HUT70164A - Thiophene derivatives condensed with nitrogen containing ring, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Thiophene derivatives condensed with nitrogen containing ring, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70164A HUT70164A HU9302546A HU9302546A HUT70164A HU T70164 A HUT70164 A HU T70164A HU 9302546 A HU9302546 A HU 9302546A HU 9302546 A HU9302546 A HU 9302546A HU T70164 A HUT70164 A HU T70164A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- lower alkyl
- thieno
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Television Signal Processing For Recording (AREA)
Description
A találmány tárgyát heteroarenil-piperazin-származékok, előállításuk, és ezeket tartalmazó, pszichózisok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények képezik. Közelebbről, a találmány tárgyát Az (1) általános képletű heteroarenil-piperazin-származékok képezik, a képletben
W, X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül =CH- vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy a W, X, Y és Z helyettesítők közül egy vagy kettő jelentése nitrogénatom;
R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport; ahol
R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R1 és R2 vagy R3 és R4 a közrezárt szénatommal együtt egy cikloalkilcsoportot alkotnak;
A jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport;
···
- 2 ; B jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, amino- vagy amino-(rövid szénláncú alkil)-csoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, (e) képletű csoport, vagy (f) általános képletű csoport/) ahol R5 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminocsoport, rövid szénláncú alkil-amino-csoport, vagy di-(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport;
-m értéke 1 vagy 2;
n értéke 2 - 4; és p értéke 0, 1 vagy 2;
a fenti vegyületek optikai antipódjai vagy gyógyászati-szempontból elfogadható savaddíciós sói.
A találmány szerinti vegyületek pszichózisok kezelésére alkalmas további vegyületek előállításának köztitermékeiként is használhatók.
KÉPVISELŐ:
DANUBIA SZABADALMI ÉS
VÉDJEGY IRODA KFT
BUDAPEST
A X A A _ - v 3 -v -'ív - ' ·. - ' ' - '
Heteroareni1-piperaζίη-szármáz ékok, eljárás előállításukra és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények HOECHST-ROÜSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED,
Somerville, NJ, Amerikai Egyesült Államok
HRIB, Nicholas J.
Somerville, NJ
JURCAK, John G.
Bethlehem, PA
Amerikai Egyesült Államok
A bejelentés napja
1993. 09. 08.
Elsőbbsége:
1992. 09. 09. (07/942 232)
Amerikai Egyesült Államok
77955-7500-GÁ/KmO
- 2 A találmány tárgyát heteroarenil-piperazin-származékok, ezek előállítása, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmény képezik. Közelebbről a találmány tárgyát az (1) általános képletű heteroarenil-piperazin-származékok képezik - a képletben
W, X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül =CH- vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy a W, X, Y és Z helyettesítők közül egy vagy kettő jelentése nitrogénatom;
R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport; ahol
R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R1 és R2 vagy R3 és R4 a közrezárt szénatommal együtt egy cikloalkilcsoportot alkotnak;
A jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport;
B jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, amino- vagy amino-(rövid szénláncú alkil)-csoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, (e) képletű csoport, vagy (f) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminocsoport, rövid szénláncú alkil-amino-csoport, vagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport;
m értéke 1 vagy 2;
n értéke 2 - 4;
p értéke 0, 1 vagy 2 -;
a fenti vegyületek optikai antipódjai vagy gyógyászati szem- 3 pontból elfogadható savaddíciós sói.
Ezek a vegyületek önmagukban vagy segédanyagokkal kombinálva pszichózisok kezelésére alkalmas hatóanyagok, vagy ilyen hatóanyagok előállításának köztitermékei.
A találmány szerinti (1) általános képletű heteroarenil-piperazin-származékok körén belül külön csoportot alkotnak azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben (a) W, X és Y jelentése =CH- és Z jelentése nitrogénatom; és (b) W, X és Z jelentése =CH- és Y jelentése nitrogénatom.
A találmány szerinti (1) általános képletű heteroarenil-piperazin-származékok körén belül előnyösek azok, amelyekben (a) W, X, Y és Z jelentése a közvetlen előzőekben megadott; és (b) R jelentése hidrogénatom, (d) általános képletű csoport, ahol B jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport vagy (f) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; vagy egy (c) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2, R3 és R4 mindegyikének jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és p értéke 0.
