PT99482A - Processo para a preparacao de agentes antipsicoticos a base de 4-(1,2-benzisoxazolil)piperidinas - Google Patents

Processo para a preparacao de agentes antipsicoticos a base de 4-(1,2-benzisoxazolil)piperidinas Download PDF

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Description

,νΓ 0 presente invento é dirigido a' novos compostos 4--(l,2-benzisoxazolil)piperidinas 1-substituídos,, que exibem actividade neuroléptica e são úteis no tratamento de psicoses e da ansiedade.
Outros compostos que são úteis no tratamento de lesões psicóticas são conhecidos. Por exemplo, a Patente dos E.U.A. Nos 4.558.060 e 4.831.031 descreve compostos arilpiperazinil-etil ou butil heterocíclicos e as suas utilizações no tratamento de lesões psiquiátricas. 0 pedido de Patente Europeia 0196132 ensina que derivados de l,2-benzisoxazol-3-ilo e de l,2-benzisotiazol-3--ilo são úteis no tratamento lesões psiquiátricas.
Embora tenham sido descobertos compostos anteriores existe uma investigação contínua neste campo da técnica relativamente a outros compostos mais eficazes.
Este invento é dirigido a compostos 4-(l,2-benzisoxa-zolil)piperidina l-substituídos, que são úteis no tratamento da psicose e da ansiedade. Os compostos deste invento têm a fórmula
Formula I e seus sais de base farmaceuticamente aceitáveis; em que X é H, halo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^ ou CF^/ n é 2,3 ou 4; e Q #·' \ *
em que Z é CR_R_, CR„R_CR.R_, CR-R-CR.R_CR,.R.,, O ou S; ^ 2 3 234 5 23456 7 ’ R^, R^, R^í R4» R5» R5 e R7 são h ou alquilo C^-C4; e Χχ e X2 são H ou halo; e X3 é Hf alquilo C^-C^ alcoxi c^-c^ ou CF3· Solvatos (e.g. hidratos) dos compostos anteriores estão também incluídos no âmbito da definição da fórmula (I).
Compostos particularmente preferidos são compostos de fórmula (I) em que Z é CR2R3 ou CI^RsCR^Rg. Preferido neste grupo são compostos em que né2eXéHou halo. Preferido neste grupo são compostos em que X é halo, X^^ e X2 são H e R^, R2, R3, R. e R,. são H ou metilo. 4 5
Um segundo grupo preferido de compostos de fórmula (I) são aqueles em que Q é fenilo substituído com tiazolilo, estando o referido tiazolilo substituído com X3· Preferido neste grupo são compostos em que n é 4 e X3 é H, halo, ou alquilo C1~C4. 0 termo "halo” refere-se a F, Cl ou Br. Um composto preferido neste grupo é l-(4-(4-(2-metiltiazol-4-il)fenil)butil)-4-(6-fluoro-l,2--benzisoxazol-3-il)piperidina.
Outros compostos preferidos são 5-(2-(4-(6-fluoro-l,2--benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil)etiloxindole, l,3-dimetil-5--(2-(4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)piperidiniletil)oxindole, . *V Λ » ·ν· * 6 V ' . 3,3-dimetil-5- (2-(4-( 6-f luoro-1,2-benzisoxazol-3-il) piperidinil) -etil) -1,2,3,4-tetra-hidro-2(1H)-quinolina. O presente invento é também dirigido a composições farmacêuticas para o tratamento ou a prevenção da psicose e da ansiedade, que compreende um composto de fórmula (I) e um suporte farmaceuticamente aceitável; e a um método para o tratamento ou a prevenção da psicose ou da ansiedade, que compreende a administração de um composto de fórmula (I) numa quantidade eficaz para o tratamento ou a prevenção da psicose ou da ansiedade.
