JPH05507281A - ４−（１，２−ベンゾイソキサゾリル）ピペリジン抗精神病薬 - Google Patents

４−（１，２−ベンゾイソキサゾリル）ピペリジン抗精神病薬

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JPH05507281A
JPH05507281A JP91514668A JP51466891A JPH05507281A JP H05507281 A JPH05507281 A JP H05507281A JP 91514668 A JP91514668 A JP 91514668A JP 51466891 A JP51466891 A JP 51466891A JP H05507281 A JPH05507281 A JP H05507281A
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ハワード，ハリー・ラルフ，ジュニアー
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ファイザー・インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ４−（１２−ベノゾイノキサノ′リル）ピペリジン抗精神病藁発明の背景 本発明は、神経弛緩活性を示し、精神病および不安症の治療に有効である、新規 な１−置換４−（１，２−ヘンジイソキサゾリル）ピペリジンに関する。
精神病の治療に有効な他の化合物か知られている。例えば米国特許第４．５５８ ．０６０号および第４．８３１．０３１号には、アリールピペラジニル−エチル またはブチル複素環式化合物およびそれらの精神医学的疾患の治療における用途 か記載されている。ヨーロッパ特許出願１０１９６１３２号は、１．２−ペンジ イソキサゾール−３−イルおよび１．２−ベンゾイソチアゾール−３−イル誘導 体か精神医学的疾患の治療に有効であることを教示している。
上記の化合物が見いだされているか、当業界ではより有効な他の化合物を絶えず 探しめている。
発明のｍ要 本発明は、精神病および不安症の治療に有効な１−置換４−　（１，２−ベンゾ イソキサゾリル）ピペリジン化合物に関する。本発明の化合物は式式Ｉ ［式中、 ＸはＨ１ハロ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシルまたはＣＦ、であ りｎは２．３または４であり、そして Ｑは （式中、ＺはＣＲ２Ｒ３、ＣＲｚ　Ｒｓ　ＣＲａ　Ｒｓ、ＣＲ２Ｒ，！　ＣＲ４ Ｒｓ　ＣＲｓ　Ｒｔ、０またはＳであり；Ｒ，ＳＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ およびＲ７はＨまたはＣ，−Ｃ，アルキルであり、ＸｌおよびＸｌはＨまたは〕 １０であり１そしてＸ、はＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル、ＣＩ　Ｃ４アルコキンルま たはＣＦ３である）である］の化合物およびその薬学的に許容される塩基塩であ る。上記化合物の溶媒和物（例えば、水和物）も式Ｉの定義の範囲に含まれる。
特に好ましい化合物は、ＺがＣＲｚ　ＲｓまたはＣＲ２Ｒ１ＣＲ５Ｒ５である式 ■の化合物である。この種類の化合物の中で好ましいものは、ｎが２、そしてＸ がＨまたはハロである化合物である。この種類の化合物の中で好ましいものは、 Ｘか１〜口、ｘｌおよびｘ２がＨそしてＲ，、Ｒ１，Ｒｉ、Ｒ，およびＲ５かＨ まタハメチルテある化合物である。
式Ｉの化合物の第２に好ましい種類の化合物は、Ｑがチアゾリルで！換されたフ ェニルであり、このチアゾリルがＸで！換されているものである。この種類の化 合物の中で好ましいものは、ｎか４、そしてＸがＨ、ハロまたはＣＩ　Ｃ４アル キルである化合物である。「ハロ」という語は、Ｆ、ＣＩまたはＢ「を指す。こ の種類の化合物の中で好ましいものは、１−　（４−（４−（２−メチルチアゾ ール−４−イル）フェニル）ブチル）−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイ ソキサゾール−３−イル）ピペリジンである。
