JPH093060A - 置換されたベンゾチエニルピペラジン、医薬としてのその使用およびその製法 - Google Patents

置換されたベンゾチエニルピペラジン、医薬としてのその使用およびその製法

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JPH093060A
JPH093060A JP8058707A JP5870796A JPH093060A JP H093060 A JPH093060 A JP H093060A JP 8058707 A JP8058707 A JP 8058707A JP 5870796 A JP5870796 A JP 5870796A JP H093060 A JPH093060 A JP H093060A
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butyl
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JP8058707A
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Nicholas J Hrib
ニコラス・ジエイ・フリブ
John G Jurcak
ジヨン・ジー・ジヤーカク
Abdul E Mutlib
アブデユル・イー・マートリブ
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Hoechst Marion Roussel Inc
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    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 置換されたベンゾチエニルピペラジン、抗精
神病薬としてのこれらの化合物の使用およびこれらの化
合物の製法を提供する。 【解決手段】 下記式Ｉ 〔式中、Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシなど；Ｙ
は、−ＣＮまたは−ＮＲ1Ｒ2；ｌは、１または２の整
数；ｍは、０、１または２の整数；ｎは、ＹがＣＮであ
るときはｎはまた１であってもよい場合を除いては、
２、３または４であり；Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル；Ｒ
2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル、（Ｃ3
〜Ｃ12）シクロアルキルカルボニルなどであり；または
Ｒ1およびＲ2は、これらが結合している窒素原子と一緒
になって下記の環 （式中、ＡはＣ＝ＯまたはＣＨ2；ＢはＣ＝Ｏ、ＣＨＯ
Ｈ、ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2；そしてＺは水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシなどである）を形成する〕で示される化
合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ベンゾチエニルピペラジンに関
するものである。さらにくわしくは、本発明は、抗精神
病活性を有するベンゾチエニルピペラジンおよび抗精神
病薬剤としてのこれらの化合物の使用に関するものであ
る。クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリドお
よび化学的に密接に関連した化合物のような神経弛緩薬
剤の投与による分裂病性患者の治療は、当該技術におい
て知られている。分裂病性症状の抑制は首尾よく行われ
ているけれども、これらの薬剤による処理は精神病患者
を治癒するものではなく、医薬投与を中断した場合は精
神病は殆ど確実に再発する。すなわち、精神病を治療す
るための抗精神病薬剤が当該技術において引き続き要求
されている。
【０００２】さらに、既知の神経弛緩剤は、望ましくな
い副作用を生ずる。例えば多くの抗精神病薬剤の副作用
は、錐体外路症状、例えば硬縮および振せん、連続的な
落ち着かない歩行、および歪顔および顔面および体肢の
不随意運動を起こす晩期運動障害を包含する。起立性低
血圧症もまた普通である。すなわち、これらの普通の副
作用のより少ないまたはより低い発現を生ずる抗精神病
薬剤もまた当該技術において要求されている。
【０００３】本発明は、式
【化１１】 の化合物およびその医薬的に許容し得る酸付加塩、これ
らの医薬組成物および精神病を治療するためのこれらの
使用を提供することによって、当該技術におけるこれら
の要求をみたすことを助成する。
【０００４】上記式において、Ｘは、水素、ハロゲン、
ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アミノまたはト
リフルオロメチルであり；Ｙは、−ＣＮまたは−ＮＲ1
Ｒ2であり；ｌは、１または２の整数であり；ｍは、
０、１または２の整数であり；ｎは、ＹがＣＮであると
きはｎはまた１であってもよい場合を除いては、２、３
または４であり；Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルであり；Ｒ
2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル、（Ｃ3
〜Ｃ12）シクロアルキルカルボニル、ヒドロキシ−（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、チ
エニルカルボニルまたはベンゾチエニルカルボニルであ
り；または
【０００５】Ｒ1およびＲ2は、これらが結合している窒
素原子と一緒になって環
【化１２】 （式中、ＡはＣ＝ＯまたはＣＨ2であり；ＢはＣ＝Ｏ、
ＣＨＯＨ、ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり；そしてＺは
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ、アミノまたはトリフルオロメチルである）を形成す
る。
【０００６】本発明は、また、本発明の化合物および医
薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物を提供する。
本発明の一実施態様においては、医薬組成物は、抗精神
病作用を生ずるのに十分な量で本発明の化合物を含有す
る抗精神病組成物である。さらに、本発明は、本発明の
化合物の医薬的に有効な量を患者に投与することからな
る精神病の治療方法を提供する。本発明の化合物は、種
々な異なる置換分および化学基を含有することができ
る。
【０００７】本明細書において使用される“アルキル”
なる用語は、例えばメチル、エチル、イソプロピル、プ
ロピル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチルまたは
ヘキシルのような不飽和を含有していない直鎖状または
分枝鎖状の炭化水素を意味する。本明細書において使用
される“シクロアルキル”なる用語は、例えばシクロプ
ロピル、シクロヘキシルまたはアダマンチルのような一
環式または二環式炭化水素環を意味する。本明細書にお
いて使用される“アルコキシ”なる用語は、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシま
たはヘキシルオキシのような酸素からの遊離原子価結合
を有するエーテル酸素を経て結合したアルキル基からな
る１価の置換分を意味する。
【０００８】本明細書において使用される“アルキルカ
ルボニル”なる用語は、例えばアセチル、プロピオニル
またはイソプロピルカルボニルのようなカルボニル基か
らの遊離原子価結合を有するカルボニル基を経て結合し
たアルキル基からなる１価の置換分を意味する。本明細
書において使用される“フェニル”なる用語は、置換さ
れないフェニルまたはハロゲン、トリフルオロメチル、
フェニルおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択された
１、２または３個の置換分により置換されたフェニル、
例えば４−フルオロフェニルおよび２−（４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）−フェニルを意味する。
【０００９】本明細書において使用される“チエニル”
なる用語は、置換されないチオフェンまたはハロゲン、
アルコキシおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択された
１または２個の置換分により置換されたチオフェンを意
味する。本明細書において使用される“ベンゾチエニ
ル”なる用語は、置換されないベンゾチオフェンまたは
ベンゾ環においてハロゲン、トリフルオロメチル、アル
コキシおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択された１、
２または３個の置換分により置換されたベンゾチオフェ
ンを意味する。とくにことわらない限りは、本明細書に
おいて使用される“ハロゲン”なる用語は、弗素、塩
素、沃素および臭素を意味する。明細書および特許請求
の範囲を通じて、与えられた化学式または化学名は、異
性体が存在する場合は、すべての幾何学的、光学的およ
び立体異性体を包含する。
【００１０】さらに、特に、本発明は、式
【化１３】 〔式中、Ｘは、水素またはハロゲンであり；Ｙは、−Ｃ