Outros objectivos e vantagens serão aparentes a partir da especificação e das reivindicações.
i l-(ch2)„-q
N-(CH2)n-Q nN 0'
X i
VI
1
Os compostos de fórmula (I) em que X, n, Q, Z, X^ X2,
Rlf R2, R3, R^, R5, Rg e R7 são como definidos anteriormente podem ser preparados por reacção dos compostos de fórmula (V) apropriados, em que X ê como definido anteriormente com os compostos apropriados de fórmula (VI) em que X, n, Q, Z, X^, X2, R., R„, R„, R., R.., R^ e R„ são como definidos anteriormente e L 1 2 3 4 5 6 7 i é um halogéneo (e.g. F, Br, Cl, I) ou um outro grupo rapidamente rejeictável (e.g. CH3S03, p-toluenosulfoniloxi). A rèacção é geralmente realizada num solvente polar como um álcool inferior, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, ou metil-isobutil-cetona, e na presença de uma base terceária fraca como trietilamina ou uma base inorgânica como carbonato de sódio ou de potássio. Uma quantidade catalítica de iodeto de sódio ou de potássio pode ser empreque em outros graus de andamento da reacção. A reacção pode ser conduzida a uma temperatura na gama de cerca de 0°C a cerca de 250°C, e 9
preferencialmente é conduzida à temperatura de refluxo (ponto de ebulição) do solvente escolhido.
Os compostos de fórmula (V), em que X é como definido anteriormente, podem ser preparados por modificação de um procedimento descrito na Aplicação da Patente Europeia publicação no. 0196132 descrita por Kennis et al. Geralmente um composto de fórmula (IV), em que X é como definido anteriormente e L1 é um halogéneo ou um grupo facilmente rejeictável adequado, é cicli-zado sob condições básicas (e.g. NaOH aquoso a 50 %) a temperaturas elevadas desde cerca de 30eC a cerca de 100°C e preferencialmente ao refluxo.
Os compostos de fórmula (IV), em que X e L1 são como descritos anteriormente, podem ser preparados por reacção do composto de fórmula (III) apropriado, em que Xe são como definidos anteriormente, com hidrocloreto de hidroxiamina e uma base como trietilamina ou piridina, num solvente inerte (e.g., um solvente polar como um álcool inferior), sob condições de refluxo, na ausência de oxigénio.
Os compostos de fórmula (III), em que X e L1 são como descritos acima, podem ser preparados por desacetilação do composto de fórmula (II) apropriado, em que X e L1 são como descritos acima, por aquecimento (e.g., ao refluxo) na presença de um ácido (e.g., HC1 conc.), na presença ou na ausência de um solvente inerte (e.g., ácido acético).
Os compostos de fórmula (II), em que X e são como descritos acima, podem ser preparados pelos métodos conhecidos por aqueles que são peritos no ramo, como por acilação de Friedel Crafts do benzeno apropriadamente substituído, usando um haleto de isonipecotoilo de N-acetilo. 10 -
Os compostos de fórmula (VI) em que X, n, Q, Z, X , X2, R2, R3, R4, Rg, Rg e R7 são como definidos anteriormente podem ser preparados pelos métodos disponíveis por aqueles que praticam no ramo e análogos aos descritos na Aplicação de Patente Europeia 0281309. Assim, os compostos de fórmula (VI) (descritos acima) podem ser preparados por redução do composto apropriado de fórmula (XI) em que X, n, Q, Z, X^, X2, R^, R2, R3, R4, R^, Rg e R7 são como definidos anteriormente, com um agente de redução como trietilsilano em ácido trifluoroacético.
Compostos de fórmula (XI) em que X, n, Q, Z, Χχ, X2, R_, R„, R_, R., Rc, R,, e R_ são como definidos anteriormente 1 2 3' 4 5 6 7 podem ser preparados por reacção do composto apropriado de fórmula (IXA) ou (IXB) em que X, n, Q, Z, X1, X^r R^, R2, R3, R., R._, R- e R„ são como definidos anteriormente com um ácido halo-alcanóico ou um haleto de halo-alcanoilo em que o halogéneo é seleccionado a partir do grupo que consiste em Cl, Br e I, empregando, por exemplo, condições de Friedel-Crafts (e.g., tricloreto de alumínio em dissulfureto de carbono ou dicloreto de metileno sob uma atmosfera inerte) ou via acilação num meio como ácido polifosfórico, a uma temperatura desde cerca da temperatura ambiente a cerca de 100°C.
Compostos de fórmula Q que têm a fórmula (IXA), em que o fenilo está substituído com tiazolilo (o tiazolilo está opcionalmente substituído com X3 como definido acima), podem ser preparados por métodos padrão conhecidos por aqueles que são peritos no ramo, como descrito na Preparação E e na Aplicação EP 279.548. Os compostos de fórmula (IXB) em que X^ X2, R , R2, R3, R.f Rr, R_ e R_ são como definidos anteriormente e Z é CR„R_, CR2R3CR4Rç-, CR2R3CR4RgCRgR7 podem ser preparados por vários métodos como descrito na literatura (e.g., Patente dos E.U. No. 4.831.031), e como descrito acima. Por exemplo, uma amina de
arilo de fórmula (VII) em que X , e R são como definidos acima, pode ser convertida usando métodos conhecidos no ramo, a uma arilamida de fórmula (VIII) em que X^, X2, R^, R2f R3' R^# R5, Rg e R? são como definidos anteriormente e Q2 é um grupo facilmente rejeitável (e.g. halo), que depois pode ser ciclizada para a produção de um composto de fórmula (IXB) .
Em alternativa, compostos de fórmula (VIII) em que Z é C=0 e Q2 é halo (i.e., Cl ou Br) podem ser ciclizados (e.g., empregando condições de Friedel-Crafts como descrito acima) a um composto de estrutura (XII). Estes compostos de fórmula (XII) podem depois ser reduzidos a compostos de fórmula (IXB) (em que Z = CH2) usando técnicas de redução conhecidas por aqueles que são peritos no ramo (e.g., por redução de Wolff-Kishner, empregando hidrazina e uma base forte).
Os compostos de fórmula (IXB) em que X^ X2, R1 são como definidos acima e Zé S ou 0 podem ser preparados por métodos padrão conhecidos por aqueles que são peritos no ramo (e.g., Patente dos E.U. No. 4.831.031). Em adição, alguns estão comercialmente disponíveis (e.g., 2-benzoxazolinona está despo-nível de Aldrich Chem. Co.).
Sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) são preparados de uma maneira convencional por tratamento de uma solução ou de uma suspensão da base livre, i.e., um composto de fórmula (I), com cerca de um equivalente químico de um ácido farmaceuticamente aceitável. Técnicas de concentração e de cristalização convencionais são empregues no isolamento dos sais. Estes sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados aos respectivos sais do ácido acético, málico, cítrico, fumárico, 12 - /:
sulfúrico, clorídrico, brómico, iodidríco, sulfónico como ácido metanossulfónico e p-toluenossulfdónico e ácidos relacionados. A actividade neurolética dos presentes compostos pode ser demonstrada por métodos basiados em procedimentos padrão. Num método, ratos Sprague-Dawley machos adultos são pré-tratados com doses apropriadas do composto teste por injecção subcutânea. Uma meia hora depois todos os ratos são injectados intraperitoneal-mente com 1 mg/kg de hidrocloreto de apomorfina dissolvido numa solução a 0,1 % de ascorbato. Os ratos são classificados segundo o comportamento de acordo a escala seguinte aos 5, 15, 25, 35, e 45 minutos depois da injecção de apomorfina: 0 = alerta mas sem movimento, 1 = movimento à roda na caixa, 2 = comportamento de cheirar descontínuo, 3 = movimentos descontínuos oral e cheirar contínuo, e 4 = movimentos de lamber e de mastigação contínuos.
A actividáe neuroléptica dos compostos deste invento torna-os úteis para a tratamento de lesões psicóticas em sujeitos humanos. Por exemplo, estes compostos são úteis para o tratamento lesões psicóticas como do tipo esquizofrénico e em particular os compostos são úteis para a remoção ou o melhoramento desses símptomas como ansiedade, agitação, agressão excessiva, ambiente de tensão e social ou emocional, em doentes psicóticos.
Um composto neuroléptico de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado a um sujeito humano sozinho ou preferencialmente em combinação com suportes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, numa composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica padrão. Um composto pode ser administrado oralmente ou parenteralmente. A administração parenteral inclui especialmente a administração intravenosa e intramuscular. Em adição, numa composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal 13 -
farmaceuticamente aceitável, a razão em peso de ingrediente activo em relação ao suporte normalmente estará na gama desde cerca de 1:6 a cerca de 1:1:. Contudo, em qualquer caso dado, a razão escolhida dependerá de factores como da solubilidade do composto activo, da dosagem contemplada e da via precisa de administração. »
Para utilização oral de um agente neuroléptico deste invento, o composto pode ser administrado, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas ou como uma solução ou suspensão aquosa. No caso de comprimidos para utilização oral, suportes que podem ser usados incluem lactose e amido de milho, e agentes de lubrificação como estearato de magnésio podem ser adicionados. Para administração oral na forma de cápsulas, diluentes úteis são lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são necessárias para utilização oral, o ingrediente activo pode ser combinado com agentes de emulsão e de suspensão. Se desejado, alguns agentes de gosto e/ou adoçantes podem ser adiconados. Para utilização intramuscular e intravenosa, soluções esterelizadas de ingrediente activo podem ser preparadas e o pH das soluções deve ser adequadamente ajustado e tamponizado. Para utilização intravenosa, a concentração total de solutos pode ser controlada para originar a preparação isotónica.
Quando um agente neurolético deste invento é para ser usado num sujeito humano para o tratamento de uma lesão psicótica, a dosagem diária será normalmente determinada por prescrição médica. Além disso, a dosagem variará de acordo com a idade, peso e resposta do doente individual, assim como da gravidade dos símptomas do paciente. Contudo, na maior parte dos casos uma quantidade eficaz para o tratamento de uma lesão psicótica será uma dose diária na gama desde 3 mg a cerca de 600 mg e preferencialmente desde cerca de 30 mg a cerca de 60 mg numa dose única ί
ou em doses divididas, oralmente ou parenteralmente. Em alguns casos, pode ser necessário usar dosagens fora destes limites. 0 presente invento é ilustrado pelo exemplos seguintes, mas não está limitado aos seus detalhes.
Exemplo 1
P 5-(2-(4-(6-Fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-1-pjperidi-nil> etil^ oxindole
Sob N2, uma mistura de 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3--il)piperidina (V) (2,0 g; 9,08 mmol), 5-(2-cloroetilo)oxindole (0,95 g; 10 mmol), Na2C03 (1,06 g; 10 mmol) e de Kl (1,0 g; 6,0 mmol) em 45 ml de DMF seco foi aquecida aos 90°C, durante 72 horas. A mistura reaccional foi depois vazada em 150 ml de gelo/água, agitada, e filtrada para originar 3,04 g de sólidos castanhos. Cromatografia em sílica gel (malha 230 - 400), eluição com EtOAc a 95 %: 5 % de trietilamina forneceu o produto puro, 0,645 g (19 %), sólido castanho claro, p.m. 199 - 204°C. Análise
para C22H22FN3°2* 0/5 H20: c 68'03'* H 5#97# N 10,82. Encontrada: C 67,94; H 5,57; N 10,81; EM (%): 379 (1, p+), 253 (4), 234 (32), 233 (100). RMN (300 MHz, CDC13, delta), 2,0 - 2,4 (m, 6H); 2,65 (m, 2H); 2,8 (m, 2H); 3,1 - 3,2 (m, 3H); 3,5 (s, 2H); 6,75 (d, 1H); 7,1 (m, 3H); 7,2 (s, 1H); 7,7 (m, H); 8,25 (s largo, 1H).
Exemplos 2-5
Através de um procedimento idêntico, os seguintes compostos foram também preparados:
2. Hidrocloreto de 1.3-dimetil-5-('2-(4-(6-fluoro-1.2--benzisoxazol-3-il)píperidinill etil)oxindole 35 %, p.f. 104°C (dec.). Anaílse para C_ .H_,.FNo0„. HC1. Z4 Δo ó Δ 1,5 H20: C 61,21; H 6,42; N 8,92. Encontrada: C 61,28; H 6,40; N 8,64. EM(%): 407 (3, p+), 233 (100). 3. Hidrocloreto de 3.3-dimetil-5-(2-(4-(6-fluoro-1.2--benzisoxazol-3-il)pjperidinil)etilloxindole qúarto-hidratado 21 %, p.f. 268°C (dec.). Análise para C24H26FN3°2* HC1. 0,25 H20: C 64,28; H 6,18; N 9,37. Encontrada: C 64,33; H 5,79; N 9,10. EM (%): 407 (3,p+), 269 (4), 233 (100). 4. 6-(2-(4-(6-Fluoro-l.2-benzisoxazol-3-iH pjperidi- nil)etil)-1,2.3.4-tetra-hidro-2(1H)-cminolina hemi-hidratada 50 %, p.f. 193 - 195°C. Análise para C23H24FN302· 0,5 H20: C 68,64; H 6,26; N 10,44. Encontrada: C 68,65; H 5,94; N 10,13; EM (%): 393 (2, p+), 233 (100). 5. Di-hidrocloreto de 1-(4-(4-(2-metiltiazol-4-il)fe-nil)butil)-4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il^pjperidina hemi-hi-dratado 34 %, p.f. 188 - 189°C. Análise para C2gH2gFN3OS. 2HC1. 0,5 H20: C 58,75; H 5,88; N 7,91. Encontrada: C 58,40; H 5,96; N 7,80; EM (%): 451 (6), 450 (20), 449 (52, p+), 311 (33), 233 (100).
I
Preparação A
Hidrocloreto de 4-f6-fluoro-l.2-benzisoxazol-3-iHpjpe- ridina (V)
Cloreto de isonipecotoilo de N-acetilo (70,0 g; 0,369 mol) foi adicionado, durante um período de 20 minutos, a uma suspensão vigorosamente agitada de A1C13 (98 g; 0,735 mol) em 1,3-difluorobenzeno (125 ml; 1,27 mol; Aldrich Chem. Co.) aos 25°C. A mistura foi depois refluxada, sob N2 durante 4,5 horas, arrefecida aos 25°C, e vazada sobre 300 ml em gelo/água. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extractada (2 x com 100 ml de CI^C^) e combinadas com a camada orgânica e secas com MgS04· A concentração em vácuo originou 4-(2.4-difluorobenzoil-l--acetilpiperidina. na forma de um sólido branco (81 g; 82 %), p.f. 94 - 96°C. A cetona anterior (40 g; 0,15 mol) foi adicionada a uma mistura de 125 ml de HC1 concentrada e 125 ml de ácido acético e refluxada durante 16 horas, arrefecida, e concentrada em vácuo. 0 resíduo branco foi triturado com isopropanol quente, filtrado, lavado com Et20 e seco para originar 32,3 g (83 %) de hidrocloreto de 4-f 2,4-difluorobenzoil^ pjperidina (III^. p.f. 215 -216°C. 0 material anterior (32 g; 0,122 mol), hidroxilami-na.HCl (8,5 g; 0,122 mol) e trietilamina (24,8 g; 0,224 mol) em EtOH (250 ml) foram refluxados sob N2 durante 4 horas, arrefecidos e filtrados para originar oxima (IV), 27,44 g (93 %), p.f. 246 - 252°C. 0 produto em bruto (IV) em 300 ml de NaOH aquoso a 50 % foi refluxado durante 4 horas, arrefecido e extractado com - 17 -
'ν'/ tolueno (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos foram lavados com NaCl saturado, secos (MgS04) e concentrados a um resíduo amarelo. Cromatografia em sílica gel (malha 230 - 400), eluição com 19 CH2C12:1 CH3OH:0,1 NH4OH produziu o composto em epígrafe (V), convertido no seu hidrocloreto com gás de HCl em Et20, 5,0 g (17 %), p.f. 295°C (dec.).
Preparação B. C
As 5-(2-cloroetil)oxindoles substituídas usadas nos Exemplo 2 e 3 foram preparados de uma maneira análoga à da preparação D, partindo dos materiais de partida apropriados (i.e., 1,3-dimetiloxindole e 3,3-dimetiloxindole, respectivamen-te) .
Preparação D 6-f 2-cloroetil)-1,2.3.4-tetra-hidro-2 f1H!-ouinolina
I
Sob n2, uma mistura de cloreto de cloroacetilo (5,2 ml; 0,065 mol) e A1C13 (41,4 g; 0,31 mol) em 200 ml de CS2 foi agitada mecanicamente enquanto que a l,2,3,4-tetra-hidro-2(lH)--quinolina (7,36 g; 0,05 mol, preparada de acordo com o método de JACS, 1944, 66, 1442) foi adicionada, durante um perído de 5 minutos. A mistura foi refluxada durante 2 horas e outros 20 ml de cloreto de cloreoacetilo foram adicionados. Depois de umas outras 3 horas ao refluxo, a mistura reaccional verde escura foi arrefecida aos 25°C, o CS2 foi decantado, e o resíduo foi decomposto lentamente por vazamento lento sobre 500 g de gelo. (NOTA: libertação vigorosa de HCl!) Os sólidos resultantes foram filtrados, bem lavados com H20 e secos ao ar, para originar 10,7 g (96 %) de 6-cloroacetil-l,2,3,4-tetra-hidro-2 (1H)-quinolina em bruto, p.f. 215 - 218°C; EM (%): 233 (9, p+), 174 (100).
Sob N2, o intermediário anterior (6,71 g; 0,03 mol) em ácido trifluoroacético (23 ml; 0,3 mol) foi tratado gota a gota com trietilsilano (11 ml; 0,069 mol), enquanto se manteve a temperatura interna abaixo dos 25°C. Depois de 72 horas, aos 25°C, a solução castanha foi vazada sobre 200 ml de gelo/água e agitada para a produção de um sólido pardo que foi ainda lavado com água e seco, para originar o composto em epígrafe, 5,42 g (86 %), p.f. 148 - 152°C (dec.)/ EM (%): 211, 209 (34, p+), 160 (100). RMN (dg-DMSO, 300 MHz, delta), 2,0 - 2,3 (m, 2H); 2,4 -2,75 (m, 4H) ; 3,4 (t, 2H) ; 6,4 (d, 1H) ; 6,6 - 6,8 (m, 2H) ; 9,7 (s largo, 1H).
Preparação E O tiazolilo de clorobutilo substituído com fenilo usado no Exemplo 5 foi preparado de acordo com o método seguinte e como descrito na Aplicação E.P. 279.598.
4-Clorobutilcetofenona: Num frasco de fundo redondo de 250 ml foi adiconado 5,0 g (29,65 mmol) de l-cloro-4-fenilbutano e 10 ml de 1,2-dicloroetano. A uma solução agitada foi adicionado uma solução de 4,35 g (32,62 mmol) de cloreto de alumíno e 4,22 ml (59,31 mmol) de cloreto de acetilo em 50 ml de 1,2-dicloroetano. A solução libertou HC1 à medida que era agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi depois vazada em água, as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com HC1 IN, solução de bicarbonato de sódio aquosa, salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e evaporada a um óleo, 6,7 g (100 %). RMN (delta, CDC13): 1,76 (m, 4H); 2,5 (s, 3H); 3,50 (m, 2H); 7,2 e 7,85 (m, 4H). IV (cm 1, puro): 1678 (C = 0).
Hidrobrometo de 4-(4-clorobutil)fenil-2-metiltiazole: O óleo anterior foi adicionado a um frasco de fundo redobndo de 100 '* f
ml, equipado com um alimentador de N2, em conjunto com 15 ml ácido acético. Bromo (1,53 ml; 29,65 mmol) foi adicionado gota a gota e a solução foi agitada à temperatura ambiente, durante 15 minutos (descolorou em cerca 7 minutos). A solução foi retirada em acetato de etilo (cuidado - o bromo é um lacrimador potente), lavado com água, solução de bicarbonato de sódio aquosa, salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e evaporada a um óleo, 8,9 g (cerca de 100 % de rendiemnto). 0 óleo foi dissolvido em 70 ml de acetona, tratado com 2,23 g (29,65 mmol) de tioacetamida (que originou um precipitado, que, contudo, não é o produto) e refluxado durante 15 horas. A reacção foi arrefecida, evaporada a um volume de 10 ml para originar um precipitado, foi filtrada, o precipitado lavado com 10 ml de acetona, depois lavado totalmente com éter e seco a um sólido branco, p.f. 128 - 129°C, 6,8 g (66,2 %). RMN (delta, DMSO-dg): 1,85 (m, 4H); 2,5 (m, 2H); 2,77 (s, 3H); 3,5 (m, 2Hj; 7,2 e 7,8 (m, 4H); 7,92 (s, 1H). IV (cm”1, DMSO): 1620. EM (%): 265/267 (parente, 7,5/3,7), 189 (17), 188 (100), 147 (39), 115 (11), 82 (10) . v--

Claims (1)

  1. 3> f
    REIVINDICAÇÕES ia. - Processo para a preparação de um composto 4-(1,2--benzisoxazolil)piperidina de fórmula
    e de seus sais com bases farmaceuticamente aceitáveis em que X é H, halo, alquilo C^-C^ alcoxi ou CF3; n é 2,3 ou 4; e Q é
    em que Z é CR_R_, CR^R-CR.R.., CR_R_CR.R_CR^R_, O OU S; ^ 23' 2345' 23456 T ' R^, R2, R3, R4, R5, Rg e R? são H ou alquilo e X1 e X2 são H ou halo; e X3 é H, alquilo C1~C4, alcoxi C,-C. ou CF.,; 14 3 t ** t t ** t
    caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (V)
    V
    em que X é como definido, com uma base, uma quantidade catalítica de um sal de um metal alcalino e um composto de fórmula (VI) L-(CH2)n-Q VI num solvente polar, em que n e Q são como definidos e L é um halo ou um outro grupo facilmente separável adequado, até a reacção estar substancialmente completa.
    2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser 5-(2-(4-(6-fluoro-l,2-ben-zisoxazol-3-il)-1-piperidinil)etil)oxindole, 1,3-dimetil-5-(2-(4--(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-l-piperadinil)etil)oxindole, 3,3-dimetil-5-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil) etil)oxindole, 6-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil) etil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2(1H)-quinolinona, ou l-(4--(4-(2-metiltiazol-4-il)fenil)butil)-4-(6-fluoro-1,2-benziso-xazol-3-il)piperidina. 3β. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a base ser inorgânica (por exemplo, carbonato de 22
    \V
    orgânica terciária (por sódio ou de potássio) ou ser uma base exemplo, trietilamina). 4a. - Processo de acordo com a reivindicação 3, carac-terizado por o sal do metal alcalino ser iodeto de sódio ou iodeto de potássio. 5®. - Processo de acordo com a reivindicação 4, carac-terizado por o solvente polar ser um alcanol inferior, dimetil-formamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, ou metil-isobutil-ce-tona. 6&. - Processo de acordo com a reivindicação 5, carac-terizado por o grupo facilmente separável L do composto (VI) ser CH^SOg ou p-tolueno-sulfoniloxi. 7a. - Processo de acordo com a reivindicação 6, carac-terizado por a temperatura estar na gama desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente polar escolhido. Lisboa, 12 de Novembro de 1991
    Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR C0RD0N, 10-A 3* 1200 USBOA
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