PT99673B - Processo para a preparacao de derivados de 1-piperazino-indano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de 1-piperazino-indano e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Peter Bregnedal
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Lundbeck & Co As H
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Description

A presente invenção refere-se a derivados de 1-piperazino-indano substituídos na posição 5 e aos seus sais de adiçao de acido, com acçao antagoní stica selectiva sobre os receptores da serotonina-2(5-hidroxi-triptamina-2; 5-HT2) no sistema nervoso central, aos medicamentos que incorporam esses derivados como ingredientes activos,
% a utilização desses derivados para 0 tratamento de doenças
do sistema nervoso central e aos métodos para a preparaçao
desses compostos.
Os novos derivados de piperazinil-indano da presente invenção sao trans-isómeros representados pela seguinte formula geral (I):
•N N w
SB em que o simbolo X representa um átomo de halogeneo ou um grupo trifluoro-metilo, -tio, alcoxi inferior, (alquil- ou dialquil ou um grupo ciano;
alquilo inferior, (alquil inferior)hidroxí, (alquil inferior)-sulfonilo, inferior)-amino, trifluoro-metil-tio o radical R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alquenilo inferior, ciclo-alquilo ou ciclo-alquil-alquilo inferior, facultativamente substituido com um ou dois grupos hidroxi, sendo qualquer grupo hidroxi presente facultativamente esterificado com ácido carboxílico alifático que possua entre dois e vinte e quatro átomos de carbono inclusive, ou o radical R representa um substituinte de formula
em que o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 6;
o símbolo U representa CH ou N;
o símbolo Y representa CH9, 0, S ou N-R , representando o 1 >
radical R um atomo de hidrogénio ou um grupo ciclo-alquilo ou ciclo-alquil-metilo ou um grupo alquilo ou alquenilo inferior facultativamente substituído com um ou dois grupos hidroxi ou um grupo fenilo facultativamente substituido com átomos e halogéneo ou grupos trifluoro-metilo ou alquilo inferior; o simbolo W representa 0 ou S;
R2 R2 o simbolo Z representa -(^2)4- -CH2-C-, -CH2-Ó-CH22 3 em que os radicais R e R representam um atomo de hidrogéni
ou um grupo alquilo inferior, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-, 1,2-fenileno, facultativamente substituído com átomos de halogéneo ou com um grupo trif luoro-metilo, ou no caso de o símbolo U representar o átomo de azoto e o símbolo Y representar o i
grupo NR , o simbolo Z também pode representar um grupo 1,2 — -CgH^CI^- (para formar um sistema em anel quinazolidinona ou -tiona) ou um grupo 1,2-CgH^GO- (para proporcionar um sistema em anel quinazolidindiona ou tioxoquinazolidinona; e o simbolo Ar representa um anel fenilo facultativamente substituído com átomos de halogeneo ou grupos trifluoro-metilo ou alquilo inferior ou o símbolo Ar representa um anel tiofeno ou furano facultativamente substituído com um grupo alquilo inferior.
termo alquilo inferior significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 4 átomos de carbono, por exemplo, os grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, etc. De modo idêntico os termos alcoxi inferior, (alquil-inferior)-tio, (alquil inferior)-sulfonilo, (alquil inferior)-amino e (dialquil inferior)-amino significam grupos em que o radical alquilo e um grupo alquilo inferior tal como definido antes.
termo alquenilo inferior refere-se a um grupo alquenilo que possua entre 2 e A átomos de carbono, por exemplo, os grupos etenilo, 1-propenilo, 2-butenilo , etc.
termo ciclo-alquilo significa um grupo ciclo-alquilo que possua entre 3 e 8 átomos de carbono incluídos no anel.
0 grupo Z pode estar orientado
em ambos os sentidos no anel.
0 termo halogeneo refere-se aos
átomos de flúor, cloro, bromo, ou iodo.
No caso de o simbolo Y representar 1 1 o grupo NR em que o radical R representa o átomo de hidrogénio, o composto pode existir numa forma tautomérica, isto
é, em que o símbolo W representa um grupo -OH ou -SH, acoplado ao anel através de uma ligaçao única, e possuindo uma ligaçao dupla no anel, isto e, a partir de Y para o atomo de carbono que suporta o grupo -OH ou -OS respectivamente. Essas formas tautomericas estão abrangidas pela formula geral I.
A Patente Norte Americana Ns. 4 443 448 descreve compostos idênticos aos compostos da presente invenção revelando derivados de l-piperazino-3-fenil-indano que possuem um substituinte no radical benzeno do sistema em anel do indano para os quais se apresentou reivindicações sobre a sua actividade neuroléptica ou anti-depressiva. A actividade neuroleptica dos compostos baseia-se em ensaios demonstrativos da actividade antagonística da dopamina in vivo ao passo que a actividade anti-depressiva é demonstrada pela capacidade dos compostos para inibirem a reabsorção da dopamina. Diversos compostos de formula geral I da presente invenção estão genericamente abrangidos no âmbito global daquela patente. Contudo, apenas alguns derivados substituídos na posição 5 de formula geral I da presente invenção se encontram especificamente mencionados naquela patente. Todos os compostos referidos sao compostos de formula geral I em que o símbolo Ar representa um grupo 4-fluoro-fenilo e o radical R representa um grupo alquilo inferior facultativamente substituído com um grupo hidroxi. Apenas alguns desses compostos foram testados tendo-se verificado que todos eles praticamente nao possuíam nenhuma actividade significativa como antagonistas da dopamina em conformidade com o ensaio efectuado in vivo, conforme resultados do Quadro 8 dessa patente. Consequentemente foram considerados sem qualquer valor como neurolepticos. Nao sao conhecidos nenhuns resultados sobre os efeitos inibidores da re-absorçao da dopamina conseguidos com esses compostos,
A Patente Norte Americana Ne. 4 684 650 descreve uma série de l-piperazino-3-fenil-indanos facultativamente substituídos na posição 6 cujas reivindicações especificam uma poderosa actividade anti-serotonérgica sem
que possuam qualquer actividade neuroléptica significativa. Demonstrou-se que esses compostos possuíam uma afinidade elevada com os receptores de 5-HT2 ao passo que eram fracos ou inactivos no modelo in vivo para a determinação dos efeitos anti-dopaminérgicos. Isto é, o ensaio de antagonismo com fenidato de metilo. Demonstrou-se que muitos desses compostos possuiam uma poderosa acçao anti-hipertensiva. Numa publicação posterior sobre a mesma série de compostos (K. Bjágesjá et al., J.Med. Chem., 1988, 31, 2247) demonstrou-se que apesar de um perfil anti-serotonérgico selectivo in vivo muitos desses compostos exibiam bem uma actividade significativa para ambos os receptores D-2 da dopamina e em particular no caso dos adrenoceptores .
Demonstrou-se que a ritanserina antagonista de 5-HT2 (Meert, T.F.; Janssen, P.A.J. Drug.Dev. Res. 1989, 18, 119) era eficaz para 0 tratamento da ansiedade e da depressão presumivelmente através da melhoria da qualidade do sono. Alem disso demonstrou-se que antagonistas selectivos de 5-HT2 actuando centralmente exibiam um efeito contra os sintomas negativos da esquizofrenia e reduziam os efeitos importantes secundários provocados pelo tratamento com neurolépticos clássicos em pacientes esquizofrénicos (Gelders, Y.G., British J. Psychiatry, 1989, 155 (suppl. 5), 33). Finalmente refere-se que os antagonistas selectivos de podem ser eficazes na profilaxia das hemialgias pois sabe-se que 0 5-HT está implicado nos ataques de hemialgias. Sao diversas as associações entre 5-HT e os ataques de hemialgias sugerindo diversos mecanismos através dos quais possa estar implicado a 5-HT (relatório publicado: Migraine - Current trends in research and treatment,; PJB Publications Ltd.; May 1991). Diversos antagonistas de 5-HT2 sao referidos em ensaios clínicos como agentes anti-hemialgias, tais como o sergolexol (veja-se por exemplo Pharma Projects, May 1991, 1359-1365). Como e evidente existe uma forte procura de antagonistas selectivos de 5-HT2 que nao exibam efeitos secundários.
Descobriu-se agora surpreendente5 «2^
ΜΜηι
mente que os derivados de 1-piperazino-indano substituídos na posição 5 de fórmula geral I possuem uma elevada afinidade com os receptores de 5-ΗΪ2· Comparativamente com os correspondentes derivados substituídos na posição 6 possuem uma fraquíssima afinidade tanto para os receptores de D-2 da dopamina como para os adrenoceptores . Em ensaios in vivo os compostos da presente invenção exibem poderosa actividade em modelos de animais no que diz respeito ao antagonismo central de 5-HT2. Devido a fraquíssima afinidade com os adrenoceptores p os compostos substituídos na posição 5, contrariamente aos derivados substituídos na posição 6, nao possuem praticamente nenhum efeito sobre a pressão sanguínea.