Az alkil megjelölésen a leírásban és az igénypontokban egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek telítettek és 1 - 10 szénatomot tartalmaznak, ilyen csoportok például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, η-pentil-, izopentil-, heptil-, oktil- és decilcsoportok; a cikloalkil megjelölésen legalább egy széngyűrűt tartalmazó telített szénhidrogéncsoportot értünk, a gyűrű 3-7 szénatomos, ilyen csoportok például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopen » · ·« · · · • · · · · · til-, ciklohexil- és cikloheptil-csoport; az alkoxi megjelölésen egy olyan monovalens helyettesítőt értünk, amely egy éteres oxigénen át kapcsolt alkilcsoportból áll, és szabad vegyértékkötése az éteres oxigénhez kötődik, ilyen csoportok például a metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, terc-butoxi-, η-pentoxi-, izopentoxi-, heptoxi-, hexoxi-, oktoxi- és decil-oxi-csoport; a halogénatom megjelölésen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. A rövid szénláncú megjelölés az előzőekben említett csoportok mindegyikénél olyan csoportot jelent, amelynek szénváza legfeljebb 6 szénatomos, beleértve a 6 szénatomot is.
Azok a találmány szerinti vegyületek·, amelyek nem bírnak szimmetriával, optikai antipódokként és ezek racém formáiként is léteznek. Az optikai antipódok a megfelelő racém formákból stantard optikai rezolválási eljárásokkal előállíthatok, köztük például a vegyületek diasztereomer sóinak elválasztásával, amely elvégezhető bázikus aminocsoport jelenlétében egy optikailag aktív sav alkalmazásával, vagy a szintézist optikailag aktív prekurzorokkal végrehajtva.
A találmány körébe tartozik az ismertetett, és az oltalmi körbe tartozó vegyületek minden optikai izomerje és racém formája, és a leíráshoz mellékelt képletrajzok szándékunk szerint a vegyület minden lehetséges optikai izomerjét is felölelik.
A találmány szerinti új heteroarenil-piperazin-származékokat és köztitermékeiket az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő. A reakcióvázlatban szereplő képletekben W, X, Y, Z, R és R6 jelentése az előzőekben megadott. A reakcióvázlat szerint egy (2) általános képletű 3-amino-tiofen-2-karbonsav-alkil-észtert [amelynek előállítása az A. D. Dunn és R. Norrie, Journal of Heterocyclic Chemistry, 24., 85 (1987) szakirodalmi helyen szerepel] egy (3) általános képletű 3-aminotiofénné de(karboxi-alkilálunk) , majd ezt a vegyületet az (5) képletű piperazinnal kondenzálva nyerjük a (4) általános képletű tien-3-il-piperazin-származék köztitermékeket, amelyeket (6) általános képletű halogeniddel - ahol R jelentése az előzőekben megadott, Hal jelentése bróm- vagy klóratom - alkilálva nyerjük az (1) általános képletű N-helyettesített tien-3-il-piperazin végterméket, ahol W, X, Y, Z és R jelentése az előzőekben megadott. ...
A de(karboxi-alkilálás)-t a (2) általános képletű 3-aminotiofen-2-karbonsav-alkil-észternek mintegy 125 és mintegy 175 °C közötti emelt hőmérsékleten való melegítésével végezzük dipoláros aprotikus oldószerben piperazin jelenlétében, így nyerjük a (3) általános képletű amint. A megfelelő dipoláros aprotikus oldószerek példáiként említhetjük a dimetil-formamidot, a dimetil-acetamidot és az N-metil-pirrolidinont, előnyös az N-metil-pirrolidinon. Ugyancsak előnyös, ha a reakcióhőmérsékletet mintegy 150 °C körül tartjuk.
A (3) általános képletű 3-amino-tiofénnek az (5) képletű piperazinnal való kondenzálását célszerűen dipoláros aprotikus oldószerben hajtjuk végre, amely oldószer az előzőekben említettek szerinti lehet, nevezetesen: dimetil-formamid, dimetil-acetamid és N-metil-pirrolidinon, ezek közül előnyös az N-metil-pirrolidinon, a reagáltatást szerves sav jelenlétében végezzük a reakcióelegy forráshőmérsékletén, visszafolyatás
I
- 6 mellett. A megfelelő szerves savak körébe tartoznak például a benzolszulfonsav és a p-toluolszulfonsav. Előnyös a p-toluolszulfonsav.
A (2) általános képletű 3-amino-tiofén-2-karbonsav-alkil-észternek (4) általános képletű tien-3-il-piperazinná való átalakítása végrehajtható a (3) általános képletű 3-amino-tiofén izolálása nélkül, oly módon, hogy a de(karboxi-alkilálás) befejeződése után a kiindulási reakcióelegyhez szerves savat adunk.
