PL182310B1 - Nowe podstawione benzotienylopiperazyny, sposób ich wytwarzania oraz zawierajace je kompozycje farmaceutyczne PL PL PL PL - Google Patents
Nowe podstawione benzotienylopiperazyny, sposób ich wytwarzania oraz zawierajace je kompozycje farmaceutyczne PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL182310B1 PL182310B1 PL96313251A PL31325196A PL182310B1 PL 182310 B1 PL182310 B1 PL 182310B1 PL 96313251 A PL96313251 A PL 96313251A PL 31325196 A PL31325196 A PL 31325196A PL 182310 B1 PL182310 B1 PL 182310B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- thien
- fluorobenzo
- formula
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 52
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- -1 benzothienylcarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- UQTZPRDWAAFWIF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(6-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)NCCCCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=C(C=C4SC=3)F)=CC2=C1 UQTZPRDWAAFWIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- YKLJCVDIMGPDSW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(6-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]isoindole Chemical compound C1=C2C=CC=CC2=CN1CCCCN(CC1)CCN1C1=CSC2=CC(F)=CC=C21 YKLJCVDIMGPDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- GGKBHTHGUNWPJY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(6-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]acetamide Chemical compound C1CN(CCCCNC(=O)C)CCN1C1=CSC2=CC(F)=CC=C12 GGKBHTHGUNWPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- RAHCVNRTUFENMZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(6-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1CN(CCCCNC(=O)C(C)C)CCN1C1=CSC2=CC(F)=CC=C12 RAHCVNRTUFENMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- TVGWIIPPSUVIDK-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-[4-[4-(6-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1CN(CCCCN(C(=O)C(C)C)C(C)=O)CCN1C1=CSC2=CC(F)=CC=C12 TVGWIIPPSUVIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYKGUURZJVYPQE-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-2-yl)piperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC2=CC=CC=C2S1 FYKGUURZJVYPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBEGUWRRFMOUDH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(6-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-3-hydroxy-3h-isoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)N1CCN1CCN(C=2C3=CC=C(F)C=C3SC=2)CC1 FBEGUWRRFMOUDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- IXZAOMVDDHOCRL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCCN)CCN1C1=CSC2=CC(F)=CC=C12 IXZAOMVDDHOCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DXJWNMMJFYVKNW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(6-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN(CC1)CCN1C1=CSC2=CC(F)=CC=C21 DXJWNMMJFYVKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBXHWTAAVXOTFU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(6-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=CSC2=CC(F)=CC=C21 NBXHWTAAVXOTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- ZRMBXBRKOLXVDT-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-[4-[4-(6-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]adamantane-1-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C(=O)NCCCCN(CC1)CCN1C1=CSC2=CC(F)=CC=C21 ZRMBXBRKOLXVDT-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- HVRQQACVFYJKAB-UHFFFAOYSA-N 1-(6-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)piperazine Chemical compound C=1SC2=CC(F)=CC=C2C=1N1CCNCC1 HVRQQACVFYJKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- BAXBSUJMVWGDRI-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-1-benzothiophen-3-yl)piperazine Chemical compound C=1SC2=CC(Cl)=CC=C2C=1N1CCNCC1 BAXBSUJMVWGDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNGLRCHMGDDHNC-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)Cl)=CC2=C1 DNGLRCHMGDDHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQOMYCGTGFGDFN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IQOMYCGTGFGDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWJBRMDYLHOZDL-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-1-benzothiophene 1,1-dioxide Chemical compound ClC1=CC=C2C(Cl)=CS(=O)(=O)C2=C1 CWJBRMDYLHOZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QZELBHUNKNXERZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[4-[4-(6-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]benzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NCCCCN1CCN(C=2C3=CC=C(F)C=C3SC=2)CC1 QZELBHUNKNXERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- RWLDAJMGAVDXSH-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1,2-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)C(O)=O RWLDAJMGAVDXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002518 isoindoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- XEJDJDFBCJZNHO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(6-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1CN(CCCCNC(=O)C(C)(O)C)CCN1C1=CSC2=CC(F)=CC=C12 XEJDJDFBCJZNHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMICHFQMPGQSK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(6-fluoro-1-benzothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1SC2=CC(F)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1CCCCNC(=O)C1=CC=CS1 OQMICHFQMPGQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUXFTZBSSSXZLS-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-[4-[4-(6-fluoro-1-benzothiophen-2-yl)piperazin-1-yl]butyl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1CN(CCCCN(C(=O)C(C)C)C(C)=O)CCN1C1=CC2=CC=C(F)C=C2S1 RUXFTZBSSSXZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- FERZDALKDCSVRX-UHFFFAOYSA-M potassium;carbamate Chemical compound [K+].NC([O-])=O FERZDALKDCSVRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003196 psychodysleptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione benzotienylopiperazyny, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne, stosowane zwłaszcza jako lek przeciw psychozom.
Znane jest terapeutyczne traktowanie pacjentów ze schizofrenią drogą podawania leków neuroleptycznych, takich jak chloropromazyna, haloperidol, sulpiryd i związki blisko chemicznie pokrewne. Jednak chociaż udaje się zahamować objawy schizofrenii, traktowanie tymi lekami nie leczy psychotycznego pacjenta, u którego prawie z pewnością następuje nawrót choroby, jeśli leczenie ulega przerwaniu. Tak więc istnieje stałe zapotrzebowanie na leki antypsychotyczne do leczenia psychoz.
Ponadto niektóre spośród znanych neuroleptyków wykazują niepożądane skutki uboczne. Na przykład skutki uboczne wielu leków antypsychotycznych obejmują tak zwane objawy pozapiramidowe, takie jak sztywność i drżenie, ciągłe niespokojne chodzenie oraz opóźniona dyskineza, co powoduje wykrzywianie twarzy i mimowolne ruchy twarzy i kończyn. Zwykle występuje również ortostatyczne podciśnienie. Tak więc istnieje zapotrzebowanie na leki antypsychotyczne powodujące mniej liczne lub słabsze objawy tych zwykle występujących skutków ubocznych.
Wynalazek spełnia to zapotrzebowanie za pomocą związków o wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca,
Y oznacza grupę -CN albo -NR*R2, oznacza liczbę całkowitą 1, m oznacza liczbę całkowitą 0 albo 2, n oznacza liczbę całkowitą 2 albo 4, z tym wyjątkiem, że gdy Y oznacza grupę CN n może również oznaczać 1,
R1 oznacza atom wodoru, grupę acetylową lub izopropylokarbonylową
R2 oznacza atom wodoru, grupę acetylową izopropylokarbonylową adamantylokarbonylową (2-hydroksy-2-metylo)etylokarbonylową, 2-tienylokarbonylową albo 2-benzo[b]tiofenylokarbonylową 2- [4'-(trifluoromety lo)-1,1 '-bifenylo]karbony Iową albo R1 i R2 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą układ pierścieniowy o wzorze 6, w którym A oznacza grupę C=O albo CH2, B oznacza grupę CHOH albo CH2 a Z oznacza atom wodoru oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, z tym, że gdy A oznacza C=O, B nie może oznaczać CH2, oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych w zastosowaniu w leczeniu psychoz.
Nowe związki o wzorze 1 nie są znane ze stanu techniki.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1 według wynalazku oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Kompozycją farmaceutyczną jest kompozycja antypsychotyczna zawierająca związek według wynalazku w ilości dostatecznej do wywołania efektu antypsychotycznego.
Związek według wynalazku stosuje się do leczenia psychoz, przez podawanie pacjentowi farmaceutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku.
Związki mogą występować jako izomery geometryczne, optyczne i stereoizomery.
Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy związków o wzorze la, w którym X oznacza atom chlorowca, Y oznacza grupę -CN albo -NR‘R2, m oznacza liczbę całkowitą 0 albo 2, n oznacza liczbę całkowitą 2 albo 4, R1 oznacza atom wodoru, grupę izopropylokarbonylową adamantylokarbonylową (2-hydroksy-2-metylo)etylokarbonylową 2-tienylokarbonylową albo 2-benzo[b]tiofenylokarbonylową 2-[4'-(trifluorometylo)-l ,T-bifenylo]karbonylową
182 310 albo R1 i R2 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą układ pierścieniowy o wzorze 6a, w którym A oznacza grupę C=O albo CH2, B oznacza grupę CHOH albo CH2 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Zgodnie z wynalazkiem korzystne są związki o wzorze Ib, w którym X oznacza atom chlorowca, m oznacza 0 albo 2, n oznacza 2 albo 4, R1 oznacza atom wodoru albo grupę acetylową, izopropylokarbonylową, a R2 oznacza atom wodoru, grupę acetylową, izopropylokarbonylową, adamantylokarbonylową, (2-hydroksy-2-metylo)etylokarbonylową, 2-tienylokarbonylową albo 2-benzotio[b]fenylokarbonylową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Korzystnie w tej grupie związków X oznacza chlorowiec, m oznacza 0, a n oznacza 4.