Apenas os trans-isomeros dos derivados de 1-piperazino-indano substituídos na posição 5 de fórmula geral I sao activos, nao possuindo os cis-isomeros qualquer actividade significativa antagonistica de 5-HT2.
Em conformidade, de acordo com um seu primeiro aspecto, a presente invenção refere-se aos tans-isómeros de compostos que possuem a fórmula geral I anteriormente definida e aos seus sais por adiçao de ácidos farmaceuticamente aceitáveis e correspondentes pro-fármacos com a condição de o radical R nao poder representar o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alquenilo inferior facultativamente substituído com um grupo hidroxi quando o simbolo Ar representar um grupo fenilo facultativamente substituído.
Os trans-isómeros da presente invenção existem sob a forma de pares de isómeros opticamente activos considerando-se esses isómeros anglobados no âmbito da presente invenção. Quaisquer outros estereoisómeros de um compsoto de formula geral I sao considerados englobados na presente invenção. Até ao presente descobriu-se que a actividade antagonistica de 5-HT2 reside predominantemente num dos isomeros opticos.
Os - pro-fármacos da presente invenção podem ser ésteres comvencionais onde houver grupos hidroxi
ou, em particular, se o composto em causa for um composto de fórmula geral I em que o simbolo W representa um átomo de oxigénio e o simbolo ¥ representa um grupo de fórmula Nr\ representando o radical um átomo de hidrogénio, o pro-fármaco pode ser um produto de reacçao com um ácido ou com um ácido activado, com formaldeído apenas ou em presença de um álcool ou de uma amina, ou com um haleto de acil-oxi-metileno, podendo esse produto ser consequentemente representado por uma fórmula idêntica á fórmula geral I anteriormente definida em que o simbolo W representa o átomo de oxigénio, represen, - 1' tando contudo o simbolo Y um grupo de formula NR em que f
o radical R representa um grupo -A-B em que o símbolo A é seleccionado entre CO, CS ou Cf^ e no caso de o símbolo A representar CO ou CS, os substituintes B sao seleccionados entre os grupos constituídos por:
i) hidrogénio, alquilo, alquenilo, ciclo-alquilo, ciclo-alquenilo ou ciclo-alq(en)ilalq(en)ilo, facultativamente substituído com um ou dois grupos hidroxi, ou um grupo fenilo facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o grupo constituído por halogéneo, trifluoro-metilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, (alquil inferior)-tio, aciloxi ou ciano; ou ii) 0 grupo QB , em que o símbolo Q representa o átomo de oxigénio ou de enxofre e o símbolo B ê seleccionado entre substituintes definidos para o símbolo B na alínea i) anterior com a excepção do átomo de hidrogénio; e
3 - 2 2 iii) 0 grupo NB B em que os símbolos B e B sao seleccionados independentemente entre os substituintes definidos para o simbolo B^ na alínea ii) anterior, ou os 2 3simbolos B e B estão combinados para formarem um anel heterociclico possuindo entre quatro e oito membros contendo entre um e três átomos de azoto e entre zero e três átomos de oxigénio ou de enxofre; ou no caso de o símbolo A representar o grupo CH2, 0 símbolo B é seleccionado entre os grupos constituídos por:
v) um grupo de fórmula QB^ tal como definido na
na alínea ii) ·* 2 3
v) um grupo de formula NB B como definido na alínea iii); ou vi) um grupo de fórmula OC(O)B^ em que o símbolo
- - 1
B possui as significações definidas para o simbolo B .
Embora os últimos pro-fármacos nao sejam esteres, podem decompor-se adequadamente para libertar o compsoto da presente invenção ao longo de um período de tempo desejado quando administrados parentericamente como formulação para deposito num óleo adequado tal como o óleo /n\ de coco, por exemplo, o viscólio , o óleo de amendoim, o óleo de sésamo, o óleo de sementes de algodao, o óleo de milho, o óleo de soja, o azeite, etc., ou utilizando ésteres sintéticos de ácidos gordos e glicerol ou propileno-glicol.
Os sais por adiçao de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos utilizados na presente invenção são sais formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos nao toxicos. Como exemplos desses sais orgânicos refere-se os que sao obtidos com os ácidos maleico, fumarico, benzoico, ascórbico, embónico, succínico, oxálico, bis-metileno-salicílico, metano-sulfónico, etano-dissulfónico, acético, propiónico tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinâmico, citracónico, aspártico, esteárico, palmitico, itaconico, glicolico, p-amino-benzóico, glutâmico, benzeno-sulfónico e teofilina-acético e também as 8-halo-teofilinas, por exemplo, a 8-bromo-teofilina. Como exemplos de sais inorgânicos refere-se os que sao obtidos com os ácidos clorídrico, bromidrico, sulfurico, sulfâmico, fosforico e nitrico.
Os compostos da presente invenção demonstram elevada afinidade com os receptores de 5-HT2 e fraquíssima afinidade com os receptores D-2 e com os adrenoceptores i pelo que sao bastante selectivos no que diz respeito ao 5-HT2> Em consequência, sao úteis para o tratamento de diversas doenças do sistema nervoso central tais como a ansiedade, a depressão, as perturbações do sono, os sintomas negati8
vos de esquizofrenia, efeitos secundários provocados pelo tratamento com neurolépticos clássicos e as hemicrânias.
Os derivados de trans-l-piperazino-indano substituídos na posição 5 de acordo com a presente invenção sao aqueles em que: o simbolo Ar representa um anel facultativamente substituído com grupos halogéneo ou metilo, de preferência 4-fluoro-fenilo, o simbolo X representa o átomo de cloro ou de flúor e/ou o radical R representa um grupo de fórmula:
em que o símbolo n representa o inteiro 2, o simbolo U representa o atomo de azoto; o simbolo W representa o átomo de oxigénio ou de enxofre; o símbolo Z representa um grupo -C^-CE^- ou ; e o simbolo Y representa um grupo de fórmula NR^ em que o radical
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou
Os compostos mais preferenciais da presente invenção sao seleccionados entre os grupos seguintes:
Dimaleato de (-)-trans-l-^2-£4-[*5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-iljpiperazin-l-il2etil^J-3-isopropil-2-imidazolidinona;
dicloridrato de ( + )-trans~l-£2-[4-£5-fluoro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]piperazin-l-ilJetil]-tetra-hidro-2-(lH)-pirimidina-tiona;
dicloridrato de (-)-trans-l-^2-[_4-^5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il^piperazin-l-iÍ3etilJ-tetra-hidro-2(lH)-pirimidina-tiona;
dimaleato de (+)-trans-1-£2-^4-^5-fluoro-3-(fluoro9
-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il3 piperazin-l-il^ etilj-tetra-hidro-2(ÍH)-pirimidinona; e dimaleato de (-)-trans-l- p-D-Ds -cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilJpiperazin-l-ilJetiÍ^j-tetra-hidro-2(lH)-pirimidinona.
De acordo com um segundo aspecto a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica contendo pelo menos um derivado de fórmula geral I tal como anteriormente definida em conjunto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitavel.
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais pela adiçao de acido farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados por qualquer via adequada, por exemplo, por via oral sob a forma de comprimidos, cápsulas, pós, xaropes, etc., ou por via parentérica sob a forma de soluçoes para injecção.
As composiçoes farmacêuticas adequadas podem ser preparadas por métodos bem conhecidos na especialidade. Convenientemente os compostos da presente invenção sao admiministrados em formas de dosagem unitarias contendo os referidos compostos em quantidades variáveis entre 0.05 e 100 mg e de preferência compreendidas entre 1 e 50 mg.
A dose diária total varia normalmente entre 0,1 e 500 mg de composto activo da presente invenção.
Em conformidade com outro dos seus aspectos a presente invenção descreve a utilização de um composto que possua a fórmula geral I anteriormente descrita para a preparaçao de um medicamento para o tratamento de doenças do sistema nervoso central, de preferência a ansiedade, a depressão, as perturbações do sono, os sintomas negativos da esquizofrenia, os efeitos secundários importantes provocados pelo tratamento com os neurolépticas clássicos e as hemialgias.