A (4) általános képletű tien-3-il-piperazin (6) általános képletű halogeniddel végzett alkilálását a (4) általános képletű piperazinnak a (6) általános képletű halogeniddel savakceptor jelenlétében, szerves oldószerben történő reagáltatásával végezzük. Megfelelő szerves oldószerek például az acetonitril, és az előzőekben említett poláros aprotikus oldószerek (például a dimetil-acetamid és a dimetil-formamid), előnyös szerves oldószer az acetonitril. A megfelelő savakceptorok körébe tartoznak például az alkálifém-karbonátok és hidrogén-karbonátok, például a nátrium- vagy kálium-karbonát és a nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát. Előnyös a kálium-karbonát. Míg az alkilezés hőmérséklete nem szűkén véve kritikus, előnyös, ha a reagáltatást mintegy 50 - 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, legelőnyösebb a mintegy 75 - 85 °C reakcióhőmérséklet .
Az alkilezés elősegítésére kívánatos egy promoter, például alkálifém-jodid alkalmazása. Használhatunk lítium-, káliumvagy nátrium-jodidot. Előnyös a nátrium-jodid alkalmazása. Ezen kívül előnyös az olyan (6) általános képletű halogenidek alkalmazása, ahol a halogénatom brómatom.
Az alkilezőszerek, azaz a (6) általános képletű halogenidek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetőek, vagy szakember számára ismert eljárással előállíthatóak. Például a 2,5,5-trialkil-3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon előállítható a 4 933 453 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon. A találmány szerinti heteroarenil-piperazin-származékok hasznosak pszichózisok kezelésére annak a képességüknek az alapján, hogy gátolják emlősök apomorfinnal indukált mászási hajlamát. Az antipszichotikus aktivitást egerek mászásának vizsgálatával határozzuk meg a P. Protais és munkatársai, Psychopharmacol. 50, 1 (1976) és B. Costall, Eur. J. Pharmacol. 50, 39 (1978) szakirodalmi helyeken leírt eljárásokhoz hasonló módon.
A vizsgálat alanyául szolgáló 23-27 g testtömegű CK-1 hím egereket csoportos tartással standard laboratóriumi körülmények között tartjuk. Az egereket egyenként helyezzük el 10,16x10,16x25,4 cm méretű dróthálós ketrecekben, és 1 órán át hagyjuk, hogy a ketrechez szokjanak, és új környezetüket felfedezzék. Ezután szubkután 1,5 mg/testtömeg kg apomorfint injektálunk be az állatoknak, ez egy olyan dózis, amely minden egyednél 30 percen belül mászást vált ki. Azokat a vegyűleteket, amelyeknek antipszichotikus aktivitását vizsgálni kívánjuk, intraperitoneálisan, 10 mg/kg szkrínelő dózisban adjuk be az apomorfin provokációt megelőzően 30 perccel.
A mászás értékelésére három leolvasást végzünk, az apomorfin beadagolását követően 10, 20 és 30 perc múlva. Az értékelést az alábbiak szerint végezzük:
• · · ♦
| Mászási viselkedés, ahol | Pontszám | |
| az | ; eqér | |
| 4 | mancsa a talajon van | |
| (nem mászik) | 0 | |
| 2 | mancsa a falon van | |
| (felágaskodás) | 1 | |
| 4 | mancsa a falon van | |
| (teljes mászás) | 2 |
Azokat az egereket, amelyek az apomorfin injekció.beadását megelőzően mászni kezdenek, a vizsgálatból kizárjuk.
Teljesen kifejlett, apomorfin okozta mászás esetén az állatok a ketrec falán szinte mozdulatlanul függenek hosszabb időtartamon át. Ezzel ellentétben, ha a mászás csupán motoros stimulálás hatására következik be, ez csak néhány másodpercig tart.
A mászási pontszámokat egyedenként összegezzük (maximális pontszám 6 pont/egér három leolvasás alatt), és a kontroll csoport teljes pontszámát (intraperitoneálisan beadott hordozóanyag, szubkután beadott apomorfin) 100 %-nak tekintjük. Lineáris regressziós analízissel kiszámítjuk a 95 %-os konfidencia határokhoz tartozó ED5Q értékeket. Az alábbi táblázatban mutatjuk be egy a találmány szerinti heteroarenil-piperazin-származék és egy standard antipszichotikum antipszichotikus aktivitását a mászási pontszámban bekövetkező százalékos csökkenés értékében kifejezve.