他の好ましい化合物は５−　（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソ キサゾール−３−イル）−１−ピペリ／ニル）エチル）オキシインドール、１゜ ３−ジメチル−５−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾー ル−３−イル）ピペリジニル）エチル）オキシインドール、３．３−ジメチル− ５−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル） ピペリジニル）エチル）オキシインドールまたは６−　（２−（４−（６−フル オロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジニル）エチル）−１ ゜２．３．４−テトラヒドロ−２（ＬＨ）−キノリノンである。
本発明はまた、式■の化合物を薬学的に許容される担体に加えたものを含む、精 神病および不安症の治療または予防のための薬剤組成物、！ｔびに精神病または 不安症の治療を必要とする人に、精神病または不安症の治療または予防に有効な 量の式Ｉの化合物を投与することを含む、精神病または不安症の治療または予防 方法に関する。
他の特徴及び利点は本明細書および請求の範囲から明らかになるであろう。
発明の詳細な説明 ↓ 工ＸＡ　工ＸＢ 〇 Ｌ−（ＣＨｚ）、＋−Ｃ−Ｑ ｘ ↓ Ｌ−（ＣＨ２）　ｍ−Ｑ ＸＳｎ、ＱＳＺ、Ｌ、Ｘ２、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が 上で定義した通りである式ｒの化合物は、Ｘが上で定義した通りである適当な式 Ｖの化合物を、ＸＳｎ、Ｑ、Ｚ、Ｘｌ５Ｘｚ、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４、 Ｒ６、Ｒ１およびＲ７が上で定義した通りであり、モしてしかハロゲン（例えば 、Ｆ、Ｂｒ。
Ｃ１、■）または他の適当な脱離基（例えば、ＣＨｓ　Ｓ　Ｏｓ、ｐ−トルニジ スルホニルオキシ）である適当な式■の化合物と反応させることによって製造し うる。
この反応は極性溶媒、例えば低級アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチル アセトアミド、アセトニトリルまたはメチルイソブチルケトン中で、そしてトリ エチルアミンのような弱い第３塩基または炭酸ナトリウムもしくはカリウムのよ うな無機塩基の存在下で一般に行われる。完了の程度をさらに高めるために、触 媒量のヨウ化ナトリウムまたはカリウムを用いてもよい。反応は約り℃−約２５ ０℃の範囲の温度で行い、選択した溶媒の還流塩ｆ（沸点）で行うのが好ましい 。
Ｘが上で定義した通りである式Ｖの化合物は、ケニス等のヨーロッパ特許出願公 開第０１９６１３２に記載の手順を変更することによって製造しうる。一般に、 Ｘが上で定義した通りであり、そしてり、力いロゲンまたは適当な脱離基である 式■の化合物は、塩基性条件（例えば、５０％水性Ｎ　ａ　ＯＨ）下、約３０℃ −約１００℃の高めた温度、好ましくは還流温度で環化される。
ＸおよびＬｌが上記の通りである式■の化合物は、ＸおよびＬ＋が上で定義した 通りである適当な式ｍの化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩、およびトリエチ ルアミンまたはピリジンのような塩基と、不活性溶媒（例えば、低級アルコール のような極性溶媒）中、還流条件の下、酸素の不在下で反応させることによって 製造しうる。
Ｘおよびり、か上記の通りである式■の化合物は、ＸおよびＬ＋が上記の通りで あるｉｓ肖一式■の化合物を、酸（例えば、！ＨＣＩ）の存在下、不活性溶媒（ 例えば、酢酸）の存在下または不在下、加熱（例えば、還流）することによる脱 アセチル化によって製造しうる。
ＸおよびＬｌか上記の通りである式■の化合物は、当業者の公知の方法、例えば 、ハロゲン化Ｎ−アセチルイソニベコトイルを用いて適当に置換されたベンゼン を７リーデル・クラフッアシル化することよって製造しうる。