Ｎまたは−ＮＲ1Ｒ2であり；ｍは、０または２の整数で
あり；ｎは、２、３または４の整数であり；Ｒ1は、水
素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルであり；Ｒ2は、
水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル、（Ｃ3〜
Ｃ12）シクロアルキルカルボニル、ヒドロキシ−（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、チ
エニルカルボニルまたはベンゾチエニルカルボニルであ
り；または
【００１１】Ｒ1およびＲ2は、これらが結合している窒
素と一緒になって環
【化１４】 （式中、ＡはＣ＝ＯまたはＣＨ2でありそしてＢは、Ｃ
＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2である）を形
成する〕の化合物およびその医薬的に許容し得る酸付加
塩に関するものである。
【００１２】本発明の好ましい一実施化においては、本
発明は式
【化１５】 〔式中、Ｘは、水素またはハロゲンであり；ｍは、０ま
たは２であり；ｎは、２、３または４であり；Ｒ1は、
水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルであり；そ
してＲ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル、
（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルカルボニル、ヒドロキシ
−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、チエニルカルボニ
ルまたはベンゾチエニルカルボニルである〕の化合物お
よびその医薬的に許容し得る塩に関するものである。
【００１３】この実施態様において、好ましくはＸは、
ハロゲンであり；ｍは、０であり；そしてｎは、４であ
る。もっとも好ましくは、Ｘは、６−Ｆであり；Ｒ
1は、水素またはアセチルであり；そしてＲ2は、水素、
イソプロピルカルボニル、アダマンチルカルボニル、４
−フルオロフェニルカルボニル、２−チエニルカルボニ
ル、２−ベンゾチエニルカルボニル、２−ヒドロキシ−
２−メチル−エチルカルボニルまたは２−〔４′−（ト
リフルオロメチル）１,１′−ビフェニル〕である。
【００１４】本発明の他の好ましい実施態様において
は、本発明は、式
【化１６】 〔式中、Ｘは、水素またはハロゲンであり；ｍは、０ま
たは２であり；ｎは、２、３または４であり；Ａは、Ｃ
＝ＯまたはＣＨ2であり；Ｂは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｃ
Ｈ2またはＣＨ2ＣＨ2である〕の化合物およびその医薬
的に許容し得る酸付加塩に関するものである。
【００１５】この実施態様において、好ましくはＸは、
ハロゲンであり；ｍは、０であり；そしてｎは、４であ
る。この実施態様において、もっとも好ましくは、Ｘ
は、６−Ｆであり；ｍは、０であり；ｎは、４であり；
Ａは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ2であり；そしてＢは、Ｃ＝
Ｏ、ＣＨＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2またはＣＨ2である。
【００１６】本発明の化合物は、以下の方法で製造され
る。置換分Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺおよび整
数ｌ、ｍおよびｎは、とくにことわらない限り、上述し
た通りである。
【００１７】本発明の化合物は、はじめに、適当に置換
された１−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−ピペラ
ジン（Ａ）を適当なハロアルキルフタルイミド（Ｂ）と
反応させて式IIの化合物を得ることによって製造され
る。
【００１８】
【化１７】
【００１９】反応は、典型的には、約２０℃〜約１００
℃、好ましくは約２５℃〜約９０℃そしてもっとも好ま
しくは約７５℃〜８５℃の温度で酸捕捉剤、例えば炭酸
カリウムまたは炭酸ナトリウムおよび少量の沃化カリウ
ムまたは沃化ナトリウムの存在下において、適当な溶
剤、例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）中で実施される。
【００２０】化合物IIを、適当な還元剤、例えば水素化
アルミニウムリチウムで還元して式III
【化１８】 のイソインドールを得る。反応は、典型的には、約２５
℃〜約７５℃、好ましくは約５０℃の温度で非プロトン
性有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で
実施される。
【００２１】このようにする代りに、還元は、約０℃〜
約８０℃、好ましくは約５０℃の温度でプロトン性溶
剤、例えばメタノールまたはエタノールまたはアルカノ
ールとジクロロメタンまたはクロロホルムのような他の
有機溶剤との混合物中で水素化硼素ナトリウムを使用し
て実施して式IV
【化１９】 のヒドロキシラクタムを得ることができる。
【００２２】式IVの化合物を、さらに、トリアルキルシ
ラン、例えばトリエチルシランおよび有機カルボン酸、
例えばトリフルオロ酢酸を使用して還元して式Ｖ
【化２０】 のラクタムを得る。
【００２３】典型的には、反応は、約０℃〜約２５℃の
温度で有機溶剤、例えばジクロロメタン中で実施され
る。
【００２４】また、このようにする代りに、式IIの化合
物を連続して水素化硼素ナトリウムおよび酢酸で処理し
て式VII
【化２１】 の第一級アミンを得ることができる。反応は、典型的に
は、約２０℃〜約８０℃の温度でアルコールおよび水、
好ましくは６：１のイソプロパノール／水中で実施され
る。
【００２５】式VIIの化合物を有機酸クロライドと反応
させて式VIII
【化２２】 （式中、Ｒ2は上述した通りである）の化合物を得る。
反応は、典型的には、約０℃〜約３０℃、好ましくは約
２０℃の温度で第三級アミン、例えばトリエチルアミン
のような酸捕捉剤の存在下において非プロトン性有機溶
剤、例えばジクロロメタン中で実施される。さらに、式
VIIIの化合物は、上述した条件下で異なる有機酸クロラ
イドでアシル化して式Ｉ（式中、Ｒ1は水素でない）の
化合物を得ることができる。
【００２６】
【化２３】 本発明のスルホキシドおよびスルホンは、ｍ＝０である
式Ｉの化合物からまたは例えばＵＳ−Ａ−５,２４０,９
２７に開示されているような当該技術において知られて
いる手段によって製造される。式Ａの出発化合物は、当
該技術において既知である。例えばその製法および文献
参照はＵＳ−Ａ−５,２４０,９２７および該特許におい
て引用されている参照に包含されている。
【００２７】本発明の化合物は、哺乳動物における抗精
神病応答を誘出する能力の結果として、精神病を治療す
るのに有用である。抗精神病活性は、P. Protais等〔Ps
ychopharmacol., ５０：１（１９７６）〕およびB. Cos
tall〔Eur. J. Phamacol.,５０：３９（１９７８）〕に
より説明されている方法と同様な方法によって、よじ登
りマウス試験で測定される。被試験ＣＫ−１雄マウス
（２３〜２７ｇ）を標準実験条件下でグループ別−収容
する。マウスは、個々に金網固定かご（４″×１０″）
に入れそして１時間新しい環境の適合および踏査のため
経過させる。それから、アポモルフィンを、３０分すべ
ての被試験動物においてよじ登りを起こさせる投与量で
ある１.５mg／kgで皮下的に注射する。抗精神病活性に
ついて試験される化合物は、アポモルフィン挑戦前の種
々な時間間隔、例えば３０分、６０分などにおいて１０
〜６０mg／kgのスクリーニング投与量で腹腔内的に注射
するかまたは経口投与によって与える。
【００２８】より登りの評価については、次の基準にし
たがって、アポモルフィンの投与後１０、２０および３
０分において３つの判断を行う。 マウスのよじ登り挙動 スコアー 底部に４本の足があるマウス（よじ登らない） ０ 壁上に２本の足があるマウス（立ち上り） １ 壁上に４本の足があるマウス（完全によじ登る） ２ アポモルフィンの注射前に絶えずよじ登るマウスは捨てる。
【００２９】アポモルフィンによるよじ登り誘発が十分
に進んだ場合、動物は、長い時間にわたって、静止する
よりもむしろかごの壁にしがみつく。これに反して、単
なる運動刺激によるよじ登りは、普通数秒間持続するに
すぎない。
【００３０】よじ登りスコアーを個々に合算し（最高ス
コアー：３回の読みにわたり１匹のマウス当り６）そし
て比較対照グレープ（腹腔内的にベヒクル−皮下的にア
ポモルフィン）の全スコアーを１００％とする。本発明
の若干の化合物ならびに標準抗精神病剤の２０mg／kgの
投与量における応答％または線形回帰分析により計算し
た９５％信頼限界を有するＥＤ50値は、表１に示す通り
である。
【００３１】
【表１】
【００３２】抗精神病応答は、本発明の化合物を１日に
つき体重１kg当り０.０１〜５０mgの有効な経口的、非
経口的または静脈内的投与量として治療を必要とする患
者に投与した場合に達成される。しかしながら特定の患
者に対しては、具体的な使用量の範囲は、個々の必要性
および上述した化合物の投与を管理、監督する者の職業
的判断によって調節しなければならないということは理