Szczególnie korzystnie X oznacza 6-F, R1 oznacza atom wodoru albo grupę acetylową, a R2 oznacza atom wodoru, grupę izopropylokarbonylową, adamantylokarbonylową, 2-tienylokarbonylową, 2-benzotienylokarbonylową, 2-hydroksy-2-metylo-etylokarbonylową albo 2- [4'-(trifluorometylo)-1,1 '-bifeny lokarbonylową].
Korzystnymi związkami są:
(Z)-2-etenodikarboksylan 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-1 -piperazynobutanoaminy, N-[4- [4-(6-fluorobenzo [b]tien-3 -y lo)-1 -piperazyny lo] -buty lo] -acetamid, N-acetylo-N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-2-metylopropionamid,
N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-2-metylo-propionamid, maleinian N- [4- [4-(6-fluorobenzo [b]tien-3 -y lo)-1 -piperazyny lo] -buty lo] -adamantano-1-karboksamidu, (Z)-2-etenodikarboksylan N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-1 -piperazynylo]-butylo] -2-tiofenokarboksamidu, (Z)-2-etenodikarboksylan N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-1 -piperazynylo]-butylo]-2-hydroksy-2-metylo-propionamidu, (Z)-2-etenodikarboksylan N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-1 -piperazynylo]-butylo]-4'-(trifluorometylo)-[l,l'-bifenylo]-2-karboksamidu i (Z)-2-etenodikarboksylan N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-benzo[b]tiofeno-2-karboksamidu.
Inną korzystną grupą związków według wynalazku są związki o wzorze 1 c, w którym X oznacza atom wodoru albo chlorowca, m oznacza 0 albo 2, n oznacza 2,3 lub 4, A oznacza grupę C=O albo CH2, B oznacza grupę CHOH, CH2 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Korzystnie w związkach tych X oznacza atom fluoru, m oznacza 0, a n oznacza 4.
Szczególnie korzystnie X oznacza 6-F, m oznacza 0, n oznacza 4, A oznacza grupę C=O albo CH2, a B oznacza grupę CHOH, CH2.
Korzystnymi związkami są:
2-[2-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-etylo]-2,3-dihydro-3-hydroksy-1 H-izoindol-1 -on, 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-1 -[4-(izoindol-2-ilo)-butylo]-piperazyny i (Z)-2-etenodikarboksylan 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-[4-(izoindol-2-ilo)-butylo]-piperazyny, (Z)-2-etenodikarboksylan 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l -piperazynobutanonitrylu.
Związki według wynalazku wytwarza się w sposób niżej opisany, przy czym podstawniki R1, R2, A, B, X, Y i Z oraz liczby całkowite 1, m i n mają znaczenie wyżej podane, jeśli nie zaznaczono inaczej.
Związki według wynalazku wytwarza się w ten sposób, że najpierw odpowiednio podstawioną l-(benzo[b]tien-3-ylo)-piperazynę (A) podaje się reakcji z odpowiednim chlorowcoalkiloftalimidem (B), otrzymując związek o wzorze 2, zgodnie z przedstawionym na rysunku schematem.
Reakcję prowadzi się zazwyczaj w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl albo dimetyloformamid (DMF) w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak na przykład
182 310 karbaminian potasu albo węglan sodu, i w obecności niewielkiej ilości jodku potasu lub jodku sodu, w temperaturze od 20°C do 100°C, korzystnie od 25°C do 90°C, zwłaszcza 75-85°C.
Związek o wzorze 2 poddaje się redukcji za pomocą odpowiedniego środka redukującego, takiego jak wodorek litowo-glinowy, otrzymując izoindole o wzorze 3.
Reakcję prowadzi się zazwyczaj w nieprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofiiran (THF) w temperaturze od 25°C do 75°C, korzystnie 50°C.
Redukcję można też prowadzić za pomocą borowodorku sodowego w rozpuszczalniku protycznym, takim jak metanol lub etanol, albo mieszaniny alkanoli i innych rozpuszczalników organicznych, takich jak dichlorometan lub chloroform, w temperaturze od 0°C do 80°C, korzystnie 50°C, otrzymując hydroksylaktam o wzorze 4.
Związek o wzorze 4 poddaje się następnie redukcji, stosując trialkilosilan, taki jak trietylosilan, i organiczny kwas karboksylowy, taki jak kwas trifluorooctowy, uzyskując laktam o wzorze 5.
Zazwyczaj reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, w temperaturze od 0°C do 25 °C.
Można też związek o wzorze 2 traktować kolejno borowodorkiem sodu i kwasem octowym, otrzymując aminę pierwszorzędową o wzorze 7.
Reakcję prowadzi się na ogół w alkoholu i wodzie, korzystnie w układzie izopropanol/woda 6:1, w temperaturze od 20°C do 80°C.
Związek o wzorze 7 poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu organicznego, otrzymując związek o wzorze 8, w którym R2 ma znaczenie wyżej podane.
Proces prowadzi się zazwyczaj w nieprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak amina trzeciorzędowa, na przykład trietyloamina, w temperaturze od 0°C do 30°C, korzystnie 20°C.
Związek o wzorze 8 acyluje się następnie za pomocą różnych chlorków kwasów organicznych w warunkach wyżej opisanych, otrzymując związek o wzorze 1, w którym R1 ma znaczenie inne niż atom wodoru. .
Sulfotlenki i sulfony według wynalazku wytwarza się ze związków o wzorze 1, w którym m oznacza 0, albo metodami znanymi, na przykład z US-A-5240927.
Wyjściowe związki (A) są znane, na przykład z US-A-5240927 i podanych tam odnośników.
Związki według wynalazku nadają się do stosowania w leczeniu psychoz dzięki zdolności do wywoływania antypsychotycznej odpowiedzi u ssaków. Czynność antypsychotyczną określa się za pomocą testu wspinania myszy metodą zbliżoną do opisanej przez P. Protais i innych, Psychopharmacol. 50:1 (1976) i B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50:39 (1978).
Badane samce myszy (23-27 g) umieszcza się grupowo w standardowych warunkach laboratoryjnych. Myszy indywidualnie umieszcza się w klatkach o oczkach z drutu (4 x 10 ) i pozostawia w ciągu 1 godziny w celu adaptacji i poznania nowego środowiska. Następnie wstrzykuje się podskórnie apomorfinę w ilości 1,5 mg/kg, która to dawka powoduje wspinanie się wszystkich osobników w ciągu 30 minut. Związki testowane na aktywność antypsychotyczną wstrzykuje się śródotrzewnowo albo podaje doustnie w różnych odstępach czasu np. 30 minut, 60 minut itd., przed prowokacją apomorfmową w dawce skriningowej 10-60 mg/kg.
Dla oceny wspinania przeprowadza się 3 odczyty w czasie 10, 20 i 30 minut po podaniu apomorfmy według następującej skali:
| Zachowanie myszy podczas wspinania | Punktacja |
| 4 łapy na dnie (brak wspinania) | 0 |
| 2 łapy na ścianie (podnoszenie się) | 1 |
| 4 łapy na ścianie (pełne wspinanie) | 2 |
Myszy konsekwentnie wspinają się przed odrzuceniem iniekcji apomorfmy.
182 310
Przy pełnym rozwinięciu wspinania apomorfmowego zwierzęta zawieszają się na ścianach klatki, raczej bez ruchu, w ciągu dłuższego czasu. Natomiast wspinanie związane ze zwykłą stymulacją ruchową trwa zazwyczaj tylko kilka sekund.