１−５Ｘ、ｎ、Ｑ、Ｚ、Ｘ、、Ｎ７、Ｘｌ、１シ１、Ｉｈ、　Ｒ，Ｉ、Ｒ４、Ｒ ２、Ｒ６およびＲ７か上で定義した通りの式■の化合物は、当業界で実施されて いる方法およびヨーロッパ特許出［１０２８１３０９号に記載の方法と同様な方 法で製造しうる。
例えば、式■の化合物（上記の）は、Ｌ、Ｘ、ｎ、、Ｑ、Ｚ、Ｘｌ、Ｌ、Ｎ３、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７か上で定義した通りである式℃ の適当な化合物を、トリフルオロ酢酸中のトリエチルシランのような還元剤で還 元することによって￥Ｊ遣しうる。
ｌ−１Ｘ、ｎ、Ｑ、Ｚ、’Ｘ、、Ｎ２、Ｎ３、Ｒ）、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ１、Ｒ９、 Ｒ６およびＲ７が上で定義した通りの五℃の化合物は、Ｘ、Ｚ、Ｘｌ、Ｎ２、Ｎ ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒユ、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ，およびＲ７か上で定義した通りの式Ｉ ＸＡまたはＩＸＢの適当な化合物を、・・ロゲンかＣＩ、Ｂｒおよび１よりなる 群から選ばれる！・ロアルカン酸またはハロアルカノイルノ・ライトと、例えば フリーデル・クラフン条件（例えば、不活性雰囲気下、二硫化炭素または二塩化 メチレノ中の三塩化アルミニウム）を用いて反応させることによって、あるいは ほぼ室温ないし約１００℃の温度でポリ燐酸のような媒体中でアシル化すること によって製造しうる。
フェニルがチアゾイル（チアゾイルは上で定義した通りのＸ、で任意に置換され ている）で置換されている式ＩＸＡを有する式Ｑの化合物は、ヨーロッパ特許出 ｊＩｉ！２７９．　５４８号の製造Ｅに記載のような当業者に公知の標準的な方 法で製造シウル。Ｎ４、Ｎ７、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４、Ｒｓ　！６　ヨ Ｕ　Ｒ７カ上で定義した通りであり、そしてＺかＣＲ２Ｒｓ、ＣＲ，Ｒ３ＣＲ， Ｒｓ、ＣＲ２ＲＩＣＲ，Ｒ５ＣＲ８Ｒ７である式ＩＸＢの化合物は、文献（例え ば、米国特許第４．８３１．０３１号）に記載のおよび上に略述したいくつかの 方法で製造しうる。例えば、Ｘｌ、Ｎ７およびＲ１か上で定義した通りの式■の アリールアミンは、当業界で公知の方法を用いて、Ｘｌ、Ｎ２、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ １、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ６およびＲ７が上で定義した通りであり、そして０２が脱離 基（例えば、Ｉ・口）である式■のアリールアミドに変換することかでき、これ をその後環化すると式ＩＸＢの化合物となる。
あるいは、ｚｆＪ＜ｃ＝ｏそしてＱｔｂ・７〜口（すなわち、ＣＩまたはＢｒ） である式■の化合物は、構造店の化合物に環化しうる（例えば、上記のようなフ リーデル・クラフン条件を用いて）。これらの弐Ｍの化合物はその後、当業者に 公知の還元法を用いて（例えば、ヒドラノンおよび強塩基を用いるつｔルフ・キ ツンヤー還元によって）、式ＩＸＢ　（Ｚ＝ＣＨ２）の化合物に還元しうる。
Ｘｌｓ　Ｘｚ、　Ｒ＋が上で定義した通りであり、そしてＺがＳまたはＯである 式■Ｂの化合物は、当業者に公知の標準的な方法（例えば、米国特許第４．８３ １゜０３１号）で製造しうる。さらに、いくつかのものは市販されている（例え ば、アルドリッチ・ケミカル社から人手しうる２−ベンゾオキサシリノン）ａ式 Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば式Ｉの化合物のような遊離 塩基の溶液または懸濁液を、約１化学当量の薬学的に許容される酸で処理するこ とによる一般的な方法で製造する。塩の単離には一般的な濃縮および再結晶法か 用いられる。そのような薬学的に許容される酸付加塩には、酢酸、マレイン酸、 クエン酸、フマル酸、硫酸、塩着、見化水素酸、ヨウ化水素酸、メタンスルホン サン及びｐ−トルエノスルホノ酸のようｔスルホノ酸および関連する酸の各塩か あるか、これらに限定されない。