Além disso a presente invenção descreve um método para a preparaçao de novos derivados de
formula geral I substituídos na posição 5, caracterizado por:
a) se tratar do composto que possua a fórmula geral II seguinte:
.1
II com um derivado de piperazina de fórmula geral
HN N-R v_/ em que os simbolos X, Ar e R possuem as significações definidas antes e o símbolo X^ representa um átomo de halogéneo ou um
- 4 4 grupo de formula geral -OSC^R em que o radical R representa um grupo alquilo tal como o grupo CH^ ou um grupo arilo tal como o grupo p-toluílo;
b) se tratar um composto que possua a fórmula geral III seguinte:
III
em que os símbolos X e Ar possuem as significações definidas antes, com um composto de fórmula geral X -R em que os símbolos R e Χ^ possuem as significações definidas antes com a excepção de o radical R nao poder representar o átomo de hidrogénio;
c) se tratar um composto de formula geral III com um composto de fórmula geral. R'-CHO, em que o radical R’ representa um grupo de tal modo que o agrupamento R'-CH2 possui as significações definidas antes para o radical R, em presença de um agente redutor;
d) se tratar um composto geral IV seguinte:
(CH9) -NH-Z-NH-]
Ar iv em que os símbolos X, Ar, R^, Z e n possuem as significações definidas antes, com tiofosgéneo, ureia ou fosgéneo;
e) se tratar um compsoto de fórmula geral V seguinte:
em que os símbolos X, Ar, n e Z possuem as significações definidas antes e o símbolo Alq representa um metal alcalino tal como o sódio ou o potássio, com um composto de fórmula geral 5 1 5
R -X em que o radical R representa um grupo alquilo inferior
e o símbolo X possui as significações definidas antes;
f) se efectuar a redução de um composto de fórmula geral VI seguinte:
VI em que os simbolos X, Ar, n, U, Z e W possuem as significações 1 definidas antes e o radical R representa um grupo ciclo-alquilo ou representa um grupo alquilo inferior contendo um ou vários grupos éster, cetona ou aldeído, com um agente redutor adequado para proporcionar um compsoto correspondente em que o radical representa um grupo alquilo inferior ou representa um grupo ciclo-alquilo contendo um ou vários grupos hidroxi;
g) se fazer um composto de fórmula geral I em que o radical R representa um grupo de formula geral:
em que os símbolos n, U, Z e Y possuem as significações definidas antes e o símbolo W representa um átomo de oxigénio, com P2S^ ou com reagente de Lawesson para proporcionar o correspondente composto em que o símbolo W representa o átomo de enxofre método a) efectua-se preferencialmente num solvente inerte tal como a acetona ou a metil-isobutil-cetona utilizando um excesso do reagente piperazina ou utilizando quantidades equimolares de reagentes em presença de um carbonato de um metal alcalino tal como o carbonato
de potássio ou utilizando outra substância alcalina, a temperatura de refluxo.
método b) efectua-se preferencialmente num solvente inerte tal como o etanol ou a isobutil-cetona em presença de um carbonato de um metal alcalino tal como o carbonato de potássio ou outra substância alcalina, à temperatura de refluxo.
método c) efectua-se preferencialmente num solvente inerte tal com um álcool (por exemplo, o metanol) ou um éter (por exemplo o tetra-hidrofurano) por hidrogenação em presença de um catalisador adequado tal como Pt ou Pd ou utilizando um boro-hidreto tal como NaCNBH^ para valores de pH compreendidos entre 5 e 6.
método d) cfectua-se preferencialmente utilizando um composto de formula geral IV num solvente inerte tal como o n-pentanol ou o n-butanol, utilizando ureia ou dissulfeto de carbono sob aquecimento à temperatura de refluxo.
No método e) forma-se um sal de um metal alcalino de fórmula geral V preferencialmente tratando o correspondente derivado de hidrogénio com um alcóxido de um metal alcalino tal como o terc-butóxido de potássio num solvente inerte tal como o tolueno após o que se faz reagir 5 i o sal directamente com o agente de alquilaçao R -X , a temperatura ambiente ou a temperaturas mais elevadas.
'método f) efectua-se preferencialmente reduzindo o derivado de fórmula geral VI com um agente redutor adequado tal como o boro-hidreto de lítio ou de sódio num solvente inerte tal como o tetra-hidrofurano.
método g) efectua-se preferencialmente em triamida hexa-metil-fosforosa (HMPA) ou em xileno a uma temperatura compreendida entre 110°C e 200°C.
Os sais por adiçao de ácidos dos compostos da presente invenção sao preparados facilmente por métodos bem conhecidos na especialidade. Faz—se reagir a base
com a quantidade calculada de acido orgânico ou inorgânico num solvente miscível com água tal como a acetona ou o etanol, com isolamento do sal .por concentração e arrefecimento, ou com um excesso de ácido num meio imiscível com a água tal como o éter etilico ou clorofórmio, separando-se directamente o sal desejado. Como e evidente esses sais também podem ser preparados pelo método clássico da dupla de composição de sais adequados.
A preparaçao dos compostos de fórmula geral II a partir das correspondentes 2,3-di-hidro-inden-1-onas pode ser efectuada por um processo análago ao descrito na Patente Norte Americana ns . 4 443 448, na Patente Norte
Americana N2. 4 684 650 e na Publicação J. Med. Chem. 1983, 26, 935. As indanonas foram preparadas por ciclizaçao dos correspondentes ácidos difenil-propionicos ou mais convenientemente conforme descrito para a preparaçao de compostos idênticos na Patente Norte Americana N2. 4 873 344 e na Publicação J. Org. Chem. 1990, 55, 4822 a partir de ésteres de ácidos l-amino-3-ciano-l-inden-2-carboxílicos adequados dissubstituídos em 3,5, os quais por sua vez também podem ser preparados conforme descrito na Patente Norte Americana N2. 4 873 344.
Dessa forma preparou-se os seguintes ésteres de ácido 1-amino-3-ciano-l-inden-2-carboxílico dissubstituidos em 3,5:
éster metílico do ácido l-amino-3-ciano-3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-l-inden-2-carboxílico, p,f, 215-217°C.
éster metílico do ácido l-amino-5-cloro-3-ciano-3-fenil-l-inden-2-carboxílico, p.f. 192-194°C.
ester metílico do acido l-amino-5-cloro-3-ciano-3-(2-fluoro-fenil)-l-inden-2-carboxílico, p.f. 227-228°C.
ester metilico do acido l-amino-5-cloro-3-ciano—3—(3—fluoro-fenil)-l-inden-2-carboxílico, p.f. 191-193°C.
éste metílico do ácido l-amino-5-cloro-3-ciano-3-(2-metil-4-tienil)-l-inden-2-carboxílico, p.f. 161-163°C.
ester metilico do ácido l-amino-5-cloro-3-ciano15
-3-(4-cloro-fenil)-l-inden-2-carboxílico, p.f. 213-215°C.
ester metílico do ácido l-amino-5-cloro-3-ciano-3-(4-metil-fenil)-1-inden-2-carboxilico, 228-230°C.
Utilizando o método anterior preparou-se as seguintes novas 2,3-di-hidro-lH-inden-l-onas:
3-(4-fluoro-fenil)-5-(trifluoro-metil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona, p.f. 105-106°C,
3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-2,3-di-hidro-lH-inden-1-ona, p.f. 69-71°C.
5-cloro-3-fenil-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona, p.f.
127-129°C.
5-cloro-3-(2-fluoro-fenil)-2,3-di-hi dro-lH-inden-1-ona, p.f. 83-85°C.
5-cloro-3-(3-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona,p.f. 118-120°C.
3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-tio-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona, p.f. 74-76°C.
5-cloro-3-(2-metil-4-tienil)-2,3-di-hidro-lH-inden-1-ona, p.f. 101-102°C.
5-cloro-3-(4-cloro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-1-ona, p.f. 140-142°C.
5-cloro-3-(4-metil-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-1-ona, p.f. 112-114°C.
Conforme o descrito previamente (ver referência indicadas antes) as 2,3-di-hidro-lH-inden-1-onas, podem ser reduzidas com boro-hidreto de sódio para proporcionar os correspondentes cis-2,3-di-hidro-lH-inden-1-óis os quais servem como materiais de partida para a preparaçao dos compostos de fórmula geral II. Foram obtidos os seguintes novos 2,3-di-hidro-lH-inden-l-óis:
3-(4-fluoro-fenil)-5-(trifluoro-metil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol, p.f. 81-83°C.
3-(4-fluoro-feni1)-5-meti1-2,3-di-hidro-lH-indèn-l-ol, p.f. 100-102°C.