Punktację wspinania zlicza się indywidualnie (maksymalna punktacja : 6 na mysz w ciągu 3 odczytów), przy czym całkowitą punktację grupy kontrolnej (podłoże śródotrzewnowo - apomorfina podskórnie) przyjmuje się jako 100%. W tabeli 1 podaje się procentową odpowiedź przy dawce 20 mg/kg albo wartości ED50 z przedziałem ufności 95%, obliczone za pomocą analizy liniowej regresji, dla niektórych związków według wynalazku oraz dla standardowych środków antypsychotycznych.
Tabela 1
| Testowany związek | Wspinanie myszy ED50 mg/kg, ip @ 30 albo % t20 20 ip @ 30 |
| N-[2-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-etylo]-ftalimid | -25% -25% |
| 2-[2-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-etylo-2,3-dihydro-3-hydroksy- -IH-izoindol-l-on | -43% @ 20IP @ 30 |
| 2-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazyny lo]-butylo]- -1 H-izoindolo-1,3(2H)-dion | -100% |
| N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-acetamid | 1,35 (1,1-1,67) MPK, IP @30 |
| N-acetylo-N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tienylo)-l-piperazynylo]-butylo]- -2-metylopropionamid | -75% @ 20 ip @ 30 |
| (Z)-2-etenodikarboksy lan 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-1 -piperazynobutanoaminy | -34% @ 20 mpk, ip |
| N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-2-metylopropionamid | 1,3 mg/kg, ip |
| maleinian N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l -piperazyny lo]-butylo]-adamantano-1 -karboksamidu | -79 @ 20 mg/kg, ip |
| (Z)-2-etenodikarboksylan N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-1 -piperazynylo]- -butylo]-2-tiofenokarboksamidu (1:1) | -100% @ 20 mg/kg, ip |
| (Z)-2-etenodikarboksylan 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-[4-(izoindol-2-ilo)- -butylo]-piperazyny (1:2) | -33% @ 20 mg/kg, ip |
| Sulpiryd | 14,5 mg/kg ip |
Odpowiedź antypsychotyczną uzyskuje się, gdy związki według wynalazku podaje się osobnikom wymagającym takiego leczenia w postaci skutecznej dawki doustnej, pozajelitowej lub dożylnej wynoszącej 0,01-50 mg/kg wagi ciała dziennie. Należy jednak rozumieć, że w przypadku poszczególnych osobników specyficzny zakres dawkowania powinien być dostosowany do indywidualnego zapotrzebowania i profesjonalnej oceny osoby podającej lub nadzorującej podawanie tych związków. Rozumie się ponadto, że podany zakres dawkowania jest tylko przykładowy i nie ogranicza w żadnej mierze zakresu lub praktycznego stosowania wynalazku.
Skuteczną ilość związków według wynalazku można podawać pacjentom różnymi metodami, na przykład doustnie jako kapsułki lub tabletki, pozajelitowo w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin, i w niektórych przypadkach dożylnie w postaci sterylnych roztworów.
Związki według wynalazku, gdy same są skuteczne, mogą być formułowane i podawane w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych w celu uzyskania trwałości, łatwiejszej krystalizacji, zwiększonej rozpuszczalności i tym podobne.
Korzystne farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami obejmują sole kwasów mineralnych, na przykład kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu azotowego itp., jak
182 310 również sole kwasów organicznych, takie jak sole dwuzasadowych kwasów karboksylowych, na przykład kwasu maleinowego, kwasu fumarowego, oraz sole trój zasadowych kwasów karboksylowych, takich jak kwas karboksybursztynowy, kwas cytrynowy itp.
Skuteczne ilości związków według wynalazku można podawać doustnie na przykład wraz z obojętnym rozcieńczalnikiem albo z jadalnym nośnikiem. Można je zamykać w kapsułkach żelatynowych albo prasować na tabletki. W celu doustnego podawania leczniczego związki według wynalazku można łączyć z podłożem i stosować w postaci tabletek, pastylek, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, gumy do żucia itp. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,5% substancji czynnych według wynalazku.
Tabletki, pigułki, kapsułki, pastylki itp. mogą również zawierać następujące składniki: środki wiążące, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, tragakant lub żelatyna; podłoże, takie jak skrobia lub laktoza; środek rozkruszający, taki jak kwas alginowy, Primogel, skrobia kukurydziana itp.; środek smarujący, taki jak stearynian magnezu albo Sterotes; środek zwiększający poślizg, taki jak koloidalny dwutlenek krzemu; i środek słodzący, taki jak sacharoza albo sacharyna, albo środek aromatyzujący, taki jak mięta pieprzowa, salicylan metylowy albo aromat pomarańczowy. Jeżeli jednostka dawkowania występuje w postaci kapsułki, to dodatkowo do wyżej podanych substancji może ona zawierać ciekły nośnik, taki jak tłuszcz ciekły. Inne postacie do dawkowania mogą zawierać różne substancje, które modyfikują fizyczną postać jednostki do dawkowania, na przykład powłoki. Tak więc tabletki lub pigułki można powlekać cukrem, szelakiem lub innymi doj elito wy mi środkami powlekającymi. Syrop w dodatku do substancji czynnych może zawierać sacharozę jako środek słodzący oraz pewne środki konserwujące, barwniki, środki koloryzujące i aromatyzujące. Substancje stosowane do wytwarzania tych różnych kompozycji powinny być farmaceutycznie czyste i nie toksyczne w stosowanych ilościach.
Do leczniczego podawania pozajelitowego substancję czynną według wynalazku można wprowadzać do roztworu lub zawiesiny. Preparaty takie powinny zawierać co najmniej 0,1% substancji czynnej, lecz mogą ją zawierać w ilości 0,5 do około 50% wagowych. Ilość substancji czynnej w takich kompozycjach jest taka, aby uzyskać odpowiednie dawkowanie. Korzystne kompozycje i preparaty według wynalazku wytwarza się tak, aby jednostka do dawkowania pozajelitowego zawierała 0,5-100 mg substancji czynnej.
Roztwory lub zawiesiny mogą również zawierać następujące składniki: sterylny rozcieńczalnik, taki jak woda do iniekcji, roztwór solanki, tłuszcze ciekłe, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy, albo inne rozpuszczalniki syntetyczne: środki antybakteryjne, takie jak alkohol benzylowy albo metyloparabeny; przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu; środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany; i środki do zmiany ciśnienia osmotycznego, takie jak chlorek sodu lub dekstroza. Preparaty pozajelitowe można zamykać w ampułkach, strzykawkach lub fiolkach wielodawkowych ze szkła lub plastyku.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza (°C), jeśli nie podano inaczej.
W następujących tabelach 2 i 3 podana jest budowa niektórych związków według wynalazku.
182 310
Tabela 2
| Związki o wzorze 9 | ||||||
| Przykład nr | X | m | n | R1 | R2 | HZ |
| 1 | 6-Cl | 2 | 0 | - | - | - |
| 5 | 6-F | 0 | 4 | H | H | - |
| 6 | 6-F | 0 | 4 | H | wzór 10 | - |
| 7 | 6-F | 0 | 4 | wzór 10 | wzór 11 | - |
| 8 | 6-F | 0 | 4 | wzór 11 | H | - |
| 9 | 6-Cl | 0 | 0 | - | - | HCl |
| 10 | 6-F | 0 | 4 | H | wzór 12 | - |
| 12 | 6-F | 0 | 4 | H | wzór 14 | C4H4O4 |
| 13 | 6-F | 0 | 4 | H | wzór 13 | C4H4O4 |
| 16 | 6-F | 0 | 4 | H | wzór 15 | C4H4O4 |
| 17 | 6-F | 0 | 4 | H | wzór 16 | C4H4O4 |
| 18 | 6-F | 0 | 4 | H | wzór 17 | C4H4O4 |
Tabela 3
| Związki 0 wzorze 9a | |||||
| Przykład nr | X | m | n | Y | HZ |
| 2 | 6-F | 0 | 2 | wzór 18 | - |
| 3 | 6-F | 0 | 2 | wzór 19 | - |
| 4 | 6-F | 0 | 4 | wzór 20 | - |
| 11 | 6-F | 0 | 4 | wzór 21 | - |
| 14 | 6-F | 0 | 4 | C = N | C4H4O4 |
| 15 | 6-F | 0 | 4 | wzór 21 | 2 C4H4O4 |
Przykład 1. 1,1-Ditlenek 6-chloro-3-piperazyny lobenzo[b]tiofenu
Mieszaninę 1,1-ditlenku 3,6-dichlorobenzo[b]tiofenu (16,00 g, 0,0681 mola) piperazyny (20,52 g, 0,238 mola) i dichlorometanu (300 ml) ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 1 godziny analiza TLC (chromatografia cienkowarstwowa) wykazuje, że dichlorosulfon (R^0,47, 30% octanu etylu w heksanie, żel krzemionkowy) został zużyty. Mętną mieszaninę przemywa się 0,25 N NaOH (400 ml), wodą (300 ml), solanką (250 ml), suszy (Na2SO4) i rozpuszczalnik usuwa pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą 50% metanolu w dichlorometanie i otrzymuje 12,90 g (66,5%) żółtej substancji stałej. Próbkę 1,60 g przekrystalizowuje się z dichlorometanu/eteru, otrzymując 0,480 g jasnożółtych kryształów o temperaturze topnienia 154°C z rozkładem.