本化合物の神経弛緩活性は、標準的な手順に基つく方法によって証明しうる。
１つの方法では、大人のオスのスブラクートーリーラノトを、試験化合物を適当 な投与量で皮下江刺することによって予備処理する。１／２時間後、全てのうｌ トに、１．ｍｇ／ｋｇアポモルフイノ塩酸塩を溶解した０、１％アスコルヘート 溶液を膣腔内江射する。アポモルフインを注射して５．１５１．２５．３５およ び４５分後に、次のスケールに従ってう１トを行動によって評価する　０＝元気 であるか動かない、１＝カゴのまわりを動く、２＝臭いをかぐ行動か中断する、 ３−臭いをかく行動は連続し、口の動きは中断する、および４＝なめたり噛む行 動か連続する。
本発明の化合物の神経弛緩活性は、人間の患者の精神病の治療に有効なものであ る。例えは、これらの化合物は分々病タイプの精神病の治療に有効であり、特に 、これらの化合物は精神病患者における不安、＠奮、過度の攻撃、緊張および社 会的または感情的引きこもりのような症状を除いたりあるいは改善するのＧこ有 効である。
式１の神経弛緩化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、単独で、または 好ましくは薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた形で、標準的な 製薬慣行に従うＭｉ成物にして、人間の患者に投与することかできる。化合物は 経口的にまたは非経口的に投与することかできる。非経口的投与には特に、静脈 内および筋肉的投与が含まれる。さらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容 される塩を含む薬剤組成物において、活性成分対担体の重量比は通常約１６ない し約２″１、好ましくは約１４ないし約１１である。し力化ながら、どのような 場合においても、この選択される割合は、活性成分の溶解度、意図する投与量お よび正確な投与ルートのようなファクターによって変わる。
本発明の神経弛緩慕を経口的に用いる場合、本化合物は、例えば錠剤もしくはカ プセルの形でまたは水溶液もしくは懸濁液として投与することかできる。経口的 に用いる錠剤の場合、使用しつる担体には、ラクトースおよびコーンスターチか 含まれ、そしてステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を８口えてもよ−。カ プセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンス ターチである。経口投与のために水性懸濁液か必要なとき、活性成分を乳化剤お よび懸濁化剤と混ぜてもよい。必要ならば、特定の甘味剤および／または香味剤 を加えてもよい。筋肉内および静脈内使用の場合、活性成分の滅菌溶液を製造し 、溶液のｐＨを適当に調整し、そして緩衝剤を加えるべきである。静脈内使用の 場合、溶質の全体濃度を調整して、製剤を等浸透圧性にすべきである。
本発明の神経弛緩薬を精神病の治療のために人間の患者に用いるとき、毎日の投 与量は処方する医者が通常決定する。さらに、投与量は個々の患者の年齢、体重 および反応並びに患者の重症度によって変わる。しかしながら、たいていの場合 、精神病の治療に有効な投与量は、毎日的３ｍｇ−約６００ｍｇ、好ましくは約 ３０ｍｇ−約６０ｍｇであり、これを１回でまたは分けて、経口的にまたは非経 口的に投与する。場合によっては、これらの範囲外の投与量を用いる必要がある 。
本発明を次の実施例で説明するが、本発明はこれらの詳細に限定されない。