解されるべきである。さらに、上述した投与量は単なる
例示でありそしていかなる程度においても本発明の範囲
又は実施を限定するものでないということも理解される
べきである。
【００３３】本発明の化合物の有効な量は、いくつかの
方法の何れかの方法によって、例えばカプセルまたは錠
剤として経口的に、滅菌された溶液または懸濁液の形態
で非経口的におよびある場合においては、滅菌された溶
液の形態で静脈内的に投与することができる。本発明の
化合物は、それら自体で有効であるけれども、安定性、
結晶化の容易さ、増加された溶解性などの目的のため
に、医薬的に許容し得る付加塩の形態で処方しそして投
与することができる。好ましい医薬的に許容し得る付加
塩は、鉱酸の塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの塩なら
びに有機酸の塩、例えば二塩基性カルボン酸、例えばマ
レイン酸、フマル酸の塩および三塩基性カルボン酸例え
ばカルボキシコハク酸、クエン酸などの塩を包含する。
【００３４】本発明の化合物の有効な量は、例えば不活
性稀釈剤または可食担体と一緒に、経口的に投与するこ
とができる。本発明の化合物は、ゼラチンカプセル中に
封入または錠剤に圧縮することができる。経口的な治療
投与の目的に対して、本発明の化合物を賦形剤と混合し
そして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁
液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形態
で使用することができる。これらの製剤は、本発明の活
性化合物の少なくとも０.５％を含有しなければならな
い。
【００３５】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また、次の成分を含有することができる：結合剤、例え
ば微小結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラ
チン；賦形剤、例えば澱粉またはラクトース；崩壊剤、
例えばアルギン酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉な
ど；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはス
テロテス（Sterotes）；滑剤、例えばコロイド状二酸化
珪素；および甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリ
ン；または風味剤、例えばはっか、サリチル酸メチルま
たはオレンジ風味料。投与単位形態がカプセルである場
合は、それは、上記の型の物質以外に、液状担体、例え
ば脂肪油を含有することができる。他の投与単位形態
は、例えばコーティングのような投与単位の物理的形態
を変更する種々な物質を含有することができる。すなわ
ち、錠剤またはピルは、糖、シェラックまたは他のエン
テリック被覆剤で被覆することができる。シロップは、
活性成分以外に、甘味剤としてのスクロースおよびある
防腐剤、色素、着色剤および着香料を含有することがで
きる。これらの種々な組成物の製造に使用される物質
は、医薬的に純粋でありそして使用される量において非
毒性でなければならない。
【００３６】非経口的な治療投与の目的に対して、本発
明の化合物を溶液または懸濁液中に混合することができ
る。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.１％を
含有しなければならないが、これらの量は製剤の重量の
約０.５〜５０％の間に変化することができる。このよ
うな組成物中の活性化合物の量は、適当な投与量が得ら
れるような量である。本発明による好ましい組成物およ
び製剤は、非経口的投与単位が活性化合物０.５〜１０
０mgを含有するようにして製造される。
【００３７】溶液または懸濁液は、また次の成分を含有
することができる：滅菌された稀釈剤、例えば注射用の
水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合
成溶剤；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチ
ルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸
性亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジ
アミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩また
は燐酸塩および張度調節剤、例えば塩化ナトリウムまた
はデキストロース。非経口的製剤は、ガラスまたはプラ
スチックから製造されたアンプル、使い捨て注射器また
は多数回用量バイアル中に封入することができる。
【００３８】以下の実施例は、説明の目的に対して記載
するにすぎずそして本発明を限定するものとして解釈さ
れるべきではない。とくにことわらない限り、温度はす
べて摂氏（℃）で示す。
【００３９】
【表２】
【００４０】
【表３】
【００４１】
【表４】
【００４２】
【実施例】
実施例 １ ６−クロロ−３−ピペラジニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−１,１−ジオキシド ３,６−ジクロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−１,１−ジオ
キシド（１６.００ｇ、０.０６８１モル）、ピペラジン
（２０.５２ｇ、０.２３８モル）およびジクロロメタン
（３００ml）の混合物を、加熱還流した。１時間後に、
ＴＬＣ分析は、ジクロロスルホン（Ｒf＝０.４７、ヘキ
サン中３０％酢酸エチル、シリカゲル）が消費されたこ
とを示す。くもった混合物を０.２５Ｎ ＮａＯＨ（４０
０ml）、Ｈ2Ｏ（３００ml）、ブライン（２５０ml）で
洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）しそして溶剤を減圧下で除
去した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン中の５
０％メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理して黄色の固体１２.９０ｇ（６６.５％）を
得た。試料１.６０ｇをジクロロメタン／エーテルから
再結晶して明るい黄色の結晶０.４８０ｇを得た。融点
１５４℃（分解）。 分析値（Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2Ｓとして）： 計算値：Ｃ ５０.６１％ Ｈ ４.６０％ Ｎ ９.８４％ 実測値：Ｃ ５０.４３％ Ｈ ４.５９％ Ｎ ９.７３％
【００４３】実施例 ２ Ｎ−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−
３−イル）−１−ピペラジニル〕−エチル〕−フタルイ
ミド 乾燥ＣＨ3ＣＮ １５０ml中のＮ−（２−ブロモエチル）
−フタルイミド（８.５ｇ、３３.５５ミリモル）、（６
−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−ピペ
ラジン（６.６ｇ、２７.９６ミリモル）、Ｋ2ＣＯ
3（７.７ｇ、５５.８ミリモル）およびＮａｌ（１０m
g）の混合物を、Ｎ2下で撹拌しながら８５°に加熱し
た。１８時間後に、混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏでう
すめそしてＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ間に分配した。有機相を
ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮し
た。残留したオレンジ色の固体を、溶離剤として２：１
のヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用してシリカ上でクロマト
グラフィー処理して、ＴＬＣ（シリカ、１：１のヘプタ
ン：ＥｔＯＡｃ、Ｒf＝０.２０）によって均質である粗
製生成物１１.３０ｇ（２５.１８ミリモル、９０.０７
％）を得た。この粗製生成物をヘプタン：ＥｔＯＡｃか
ら再結晶してＴＬＣによって均質である白色の固体とし
て生成物の第一の得量３.９２ｇ（９.５８ミリモル、３
４.３８％）を得た。融点１４７〜１４９°。 分析値（Ｃ22Ｈ20ＦＮ3Ｏ2Ｓとして）： 計算値：Ｃ ６４.５３％ Ｈ ４.９２％ Ｎ １０.２６
％ 実測値：Ｃ ６４.３９％ Ｈ ４.７７％ Ｎ １０.２５
％
【００４４】実施例 ３ ２−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−
３−イル）−１−ピペラジニル〕−エチル〕−２,３−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１
−オン Ｎ2下の無水のＥｔＯＨ ２００mlおよびＣＨ2Ｃｌ2 ５
０mlの混合物中のＮ−〔２−〔４−（６−フルオロベン
ゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−ピペラジニル〕−エ
チル〕−フタルイミド（２.７ｇ、６.６ミリモル）の撹
拌懸濁液に、水素化硼素ナトリウム（０.５６ｇ、１４.