Táblázat
| Vegyület | Dózis (mg/testtömeg kg) | Ant ips z ichot ikus aktivitás (%-os csökkenés a mászási pontszámban) |
| l-{4-[3-[4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1-piperazinil]-propoxi]-3-metoxi-fenil}-etanon | 14,4 | 50* |
| haloperidol | 0,33 | 50** |
| (standard) |
* becsült dózis, amelynél a mászási pontszám 50 %-os csökkenése lenne észlelhető (ED5Q érték)
Antipszichotikus aktivitást akkor érünk el, ha a találmány szerinti heteroarenil-piperazin-származékok valamelyikét az ilyen kezelést igénylő lénynek napi 0,1 - 50 mg/testtömeg kg hatásos orális, parenterális vagy intravénás dózisban adjuk be. Különösen előnyös hatásos mennyiség a napi 5 mg/testtömeg kg dózis. Megjegyezzük azonban, hogy minden sajátos egyednek sajátos dózis adagolás szükséges az egyén szükségletei és a vegyület adagolását végző vagy ellenőrző személy szakmai megítélése szerint. Megjegyezzük továbbá, hogy az itt megadott dózisok csak példaként szolgálnak, semmiképpen nem korlátozóak a találmány oltalmi köre vagy a találmány gyakorlati végrehajtása szempontjából.
A találmány körébe tartoznak az alábbi vegyületek is:
a. 3-(4-metil-piperazinil)-tieno][2,3-b]piridin;
b. 3-(4-benzil-piperazinil)-tieno[2,3-b]piridin;
c. 3-[(4-metil-benzil)-piperazinil]-tieno[2,3-b]piridin;
d. 3-[(4-metoxi-benzil)-piperazinil]-tieno[2,3-b]piridin;
e. 3-[4-(2-klór-benzil)-piperazinil]-tieno[2,3-b]piridin;
f. 3-[4- (4-trif luor-metil-benzil) -piperazinil] -tieno[2,3-b]piridin;
g. 8-[2-(l-tieno[2,3-b]piridin-3-il) -4-piperazinil-etil]-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion;
h. 3 — {3 —[1-(tieno[2,3-c]piridin-3-il) -4-piperazinil]-propil}-2,5,5-trimetil-4-tiazolidinon;
i. 3-{2-[1-(tieno[2,3-b]piridin-3-il) -4-piperazinil] -etil}-5,5-dimetil-4-tiazolidinon-S-oxid;
j. 3-[2-(l-tieno[2,3-b]piridin-3-il) -4-piperazinil-propil]-2-metil-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonan-4-on;
k. 3-{3-[1-(tieno[2,3-c]piridin-3-il) -4-piperazinil] -propil}-5,5-dimetil-4-tiazolidinon;
l. l-{4-[3-[4-(tieno[3,2-b]piridin-3-il)-1-pipera- z inil]-propoxi]-fenil}-etanon;
m. l-{4-[3-[4-(tieno[3,2-b]piridin-3-il)-1-piperazinil]-propoxi]-3-metil-fenil}-etanon;
n. l-{4-[3-[4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1-pipera- zinil]-propoxi]-2-bróm-fenil}-etanon;
o. l-{4-[3-[4-(tieno[3,2-c]piridin-3-il)-1-
-piperazinil]-propoxi]-3-trifluor-metil-fenil}-etanon;
p. N-{3-[4-[4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1-piperaz inil]-butoxi]-feni1}-acetamid;
q. N-metil-N-{3-[4-[4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1-piperazinil]-butoxi]-fenil}-acetamid;
r. 8-{4-[1-(tieno[3,2-c]piridin-3-il)-4-piperazinil]-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion;
s. 8-{4-[1-(tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-4-piperazinil]-butil}-8-azaspiro[4,5]-dekán-7,9-dion;
t. l-{4-[3-[4-(tieno[3,2-c]piridin-3-il)-1-
-piperazinil]-propoxi]-3-metoxi-fenil}-etanon; . .
u. 1-{4-[3-[4-(tieno[2,3-b]pirazin-7-il)-1-piperazinil] -propoxi] -3-metoxi-fenil}-etanon;
v. 1-{4-[3-[4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1-piperazinil] -propoxi] -3-hidroxi-fenil}-etanon; és
w. l-{4-[3-[4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1-piperazinil]-propoxi]-3-(metil-amino)-fenil]}-etanon.
A találmány szerinti vegyületek hatékony mennyiségei beadhatók a kezelendő lénynek a különféle adagolási módok bármelyikével, például orálisan kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, és egyes esetekben intravénásán, steril oldatok formájában. A szabad bázis végtermék önmagában is hatékony, de formálható és adagolható gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sója formájában, ami a stabilitás, a jobb kristályosíthatóság, a megnövekedett oldhatóság vagy más szempontok alapján előnyös lehet.