害鬼更」 ５−　（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ペンジイソキサゾール−３−イル ）−１−ピペリジニル）エチル）オキシインドール乾燥ＤＭＦに４−（６−フル オロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジンＶ　Ｃ２，Ｏｇ、 　９．　０８ｇｍｏｌ）　、５−　（２−りｏｏエチル）−オキシインドール（ ０，９５ｇ、　１０ｍｍｏｌ）　、Ｎａ２Ｃ０３（１，ｏｓｇ、　１０ｍ＠ｏｌ ）およびＫｌ　（１，０ｇ、　６．　０ｍ＋＊ｏｌ）を加えた混合物を、Ｎ２の 下で９０℃にて７２時間加熱した。次ぎに、反応混合物を１５０ｍ１の水／水の 上に注ぎ、撹拌し、そして濾過したところ、３０４ｇの褐色固体が得られた。９ ５％ＥｔＯＡｃ５％トリエチルアミンで溶離したシリカゲル（２３０−４００メ ツシユ）上でのクロマトグラフィーで純粋な生成物が得られた、０．６４５ｇ　 （１９％）、淡褐色固体、融点１９９−２０４℃。ＣｚｚＨｚＪＮｓＯｚ・０． ５１ｈＯとしての元素分析理論値　Ｃ６８，０３、Ｒ５，９７、Ｎ１０．８２゜ 実験値、Ｃ６７，９４、Ｒ５，５７、Ｎ　１０．８１；　ＭＳ（％）：３７９　 （１，Ｐ”）。
２５３　（４）、２３４　（３２）、２３３　（１００）、ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ。
ＣＤＣｌ！、デルタ）、２．　０−２．　４　（ｍ、６Ｈ）、２．　６５　（ｍ 、２Ｈ）。
２．８　（ｒｒ＋、２Ｈ）、３．Ｌ−３，２（ｍ、３Ｈ）、３．５　（ｓ、２Ｈ ）、６゜７５　（ｄ、ＬＨ）、７．１（ｒｎ、３Ｈ）、７．２（ｓ、ＬＨ）、　 ７．７（ｍ。
Ｈ）、８．２５　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。
実施例２−５ 同様な手順で次の化合物も製造した ２、１．３−ジメチル−５−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソ キサゾール−３−イル）ピペリジニル）エチル）オキシインドール３５％、融点 １０４℃（分解）、、Ｃ！４Ｈ□ＦＮｓＣｈ・ＨＣＩ・１．５ＨｔＯとしての元 素分析理論値　Ｃ６１，２１、Ｈ６，４２、Ｈ８，９２゜実験値Ｃ６１，２８、 Ｈ６，４０、Ｈ８，６４゜　ＭＳ（％）　：　４０７　（３゜Ｐ’）、２３３　 （１００）。
３　３．３−ジメチル−５−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソ キサゾール−３−イル）ピペリジニル）エチル）オキシインドール塩酸塩１／４ 水和物 ２１％、融点２６８℃（分解）、Ｃｚ４ＨｚｓＦＮｘＣｈ・ＨＣｌ・０．２５Ｈ ２０としての元素分析理論値　Ｃ６４，２８、Ｈ６，１８、Ｎ９．３７゜実験値 Ｃ６４，３３、Ｈ５，７９、Ｎ９１０゜ＭＳ（％）：　４０７　（３゜Ｐ”）、 ２６９　（４）、２３３　（１００）。
４、６−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ペンゾイソキサヅールー３−イ ル）ピペリジニル）エチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−２（ＬＨ）− キノリノン半水和物 ５０％、融点１９３−１９５℃。ＣｕＨｚＪＮｇＣｈ・０．５ＨｚＯとしての元 素分析理論値・Ｃ６８，６４、Ｈ６，２６、Ｎ１０．４４゜実験値　Ｃ６８，６ ５、Ｈ５，９４、Ｎ１０．１３゜ＭＳ（％）：　３９３　（２，Ｐつ。
２３３　（１００）。
５、１−（４−（４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル）ブチル） −４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン ３４％、融点１８８−１８９℃。ＣｚｓＨｚｉＦＮｓＯＳ　・２ＨＣＩ−０，５ Ｈ！０としての元素分析理論値・Ｃ５８，７５、Ｈ５，８訳Ｎ７ｔ９１゜実験値 Ｃ５８，４０、Ｈ５，９６、Ｎ　７．８０．　ＭＳ　（％）　：４５１　（６） 。
４５０　（２０）、４４９　（５２，ｐ゛）、３１１（３３）、２３３　（１０ ０）。
１図４ ４−（６−フルオロ−１，２−ペンゾイソキサヅールー３−イル〕ピペリジン酸 塩（ｖ） ２５℃の１．　３−ジフルオロベンゼン（１２５ｍｌ、１．２７＠ｏｌ、アルト リフチ・ケミカル社）にＡＩＣＬｓ　（９８ｇ、０．７３５ｖｏｌ）を含む激し く撹拌した懸濁液に、塩化Ｎ−アセチルイソニペコトイル（７０，０ｇ、Ｃ１３ ６９ｍｏｌ）を２０分間にわたって加えた。次ぎに混合物をＮ２の下で４．５時 間還流し、２５℃に冷却し、そして３００ｍ１の水／水の上に注いだ。層を分離 し、水性層を抽出しく２　Ｘ　１００ｍ　Ｌ　ＣＨＩＣＩｆ）　、そして有機層 と合わセ、Ｍｇ５ｏ、で乾燥した。真空中で濃縮したところ、４−　（２，４− ジフルオロベンゾイル）１−アセチルピペリジン（ＩＩ）を白色固体（８１ｇ、 ８２％）として得た、融点９４−９６℃。