5-cloro-3-fenil-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol, p.f.
110-ll°C.
5-cloro-3-(2-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol, p.f. 78-80°C.
5-cloro-3-(3-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol, p.f. 110-112°C.
3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-tio-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol, p.f. 114-116°C.
5-cloro-3-(2-metil-4-tienil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol, p.f. 119-121°C.
5-cloro-3-(4-cloro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol, p.f. 129-131°C.
5-cloro-3-(4-metil-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol, p.f. 107-109°C.
Seguidamente a presente invenção sera ilustrada através de exemplos que nao devem ser considerados como limitativos para a invenção.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1 dimaleato de trans-1-[2-[4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-(trifluoro-metil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il^-1-piperazinilQ etilZI -2-imidazolodinona_(Composto il
Preparou-se uma mistura de 1-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-5-(trifluoro-metil)-2,3-di-hidro-lH-indeno (8,5 g) e de 1-[/-(piperazin-l-il)etilj-2-imidazolidinona (20 g) em metil-isobutil-cetona (250 ml) e agitou-se à temperatura de 80°C durante 18 horas.
Arrefeceu-se a mistura de reacçao apos o que se adicionou éter e água. Procedeu-se à preparação
das fases e lavou-se a fase orgânica com agua. Extraíu-se a fase etérea com uma solução de ácido metano-sulfónico IN. Removeu-se a base com uma solução de hidróxido de sódio 10 N e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e evaporou-se no vácuo para proporcionar 10 g de composto 1 impuro. Dissolveu-se a base impura em acetona e transformou-se no sal maleato o qual recristalizou a partir de etanol (100 ml) para proporcionar 4,9 g de composto 1 sob a forma de sal dimaleato; p.f. 169-171°C.
CHN calculado: 55.92%; 5.13%; 7.91%.
CHN encontrado: 55.94%; 5.02%; 7.94%.
EXEMPLO 2
Preparaçao de (+)-l (o enantiómero activo do composto 1)
Preparou-se uma solução de trans-1-[3-(4-fluoro-fenil)-5-(trifluoro-metil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il^piperazina (38 g) em etanol (500 ml) e adicionou-se-lhe uma solução de acido L-(+)-tartarico (15 g) em agua (25 ml). Deixou-se a mistura em repouso durante a noite à temperatura ambiente. Procedeu-se a filtraçao dos cristais e deixou-se recristalizar a partir de metanol (400 ml) e água (400 ml) para proporcionar 17 g; p.f, 221-223°C. Rotaçao óptica da base: JXJp=3.2°(c 0.5, MeOH).
Efectuou-se a evaporaçao do primeiro filtrado dos sais L-(+)-tartrato no vácuo e procedeu-se à sua conversão em base. Dissolveu-se esta base (25 g) em metanol (400 ml) e adicionou-se uma solução de ácido D-(-)-tartárico (10 g) em água (50 ml). Manteve-se a mistura durante duas horas à temperatura ambiente. Porcedeu-se à filtraçao dos cristais e depois deixou-se recristalizar a partir de metanol (250 ml) e agua (250 ml) para proporcionar 13 g, p.f. 222-224°C. Rotaçao óptica da base [^^=3.7° (c 0.5, MeOH).
Converteu-se o sal D-(-)-tartrato em base (9,5 g) que se adicionou a uma mistura de l-(2-cloro18
-etil)-2-imidazolidinona (9 g) , de carbonato de potássio (10 g) e de iodeto de potássio (0,5 g) em metil-isobutil-cetona (250 ml) . Manteve-se essa mistura ao refluxo sob agitaçao durante 18 horas. Efectuou-se o processamento da mistura de reacçao conforme descrito no exemplo 1 para proporcionar uma base impura (15 g). Converteu-se essa base em sal dimaleato o qual recristalizou três vezes a partir de etanol para proporcionar o sal dimaleato de ( + ) -1, p.f. 158-159°C. = +5,5° (c 0.5, ch3oh).
CHN calculado: 55.92%; 5.13%; 7.91%.
CHN encontrado: 55.92%; 5.09%; 7.95%.
EXEMPLO 3
Resolução óptica de trans-4-Tó-fluoro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-iLl-l-piperazina-etanol (Composto 2) converteu-se o sal dicloridrato do Compsoto 2 (llg c.f. Patente Norte-Americana ne. 4 443 448 em base (9,5 g). Preparou-se uma solução dessa base e de ácido
L-(+)-tartarico ( 4 g) em etanol (250 ml) e manteve-se a temperatura ambiente durante 18 horas. Procedeu-se à filtraçao dos cristais e a secagem (4,5 g) e deixou-se recristalizar a partir de etanol (600 ml) para proporcionar 3,2 g; p.f. 216-217°C; [k] D = 15, 4° (c 0.5, DMSO). Converteu o sal L-(+)-tartrato em base a qual foi transformada em sal dicloridrato, Deixou-se o sal dicloridrato recristalizar a partir de uma mistura de etanol/eter para proporcionar 1 g de dicloridrato de ( + )-2; p.f. 224-226° ; L\J p - +27,1° (c 0.5, CH^OH).
Efectuou-se a evaporaçao do primeiro filtrado do sal L-(+)-tartrato e converteu-se em base. Converteu-se esta base em sal D-(-)-tartárico o qual recr istalizou e foi convertido em sal dicloridrato conforme descrito para o composto (+)-2.
Obteve-se 0,6 g de dicloridrato de (_)-2; p.f. 223-226°; [k]D = 27,1° (c 0.5, CH30H).
A resolução do composto trans-4[_519
ianjunari?
-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il|-pipera-
zina-etanol (3, c.f. Patente Norte-Americana n-. 4 443 448)
foi efectuada por um processo idêntico para proporcionar
dicloridrato de (+)-3-; p.f 224-227°C; = +13.5° (c 0.5,
H20) e
dicloridrato de (-)-3; p.f. 224-227°C; [4D = -14.1° (c 0.5,
h2o).
0 método descrito neste exemplo
foi utilizado para a preparaçao dos compostos seguintes:
trans-1- [2-^4-^.5-clor 0-3-( 4-f luoro-f enil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il] piperazina-1-ίΓ] etilJ-2-imidazolidinona p.f. 168-170°C. Composto 4.
dimaleato de trans-4-jj3-(4-fluoro-fenil)-5-(trifluoro-metil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]-1-piperazina-etanol; p.f. 172-174°C. Composto 5.
dimaleato de trans-4-f5-cloro-3-(2-metil-4-tienil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]-1-piperazina-etanol; p.f. 175-177°C. Composto 6.
dimaleato de trans-l-j2-j^4-[5-cloro-3-(2-metil-4-tienil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilj-piperazina-1-ilJetilj-2-imidazolidinona; p.f. 174-176°C. Composto 7.
dimaleato de trans-4-{j3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilJ-1-piperazina-etanol; p.f. 169-171°C. Compsoto 8.
dimaleato de trans-1-[ 2-[4-[_3-(4-f luoro-f enil)-5-metil-2,3-di-hidro-l-ilj piperazina-l-ilj etilj-2-imidazolidinona; p.f. 180-181°C. Composto 9.
EXEMPLO 4 maleato de trans-1-[j5-cloro-3-(4-f luoro-f enil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]piperazina ._(Composto ιοί
Gota a gota adicionou-se cloreto de tionilo (44 ml), sob arrefecimento com agua, a uma solução
de 5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol em eter (2 L) com uma quantidade catalítica de DMF (0,5 ml). Agitou-se a mistura durante 2 horas a temperatura ambiente, verteu-se em geloe neutralizou-se com uma solução de NaOH
N. Separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se para proporcioanr 140 g de 1,5-dicloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-2,3-di-hidro-lH-inden impuro.
Preparou-se uma mistura desse derivado do cloro (140 g) , de piperazina (800 g) e de acetona (2 L) e manteve-se ao refluxo sob agitaçao durante 18 horas. Apos o arrefecimento filtrou-se o cloridrato de piperazina e lavou-se com acetato de etilo. Concentrou-se no vacuo o filtrado combinado. Dissolveu-se resíduo em éter, lavou-se com agua e extraiu-se com uma solução de acido metano-sulfónico IN. Removeu-se a base do extracto de ácido utilizando uma solução de hidroxido de sodio 9N, extraiu-se com eter, secou-se (MgSO^) e evaporou-se no vácuo para proporcionar o Composto impuro (156 g). Dissolveu-se o resíduo em acetona (600 ml) e etanol (600 ml) após o que se adicionou ácido maleico (110 g). Decorrida 1 horas á temperatura ambiente filtrou-se o sal maleato do composto 10 e secou-se. Obteve-se uma quantidade de 216 g; p.f. 190-191°C.