A gyógyászati szempontból elfogadható előnyös savaddíciós sók körébe tartoznak ásványi savakkal alkotott sók, például hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy salétromsavval alkotott sók, monobázisos karbonsavakkal alkotott sók, például ecetsavval vagy propionsawal alkotott sók, dibázisos karbonsavakkal alkotott sók, például maleinsawal, fumársawal vagy oxálsawal alkotott sók, és tribázisos karbonsavakkal, például karboxi-borostyánkősawal vagy citromsavval alkotott sók.
A találmány szerinti aktív vegyületek adagolhatok orálisan, például inért hígítóanyaggal vagy ehető hordozóanyaggal. Ezek a vegyületek lehetnek zselatin kapszulákba bezárt-vagy tablettákba préselt formákban. Orális terápiás adagolás céljára a fenti vegyületeket segédanyagokkal elegyíthetjük, és alkalmazhatjuk többek között például tabletták, pirulák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák vagy rágógumik formájában. Ezek a készítmények legalább 0,5 % hatóanyagot tartalmaznak, a hatóanyagtartalom változhat az adott formától függően, célszerűen az egység teljes tömegére számított mintegy 4- 75 % mennyiséget tesz ki. A vegyületek mennyisége a készítményekben olyan, hogy megfelelő dózist képviseljenek. A találmány szerinti előnyös kompozíciókat és készítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy orális dózisegység-forma 1,0 - 300 mg aktív vegyületet tartalmazzon.
A tabletták, pasztillák, kapszulák, pirulák és hasonló készítmények tartalmazhatják még a következő összetevőket is: kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantgyantát vagy zselatint; töltőanyagot, például keményítőt vagy laktózt; szétesést elősegítő szert, például alginsavat, Primogel-t vagy kukoricakeményítőt; csúsztatószert, például magnézium-sztearátot vagy Sterotes-t; sikosítószert, például kolloidális szilicium-dioxidot; édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint vagy aromaanyagot, például borsos mentát, metil-szalicilátot vagy narancsaromát. Ha egységdózisként kapszulát alkalmazunk, ez az előzőekben említett típusú anyagokon túlmenően folyékony hordozóanyagot, például telítetlen zsírsavat is tartalmazhat. Más dózisegység-formák tartalmazhatnak különféle olyan egyéb anyagokat, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, például bevonatokat. A tabletták vagy pirulák elláthatók cukor, sellak vagy más bélben oldódó bevonattal is. A szirupok tartalmazhatnak a hatóanyagokon kívül szacharózt édesítőszerként és bizonyos tartósítószereket, színezékeket és színező, illetve aromaanyagokat. Ezen különböző kompozíciók előállításához alkalmazott anyagoknak gyógyászati szempontból tisztáknak és az alkalmazott mennyiségben nem-toxikusoknak kell lenniük.
Parenterális terápiás adagolás céljára a találmány szerinti hatóanyagok oldatokká vagy szuszpenziókká alakíthatók. Ezek a készítmények legalább 0,1 % fenti vegyületet tartalmaznak, a vegyület mennyisége általában 0,5 és 50 tömeg % között változó. Ezekben a készítményekben a hatóanyag mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy megfelelő dózist nyerjünk. A találmány szerinti előnyös kompozíciókat és készítményeket úgy formáljuk, hogy egy parenterális dózisegység 0,5 - 100 mg aktív vegyületet tartalmazzon.
Az oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatják még az alábbi komponenseket is: steril hígítóanyag, például injekciós minőségű víz, sóoldat, állandó olajok, polietilénglikolok, glicerin, • · 4 · · • · · ····· • · 4 ««-· · « «
- 14 propilénglikol vagy más szintetikus oldószer; antibakteriális szerek, például benzil-alkohol vagy metil-parabének; antioxidánsok, például aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogén-szulfit; kelátképző szerek, például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, például acetátok, citrátok vagy foszfátok, továbbá a tonicitás beállítására szolgáló szerek, például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítmények kiszerelhetők ampullákba, eldobható fecskendőkbe vagy több dózist tartalmazó, üvegből vagy műanyagból készült fiolákba.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.
A hőmérsékletek mindenütt °C-ban értendőek.