８ミリモル）を一度に加えた。混合物を室温で１５分撹
拌した。この時間の間に固体が溶解した。１５分の終わ
りにおいて、ＴＬＣ〔シリカ、１：１のヘプタン：Ｅｔ
ＯＡｃ〕は、出発物質が残留しないことおよび主要な低
Ｒfスポットが出現したことを示す。
【００４５】溶液を真空中で濃縮して固体を得、これを
ＥｔＯＡｃ溶離剤を使用してシリカ床を通して濾過し
た。濾液を濃縮して帯黄色の固体を得た。この粗製生成
物をＥｔＯＡｃと一緒にすりつぶしそして得られた白色
の固体を集めそして真空中で乾燥した。これによって、
純粋な生成物のはじめの得量１.５６ｇ（３.７９ミリモ
ル、５７.５０％）を得た。融点１８８〜１９０°。 分析値（Ｃ22Ｈ22ＦＮ3Ｏ2Ｓとして）： 計算値：Ｃ ６４.２１％ Ｈ ５.３９％ Ｎ １０.２１
％ 実測値：Ｃ ６３.９５％ Ｈ ５.１９％ Ｎ １０.０３
％
【００４６】実施例 ４ ２−〔４−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−
３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１Ｈ−イソ
インドール−１,３（２Ｈ）−ジオン １−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）ピ
ペラジン（２０.０ｇ、８４.６ミリモル）、Ｎ−（４−
ブロモブチル）フタルイミド（２６.３ｇ、９３.２ミリ
モル）、無水の炭酸カリウム（１７.５ｇ、１２７ミリ
モル）、Ｋｌ（１.４０ｇ、８.４３ミリモル）および無
水のアセトニトリル（５００ml）の混合物を、１７時間
還流下で撹拌した。粘稠なスラリーを、濾過し、不溶性
物質をクロロホルム（２×１００ml）で洗浄しそして濾
液を真空中で濃縮した。残留物を、クロロホルム（４０
０ml）にとり、水（２００ml）で洗浄しそして乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）した。溶剤を真空中で除去しそして生成物
を、溶離剤として２０％ヘプタン／酢酸エチルを使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して黄色の固
体２５.８ｇを得た。エーテルから再結晶させて、黄色
の粉末として標記化合物１０.９ｇ（２９％）を得た。
融点９４〜９５℃。 分析値（Ｃ24Ｈ24ＦＮ3Ｏ2Ｓとして）： 計算値：Ｃ ６５.８８％ Ｈ ５.５３％ Ｎ ９.６０％ 実測値：Ｃ ６５.８２％ Ｈ ５.８０％ Ｎ ９.５４％
【００４７】実施例 ５ ４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−
１−ピペラジンブタンアミン（Ｚ）−２−ブテン二酸塩
（１：２） 室温および窒素雰囲気下における２−〔４−〔４−（６
−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−１Ｈ−イソインドール−１,３
（２Ｈ）−ジオン（１４.５ｇ、３３.１ミリモル）およ
び６：１のイソプロパノール／水（１７０ml）の撹拌す
る混合物に、水素化硼素ナトリウム（６.２８ｇ、１６
６ミリモル）を加えた。２５時間後に、酢酸（３５.７
ｇ、５９４ミリモル）を注意深く加えた。混合物を室温
で０.５時間撹拌した後、反応混合物を８０℃で３時間
加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して黄色の残留物
を得、これを水（３００ml）に溶解しそしてエーテル
（１５０ml）で抽出した。水性層を０℃に冷却し、５０
％水性ＮａＯＨで塩基性にしてpH１２となしそしてジク
ロロメタン（２×１２５ml）で抽出した。合した抽出液
を水（１００ml）で洗浄し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）しそして
真空中で濃縮して、粘稠な固体９.６０ｇを得た。マレ
イン酸（７.００ｇ、６０.３ミリモル）を、エタノール
（３００ml）中の不純な遊離塩基（９.２８ｇ、３０.２
ミリモル）の溶液に加えそして混合物を、溶液が得られ
るまで加熱した。溶剤を真空中で除去して、オレンジ色
〜褐色の固体として粗製塩を得た。エタノールから２回
再結晶した後、標記化合物９.８２ｇ（５５％）を灰白
色の粉末として得た。融点１５１〜１５３℃。 分析値（Ｃ16Ｈ22ＦＮ3Ｓ・Ｃ8Ｈ8Ｏ8として）： 計算値：Ｃ ５３.４２％ Ｈ ５.６０％ Ｎ ７.７９％ 実測値：Ｃ ５３.７２％ Ｈ ５.８２％ Ｎ ７.７４％
【００４８】実施例 ６ Ｎ−〔４−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−
３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−アセトアミ
ド 窒素雰囲気下における４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕
チエン−３−イル）−１−ピペラジン−ブタンアミン
（３.１３ｇ、１０.２ミリモル）、トリエチルアミン
（１.４５ｇ、１４.３ミリモル）およびジクロロメタン
（６０ml）の０℃の溶液に、塩化アセチル（０.８８３
ｇ、１１.３ミリモル）を急速に加えた。反応混合物
を、０℃で２時間そしてそれから室温でさらに１時間撹
拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１４０ml）で
うすめ、５％水性ＮａＯＨ（１００ml）で洗浄しそして
乾燥（Ｋ2ＣＯ3）した。溶剤を真空中で除去して褐色の
固体を得た。粗製生成物を、溶離剤として１０％メタノ
ール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理して黄褐色の固体を得た。酢酸エチル
から再結晶してベージュ色の結晶として標記化合物１.