Analiza dla C12H13C1N2O2S:
obliczono: 50,61% C 4,60% H 9,84% N znaleziono: 50,43% C 4,59% H 9,73% N
182 310
Przykład 2.N-[2-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-etylo]-ftalimid
Mieszaninę N-(2-bromoetylo)-ftalimidu (8,5 g, 33,55 mmoli), (6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazyny (6,6 g, 27,96 mmoli), K2CO3 (7,7 g, 55,8 mmoli) i NaJ (10 mg) w 150 ml bezwodnego CH3CN ogrzewa się do temperatury 85°C, mieszając, w atmosferze azotu. Po upływie 18 godzin mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, rozcieńcza wodą i rozdziela pomiędzy EtOAc/H2O. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża w próżni. Stałą pomarańczową pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 2:1 heptan:EtOAc jako eluent i otrzymuje 11,30 g surowego produktu (25,18 mmoli, 90,07%) jednorodnego według TLC (krzemionka, 1:1 heptan:EtOAc, Κ^0,20). Ten surowy produkt przekrystalizowuje się z heptanu: EtOAc, otrzymując w pierwszym rzucie 3,92 g (9,58 mmoli, 34,38%) produktu w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 147-149°C, jednorodnej według TLC.
Analiza dla C22H20FN3O2S:
obliczono: 64,53% C 4,92% H 10,26% N znaleziono: 64,39% C 4,77% H 10,25%N
Przykład 3. 2-[2-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-etylo]-2,3-dihydro3 -hydroksy- i H-izoindol-1 -on
Do mieszaniny zawiesiny N-[2-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-etylo]-ftalimidu (2,7 g, 6,6 mmoli) w mieszaninie 200 ml absolutnego EtOH i 50 ml CH2C12 w atmosferze azotu wprowadza się borowodorek sodu (0,56 g, 14,8 mmoli) w jednej porcji. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut, przy czym substancje stałe rozpuszczają się. Pod koniec tych 15 minut TLC (krzemionka, 1:1 heptan:EtOAc) nie wykazuje już obecności materiału wyjściowego i ukazuje się główna plama o niższej wartości Rf.
Roztwór zatęża się w próżni, otrzymując osad, który odsącza się przez wkład z krzemionki z zastosowaniem EtOAc jako eluentu. Przesącz zatęża się, otrzymując żółtawy osad. Surowy produkt rozciera się z EtOAc i otrzymany biały osad odsącza się i suszy w próżni. Otrzymuje się pierwszy rzut 1,56 g (3,79 mmoli, 57,50%) czystego produktu o temperaturze topnienia 188-190°C.
Analiza dla C22H22FN3O2S:
obliczono: 64,21% C 5,39% H 10,21% N znaleziono: 63,95% C 5,19% H 10,03% N
Przykład 4. 2-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-lH-izoindolo-1,3 (2H)-dion
Mieszaninę l-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-piperazyny (20,0 g, 84,6 mmoli), N-(4-bromobutylo)-ftalimidu (26,3 g, 93,2 mmoli), bezwodnego węglanu potasu (17,5 g, 127 mmoli), KJ (1,40 g, 8,43 mmoli) i bezwodnego acetonitrylu (500 ml) miesza się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 17 godzin. Gęstą zawiesinę sączy się, nierozpuszczalne składniki przemywa się chloroformem (2 x 100 ml) i przesącz zatęża w próżni. Pozostałość roztwarza się w chloroformie (400 ml), przemywa wodą (200 ml) i suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a produkt poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 20% heptanu/octanu etylu jako eluentu i otrzymuje 25,8 g żółtej substancji stałej. Po przekrystalizowaniu z eteru otrzymuje się 10,9 g (29%) związku tytułowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 94-95°C.
Analiza dla C24H24FN3O2S:
obliczono: 65,88% C 5,53% H 9,60% N znaleziono: 65,82% C 5,80% H 9,54% N
Przykład 5. (Z)-2-etenodikarboksylan4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynobutanoaminy (1:2)
Do mieszanej mieszaniny 2-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-lH-izoindolo-l,3(2H)-dionu (14,5 g, 33,1 mmoli) i 6:1 izopropanolu/wody (170 ml) w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu wprowadza się borowodorek sodowy (6,28 g, 166 mmoli). Po upływie 25 godzin ostrożnie dodaje się kwas octowy (35,7 g, 594 mmoli).
182 310
U
Mieszaninę miesza się w ciągu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa do 80°C w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni, otrzymując żółtą pozostałość, którą rozpuszcza się w wodzie (300 ml) i ekstrahuje eterem (150 ml). Warstwę wodną chłodzi się do 0°C, alkalizuje za pomocą 50% wodnego NaOH do pH 12 i ekstrahuje dichlorometanem (2 x 125 ml). Połączone ekstrakty przemywa się wodą (100 ml), suszy (K2CO3) i zatęża w próżni, otrzymując 9,60 g lepkiej substancji stałej. Do roztworu zanieczyszczonej wolnej zasady (9,28 g, 30,2 mmoli) w etanolu (300 ml) dodaje się kwas maleinowy (7,00 g, 60,3 mmoli) i mieszaninę ogrzewa się. do uzyskania roztworu. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, otrzymując surową sól w postaci pomarańczowo-brązowej substancji stałej. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje się 9,82 g (55%) związku tytułowego w postaci szarawo-białego proszku o temperaturze topnienia 151-153°C.
Analiza dla C16H22FN3S x C8H8O8:
obliczono: 53,42% C 5,60% H 7,79% N znaleziono: 53,72% C 5,82% H 7,74% N
Przykład 6. N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l -piperazyny lo]-butylo]-acetamid
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazyno-butanoaminy (3,13 g, 10,2 mmoli), trietyloaminy (1,45 g, 14,3 mmoli) i dichlorometanu (60 ml) w atmosferze azotu dodaje się szybko chlorek acetylu (0,883 g, 11,3 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin i następnie w temperaturze pokojowej w ciągu dalszej 1 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem (140 ml), przemywa 5% wodnym NaOH (100 ml) i suszy (K2CO3). Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, otrzymując brunatną substancję stałą. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 10% metanolu/dichlorometanu jako eluentu i otrzymuje brunatną substancję stałą. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje się 1,85 g (52%) związku tytułowego w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 141-142°C.
Analiza dla C18H24FN3OS:
obliczono: 61,86% C 6,92% H 12,02% N znaleziono: 61,82% C 7,01% H 11,95% N
Przykład 7. N-acetylo-N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l -piperazyny lo]-butylo] -2-metylopropionamid
Roztwór chlorku izobutyrylu (2,34 g, 21,9 mmoli) w bezwodnym dichlorometanie (8 ml) wprowadza się w ciągu 2 minut do roztworu N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-acetamidu (2,51 g, 7,18 mmoli), trietyloaminy (2,18 g, 21,5 mmoli), 4-dimetyloaminopirydyny (0,877 g, 7,18 mmoli) i bezwodnego dichlorometanu (50 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po upływie 2,5 godziny roztwór reakcyjny rozcieńcza się dichlorometanem (100 ml), przemywa wodą (75 ml), suszy nad MgSO4 i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 5% metanolu/dichlorometanu jako eluentu i otrzymuje 2,91 g bursztynowej substancji stałej. Po przekrystalizowaniu z eteru III-rz.butylo-metylowego/heptanu otrzymuje się 1,52 g (50%) związku tytułowego w postaci brunatnych kryształów o temperaturze topnienia 98-99°C.