上記ケトン（４０ｇ、０．１５ｓｏ１）を、１２５ｍ１の濃ＨＣＩと１２５ｍ１ の酢酸との混合物に加え、１６時間還流し、冷却し、そして真空中で濃縮した。
白色残蜜物を熱インプロパツール中で粉砕し、濾過し、ＥｔｚＯで洗浄し、そし ′て乾燥したところ、３２．３ｇ　（８３％）の４−　（２，４−ジフルオロペ ンゾイノリービベリジン塩酸塩（■）、融点２１５−２１６℃を得た。
ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中の上記の物質（３２ｇ、　０．　１２２ｍｏｌ）　、 ヒドロキシルアミン・ＨＣＩ　（８，５ｇ、０．１２２ｓｏｌ）およびトリエチ ルアミン（２４，８ｇ、０．２２４履ｏ１）を、Ｎ２の下で４時間還流し、冷却 し、そして濾過したところ、オキシム（ＩＶ）　、２７．４４ｇ　（９３％）、 融点２４６−２５２℃が得られた。
３００ｍ１の５０％水性ＮａＯＨ中の粗製■を４時間還流し、冷却し、そしてト ルエンで抽出した（３ＸＬＯＯｍｌ）、有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾 燥しくＭｇＳＯ３）、そして濃縮して黄色残留物を得た。１９ＣＨｚＣ１ｒ：Ｉ ＣＨ！ＯＨ：　Ｏ，ＩＮＨ−ＯＨで溶離するシリカゲル（２３０−４００メツシ ユ）でのクロマトグラフィーを行って表題生成物（■）を得、ＥｔｚＯ中のＨＣ Ｉガスで塩酸塩に変えた。５．０ｇ　（１７％）、融点２９５℃（分解）。
製造Ｂ、Ｃ 実施例２および３で用いた置換５−（２−クロロエチル）オキシインドールは、 製造りと同様な方法で、適当な出発物質（すなわち、それぞれ１，３−ジメチル オキシインドールおよび３．３−ジメチルオキシインドール）から製造した。
製造Ｄ ６−（２−クロロエチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−２（ＬＨ）−キ ノリノン Ｎ、の下で、塩化りｏｏアセチル（５，２ｍｌ、　０．　０６５ｓｏｌ）および ＡｌＣｌ５　（４１，４ｇ、　０．　３１ｓｏｌ）を２００ｍ１のＣ５ｚに加え た混合物を機械撹拌し、同時に、Ｌ　２．　３．　４−テトラヒトｏ−２（ＬＨ ）−キノリノン（７゜３６ｇ、０．０５＋＊ｏｌ、ＪＡＣ３，１９４４，６６， １４４２の方法により製造）を５分間にわたって加えた。混合物を２時間還流し 、さらに２０ｍ１の塩化アセチルを加えた。さらに３時間還流した後、この暗緑 色混合物を２５℃に冷却し、Ｃ８２をデカントし、残音物を５００ｇの水の上に ゆっくり注ぐことによって徐々に分解させた。（注意：ＨＣｌの激しい発生り。
　得られた固体を濾過し、Ｈｚ　Ｏで十分に洗浄し、空気乾燥して、１０．７ｇ 　（９６％）の粗製６−クロロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２（ ＬＨ）キノリノンを得た。融点２１５−２１８℃、ＭＳ（％）・２３３　（９， Ｐ”）、１７４　（１００）。
内部温度を２５℃未満に維持しながら、Ｎ２の下で、上記中間体（６，７１ｇ。
０、　０３ｓｏｌ）をトリフルオロ酢ｆｆ（２３ｍｌ、０．　３ｍｏｌ）に加え たものを滴状にしてトリエチルシラン（１１ｍｌ、０．　０６９ｍｏｌ）で処理 した。２５℃で７２時間後、褐色溶液を２００ｍ１の水／水の上に注ぎ、撹拌し て黄褐色の固体を得た。これをさらに水で洗浄し、乾燥したところ５．４２ｇ　 （８６％）の表題化合物か得られた。融点１４８４５２℃（分解）；ＭＳ（％） ：２１１．２０９（３４，Ｐ”）、１６０　（１００）、ＮＭＲ（（ｆｓ−ＤＭ ５０．３００　ＭＨｚ。
デルタ）、２．　０−２．　３（ｍ、２Ｈ）、２．　４−２．　７５（ｍ、４Ｈ ）、３゜４　（ｔ、２Ｈ）　、６．　４　（ｄ、ＬＨ）　、６．　６−６、　８ 　（ｍ、２Ｈ）　、９．　７　（ｂ以下の方法およびヨーロッパ特許出願第２７ ９．５９８号の記載に従って、実施例５で用いたクロロブチルチアゾリル置換フ ェニルを製造した。