８５ｇ（５２％）を得た。融点１４１〜１４２℃。 分析値（Ｃ18Ｈ24ＦＮ3ＯＳとして）： 計算値：Ｃ ６１.８６％ Ｈ ６.９２％ Ｎ １２.０２
％ 実測値：Ｃ ６１.８２％ Ｈ ７.０１％ Ｎ １１.９５
％
【００４９】実施例 ７ Ｎ−アセチル−Ｎ−〔４−〔４−（６−フルオロベンゾ
〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕−２−メチルプロパンアミド 乾燥ジクロロメタン（８ml）中の塩化イソブチリル
（２.３４ｇ、２１.９ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気
下で、室温のＮ−〔４−〔４−（６−フルオロベンゾ
〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕−アセトアミド（２.５１ｇ、７.１８ミリモル）、
トリエチルアミン（２.１８ｇ、２１.５ミリモル）、４
−ジメチルアミノピリジン（０.８７７ｇ、７.１８ミリ
モル）および乾燥ジクロロメタン（５０ml）の溶液に、
２分にわたって加えた。２.５時間後に、反応溶液をジ
クロロメタン（１００ml）でうすめ、水（７５ml）で洗
浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥しそして真空中で濃縮した。
残留物を、溶離剤として５％メタノール／ジクロロメタ
ンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し
て、コハク色の固体２.９１ｇを得た。第３ブチルメチ
ルエーテル／ヘプタンから再結晶して黄褐色の結晶とし
て標記化合物１.５２ｇ（５０％）を得た。融点９８〜
９９℃。 分析値（Ｃ22Ｈ30ＦＮ3Ｏ2Ｓとして）： 計算値：Ｃ ６２.９８％ Ｈ ７.２１％ Ｎ １０.０２
％ 実測値：Ｃ ６３.２０％ Ｈ ７.４７％ Ｎ １０.０５
％
【００５０】実施例 ８ Ｎ−〔４−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−
３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２−メチル
−プロパンアミド 窒素雰囲気下の４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン
−３−イル）−１−ピペラジン−ブタンアミン（４.０
４ｇ、１３.１ミリモル）、トリエチルアミン（１.８９
ｇ、１８.６ミリモル）およびジクロロメタン（５０m
l）の０℃の溶液に、塩化イソブチリル（１.６３ｇ、１
５.３ミリモル）を６分にわたって加えた。反応混合物
を０℃で４時間撹拌しそしてそれから、ジクロロメタン
（１４０ml）でうすめた。混合物を順次に５％水性Ｎａ
ＯＨ（１００ml）および水（１００ml）で洗浄し、乾燥
（Ｋ2ＣＯ3）しそして真空中で濃縮して灰白色の固体を
得た。粗製生成物を、溶離剤として１０％メタノール／
ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理して灰白色の固体を得た。酢酸エチル／ヘプ
タンから再結晶してベージュ色の針状物質として標記化
合物２.１７ｇ（４３％）を得た。融点１３０〜１３１
℃。ＴＬＣ（シリカゲル、１０％メタノール／ジクロロ
メタン）Ｒf＝０.３７。ＩＲ（ＣＨＣｌ3）、1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）および（Ｍ+ ３７７、
Ｅｌ、７０ｅＶ）は、指定した構造と一致した。 分析値（Ｃ20Ｈ28ＦＮ3ＯＳとして）： 計算値：Ｃ ６３.６３％ Ｈ ７.４８％ Ｎ １１.１３
％ 実測値：Ｃ ６３.６５％ Ｈ ７.５９％ Ｎ １１.００
％
【００５１】実施例 ９ １−（６−クロロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−１
−ピペラジン ６−クロロ−３−ピペラジニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−１,１−ジオキシド（６.０ｇ）およびテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）（３０ml）の混合物に、窒素雰囲気下
において、氷浴冷却しながら、トルエン（８４ml）中の
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化アルミニウムジイソブチル）
（０.０８４モル）の溶液を滴加した。反応混合物を０
℃で２時間、それから室温で一夜撹拌した。この黄色の
溶液に、はげしく撹拌しながら、水素発生を抑制する速
度で、水（５ml）を加えた。それから、急速に撹拌しな
がら、５Ｎ ＮａＯＨ（５ml）を加えた。得られた沈澱
を濾去しそしてジクロロメタンおよびエーテルで洗浄し
た。濾液を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン
（１５０ml）にとり、水（７５ml）およびブライン（１
００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真
空中で濃縮して粘稠なゴム状物質５.９３ｇを得た。こ
のものをエーテルと一緒にすりつぶした。エーテルフラ
クションを真空濃縮して残留物２.７５ｇを得、これを
クロマトグラフィー処理（シリカゲル、５０％ＭｅＯＨ
／ＣＨ2Ｃｌ2）して、透明な油として生成物１.５３ｇ
を得た。
【００５２】実施例 １０ Ｎ−〔４−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−
３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−４−フルオ
ロ−ベンズアミド 窒素雰囲気下の４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン
−３−イル）−１−ピペラジン−ブタンアミン（２.４
５ｇ、７.９７ミリモル）、トリエチルアミン（１.２３
ｇ、１２.２ミリモル）およびジクロロメタン（３０m
l）の０℃の溶液に、塩化４−フルオロベンゾイル（１.
６１ｇ、１０.２ミリモル）を一度に加えた。反応混合
物を、０℃で７０分そしてそれから室温で３時間撹拌し
た。反応混合物をジクロロメタン（５０ml）でうすめそ
して混合物を、順次に５％水性ＮａＯＨ（５０ml）およ
び水（５０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）しそして
真空中で、濃縮して黄褐色の固体を得た。この粗製生成
物を、溶離剤として１０％エタノール／ジクロロメタン
を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して
灰白色の固体２.２２ｇを得た。酢酸エチル／ヘプタン
から再結晶して、ベージュ色の針状物質として標記化合
物１.６０ｇ（４６％）を得た。融点１６１〜１６３
℃。 分析値（Ｃ23Ｈ25Ｆ2Ｎ3ＯＳとして）： 計算値：Ｃ ６４.３２％ Ｈ ５.８７％ Ｎ ９.７８％ 実測値：Ｃ ６４.１５％ Ｈ ５.６８％ Ｎ ９.５０％
【００５３】実施例 １１ ４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−
１−〔４−（イソインドール−２−イル）ブチル〕ピペ
ラジン 窒素下室温の無水のテトラヒドロフラン（１００ml）中
のＬｉＡｌＨ4（１.５０ｇ、３７.９ミリモル）の撹拌
懸濁液に、無水のテトラヒドロフラン（１２５ml）中の
２−〔４−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−
３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１Ｈ−イソ
インドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（５.９５ｇ、１
３.６ミリモル）の溶液を２０分にわたって滴加した。
添加後、反応混合物を５０℃で４時間撹拌しそしてそれ
から室温に冷却した。反応混合物を、連続して水（１.