Analiza dla C22H30FN3O2S:
obliczono: 62,98% C 7,21% H 10,02%N znaleziono: 63,20% C 7,47% H 10,05% N
Przykład 8. N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-2-metylo-propionamid
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazyno-butanoaminy (4,04 g, 13,1 mmoli), trietyloaminy (1,89 g, 18,6 mmoli) i dichlorometanu (50 ml) w atmosferze azotu wprowadza się chlorek izobutyrylu (1,63 g, 15,3 mmoli) w ciągu 6 minut. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 4 godzin, po czym rozcieńcza dichlorometanem (140 ml). Mieszaninę przemywa się kolejno 5% wodnym NaOH (100 ml) i wodą (100 ml), suszy (K2CO3) i zatęża w próżni, otrzymując szarawo-białą substancję stałą. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 10% metanolu/dichlorometanu
182 310 jako eluentu, otrzymując szarawo-białą substancję stałą. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu/heptanu otrzymuje się 2,17 g (43%) związku tytułowego w postaci beżowych igieł o temperaturze topnienia 130-131°C. TLC (żel krzemionkowy, 10% metanolu/dichlorometanu) Rf = 0,37. Wartości IR (CHC13), Ή NMR (CDC13> 200 MHz) i MS (M+ 377, El, 70 eV) były stałe dla podanej struktury.
Analiza dla C20H28FN3OS:
obliczono: 63,63% C 7,48% H 11,13% N znaleziono: 63,65% C 7,59% H ll,00%N
Przykład 9. l-(6-chlorobenzo[b]tien-3-ylo)-piperazyna
Do mieszaniny 1,1-ditlenku 6-chloro-3-piperazynylo-benzo[b]tiofenu (6,0 g) i tetrahydrofuranu (THF) (30 ml) w atmosferze azotu wkrapla się roztwór DIBAL-H (wodorek diizobutyloglinu) (0,084 mola) w toluenie (84 ml), chłodząc w kąpieli lodowej. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin i następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Do żółtego roztworu, energicznie mieszając, dodaje się wodę (5 ml) tak, aby kontrolować wydzielanie wodoru. Następnie energicznie mieszając dodaje się 5N NaOH (5 ml). Otrzymany osad odsącza się i przemywa dichlorometanem i eterem. Przesącz zatęża się w próżni. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie (150 ml), przemywa wodą (75 ml) i solanką (100 ml), suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni, otrzymując 5,93 g lepkiej żywicy, którą rozciera się z eterem. Frakcję eterową zatęża się w próżni, otrzymując 2,75 g pozostałości, którą poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, 50% MeOH/CH2Cl2) i otrzymuje 1,53 g produktu w postaci przezroczystego oleju.
Przykład 10. N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-4-fluoro-benzamid
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazyno-butanoaminy (2,45 g, 7,97 mmoli), trietyloaminy (1,23 g, 12,2 mmoli) i dichlorometanu (30 ml) w atmosferze azotu wprowadza się chlorek 4-fluorobenzoilu (1,61 g, 10,2 mmoli) w jednej porcji. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 70 minut i następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem (50 ml) i mieszaninę przemywa kolejno 5% wodnym NaOH (50 ml) i wodą (50 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża w próżni, otrzymując brunatną substancję stałą. Surowy produkt poddaj e się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 10% etanolu/dichlorometanu jako eluentu, otrzymując 2,22 g szarawo-białej substancji stałej. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu/heptanu otrzymuje się 1,60 g (46%) związku tytułowego w postaci beżowych igieł o temperaturze topnienia 161 -163°C.
Analiza dla C23H25F2N3OS:
obliczono: 64,32% C 5,87% H 9,78% N znaleziono: 64,15% C 5,68% H 9,50% N
Przykład 11. 4-(6-Fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-1 -[4-(izoindol-2-ilo)-butylo]-piperazyna
Do mieszanej zawiesiny LiAlH4 (1,50 g, 37,9 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofiiranie (100 ml) w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej wkrapla się roztwór 2-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-lH-izoindolo-l,3(2H)-dionu (5,95 g, 13,6 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofiiranie (125 ml) w ciągu 20 minut. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się w temperaturze 50°C w ciągu 4 godzin, po czym chłodzi do temperatury pokojowej. Mieszaninę traktuje się kolejno wodą (1,5 ml), 15% NaOH (1,5 ml) i wodą (4,5 ml) i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 0,5 godziny. Mieszaninę sączy się, część nierozpuszczoną przemywa się CHC13 (2 x 50 ml) i przesącz zatęża w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w chloroformie (200 ml), przemywa wodą (100 ml), suszy (K2CO3) i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 10% metanolu w dichlorometanie jako eluentu i otrzymuje 3,50 g brunatnej substancji stałej. Substancję tę przekrystalizowuje się dwukrotnie z octanu etylu, otrzymując 1,48 g (26%) związku tytułowego w postaci bursztynowych kryształów o temperaturze topnienia 118-120°C.
182 310
Analiza dla C24H28FN3S:
obliczono: 70,38% C 6,89% H 10,26%N znaleziono: 70,52% C 7,04% H 10,18% N
Przykład 12. Maleinian N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-adamantano-1 -karboksamidu
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynobutanoaminy (2,50 g, 8,13 mmoli), trietyloaminy (1,23 g, 12,2 mmoli) i dichlorometanu (50 ml) w atmosferze azotu dodaje się szybko roztwór chlorku 1-adamantanokarbonylowego (2,00 g, 10,1 mmoli) w dichlorometanie (25 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 45 minut i następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Roztwór reakcyjny rozcieńcza się dichlorometanem (75 ml) i przemywa kolejno 5% wodnym NaOH (75 ml) i wodą (75 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 2-10% metanolu/dichlorometanu jako eluentu i otrzymuje 2,86 g szarawo-białej substancji stałej. Do roztworu wolnej zasady (2,66 g, 5,66 mmoli) w etanolu (60 ml) wprowadza się kwas maleinowy (0,690 g, 5,94 mmoli), mieszaninę ogrzewa się aż do uzyskania roztworu i pozostawia sól do krystalizacji w temperaturze pokojowej. Sól odsącza się i przekrystalizowuje z metanolu/octanu etylu, otrzymując 1,93 g (38%) związku tytułowego w postaci szarawo-białego proszku o temperaturze topnienia 200-201° C (rozkład).
Analiza dla C27H36FN3OS x C4H4O4:
obliczono: 63,57% C 6,88% H 7,17%N znaleziono: 63,36% C 7,02% H 7,12% N
Przykład 13. (Z)-2-etenodikarboksylanN-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-2-tiofenokarboksamidu (1:1)
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazyno-butanoaminy (2,50 g, 8,13 mmoli), trietyloaminy (1,23 g, 12,2 mmoli) i dichlorometanu (150 ml) w atmosferze azotu wprowadza się chlorek 2-tiofenokarbonylu (1,37 g, 9,34 mmoli) w jednej porcji. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°Ć w ciągu 10 minut i następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 17 godzin. Mieszaninę przemywa się kolejno 5% wodnym NaOH (75 ml) i wodą (75 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 3-12% etanolu w chloroformie jako eluentu i otrzymuje 2,66 g produktu w postaci substancji stałej. Do roztworu wolnej zasady (2,50 g, 5,99 mmoli) w etanolu (25 ml) dodaje się kwas maleinowy (0,730 g, 6,29 mmoli), mieszaninę ogrzewa się aż do uzyskania roztworu i rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Sól przekrystalizowuje się z metanolu/octanu etylu, otrzymując 2,35 g (54%) związku tytułowego w postaci szarawo-białego proszku o temperaturze topnienia 123-126°C.
Analiza dla C21H24FN3OS2 x C4H4O4:
obliczono: 56,27% C 5,29% H 7,87% N znaleziono: 56,06% C 5,48% H 7,81% N
Przykład 14. (Z)-2-etenodikarboksylan 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynobutanonitrylu (1:1)
Mieszaninę l-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-piperazyny (25,0 g, 0,106 mola), nitrylu 4-bromomasłowego (18,8 g, 0,127 mola), bezwodnego węglanu potasu (21,9 g, 0,158 mola) i bezwodnego acetonitrylu (250 ml) miesza się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5,5 godzin. Gęstą zawiesinę sączy się, nierozpuszczalne składniki przemywa dichlorometanem (2 x 50 ml), a przesącz zatęża w próżni. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie (300 ml), przemywa kolejno 5% wodnym NaOH (150 ml) i wodą (150 ml) i suszy (Na2SO4). Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a surowy produkt poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu jako eluentu i otrzymuje 24,3 g (75%) żółtej substancji stałej.