４−クロロブチルアセトフェノン：　２５０ｍ１の丸底フラスコに、５．　０ｇ 　（２９、６５ｍａ＋ｏｌ）の１−クロロ−４−フェニルブタンおよび１０ｍ１ の１．２−ジクロロエタンを加えた。この撹拌溶液に、５０ｍ１の１．２−ジク ロロエタンに４、　３５ｇ　（２３゜６２ｍ＠ｏｌ）の塩化アルミニウムおよび ４．２２ｍ１　（５９゜３１鮪ｏ１）を含む溶液を加えた。室温で１時間撹拌す るのにともなって、溶液はＨＣＩを発生した。次に、これを水に注ぎ、層を分離 し、有機層をＩＮ　ＨＣＩ、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで況浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて６．７ｇ　（１００％）の油を得た。
ＮＭＲ（デルタ、ＣＤＣｌ５）：１．７６（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、 ３．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２および７．　８５　（ｍ、４Ｈ）。ＩＲ（ａｍ− ’、　ニート）：１６７８　（Ｃ−０）。
４−（４−クロロブチル）フェニル−２−メチルチアゾール臭化水素酸　：上記 の油を１５ｍ１の酢酸と共に、Ｎ２送入口を備えた１００ｍ１の丸底フラスコに 加えた。臭素（１，５３ｍ１．２９．　６５ｇｍｏＬ）を潤油し、溶液を室温で １５分間撹拌した（約７分で脱色する）。溶液を酢酸エチルに取り（注意−臭化 物は強い催涙物質である）、水で洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライン で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、８゜９ｇ（約１００％の収率 ）の油を得た。
この曲を７０ｍ１のアセトンに溶解し、２．２３　ｇ　（２９−６５ｇｎｏｌ） のチオアセトアミドで処理しくこれによって沈殿物か得られるが、これは生成物 ではない）、１５時間還流した。反応混合物を冷却し、蒸発させて１０ｍ１の体 積にして沈殿物を得、濾過した。沈殿物を１０ｍ１のアセトンで洗浄し、次いで エーテルで十分に洗浄し、乾燥して、融点１２８−１２９℃の白色固体６．　８ ｇ　（６６゜２％）を得た。ＮＭＲ（デルタ、　ＤＭＳＯＤａ）　：　１．　８ ５　（ｍ、４Ｈ）　、２゜５　（ｍ、２Ｈ）、２．　７７　（ｓ、３Ｈ）、３． 　５　（ｍ、２Ｈ）、７．　２および７゜８５　（ｍ、４Ｈ）、７．９２　（ｓ 、ＬＨ）。ＩＲ（ｃｍ−１，ＤＭＳＯ）：１６２０゜ＭＳ（％）：２６５／２６ ７　（ペアレント、７．　５／３．　７）、１８９　（１７）、１８８　（１０ ０）、１４７　（３９）、１１５　（１１）、８２　（１０）。
要約書 特定の１−置換４−（１，２−ベンゾイソキサゾリル）ピペリジン化合物は神経 弛緩活性を示し、そして精神病および不安症の治療に有効である。
補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　５年　５月／３日

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式Ｉ ［式中、 ＸはＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシルまたはＣＦ３であ り； ｎは２、３または４であり；そして Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼　または　▲数式、化学式、表等があります ▼（式中、ＺはＣＲ２Ｒ３、ＣＲ２Ｒ３ＣＲ４Ｒ５、ＣＲ２Ｒ３ＣＲ４Ｒ５ＣＲ ６Ｒ７、ＯまたはＳであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｘ１およびＸ２はＨまたはハロであり；そ してＸ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシルまたはＣＦ３であ る）である］の４−（１，２−ベンゾイソキサゾリル）ピペリジン化合物および その薬学的に許容される塩基塩。