５ml）、１５％ＮａＯＨ（１.５ml）および水（４.５m
l）で処理しそして室温で０.５時間撹拌した。混合物
を、濾過し、不溶性物質をＣＨＣｌ3（２×５０ml）で
洗浄しそして濾液を真空中で蒸発した。残留物をクロロ
ホルム（２００ml）に溶解し、水（１００ml）で洗浄
し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）しそして溶剤を真空中で除去し
た。この粗製生成物を、溶離剤としてジクロロメタン中
の１０％メタノールを使用してシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理して、黄褐色の固体３.５０ｇを得た。
この固体を酢酸エチルから２回再結晶してコハク色の結
晶として標記化合物１.４８ｇ（２６％）を得た。融点
１１８〜１２０℃。 分析値（Ｃ24Ｈ28ＦＮ3Ｓとして）： 計算値：Ｃ ７０.３８％ Ｈ ６.８９％ Ｎ １０.２６
％ 実測値：Ｃ ７０.５２％ Ｈ ７.０４％ Ｎ １０.１８
％
【００５４】実施例 １２ Ｎ−〔４−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−
３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−アダマンタ
ン−１−カルボキサミドマレイン酸塩 窒素雰囲気下の４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン
−３−イル）−１−ピペラジン−ブタンアミン（２.５
０ｇ、８.１３ミリモル）、トリエチルアミン（１.２３
ｇ、１２.２ミリモル）およびジクロロメタン（５０m
l）の０℃の溶液に、ジクロロメタン（２５ml）中の１
−アダマンタンカルボニルクロライド（２.００ｇ、１
０.１ミリモル）の溶液を急速に加えた。反応混合物
を、０℃で４５分そしてそれから室温で１８時間撹拌し
た。反応溶液をジクロロメタン（７５ml）でうすめそし
て連続的に５％水性ＮａＯＨ（７５ml）および水（７５
ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）しそして真空中で濃
縮した。この粗製生成物を、溶離剤として２〜１０％メ
タノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理して２.８６ｇの灰白色の固体を
得た。エタノール（６０ml）中の遊離塩基（２.６６
ｇ、５.６６ミリモル）の溶液に、マレイン酸（０.６９
０ｇ、５.９４ミリモル）を加え、混合物を溶液が得ら
れるまで加熱しそして塩を室温で結晶化させた。この塩
を集めそしてメタノール／酢酸エチルから再結晶して、
灰白色の粉末として標記化合物１.９３ｇ（３８％）を
得た。融点２００〜２０１℃（分解）。 分析値（Ｃ27Ｈ36ＦＮ3ＯＳ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）： 計算値：Ｃ ６３.５７％ Ｈ ６.８８％ Ｎ ７.１７％ 実測値：Ｃ ６３.３６％ Ｈ ７.０２％ Ｎ ７.１２％
【００５５】実施例 １３ Ｎ−〔４−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−
３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２−チオフ
ェンカルボキサミド（Ｚ）−２−ブテン二酸塩（１：
１） 窒素雰囲気下の４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン
−３−イル）−１−ピペラジン−ブタンアミン（２.５
０ｇ、８.１３ミリモル）、トリエチルアミン（１.２３
ｇ、１２.２ミリモル）およびジクロロメタン（１５０m
l）の０℃の溶液に、２−チオフェンカルボニルクロラ
イド（１.３７ｇ、９.３４ミリモル）を一度に加えた。
反応混合物を、０℃で１０分そしてそれから室温で１７
時間撹拌した。反応混合物を、連続的に５％水性ＮａＯ
Ｈ（７５ml）および水（７５ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ
2ＳＯ4）しそして真空中で濃縮した。粗製生成物を、溶
離剤としてクロロホルム中の３〜１２％エタノールを使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、固
体２.６６ｇを得た。エタノール（２５ml）中の遊離塩
基（２.５０ｇ、５.９９ミリモル）の溶液に、マレイン
酸（０.７３０ｇ、６.２９ミリモル）を加え、混合物を
溶液が得られるまで加熱しそして溶剤を真空中で除去し
た。この塩をメタノール／酢酸エチルから再結晶して、
灰白色の粉末として標記化合物２.３５ｇ（５４％）を
得た。融点１２３〜１２６℃。 分析値（Ｃ21Ｈ24ＦＮ3ＯＳ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）： 計算値：Ｃ ５６.２７％ Ｈ ５.２９％ Ｎ ７.８７％ 実測値：Ｃ ５６.０６％ Ｈ ５.４８％ Ｎ ７.８１％
【００５６】実施例 １４ ４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−
１−ピペラジンブタンニトリル（Ｚ）−２−ブテン二酸
塩（１：１） １−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−
１−ピペラジン（２５.０ｇ、０.１０６モル）、４−ブ
ロモブチロニトリル（１８.８ｇ、０.１２７モル）、無
水の炭酸カリウム（２１.９ｇ、０.１５８モル）および
無水のアセトニトリル（２５０ml）の混合物を、還流下
で５.５時間撹拌した。粘稠なスラリーを濾過し、不溶
性物質をジクロロメタン（２×５０ml）で洗浄しそして
濾液を真空中で濃縮する。残留物をジクロロメタン（３
００ml）にとり、連続して５％水性ＮａＯＨ（１５０m
l）および水（１５０ml）で洗浄しそして乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）した。溶剤を真空中で除去しそして粗製生成物
を、溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィー処理して、黄色の固体２４.３ｇ
（７５％）を得た。
【００５７】エタノール中の遊離塩基（２.０３ｇ、６.
６９ミリモル）の溶液に、マレイン酸（８１５mg、７.
０２ミリモル）を加えそして得られた混合物を、溶液が
得られるまで加熱した。溶剤を真空中で除去した後、得
られた塩をエタノールから再結晶して灰白色の板状物質
として標記化合物２.３０ｇを得た。融点１６３〜１６
５℃。 分析値（Ｃ16Ｈ18ＦＮ3Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）： 計算値：Ｃ ５７.２７％ Ｈ ５.２９％ Ｎ １０.０２
％ 実測値：Ｃ ５７.２７％ Ｈ ５.１９％ Ｎ ９.９８
％
【００５８】実施例 １５ ４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−
１−〔４−（イソインドール−２−イル）ブチル〕ピペ
ラジン（Ｚ）−２−ブテン二酸塩（１：２） エタノール（４０ml）中の４−（６−フルオロベンゾ
〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−〔４−（イソインドー
ル−２−イル）ブチル〕ピペラジン（１.０９ｇ、２.６
６ミリモル）の６３℃の溶液に、マレイン酸（０.６３
３ｇ、５.４５ミリモル）を加えそして得られた溶液を
真空中で濃縮して暗色のホーム状物質を得た。このホー
ム状物質をエタノール／酢酸エチルと一緒にすりつぶし
て灰色の粉末を得た。この塩をエタノール中で脱色炭で
処理しそしてエタノールから再結晶して、灰色の粉末と
して標記化合物１.０８ｇ（６３％）を得た。融点１５
３〜１５５℃。 分析値（Ｃ24Ｈ28ＦＮ3Ｓ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）： 計算値：Ｃ ５９.８９％ Ｈ ５.６５％ Ｎ ６.５５％ 実測値：Ｃ ５９.８０％ Ｈ ５.７４％ Ｎ ６.５３％
【００５９】実施例 １６ Ｎ−〔４−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−
３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２−ヒドロ
キシ−２−メチル−プロパンアミド（Ｚ）−２−ブテン
二酸塩（１：１） 窒素雰囲気下周囲温度における２−ヒドロキシイソ酪酸
（１.３０ｇ、１２.５ミリモル）、ピリジン（２.２０m
l、２７.２ミリモル）、ＤＭＡＰ（１９０mg、１.５６
ミリモル）およびジクロロメタン（６０ml）の溶液に、
３分にわたってクロロトリメチルシラン（３.４０ml、
２６.８ミリモル）を滴加した。４時間後に、反応混合
物を０℃に冷却しそして触媒量のＤＭＦ（パスツールピ
ペットから２滴）を加え次いで塩化オキザリル（１.２
０ml、１３.７ミリモル）を滴加した。反応混合物を０
℃で１時間そしてそれから室温で３０分撹拌した。反応
混合物を０℃に冷却しそして４−（６−フルオロベンゾ
〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−ピペラジンブタンアミ
ン（３.５０ｇ、１１.４ミリモル）、ピリジン（３.３
０ml、４０.８ミリモル）およびジクロロメタン（４０m
l）の溶液を一度に加えた。０℃で３５分後に、反応混
合物を室温で１８時間撹拌した。クエン酸（４.６０
ｇ、２３.９ミリモル）およびメタノール（５０ml）の
溶液を加えそして反応混合物を室温で５０分撹拌した。
溶剤を真空中で除去した後、残留物をジクロロメタン
（１２５ml）にとり、連続して５％水性ＮａＯＨ（１０
０ml）および水（１００ml）で洗浄しそして乾燥（Ｋ2
ＣＯ3）する。溶剤を真空中で除去しそして得られた褐
色の液体を、溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタ
ノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理して、ゴム状物質２.３６ｇを得た。
【００６０】遊離塩基（２.１０ｇ、５.３４ミリモル）
を、エタノール（５０ml）にとり、濾過しそしてマレイ
ン酸（６５０mg、５.６０ミリモル）を濾液に加えた。
得られた混合物を、溶液が得られるまで加熱しそして溶
剤を真空中で除去してオレンジ色の固体を得た。この塩
をメタノール／酢酸エチルから反復して再結晶して、灰
白色の板状物質として標記化合物１.１８ｇ（２０％）
を得た。融点１５３〜１５５℃。 分析値（Ｃ20Ｈ28ＦＮ3Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）： 計算値：Ｃ ５６.５７％ Ｈ ６.３３％ Ｎ ８.２５％ 実測値：Ｃ ５６.１２％ Ｈ ６.３０％ Ｎ ８.２０％
【００６１】実施例 １７ Ｎ−〔４−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−
３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−４′−（ト
リフルオロメチル）−〔１,１′−ビフェニル〕−２−
カルボキサミド（Ｚ）−２−ブテン二酸塩（１：１） 窒素下室温の４′−（トリフルオロメチル）−〔１,
１′−ビフェニル〕−２−カルボン酸（２.６０ｇ、９.