182 310
Do roztworu wolnej zasady (2,03 g, 6,69 mmoli) w etanolu wprowadza się kwas maleinowy (815 mg, 7,02 mmoli) i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się aż do uzyskania roztworu. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, po czym otrzymaną sól przekrystalizowuje się z etanolu, otrzymując 2,30 g związku tytułowego w postaci szarawo-białych płytek o temperaturze topnienia 163-165°C.
Analiza dla C16H18FN3S x C4H4O4:
obliczono: 57,27% C 5,29% H 10,02% N znaleziono: 57,27% C 5,19% H 9,98% N
Przykład 15. (Z)-2-etenodikarboksylan 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-[4-(izoindol-2-ilo)-butylo]-piperazyny (1:2)
Do ogrzanego do temperatury 63°C roztworu 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-[4-(izoindol-2-ilo)-butylo]-piperazyny (1,09 g, 2,66 mmoli) w etanolu (40 ml) wprowadza się kwas maleinowy (0,633 g, 5,45 mmoli) i otrzymany roztwór zatęża się w próżni, uzyskując ciemną pianę. Pianę tę rozciera się z etanolem/octanem etylu, otrzymując szary proszek. Sól tę traktuje się odbarwiającym węglem drzewnym w etanolu i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymując 1,08 g (63%) związku tytułowego w postaci szarego proszku o temperaturze topnienia 153-155°C.
Analiza dla C24H28FN3S x 2C4H4O4:
obliczono: 59,89% C 5,65% H 6,55% N znaleziono: 59,80% C 5,74% H 6,53% N
Przykład 16. (Z)-2-etenodikarboksylanN-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-2-hydroksy-2-metylo-propionamidu (1:1)
Do roztworu kwasu 2-hydroksyizomasłowego (1,30 g, 12,5 mmoli), pirydyny (2,20 ml, 27,2 mmoli), DMAP (190 mg, 1,56 mmoli) i dichlorometanu (60 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu wkrapla się chlorotrimetylosilan (3,40 ml, 26,8 mmoli) w ciągu 3 minut. Po upływie 4 godzin mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 0°C, po czym wkrapla katalityczną ilość dimetyloformamidu (DMF) (2 krople z pipety Pasteura) i następnie chlorek oksalilu (1,20 ml, 13,7 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Mieszaninę chłodzi się do 0°C i dodaje roztwór 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynobutanoaminy (3,50 g, 11,4 mmoli), pirydyny (3,30 ml, 40,8 mmoli) i dichlorometanu (40 ml) w jednej porcji. Po upływie 35 minut w temperaturze 0°C mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Następnie dodaje się roztwór kwasu cytrynowego (4,60 g, 23,9 mmoli) i metanolu (50 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 50 minut. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość roztwarza w dichlorometanie (125 ml), przemywa kolejno 5% wodnym NaOH (100 ml) i wodą (100 ml) i suszy (K2CO3). Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a otrzymaną brązową ciecz poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 5% metanolu w dichlorometanie jako eluentu i otrzymuje 2,36 g produktu w postaci żywicy.
Wolną zasadę (2,10 g, 5,34 mmoli) roztwarza się w etanolu (50 ml), sączy i do przesączu dodaje kwas maleinowy (650 mg, 5,60 mmoli). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się aż do uzyskania roztworu i rozpuszczalnik usuwa się, otrzymując pomarańczową substancję stałą. Sól przekrystalizowuje się powtórnie z metanolu/octanu etylu, otrzymując 1,18 g (20%) związku tytułowego w postaci szarawo-białych płytek o temperaturze topnienia 153-155°C.
Analiza dla C20H28FN3S x C4H4O4:
obliczono: 56,57% C 6,33% H 8,25% N znaleziono: 56,12% C 6,30% H 8,20% N
Przykład 17. (Z)-2-etenodikarboksylanN-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-4'-(trifluorometylo)-[ 1, l'-bifenylo]-2-karboksamidu (1:1)
Do mieszaniny kwasu 4'-(trifluorometylo)-[l,l'-bifenylo]-2-karboksylowego (2,60 g, 9,77 mmoli), katalitycznej ilości DMF i bezwodnego dichlorometanu (30 ml) wkrapla się w temperaturze pokojowej w atomosferze azotu chlorek oksalilu (1,38 g, 10,9 mmoli) w ciągu
182 310 minut i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej. Po upływie 18 godzin żółty roztwór reakcyjny zatęża się w próżni, otrzymując 2,51 g chlorku 4'-(trifluorometylo)-[l,r-bifenylo]-2-karbonylu w postaci mętnej żółtej cieczy, którą stosuje się bez dalszego oczyszczania.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazyno-butanoaminy (2,50 g, 8,13 mmoli), trietyloaminy (1,31 g, 12,9 mmoli) i dichlorometanu (75 ml) w atmosferze azotu dodaje się roztwór chlorku 4'-(trifluorometylo)-l,l'-bifenylo]-2-karbonylu (2,51 g, 8,82 mmoli) i dichlorometanu (25 ml) w jednej porcji. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 0,5 godziny i następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 21,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemywa się kolejno 5% wodnym NaOH (75 ml) i wodą (75 ml), suszy (K2CO3) i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 5% etanolu w dichlorometanie jako eluentu i otrzymuje 3,29 g produktu w postaci białej piany.
Do roztworu wolnej zasady (2,99 g, 5,38 mmoli) w etanolu (50 ml) wprowadza się kwas maleinowy (0,656 g, 5,65 mmoli) i otrzymany roztwór zatęża w próżni. Sól przekrystalizowuje się z octanem etylu, otrzymując 2,57 g (47%) związku tytułowego w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 158-160°C.
Analiza dla C30H29F4N3O x C4H4O4:
obliczono: 60,80% C 4,95% H 6,26% N znaleziono: 60,52% C 5,06% H 6,15% N
Przykład 18. (Z)-2-etenodikarboksylanN-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-benzo[b]tiofeno-2-karboksamidu (1:1)
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazyno-butanoaminy (2,50 g, 8,13 mmoli), trietyloaminy (1,24 g, 12,2 mmoli) i bezwodnego dichlorometanu (100 ml) w atmosferze azotu wkrapla się chlorek benzo[b]tiofeno-2-karbonylu (1,76 g, 8,95 mmoli) w ciągu 15 minut. Mieszaninę miesza się dalej w temperaturze 0°C w ciągu 1,5 godziny i w temperaturze pokojowej w ciągu 17,5 godzin. Mieszaninę przemywa się kolejno 5% wodnym NaOH (75 ml) i wodą (75 ml), suszy (Na2SO4) i traktuje stężonym dichlorometanem jako eluentem, otrzymując 3,34 g białej substancji stałej.
Do roztworu wolnej zasady (3,08 g, 6,59 mmoli) we wrzącym metanolu (300 ml) wprowadza się kwas maleinowy (0,800 g, 6,89 mmoli) i otrzymany roztwór zatęża w próżni, otrzymując białą substancję stałą. Sól przekrystalizowuje się z metanolu/octanu etylu i otrzymuje 3,07 g (64%) związku tytułowego w postaci drobnych, białych kryształów o temperaturze topnienia 133-135°C.