  2. ２．ＺがＣＲ２Ｒ３またはＣＲ２Ｒ３ＣＲ４Ｒ５である、請求項１の化合物。
  3. ３．ｎが２、そしてＸがＨまたはハロである、請求項２の化合物。
  4. ４．Ｘがハロ、Ｘ１およびＸ２がＨ、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５ がＨまたはメチルである、請求項３の化合物。
  5. ５．５−（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イ ル）−１−ピペリジニル）エチル）オキシインドール、１，３−ジメチル−５− （２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）−１ −ピペリジニル）エチル）オキシインドール、３，３−ジメチル−５−（２−（ ４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリ ジニル）エチル）オキシインドールまたは６−（２−（４−（６−フルオロ−１ ，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル）エチル）−１， ２，３，４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンである、請求項１の化合物 。
  6. ６．Ｑがチアゾリルで置換されたフェニルであり、該チアゾリルがＸ３で置換さ れている、請求項１の化合物。
  7. ７．ｎが４、そしてＸ３がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項６の化合 物。
  8. ８．１−（４−（４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル）ブチル） −４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン である、請求項７の化合物。
  9. ９．請求項１の化合物を薬学的に許容される担体に加えたものを含む、精神病お よび不安症を治療または予防するための薬剤組成物。
  10. １０．精神病または不安症の治療を必要とする人に、請求項１の化合物をこの治 療または予防に有効な量で投与することを含む、精神病または不安症の治療また は予防方法。
  11. １１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式Ｉ ［式中、 ＸはＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシルまたはＣＦ３であ り； ｎは２、３または４であり；そして Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼　または　▲数式、化学式、表等があります ▼（式中、ＺはＣＲ２Ｒ３、ＣＲ２Ｒ３ＣＲ４Ｒ５、ＣＲ２Ｒ３ＣＲ４Ｒ５ＣＲ ６Ｒ７、ＯまたはＳであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｘ１およびＸ２はＨまたはハロであり；そ してＸ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣＦ３である ）である］の４−（１，２−ベンゾイソキサゾリル）ピペリジン化合物およびそ の薬学的に許容される塩基塩の製造方法であって、式Ｖ▲数式、化学式、表等が あります▼Ｖ （式中、Ｘは上で定義した通りである）の化合物を塩基、触媒量のアルカリ金属 塩および式ＶＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（式中、ｎおよびＱは上 で定義した通りであり、そしてＬはハロまたは他の適当な脱離基である） の化合物と、反応が実質的に完了するまで、極性溶媒中で反応させることを含む 、上記の方法。
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