７７ミリモル）、触媒量のＤＭＦおよび無水のジクロロ
メタン（３０ml）の混合物に、塩化オキザリル（１.３
８ｇ、１０.９ミリモル）を１５分にわたって滴加しそ
して反応混合物を室温で撹拌した。１８時間後に、黄色
の反応溶液を真空中で濃縮して、くもりのある黄色の液
体として４′−（トリフルオロメチル）−〔１,１′−
ビフェニル〕−２−カルボニルクロライド２.５１ｇを
得た。このものは、さらに精製することなしに使用し
た。
【００６２】窒素雰囲気下の４−（６−フルオロベンゾ
〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−ピペラジン−ブタンア
ミン（２.５０ｇ、８.１３ミリモル）、トリエチルアミ
ン（１.３１ｇ、１２.９ミリモル）およびジクロロメタ
ン（７５ml）の０℃の溶液に、４′−（トリフルオロメ
チル）−〔１,１′−ビフェニル〕−２−カルボニルク
ロライド（２.５１ｇ、８.８２ミリモル）およびジクロ
ロメタン（２５ml）の溶液を一度に加えた。反応混合物
を０℃で０.５時間そしてそれから室温で２１.５時間撹
拌した。反応混合物を連続して５％水性ＮａＯＨ（７５
ml）および水（７５ml）で洗浄し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し
そして真空中で濃縮した。粗製生成物を、溶離剤として
ジクロロメタン中の５％エタノールを使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理して、白色のホーム状物
質として生成物３.２９ｇを得た。
【００６３】エタノール（５０ml）中の遊離塩基（２.
９９ｇ、５.３８ミリモル）の溶液に、マレイン酸（０.
６５６ｇ、５.６５ミリモル）を加えそして得られた溶
液を真空中で濃縮した。塩を酢酸エチルから再結晶し
て、白色の粉末として標記化合物２.５７ｇ（４７％）
を得た。融点１５８〜１６０℃。 分析値（Ｃ30Ｈ29Ｆ4Ｎ3Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）： 計算値：Ｃ ６０.８０％ Ｈ ４.９５％ Ｎ ６.２６％ 実測値：Ｃ ６０.５２％ Ｈ ５.０６％ Ｎ ６.１５％
【００６４】実施例 １８ Ｎ−〔４−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−
３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボキサミド（Ｚ）−２−ブテン二
酸塩（１：１） 窒素雰囲気下の４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン
−３−イル）−１−ピペラジン−ブタンアミン（２.５
０ｇ、８.１３ミリモル）、トリエチルアミン（１.２４
ｇ、１２.２ミリモル）および乾燥ジクロロメタン（１
００ml）の０℃の溶液に、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２
−カルボニルクロライド（１.７６ｇ、８.９５ミリモ
ル）を１５分にわたって滴加した。撹拌を０℃で１.５
時間そして室温で１７.５時間つづけた。反応混合物を
連続して５％水性ＮａＯＨ（７５ml）および水（７５m
l）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）しそして溶離剤とし
てのジクロロメタンを濃縮して白色の固体３.３４ｇを
得た。
【００６５】沸騰メタノール（３００ml）中の遊離塩基
（３.０８ｇ、６.５９ミリモル）の溶液に、マレイン酸
（０.８００ｇ、６.８９ミリモル）を加えそして得られ
た溶液を真空中で濃縮して白色の固体を得た。塩をメタ
ノール／酢酸エチルから再結晶して微細な白色の結晶と
して標記化合物３.０７ｇ（６４％）を得た。融点１３
３〜１３５℃。 分析値（Ｃ25Ｈ26ＦＮ3ＯＳ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）： 計算値：Ｃ ５９.６７％ Ｈ ５.１８％ Ｎ ７.２０％ 実測値：Ｃ ５９.６０％ Ｈ ５.１３％ Ｎ ７.２４％
【００６６】本明細書の説明および実施例は説明のため
に記載したものでありそして限定のために記載したもの
でないということ、および、種々な変形および変化は特
許請求の範囲により定義された本発明の精神および範囲
から離脱することなしになし得るということは理解され
なければならない。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成８年５月２２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６４】実施例 １８ Ｎ−〔４−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−
３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボキサミド（Ｚ）−２−ブテン二
酸塩（１：１） 窒素雰囲気下の４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン
−３−イル）−１−ピペラジン−ブタンアミン（２.５
０ｇ、８.１３ミリモル）、トリエチルアミン（１.２４
ｇ、１２.２ミリモル）および乾燥ジクロロメタン（１
００ml）の０℃の溶液に、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２
−カルボニルクロライド（１.７６ｇ、８.９５ミリモ
ル）を１５分にわたって滴加した。撹拌を０℃で１.５
時間そして室温で１７.５時間つづけた。反応混合物を
連続して５％水性ＮａＯＨ（７５ml）および水（７５m
l）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空中で
濃縮した。粗製生成物を、溶離剤としてジクロロメタン
中の５％エタノールを使用してシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理して白色の固体３.３４ｇを得た。
フロントページの続き (72)発明者 ジヨン・ジー・ジヤーカク アメリカ合衆国ペンシルベニア州18017. ベスレヘム．サーテイーンスストリート 2431 (72)発明者 アブデユル・イー・マートリブ アメリカ合衆国ニユージヤージー州07921. ベツドミニスター．ハイポンドレイン２

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    コキシ、アミノまたはトリフルオロメチルであり；Ｙ
    は、−ＣＮまたは−ＮＲ1Ｒ2であり；ｌは、１または２
    の整数であり；ｍは、０、１または２の整数であり；ｎ
    は、ＹがＣＮであるときはｎはまた１であってもよい場
    合を除いては、２、３または４の整数であり；Ｒ1は、
    水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ルカルボニルであり；Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アル
    キルカルボニル、（Ｃ3〜Ｃ12）シクロアルキルカルボ
    ニル、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、
    フェニルカルボニル、チエニルカルボニルまたはベンゾ
    チエニルカルボニルであり；またはＲ1およびＲ2は、こ
    れらが結合している窒素原子と一緒になって環 【化２】 （式中、ＡはＣ＝ＯまたはＣＨ2であり；ＢはＣ＝Ｏ、
    ＣＨＯＨ、ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり；そしてＺは
    水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
    シ、アミノまたはトリフルオロメチルである）を形成す
    る：但し、Ｘ＝Ｈである場合は、ｎは４であることがで
    きずそしてＲ1、Ｒ2は両方水素であることはできない〕
    の化合物およびその医薬的に許容し得る酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｘが水素またはハロゲンであり；Ｙが−
    ＣＮまたは−ＮＲ1Ｒ2であり；ｌが整数１であり；ｍが
    ０または２の整数であり；ｎが２、３または４の整数で
    あり；Ｒ1が水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニ
    ルであり；Ｒ2が請求項１において定義した通りであ
    り；またはＲ1およびＲ2がこれらが結合している窒素と
    一緒になって環 【化３】 （式中、ＡおよびＢは請求項１において定義した通りで
    ある）を形成する請求項１記載の化合物およびその医薬