Analiza dla C25H26FN3OS2 x C4H4O4:
obliczono: 59,67% C 5,18% H 7,20% N znaleziono: 59,60% C 5,13% H 7,24% N
182 310
WZÓR 1 a
N N---(CH2)n---NR1R2
WZÓR 1b
(O)m ,
WZÓR Ic
182 310
Schemat 1
WZÓR 4
182 310
WZÓR 5 0
WZÓR 6a
WZÓR 7 (CH2)nNH2
WZÓR 8
X
2 (CH2)n---NR R · HZ (O)m
WZÓR 9
182 310
WZÓR 9a
O cch3
WZÓR 10
O
-CCH(CH3)x
WZÓR 11
WZÓR 12
WZÓR 13
O
-CC(CH3)2OH
WZÓR 15
WZÓR 16
182 310
WZÓR 17
WZÓR 18
WZÓR 21
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe podstawione benzotienylopiperazyny o wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca,Y oznacza grupę -CN albo -NR'R2,1 oznacza liczbę całkowitą 1, m oznacza liczbę całkowitą 0 albo 2, n oznacza liczbę całkowitą 2 albo 4, z tym wyjątkiem, że gdy Y oznacza grupę CN, n może również oznaczać 1,R1 oznacza atom wodoru, grupę acetylową lub izopropylokarbonyIowąR2 oznacza atom wodoru, grupę acetylową izopropylokarbonylową adamantylokarbonylową (2-hydroksy-2-metylo)etylokarbonylową 2-tienylokarbonylową albo 2-benzo[b]tiofenylokarbonylową 2-[4'-(trifluorometylo)-l,l'-bifenylo]karbonylową albo R1 i R2 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą układ pierścieniowy o wzorze 6, w którym A oznacza grupę C=O albo CH2, B oznacza grupę CHOH albo CH2 a Z oznacza atom wodoru oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, z tym, że gdy A oznacza C=O, B nie może oznaczać CH2.
- 2. Związki według zastrz. 1, w których X oznacza atom chlorowca, Y oznacza grupę -CN albo -NR'R2,1 oznacza liczbę całkowitą 1, m oznacza liczbę całkowitą 0 albo 2, n oznacza liczbę całkowitą 2 albo 4, R1 oznacza atom wodoru albo grupę acetylową lub izopropylokarbonylową R2 ma znaczenie podane powyżej, albo R1 i R2 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą układ pierścieniowy o wzorze 6a, w którym A i B mają znaczenie podane powyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
- 3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których X oznacza atom chlorowcą Y oznacza grupę -NR*R2,1 oznacza liczbę całkowitą 1, m oznacza 0 albo 2, n oznacza 2 albo 4, R1 oznacza atom wodoru albo grupę acetylową izopropylokarbonylową a R2 oznacza atom wodoru, grupę acetylową izopropylokarbonylową adamantylokarbonylową (2-hydroksy-2-metylo)etylokarbonylową 2-tienylokarbonylową albo 2-benzotio[b]fenylokarbonylową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
- 4. Związek według zastrz. 3, w którym X oznacza atom chloru lub fluoru, m oznacza 0, a n oznacza 4.
- 5. Związek według zastrz. 4, w którym X oznacza 6-F, R1 oznacza atom wodoru albo grupę acetylową a R2 oznacza atom wodoru, grupę izopropylokarbonylową adamantylokarbonylową 2-tienylokarbonylową 2-benzo[b]tiofenylokarbonylową 2-hydroksy-2-metylo-etylokarbonylową albo 2-[4'-(trifluorometylo)-l ,l'-bifenylokarbonylową.
- 6. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, wybrany z grupy obejmującej:(Z)-2-etenodikarboksylan 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynobutanoaminy, N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-acetamid,N-acetylo-N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-2-metylopropionamid,N - [4- [4-(6-fluorobenzo[b]tien-3 -y lo) -1 -piperazyny lo]-butylo]-2-metylo-propionamid, maleinian N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-adamantano-1 -karboksamidu, (Z)-2-etenodikarboksylan N-[4-[4-(6-fluorobenzo [b]tien-3-ylo)-1 -piperazynylo]-butylo]-2-tiofenokarboksamidu, (Z)-2-etenodikarboksylan N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien3-ylo)-1 -piperazynylo]-butylo]-2-hydroksy-2-metylo-propionamidu, (Z)-2-etenodikarboksylan182 310N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-1 -piperazynylo]-butylo]-4'-(trifluorometylo)-[ 1, Γ-bifenylo]-2-karboksamidu i (Z)-2-etenodikarboksylan N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-butylo]-benzo[b]tiofeno-2-karboksamidu.
- 7. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym X oznacza atom chloru lub fluoru, Y oznacza grupę o wzorze 6a, 1 oznacza 1, m oznacza 0 albo 2, n oznacza 2 albo 4, A oznacza grupę OO albo CH2, B oznacza grupę CHOH, CH2 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
- 8. Związek według zastrz. 7, w którym X oznacza atom chloru lub fluoru, m oznacza 0, a n oznacza 4.
- 9. Związek według zastrz. 7 albo 8, w którym X oznacza 6-F, m oznacza 0, n oznacza 4, A oznacza grupę C=0 albo CH2, a B oznacza grupę CHOH albo CH2.
- 10. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 7, albo 8 wybrany z grupy obejmującej 2-[2-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-piperazynylo]-etylo]-2,3-dihydro-3-hydroksy-lH-izoindol-l-on, 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-1 -[4-(izoindol-2-ilo)-butylo]-piperazyny i (Z)-2-etenodikarboksy lan 4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-ylo)-l-[4-(izoindol-2-ilo)-butylo]-piperazyny.
- 11. Związek według zastrz. 1 albo 2, stanowiący (Z)-2-etenodikarboksylan 4-(6-fluorobenzo [b]tien-3 -ylo)-1 -piperazynobutanonitrylu.
- 12. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz farmaceutycznie skuteczną ilość związku o wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca,Y oznacza grupę -CN albo -NR'R2,1 oznacza liczbę całkowitą 1, m oznacza liczbę całkowitą 0 albo 2, n oznacza liczbę całkowitą2 albo 4, z tym wyjątkiem, że gdy Y oznacza grupę CN, n może również oznaczać 1,R1 oznacza atom wodoru, grupę acetylową lub izopropylokarbonylowąR2 oznacza atom wodoru, grupę acetylową izopropylokarbonylową adamantylokarbonylową (2-hydroksy-2-metylo)etylokarbonylową 2-tienylokarbonylową albo 2-benzo[b]tiofenylokarbonylową 2-[4'-(trifluorometylo)-l ,l'-bifenylo]karbonylową albo R1 i R2 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą układ pierścieniowy o wzorze 6, w którym A oznacza grupę C=O albo CH2, B oznacza grupę CHOH albo CH2 a Z oznacza atom wodoru oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, z tym, że gdy A oznacza C=O, B nie może oznaczać CH2.