Deixou-se uma amostra de 10 g recristalizar a partir de etanol para proporcionar o maleato do compsoto 10 puro; p.f. 194-195°C.
CHN calculado: 61.81%; 5.42%; 6.27%.
CHN encontrado: 61.77%; 5.40%; 6.34%.
EXEMPLO 5
Resolução óptica dos Compostos 10 ((+)-10 e (-)^íoi
Preparou-se uma solução do Composto 10 (24 g) e de hidreto do ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico ((-)DBT) (27, 3 g) em acetona (250 ml) e deixou-se em repouso durante 18 horas ã temperatura ambiente. Procedeu-se à filtra21
çao dos cristais e à sua secagem. Preparou-se uma solução do sal (-)DBT em metanol (1 L) e manteve-se em embuliçao e depois arrefeceu-se, filtrou-se e secou-se para proporcionar 13,5 g de sal de (-)-DBT: p.f. 213-214°C.
Concentrou-se o primeiro filtrado do sal de (-)DBT e converteu-se em base (13 g) a qual tratada com ( + )-DBT por um processo idêntico ao descrito para o sal (-)-DBT. Obteve-se uma quantidade de 11 g de sal de (+)-DBT; p.f. 212-213°C.
Os sais de DBT foram convertidos em bases e depois precipitados soba forma de sais maleato. Os sais maleato recristalizaram a partir de etanol (200 ml) e de metanol (50 ml) para proporcionar:
sal maleato de ( + )-10; p.f: 194-196°C; [c< | p= +30.6° (c 0.5, ch3oh).
sal maleato de ( —) —10; p.f.: 194-19ó°C; [XI])= “30.2° ( 0.5,
CH„0H).
EXEMPLO 6 dimaleato de trans-1-|~2-Í4-£,5-cloro-3-(4-f luoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il.]piperazin-l-ilj-etil]- 3-isopropil-2-imidazolidinona (Composto
11)
Preparou-se uma mistura de Composto 10 (140 g sob a forma de sal maleato, ver Exemplo 4), de 1-(2-cloro-etil)-3-isopropil-2-imidazolidinona (75 g), de carbonato de potássio (260 g) e de iodeto de potássio (5 g) em metil-isobutil-cetona (1 L) e manteve-se ao refluxo sob agitaçao durante 18 horas.
Apos o arrefecimento adicionou-se água (500 ml). Procedeu-se a separaçao das fases e lavou-se a camada orgânica com água e depois concentrou-se no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em éter, lavou-se com água e extraiu-se com uma solução de ácido metano-sulfónico IN. Libertou-se a base com uma solução de NaOH 9N, extraiu-se com éter,
secou-se e concentrou-se no vácuo para proporcionar 157 g
de Composto 11 impuro. Converteu-se a base em sal dimaleato
utilizando etanol (2 L) para proporcionar 193 g do isomero
(11) de configuração trans.
Deixou-se uma amostra recristalizar
a partir de metanol; p.f. 188-190°C.
CHN calculado; 58.61%; 5.92%; 7.81%.
CHN encontrado: 58.78%; 5.90%; 7.88%.
EXEMPLO 7
Resolução optica do Compsoto 11 ((+)-11 e (-)-ll)
Efectuou-se a resolução praticamente conforme descrito nos Exemplos 2 e 3 (utilizando os ácidos L-(+) e D-(-)-tartáricos) com a excepção dos sais tartrato terem cristalizado e recristalizado a partir de agua. A partir de uma quantidade de 126 g de Compsoto 11 (sob a forma de base) obteve-se 50 g de D-(-)-tartrato, p.f. 102-104°C, e 51 g de L-(+)-tartrato, p.f. 102-104°C.
Por um processo convencional procedeu-se a conversão dos sais tartrato em sais maleato os quais recristalizaram a partir de etanol para proporcionar:
dimaleato de ( + )-11, p.f. 175°C, [Wj +17.0° (c 0.5, CHgOH) , e dimaleato de (-)-ll, p.f. 175°C, Ε°ζ1 -17.5° (c 0.5, CH^OH) .
Utilizou-se o método descrito no Exemplo 6 para a preparaçao dos compostos seguintes:
dimaleato de trans-l-]]2-[^4-|]3-(4-f luoro-f enil)-5-metil-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il~[piperazin-l-il] etil] -3-isopropil-2-imidazolidinona; p.f. 178-180°C. Composto 12.
dimaleato de trans-1-^2-j~4-£3-(f luoro-f enil)-5-trifluoro-metil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]piperazin-l-il] etil]-3-isopropil-2-imidazolidinona; 174-176°C. Composto 13.
dicloridrato de trans-3-£2-j]4-J]5-cloro-3-( 4-f luoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]j piperazin-l-i etil]-2-oxazolidinona; p.f. 244-246°C. Composto 14.
dicloridrato de trans-1-£2-£4-j~5-cloro-3-(4-f luoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il] piperazin-l-iljetilJ-2-pirrolidinona; p.f. 250-252°C. Composto 15.
dimaleato de trans-1-[3-[4-[5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilJ piperazin-l-il]propan-l-ilj-2-imidazolidinona; p.f. 159-160°C. Composto 16.
dimaleato de trans-l-[2-[4-Q5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il2[piperazin.-l-i l]etil}-3-fenil-2-imidazolidinona; p.f. 174-176°C. Composto 17.
dimaleato de trans-l-[~2-[4-Q5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2j3-di-hidro-lH-inden-l-il2piperazin.-l-il]etil]-3-etil-2-imidazolidinona; p.f. 164-166°C. Composto 18.
dimaleato de trans-1-[j2-£4-] 5-cloro-3-(4-fluoro-f enil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilj_piperazin-l-il2_etil] -3-etil-2-imidazolidinona; p.f. 178-180°C Composto 19.
dimaleato de trans-l-jj2-[j4-|5-cloro-3-fenil-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il3piperazin-l-il[etil|-3-isopropil-2-imidazolidinona; p.f. 189-190°C. Composto 20.
dimaleato de trans-1-[2-[4-[5-cloro-3-(2-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilJ piperazin-l-il~] etil] - 3-isopropil-l-imidazolidinona; p.f. 190-192°C. Composto 21.
dimaleato de trans-l-|_2-[4-[j3-(fluoro-fenil)-5-(metil-tio)-2,3-di-hldro-lH-inden-l-il]_piperazln-l-il]etilJ-2-imidazolidinona; p.f. 182-184°C. Composto 22.
dimaleato de trans-1-£2-[4-[ 3-( 4-f luoro-f enil)-5-(metil-tio)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il3 piperazin-l-il] etil] -3-isopropil-2-imidazolidinona; p.f. 186-188°C. Composto 23.
dimaleato de trans-1-[*2-[4-[5-br omo-3-( 4-f luoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-irjpiperazin-l-il'] etilJ-3-isopropil-2-imidazolidinona; p.f. 180-182°C. Composto 24.
dimaleato de trans-l-]”2-]*4-[_5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]piperazin-l-il]etil3-benzi24 midazolin-2-ona; p.f. 192-194°C. Composto 25.
dimaleato de trans-1-£2-£4-|j>-cloro-3-(4-nietil-f enil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il~l piperazin-l-il]eti1^-3-isopropil-2-ímidazolidinona; p.f. 184-186°C. Composto 26.
dimaleato de trans-l-£2-[4-^5-cloro-3-(4-cloro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]piperazin-l-iljetil])-3-isopropil-2-imidazolidinona; p.f. 170-172°C. Composto 27.
dimaleato de trans-1-jjZ-^4-JÍ5-cloro-3-( 3-f luoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il3piperazin-l-ilQ etil}-3-isopropil-2-imidazolidinona: p.f. 180-182°C. Composto 28
EXEMPLO 8 dimaleato de trans-l-r2-f~4-[j5-fluoro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il7piperazin-l-ií|etil]-2-imidazolidinona, (Composto 29).
Preparou-se uma mistura do Composto 2 (140 g base, patente norte-americana ne. 4 443 448), de cloreto de tionilo (100 ml) e de DMF (10 ml) em clorofórmio (2 L) e manteve-se ao refluxo durante 2 horas. Após o arrefecimento filtrou-se o sal cloridrato de derivado de cloro-etilo do Composto 2, lavou-se com acetato de etilo e secou-se (produção: 84 g).