1. Példa
3-(1-Piperazini1)-tieno[2,3—b]piridin—maleát
8,00 g 3-amino-tieno[2,3-b]piridin-2-karbonsav-metil-észter, 6,70 g piperazin és 80 ml N-metil-2-pirrolidinon elegyét nitrogéngáz atmoszférában 3 órán át 145 °C hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot ezután hagyjuk kihűlni, 400 ml vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet besűrítjük. így 86,0 %-os hozammal 4,94 g tieno[2,3-b]piridin-3-amint nyerünk.
A kapott 4,94 g tieno[2,3-b]piridin-3-amin, 16,0 g piperazin, 0,75 g p-toluolszulfonsav és 75 ml N-metil-2-pirrolidinon elegyét nitrogéngáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt 7 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután hagyjuk lehűlni, 400 ml 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, majd diklór• · · ··
- 15 metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 30 % metanolt tartalmazó tetrahidrofuránt alkalmazunk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 2,55 g anyag etanolban készült oldatához 1,35 g maleinsavat adunk, az elegyet részlegesen bepároljuk, és szobahőmérsékletre hűtjük. így 25,0 %-os hozammal 2,82 g cím szerinti terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 163-165 °C.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C % = 53,72, H % = 5,11, N % = 12,53; talált: C % = 53,98, H % = 5,08, N % = 12,65.
2. Példa
3-(1-Piperazinil)-tieno[2,3-c]piridin
5,0 g 2-metoxi-karbonil-3-amino-tieno[2,3-c]piridin és 4,13 g piperazin 30 ml N-metil-pirrolidinonban készült elegyét 150 °C hőmérsékleten tartjuk a de(karboxi-alkilálás) teljessé válásáig. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 3-aminotieno[2,3-c]piridin, 12,5 g piperazin, 100 mg p-toluolszulfonsav és 50 ml N-metil-pirrolidinon elegyét visszafolyató hűtő alatt egy éjszakán át forraljuk (202 °C). Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, vízzel hígítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban
- 16 bepároljuk, a bepárlást 50 °C hőmérsékleten (12,9 Pa) fejezzük be. A visszamaradó anyagot szilicium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátból kristályosítjuk, így 12 %-os hozammal 0,66 g cím szerinti terméket nyerünk, a termék olvadáspontja 126-127,5 °C (80 °C-on, 12,9 Pa nyomáson szárítva). Elemzési eredmények a C11H13N3S képlet alapján: számított: C % = 60,24, H % = 5,97, N % = 19,16; talált: C % = 59,97, H % = 5,62, N % = 18,86.
3. Példa
1--(4 - [3 — [4—(Tieno[2,3-b]piridin-3-il)-1-piperazinil] -propoxi]-3-metoxi-fenil}-etanon
5,95 g l-[4-(3-bróm-propoxi)-3-metoxi-fenil]-etanon, 5,00 g 3-(1-piperazinil)-tieno[2,3-b]piridin, 9,00 g kálium-karbonát, 0,50 g nátrium-jodid és 200 ml acetonitril elegyét nitrogéngáz atmoszférában 18 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot diklór-metánban vesszük fel, és az oldatot 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 10 % metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, egyesítjük, és besűrítjük. A visszamaradó anyagot etil-acetátból kristályosítjuk. így 49,5 %-os hozammal 4,36 g cím szerinti terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 124-126 °C.
Elemzési eredmények a C23H27N3O3S képlet alapján:
- 17 számított: C % = 64,92, H % = 6,40, N % = 9,87; talált: C % = 64,77, H % = 6,52, N % = 9,73.
4. Példa
3-{4-[l- (Tieno[2,3-b]piridin-3-il) -4-piperazinil] -butil}—2,5,5-trimetil-4-tiazolidinon-hidrogén-klorid
4,00 g 2,5,5-trimetil-3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon, 3,45 g 3-piperazinil-tieno[2,3-b]piridin, 7,90 g kálium-karbonát, 350 mg nátrium-jodid és 200 ml acetonitril elegyét nitrogéngáz atmoszférában 15 órán át 75 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet szűrjük, a szűrőpogácsát diklór-metánnal mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot-diklórmetánban vesszük fel, az oldatot 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilicium-dioxidon kromatográfáljuk, eluensként 5 % metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A megfelelő frakciókat lehűtjük, egyesítjük, és bepároljuk. Éteres hidrogén-kloridból hidrogén-klorid-sót készítünk, amelyet ismételten átkristályosítunk etanol és etil-acetát elegyéből. így 27,0 %-os hozammal 1,74 g cím szerinti terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 230-234 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C21H3QN4OS2*HC1 képlet alapján: számított: C % = 55,43, H % = 6,87, N % = 12,31; talált: C % = 55,04, H % = 6,68, N % = 12,24.