    的に許容し得る酸付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｘが水素またはハロゲンであり；Ｙが−
    ＮＲ1Ｒ2であり；ｌが整数１であり；ｍが０または２で
    あり；ｎが２、３または４であり；Ｒ1が水素または
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルであり；そしてＲ2が
    水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル、（Ｃ3〜
    Ｃ12）シクロアルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキルカルボニル、チエニルカルボニルまたは
    ベンゾチエニルカルボニルである請求項１または２記載
    の化合物およびその医薬的に許容し得る酸付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｘがハロゲンであり；ｍが０でありそし
    てｎが４である上記請求項の何れかの項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘが６−Ｆであり；Ｒ1が水素またはア
    セチルでありそしてＲ2が水素、イソプロピルカルボニ
    ル、アダマンチルカルボニル、４−フルオロフェニルカ
    ルボニル、２−チエニルカルボニル、２−ベンゾチエニ
    ルカルボニル、２−ヒドロキシ−２−メチル−エチルカ
    ルボニルまたは２−〔４′−（トリフルオロメチル）
    １,１′−ビフェニル〕である上記請求項の何れかの項
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】 化合物が４−（６−フルオロベンゾ
    〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−ピペラジンブタンアミ
    ン（Ｚ）−２−ブテン−二酸塩、Ｎ−〔４−〔４−（６
    −フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−ピペ
    ラジニル〕ブチル〕アセトアミド、Ｎ−アセチル−Ｎ−
    〔４−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−
    イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２−メチル−プ
    ロパンアミド、Ｎ−〔４−〔４−（６−フルオロベンゾ
    〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチ
    ル〕−２−メチル−プロパンアミド、Ｎ−〔４−〔４−
    （６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−
    ピペラジニル〕ブチル〕−４−フルオロ−ベンズアミ
    ド、Ｎ−〔４−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエ
    ン−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−アダマ
    ンタン−１−カルボキサミドマレイン酸塩、Ｎ−〔４−
    〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）
    −１−ピペラジニル〕ブチル〕−２−チオフェンカルボ
    キサミド(Ｚ)−２−ブテン二酸塩、Ｎ−〔４−〔４−
    （６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−
    ピペラジニル〕ブチル〕−２−ヒドロキシ−２−メチル
    −プロパンアミド(Ｚ)−２−ブテン二酸塩、Ｎ−〔４−
    〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）
    −１−ピペラジニル〕ブチル〕−４′−（トリフルオロ
    メチル）−〔１,１′−ビフェニル〕−２−カルボキサ
    ミド(Ｚ)−２−ブテン二酸塩およびＮ−〔４−〔４−
    （６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−
    ピペラジニル〕ブチル〕ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−
    カルボキサミド(Ｚ)−２−ブテン二酸塩から選択された
    ものである上記請求項の何れかの項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｘが水素またはハロゲンであり；Ｙが基 【化４】 であり；ｌが１であり；ｍが０または２であり；ｎが
    ２、３または４であり；ＡがＣ＝ＯまたはＣＨ2であ
    り；ＢがＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2で
    ある請求項１または２記載の化合物およびその医薬的に
    許容し得る酸付加塩。
  8. 【請求項８】 Ｘがハロゲンであり；ｍが０でありそし
    てｎが４である請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｘが６−Ｆであり；ｍが０であり；ｎが
    ４であり；ＡがＣ＝ＯまたはＣＨ2でありそしてＢがＣ
    ＝Ｏ、ＣＨＯＨまたはＣＨ2である請求項７または８記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】 化合物がＮ−〔２−〔４−（６−フル
    オロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−ピペラジニ
    ル〕−エチル〕−フタルイミド、２−〔２−〔４−（６
    −フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−ピペ
    ラジニル〕−エチル〕−２,３−ジヒドロ−３−ヒドロ
    キシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、２−〔４−
    〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）
    −１−ピペラジニル〕ブチル〕−１Ｈ−イソインドール
    −１,３（２Ｈ）−ジオン、４−（６−フルオロベンゾ
    〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−〔４−（イソインドー
    ル−２−イル）ブチル〕ピペラジンおよび４−（６−フ
    ルオロベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−〔４−
    （イソインドール−２−イル）ブチル〕ピペラジン(Ｚ)
    −２−ブテン二酸塩から選択されたものである請求項
    １、２、７、８または９の何れかの項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 化合物が４−（６−フルオロベンゾ
    〔ｂ〕チエン−３−イル）−１−ピペラジンブタンニト
    リル(Ｚ)−２−ブテン二酸塩である請求項１または２記
    載の化合物。
  12. 【請求項１２】 医薬的に許容し得る担体および上記請
    求項の何れかの項記載の化合物の医薬的に有効な量から
    なる医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 精神病を治療する医薬を製造するため
    の上記請求項の何れかの項記載の化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 (ａ) 式II 【化５】 （式中、Ｘ、Ｚおよび整数ｌ、ｍおよびｎは請求項１に
    おいて定義した通りである）の化合物を、有機溶剤中で
    適当な還元剤と反応させて、式III 【化６】 の化合物または式IV 【化７】 の化合物を形成させそして場合によっては、式IVの化合
    物を還元して式Ｖ 【化８】 の化合物を形成させ、または（ｂ） （ａ）部において
    定義した式IIの化合物を、適当な溶剤中で水素化硼素ナ
    トリウムおよび酢酸と反応させて式VII 【化９】 の化合物を形成させ、そして場合によっては式VIIの化
    合物を有機酸クロライドと反応させて式VIII 【化１０】 （式中Ｒ2は請求項１において定義した通りである）の
    化合物を形成させることからなる上記請求項の何れかの
    項記載の化合物の製法。
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