Preparou-se uma mistura de 42 g de sal cloridrato e de etileno-diamina (100 ml) em etanol (500 ml) e manteve-se ao refluxo sob agitaçao durante 3 horas. Concentrou-se a mistura no vácuo; dissolveu-se o resíduo numa mistura de cloreto de metileno e agua, separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução saturada de NaCl, secou-se (MgSO^) e evaporou-se no vácuo para proporcionar 40 g de trans-1-^5-fluoro-3-(4-fluoro-f enil)-2,3-di-hidro-lH-inden-1-il]-4-[2-[(2 -amino-etil)amino3etil^piperazina impura com o aspecto de um óleo. Dissolveu-se o referido derivado de etileno-diamina em cloreto de metileno apos o que se adicionou dissulfeto de carbono (15 ml). Manteve-se a mistura durante 1 horas à temperatura ambiente e depois evaporou-se no vácuo.
Dissolveu-se o sal ditio-carbamato impuro em n-pentanol e manteve-se ao refluxo durante 1 hora (ocorreu a libertação de ácido sulfídrico). Concentrou-se a mistura de reacçao no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em éter, extraiu-se com uma solução de acido metano-sulf onico IN apos o que se libertou a base utilizando uma solução de NaOH 9N e depois extraiu-se com eter. Filtrou-se a solução eterea através de gel de silica e concentrou-se para proporcionar 24 g de um óleo que foi transformado no sal dimaleato 29, p.f. 172-174°C.
5.25%; 8.32%.
CHN calculado: CHN encontrado:
57.04%;
57.30%;
5.43%;
8.17%.
Preparou-se o composto dimaleato de trans-1-J_2-[4-J\5-fluoro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-1H-inden-l-ií]piperazin-l-ií]-etil]-tetra-hidro-2(lH)-pirimidinationa, p.f. 174-176°C., Composto 30 por um processo idêntico substituindo a elileno-diamina por 1,3-propileno-diamina. Os enantiómeros deste composto foram preparados por um processo idêntico a partir de (+)-2 e (-)-2, respectivamente:
dicloridrato de (+)-trans-1-[2-[4-^5-fluoro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hldro-lH-inden-l-il]|plperazin-l-ll][etil]] -tetra-hidro-1(1H)-pirimidinationa; p.f. 205-206°C, = +26,7° (c 0.5, agua). Composto (+)-30.
cloridrato de (-)trans-l-^2-J^4-£5-fluoro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il][piperazin-l-iÍ]]etil]-tetra-hidro-2(lH)-pirimidinationa; p.f. 205-206°C, Q -*·][ p ~ -25.6° (c 0.5, água). Composto (-)-30.
Os compostos seguintes foram preparados por um processo análogo:
dimaleato de trans-l-[2-£4-jj5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]piperazin-l- ilJetil2l-2-imidazolidintiona; p.f, 183-184°C. Composto 31.
dimaleato de trans-l-£2-J~4-]~5-cloro-3-(4-f luoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ií]piperazin-l-ií]etiÍ]-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinationa; p.f. 184-185°C. Compsoto 32.
dicloridrato de ( + )-trans-l-|j2-[jÍ-Q5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilJ piperazin- l-iljetilj-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinationa; p.f. 212-213°G; | íA j + 6.6 (c 0.5, água). Composto (+)-32.
dicloridrato de (-)-trans-l-jj!-£4-jj)-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilJ piperazin-l-iijetiljtetra-hidro-2( 1H)-pirimidinationa ; p.f. 212-213°C, f oCj = -6.6° (c 0.5, agua). Composto (-)-32.
Os compostos seguintes também foram preparados como descrito no Exemplo 8 com excepção de as diaminas terem sido tratadas com ureia em vez de dissulfeto de carbono. Aqueceu-se uma mistura de diamina e de uréia em NMP durante 4 horas a uma temperatura compreendida entre 140 e 160°C após o que se efectuou o processamento da mistura de reacçao por um processo convencional.
dimaleato de ( + )-trans-l-]2-|_4~L5-fluoro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il']piperazin-l-il2etil]-tetra-hidro-2(lH)-pirimidinona; p.f. 170-171°C, [x] = +16,0° (c 0.5, água). Composto (+)-33.
dimaleato de (-)-trans-l-p-[4-£5-fluoro-3-(4-fluoro-f enil)-2, 3-di-hidro-lH-inden-l-iPj piperazin- 1-ilJetilj-tetra-hidr o-2 ( 1H) pirimidinona , p.f. 170-171°C, -15.0° (c 0.5, água). Composto (-)-33.
dimaleato de (+)-trans-l-L2-£4-j5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il3piperazin-l-íl2etil[-tetra-hidro-2( lH)-plrimidinona, p.f. 179-180°C. Ij)= +16.8° (c 0.5, água). Composto (+)-34.
dimaleato de (-)-trans-l-[2-Í4-Í5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ií~[piperazin-l-il3etil2-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona, p.f. 179-180°C. E xj p = -17.2° (c 0.5, água). Composto (-)-34.
dimaleato de (+)-trans-1-£2-[*4-jj>-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilJpiperazin-l-il3 etilj5,5-dimetil-tetra-hidro-2(lH)-pirímidinona, p.f. 166-168°C. Composto 35.
EXEMPLO 9 dimaleato de trans-1-1~2-| 4-|~5-cloro-3-(4-f luoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il2]piρerazin-l-il|etil|-3-isopropil-2-imidazolidintiona.
Preparou-se uma mistura do Compsoto 10 (15 g sob a forma de base), de cloro-acetonitrilo (4,6 g) e de carbonato de potássio (10 g) em metil-etil-cetona (400 ml) e manteve-se ao refluxo durante a noite sob agitaçao. Após arrefecimento e evaporaçao no vácuo tratou-se o resíduo com água e com éter. Secou-se a fase etérea e evaporou-se para proporcionar um oleo que foi submetido a eromatografia utilizando 100 g de gel de sílica e utilizando como fase móvel uma mistura de acetato de etilo/metano/trietil-amina (80:10:10) Obteve-se 15 g de produto o qual foi utilizado sem purificação adicional.
Preparou-se uma solução de derivado de acetonitrilo (15 g) em tetra-hidrof urano seco (150 ml) e tratou-se sob arrefecimento adicionando-lhe 3 g de grânulos de hidreto de aluminio-litio. Manteve-se a mistura de reacçao ao refluxo durante 4 horas e depois efectuou-se o processamento por um processo convencional para proporcionar 15 g de derivado do grupo N-(2-amino-etilo) do composto 10 impuro.
Adicionou-se cloreto de cloro-acetilo (4,5 g), a uma temperatura compreendida entre 10 e 15°C, a uma mistura agitada do derivado de amino-etilo (15 g) e de trietil-amina (15 g) em tricloro-etano. Agitou-se a mistura durante 1 horas após o que se adicionou isopropil-amina (25 ml.) Manteve-se a mistura de reacçao ao refluxo durante 5 horas e depois tratou-se com água. Evaporou-se a fase orgânica e dissolveu-se o óleo resultante em tetra-hidro-furano seco (250 ml) e depois tratou-se com 4 g de grânulos de hidreto de alumínio-lítio. Decorridas 2 horas ao refluxo efectuou-se o processamento da mistura de reacçao por um processo convencional para proporcionar 11 g de trans-1-[5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il3-4- £2- £(2-isopro28
pil-amino-etil)aminojetilQ piperazina impura, composto este que foi utilizdo sem purificação adicional no passo final.
Gota a gota e à temperatura de 5°C adicionou-se tio-fosgéneo (2,8 g = 1,9 ml) a uma mistura do produto impuro anteriormente referido (11 g) e de trietil-amina (2,8 g) em tricloro-etano. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 15 minutos e depois manteve-se ao refluxo durante 2 horas. Após evaporaçao no vácuo purificou-se o produto por extracçao com uma solução de ácido metano-sulfonico IN seguindo-se a libertação da base com uma solução de hidróxido de sódio 9N conforme descrito no Exemplo 8. Purificou-se o óleo resultante por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e utilizando como fase móvel uma mistura de acetona/tolueno/isopropil-amina/hidróxido de amónio (60:40:2:2). Obteve-se deste modo 1.1 g duma base a qual foi transformada em sal dimaleato. Este sal recristalizou duas vezes a partir de uma mistura de acetona/eter para proporcionar 0.4 g de sal dimaleato 36, p.f. 156-159°C.
CHN calculado: 57.33%; 5.76%; 7.64%.
CHN encontrado: 57.33%; 5.76%; 7.17%.
EXEMPLO 10 dimaleato de trans-l-r,2-f4-r5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-iljpiperazin-l-il-jetilj-3-(2-hidroxi-etil)-2-imidazolidinona. Composto 37).
Adicionou-se o Composto 4 (4,4 g sob a forma de base) a uma suspensão de ter c-butoxido de potássio (1,7 g) em tolueno seco (200 ml). Manteve-se a mistura a temperatura ambiente durante 1 hora sob agitaçao apos o que se adicionou bromo-acetato de etilo (2,5 g). Agitou-se a mistura durante 1 horas à temperatura ambiente e depois verteu-se sobre gelo. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-see evaporou-se no vácuo. Dissolveu-se o oleo resultante em tetra-hidrofurano seco (150 ml) após o que se adicionou boro-hidreto de lítio (1 g). Agitou-se a mistura durante 1 hora a temperatura ambiente e depois evaporou-se
no vacuo. Tratou-se o resíduo com éter e adicionou-se uma solução de ácido metano-sulfónico IN. Alcalinizou-se a fase acida com uma solução de hidróxido de sódio 9N e extraiu-se com cloreto de metileno. Após a secagem e evaporaçao no vácuo obteve-se 2,5 g do composto 37 o qual foi convertido em sal maleato (em acetona) . Esse sal recristalizou a partir de uma mistura de etanol/metanol para proporcionar 1,4 g de composto 37 puro, p.f. 168-170°C.
CHN calculado: 56.78%; 5.61%; 7.79%.
CHN encontrado: 56.45%; 5.62%; 7.83%.
EXEMPLO 11 dimaleato de trans-1-Γ2-Γ4-I_5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ijjpiperazin-l-iljetil]-2-pirrolidin-tiona. Composto 38).
Preparou-se uma mistura do Composto 15 (15 g) e de reagente de Lawesson (5 g) em triamida hexametil-fosfónica (HMPA, 50 ml) e despois aqueceu-se à temperatura dde 100°C em atmosfera de azoto durante 1.5 horas. Verteu-se a mistura de reacçao em água, tratou-se com hidróxido de sódio 9N (25 ml) e extraiu-se com éter. Extraiu-se a fase eterea com acido metano-sulfonica IN apos o que se libertou a base com uma solução de hidroxido de sódio 9N e depois extraiu-se novamente com éter. Evaporou-se a fase orgânica para prporcionar 3,5 g de um óleo o qual foi transformado em sal dimaleato. Este sal recristalizou a partir de etanol (200 ml) para proporcionar o Composto 38, p.f. 192-193°C.
CHN calculado: 57.42%; 5.41%; 6.09%.
CHN encontrado: 57.50%; 5.49%; 6.17%.
TESTES FARMACOLÓGICOS
Os compostos da presente invenção foram rtestados em conformidade com métodos bem conhecidos e fiáveis. Esses testes sao descritos a seguir e os resultados obtidos encontram-se no quadro 1. Os bens conhecidos antagonistas de 5-HT2, a ritanserina a tefludazina e a irindalona e os correspondentes análogos dos Compostos 1,9 e 4, substituídos
na posição 6 do sistema em anel do indano em vez da posição 5, isto é, os Compostos 39, 40 e 41, respectivamente, foram incluidos nos testes para efeitos de comparaçao. Os resultados desses testes encontram-se representandos no Quadro I.
INIBIÇÃO DE -H-CETANSERINA AOS RECEPTORES DE 5-ht2 NO CÓRTEX DO RATO IN VITRO
Recorrendo a este método determinou-se in vitro a inibição conseguida com os fármacos no que “3 diz respeito a ligaçao de H-cetanserina (0,5 nM) aos receptores da serotonina S2(5-HT2) em membranas obtidas a partir de ratos. Este método está em conformidade com Hyttel, Pharmacology & Toxicology, 61, 126-129, 1987.
Procedimento
Sacrificou-se ratos macho da estirpe Wistar (Mol:Wist) (125-250 g) e efectuou-se a dissecção do tecido cortical e determinou-se o seu peso. Homogeneizou-se o tecido (Ultra Turrax, 10 seg) em 10 ml de tris-tampao 50 mM, pH 7.7, arrefecido com gelo (para a temperatura de 25°C). Os utensílios de vidro para centrifugação utilizados nesse passo foram lavados por sonificaçao durante 10 minutos em etanol. Centrifugou-se o homogenato duas vezes a 20000 g durante 10 minutos à temperatura de 4°C com nova homogeneização do granulado em 10 ml de tampao arrefecido com gelo. 0 granulado final foi homogeneizado em 500 vol (p/v) de tampao arrefecido com gelo.
Os tubos de incubaçao mantidos em gelo em triplicado receberam 100 ul de uma solução de fármaco em água (ou água para ligaçao total) e 2000 <μ1 de suspensão tecidual (o teor tecidual final corresponde a 4 mg do tecido original). Iniciou-se a experiência de ligaçao adicionando 3
100 >il de H-cetanserina (concentração final de 0.5 mM) e colocando os tubos em banho-maria à temperatura de 37°C. Após a incubaçao durante 30 minutos procedeu-se a filtraçao das amostras no vácuo (0-50 mBar) através de filtros Whatman GF/F (25 mm). Efectuou-se a lavagem dos tubos com 5 ml de tampao
arrefecido com gelo o qual foi depois vertido sobre os filtros.
Seguidamente procedeu-se a lavagem dos filtros com 2 x 5 ml de tampao. Os filtros foram colocados em frascos de contagem tendo sido adicionados 4 ml de fluido de cintilação adequado TM - (por exemplo, Picofluor 15). Apos agitaçao durante 1 hora e armazenamento durante 2 horas ao abrigo da luz determinou-se o teor em radioactividade por contagem de cintilação em líquido. Obteve-se a ligaçao específica subtraindo a ligaçao nao especifica em presença de ^jiM de mianserina.
Para a determinação da inibição da ligaçao utilizou-se 5 concentrações de farmaco abrangendo três décadas exponeciais.
Efectuou-se o traçado de gráficos dos valores cpm medidos em função da concentração de fármaco sobre papel semi-logaritmico e desenhou-se a curva de configuração em S que melhor se adaptava. Determinou-se o valor CI^q que representa a concentração para a qual a ligaçao é 50% do valor global de ligaçao nas amostras de controlo subtraído do valor de ligaçao nao especifica em presença de ^uM de mianserina .
3
H-cetanserin = cloridrato de etilene- H - cetanserina obtido em New England Nuclear, actividade específica de 60-80 Ci/mmol).
INIBIÇÃO DA LIGAÇÃO DE 3H-ESPIPERONA AOS RECEPTORES D-2 DA DOPAMINA NO CORPO ESTRIADO DO RATO IN VITRO
Recorrendo a este método determinou-se in vitro a inibição conseguida pelos fãrmacos no que diz 3 respeito a ligaçao de H-espiperona (0.5 nM) aos receptores da D-2 da dopamina em membranas provenientes do corpo esteriado do rato. Os métodos e os resultados estão conformidade com Hyttel & Larsen. J. Neurochem, 44, 1615-1622, 1985).
Procedimento
Sacrificou-se ratos macho da estirpe Wistar (Mol: Wistar) (125-250 g) e procedeu-se à dissecção
de tecido de corpo estriado e pesou-se. Efectuou-se a homogeneização do tecido (Ultra Turrax, 10 seg.) em 10 ml de tampao K-fosfato 50 mM, pH 7.4, arrefecido com gelo (para a temperatura 25°C). Centrlfugou-se o homogenato duas vezes a 20000 g durante 10 minutos a temperatura de 4°C com nova homogeneização do granulado em 10 ml de tampao arrefecido com gelo. Homogeneizou-se o granulado final em 1300 vol. (p/v) de tampao arrefecido com gelo.
Os tubos de incubaçao foram mantidos em gelo em triplicado e receberam 100 jil de solução de fármaco em agua (ou água para ligaçao total) e 4000 jí 1 de suspensão tecidual (o teor tecidual final corresponde a 3.08 mg do tecido original). A experiência de ligaçao iniciou-se adicionando 3
100 ul de H-espiperona (concentração final de 0.5 nM) e colocando os tubos em banho-maria a temperatura de 37°C. Após a incubaçao durante 10 minutos procedeu-se a filtraçao das amostras no vácuo (0-50 molar) através de filtros Whatman GF/F (25 mm). Os tubos foram lavados com 5 ml de tampao arrefecido com gelo o qual foi depois vertido sobre filtros. Depois procedeu-se à lavagem dos filtros com 2 x 5 ml de tampao. Efectuou-se a colocaçao dos filtros em frascos de contagem e adicionou-se 4 ml de fluido de cintilação adequado (por exemplo, Picofluoro TM15). Após agitaçao durante 1 horas e armazenamento durante 2 horas ao abrigo da luz determinou-se o teor radioactividade por contagem de cintilação el líquido. Obteve-se a ligaçao especifica subtraindo a ligaçao nao específica em presença de 10 jiM de 6,7 - ADTN.