Claims (12)
- Szabadalmi igénypontok1. Egy általános képletű vegyület - a képletbenW, X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül =CH- vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy a W, X, Y és Z helyettesítők közül egy vagy kettő jelentése nitrogénatom;R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport; aholR1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R1 és R2 vagy R3 és R4 a közrezárt szénatommal együtt egy cikloalkilcsoportot alkotnak;A jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport;B jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, amino- vagy amino-(rövid szénláncú alkil)-csoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, (e) képletű csoport vagy (f) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminocsoport, rövid szénláncú alkil-amino-csoport, vagy di-(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport;m értéke 1 vagy 2;n értéke 2 - 4; és p értéke 0, 1 vagy 2;a fenti vegyületek optikai antipódjai vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói.
- 2. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben W és X .: ···::• · · 9 • · » ··»♦ ··· ·· « jelentése =CH- és Y vagy Z bármelyike nitrogénatom.
- 3. Egy a 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom.
- 4. Egy a 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R jelentése (d) általános képletű csoport, ahol B jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport, és m értéke 1.
- 5. Egy a 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R jelentése (c) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2, R3 és R4 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és p értéke 0.
- 6. Egy a 3. igénypont szerinti vegyület, amely vegyület 3-- (1-piperazinil)-tieno[2,3-b]piridin.
- 7. Egy a 3. igénypont szerinti vegyület, amely vegyület 3(1-piperazinil)-tieno[2,3-c]piridin.
- 8. Egy a 3. igénypont szerinti vegyület, amely vegyület l-{4-[3-[4-(tieno[2,3-b]piridin-3-il) -1-piperazinil]-propoxi] -3-metoxi-fenil}-etanon.
- 9. Egy a 3. igénypont szerinti vegyület, amely vegyület 3-{4-[1-(tieno[2,3-b]piridin-3-il)-4-piperazinil]-butil}-2,5,5-trimetil-4-tiazolidinon.
- 10. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy az1. igénypont szerinti vegyületet és megfelelő hordozóanyagot tartalmaz.
- 11. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása antipszichotikus aktivitású gyógyászati készítmény előállítására.
- 12. Eljárás az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogya) az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, • 99 • 44 9 • ·· ··- 20 <4 ahol R jelentése hidrogénatom, a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (3) általános képletű vegyületet- a képletben W, X, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott- piperazinnal reagáltatunk, ésb) kívánt esetben az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott, kivéve R hidrogénatom jelentését, az a) lépés szerint előállított (1) általános képletű vegyületet RHal általános képletű halogeniddel, ahol Hal jelentése bróm- vagy klóratom és R jelentése az 1. igénypontban megadott, kivéve a hidrogénatom jelentést - reagáltatunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/942,232 US5272148A (en) | 1992-09-09 | 1992-09-09 | Heteroarenylpiperazines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9302546D0 HU9302546D0 (en) | 1993-11-29 |
| HUT70164A true HUT70164A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=25477769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302546A HUT70164A (en) | 1992-09-09 | 1993-09-08 | Thiophene derivatives condensed with nitrogen containing ring, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5272148A (hu) |
| EP (1) | EP0587048B1 (hu) |
| JP (1) | JP2660149B2 (hu) |
| KR (1) | KR100290070B1 (hu) |
| AT (1) | ATE173734T1 (hu) |
| AU (1) | AU669729B2 (hu) |
| CA (1) | CA2105708A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ186393A3 (hu) |
| DE (1) | DE69322218T2 (hu) |
| DK (1) | DK0587048T3 (hu) |
| ES (1) | ES2124277T3 (hu) |
| FI (1) | FI104078B1 (hu) |
| HU (1) | HUT70164A (hu) |
| IL (1) | IL106934A (hu) |
| MX (1) | MX9305502A (hu) |
| NO (1) | NO304025B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ248597A (hu) |
| TW (1) | TW265342B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10298078A (ja) * | 1997-05-06 | 1998-11-10 | Mitsubishi Chem Corp | 抗不安薬 |
| CN101305010A (zh) * | 2005-09-01 | 2008-11-12 | 阿雷生物药品公司 | Raf抑制剂化合物及其用法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3654204A (en) * | 1969-11-04 | 1972-04-04 | American Home Prod | 5-hydroxy - 2-(substituted)thieno(2 3-d)pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives |
| IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| CA1278792C (en) * | 1985-05-06 | 1991-01-08 | Joseph P. Yevich | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| DE3736664A1 (de) * | 1987-10-29 | 1989-05-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0316723B1 (en) * | 1987-11-20 | 1992-09-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments |
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US4780466A (en) * | 1988-03-17 | 1988-10-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides |
| US5143923B1 (en) * | 1991-04-29 | 1993-11-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides |
| US5240927A (en) * | 1992-05-19 | 1993-08-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzo[β]thiophen-3-yl piperazines as antipsychotic agents |
| US5252581A (en) * | 1992-07-20 | 1993-10-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted aminothienopyridines, pharmaceutical composition and use |
-
1992
- 1992-09-09 US US07/942,232 patent/US5272148A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-08-26 TW TW082106897A patent/TW265342B/zh active
- 1993-09-02 AT AT93114059T patent/ATE173734T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-02 EP EP93114059A patent/EP0587048B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-02 DE DE69322218T patent/DE69322218T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-02 DK DK93114059T patent/DK0587048T3/da active
- 1993-09-02 ES ES93114059T patent/ES2124277T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-07 KR KR1019930017863A patent/KR100290070B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 IL IL10693493A patent/IL106934A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-07 NZ NZ248597A patent/NZ248597A/en unknown
- 1993-09-08 NO NO933199A patent/NO304025B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 FI FI933928A patent/FI104078B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 AU AU46171/93A patent/AU669729B2/en not_active Ceased
- 1993-09-08 CA CA002105708A patent/CA2105708A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-08 MX MX9305502A patent/MX9305502A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 CZ CZ931863A patent/CZ186393A3/cs unknown
- 1993-09-08 HU HU9302546A patent/HUT70164A/hu unknown
- 1993-09-08 JP JP5223320A patent/JP2660149B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06192268A (ja) | 1994-07-12 |
| CZ186393A3 (en) | 1994-03-16 |
| IL106934A0 (en) | 1993-12-28 |
| FI104078B (fi) | 1999-11-15 |
| FI933928A0 (fi) | 1993-09-08 |
| ATE173734T1 (de) | 1998-12-15 |
| JP2660149B2 (ja) | 1997-10-08 |
| EP0587048A2 (en) | 1994-03-16 |
| CA2105708A1 (en) | 1994-03-10 |
| ES2124277T3 (es) | 1999-02-01 |
| KR940007040A (ko) | 1994-04-26 |
| KR100290070B1 (ko) | 2001-05-15 |
| FI104078B1 (fi) | 1999-11-15 |
| EP0587048A3 (en) | 1995-01-04 |
| AU669729B2 (en) | 1996-06-20 |
| NO933199L (no) | 1994-03-10 |
| NZ248597A (en) | 1995-12-21 |
| FI933928A (fi) | 1994-03-10 |
| DE69322218D1 (de) | 1999-01-07 |
| TW265342B (hu) | 1995-12-11 |
| HU9302546D0 (en) | 1993-11-29 |
| MX9305502A (es) | 1994-03-31 |
| IL106934A (en) | 1997-07-13 |
| NO933199D0 (no) | 1993-09-08 |
| US5272148A (en) | 1993-12-21 |
| DK0587048T3 (da) | 1999-08-09 |
| AU4617193A (en) | 1994-03-17 |
| EP0587048B1 (en) | 1998-11-25 |
| DE69322218T2 (de) | 1999-06-02 |
| NO304025B1 (no) | 1998-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0511610B1 (en) | Benzisothiazole- and benzisoxazole-3-carboxamides, a process for their preparation and their use as antipsychotic medicaments | |
| CA2583259C (en) | Aromatic ring fused pyrimidine derivative | |
| JPH09291034A (ja) | 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 | |
| EP0474012B1 (en) | 6,7-Dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5H)-ones and -ols, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP1252163B1 (de) | 4-pyridyl- und 2,4-pyrimidinyl-substituierte pyrrolderivate und ihre anwendung in der pharmazie | |
| EP0458234B1 (en) | 3-[1,Thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| HUT70164A (en) | Thiophene derivatives condensed with nitrogen containing ring, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5225412A (en) | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides | |
| EP0570850B1 (en) | Benzo(b)thiophen-3-yl-piperazines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JP2564719B2 (ja) | ８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクチルアルキルチアゾリジノン類 | |
| HU201759B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4536578A (en) | 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines | |
| JP3241762B2 (ja) | ２−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オン類および関連化合物、中間体ならびにそれらの製法 | |
| JPH0435470B2 (hu) | ||
| US4610988A (en) | 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines useful for alleviating pain | |
| HUT61025A (en) | Process for producing thienobenzoxepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INCORPORATED, US |
|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |