PT99055B - Processo para a preparacao de novas aminas alquil-heterociclicas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS AMINAS ALQUIL-HETEROCÍCLICAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

QUE AS CONTÊM

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novas aminas alquil-heterocíclicas.

Foram já descritas numerosas aminas alquil-heterocíclicas com grupos benzoxazolinona, benzotiazolinona ou benzoxazinona.

A patente de invenção europeia EP 0 110781 descreve

6-(2-amino-etil)-benzoxazolinonas como hipnóticas e como agentes para o tratamento da insuficiência cardíaca. 0 pedido de patente de invenção europeia EP 0 281309 descreve compostos de estrutura piperazino-alquil-benzoxazolinónica e benzotiazolinónica interessantes como antipsicóticos.

A patente de invenção francesa Fr 2035749 descreve aminoalquil benzoxazinonas interessantes para o tratamento dos distúrbios do sistema nervoso central.

A publicação II farmaco 89, 44 (1), 77-88 descreve aril-piperazinobutil-benzoxazolinonas assim como as suas

-2X propriedades essencialmente analgésicas.

pedido de patente de invenção europeia EP 0 223 674 descreve 7-acetil-benzoxazinonas e os seus derivados como possuindo propriedades anti-arterosclerosas e normolipemiantes.

A requerente descobriu agora um processo para a preparação de novas aminas alquil-heterocíclicas que possuem a propriedade de se fixar com uma elevada afinidade sobre os receptores serotoninérgicos 5HT^. Esta afinidade reforça-se com uma excelente especificidade enquanto os derivados mais próximos da técnica anterior são descritos como antagonistas dopaminérgicos [Acta Ther 87, 13 (2), 125-139]. Ora, a afinidade dos derivados obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção para os receptores dopaminérgicos é sensivelmente mais fraca do que a que eles manifestam para os receptores serotoninérgicos.

A elevada afinidade dos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção para os receptores serotoninérgicos torna-os utilizáveis no tratamento das doenças do sistema serotoninérgico e mais particularmente a depressão, o stress, a ansiedade e a esquizofrenia, em doses mais fracas do que os derivados da técnica anterior. Esta particularidade juntamente com a sua fraca toxicidade torna os compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente

invenção utilizáveis como uma segurança muito maior do que os derivados da técnica anterior o que é particularmente interessante tendo em conta a fragilidade das populações a que se destina este tipo de tratamento.

Além disso, certos derivados obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção possuem boas propriedades analgé sicas, hipnóticas, antipertensivas ou podem ser utilizadas na prevenção do ateroma.

Mais especifieamente, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de fórmula geral

R1

(CH2-CH2)n - N

R2 (I)

R3 na qual :

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,

-4‘

n representa ο número 1 ou 2,

A representa um átomo de oxigénio ou de enxofre,

X representa um grupo CH₂ ou uma ligação simples,

R₂ e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, independentemente um do outro :

um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, fenilalquilo inferior ou fenilo ou hidroxi-fenilo (hidroxi-alquilo) ou R₂ e Rg considerados em conjunto formam com o átomo de azoto a que estão ligados um sistema hetero cíclico mono- ou bicíclico, comportando cada ciclo cinco ou seis membros e incluindo, eventualmente, no seu esqueleto carbonado um ou dois heteroátomos escolhido entre azoto, oxigénio ou enxofre, eventualmente substituído ou não nos eventuais átomos de azoto por um ou vários grupos alquilo inferior, fenilo, fenilalquilo inferior, piridilo, pirimidilo ou fenilo substituído por um ou vários grupos alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior ou átomos de halogéneo ou fenilalquilo inferior substituído no núcleo fenílico

-5L ί

por um ou vários grupos alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior ou átomos de halogéneo ou grupos piridilo substituído por um ou vários grupos alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior ou átomos de halogéneo, entendendo-se que neste caso :

quando A representar um átomo de oxigénio, representar uma ligação simples e o grupo de fórmula geral /^2 (CH₂-CH₂)_n-N se encontrar na posição c com n=l, então representa obrigatoriamente um grupo de fórmula geral (ΟΗ₂)ρ_^ ,

quando A representar um átomo de oxigénio e o grupo de fórmula geral (CH₂-CH₂)_n-N /^R2 se encontrar em posição b enquanto X representa um grupo CH₂ então representa obrigatoriamente um grupo de fórmula geral <^CIi2>p-l ^R4

-6quando A representar um átomo de enxofre, X representar uma ligação simples e o grupo de fórmula geral (CH_O-CH_O) -N-R_o se encontrar na ζ ζ n j z

R₃ posição d em que n=l então e R^ não podem representar, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo arilalquilo, substituído ou não por um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou então R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou acilo-inferior enquanto R^ representa um grupo de fórmula geral (CI^JpR^, na qual p representa um número inteiro compreendido entre 1 e 6 e R^ representa :

. quer um grupo nitrilo, caso em que R^ representa um grupo de fórmula geral ^R^ ou um átomo de halogéneo, ou um grupo amino eventualmente substituído por :

um grupo alquilo inferior sulfonilo, . um grupo fenilsulfonilo eventualmente substituído no núcleo fenilo por um ou vários grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, trifluorometilo ou um átomo de hidrogénio,

um ou dois grupos acilo C^-C^ eventualmente substituídos por um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, um átomo de halogéneo, ou um grupo fenilo, tienilo, benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, estando estes grupos eventual mente substituídos por um ou vários grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi ou um átomo de halogéneo, um ou dois grupos alquilo C-^-Cg de cadeia linear ou ramificada, ou então representa um qualquer dos seguintes grupos :

em que :

Y e Y' iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior alcoxi inferior ou hidroxi, . m representa o número inteiro 1 ou 2, dos seus enantiómeros, diastereoisómeros e epímeros assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico quando o símbolo R·^ representar um átomo de hidrogénio,

caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um derivado de fórmula geral

Ri o=c

(Π) na qual Hal representa um átomo de halogéneo e R^, A e X têm os significados definidos antes e n' representa o número 1 ou 3, que se faz reagir com um trialquilsilano em meio ácido para se obter um derivado de fórmula geral

Rl o=c ι

X

(CH2CH2)_n Hal (III)

-10na qual A, X, Rg, n e Hal têm os significados definidos antes, que se condensa:

quer com uma amina de fórmula geral

(IV) na qual R₂ e Rg têm os significados definidos antes, para se obter um derivado de fórmula geral

0=C i

X

(CH₂CH₂)_n-N

R2 r₃ (I) na qual Rg, X, A, n, R₂ e Rg têm os significados definidos antes,

-li-

de que, eventualmente, se separam os isómeros e que se purifica se necessário mediante cromatografia ou cristalização, quer com uma amina de fórmula geral

H₂NR₃ (IV/a) na qual R₃ tem o significado definido antes, para se obter um derivado de fórmula geral

Ri

(CH2CH2)_n NHR3 (I/a) caso particular dos derivados de fórmula geral I, na qual X, A, R^, n e R₃ têm os significados definidos antes e R₂ representa um átomo de hidrogénio, que, eventualmente, se purifica, mediante cromatografia e/ou cristalização, de que, eventualmente, se separam os isómeros e que, eventualmente, se faz reagir com um derivado de fórmula geral IV/b em meio alcalino

Hal_a-R₂ (IV/b) na qual Hal_a representa um átomo de halogéneo e R₂ tem o significado definido antes, para se obter um derivado de fórmula geral I que, eventualmente, se purifica mediante cromatografia e/ou cristalização e de que, eventualmente, se separam os isómeros, derivado de fórmula geral I ou I/a que, qualquer que seja o processo pelo qual foi obtido, se pode, eventualmente, salificar com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Os derivados de fórmula geral I em que o símbolo representa um átomo de hidrogénio podem ser utilizados como intermediários na síntese dos derivados de fórmula geral I em que o símbolo representa um grupo de fórmula geral (Cí^ípR^. Neste caso trata-se o derivado de fórmula geral

CH2CH2 NHR'2

X

na qual X, e A têm os significados definidos antes e R'₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou um dos seus sais de adição com um ácido ou, eventualmente, uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quer com um derivado de fórmula geral

R₄-(CH₂) -Hal’ (V) na qual Hal’ representa um átomo de halogéneo e R^ e p têm os significados definidos antes, na presença de um agente alcalino para se obter um derivado de fórmula geral o=c

R'2 (I/b) (CH₂)_pFUj

X

caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual Rp X, A, n, p, R'₂ θ R^ têm os significados definidos antes, de que, eventualmente, se separam os isómeros e que, eventualmente, se purifica mediante cromatografia ou cristalização e que se faz reagir, quando o símbolo R'₂ representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R₂ representa um grupo alquilo inferior, com um derivado de fórmula geral

R₂-Hal (VI) na qual R₂ tem o significado definido antes e Hal representa um átomo de halogéneo, para se obter um derivado de fórmula geral I de que se separam os isómeros e, eventualmente, se purifica mediante cromatografia ou cristalização, quer com um derivado de fórmula geral VI, tal como definido antes, na presença de um agente alcalino para se obter um derivado de fórmula geral

(CH2CH2)_n NHR2 (I/c)

X

-15caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual Rp X, A, n e R₂ têm os significados definidos antes, de que se separam, eventualmente, os isómeros e, eventualmente, se purifica mediante cromatografia ou cristalização e que, eventualmente, se faz reagir *

quer com um derivado de formula geral V tal como definido antes para se obter um derivado de fórmula geral I, que, eventualmente, se purifica mediante cromatografia e/ou cristalização após eventual separação dos isómeros, *

quer com um composto de formula geral

Par-(CH₂) (VII) na qual p tem o significado definido antes, Hal^,M representa um átomo de halogéneo e Par representa quer um grupo CN quer um grupo de fórmula geral CH₂-Hal₄ na qual Hal^ representa um átomo de halogéneo , para se obter um derivado de fórmula geral

c-r

(c:-;?c:-:₂)- n (I/d)

ÍC'rÍ2)₃-· ?ar na qual X, A, R-^, n, p-1, PAr e R2 têm os significados definidos antes, de que, eventualmente, se separam os isómeros e que, eventualmente, se purifica mediante cromatografia e/ou cristalização e que, eventualmente, se trata quer mediante hidrogenação catalítica com um hidreto misto de metal alcalino em meio de um álcool alifático C-^-Cg, quando o símbolo Par representa um grupo CN, quer com um excesso de amoníaco quando o símbolo Par representa um grupo de fórmula geral CHL^-Hal^, na qual Hal^ tem o significado definido antes, para se obter um derivado de fórmula geral o=c

(CH₂CH₂)_n N

R2 (I/e) (CH₂)_p NH₂

X

-17na qual R^, X, A, n, R£ e p têm os significados definidos antes, de que, eventualmente, se separam os isómeros e que, eventualmente, se purifica mediante cromatografia e/ou cristalização, que se faz reagir com um composto de fórmula geral

R* ₄SO₂Hal’’ (VIII) na qual· R’^ representa um grupo alquilo inferior ou um grupo fenilo, eventualmente, substituido por um ou vários grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, trifluorometilo, ou um átomo de halogéneo e Hal representa um átomo de halogéneo, para se obter um derivado de fórmula geral

Ri o=c ι

X

(CH₂CH₂)_n N

R2 (1/f) (CH₂)p NHSO₂R'4

na qual R^, X, A, n, p, R₂ e R'^ têm os significados definidos antes, de que, eventuaimente, se separam os isómeros e que, eventualmente, se purifica mediante cristalização e/ou cromatografia, derivados de fórmulas gerais I/b, I/c, I/d, I/e ou I/f que, qualquer que seja o processo pelo qual se obtenham, se podem salificar mediante adição de uma base ou de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se pode adicionar aos compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção para a obtenção de um sal, pode-se citar, a título nao limitativo, os ácidos clorídrico, sulfúrico, tartárico, maleico, fumárico, oxálico, metano-sulfónico, canfórico, etano-sulfónico, cítrico etc.. Entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar a título não limitativo os hidróxidos de sódio, potássio e cálcio, assim como os carbonatos de sódio, potássio, cálcio, etc..

Os compostos de fórmula geral I possuem propriedades farmacológicas interessantes.

Os ensaios de ligação demonstraram que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção se comportam como ligandos muito potentes dos receptores 5-HT^. Esta afinidade é acompanhada de uma enorme selectividade em relação a outros receptores especialmente D₂ e θ(₂ contrariamente ao que se verifica nos derivados da técnica anterior.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são pouco tóxicas, possuem uma boa actividade sobre o teste do conflito no pombo, confirmando a actividade revelada pelo binding. Alguns dos compostos de acordo com a presente invenção possuem, por outro lado, uma excelente actividade analgésica, outros uma notável actividade hipnótica, anti-hipertensiva ou normolipemiante.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção encontram, por conseguinte, a sua aplicação no tratamento do stress, da ansiedade da depressão, da esquizofrenia, das psicoses, demências, demências senis, agressividade, agitação mas, igualmente, para alguns deles, nas manifestações dolorosas sob qualquer forma, alterações do sono, hipertensão arterial, glaucoma, prevenção do ateroma.

A presente invenção tem igualmente por objecto um processo para a preparação de composições formacêuticas contendo como ingrediente activo pelo menos um composto de

fórmula geral I ou um dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou, eventualmente, uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, só ou em combinação com um ou vários excipientes ou veículos inertes, não tóxicos.

Entre as composições farmacêuticas preparadas de acordo com a presente invenção pode-se citar mais particularmente as que convêm para a administração oral, parenteral, nasal, os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sub-linguais, os saquinhos, papelinhos, as gélulas, trociscos, pastilhas, supositórios, cremes, pomadas, geles dérmicos, etc..

A posologia varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a natureza e a severidade da afecção assim como da via de administração. Esta pode ser oral, nasal, rectal ou parenteral.

De uma maneira geral, a posologia unitária está compreendida entre 0,05 e 30 mg para as afecções do comportamento psíquico e entre 1 mg e 500 mg para o tratamento da dor e da hipertenção arterial em uma a três tomas por 24 horas.

Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo o limitarem de modo algum.

Os espectros de ressonância magnética nuclear 1H foram realizados utilizando o TMS (tetrametilsilano) como referência interna. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (p.p.m.). Os espectros infravermelhos foram efectuados sob a forma de pastilhas de brometo de potássio contendo cerca de 1 Z de composto a analisar.

As preparações não fazem parte da presente invenção mas são úteis para realizar a síntese dos derivados de acordo com a presente invenção.

PREPARAÇÃO 1 :

6-BROMOACETIL-BENZOTIAZOLINONA

Em um frasco de gargalo esmerilado de 500 ml equipado com um refrigerador, introduz-se 210 g (1,60 mole) de cloreto de alumínio e depois, gota a gota e sob agitação magnética, ml de dimetilformamida por intermédio de uma ampola de bromo. Adiciona-se, em seguida, 30,2 g (0,2 mole) de benzotiazolinona e enquanto o meio reaccional se homogeneíza, estabiliza-se a temperatura a 70° C com um banho de óleo. Introduz-se, em seguida, pouco a pouco, 19,8 ml (0,24 mole) de cloreto de ácido bromoacético. Uma vez terminada a adição, deixa-se o meio reaccional sob agitação durante uma hora ã temperatura de 70°C.

Hidrolisa-se despejando o meio reaccional sobre gelo picado, isola-se o precipitado obtido, lava-se abundantemente com água e seca-se. Recristaliza-se em dioxano.

Rendimento : 65 %

Ponto de fusão : 235° C com decomposição.

PREPARAÇÃO 2 :

6-(2-BR0M0-ETIL)-BENZOTIAZOLINONA

Em um frasco de gargalo esmerilado de 500 cm equipado com um refrigerador e colocado em um banho de óleo, dissol_ ve-se 40,8 g (0,15 mole) de 6-bromoacetil-benzotiazolinona em 90 ml de ácido trifluoroacético sob agitação magnética e estabi lizando a temperatura a 60° C. Por intermédio de uma ampola de bromo introduz-se, gota a gota, 52,7 ml ( 0,33 mole) de trietil silano. Após adição, pára-se o aquecimento e deixa-se, depois, durante 30 horas sob agitação vigorosa. Hidrolisa-se despejando o meio reaccional em água gelada, isola-se o precipitado obtido, lava-se com ãgua até à neutralidade do filtrado e depois com hexano. Seca-se e recristaliza-se em etanol absoluto. Rendimento : 80 %

Ponto de fusão : 179°-180° C.

PREPARAÇÃO 3 :

3-METIL-BENZOTIAZOLINONA

Em um frasco de 2 litros dissolve-se 75,6 g (0,5 mole) de benzotiazolinona em uma solução contendo 20 g de hidróxido de sódio (0,5 mole) em cerca de 800 ml de água. Filtra-se a solução. Sob agitação magnética, despeja-se, gota a gota, 47,5 ml de sulfato de metilo (0,5 mole) com uma ampola de bromo. Uma vez terminada a adição, deixa-se sob agitação durante 20 horas à temperatura ambiente. Alcaliniza-se o meio reaccional com um ligeiro excesso de hidróxido de sódio e agita-se durante uma hora. Isola-se o precipitado obtido e lava-se com água até à neutralidade do filtrado. Seca-se. Recristaliza-se em propanol.

Rendimento : 88 X

Ponto de fusão : 72°-74° C.

PREPARAÇÃO 4 :

3-METIL-6-BROMOACETIL-BENZOTIAZOLINONA

Em um frasco de boca esmerilada de 500 ml equipado com um refrigerador, introduz-se 210 g (1,60 mole) de cloreto de alumínio e depois, gota a gota e sob agitação magnética,

ml de dimetilformamida por intermédio de uma ampola de bromo. Adiciona-se, em seguida, 33 g (0,20 mole) de 3-metil-benzotiazolinona e, enquanto o meio reaccional se homogeneíza, estabiliza-se a temperatura a 70° C com um banho de óleo. Adiciona-se, em seguida, pouco a pouco, 19,8 ml (0,24 mole) de cloreto de ácido bromoacético. Uma vez terminada a adição, deixa-se sob agitação durante uma hora à temperatura de 70° C. Hidrolisa-se despejando o meio reaccional sobre gelo picado, escorre-se o precipitado obtido, lava-se com água até à neutralidade do filtrado e seca-se. Recristaliza-se em álcool a 95°. Rendimento : 66 £

Ponto de fusão : 164°-165° C

PREPARAÇÃO 5 :

3-METIL-6-(2-BRQMO-ETIL)-BENZOTIAZOLINONA

Em um frasco de boca esmerilada de 500 ml equipado com um refrigerador e colocado em um banho de óleo, dissolve-se 42,9 g (0,15 mole) de 3-metil-6-bromo-acetil-benzotiazolinona em 77 ml de ácido trifluoroacético sob agitação magnética e estabiliza-se a temperatura a 60° C. Por intermédio de uma ampola de bromo, introduz-se, gota a gota, 52,7 ml (0,33 mole) de trietilsilano. Após adição, interrompe-se o aquecimento e deixa-se depois sob agitação vigorosa durante 30 horas. Hidroli^

sa-se despejando o meio reaccional em água gelada, isola-se precipitado obtido, lava-se com água até à neutralidade do filtrado e depois com hexano. Seca-se e recristaliza-se em ciclohexano.

Rendimento : 86 %

Ponto de fusão : 97°-98° C

PREPARAÇÃO 6 :

7-BROMO-ACETIL-BENZOXAZINONA

Dissolve-se 0,01 mole de 7-acetil-benzoxazinona descrita no pedido de patente de invenção europeia EP 223 674 em 100 ml de cloreto de metileno. Por intermédio de uma ampola de bromo adiciona-se, gota a gota e sob agitação, 0,011 mole de bromo e mantém-se a agitação durante 13 horas. Filtra-se, evapora-se até à secura e recristaliza-se o resíduo.

PREPARAÇÃO 7 :

6-(2-BROMO-ETIL)-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZINA

Este composto prepara-se, com vantagem, quer mediante hidrogenação catalítica da 6-(bromo-acetil)-3-oxo-2,3-di-hidro-26-1,4-benzoxazina descrita no pedido de patente de invenção francesa 2.035.749 em meio acético na presença de carvão paladiado ou mediante reacção deste derivado com o trialquilsilano em meio ácido trifluoroacético.

PREPARAÇÃO 8 :

4-METIL-7-(2-BROMO-ETIL)-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

Dissolve-se 0,01 mole de 4-metil-7-acetil-3-oxo-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina obtida no pedido de patente de invenção europeia N2 0223674 em cloreto de metileno. Por intermédio de uma ampola de bromo adiciona-se 0,012 mole de bromo sob agitação.

Mantém-se a agitação durante duas horas e deixa-se depois o meio reaccional em um banho de óleo a 40° C sob agitação durante 2 horas. Filtra-se. Evapora-se o dissolvente. Recristaliza-se o resíduo.

Transforma-se a 4-metil-7-bromoacetil-3-oxo-2,3-di-hidro-benzoxazina em 4-metil-7-(2-bromo-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina mediante hidrogenação catalítica em meio acético na presença de carvão paladiado ou mediante reacção com o trialquilsilano em meio ácido trifluoroacético.

PREPARAÇÃO 9 :

6-(2-PROPILAMINOETIL)-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZINA

Em um balão equipado com um agitador mecânico e uma ampola de guarda com cloreto de cálcio, adiciona-se 0,01 mole de n-propilamina e 0,015 mole de trietilamina a uma solução de

6-(2-bromoetil)-3-oxo-2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina em 40 ml de dimetilformamida. Aquece-se a refluxo durante 15 horas e isola-se o precipitado formado a quente. Evapora-se o resíduo sob vácuo e recristaliza-se.

PREPARAÇÃO 10 :

6-(4-BROMOBUTIL)-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito na Preparação 2, mas substituindo a 6-bromoacetil-benzotiazolinona pela 6-(4-bromobutiril)-benzotiazolinona, obtém-se o composto pretendido.

PREPARAÇÃO 11 :

3-METIL-6-(4-BROMO-BUTIL)-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito na Preparação 5, mas substituindo a 6-bromo-acetil-3-metil-benzotiazolinona pela 3-metil-6-(4-bromobutiril)-benzotiazolinona, obtém-se o composto pretendido.

PREPARAÇÃO 12 :

7-(4-BROMOBUTIL)-4-METIL-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-BENZOXAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito na Preparação 2, mas substituindo a 6-bromo-acetil-benzotiazolinona pela 7-(4-bromoburil)-4-metil-2,3-di-hidro-3-oxo-benzoxazina descrita no pedido de patente de invenção europeia EP 223 674, obtém-se o composto pretendido.

PREPARAÇÃO 13 :

6-(4-BROMO-BUTIL)-BENZOXAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito na

Preparação 2, mas substituindo a 6-bromo-acetil-benzotiazolinona pela 6-(4-bromo-butiril)-benzoxazolinona descrita no pedido de patente de invenção europeia EP 0281309, obtém-se o composto pretendido.

PREPARAÇÃO 14 :

3-METIL-6-(4-BROMO-BUTIL)-BENZOXAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito na Preparaçao 13, mas substituindo a 6-(4-bromo-butiril)-benzoxazolinona pela 3-metil-6-(4-bromo-butiril)-benzoxazolinona, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 1 :

3-METIL-6-(2-AMINO-ETIL)-BENZOTIAZOLINONA (CLORIDRATO)

Em um frasco de boca esmerilada de 250 ml dissolve-se

8,1 g (0,03 mole) de 3-metil-6-(2-bromoetil)-benzotiazolinona e 0,9 g de iodeto de potássio em 120 ml de metanol e 30 ml de clorofórmio. Faz-se borbulhar uma corrente de amoníaco gasoso na solução até ã saturação, ou seja 2,6 g de amoníaco e adapta-se, depois, um refrigerador ascendente. Estabiliza-se a

temperatura a 50° C com um banho de óleo e deixa-se depois sob agitação magnética durante 72 horas. Após arrefecimento, evapora-se a mistura reaccional em banho-maria sob vácuo. Tritura-se o resíduo com água destilada acidificada com uma solução de HCl a 5 Z e isola-se depois. Recupera-se o filtrado, lava-se com acetato de etilo e alcaliniza-se depois com uma solução de hidróxido de sódio a 10 Z. Extrai-se com clorofórmio e deixa-se as duas fases sob agitação durante meia hora, lava-se a fase orgânica com água destilada e seca-se depois sobre cloreto de cálcio. Evapora-se em banho-maria sob vácuo, retoma-se depois em etanol absoluto, faz-se borbulhar uma corrente de HCl gasoso e evapora-se depois até à secura em banho-maria sob vácuo. Seca-se e recristaliza-se depois em etanol absoluto.

Rendimento : 32 Z

Ponto de fusão : 228°-230° C

Peso molecular : 244,75 Composição centésimal :	g/mole
calculada :	C 49,07	H 5,35	N 11,45
encontrada :	C 49,17	H 5,38	N 11,48

Espectrometria em infravermelho :

3100-2800 cm¹ : (C-H)

2750-2400 cm¹ : (NH+)

1680 cm¹ : v (C=0) -O-CO-NR1600-1580 cm¹ : V (C=C) aromático

Espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear :

Dissolvente : DMSO d<

& = 3,00 8 = 3,38	ppm ppm	compacto; singuleto ·,	(4H) (3H)	nçh3
6= 7,28	ppm	compacto;	(2H)	3 aromático
ó= 7,55	ppm	compacto;	(1H)	Hy aromático
4= 8,17	ppm	signal;	(3H)	(nh3+)

A base obtém-se por dissolução do cloridrato em ãgua, alcalinização e extracção três vezes com clorofórmio. Reúne-se as fases clorofórmicas, seca-se sobre cloreto de cálcio e evapora-se até à secura. 0 resíduo pode-se utilizar tal e qual como matéria prima.

EXEMPLO 2 :

3-METIL-6- [2- [N- ( 4-FTALIMINO-BUTIL) -AMINO] -ETIL] -BENZOTIAZOLINONA

Em um balão dissolve-se 2,2 mmoles de 3-metil-6-(2-aminoetil)-benzotiazolinona obtida no exemplo anterior, em 20 ml de dimetilformamida na presença de 2,4-mmoles de N-(4-bromobutil)-ftalimida, de 6,6 mmoles de carbonato de potássio e de uma quantidade catalítica de iodeto de potássio. Deixa-se a mistura reaccional sob agitação a 60° C durante 6 horas. Após arrefecimento evapora-se o dissolvente e/ou extrai-se, após adição de água com clorofórmio.

-32c z

Após lavagem, secagem e evaporação da fase orgânica obtém-se o composto pretendido após purificação mediante cromatografia em coluna de sílica seguida de uma cristalização.

Ressonância Magnética Nuclear ¹H : Dissolvente : DMSO d^ & = 1,75 ppm N-(CH2)2^-Ç52^-^^2 2H, multipleto <£ = 3,38 ppm 3H, CH^ singuleto; (3H) NCH^ h- 3,62 ppm N-(C^)3-CH2 ftalimida 2H, tripleto

Invravermelho :

3100-2800 cm¹ : ί) CH

1680 cm¹ : CO (SCON)

EXEMPLO 3 :

3-METIL-6-[2-[N-(4-FTALIMIDO-BUTIL)N-n PROPILAMINO]-ETIL} -BENZOTIAZOLINONA

Dissolve-se 1,5 mmoles de 3-metil-6-^2-[N-(4-ftalimido-butil)-amino]-etilj-benzotiazolinona, obtida no Exemplo 2, em 15 ml de dimetilformamida na presença de 4,4 mmoles de 1-iodopropano e de 4,4 mmoles de carbonato de potássio. Após 24 horas de agitação a 60° C, evapora-se o dissolvente e retoma-se o meio reaccional com 10 ml de água e extrai-se com clorofórmio. Seca-se a fase orgânica e evapora-se para se obter o composto pretendido após purificação mediante cromatografia em coluna de sílica seguida de uma cristalização.

-33/ <

Ressonância Magnética Nuclear ¹H : Dissolvente : DMSO dg 6= 0,88 ppm N-(CH₂)₂-CH₃; tripleto (3H) & = 1,75 ppm N-(CH₂)₂-CH₂-CH₂-ftalimida; (2H), multipleto = 3,38 ppm (3H) , N-CH^, singuleto &= 3,62 ppm N-(CH₂)₃-CH₂ ftalimida (2H) tripleto

Infravermelho :

3100-2800 cm¹ : 9 CH 1680 cm¹ : V CO (SCON)

EXEMPLO 4 :

3-METIL-6-^2-[N-(3-FTALIMIDO-PROPIL)-AMINO]-ETILj-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 2, mas substituindo a N-(4-bromobutil)-ftalimida pela N-(3-bromopropil)-ftalimida, obtém-se o composto pretendido. Ressonância Magnética Nuclear ¹H : Dissolvente : DMSO dg &= 3,38 ppm, 3H, CH^, singuleto N-CH^

S= 3,78 ppm, 2H, N(CH₂)₂-ÇH₂ ftalimida Infravermelho :

3100-2800 cm¹ : 9 CH

1680 cm'¹ : 9 CO (SCON)

-34ç..

EXEMPLO 5 :

3-METIL-6-[2-[N-(3-FTALIMIDO-PROPIL)-N-n-PROPILAMINO]-ETILj-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 3, mas substituindo a 3-metil-6-^2-[N-(4-ftalimido-butil)-amino]-etilj-benzotiazolinona pela 3-metil-6-£2-[N-(3-ftalimido-propil)-amino]-etilj-benzotiazolinona obtida no Exemplo 4, obtém-se o composto pretendido.

Ressonância Magnética Nuclear ¹H : Dissolvente : DMSO d^

6= 0,89 ppm, 3H, N-C^-C^-CH^, tripleto & = 3,38 ppm, 3H, N-CH^, singuleto

Infravermelho :

3100-2800 cm^-1 : CH

1680 cm¹ : CO (SCON)

EXEMPLO 6 :

3-METIL-6-[2-[N-(2-FTALIMIDO-ETIL)-AMINO]-ETILj-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 2, mas substituindo a N-(4-bromo-butil)-ftalimida, pela N-(2-bromo-etil)-ftalimida e deixando o meio reaccional sob

agitação durante 40 horas, obtém-se o composto pretendido. Ressonância Magnética Nuclear : Dissolvente : DMSO dg

<5 = 3,39 ppm,	3H,	CH3, singuleto N-CH^
6 = 3,80 ppm,	2H,	N(CH2)q-CHq ftalimida
Infravermelho :
3100-28000111-1	: V	CH
1680 cm’1 : V	CO	(SCON)

EXEMPLO 7 :

3-METIL-6-^2-[N-(2-FTALIMIDO-ETIL)-Nn-PROPILAMINO]-ETIL -BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 3, mas substituindo a 3-metil-6-|*2-[N-(4-f talimido-butil)-amino]-etilj-benzotiazolinona pela 3-metil-6-f2-[N-(2-ftalimido-etil)-amino]-etilj-benzotiazolinona obtêm-se o composto pretendido.

Ressonância Magnética Nuclear ¹H : Dissolvente : DMSO dg & = 3,39 ppm, 3H, CH^, singuleto, N-CH^

Infravermelho :

3100-2800 cm^-1 : V CH

1680 cm'¹ : CO (SCON)

EXEMPLO 8 :

3-f4-|N-[2-(3-METIL-6-BENZOTIAZOLINONIL)-ETIL] -AMINoJ-BUTILJ-2,4-DIOXO-3-AZA-ESPIRO[4,5]DECANO

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 2, mas substituindo a N-(4-bromobutil)-ftalimida pela N-(4-bromobutil)-2,4-dioxo-3-aza-espiro[4,5]decano e deixando o meio reaccional sob agitação durante 24 horas obtém-se o composto pretendido.

Ressonância Magnética Nuclear ¹H : Dissolvente : DMSO d^ £⁼ 2,59 ppm, 4H, singuleto, N(CO-CHq)₂ 3,50 ppm, 3H, singuleto, N-CH^

Infravermelho :

3000-2800 cm¹ : CH

1600-1680 cm ¹ : ·^ CO (confondus)

EXEMPLO 9 :

[2-(3-METIL-6-BENZOTIAZOLINONIL)-ETIL]-N-PROPILAMINOj-BUTIL}-2,4-DIOXO-3-AZA-ESPIRO[4,5]DECANO

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 3, mas substituindo o composto obtido no Exemplo 2 pelo composto obtido no Exemplo 8, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 10 :

[2-(3-METIL-6-BENZOTIAZOLINONIL)-ETIL]-AMINO} BUTIL ]-2,4-DIOXO-3-AZA-BICICLO [3.3.0]OCTANO

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 2, mas substituindo a N-(4-bromo-butil)-ftalimida pela N-(4-bromo-butil)-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.3.0]octano e deixando o meio reaccional sob agitação durante 24 horas, obtém-se o composto pretendido.

Ressonância Magnética Nuclear ¹H : Dissolvente : DMSO d^ h= 3,39 ppm, 3H, N-CH^

6= 3,49 ppm, 2H, tripleto, CH^-N (azabiciclooctana) Infravermelho :

3100-2800 cm¹ : V CH

1680 cm¹ : CO (SCON)

EXEMPLO 11 :

3-METIL-6-^2-[N-[4-(4,4-DIMETIL-2,6-DIOXO-l-PIPERIDINIL)-BUTIL]-AMINO}-etilJ-benzotiazolinona

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 2, mas substituindo a N-(4-bromo-butil)-ftalimida pela N-(4-bromo-butil)-4,4-dimetil-2,6-dioxo-piperidina e deixando

o meio reaccional durante 24 horas sob agitação, obtém-se o composto pretendido.

Ressonância Magnética Nuclear ¹H : Dissolvente : DMSO dg è = 1,06 ppm, 6H, singuleto CÍCHg^ = 3,39 ppm, Ν-CHg 3H, singuleto

Infravermelho :

1680 cm¹ : CO (SCON)

EXEMPLO 12 :

3-METIL-2-{n-I4,4-DIMETIL-2-OXO-1-PIPERIDINIL)-BUTIL]-AMINO]-ETIL J-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 2, mas substituindo a N-(4-bromo-butil)ftalimida pela

I-(4-bromo-butil)-4,4-dimetil-2-oxo-piperidina e deixando o meio reaccional sob agitação durante 24 horas, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 13 :

3-METIL-6-^2-^N- [ 4 - (2-OXO-l-PIPERIDINIL) -BUTIL] -AMINO J-ETIL] -BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no

Exemplo 2, mas substituindo a N-(4-bromo-butil)ftalimida pela l-(4-bromo-butil)-2-oxo-piperidina e deixando o meio reaccional sob agitação durante 24 horas, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 14 :

3-METIL-6-[2-(N-METIL-N-BENZILAMINO)-ETIL]-BENZOTIAZOLINONA

Em um frasco de boca esmerilada de 100 ml adaptado a um refrigerador de refluxo, introduz-se 0,04 mole de N-metil-N-benzilaminae 0,02 mole de 3-metil-6-(2-bromo-etil)-benzotiazolinona previamente dissolvida em 120 ml de dioxano.

Aquece-se a refluxo durante 96 horas sob agitação magnética. Após arrefecimento, filtra-se a mistura reaccional e evapora-se depois o filtrado em banho-maria sob vácuo. Retoma-se o resíduo com 50 ml e alcaliniza-se com 10 ml de uma solução normal de hidróxido de sódio.

Extrai-se três vezes com 60 ml de clorofórmio. Reúne-se as soluções orgânicas, seca-se sobre cloreto de cálcio, filtra-se e evapora-se em banho-maria sob vácuo. Retoma-se o resíduo com éter de petróleo, isola-se, seca-se e recristaliza-se.

Ressonância Magnética Nuclear : Dissolvente : DMSO d&

-406= 2,22 ppm, N-CH₃ (CH^N-ÇH/, singuleto 3H

6= 3,37 ppm, N-CH₃ (benzotiazolinona) , singuleto 3H = 3,53 ppm, N-CHo-CgH^, 2H, singuleto

EXEMPLO 15 :

3-METIL-6-[2-(N-METIL-AMINO)-ETIL]-BENZOTIAZOLINONA (CLORIDRATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo o amoníaco pela N-metilamina, obtém-se o composto pretendido.

Ressonância Magnética Nuclear ¹H : Dissolvente : D₂q (cloridrato)

6= 2,84 ppm, singuleto, 3H, N-CH₃ <£= 3,29 ppm, singuleto, 3H, N-CH₃

Infravermelho :

3100-2600 cm¹ : NH e ύ CH

1680 cm’¹ : CO (SCON)

EXEMPLO 16 :

3-METIL-6-(2-ISOPROPILAMINOETIL)-BENZOTIAZOLINONA

Em um frasco de boca esmerilada de 250 ml equipado com um refrigerador de refluxo, introduz-se 0,2 mole de isopropilamina e 0,02 mole de 3-metil-6-(2-bromoetil)-benzotiazolinona previamente dissolvida em 120 ml de dioxano. Aquece-se durante dois dias a refluxo sob agitação magnética. Após arrefe cimento, evapora-se até ã secura, alcaliniza-se, extrai-se três vezes com clorofórmio, reune-se as fases orgânicas, seca-se sobre cloreto de cálcio e evapora-se. Retoma-se o resíduo em éter dietílico e adiciona-se 10 ml de éter anidro saturado de ácido clorídrico. Isola-se. Recristaliza-se.

Ressonância Magnética Nuclear : Dissolvente : D₂O (cloridrato) &= 1,45 ppm, dubleto, 6H, CH(CH₃)₂ J=6,5 Hz = 3,35 ppm, singuleto, 3H, N-CH^

Infravermelho :

3100-2650 cm : V NH e V CH 1680 cm^-1 : V CO (SCON)

EXEMPLO 17 :

3-METIL-6-(2-PROPILAMINOETIL)-BENZOTIAZOLINONA, CLORIDRATO

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 16, mas substituindo a isopropilamina pela n-propilamina, obtém-se o composto pretendido.

-hlX

Características espectrais :

Infravermelho :

3100-2650 cm'¹ : V NH e V CH 1680 cm¹ : >} CO (SCON)

EXEMPLO 18 :

3-METIL-6-[2-(N-METIL-N-CIANOMETIL-AMINO)-ETIL]-BENZOTIAZOLINONA

Em um balão dissolve-se 6,8 mmoles de 3-metil-6-[2-(N-metilamino)-etil-benzotiazolinona em 50 ml de dioxano na presença de 20 mmoles de cloroacetonitrilo, de 20 mmoles de carbonato de potássio e de uma quantidade catalítica de iodeto de potássio. Coloca-se a mistura reaccional sob agitação a 60° C durante 48 horas. Após arrefecimento evapora-se o dissolvente e extrai-se o meio reaccional, após adição de água, com clorofórmio. Lava-se, seca-se e evapora-se a fase orgânica, para se obter o composto pretendido após purificação mediante cromatografia em coluna de sílica seguida de cristalização. Ressonância Magnética Nuclear ¹H DMSO D6

6= 3,39 ppm, singuleto, 3H, N-CH^

Infravermelho :

1680 cm : CO (SCON)

EXEMPLO 19 :

3-METIL-6-^ 2-[N-METIL-N-(2-AMINO-ETIL)-AMINO]-ETILj-BENZOTIA-ZOLINONA

Em um frasco de boca esmerilada introduzem-se 6 mmoles de 3-metil-6-[2-(N-metilamino)-etil]-benzotiazolinona dissolvidas em 50 ml de dioxano, 20 mmoles de l-cloro-2-bromo-etano e 20 mmoles de carbonato de potássio. Coloca-se a mistura reaccional sob agitação durante 48 horas a uma temperatura de 60° C. Após arrefecimento, evapora-se a mistura reaccional e extrai-se o meio reaccional, após adição de água, com clorofórmio. Após lavagem, secagem e evaporação da fase orgânica, obtém-se a 3-metil-6-^*2-[N-metil-N-(2-cloroetil)-amino]-etilj -benzotiazolinona que se introduz em um frasco de boca esmerilada. Adiciona-se uma quantidade catalítica de iodeto de potássio e 25 ml de metanol e 10 ml de clorofórmio. Faz-se borbulhar uma corrente de amoníaco gasoso na solução até à saturação e adapta-se depois um refrigerador ascendente. Estahi liza-se a temperatura a 50° C com um banho de óleo e deixa-se depois sob agitação magnética durante 72 horas. Após arrefecimento, evapora-se a mistura reaccional em banho-maria sob vácuo. Tritura-se o resíduo com água destilada acidificada com uma solução de ácido clorídrico a 5 % e isola-se depois. Recupera-se o filtrado, lava-se com acetato de etilo e alcaliniza-se depois com uma solução de hidróxido de sódio a 10 Z.

-44ς.

Extrai-se com clorofórmio e deixa-se as duas fases sob agitação durante meia hora, lava-se a fase orgânica com água destilada e seca-se depois sobre cloreto de cálcio. Evapora-se em banho-maria sob vácuo, retoma-se depois com etanol absoluto, faz-se borbulhar uma corrente de ácido clorídrico gasoso e evapora-se depois até à secura em banho-maria sob vácuo. Seca-se e recristaliza-se depois.

Ressonância Magnética Nuclear ¹H &= 3,38 ppm, singuleto, 3H, N-CH^

Infravermelho :

1680 cm¹ : V CO (SCON)

EXEMPLO 20 :

3-METIL-6-J” 2- [N-METIL-N- [2 - (PARATOLIL-SULFONIL-AMINO) -ETIL] -AMINO]-ETILj-BENZOTIAZOLINONA

Dissolve-se 4 mmoles de 3-metil-6-^2-[N-metil-N-(2-amino-etil)-amino]-etilj-benzotiazolinona obtida no Exemplo 19, em 50 ml de diclorometano arrefecido com gelo, adiciona-se 11,4 mmoles de trietilamina, gota a gota, e depois 4 mmoles de cloreto de tosilo em solução em diclorometano.

Deixa-se a mistura reaccional sob agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente. Evapora-se então o dissolvente

-45ς.

e ο composto pretendido obtém-se após purificação mediante cromatografia em coluna de sílica.

Ressonância Magnética Nuclear : ¹H (CDCl^) &= 3,39 ppm, singuleto, 3H, N-CH^

Infravermelho :

1680 cm¹ : V CO (SCON)

EXEMPLO 21 :

3-METIL-6-[2-(N-PROPIL-N-CIANOMETILAMINO)-ETIL]-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 18, mas substituindo a 3-metil-6-[2-(N-metilamino)-etil]-benzotiazolinona pela 3-metil-6-[2-(N-propilamino)-etil]-benzotiazolinona, obtém-se o composto pretendido. Ressonância Magnética Nuclear : ¹H (CDCl^) £= 3,39 ppm, singuleto, 3H, N-CH^

Infravermelho :

1680 cm : V CO (SCON)

EXEMPLO 22 :

3-METIL-6-[2-[N-PROPIL-N-[2-AMINOETIL)-AMINO]-ETILJ-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 19, mas substituindo a 3-metil-6-[2-(N-metil-N-cianometil-amino)-etil]-benzotiazolinona pela 3-metil-6-[2-(N-propil-N-cianometil-amino)-etil]-benzotiazolinona, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 23 :

3-METIL-6-{2-[N-PROPIL-N-[2-(PARATOLIL-SULFONILAMINO)-ETIL]-AMINO]-ETIL]-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 20, mas substituindo a 3-metil-6-[2-(N-metil-N-(2aminoetil)-amino)-etil]-benzotiazolinona pela 3-metil-6-[2-(N-propil-N-(2-amino-etil)-amino)-etil]-benzotiazolinona, obtém-se o composto pretendido.

-47EXEMPLO 24 :

3-METIL-6-^2-[N-PROPIL N-[3-(PARATOLIL-SULFONIL-AMINO)-PROPIL]-AMINO]-ETIL}-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 19, mas substituindo o l-cloro-2-bromo-etano pelo l-cloro-3-bromo-propano e a 3-metil-6-[2-(N-metil-amino)-etil]-benzotiazolinona pela 3-metil-6-[2-(N-propilamino)-etil]-benzotiazolinona, obtém-se a 3-metil-6-^2-[N-metil-N-(3-aminopropil)-amino]-etilj-benzotiazolinona que se faz reagir, de acordo com o processo descrito no Exemplo 20, com o cloreto de tosilo para se obter o composto pretendido.

Ressonância Magnética Nuclear : (CDCl^) £ = 3,38 ppm, singuleto, 3H, N-CH^

Infravermelho :

1760 cm^-1 : CO (OCON)

EXEMPLO 25 -.

3-METIL-6-(2-[N-PROPIL-N [4-(PARATOLIL-SULFONILAMINO)-BUTIL]-AMINO]-ETIL}-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 24, mas substituindo o l-cloro-3-bromo-propano pelo 1-cloro-bromo-butano, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 26 :

3-METIL-6-[2-f[2-(3-HIDROXI-FENIL)-2-HIDROXI-ETIL]AMINO J-ETILJ-BENZOTIAZOLINONA (R,S)

Em um frasco de boca esmerilada de 250 ml equipado com um refrigerador, dissolve-se 4,2 g (0,022 mole, de Norfenil. efrina em 120 ml de etanol e 5,5 ml de trietilamina. Deixa-se sob agitação â temperatura ambiente durante 15 minutos e adicio na-se depois 5,4 g (0,02 mole) de 3-metil-6-(2-bromo-etil)-benzotiazolinona e 0,3 g (0,002 mole) de iodeto de potássio. Deixa-se durante 96 horas a refluxo sob agitação magnética com uma ampola de guarda de cloreto de cálcio. Arrefece-se o meio reaccional a 5° C, escorre-se o precipitado, seca-se e recrista liza-se depois com metanol.

Rendimento : 35 Z

Ponto de fusão : 171° C

Composição centesimal :

calculada : C 62,77 H 5,85 N 8,13 encontrada : C 62,48 H 6,02 N 8,13

Espectrometria em infravermelho :

3290 cm1	: 9	(0-H)
3120-3320	cm1		(N-H)
3100-2800	cm1		(C-H)
2750-2400	cm1		(NH+)
1680 cm-1	: V	(C=0)	-S-	CO-NR-
1600-1580	cm1		(C=C)	aromático

Espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear :

Dissolvente :

= 6 = = 6 = = ( =

DMSO d₆

2,67 a 2,79 ppm composto; (6H) 3(CH₂)

3,38	ppm singuleto; (3H)	nçh3
4,52	ppm tripleto; (1H)	CHOH
5,15	ppm sigal; (1H)	CHOH
6,53	a 7,49 ppm multipleto;	(7H) aromático
9,10	a 9,40 ppm sigal;	(1H)	(NH)

EXEMPLO 27 :

3-METIL-6-(2-DIPROPILAMINOETIL)-BENZOTIAZOLINONA (CLORIDRATO)

Em um frasco de boca esmerilada de 250 ml equipado com um refrigerador de refluxo, introduz-se 5,4 g (0,02 mole) de 3-metil-6-(2-bromo-etil)-benzotiazolinona previamente dissolvida em 120 ml de dioxano e 6 ml (0,044 mole) de dipropil^ amina. Aquece-se a refluxo sob agitação magnética durante 4 dias. Após arrefecimento, filtra-se a mistura reaccional e evapora-se depois o filtrado em banho-maria sob vácuo. Tritura-se o residuo com água destilada e extrai-se com acetato de etilo. Recupera-se a fase orgânica, evapora-se até à secura e retoma-se com uma solução de ácido clorídrico a 5 Z. Lava-se a fase aquosa ácida com acetato de etilo e alcaliniza-se depois com uma solução de hidróxido de sódio a 10 Z. Extrai-se

com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água destilada e seca-se depois sobre carbonato de potássio. Evapora-se o dissolvente em banho-maria sob vácuo. Retoma-se o resíduo com etanol absoluto, faz-se borbulhar uma corrente de ácido clorídrico gasoso e evapora-se depois até ã secura em banho-maria sob vácuo. Tritura-se com tolueno ou éter, escorre-se em seguida e seca-se. Cristaliza-se em acetona anidra. Rendimento : 48 Z

Ponto de fusão : 164°-165° C

Composição centesimai ·.

calculada : C 58,43 H 7,66 N 8,52 Cl 10,78 encontrado : C 58,37 H 7,65 N 8,51 Cl 10,90

Espectrometria em infravermelho :

3050-2850 cm¹ : 9 (C-H)

2800-2300 cm¹ : >> (NH+)

1680 cm¹ : V (C=0) -O-CO-NR1600-1580 cm ¹ : (C=C) aromático

Espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear :

Dissolvente : DMSO dg & = 0,95 ppm tripleto; (6H) 3(CHg) è= 1,74 ppm sextupleto; (4H) 2(CHg-CHg) £= 2,89 a 3,26 ppm compacto; (8H) CHg-CHg-N(CHg)g £= 3,42 ppm singuleto; (3H) NCHg 6 = 7,18 a 7,63 ppm multipleto; (3H) aromáticos 6 = 10,95 ppm sigal; (ΙΗ) (NH+)

EXEMPLO 28 :

DICLORIDRATO DE 3-METIL-6-f2-[4-(2,3,4-TRIMETOXI-BENZIL)-1-PIPERAZINIL]-ETILj -BENZOTIAZOLINONA

Em um frasco de boca esmerilada de 250 ml equipado com um refrigerador de refluxo, introduz-se 5,4 g (0,02 mole) de 3-metil-6-(2-bromo-etil)-benzotiazolinona previamente dissolvida em 150 ml de dioxano e depois 5,9 g (0,022 mole) de trimetazina e 1 g de trietilamina (0,01 mole). Aquece-se a refluxo sob agitação magnética durante 96 horas. Após arrefecimento, isola-se a mistura reaccional e evapora-se depois o filtrado em banho-maria sob vácuo. Retoma-se o resíduo com uma solução de ácido clorídrico a 5 Z. Lava-se a fase aquosa ácida com acetato de etilo e alcaliniza-se com uma solução de hidróxido de sódio a 10 Z. Extrai-se com éter, lava-se a fase orgânica com água destilada e seca-se, depois sobre cloreto de cálcio. Filtra-se e evapora-se até à secura em banho-maria sob vácuo. Retoma-se com etanol absoluto, faz-se borbulhar uma corrente de ácido clorídrico gasoso, escorre-se e seca-se depois. Recristaliza-se em metanol.

Rendimento : 52 Z

Ponto de fusão : 242° C

Peso molecular : 530,52 g/mole

Composição centesimal :

calculado : C 54,34 H 6,27 N 7,92 Cl 13,37 encontrado : C 53,80 H 6,20 N 7,79 Cl 13,35

Espectrometria em infravermelho :

3050-2800 cm'¹ : V (C-H)

2700-2100 cm^-1 : V (NH+)

1680 cm'¹ : V (C=O) -S-CO-N1600-1580 cm ¹ : V (C=C) aromático

Espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear :

Dissolvente : DMSO d,6 £= 3,14 a 3,61 ppm compacto; (12H) CHq-CH^-N e piperazina & = 3,39 ppm singuleto; (3H); NCH^ <£ = 3,75-3,81-3,86 ppm singuletos; (3x3H) OCH^ á= 4,19 ppm singuleto; (2H) N(CHq)-trimetoxibenzilo 6= 6,75 a 7,56 ppm multipleto; (5H) aromáticos &= 11,75 ppm sigal; (2H) (NH+)

EXEMPLOS 29 a 31 :

3-MET1L-6-[2-(4-ARIL-l-PIPERAZINIL)-ETIL]-BENZOTIAZOLINONA

Em um frasco de boca esmerilada de 250 ml equipado com um refrigerador de refluxo, introduz-se 5,4 g (0,02 mole) de 3-metil-6-(2-bromo-etil)-benzotiazolinona previamente dissol vida em 150 ml de dioxano e 0,022 mole de 4-aril-piperazina. Aquece-se a refluxo sob agitação magnética durante 96 horas.

Evapora-se a mistura reaccional em banho-maria sob vácuo, lava-se o resíduo com uma solução de ácido clorídrico a 5 Z e depois com água destilada, isola-se e lava-se com acetato de etilo. Seca-se e recristaliza-se.

EXEMPLO 29 :

3-METIL-6-^2-(4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL)-1-PIPERAZINIL]ETIL^ BENZOTIAZOLINONA MONOCLORIDRATO

Dissolvente de recristalização : propanol ou etanol

Rendimento : 50 7.

Ponto de fusão .· 236°-237° C

Peso molecular : 457,96 g/mole

Composição centesimal :

calculada : C 55,08 H 5,06 N 9,18 Cl 7,74 encontrada : C 54,98 H 5,12 N 9,03 Cl 7,81

Espectrometria em infravermelho :

3100-2800 cm^-1 : V (C-H)

2700-2300 cm¹ : V (NH+)

1680 cm¹ : 9 (C=0) -S-CO-N1600-1580 cm¹ : 9 (C=C) aromático

Espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear :

Dissolvente : DMSO d<

-54£ = 3,21 a 3,84 ppm compacto; (12H) Á = 3,39 ppm singuleto; (3H); NCH^ 6= 7,05 a 7,53 ppm multipleto; (7H) 8 = 11,32 ppm sigal; (ΙΗ) (NH+)

EXEMPLO 30 :

3-METIL-6-^2-[4-(2-METOXI-FENIL)-l-PIPERAZIN]ETILj-BENZOTIAZOLINONA MONOCLORIDRATO

Dissolvente de recristalização : Metanol

Rendimento : 55 %

Ponto de fusão : 250° C

Peso molecular : 419,98 g/mole

Composição centesimal :

calculada : C 60,06 H 6,24 N 10,01 Cl 8,44 encontrada : C 60,15 H 6,24 N 09,88 Cl 8,68

Espectrometria em infravermelho :

3000-2800 cm'¹ : V (C-H)

2750-2400 cm'¹ : V (NH+)

1680 cm¹ : V (C=0) -S-CO-NR1600-1580 cm'¹ : V (C=C) aromático

Espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear :

Dissolvente : DMSO dg

è = 3,07	a 3,63 ppm composto-,	(12H)	-ch2
6 = 3,42	ppm singuleto; (3H);	nch3
<$= 3,84	ppm singuleto; (3H);	och3
<5= 6,93	a 7,59 ppm multipleto;	(7H)	aromáticos

11,31 ppm sigal; (1H) (NH+)

EXEMPLO 31 :

3-METIL-6-f2-[4-(4-FLUOROFENIL)-1-PIPERAZINIL]ETILj-BENZOTIAZOLINONA DICLORIDRATO

Dissolvente de recristalização

Rendimento : 45 Z

Metanol

Ponto de fusão

234°-235° C

Peso molecular : 444,41 g/mole Composição centesimal :

calculada : C 54,05 encontrada : C 54,11

Espectrometria em infravermelho :

H 5,44 H5,45

N 9,45 N 9,48

Cl 15,96 Cl 15,81

3100-2800 cm: V (C-H)

2700-2100 cm^-1 : j (NH+)

1680 cm¹ : V (C=O) -O-CO-NR-1

1600-1580 cm ^r : V (C=C) aromático Espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear :

Dissolvente : DMSO dz

-56é = 3,26 a 3,82 ppm compacto; (12H) 6 = 3,42 ppm singuleto; (3H); NCH^ ó = 6,65 a 7,61 ppm multipleto; (7H) <$ = 11,82 ppm sigal; (2H) (NH+)

EXEMPLO 32 :

6-{2-[4-(3-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-1-PIPERAZINIL]-ETIL]-BENZOTIAZOLINONA

Em um frasco esmerilado de 250 ml equipado com um refrigerador de refluxo introduz-se 5,2 g (0,02 mole) de

6-(2-bromoetil)-benzotiazolinona previamente dissolvida em 150 ml de dioxano e depois 0,022 mole de 4-arilpiperazina e 0,2 g de iodeto de potássio. Aquece-se a refluxo sob agitação magnética durante 96 horas.

Evapora-se a mistura reaccional em banho-maria sob vácuo, tritura-se o precipitado em uma solução de ácido clorídrico a 5 Z, escorre-se e lava-se com água. Retoma-se o precipitado com uma solução aquosa de carbonato de sódio a 10 % e extrai-se com acetato de etilo; lava-se a fase orgânica com água e evapora-se depois o dissolvente. Dissolve-se o resíduo em um mínimo de etanol e faz-se borbulhar uma corrente de acido clorídrico gasoso e escorre-se depois o precipitado.

-57Retoma-se o precipitado carbonato de potássio e e lava-se o precipitado liza-se em propanol. Rendimento : 45 Z em água contendo 2 agita-se durante 1 com água destilada

a 2 horas. Isola-se

Seca-se e recristaPonto de fusão : 132° C

Peso molecular : 407,47 g/mole

Composição centesimal :

calculada : C 58,95 H 4,95 N 10,31 encontrada : C 59,02 H 4,76 N 10,28

Espectrometria em infravermelho :

3160 cm¹ : V (N-H)

3100-2800 cm¹ : V (C-H) -CH₂~

1680 cm¹ : V (C=0) -S-CO-NR1600-1580 cm ¹ : V (C=C) aromático

Espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear :

Dissolvente : DMSO d^ & = 2,39 a 3,51 ppm compacto; (12H) -CH₂ 6= 6,96 a 7,57 ppm multipleto; (7H) aromáticos 6= 11,75 ppm sigal; (IH) -NHEXEMPLO 33 :

3-METIL-6-(4-AMINOBUTIL)-BENZOTIAZOLINONA (CLORIDRATO)

Procedendo de acordo com o processo descrino no

1, mas substituindo a 3-metil-6-(2-bromoetil)-benzotiapela 3-metil-6-(4-clorobutil)-benzotiazolinona, a 3-metil-6-(4-amino-butil)-benzotiazolinona (cloriExemplo zolinona obtém-se drato).

EXEMPLOS 34 a 45 :

Procedendo de acordo com o processo descrito nos Exemplos 2 a 13, mas substituindo a 3-metil-6-(2-amino-etil)-benzotiazolinona pela 3-metil-6-(4-aminobutil)-benzotiazolinona do Exemplo 33, obtém-se :

EXEMPLO 34 :

3-METIL-6- 4-[N-(4-FTALIMIDO-BUTIL)-AMINO] - BUTIL-BENZOTIAZOLINONA

EXEMPLO 35 :

3-METIL-6- 4-[N-(4-FTALIMIDOBUTIL)-N-n-PROPILAMINO]-BUTIL -BENZOTIAZOLINONA

EXEMPLO 36

3-METIL-6- 4-[N-(3-FTALIMIDOPROPIL)-AMINO]-BUTIL -BENZOTIAZOLINONA

-59/ j

K.

EXEMPLO 37 :

3-METIL-6-^4-[N-(3-FTALIMIDOPROPIL)-N-PROPILAMINO]-BUTIlJ -BENZOTIAZOLINONA

EXEMPLO 38 :

3-METIL-6-{4-[N-(2-FTALIMIDOETIL)-Nn-PROPILAMINO]-BUTILj-BENZOTIAZOLINONA

EXEMPLO 39 :

3-METIL-6-[4-[N-(2-FTALIMIDOETIL)-AMINO]-BUTILJ-BENZOTIAZOLINONA

EXEMPLO 40 :

³ ~{ 4 /N-1⁴ - ( 3 -METIL- 6 -BENZOTIAZOLINONA-IL ) -BUTIL ] -AMINoJ -BUTILj-2,4-DIOXO-3-AZAESPIRO[4,5]DECANO

-60EXEMPLO 41 :

3-f 4-{ N- [4-(3-METIL-6-BENZOTIAZOLINONA-IL) -BUTIL] -Nn-PROPILAMINO}-BUTIL}-2,4-DIOXO-3-AZAESPIRO[4,5]DECANO

EXEMPLO 42 :

3-[4-fNI4-(3-METIL-6-BENZOTIAZOLINONA-IL)-BUTIL]-AMINO]-BUTIL]-2,4-DIOXO-3-AZABICICLO-[3.3.0]-OCTANO

EXEMPLO 43 ·.

3-METIL-64-{N-[4-(4,4-DIMETIL-2,6-DIOXO-l-PIPERIDIN-IL)-BUTIL]-AMINO]-BUTILJ-BENZOTIAZOLINONA

EXEMPLO 44 :

3-METIL-6-/4-f N-[4-(4,4-DIMETIL-2-OXO-1-PIPERIDIN-IL)-BUTIL]-AMINO] -BUTIL J-BENZOTIAZOLINONA

EXEMPLO 45 :

3-METIL-6-J4-fN-[4-(2-OXO-l-PIPERIDIN-IL)-BUTIL]-AMINOj-BUTIL}-BENZOTIAZOLINONA

EXEMPLO 46 :

3-METIL-6-[4-(N-METIL-N-BENZIL-AMINOBUTIL]-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 14, mas substituindo a 3-metil-6-[2-bromoetil)-benzotiazolinona pela 3-metil-6-(4-bromobutil)-benzotiazolinona, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 47 :

3-METIL-6-[4-N-METIL-AMINOBUTIL]-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 15, mas substituindo a 3-metil-6-[2-(N-metil-N-benzil-amino)-etil]-benzotiazolinona pela 3-metil-6-[4-(N-metil-N-benzilamino)-butil]-benzotiazolinona obtida no exemplo anterior, obtém-se o composto pretendido.

-62EXEMPLOS 48 a 50 :

Procedendo de acordo com o processo descrito nos Exemplos 18 a 20, mas substituindo a 3-metil-6-[2-(N-metilamino) -etil] -benzotiazolinona pela 3-metil-6-[4-(N-metilamino)-butil]-benzotiazolinona obtém-se :

EXEMPLO 48 :

3-METIL-6-[4-(N-METIL-N-CIANOMETILAMINO)-BUTIL]-BENZOTIAZOLINONA

EXEMPLO 49 :

3-METIL-6-f 4-[N-METIL-N(2-AMINOETIL)-AMINO] -BUTILj-BENZOTIAZOLINONA

EXEMPLO 50 :

3-METIL-6-/4-[N-METIL-N[2-PARATOLILSULFONIL-AMINO]-ETIL]-AMINO]-BUTILj-BENZOTIAZOLINONA

EXEMPLO 51 :

7-f 2- [N-(4-FTALIMIDO-BUTIL) -AMINO] -ETIlJBENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 2, mas substituindo a 3-metil-6-(2-aminoetil)-benzotiazolinona pela 7-(2-amino-etil)-benzotiazolinona descrita no Exemplo 8 do pedido de patente de invenção europeia 174811, obtém-se o composto pretendido.

Procedendo de acordo com o processo descrito nos Exemplos 3 a 13, mas utilizando como composto inicial a

7-(2-amino-etil)-benzotiazolinona, obtém-se :

EXEMPLO 52 :

7-f 2-[N- (4-FTALIMIDOBUTIL) -Nn-PROPILAMINO] -ETIL] -BENZOTIAZOLINONA

EXEMPLO 53 :

7-f 2-[N-(3-FTALIMIDOPROPIL)-AMINO] -ETIL]-BENZOTIAZOLINONA

-64h.

EXEMPLO 54 :

7-f2-[N-(3-FTALIMIDOPROPIL)-Nn-PROPILAMINO]-ETILj-BENZOTIAZOLINONA

EXEMPLO 55 :

7-f2-[-(2-FTALIMIDOETIL)-AMINO]-ETILj-BENZOTIAZOLINONA

EXEMPLO 56 :

7-f 2-[N-(2-FTALIMIDOETIL)-Nn-PROPILAMINO]-ETILj-BENZOTIAZOLINONA

EXEMPLO 57 :

3-f 4-{N-[2-(7-BENZOTIAZOLINONA-IL)-etil]-AMINOj-BUTIL]-2,4-DIOXO-3-AZA-ESPIRO [4,5] DECANO

EXEMPLO 58 :

- f 4 -f N- [ 2 - (7-BENZOTIAZOLINONA-IL)-ETIL]-Nn-PROPILAMINOj-BUTIL}2,4-DIOXO-3-AZAESPIRO[4,5]DECANO

EXEMPLO 59 :

3-/4-/N-[2-(7-BENZOTIAZOLINONA-IL)-ETIL]-AMINOj-BUTIL}-2,4-DIOXO-3-AZA-BICICLO[3.3.0]OCTANO

EXEMPLO 60 :

7-{2-f N-[4-(4,4-DIMETIL-2,6-DIOXO-I-PlPERIDIN-IL)-BUTIL]-AMINO}-ETIL J-BENZOTIAZOLINONA

EXEMPLO 61 :

7-f2-^N-[4-(4,4-DIMETIL-2-OXO-1-PIPERIDIN-IL)-BUTIL]-AMINO}-ETIL}-BENZOTIAZOLINONA

7-Í2-/N- [ 4- (2-OXO-l-PIPERIDIN-IL) -BUTIL] -AMINO}-ETIL] -BENZOTIAZOLINONA

EXEMPLO 62 :

EXEMPLO 63 :

4-METIL-7-(4-AMINO-BUTIL)-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo a 3-metil-6-(2-bromoetil)-benzotiazolinona pela 4-metil-7-(4-bromo-butil)-2,3-di-hidro-3-oxo-benzoxazina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLOS 64 a 75 :

Procedendo de acordo com o processo descrito nos Exemplos 2 a 13, mas utilizando a 7-(4-aminobutil)-4-metil-2,3-di-bidro-3-oxo-benzoxazina em vez da 3-metil-6-(2-bromo-etil)-benzotiazolinona, obtém-se :

EXEMPLO 64 :

4-METIL-7-f4-[N-(4-FTALIMIDOBUTIL)-AMINO]-BUTILp,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 65 :

4-METIL-7-{ 4- [N- (4-FTALIMID0BUTIL)-N~n-PR0PILAMIN0] -BUTILj-2,3-DI-HIDR0-3-0X0-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 66 :

4-METIL-7-{4-[N-(3-FTALIMIDOPROPIL)-AMINO]-BUTILj - 2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 67 :

4-METIL-7-f 4-[N-(3-FTALIMIDOPROPIL)Nn-PROPILAMINO]-BUTIL]2,3-DI-HIDR0-3-0X0-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 68 :

4-METIL-7 - (4- [N- (2-FTALIMIDOETIL) -AMINO] -BUTIL] 2,3-DI-HIDRO-3-0X0-1,4-BENZOXAZINA

4-METIL-7-[4-[N-(2-FTALIMIDOETIL)-Nn-PROPILAMINO]-BUTIL]-2,3-DI-HIDR0-3-0X0-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 69 :

EXEMPLO 70 :

3-[4-{Ν-[4-(4-METIL-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINONA-7-IL)-BUTIL1-AMINOJ-BUTIL]-2,4-DIOXO-3-AZAESPIRO]4,5]DECANO

EXEMPLO 71 :

3-/4-£n-[4-(4-METIL-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINONA-7-IL)-BUTIL]-Nn-PROPILAMINO]-BUTILJ2,4-DIOXO-3-AZAESPIRO[4, 5 ] DECANO

EXEMPLO 72 :

3-f4-fN-[4-(4-METIL-2,3-DI-HIDRO-3-0X0-1,4-BENZOXAZINON-7-IL)-BUTIL]AMINO]-BUTIL}2,4-DIOXO-3-AZA-BICICLO[3.3.0]OCTANO

4-METIL-7-/4-{N-[4-(4,4-DIMETIL-2,6-DIOXO-1-PIPERIDIN-IL)-BUTIL]-AMINO}-BUTIL}2,3-DI-HIDRO-3-0X0-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 73 :

EXEMPLO 74 :

4-METIL-7-f4-{N-[4-(4,4-DIMETIL-2-OXO-1-PIPERIDIN-IL)-BUTIL]-AMINO}-BUTIL}-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 75 :

4-METIL-7-f4-ÍN-[4-(2-OXO-1-PIPERIDIN-IL)-BUTIL]-AMINOj-BUTIL]-AMINO}-BUTILJ-2,3-DI-HIDRO-3-0X0-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLOS 76 a 79 :

Utilizando no processo descrito nos Exemplos 14 a 17 a 4-metil-7-(4-bromobutil)-2,3-di-hidro-3-oxo-l,4-benzoxazina como composto inicial em vez da 3-metil-6-(2-bromo-etil)-benzotiazolinona, obtém-se :

EXEMPLO 76 :

A 4-METIL-7-[4-(N-METIL-N-BENZILAMINO)-BUTIL]-2,3-DI-HIDRO-3-0X0-1,4-BENZOXAZINA que por hidrogenação catalítica leva a :

EXEMPLO 77 :

4-METIL-7-[4-(N-METILAMINO)-BUTIL]-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 78 :

4-METIL-7-(4-ISOPROPIL-AMINO-BUTIL)2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 79 :

4-METIL-7-(4-n-PROPIL-AMINO-BUTIL)2,3-DI-HIDRO-3-0X0-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 80 :

4-METIL-7- [ 4- (N-METIL-N-CIANOMETIL-AMINO) -BUTIL) -2,3-DI-HIDRO-3-OXO-l,4-BENZOXAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 18, mas substituindo a 3-metil-6-[2-(N-metilamino)-etil]-benzotiazolinona pela 4-metil-7-[4-(N-metil-amino)-71-butil]-2,3-di-hidro-3-oxo-l,4-benzoxazina, composto pretendido.

obtém-se

Procedendo de acordo com o processo descrito nos Exemplos 19 e 20 utilizando o composto do Exemplo 80, obtém-se :

EXEMPLO 81 :

4-METIL-7-f 4- [N-METIL-N- (2-AMINO-ETIL) -AMINO] -BUTIL] 2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 82 :

4-METIL-7-/4- [N-METIL-N- [ 2 (PARATOUL-SULFONILAMINO) -ETIL] -AMINO]-BUTIL)-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 83 :

4-METIL-7- [4- [Nn-PROPIL-N- [3- (PARATOLIL-SULFONILAMINO) -PROPIL] -AMINO]-BUTIL)2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 24, mas substituindo a 3-metil-6-(2-propilamino-etil)-72-

-benzotiazolinona pela 4-metil-7-(4-propilamino-butil)-2,3-di-hidro-3-oxo-l,4-benzoxazina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 84 :

4-METIL-7-{4-[Nn-PROPIL-N-[4-(PARATOLIL-SULFONILAMINO)-BUTIL]-AMINO]-BUTILJ-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 83, mas substituindo o l-cloro-3-bromo-propano pelo l-cloro-4-bromo-butano, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLOS 85 a 89 :

Procedendo de acordo com o processo descrito nos Exemplos 26 e 28 a 32, mas substituindo a 3-metil-6-(2 -bromo-etil)-benzotiazolinona pela 4-metil-7-(4-bromo-butil)-2,3-di-hidro-3-oxo-l,4-benzoxazina, obtém-se :

EXEMPLO 85 :

4-METIL-7-{4-[[2-(3-HIDROXIFENIL)-2-HIDROXI-ETIL]-AMINO-BUTILj-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 86 :

4-METIL-7-/4-[4-(2,3,4-TRIMETOXIBENZIL)-1-PIPERAZIN-IL)-BUTILj-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA, DICLORIDRATO

EXEMPLO 87 :

4-METIL-7-/4-[4-(3-TRIFLUOROMETIL)-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL)-BUTILj-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA, MONOCLORIDRATO

EXEMPLO 88 :

4-METIL-7-^4-[4-(2-METOXI-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL)]-BUTILj-2,3-DI-HIDR0-3-0X0-1,4-BENZOXAZINA, MONOCLORIDRATO

4-METIL-7-f 4-[4-(4-FLUOROFENIL)-1-PIPERAZIN-IL]-BUTIL}-2,3-DI-HIDRO-3-0X0-1,4-BENZOXAZINA, MONOCLORIDRATO

EXEMPLO 89 :

EXEMPLO 90 :

7-(2-AMINOETIL)-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

Em um frasco de boca esmerilada de 250 ml, dissolve -se 0,01 mole de 7-(2-bromoetil)-3-oxo-2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina e 0,3 g de iodeto de potássio em 30 ml de dimetilformamida.

Faz-se borbulhar uma corrente de amoníaco gasoso na solução até à saturação e adapta-se um refrigerador de refluxo. Estabiliza-se a temperatura a 50° C com um banho de óleo e deixa-se depois sob agitação magnética durante 72 horas. Após arrefecimento, evapora-se a mistura reaccional em banho-maria sob vácuo. Tritura-se o residuo em água destilada acidificada com uma solução de ácido clorídrico a 5 % e isola-se, depois. Recupera-se o filtrado, lava-se com acetato de etilo e alcaliniza-se depois com uma solução de hidróxido de sódio a 10 Z. Extrai-se com clorofórmio deixando-se as 2 fases sob agitação durante 15 minutos, lava-se a fase orgânica com ãgua destilada e seca-se sobre cloreto de cálcio. Evapora-se em banho-maria sob vácuo, retoma-se com etanol absoluto, faz-se borbulhar uma corrente de ácido clorídrico gasoso e evapora-se depois até ã secura em banho-maria sob vácuo. Seca-se e recristaliza-se depois.

EXEMPLO 91 :

4-METIL-7-(2-PROPIL-AMINO-ETIL)-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito na Preparação 9, mas substituindo a 6-(2-bromo-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina pela 4-metil-7-(2-bromo-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLOS 92 a 103 :

Procedendo de acordo com o processo descrito nos Exemplos 2 a 13, mas utilizando a 7-(2-amino-etil)-4-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina em vez da 3-metil-6-(2-bromoetil)-benzotiazolinona, obtém-se :

4-METIL-7-f2-[N-(4-FTALIMIDO - BUTIL)-AMINO]-ETILJ-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 92 :

EXEMPLO 93 :

4-METIL-7-f 2- [N- (4-FTALIMIDOBUTIL) -Nn-PROPILAMINO] -ETIL}3-OXO-2,3-DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 94 :

4-METIL-7-f2-[N-(3-FTALIMIDOPROPIL)-AMINO]-ETILj-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 95 :

4-METIL-7-f2-[N-(3-FTALIMIDOPROPIL)-Nn-PROPILAMINO]-ETILj-3-0X0-2,3-DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

4-METIL-7-f 2- [N- (2-FTALIMID0ETIL)AMIN0] -ETILJ-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 96 :

EXEMPLO 97 :

4-METIL-7-f 2-[N-(2-FTALIMIDOETIL)-Nn-PROPILAMINO]-ETILJ-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 98 :

³'Í⁴'Í^N-[2‘⁽⁴'^METIL“^3_OXO“²’^{3_DI_HIDRO 1}’^{4 BENZOXAZINA_7}~^IL>^-

-ETIL]-AMINOj-BUTILj-2,4-DIOXO-3-AZAESPIRO[4,5JDECANO

EXEMPLO 99 :

3-{4-f N-[2-(4-METIL-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZINA-7-IL)-ETIL]-N-n-PR0PILAMIN0jBUTIL}2,4-DIOXO-3-AZAESPIRO-[4,5]DECANO

3-f4-fN-[2-(4-METIL-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZIN-7-IL)-ETIL]-AMIN0j-BUTIL}-2,4-DIOXO-3-AZA-BICICLO[3.3.0]OCTANO

EXEMPLO 100 :

EXEMPLO 101 :

4-METIL-7-f2-fN-[4-(4,4-DIMETIL-2,6-DIOXO-l-PIPERIDIN-IL)-BUTIL]-AMINO}-ETILJ-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 102 :

4-METIL-7-f2-fN-[4-(4,4-DIMETIL-2-OXO-l-PIPERIDIN-IL)-BUTIL]AMINO}-ETIL}-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 103 :

4-METIL-7-f2-fN-[4-(2-OXO-l-PIPERIDIN-IL)-BUTIL]-AMINO}-ETIL}-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 104 :

-METIL- 7 - [ 2 - (N-PROPIL-N-CIANOMETIL-AMINO)-ETIL ] - 3 -OXO- 2,3-DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 18, mas substituindo o 3-metil-6-[2-(N-metil-amino)-etil]-benzotiazolinona pela 4-metil-7-[2-(N-propil-amino)-79-

-etil]-3-οχο-2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina, obtém-se o composto pretendido.

Procedendo de acordo com o processo descrito nos Exemplos 19 e 20 utilizando o composto do Exemplo 104 obtém-se respectivamente :

EXEMPLO 105 :

4-METIL-7-{2-[N-PROPIL-N-(2-AMINO-ETIL)]-AMINO]ETILj-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 106 :

4-METIL-7-^2-[N-PROPIL-N-[2-PARATOLILSULFONILAMINO)-ETIL])-AMINO]-ETIL)-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 107

4-METIL-7-{2- [N-PROPIL-N- [3- (PARATOLIL-SULFONILAMINO) -PROPIL] -AMINO]-ETILJ-3-0X0-2,3 - DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 24, mas substituindo a 3-metil-6-(2-propilamino-etil)-80-

-benzoxazina pela 4-metil-7-(2-propilamino-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 108 :

4-METIL-7-f2-[N-PROPIL-N-[4-PARATOLIL-SULFONILAMINO)-BUTIL]-AMINO]-ETILJ-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 107, mas substituindo o l-cloro-3-bromo-propano pelo l-cloro-4-bromo-butano, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 109 :

6-(2-AMINOETIL)-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZINA

Em um frasco de boca esmerilada de 250 ml, dissolve-se, 0,01 mole de 6-(2-bromo-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina e 0,3 g de iodeto de potássio em 30 ml de dimetilformamida.

Faz-se borbulhar uma corrente de amoníaco gasoso na solução até à saturação e adapta-se um refrigerador de refluxo. Estabiliza-se a temperatura a 50° C com um banho de óleo e

deixa-se depois sob agitação magnética durante 72 horas. Após arrefecimento, evapora-se a mistura reaccional em banho-maria sob vácuo. Tritura-se o resíduo com água destilada acidifica-se com uma solução de HCl a 5 % e depois escorre-se. Recupera-se o filtrado, lava-se com acetato de etilo e alcaliniza-se depois com uma solução de hidróxido de sódio a 10 %. Extrai-se com clorofórmio deixando as 2 fases sob agitação durante 30 minutos, lava-se a fase orgânica com água destilada e seca-se depois sobre cloreto de cálcio. Evapora-se em banho-maria sob vácuo e retoma-se com etanol absoluto, faz-se borbulhar uma corrente de ácido clorídrico gasoso e evapora-se depois até à secura em banho-maria sob vácuo. Seca-se e recristaliza-se.

EXEMPLOS 110 a 121 :

Procedendo de acordo com o processo descrito nos Exemplos 2 a 13, mas utilizando a 6-(2-amino-etil)-3-oxo-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina em vez da 3-metil-6-(2-bromoetil)-benzotiazolinona, obtém-se :

EXEMPLO 110 :

6-f2- [N- (4-FTALIMIDOBUTIL) -AMINO] -ETILJ-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 111 :

6-f 2-[N-(4-FTALIMIDOBUTIL)-N-n-PROPILAMINO]-ETIL}-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 112 :

6-{2-[N-(3-FTALIMIDOPROPIL)-AMINO]-ETIL}-3-0X0-2,3-DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 113 :

6-f2-[N-(3-FTALIMIDOPROPIL)-Nn-PROPILAMINO]-ETIL}-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 114 :

6-/2-[N-(2-FTALIMIDOETIL)-AMINO]-ETILj-3-0X0-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 115 :

6-/2-[N-(2-FTALIMIDOETILIL)-Nn-PROPILAMINO]-ETIL]-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 116 :

3-/4-(N-[2-(3-OXO-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZIN-6-IL)-ETIL]-AMINO]-BUTIL]-2,4-DIOXO-3-AZAESPIROÍ 4,5]DECANO

EXEMPLO 117 :

3-/4-{n~[2-(3-OXO-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZIN-6-IL)-ETIL]-N-n-PR0PILAMIN0]-BUTIL]-2,4-DIOXO-3-AZAESPIRO[4,5]DECANO

EXEMPLO 118 :

3-£4-[N-[2-(3-OXO-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZIN-6-IL)-ETIL]-AMINO]-BUTILj-2,4-DIOXO-3-AZA-BICICLO-[3.3.0]-OCTANO

(

EXEMPLO 119 :

6-|2-fΝ-[4-(4,4-DIMETIL-2,6-DIOXO-l-PIPERIDIN-IL)-BUTIL]-AMINOj-ETIL}-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 120 :

2-{N-[4-(4,4-DIMETIL-2-OXO-1-PIPERIDIN-IL)-BUTIL]-AMINO}-ETILJ-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 121 :

6-^2-} N-[4-(2-OXO-1-PIPERIDIN-IL)-BUTIL]-AMINO}-ETIL}-3-0X0-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 122 :

6- [2- (N-METIL-N-CIANO-METIL-AMINO) -ETIL] -3-OXO-2,3-DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 18, mas utilizando a 3-metil-6-[2-(N-metilamino)-etil] -benzoxazina, pela 6-[2-(N-metil-amino)-etil]-3-oxo-2,3-di-85/

-hidro-1,4-benzoxazina, obtém-se o composto pretendido.

Procedendo de acordo com o processo descrito nos Exemplos 19 a 20, mas utilizando o composto obtido no Exemplo 122, obtém-se :

EXEMPLO 123 :

6-f 2-[N-PROPIL-N-(2-AMINO-ETIL)-AMINO]-ETILJ-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 124 :

6-f 2-[N-PROPIL-N-[2(PARATOLILSULFONILAMINO)-ETIL]-AMINO]-ETIL}-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

EXEMPLO 125 :

6-f2-[Nn-PROPIL-N-[3-(PARATOLIL-SULFONIL-AMINO)PROPIL]-AMINO]-ETIL J-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-l,4-BENZOXAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 24, mas substituindo a 3-metil-6-(2-propilamino-etil)-benzotiazolinona pela 6-(2-propilamino-etil)-3-oxo-2,3-di-86-

-hidro-1,4-benzoxazina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 126 :

6-^2-[Nn-PROPIL-N-[4-(PARATOLIL-SULFONIL-AMINO)-BUTIL]-AMINO]-ETILJ-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-1,4-BENZOXAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 125, mas substituindo o l-cloro-3-bromo-propano pelo l-cloro-4-bromo-butano, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 127 a 130 :

Procedendo de acordo com o processo descrito nos Exemplos 28 a 31, mas substituindo a 3-metil-6-(2-bromo-etil)-benzotiazolinona pela 3-metil-6-(4-bromobutil)-benzotiazolinona, obtém-se respectivamente :

EXEMPLO 127 :

3-METIL-6-{4-[4-(2,3, 4-TRIMETOXIBENZIL)-1-PIPERAZIN-IL]-BUTIL}-BENZOTIAZOLINONA, DICLORIDRATO

EXEMPLO 128 :

3-METIL-6-J4-[4-[3-TRIFLUOROMETILFENIL)-1-PIPERAZIN-IL]-BUTILj- BENZOTIAZOLINONA, MONOCLORIDRATO

EXEMPLO 129 :

3-METIL-6-^4-[4-(2-METOXIFENIL)-1-PIPERAZIN-IL]-BUTIL}-BENZOTIAZOLINONA, MONOCLORIDRATO

EXEMPLO 130 :

3-METIL-6-[4-[4-(4-FLUOROFENIL)-1-PIPERAZIN-IL]-BUTIL}-BENZOTIA ZOLINONA

EXEMPLO 131 :

6-f4-[4-(2-METOXI-FENIL)-1-PIPERAZINIL]-BUTIL}-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 30, mas substituindo a 6-(2-bromoetil)-benzotiazolinona pela 6-(4-bromobutil)-benzotiazolinona, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 132 :

6-METIL-6-{2-[N-[4-(1,1-DIÕXIDO-3-OXO-2.3-DI-HIDRO-2-BENZISOTIAZOLIL)-BUTIL]-AMINO]-ETIL}-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 2, mas substituindo a N-(4-bromo-butil)-ftalimida pelo 1,l-dióxido-3-oxo-2,3-di-hidro-2-(4-bromo-butil)-benzisotiazol, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 133 :

3-METIL-6-{2-[N-[4-(1,l-DIÕXIDO-3-0X0-2,3-DI-HIDRO-2-BENZISOTIAZOLIL)-BUTIL]-Nn-PROPIL-AMINO]-ETIL}-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 3, mas utilizando o composto obtido no Exemplo 132 em vez da 3-metil-6-y2-[N-(4-f talimido-butil)amino]-etil}-benzotia zolinona, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 134 :

3-METIL-6-f2-[N-[3-(1,1-DIÕXIDO-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-2-BENZISOTIAZOLIL)-PROPIL]-AMINO-]-ETIL]-BENZOTIAZOLINONA

Substituíndo no processo descrito no Exemplo 2 a N-(4-bromo-butil)-ftalimida pelo 1,l-dióxido-3-oxo-2,3-di-hidro-2-(3-bromopropil)-benzisotiazol, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 135 :

3-METIL-6-^2-[N-[3-(1,1-DIÓXIDO-3-0X0-2,3-DI-HIDRO-2-BENZISOTIAZOLIL)-PROPIL]-Nn-PROPIL-AMINO]ETILj-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 3, mas utilizando o composto obtido no Exemplo 134 em vez da 3-metil-ó-f2-[N-(4-ftalimidobutil)-amino]-etilj-benzotia zolinona, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 136 :

3-METIL-6-f2-[N-[2-(1,l-DIÕXIDO-3-0X0-2,3-DI-HIDRO-2-BENZISOTIAZOLIL)-ETIL]-AMINO]-ETILJ-BENZOTIAZOLINONA

Substituindo no processo descrito no Exemplo 2 a N-(4-bromobutil)-ftalimida pelo 1,l-dióxido-3-oxo-2,3-di-hidro-2-(2-bromo-etil)-benzisotiazol, obtém-se o composto pretendido.

-90EXEMPLO 137 :

3-METIL-6-[2-[N-[2-(1,1-DIÕXIDO-3-OXO-2,3-DI-HIDRO-2-BENZISOTIAZOLIL)-ETIL]-Nn-PROPIL-AMINO-]-ETIL-}-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 3, mas substituindo a 3-metil-6-(2-[4-ftalimido-butil)-amino]-etilj-benzotiazolinona pelo composto obtido no Exemplo 136, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 138 :

3-METIL-6-(4-AMINOBUTIL)-BENZOXAZOLINONA (CLORIDRATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo a 3-metil-6-(2-bromoetil)-benzotiazolinona pela 3-metil-6-(4-clorobutil)-benzoxazolinona, obtém-se a 3-metil-6-(4-amino-butil)-benzoxazolinona (cloridrato) .

EXEMPLOS 139 a 150 :

Procedendo de acordo com o processo descrito nos Exemplos 2 a 13, mas substituindo a 3-metil-6-(2-amino-etil)-91-benzotiazolinona pela 3-metil-6-(4-amino-butil)-benzotiazolinona do Exemplo 138, obtém-se :

EXEMPLO 139 :

3-METIL-6-f4-[N-(4-FTALIMIDO-BUTIL)-AMINO]-BUTILJBENZOXAZOLINONA

EXEMPLO 140 :

3-METIL-6-f4-[N-(4-FTALIMIDOBUTIL)-N-n-PROPILAMINO]-BUTILJ-BENZOTIAZOLINONA

EXEMPLO 141 :

3-METIL-6-f4-[N-(3-FTALIMIDOPROPIL)-AMINO]-BUTILj-BENZOXAZOLINONA

EXEMPLO 142 :

3-METIL-6-^4-[N-(3-FTALIMIDOPROPIL)-N-PROPILAMINO]-BUTIL}-BENZOXAZOLINONA

-92ζ

EXEMPLO 143 :

3-METIL-6- f 4- [N- (2-FTALIMIDOETIL)Nn-PROPILAMINO] -BUTIL}-BENZOXAZOLINONA

EXEMPLO 144 :

3-METIL-6-{4-[N-(2-FTALIMIDOETIL)-AMINO]-BUTIL)BENZOXAZOLINONA

EXEMPLO 145 :

3-f4-fN-[4-(3-METIL-6-BENZOXAZOLINON-IL)-BUTIL]-AMINOJ-BUTILJ-2,4-DIOXO-3-AZAESPIRO-[4,5]DECANO

EXEMPLO 146 :

3-{4-fN-[4-(3-METIL-6-BENZOXAZOLINON-IL)-BUTIL]-Nn-PROPILAMINO]-BUTILJ-2,4-DIOXO-3-AZAESPIRO-[4,5]-DECANO

EXEMPLO 147 :

3-[4-fN[4-(3-METIL-6-BENZOXAZOLINON-IL)BUTIL]-AMINO]-BUTIL}-2,4-DIOXO-3-AZABICICLO-[3.3.0]-OCTANO

-93EXEMPLO 148 :

3-METIL-6-f4-{N-[4-(4,4-DIMETIL-2,6-DIOXO-l-PIPERIDIN-IL)-BUTIL]-AMINO}-BUTILJ-BENZOXAZOLINONA

EXEMPLO 149 :

3-METIL-6-(4-fN-[4-(4,4-DIMETIL-2-OXO-1-PIPERIDIN-IL)-BUTIL]-AMINO}-BUTILj-BENZOXAZOLINONA

EXEMPLO 150 :

3-METIL-6-{4-(n-[4-(2-0X0-1-PIPERIDIN-IL)-BUTIL]-AMINO}-BUTIL}BENZOXAZOLINONA

EXEMPLOS 151 a 162 :

Procedendo de acordo com o processo descrito nos Exemplos 2 a 13, mas substituindo a 3-metil-6-(2-amino-etil)-benzotiazolinona pela 3-metil-6-(2-aminoetil)-benzoxazolinona descrita no pedido de patente de invenção europeia EP 110.781, obtém-se :

-94EXEMPLO 151 :

3-METIL-6-f 4-[Ν-(4-FTALIMIDO-BUTIL)-AMINO]-ETILj-BENZOXAZOLINONA

EXEMPLO 152 :

3-METIL-6-f4-[N-( 4-FTALIMIDOBUTIL)N-n-PROPILAMINO]-ETILj-BENZOXAZOLINONA

EXEMPLO 153 :

3-METIL-6-/4-[N-(3-FTALIMIDOPROPIL)-AMINO]-ETILj-BENZOXAZOLINONA

EXEMPLO 154 :

3-METIL-6-/4-(N-(3-FTALIMIDOPROPIL)-N-PROPILAMINO]-ETIL}-BENZOXAZOLINONA

-953-METIL-6-f4-[N-(2-FTALIMIDOETIL)-Nn-PROPILAMINO]-ETILj-BENZOXA ZOLINONA

EXEMPLO 156 :

3-METIL-6-{4-[N-(2-FTALIMIDOETIL)-AMINO]-ETILj-BENZOXAZOLINONA

EXEMPLO 157 :

3-[4-{N-[4-(3-METIL-6-BENZOXAZOLINON-IL)-ETIL]-AMINO j-BUTILj-2,4-DIOXO-3-AZAESPIRO[4,5]DECANO

EXEMPLO 158 :

3-/4-f N- [ 4- (3-METIL-6-BENZOXAZOLINON-IL) -ETIL] -Nn-PROPILAMINO J-BUTILJ-2,4-DIOXO-3-AZAESPIRO[4,5]DECANO

EXEMPLO 159 :

3-[4-/N[4-(3-METIL-6-BENZOXAZOLINON-IL)-ETIL]-AMINO]-BUTIL}-2,4-DIOXO-3-AZABICICLO[3.3.0]-OCTANO

-96L· / EXEMPLO 160 :

3-METIL-6-(4-fN-[4-(4,4-DIMETIL-2,6-DIOXO-1-PIPERIDIN-IL)-BUTIL]-AMINO)-ETIL)-BENZOXAZOLINONA

EXEMPLO 161 :

3-METIL-6-f4-fN-[4-(4,4-DIMETIL-2-OXO-l-PIPERIDIN-IL)-BUTIL]-AMINO}-ETIL)-BENZOXAZOLINONA

EXEMPLO 162 :

3-METIL-6-[4-(N-[4-(2-OXO-1-PIPERIDIN-IL)-BUTIL]-AMINO}-ETILj-BENZOXAZOLINONA

EXEMPLO 163 :

CLORIDRATO DE 3-/4-fN-METIL-N-[2-(3-METIL-6-BENTIOZOLINONIL)-ETIL]-AMINO}-BUTIL]-2,4-DIÓXIDO-3 -AZAESPIRO[4,5]DECANO

Em um frasco de boca esmerilada, equipado com um -2 refrigerador de refluxo, dissolve-se em acetona 10 mole de 3-metil-6-[2-(N-metil-amino)-etil]-benzoxazolinona obtida no

_2

Exemplo 15 e 1,2 x 10 mole de trietilamina e leva-se a refluxo durante 15 minutos. Adiciona-se 0,02 mole de N-(4-bromobutil)-2,4-dioxo-3-azaespiro[4,5]-decano e mantém-se a refluxo durante 24 horas. Isola-se o precipitado que se forma, evapora-se o filtrado até à secura, retoma-se com uma solução de ácido clorídrico diluído e lava-se com tolueno, alcaliniza-se a fase aquosa e extrai-se depois várias vezes com clorofórmio .

Reúne-se as fases orgânicas, evapora-se até ã secura, retoma-se com éter anidro e adiciona-se a quantidade necessária de éter clorídrico. Isola-se, seca-se e recristaliza-se. Rendimento : 35 X

Ponto de fusão : 173°-174° C

Características espectrais :
Infravermelho : 1600-1680 cm-1 : V CO 1750 cm'1 : V CO (SCON) Ressonância Magnética Nuclear
2,60 ppm, singuleto :	4H	2(NÇH2
2,80 ppm, singuleto :	3H	(amina)
3,50 ppm, singuleto :	3H	(amida)

EXEMPLO 164 :

CLORIDRATO DE 3-{4-{N-METIL-N-[2-(3-METIL-6-BENZOTIAZOLINONIL)-ETIL]-N-METIL-AMINO}-BUTIL)-2,4-DIOXO-3-AZABICICLO[3.3.0]-OCTANO

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 163, mas substituindo a N-(4-bromobutil)-2,4-dioxo-3-azaspiro[4,5]decano pelo N-(4-bromobutil)-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.3.0]octano, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento : 45 %

Ponto de fusão : 130°-132° C

Caracteristicas espectrais :

Infravermelho ;

1600-1700 cm¹ : V CO

1760 cm¹ : CO (SCON)

Ressonância Magnética Nuclear ¹H :

2,80 ppm, singuleto : 3H (CH^)

EXEMPLO 165 :

CLORIDRATO DE 3-/4-(N-METIL-N-[4-(3-METIL-6-BENZOTIAZOLINONIL)-BUTIL]-AMINO}-BUTIL}-2,4-DIOXO-3-AZASPIRO(4,5]DECANO

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 163, mas substituindo a 3-metil-6-[2-(N-metil-amino) -etil]-benzotiazolinona pela 3-metil-6-[4-(N-metil-amino)-butil]-benzotiazolinona obtida no Exemplo 47, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 166 :

CLORIDRATO DE 3-{4-{N-METIL-N-[4-(3-METIL-6-BENZOTIAZOLINONIL)-BUTIL]-AMINO}-BUTIL}-2,4-DIOXO-3-AZA-BICICLO[4,5]OCTANO

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 164, mas substituindo a 6-[2-(N-metil-amino)-etil]-benzotiazolinona pela 6-[4-(N-metil-amino)-butil]-benzotiazolinona, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 167 :

CLORIDRATO DE 3-f3-{N-METIL-N-[2-(3-METIL-6-BENZOTIAZOLINONIL)-ETIL]-AMINO}-PROPIL}-2,4-DIOXO-3-AZA-BICICLO[4,5]DECANO

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 163, mas substituindo o N-(4-bromo-butil)-2,4-dioxo-3-azaspiro[4,5]decano pelo N-(3-bromopropil)-2,4-dioxo-3-azas-100piro[4,5]decano, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 168 :

CLORIDRATO DE 3-^3-/N-METIL-N-[2-(3-METIL-6-BENZOTIAZOLINONIL)-ETIL]-AMINO}-PROPIL}-2,4-DIOXO-3-AZA-BICICLO[3.3.0]OCTANO

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 164, mas substituindo o N-(4-bromo-butil)-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.3.0]octano pelo N-(3-bromopropil)-2,4-dioxo-3-aza-biciclo[3.3.0]octano, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 169 :

CLORIDRATO DE 6-f 2-[4-(2-METOXI-FENIL)-1-PIPERAZINIL]-ETIL}-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 32 mas substituindo a 1-(3-trifluoroetil-fenil)-piperazina pela 1-(2-metoxi-fenil)-piperazina, e isolando o cloridrato uma vez terminada a manipulação (em vez de se alcalinizar com carbonato de potássio), obtém-se o composto pretendido. Recristaliza-se com água.

Ponto de fusão : superior a 260° C

-101i

EXEMPLO 170 :

CLORIDRATO DE 6-(2-MORFOLINO-ETIL)-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo anterior mas substituindo a 1-(2-metoxifenil)-piperazina pela morfolina, obtém-se o composto pretendido.

Recristaliza-se em álcool a 95°

Ponto de fusão : superior a 260° C

EXEMPLO 171 :

CLORIDRATO DE 3-METIL-6-^4-MORFOLINO-BUTIL}-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 129, mas substituindo a 1-(2-metoxi-fenil)-piperazina pela morfolina, obtém-se o composto pretendido.

Dissolvente de recristalização : tolueno

Ponto de fusão .· 171°-173° C

EXEMPLO 172 :

6-f 4-[4-(3-TRIFLUORO-METIL-FENIL)-1-PIPERAZINIL]-BUTIL}-BENZOTIAZOLINONA

-102-

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 131, mas substituindo a 1-(2-metoxi-fenil)-piperazina pela 1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina, obtém-se o composto pretendido.

Dissolvente de reeristalização : álcool a 95°

Ponto de fusão : 129°-130° C

EXEMPLO 173 :

7- j*2- [ 4-(3-TRIFLUORO-METIL-FENIL) -1-PIPERAZINIL] -ETILj-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOTIAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 32, mas substituindo a 6-(2-bromoetil)-benzotiazolinona pela 7-(2-bromo-etil)-2,3-di-hidro-3-oxo-l,4-benzotiazina (obtida a partir da 7-acetil-2,3-di-hidro-3-oxo-l,4-benzotiazina descrita em Ann. Chem. Rome, 1955, 45, 172) que se transforma em 7-bromoacetil-2,3-di-hidro-3-oxo-l,4-benzotiazina por acção do bromo em meio cloreto de metileno, sendo este composto inicial tratado com o trietilsilano em meio ácido para se obter a 7-(2-bromo-etil)-2,3-di-hidro-3-oxo-l,4-benzotiazina obtém-se o composto pretendido.

-103-

EXEMPLO 174 :

MONOCLORIDRATO DE 3-METIL-6-[2-[4-(3-PIRIDIL)-1-PIPERAZINIL]-ETILj-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 29, mas substituindo a 1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina pela 1-(3-piridil)-piperazina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 175 :

MONOCLORIDRATO DE 3-METIL-6-p-[4-(2-PIRIMIDIL)-I-PIPERAZINIL]-ETILJ-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 29, mas substituindo a 1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina pela 1-(2-pirimidil)-piperazina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 176 :

4-METIL-7-^4-[4-(2-PIRIDIL)-1-PIPERAZINIL]-BUTIL}-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

-104-

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 87, mas substituindo a I-(3-trifiuoro-metil-fenil)-piperazina pela 1-(2-piridil)-piperazina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 177 :

4-METIL-7- f 4 - [ 4 - ( 2-PIRIMIDIL)-1-PIPERAZINIL]-BUTIL]-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 87, mas substituindo a 1-(3-trifIuoro-metil-fenil)-piperazina pela 1-(2-pirimidil)-piperazina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 178 :

8-f2-[4-(3-TRIFLU0R0-METIL-FENIL)-1-PIPERAZINIL]-ETILj-2,3-DI-HIDR0-3-0X0-1,4-BENZOTIAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 173, mas substituindo a 7-(2-bromoetil)-2,3-di-hidro-3-oxo-l,4-benzotiazina pela 8-(2-bromoetil)-2,3-di-hidro-3-oxo-1,4-benzotiazina [obtida a partir da 8-acetil-2,3-di-105 —

-hidro-3-oxo-l,4-benzotiazina descrita em Eur. J. Med. Chem. 89, 24 (5), 479-484], obtém-se o composto pretendido.

Procedendo de acordo com o processo anteriormente descrito obtém-se :

7-^2-[4-(4-FLUORO-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL)-ETILj-2,3-DI-HIDRO-3-0X0-1,4-BENZOTIAZINA

7-{2-[4-(2-MET0XI-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL)-ETILj-2,3-DI-HIDRO-3-0X0-1,4-BENZOTIAZINA

7-^2-[4-(2-PIRIMIDIL)-1-PIPERAZIN-IL)-ETILj-2,3-DI-HIDRO-3-0X0-1,4-BENZOTIAZINA

7-f2-[4-(2-PIRIDIL)-1-PIPERAZIN-IL]-ETILj-2,3-DI-HIDR0-3-0X0-1,4-BENZOTIAZINA

Utilizando os modos operatórios anteriores mas a partir da 6-(bromoetil)-2,3-di-hidro-3-oxo-benzotiazina obtém-se os compostos seguintes :

6-[2-[4-(4-FLUORO-FENIL)-1-PIPERAZINIL]-ETIL}-2,3-DI-HIDR0-3-0X0-1,4-BENZOTIAZINA

-1066-/2-[4-(2-MET0XI-FENIL)-1-PIPERAZINIL]-ETILj-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOTIAZINA

6-/2-[4-(3-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-1-PIPERAZINIL]-ETIL}-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOTIAZINA

6-/2-[4-(2-PIRIMIDIL)-1-PIPERAZINIL]-ETIL}-2,3-DI-HIDRO-3-0X0-1,4-BENZOTIAZINA

6-/2-[4-(2-PIRIDIL)-1-PIPERAZINIL]-ETILj-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

Utilizando os processos descritos nos Exemplos 26 e 31, mas substituindo a 3-metil-6-(2-bromo-etil)-benzotiazolinona pela 4-metil-7-(2-bromo-etil)-2,3-di-hidro-3-oxo-benzoxazina, obtém-se :

(R,S)-4-METIL-7-[2-/[2-(3-HIDROXIFENIL)-2-HIDROXIETIL]-AMINO}-ETIL]-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

4-METIL-7-[2-[4-(2,3,4-TRIMETOXI-BENZIL)-1-PIPERAZIN-IL]-ETILj-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

4-METIL-7-/2-[4-(3-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL]-ETIL}-2,3-DI-HIDRO-3-0X0-1,4-BENZOXAZINA

-107-

4-METIL-7-[2-[4-(2-METOXI-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL]-ETIL}-2, 3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

4-METIL-7-/2-[4-(4-FLUORO-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL]-ETILj-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

7-/2-[4-(3-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL]-ETIL}-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

7-/2-[4-(2-METOXI-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL]ETILJ - 2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOXAZINA

7-/2-[4-(4-FLUORO-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL]ETIL}-2,3-DI-HIDRO-3-0X0-1,4-BENZOXAZINA

7-/4-[4-(3-TRIFLUOROMETIL)-1-PIPERAZIN-IL]BUTIL}-2,3-DI-HIDRO-3-0X0-1,4-BENZOXAZINA

7-/4-[4-(2-METOXI-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL]BUTIL/-2,3-DI-HIDRO-3-0X0-1,4-BENZOXAZINA

7-/4-(4-(4-FLUORO-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL]BUTIL}-2,3-DI-HIDRO-3-0X0-1,4-BENZOXAZINA

4-METIL-7-/2-[4-(3-TRIFLU0R0METIL-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL]-ETILj-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOTIAZINA

-108-

ii -METIL - 7- /2-(4-(2 -METOXI - FENIL) -1 - PIPERAZ IN-IL]-ETIL}-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOTIAZINA

4-METIL-7-^2-[4-(4-FLUORO-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL]-ETILj-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOTIAZINA

4-METIL-7-/4-(4-(3-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL]-BUTILj-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOTIAZINA

4-METIL-7-/4-[4-(2-METOXI-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL]-BUTILj-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOTIAZINA

4-METIL-7-/4-(4-(4-FLUORO-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL]-BUTIL}-2,3 -DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOTIAZINA

7-f4-[4-(3-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL]-BUTILj-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-1,4-BENZOTIAZINA

7-f4-[4-(2-METOXI-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL]-BUTIL}-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-l,4-BENZOTIAZINA

7-f4-(4-(4-FLUORO-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL]-BUTILj-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-l,4-BENZOTIAZINA

6-/2-[4-(4-FLUORO-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL]-ETIL}-BENZOTIAZOLINONA

-1096-^4-[4-(4-FLUORO-FENIL)-1-PIPERAZIN-IL]-BUTIL}-BENZOTIAZOLINONA

6-/2-[4-FENIL-l-PIPERAZIN-IL]-ETILj-BENZOTIAZOLINONA e o seu homólogo metilado na posição 3.

6-β-[4-FENIL-l-PIPERAZIN-IL]-BUTILj-BENZOTIAZOLINONA e o seu homólogo metilado na posição 3.

7-p-[4-FENIL-l-PIPERAZIN-IL]-ETILj-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-BENZOXAZINA e o seu homólogo metilado na posição 4.

-{4 -[4-FENIL-1-PIPERAZIN-IL]-BUTIL}-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-BENZOXAZINA e o seu homólogo metilado na posição 4.

7-f2-[4-FENIL-l-PIPERAZIN-IL]-ETIL}-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-BENZOTIAZOLINONA e o seu homólogo metilado na posição 4.

7-}4-[4-FENIL-l-PIPERAZIN-IL]-BUTILj-2,3-DI-HIDRO-3-OXO-BENZOTIAZINA e o seu homólogo na posição 4.

ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS DERIVADOS PREPARADOS PELO PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO :

EXEMPLO 179 :

ENSAIO DE AFINIDADE IN VITRO PARA OS RECEPTORES 5-HT5HT₂,

D₂ ET o/2

-110-

Os ensaios de afinidade in vitro para os receptores

5-HTpp 5HT₂, D₂ eo(2 foram realizados de acordo com técnicas clássicas de ligação (binding).

Os resultados destes estudos demonstram que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem um K 0,5 da ordem de 10^-1θΜ em relação aos receptores 5-HT^. Esta enorme afinidade é completada por uma enorme selectividade. Com efeito a relação das afinidades

5-HT^/D₂ é igual a 100. A das afinidades 5-HTp/e(2 é igual a 1θ\ A das afinidades 5-HT^/5-HT₂ é da ordem de 10³.

EXEMPLO 180 :

TOXICIDADE AGUDA

A toxicidade aguda foi apreciada depois da administração oral a lotes de 8 murganhos (26+2 gramas) de uma dose de 650 mg/kg. Os animais são observados com intervalos regulares durante o primeiro dia e quotidianamente durante as duas semanas seguintes ao tratamento.

Parece que a maior parte dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são totalmente atóxicos. A maior parte deles não provoca qualquer morte depois

-Ili-

da administração de uma dose de 650 mg.kg^-1 e não se verifica, geralmente, distúrbios depois da administração desta dose.

EXEMPLO 181 :

ESTUDO DA ACTIVIDADE ANSIOLÍTICA - ENSAIO DO CONFLITO NO POMBO

Seis pombos White Carneaux experimentalmente virgens são levados a debicar uma chave de plexiglas que é iluminada com luzes vermelhas ou brancas. A chave resposta é montada na parede frontal do quarto experimental. Os pombos são levados a 85 % do seu peso normal antes do início da experiência, a qual é traçada utilizando o método das aproximações sucessivas (Frester 1953). No início, cada bicada na chave (iluminada com uma luz vermelha ou branca, que ultrapasse uma força de 0,15 N permite o acesso a uma mistura de cereais por intermédio de um distribuidor automático situado sob a chave. Depois de vários dias os cereais apenas são obtidos à trigésima bicada sobre a chave. Logo que esta resposta à 30ê pancada é obtida, e acontece de modo regular, permitindo a libertação da comida, a cor da chave é alterada de 3 em 3 minutos (do branco ao vermelho e vice-versa). A determinação da taxa de resposta ao 30° golpe mantém-se em vigor durante cada fase luminosa.

-112-

Durante esta fase e para a duração da experiência uma sessão quotidiana é constituída por 5 ciclos de 3 minutos de cada sequência luminosa, sendo estas sequências separadas por uma pausa de trinta segundos durante a qual as chaves luminosas estão apagadas e as respostas não têm consequência. Consequentemente, uma sequência dura entre cerca de 35 e 40 minutos. Quando estas taxas de respostas são estáveis e iguais para cada cor durante um período de 5 dias (sendo necessárias 3 a 4 semanas) cada 30ã resposta em uma das fases coloridas leva simultaneamente a uma libertação de alimento e a um choque eléctrico breve (200 milissegundos) e moderado (1,3 mA) provocado por electrodos colocados ao nível dos púbicos. A taxa de resposta é reduzida em um primeiro tempo mas volta ao nível inicial.

A administração dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção realiza-se depois da obtenção de uma taxa de resposta estável em um período de 5 dias.

A administração intramuscular dos compostos de acordo com a presente invenção em uma dose de 0,3 mg.kg^-1 leva a um aumento significativo de respostas seguidas ou não de choques eléctricos provando a actividade ansiolítica destes compostos.

-113-

EXEMPLO 182 :

ESTUDO DA ACTIVIDADE ANALGÉSICA

A actividade sobre a dor foi pesquisada no murganho (23-25 g) de acordo com um protocolo derivado da técnica descrita por SIEGMUND (SIEGMUND E. A., R. A. CADMUS & GOLU,

J. Pharm. Exp. Ther. 119, 1984, 1954). Os murganhos repartidos aleatoriamente em lotes de 12 animais, recebem o tratamento por via oral (excipiente para as testemunhas) 1 hora antes da injecção intraperitoneal de uma solução hidroalcoólica de fenil-p-benzoquinona (Sigma) a 0,02 %. Conta-se o número de esticamentos entre o 52 e 102 minuto depois da injecção.

Determina-se a percentagem da actividade obtida para cada dose (% de diminuição do número de esticamentos nos animais tratados em relação aos animais testemunhas). Determina-se uma ΟΕ^θ, dose que leva a uma actividade de 50 %, para cada composto.

Parece que certos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem uma actividade analgé sica muito interessante. Assim, a ΏΕ^θ do composto do Exemplo 31 é de cerca de 5 mg.kg^-1.

-114-

EXEMPLO 183 :

ESTUDO DA ACTIVIDADE HIPNÓTICA

Murganhos do sexo masculino, da estirpe 0F1 IFFA-CREDO, com um peso médio de 22 + 2 gramas recebem por entubação esofágica, ã razão de 0,25 ml por 20 g de peso do corpo, uma solução constituída por goma arábica contendo o composto a estudar a saber 10 mg/kg. Anota-se o tempo de adorme cimento, depois de se ter colocado o animal em decúbito dorsal, e a duração do sono. Toma-se o pentobarbital como referência, a uma dose de 50 mg.Kg^-1.

Parece que alguns compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção em uma dose de 10 mg.kg^-1 têm uma actividade hipnótica superior à do pentobarbital em uma dose de 50 mg.kg ¹ tomado como referência.

EXEMPLO 184 :

ESTUDO DA ACTIVIDADE ANTI-HIPERTENSIVA

A experiência foi efectuada em ratos machos espontaneamente hipertensos (estirpe OKAMOTO - criação Charles River) de 23 a 24 semanas.

-115-

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram administrados por via oral em uma mistura de água/xarope de goma 50/50) em tratamento quotidiano durante dois dias na dose quotidiana de 30 mg.kg^-sob um volume de 1 ml.kg ¹ por engorda, com a ajuda de uma sonda esofágica.

Cada dose foi administrada a um grupo de cinco ratos Administrou-se igualmente um placebo (água) 1 ml.kg^-1 como testemunha. Determinou-se a pressão arterial na cauda do rato de acordo com o método de BYRON e WILSON (1938).

Para esta realização, fixa-se uma braçadeira pneumática em borracha ligada a um electroesfignomanómetro NARCO tipo PE 300, ao nível da cauda do rato, com 2 cm de base de modo a comprimir a artéria caudal. Um captor de pulsação de tipo pneumático permite auscultar a artéria a um centímetro a jusante da braçadeira. 0 valor da pressão arterial sistólica é aquela para a qual se observa, durante a pelótica do mamilo o reaparecimento das oscilações sistolo-diastólicas.

Efectuam-se cinco medidas da pressão para cada animal. Após eliminação dos dois valores extremos, calcula-se a média dos três valores restantes.

-116-

Calcula-se a média das pressões arteriais sistólicas por grupo de cinco ratos antes de qualquer tratamento duas horas e 24 horas depois da primeira engorda.

Alguns compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção têm propriedades anti-hipertensivas significativas.

EXEMPLO 185 :

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

Comprimidos destinados ao tratamento das afecções psíquicas doseados com 5 mg de 3-f4-fN-[2-(3-metil-6-benzotiazolinonil)-etil]-aminoJ-butilj-2,4-dioxo-3-azaespiro[4,5]decano.

Fórmula para a preparação de 1000 comprimidos.

3-y^,4-^í-[2-(3-metil-6-benzotiazolinonil) -etil] amino}-butilJ-2,4-dioxo- 3 -azaespiro[4,5]-decano 5 g

Amido de trigo 20 g

Amido de milho 20 g

Lactose 65 g

-117-

Estearato de magnésio

Sílica

Hidroxipropilcelulose

Comprimidos destinados ao tratamento de afecções psicóticas doseadas com 2,5 mg de cloridrato de 3-metil-6-j2- [ 4-(3-trifluorometil-fenil-1-piperazinil]-etil}-benzotiazolinona.

Fórmula para a preparação de 1000 comprimidos.

Cloridrato de 3-metil-6-|2-[4-(3-trifluorometil-1-fenilpiperazinil]-etil}-benzotiazolinona

Amido de trigo

Amido de milho

Lactose

Estearato de magnésio

Sílica

Hidroxipropilcelulose

2,5 g g

g g

² g g

² g·

Claims (31)

1-- Processo para a mula geral preparação de compostos de for0 .

-¹· I □ -» - j na qual

R·, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; n representa o número 1 ou 2;

A representa um átomo de oxigénio ou de enxofre;

X representa um grupo CH^ ou uma ligação simples; R₂ e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, independentemente um do outro:

- um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou fenilalquilo inferior ou fenilo ou hidroxifenilo(hidroxi-alquilo) ou R₂ e R_g, considerados em conjunto, formam com o átomo de azoto ao qual estão ligados um sistema heterocíclico mono- ou bicíclico, sendo cada ciclo pentagonal ou hexagonal e incluindo, eventualmente, no seu esqueleto carbonado um ou dois heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre, eventualmente, substituído ou não sobre os eventuais átomos de azoto com um ou mais grupos alquilo inferior, fenilo,. fenilalquilo inferior, piridilo, pirimidilo ou fenilo substituído com um ou mais grupos alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior ou átomos de halogéneo ou grupos fenilalquilo inferior substituídos no núcleo fenilo com um ou mais grupos alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior ou átomos de halogéneo ou grupos piridilo subs tituídos com um ou mais grupos alquilo infe3 rior, trifluorometilo, alcoxi inferior ou ãto mos de halogéneo, entendendo-se neste caso que: quando A representar um átomo de oxigénio e o

Rn grupo de fórmula geral (C^-CH^^se

Rencontrar na posição b enquanto X representa um grupo CH₂, então R^ representa obrigatoriamente um grupo de fórmula geral (^CH2^p-l^R4^; quando A representar um átomo de enxofre;

X representar uma ligação simples e o grupo

R_ de fórmula geral (CH₂~CH₂)_n ^-N>

se encontrar na posição d com n=l, então R₂ e R^ não podem representar, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo arilalquilo, substituído ou não com um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior; quando A representar um átomo de oxigénio;

X representar uma ligação simples e o grupo

R_ de fórmula geral (CH₂~CH₂)_η~Ν_Λ

Rtrar na posição c com n=l, então R^ se encon represen4 ta obrigatoriamente um grupo de fórmula geral ^(CH2»p-l^R4· ou então representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou acilo inferior enquanto R^ representa um grupo de fórmula geral na qual p representa um número inteiro compreendido entre 1 e 6 e R^ representa:

quer um grupo nitrilo, e neste caso R^ representa um grupo de fórmula geral (CH₂) -^R^ ou um átomo de halogéneo ou um grupo amino eventualmente substituído com:

um grupo alquil(inferior)-sulfonilo; um grupo fenilsulfonilo eventualmente sub£ tituído no núcleo fenílico com um ou mais grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, trifluorometilo ou um átomo de ha logéneo;

um ou dois grupos acilo C-^-Cg eventualmente substituído com um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, um átomo de halogéneo, ou um grupo fenilo, tienilo, benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, estando os grupos fenilo, tionilo, benzotienilo, indolilo, furilo e benzofuri lo, eventualmente, substituídos com um ou mais grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi ou um átomo de halogéneo; um ou dois grupos alquilo C^-Cg de cadeia linear ou ramificada;

ou então representa um qualquer dos grupos seguintes:

em que

Y e Y', iguais ou diferentes, representam ca da um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxi;

m representa o número inteiro 1 ou 2; dos seus enantiómeros, diastereómeros e epímeros assim como dos seus sais de adição com um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico quando o símbolo R^ representar um átomo de hidrogénio , caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de fórmula geral (II) na qual

Hal representa um átomo de halogéneo;

R^, A, X têm os significados definidos antes; e n' representa o número 1 ou 3, com um trialquilsilano, em meio ãcido, para se obter um derivado de fórmula geral /

na qual

A, X, R^, n e Hal têm os significados definidos antes, que se condensa, quer com uma amina de fórmula geral

R.

HN (IV) na qual

Λ

R^ e R^ têm os significados definidos antes, para se obter um derivado de fórmula geral na qual

R^, X, A, n, R^ e R^ têm os significados definidos antes, de que, eventualmente, se separam os isómeros que, se necessário, se purificam mediante cromatografia ou cristalização, quer com uma amina de fórmula geral H₂NR₃ (IV/a) na qual

R^ tem o significado definido antes, para se obter um derivado de fórmula geral (I/a) caso particular dos derivados de fórmula geral I, na qual

X, A, R^, n, R^ têm os significados definidos an te s; e

R-, representa um átomo de hidrogénio, que, se necessário, se purifica, mediante cromatografia e/ou cristalização, de que, eventualmente, se separam os isómeros e que, eventualmente, se faz reagir em meio alcalino com um derivado de fórmula geral

Hal, - R-, (IV/b) <3. Z na qual

Hal representa um átomo de halogéneo; e

R₂ tem o significado definido antes, /

para se obter um derivado de fórmula geral I que, se necessário, se purifica mediante cromatografia e/ou cristalização e de que, eventualmente, se separam os isómeros, sendo os derivados de fórmula geral I ou I/a tais que qualquer que seja o processo pelo qual foi obtido se pode, eventualmente, salificar com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

2.- Processo de acordo com a preparação de compostos de fórmula geral Rg representa um grupo de fórmula geral fine antes, caracterizado pelo facto de de fórmula geral reivindicação 1 para a

I na qual o símbolo (CH.,) R. tal como se de 2 p 4 — se tratar um derivado na qual

X, R^ e A têm os significados definidos antes; e R'₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou um dos seus sais de adição de ácido ou, eventualmente, de uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quer com um derivado de fórmula geral

R,-(CH-) -Hal' 4 2 p (V) na qual

Hal' representa um átomo de halogéneo, na presença de um agente alcalino para se obter um derivado de fórmula geral

0-C

-(CH2CH2) π (I/b) (CH2)₀S1í caso particular dos derivados de fórmula geral I, na qual

R^, X, A, n, p, R'2 β R^ têm os significados definidos antes, de que, eventualmente, se separam os isómeros e que, se necessá rio, se purifica mediante cromatografia ou cristalização e que se faz reagir, quando o símbolo R'2 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R2 representa um grupo alquilo inferior, com um derivado de fórmula geral

R₂ - Hal (VI) na qual

R₂ tem o significado definido antes; e Hal representa um átomo de halogéneo, para se obter um derivado de fórmula geral I de que se separam os isómeros e, eventualmente, se purifica mediante cromatografia ou cristalização,

- quer com um derivado de fórmula geral VI tal como se definiu antes, na presença de um agente alcalino para se obter um derivado de fórmula geral (I/c)

A caso particular dos derivados de fórmula geral I, na qual

R^, X, A, n e têm os significados definidos an tes, para a fórmula geral I, de que se separam, eventualmente, os isómeros e eventualmente, se necessário, se purifica mediante cromatografia ou cristaliza ção e que, eventualmente, se faz reagir quer com um derivado de fórmula geral V, tal como se definiu antes, para se obter um derivado de fórmula geral I, que, se necessário, se purifica mediante cromatografia e/ou cristalização após eventual separação dos isómeros, quer com um composto de fórmula geral

Par-(CH₂)_p_₁Hal''' (VII) na qual p tem o significado definido antes;

Hal''' representa um átomo de halogéneo; e Par representa quer um grupo CN quer um grupo de fórmula geral CH^-Hal^ na qual Hal^ representa um átomo de halogéneo, para se obter um derivado de fórmula geral na qual

X, A, R^, n, p-1, Par e têm os significados definidos antes, de que, eventualmente, se separam os isómeros e que, se neces sário, se purifica mediante cromatografia e/ou cristalização e que, eventualmente, se trata quer mediante hidrogenação catalítica com um hidreto misto de metal alcalino, no seio de um álcool alifático C^-Cg, quando o símbolo Par representa um gru po CN, quer com um excesso de amoníaco, quando o símbolo Par representa um grupo de fórmula geral CH₂~Hal₄ na qual Hal₄ tem o significado definido antes, para se obter um derivado de fórmula geral na qual

R^, X, A, n, R^ e p têm os significados definidos antes, de que, eventuaimente, se separam os isómeros e que, se necessário, se purifica mediante cromatografia e/ou cristalização, que se faz reagir com um composto de fórmula geral

R'₄SO₂ fiai ' ' ' ' (VII) na qual

R'₄ representa, um grupo alquilo inferior ou um grupo fenilo, eventuaimente, substituído com um ou mais grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, trifluorometilo, ou um átomo de halogéneo e Hal'''' representa um átomo de halogéneo , para se obter um derivado de fórmula geral

3 i <r/f) na qual

Rg, X, A, n, p, R'₂ e R' têm os significados definidos antes, de gue, eventualmente, se separam os isómeros e gue, se necessá rio, se purifica mediante cristalização e/ou cromatografia, sendo os derivados de fórmulas gerais I/b, I/c, I/d, I/e ou I/f tais que qualquer que seja o processo pelo qual se obtenham se podem salificar mediante adição de uma base ou de ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

3. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo X representa uma ligação simples, dos seus enantiómeros, epímeros e diastereõmeros, assim como dos seus sais de adição de um ácido ou de uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quando o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo X representa um grupo CHg, dos seus enantiõmeros, epímeros e diastereómeros, assim como dos seus sais de adi ção de um ácido ou de uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico quando o símbolo Rg representa um átomo de hidro15 génio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo A representa um átomo de oxigénio e o símbolo X representa uma ligação simples, dos seus enantiómeros, epímeros e diastereõmeros, assim como dos seus sais de adição de um ácido ou de uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quando o símbolo R^ representar um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6. - Processo de acordo com uma das reivindicações

Λ

1 ou 2, para a preparação de. compostos de fõrmuia geral I, na qual o símbolo A representa um átomo de enxofre, dos seus enantiómeros, epímeros e diastereómeros, assim como dos seus sais de adição de um ãcido ou de uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quando o símbolo R^ representar um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

7. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo A representa um átomo de oxigénio e o símbolo X representa um grupo CH^, dos seus enantiómeros, epímeros e diastereómeros, assim como dos seus sais de adição de um ácido ou de uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quando o símbolo R₁ representar um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corres pondentemente substituídos.

8. - Processo de acordo com uma das reivindicações

1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo A representa um átomo de enxofre e o símbolo X representa uma ligação simples, dos seus enantiómeros, epímeros e diasterómeros, assim como dos seus sais de adição de um ácido ou de uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêuti co, quando o símbolo R^ representar um átomo de hidrogénio, ca racterizado pelo facto de se. utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.

9. - Processo de acordo com uma das reivindicações

1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o grupo de fórmula gerai )_n-NR₂Rg se encontra na posição b, dos seus enantiómeros, epímeros, diastereómeros, assim como dos seus sais de adição de um ácido ou de uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quando o símbolo P-^, representar um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente sub£ tituídos.

10. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2 para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o grupo de fórmula geral (CH^-CH^) _n-NR₂R^ se encontra na posição c, dos seus enantiómeros, epímeros e diastereómeros, assim como dos seus sais de adição de um ácido ou de uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quando o símbolo R^ representar um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .

11. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2 para a preparação de compostos de.fórmula geral I na qual o grupo de fórmula geral (CH₂-CH₂)_n-NR₂R₂ se encontra na posição d, dos seus enantiómeros, epímeros e diastereómeros, assim como dos seus sais de·adição de uma base ou de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico quando o símbolo R^ representar um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

12. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2 para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral (CH_) R., na qual p representa um número inteiro compreendido 4 p 4 entre 1 e 6 e representa:

um grupo amino substituído por um grupo fenilsul fonilo, eventualmente substituído no núcleo fenílico com um ou mais grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, trifluorometilo ou um átomo de halogéneo;

ou então um qualquer dos seguintes grupos em que

Y e Y', iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidro xi ;

m representa um número inteiro igual a 1 ou 2, dos seus enantiómeros, diastereómeros e epímeros, assim como dos seus sais de adição de um ácido ou de uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quando o símbolo R^ representar um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

13. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2 para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo X representa uma ligação simples, o símbolo A representa um átomo de enxofre e os símbolos R^ e R^, considerados em conjunto, formam com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo piperazino eventualmente substituído ao nível do átomo de azoto piperazínico número 4 com um grupo feni lo ou fenilalquilo inferior, podendo os próprios grupos fenilo e fenilalquilo ser eventualmente substituídos no núcleo aromático com um ou mais grupos alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior ou átomos de halogéneo, dos seus enantiómeros, epímeros e diastereómeros, assim como dos seus sais de adição de um ácido ou de uma base aceitável sob o ponto de vista farma cêutico, quando o símbolo R^ representar um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

14. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo X representa uma ligação simples, o símbolo

A representa um átomo de enxofre, o símbolo n representa o núme ro 1 e o símbolo representa um grupo de fórmula geral (CH^lpR^ na qual p representa um número compreendido entre 1 e

6 e R, representa: 4 um grupo amino substituído com um grupo fenilsulfonilo eventualmente substituído no núcleo feníli co com um ou mais grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, trifluorometilo ou um átomo de halogéneo;

ou então um qualquer dos seguintes grupos:

em que

Y e Y', iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxi ;

m representa um número inteiro igual a 1 ou 2, dos seus enantiómeros, epimeros e diastereómeros, assim como dos seus sais de adição de um ácido ou de uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quando o símbolo repre sentar um átomo de hidrogénio, caracterizado peio facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

15.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2 para a preparação de compostos de fórmula geral I que são a 6-·^ 2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-etil J--benzotiazolinona, o seu homólogo metilado na posição 3, assim como os seus sais de adição de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .

16. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2 para a preparação de compostos de fórmula geral I que são a 6-2- [4-(2-metoxifenil) -piperazin-l-il] -etil -benzotiazolinona , o seu homólogo metilado na posição 3, assim ccmo os seus sais de adição de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compo£ tos iniciais correspondentemente substituídos.

17. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I que são a 6-^ 2-[4-(4-fluorofenil)-piperazil-l-il]-etil -benzotia zolinona, o seu homólogo metilado na posição 3, assim como os seus sais de adição de um ácido ou de uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se uti lizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

18. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação do composto de fórmula geral I,

3-^ 4-^ N-[2-(3-metil-benzotiazolinon-6-il)-etil]-amino J-butil ^j-2 , 4-dioxo-3-aza-espiro [4 , 5] decano , assim como dos seus sais de adição de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem cornpo^ tos iniciais correspondentemente substituídos.

19. - Processo de acordo com lima das reivindicações 1 ou 2, para a preparação do composto de fórmula geral I,

3-j 4-^ N-[2-(4-metil-2,3-di-hidro-3-oxo-l,4-benzoxazin-7-il) -etil] -amino -butil | -2,4-dioxo-3-aza-espiro [4,5] decano , assim como dos seus sais de adição de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

20. - Processo de acordo com uma das reivindicações

1 ou 2 para a preparação do composto de fórmula geral I, r

3-metil-6-·^ 2-2 N-(4-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-piperidin-l-il)23

-butil]-amino Γ-etil /-benzotiazolinona, assim como dos seus j J sais de adição de um ácido aceitável sob o ponto de vista far macêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

21.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2 para a preparação do composto de fórmula geral I,

4-metil-7-·^ 2--j> N- [4-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-piperidin-l-il) -butil ]-amino / -etil í--2,3-di-hidro-3-oxo-benzoxazina , assim como dos seus sais de adição de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

22. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação do composto de fórmula geral I, 3-metil-6-2-^N-propil-N-[2-(paratolil-sulfonilamino)-etil]-amino j-eCi-l} -benzotiazolinona, assim como dos seus sais de adição de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

23. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação do composto de fórmula geral I

6-ή 4-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-butil -benzotiazolinona, do seu homólogo metilado na posição 3, assim como dos seus sais de adição de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compos tos iniciais correspondentemente substituídos.

24.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2 para a preparação dos compostos de fórmula geral I, que são a 7-j z—[4—aril—piperazina—1—il]—alquil—2,3—di—hídro—3— -oxo-1,4-benzotiazina, os seus derivados metilados na posição 4, assim como os seus sais de adição de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em que arilo significa um grupo fenil-2-metoxi-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, alquilo significa etilo e neste caso o símbolo z representa o número 2 ou butilo e neste caso o símbolo z representa o número 4, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

25.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para a preparação dos compostos de fórmula geral I, que são a 6--^ 2-[4-(2-pirimidil)-piperazin-1-il]-etilJ benzotia zolinona, o seu homólogo metilado na posição 3, assim como os seus sais de adição de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

26.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 e 2 para a preparação de compostos de fórmula geral I que são a 6 [4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-il]-butil

-benzoxazolinona, o seu homólogo metilado na posição 3, assim como os seus sais de adição de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

27.- Processo de acordo com uma das reivindicações

1 e 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I, gue são a 6-£ 4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-butil J-benzotiazolinona, o seu homólogo metilado na posição 3, assim como os seus sais de adição de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

28.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, para a preparação de compostos de fórmula gerai I, que sao as 7-2-(4-aril-piperazin-l-il)-etil )-2,3-di-hidro-3-oxo-benzoxazinas, os seus derivados metilados na posição 4, signi ficando arilo um grupo fenilo, 2-metoxi-feniio ou 4-fluoro-fenilo ou 3-trifluorometilfeniio, assim como dos seus sais de adi ção de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

29.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I, que são as 7--^ 4-[4-aril-piperazin-l-il]-butilj-2,3-di-hidro-3-oxo-benzoxazina, assim como os seus sais de adição de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que arilo signi fica um grupo fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo ou 4-fluorofenilo.

30. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, que são a

6--Í z— [4-fenil-piperazin-l-il] -alquil -benzotiazolinona , em que alquilo significa um grupo etilo e o símbolo z representa o número 2 ou significa um grupo butilo e o símbolo z representa o número 4, os seus homólogos metilados na posição 3, assim como os seus sais de adição de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar com postos iniciais correspondentemente substituídos.

31. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, utilizáveis tanto como psicotrõpico, analgésico, antihipertensor ou como normolipemiante, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral I, pelo processo preparado de acordo com uma das reivindicações 1 a 30, como ingrediente activo, com um ou vários excipientes ou veículos inertes não tóxicos, /

aceitáveis soc c con vi soa fernacsi d Agente Oficial ·.« Proerieeaue ι··<ΐυί:!·'» «

PROCESSO

CAS

RARA A PREPARAÇÃO DE MOVAS AMINAS ALQUIL-HETEROCίΟΣΙΕ DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÉM

Descreve-se un processo para a preparação de compostos de fórmula geral ί

dos seus enantiómeros, diastereómeros e epímeros, assim como dos seus sais de adição de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogé nio, que consiste, por exemplo, em fazer reagir em meio ácido, um derivado de fórmula geral com um trialquilsilano, para se obter um derivado de fórmula

BAD ORIGINAL $ gerau que se condensa quer con uma amina de fórmula geral quer com uma amina de fórmula geral

H₂NR₃ (IV/a)

Também se descreve a preparação de composições farmacêuticas contendo os compostos da presente invenção, que são utilizáveis como psicotrópico, analgésico, anti-hipertensor ou como normolipemiante.

« Atente Oficial «· Prejriedade Induatrl·!