleinovou (1,35 gramu), potom byl částečně zkoncentrován a ochlazen na teplotu místnosti, čímž bylo získáno 2,82 gramu (výtěžek 25,0 %) produktu.
Teplota tání : 163 - 165 °C.
Analýza pro ^13^17^3^4^ ' vypočteno : 53,72 % C 5,11 % H 12,53 % N nalezeno : 53,98 % C 5,08 % H 12,65 % N.
Příklad 2
Postup přípravy 3-(l-piperazinyl)thieno[2,3-c]pyridinu.
Podle tohoto provedení byla směs obsahuj ící 2-karbomethoxy-3-aminothieno[2,3-c]pyridin (v množství 5,0 gramů) a piperazin (v množství 4,13 gramu) v N-methylpyrrolidinonu (30 mililitrů) zahřívána při teplotě 150 °C tak dlouho, dokud neproběhla úplně dekarboxyalkylační reakce. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, potom byla zředěna vodou a extrahována ethylesterem kyseliny octové. Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom sušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého, dále byl zfiltrován a získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Potom byl takto získaný zbytek, to znamená 3-aminothieno[2,3-c]pyridin, společně s piperazinem (v množství 12,5 gramu), p-toluensulfonovou kyselinou (v množství 100 miligramů) a N-methylpyrrolidinonem (v množství 50 mililitrů) zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem (202 ’) po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla potom ponechána ochladit na teplotu místnosti, dále byla zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl sušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého, dále byl zfiltrován a filtrát byl zkoncentrován za použití vakua, v konečné fázi při teplotě 50 °C (13,3 Pa). Tento zbytek byl potom chromatograficky zpracován na oxidu křemičitém, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 1:1. Vhodné frakce byly spojeny a zkoncentrovány.
Krystalizací takto získaného zbytku z ethylesteru kyseliny octové bylo získáno 0,66 gramu požadovaného produktu.
| Výtěžek : 12 %. Teplota tání : 126 - 127,5 °C (sušen při 80 °C, 13,3 Pa) | ||
| Analýza pro | C11^13N3^ : | |
| vypočteno : | 60,24 % C | 5,97 % H 19,16 % N |
| nalezeno : | 59,97 % C | 5,62 % H 18,86 % N. |
Příklad 3
Postup přípravy l-{4-[3-[4-(thieno[2,3-b]pyridin-3-yl)-lpiperazinylJpropoxy]-3-methoxyfenyl}ethanonu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 1-[4-(3-brompropoxy)-3-methoxyfenylJethanon (v množství 5,95 gramu), dále 3-(1-piperazinyl)thieno[2,3-b]pyridin (v množství 5,00 gramů), uhličitan draselný (v množství 9,00 gramů), jodid sodný (v množství 0,50 gramu) a acetonitril (200 mililitrů), zahřívána při teplotě 80 C po dobu 18 hodin pod atmosférou dusíku. Takto získaná směs byla potom zfiltrována a získaný filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl vložen do dichlormethanu a tento roztok byl promyt 10 %-ním roztokem hydroxidu sodného, potom vodou a nakonec byl usušen bezvodým síranem sodným. Takto získaná směs byla zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl potom chromatografíčky zpracován na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 10* %-ního roztoku methanolu v dichlormethanu. Vhodné frakce byly spojeny a zkoncentrovány. Získaný zbytek byl rekrystalován z ethylesteru kyseliny octové, čímž bylo získáno 4,36 gramu požadovaného produktu. Výtěžek ; 49,5 %.
Teplota tání : 124 - 126 °C.
Analýza pro C23H27N3O3S :
vypočteno : 64,92 % C 6,40 % H 9,87 % N nalezeno : 64,77 % C 6,52 % H 9,73 % N.
Příklad 4
Postup přípravy hydrochloridu 3-{4-[1-(thieno[2,3-b]pyridin-3-yl) -4-piperazinyl ] butyl} - 2,5,5-trimethyl-4~ thiazolidinonu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 2,5,5-trimethyl-3-(4-brombutyl)-4-thiazolidinon (v množství 4,00 gramy), 3-piperazinylthieno[2,3-b]pyridin (v množství 3,45 gramu), uhličitan draselný (v množství 7,90 gramu), jodid sodný (v množství 350 miligramů) a acetonitril (200 mililitrů) , zahřívána při teplotě 75 ’C po dobu 15 hodin pod atmosférou dusíku. Takto získaná reakční směs byla zfiltrována, filtrační koláč byl promyt dichlormethanem a získaný filtrát byl potom zkoncentrován za použití vakua. Získaný zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a tento roztok byl promyt 5 %-ním roztokem hydroxidu sodného, vodou a potom byl usušen bezvodým síranem sodným. Tato směs byla zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován za použití vakua. Zbytek byl potom zpracován chromatografickým způsobem na oxidu křemičitém, přičemž jako elučního činidla bylo použito 5 %-ního roztoku methanolu v dichlormethanu. Vhodné frakce byly potom spojeny a zkoncentrovány. Získaná hydrochloridová sůl připravená z etherického chlorovodíku byla potom opakovaně rekrystalována ze směsi ethanolu a ethylesteru kyseliny octové, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,74 gramu požadovaného produktu.