- 13. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którymX oznacza atom chlorowcąY oznacza grupę -CN albo -NR'R2,1 oznacza liczbę całkowitą 1, m oznacza liczbę całkowitąO albo 2, n oznacza liczbę całkowitą2 albo 4, z tym wyjątkiem, że gdy Y oznacza grupę CN, n może również oznaczać 1,R1 oznacza atom wodoru, grupę acetylową lub izopropylokarbonylowąR2 oznacza atom wodoru, grupę acetylową izopropylokarbonylową adamantylokarbonylową (2-hydroksy-2-metylo)etylokarbonylową 2-tienylokarbonylową albo 2-benzo[b]tiofenylokarbonylową albo R1 i R2 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą układ pierścieniowy o wzorze 6, w którym A oznacza grupę C=O albo CH2, B oznacza grupę CHOH albo CH2 a Z oznacza atom wodoru oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, z tym, że gdy A oznacza C=O, B nie może oznaczać CH2, znamienny tym, że a) związek o wzorze 2, w którym X, Z, 1, m i n mają znaczenie podane powyżej poddaje się reakcji ze środkiem redukującym w rozpuszczalniku organicznym, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 3 albo związek o wzorze 4 i ewentualnie redukuje się związek o wzorze 4 do związku o wzorze 5, albo b) związek o wzorze 2 określony w punkcie a) poddaje się reakcji z borowodorkiem sodu i kwasem octowym w rozpuszczalniku, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 7 i ewentualnie182 310 związek o wzorze 7 poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu organicznego, otrzymując związek o wzorze 8, w którym R2 ma znaczenie podane powyżej.* * ♦
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41381895A | 1995-03-17 | 1995-03-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL313251A1 PL313251A1 (en) | 1996-09-30 |
| PL182310B1 true PL182310B1 (pl) | 2001-12-31 |
Family
ID=23638775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96313251A PL182310B1 (pl) | 1995-03-17 | 1996-03-14 | Nowe podstawione benzotienylopiperazyny, sposób ich wytwarzania oraz zawierajace je kompozycje farmaceutyczne PL PL PL PL |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5801176A (pl) |
| EP (1) | EP0732332B1 (pl) |
| JP (1) | JPH093060A (pl) |
| KR (1) | KR100402510B1 (pl) |
| CN (1) | CN1082959C (pl) |
| AT (1) | ATE211137T1 (pl) |
| AU (1) | AU700077B2 (pl) |
| CA (1) | CA2171695A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ80496A3 (pl) |
| DE (1) | DE69618050T2 (pl) |
| DK (1) | DK0732332T3 (pl) |
| ES (1) | ES2170177T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9600665A3 (pl) |
| IL (1) | IL117519A (pl) |
| NO (1) | NO315652B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ286186A (pl) |
| PL (1) | PL182310B1 (pl) |
| PT (1) | PT732332E (pl) |
| RO (1) | RO117453B1 (pl) |
| RU (1) | RU2157371C2 (pl) |
| SG (1) | SG54269A1 (pl) |
| TW (1) | TW328957B (pl) |
| ZA (1) | ZA962075B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5703083A (en) * | 1996-04-15 | 1997-12-30 | Neurogen Corporation | N-aminoalkyl-1-biphenylenyl-2-carboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| WO2000078716A1 (fr) * | 1999-06-24 | 2000-12-28 | Toray Industries, Inc. | ANTAGONISTES DU RECEPTEUR ADRENERGIQUE-α¿1B? |
| EP1361875A2 (en) * | 2001-02-16 | 2003-11-19 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands |
| IL157363A0 (en) * | 2001-02-16 | 2004-02-19 | Aventis Pharma Inc | Novel heterocyclic urea derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands |
| GB0117531D0 (en) * | 2001-02-16 | 2001-09-12 | Aventis Pharm Prod Inc | Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine D3 receptor ligands |
| WO2002078669A1 (fr) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Solutions medicinales |
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| TWI329641B (en) * | 2005-08-31 | 2010-09-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | (benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine compounds, pharmaceutical compositions comprising the same, uses of the same and processes for preparing the same |
| CN105985314A (zh) * | 2015-02-05 | 2016-10-05 | 苏州旺山旺水生物医药有限公司 | 布瑞哌唑类似物的制备方法 |
| EP4082616A4 (en) * | 2019-12-24 | 2024-01-03 | Sumitomo Pharma Co., Ltd. | AMIDE DERIVATIVE OF ALIPHATIC ACID |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK169601B1 (da) * | 1983-10-17 | 1994-12-19 | Duphar Int Res | Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse |
| EP0316723B1 (en) * | 1987-11-20 | 1992-09-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments |
| US4780466A (en) * | 1988-03-17 | 1988-10-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides |
| US5776963A (en) * | 1989-05-19 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility |
| US4968792A (en) * | 1989-09-25 | 1990-11-06 | American Home Products Corporation | Psychotropic benzisothiazole derivatives |
| US5143923B1 (en) * | 1991-04-29 | 1993-11-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides |
| GB9202915D0 (en) * | 1992-02-12 | 1992-03-25 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| US5240927A (en) * | 1992-05-19 | 1993-08-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzo[β]thiophen-3-yl piperazines as antipsychotic agents |
| GB9302622D0 (en) * | 1993-02-10 | 1993-03-24 | Wellcome Found | Heteroaromatic compounds |
| US5395835A (en) * | 1994-03-24 | 1995-03-07 | Warner-Lambert Company | Naphthalamides as central nervous system agents |
| GB9410031D0 (en) * | 1994-05-19 | 1994-07-06 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
-
1996
- 1996-03-11 ES ES96103772T patent/ES2170177T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 PT PT96103772T patent/PT732332E/pt unknown
- 1996-03-11 AT AT96103772T patent/ATE211137T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-11 DK DK96103772T patent/DK0732332T3/da active
- 1996-03-11 EP EP96103772A patent/EP0732332B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-11 DE DE69618050T patent/DE69618050T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-12 SG SG1996006846A patent/SG54269A1/en unknown
- 1996-03-13 CA CA002171695A patent/CA2171695A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-14 ZA ZA9602075A patent/ZA962075B/xx unknown
- 1996-03-14 HU HU9600665A patent/HUP9600665A3/hu unknown
- 1996-03-14 PL PL96313251A patent/PL182310B1/pl unknown
- 1996-03-14 AU AU48113/96A patent/AU700077B2/en not_active Ceased
- 1996-03-15 RO RO96-00568A patent/RO117453B1/ro unknown
- 1996-03-15 NZ NZ286186A patent/NZ286186A/en unknown
- 1996-03-15 CZ CZ96804A patent/CZ80496A3/cs unknown
- 1996-03-15 CN CN96103608A patent/CN1082959C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-15 RU RU96104547/04A patent/RU2157371C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-15 JP JP8058707A patent/JPH093060A/ja not_active Abandoned
- 1996-03-15 NO NO19961077A patent/NO315652B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-16 KR KR1019960007100A patent/KR100402510B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-17 IL IL11751996A patent/IL117519A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 TW TW085105712A patent/TW328957B/zh active
-
1997
- 1997-06-06 US US08/870,988 patent/US5801176A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL313251A1 (en) | 1996-09-30 |
| TW328957B (en) | 1998-04-01 |
| CN1082959C (zh) | 2002-04-17 |
| ES2170177T3 (es) | 2002-08-01 |
| KR960034201A (ko) | 1996-10-22 |
| HU9600665D0 (en) | 1996-05-28 |
| HUP9600665A3 (en) | 1998-08-28 |
| NO315652B1 (no) | 2003-10-06 |
| CN1139108A (zh) | 1997-01-01 |
| EP0732332B1 (en) | 2001-12-19 |
| HUP9600665A2 (en) | 1997-10-28 |
| US5801176A (en) | 1998-09-01 |
| EP0732332A1 (en) | 1996-09-18 |
| NZ286186A (en) | 1997-07-27 |
| SG54269A1 (en) | 1998-11-16 |
| NO961077L (no) | 1996-09-18 |
| NO961077D0 (no) | 1996-03-15 |
| AU700077B2 (en) | 1998-12-17 |
| DE69618050D1 (de) | 2002-01-31 |
| DE69618050T2 (de) | 2002-07-11 |
| AU4811396A (en) | 1996-09-26 |
| IL117519A (en) | 2000-08-31 |
| RO117453B1 (ro) | 2002-03-29 |
| ZA962075B (en) | 1997-12-31 |
| PT732332E (pt) | 2002-06-28 |
| ATE211137T1 (de) | 2002-01-15 |
| JPH093060A (ja) | 1997-01-07 |
| CZ80496A3 (en) | 1996-10-16 |
| CA2171695A1 (en) | 1996-09-18 |
| IL117519A0 (en) | 1996-07-23 |
| KR100402510B1 (ko) | 2004-03-18 |
| DK0732332T3 (da) | 2002-04-15 |
| RU2157371C2 (ru) | 2000-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2183239B1 (en) | Sulfonamides as trpm8 modulators | |
| DE60204718T2 (de) | 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten | |
| EP0511610B1 (en) | Benzisothiazole- and benzisoxazole-3-carboxamides, a process for their preparation and their use as antipsychotic medicaments | |
| DE60024115T2 (de) | Pharmazeutisch wirksamer sulfonamid derivaten | |
| EP1448561B1 (en) | Beta 3 adrenergic agonists | |
| WO1999050264A1 (fr) | Derives de quinazoline | |
| DK148480B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycloalkyltriazoler | |
| JP2020503268A (ja) | 選択的ｈｄａｃ１、２阻害剤としてのピペラジン誘導体 | |
| MXPA06007715A (es) | Derivados de (3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il-amino)-benzamida y compuesto relacionado, como inhibidores de glucogeno fosforilasa para el tratamiento de la diabetes y obesidad. | |
| PL182310B1 (pl) | Nowe podstawione benzotienylopiperazyny, sposób ich wytwarzania oraz zawierajace je kompozycje farmaceutyczne PL PL PL PL | |
| KR20080105092A (ko) | 피롤 유도체 또는 그의 염 | |
| CA2808246A1 (en) | Arylosulfonamides for the treatment of cns diseases | |
| JP3241762B2 (ja) | ２−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オン類および関連化合物、中間体ならびにそれらの製法 | |
| CZ186393A3 (en) | Heteroarenylpiperazines, process of their preparation and their use as medicaments | |
| WO2016115013A1 (en) | Cinnoline derivatives useful as cb-1 receptor inverse agonists | |
| DD291761A5 (de) | Verfahren zur herstellung von tetrahydrobenzimidazol-derivaten |