Claims (12)
1. Heteroarenylpiperaziny obecného vzorce (1) (1) ve kterém znamená :
V, X, Y a Z nezávisle skupinu CH nebo atom dusíku, s tou podmínkou, že jeden nebo dva V, X, Y nebo Z jsou atom dusíku,
R představuje vodík, nižší alkylovou skupinu, skupinu obecného vzorce skupinu obecného vzorce nebo skupinu obecného vzorce •(CH2)dO ve kterých :
R1, R2, R3 a R4 nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo
Rl a R2 nebo R3 a R4 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tvoří cykloalkylový kruh,
A znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,
B znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, amino-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, skupinu obecného vzorce
- NC - nižší alkyl nebo skupinu obecného vzorce 0
- C - R5 ve kterých R® představuje nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, aminovou skupinu, nižší alkyl-aminovou skupinu nebo di-nižší alkyl-aminovou skupinu, m je 1 nebo 2, n j e 2 až 4, £ je 0, 1 nebo 2, optické antipody těchto sloučenin nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které V a X představují skupinu CH a buďto Y nebo Z znamenají atom dusíku.
3. Sloučenina podle nároku 2, ve kterém R znamená atom vodíku.
4. Sloučenina podle nároku 2, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce ve kterém B představuje nižší alkoxyskupinu a m je 1.
5. Sloučenina podle nároku 2, ve které R znamená skupinu obecného vzorce
R2
-(CH2)n—N
O ve kterém R1 znamená atom vodíku, a R4 představují nižší alkyiovou skupinu a fi je 0.
6. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3- (1-piperazinyl)thienof 2,3-b]pyridin.
7. Sloučenina podle nároku 3, kterou je 3-(l-piperazinyl)thieno[2,3-c]pyridin.
8. Sloučenina podle nároku 2, kterou je l-{4-[3-[4-(thieno[2,3-b]pyridin-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyljethanon.
9. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 3-{4-[l-(thienof 2,3-b]pyridin-3-yl)4-piperazinyl]butyl}2,5,5-trimethyl-4-thiazolidinon.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a vhodnou nosičovou látku.
11. Použití sloučeniny podle nároku 1 k přípravě léčiva s antipsychotickým účinkem.
12. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce (3) :
,nh2
X
I
Y (3) ve kterém mají V, X, Y a Z stejný význam jako je uvedeno v nároku 1, s piperazinem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém R znamená atom vodíku, a (b) případně reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce 1 ve stupni (a) s halogenidem obecného vzorce :
RHal ve kterém znamená :
Hal brom nebo chlor, a
R má stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1 s vyj imkou vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém R má stejný význam jako bylo uvedeno shora s výjimkou vodíku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/942,232 US5272148A (en) | 1992-09-09 | 1992-09-09 | Heteroarenylpiperazines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ186393A3 true CZ186393A3 (en) | 1994-03-16 |
Family
ID=25477769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ931863A CZ186393A3 (en) | 1992-09-09 | 1993-09-08 | Heteroarenylpiperazines, process of their preparation and their use as medicaments |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5272148A (cs) |
| EP (1) | EP0587048B1 (cs) |
| JP (1) | JP2660149B2 (cs) |
| KR (1) | KR100290070B1 (cs) |
| AT (1) | ATE173734T1 (cs) |
| AU (1) | AU669729B2 (cs) |
| CA (1) | CA2105708A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ186393A3 (cs) |
| DE (1) | DE69322218T2 (cs) |
| DK (1) | DK0587048T3 (cs) |
| ES (1) | ES2124277T3 (cs) |
| FI (1) | FI104078B1 (cs) |
| HU (1) | HUT70164A (cs) |
| IL (1) | IL106934A (cs) |
| MX (1) | MX9305502A (cs) |
| NO (1) | NO304025B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ248597A (cs) |
| TW (1) | TW265342B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10298078A (ja) * | 1997-05-06 | 1998-11-10 | Mitsubishi Chem Corp | 抗不安薬 |
| CN101305010A (zh) * | 2005-09-01 | 2008-11-12 | 阿雷生物药品公司 | Raf抑制剂化合物及其用法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3654204A (en) * | 1969-11-04 | 1972-04-04 | American Home Prod | 5-hydroxy - 2-(substituted)thieno(2 3-d)pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives |
| IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| CA1278792C (en) * | 1985-05-06 | 1991-01-08 | Joseph P. Yevich | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| DE3736664A1 (de) * | 1987-10-29 | 1989-05-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0316723B1 (en) * | 1987-11-20 | 1992-09-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments |
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US4780466A (en) * | 1988-03-17 | 1988-10-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides |
| US5143923B1 (en) * | 1991-04-29 | 1993-11-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides |
| US5240927A (en) * | 1992-05-19 | 1993-08-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzo[β]thiophen-3-yl piperazines as antipsychotic agents |
| US5252581A (en) * | 1992-07-20 | 1993-10-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted aminothienopyridines, pharmaceutical composition and use |
-
1992
- 1992-09-09 US US07/942,232 patent/US5272148A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-08-26 TW TW082106897A patent/TW265342B/zh active
- 1993-09-02 AT AT93114059T patent/ATE173734T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-02 EP EP93114059A patent/EP0587048B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-02 DE DE69322218T patent/DE69322218T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-02 DK DK93114059T patent/DK0587048T3/da active
- 1993-09-02 ES ES93114059T patent/ES2124277T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 KR KR1019930017863A patent/KR100290070B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 IL IL10693493A patent/IL106934A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 NZ NZ248597A patent/NZ248597A/en unknown
- 1993-09-08 NO NO933199A patent/NO304025B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 FI FI933928A patent/FI104078B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 AU AU46171/93A patent/AU669729B2/en not_active Ceased
- 1993-09-08 CA CA002105708A patent/CA2105708A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-08 MX MX9305502A patent/MX9305502A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 CZ CZ931863A patent/CZ186393A3/cs unknown
- 1993-09-08 HU HU9302546A patent/HUT70164A/hu unknown
- 1993-09-08 JP JP5223320A patent/JP2660149B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06192268A (ja) | 1994-07-12 |
| IL106934A0 (en) | 1993-12-28 |
| FI104078B (fi) | 1999-11-15 |
| FI933928A0 (fi) | 1993-09-08 |
| ATE173734T1 (de) | 1998-12-15 |
| JP2660149B2 (ja) | 1997-10-08 |
| EP0587048A2 (en) | 1994-03-16 |
| CA2105708A1 (en) | 1994-03-10 |
| ES2124277T3 (es) | 1999-02-01 |
| KR940007040A (ko) | 1994-04-26 |
| KR100290070B1 (ko) | 2001-05-15 |
| FI104078B1 (fi) | 1999-11-15 |
| EP0587048A3 (en) | 1995-01-04 |
| AU669729B2 (en) | 1996-06-20 |
| NO933199L (no) | 1994-03-10 |
| NZ248597A (en) | 1995-12-21 |
| FI933928A (fi) | 1994-03-10 |
| DE69322218D1 (de) | 1999-01-07 |
| TW265342B (cs) | 1995-12-11 |
| HU9302546D0 (en) | 1993-11-29 |
| MX9305502A (es) | 1994-03-31 |
| IL106934A (en) | 1997-07-13 |
| NO933199D0 (no) | 1993-09-08 |
| US5272148A (en) | 1993-12-21 |
| DK0587048T3 (da) | 1999-08-09 |
| HUT70164A (en) | 1995-09-28 |
| AU4617193A (en) | 1994-03-17 |
| EP0587048B1 (en) | 1998-11-25 |
| DE69322218T2 (de) | 1999-06-02 |
| NO304025B1 (no) | 1998-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0511610B1 (en) | Benzisothiazole- and benzisoxazole-3-carboxamides, a process for their preparation and their use as antipsychotic medicaments | |
| EP0535529B1 (en) | Indole derivatives and anti-ulcer compositions | |
| CS249124B2 (en) | Method of benzimidazole's derivatives production | |
| AU604786B2 (en) | Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| RU2038355C1 (ru) | Способ получения 3-(1-тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1н-индазолов | |
| PL182310B1 (pl) | Nowe podstawione benzotienylopiperazyny, sposób ich wytwarzania oraz zawierajace je kompozycje farmaceutyczne PL PL PL PL | |
| EP0570850B1 (en) | Benzo(b)thiophen-3-yl-piperazines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| NZ202045A (en) | Benzisoxazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CZ186393A3 (en) | Heteroarenylpiperazines, process of their preparation and their use as medicaments | |
| US5225412A (en) | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides | |
| US5643903A (en) | 2-(4-piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-ones and related compounds | |
| US5045546A (en) | 8-azabicyclo[3.2.1]octylalkylthiazolidines | |
| JP3241762B2 (ja) | ２−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オン類および関連化合物、中間体ならびにそれらの製法 | |
| CA2195578A1 (en) | 5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one derivatives |