Para a determinação da inibição de ligaçao recorreu-se á utilização de 5 concentrações de fármaco abrangendo 3 décadas exponenciais.
INIBIÇÃO DA LIGAÇÃO DE 3H-PRAZOSINA AOS ADRENOCEPCEPTORES Λ χ NO CÉREBRO D0 RATO IN VITRO
H-espiperona = £fenil-4- Hj - espiperona obtido em Amersham International plc. England, actividade especifica de 15-25 Ci/mmol.
Recorrendo a este método determinou- 3
-se a inibição da ligaçao de H-prazosina (0.25 nM) aos adrenoceptores em membranas obtidas a partir do cérebro de ratos in vivo. Os métodos e os resultados estão em conformidade com Hyttel & Larsen, J. Neurochem. 44, 1615-1622, 1985; Skarsfeldt & Hyttel. Eur. J. Pharmacol. 125, 323-340, 1986.
Procedimento
Procedeu-se ao sacrifício de ratos macho da estirpe Wistar (Mol: Wist) (125-200 g) e efectuou-se a dissecção de tecido cerebral e pesou-se. Homogeneizou-se o tecido em 10 ml de tampao tris 50 nM, pH-7.7, arrefecido com gelo (para a temperatura de 25°C). Centrifugou-se o homogenato duas vezes a 20000 g durante 10 minutos à temperatura de 4°C com nova homogeneização do granulado em 10 ml de tampao arrefecido com gelo. Homogeneizou-se o granulado final em 400 vol. (p/v) de tampao arrefecido com gelo.
Os tubos de incubçao mantidos em gelo em triplicado receberam 100 jil de solução de fármaco em água (ou água para ligaçao total) e 4000 jul de suspensão tecidual (o teor tecidual final corresponde a 10 mg do tecido original). Iniciou-se a experiência de ligaçao adicionando 3
100 jil de H-prazosina (concentração final de 0,25 nM) e colocando os tubos em banho-maria à temperatura de 25°C. Após a incubaçao durante 20 minutos procedeu-se a filtraçao das amostras no vácuo (0-50 mBar) através de filtros Whatman GF/F (25 mm). Seguidamente procedeu-se a lavagem dos filtros com 5 ml de tampao arrefecido com gelo. Os filtros foram colocados em frascos de contagem tendo sido adicionados 4 ml de fluido TM de cintilação adequado (por exemplo, Picofluor 15). Apos agitaçao durante 1 horas e armazenamento durante 2 horas ao abrigo da luz determinou-se o teor em radioactividade por contagem de cintilação em líquido. Obteve-se a ligaçao especifica subtraindo a ligaçao nao específica em presença de 1 de Prazosina.
Para a determinação da inibição da ligaçao utilizou-se 5 concentrações de fármaco abrangendo
décadas exponenciais.
Efectuou-se o traçado de gráficos dos valores cpm medidos em função da concentração de fármaco sobre papel semi-logaritmlco e desenhou-se a curva de configuração em S que melhor se adaptava. Determinou-se o valor ΟΙ^θ que representa a concentração para a qual a ligaçao é 50% do valor global de ligaçao nas amostras de controlo subtraído do valor de ligaçao nao específica em presença de 1 jiM de Prazosina.
^H-prazosina = ^fluoril-5-^Hj-prazosina obtido em New England Nuclear, actividade específica de aproximadamente 20 Ci/mmol.
QUADROLl
Ligaçao ao receptor; ΟΙ^θ(ηΜ)
Composto na. 5-HT 3TT Z DA D-2 3TT 3„ 1
H-cet H-esp H-praz
1 2.9 760 320
(+)-i 2.0 290 330
2 21 1100 150
( + )-2 12 330 72
(-)-2 500 22000 1100
3 25 2200 230
(-)-3 11 370 210
( + )-3 230 6300 2500
4 2.9 360 200
5 8.9 1300 380
6 56 2600 1000
7 7.9 2800 240
8 12 . 1000 270
9 3.7 370 220
10 11 2500 840
Composto ns. 5-HT2 3H-cet DA D-2 3„ H-esp 1 ^H-praz
(-)-io 15 730 390
(+)-10 3300 28000
11 3.9 280 260
(+)-11 75 1300 340
(-)-ll 1.1 200 210
12 3.0 450 120
13 3.7 510 350
14 23 550 140
15 10 500 370
16 10 160 73
17 44 300 310
18 2.8 190 600
19 2.6 260 240
20 9.9 750 510
21 3.5 920 670
22 3.5 1100 240
23 4.0 720 250
24 6.4 240 270
25 5.6 110 66
26 11 450 60
27 15 280 180
28 26 490 970
29 1.5 230 110
30 1.7 220 110
(+)-30 0.95 140 43
(-)-30 42 2900
31 1.5 67 52
32 1.5 93 170
(+)-32 21 490 350
(-)-32 0.75 33 67
(+)-33 1.1 280 41
- 36 -
QUADRO 1 (continuação)
Composto ne. 5-HT9 3 Z H-cet DA D-2 2H-esp 3 1 H-praz
(-)-33 57 4600
(+)-34 120 1700
(-)-34 1.3 94 62
35 4.8 150 120
36 3.6 260 69
37 6.1 320 710
38 5.3 290 260
Tefludazina 4.6 10 17
Irindalona 3.4 400 16
Ritanserina 0.40 12 47
39 21 8.3
40 0.71 43 12
41 17 3.1
INIBIÇÃO DA QUIPAZINA
A quipazina é o agonista de que induz contorçoes da cabeça dos ratos. 0 teste consiste num ensaio in vivo destinado a verificar os efeitos antagonísticos de 5-HT2 de compsotos que possuam a capacidade para inibir as contorçoes da cabeça. 0 método e os resultados de ensaios para algumas substância de referência foram publicados por Arnt et al. (Drug Developmente Research, 16, 59-70, 1989).
Em conformidade com este ensaio os compostos da presente invenção demonstraram possuir efeitos para valores ϋΕ^θ inferiores a 0.01 mg/Kg.
TESTE DA DISCRIMINAÇÃO LUZ/ ESCURO EM MURGANHOS
Este teste foi efectuado em confor. midade com 0 método descrito por Costall et al. Br. J. Pharma- 37 col. 90 275P (1987).
Efectuou-se o teste utilizando uma caixa com actividade em dois compartimentos na qual ê possivel detectar facilmente as acçoes anxioliticas dos compostos no sentido de reduzirem a aversao contra um ambiente fortemente iluminado. Essa caixa e de tipo experimental aberta
-ι'· τ* na par te superior (45 27 27 cm) da qual uma terça parte e diferente da parte restante e está pintada de negro e iluminada com uma luz vermelha. A parte restante da caixa está pintada de branco e iluminada com uma luz intensa (1000 w) . 0 chão de cada uma destas areas esta dividido em quadrados. Procedeu-se a determinação das modificações de comportamento para cada área através de registo em vídeo efectuados durante períodos de 40 minutos. Os dados obtidos a partir de grupos de cinco animais a que se adminsitrou doses de ensaio (murganhos macho albinos da estirpe BKW, 25-30 g) foram analisados utilizando uma análise de variância de factor simples e recorrendo ao teste T de Dunnett. Os compostos testados foram administrados intraperitonialmente 45 minutos antes do ensaio. Neste modelo de ensaio so compostos (+)-30, (-)-32 e (+)-33 demonstraram possuir significativa actividade anxiolitica (p<0.05) para doses compreendidas entre 0.01 e 1 mg/Kg.
TESTE DA DISCRIMINAÇÃO LUZ/ESCURO NOS RATOS
Este teste foi efectuado de modo idêntico ao teste realizado nos murganhos anteriormente descrito, mas mofificado em conformidade com F.C.Colpaert et al., Psychopharmacology (1985) 86 : 45-54. Neste teste foram utilizados ratos da estirpe Wistar WU. Neste modelo de ensaio os compostos (-)-32 e (+)-33 demonstraram possuir uma significativa actividade anciolítica (p<0.05) em doses compreendidas entre 0.1 e 1 mg/Kg.
Todos os compostos com excepção dos esterioisomeros fracos ou inactivos dos compsotos 2, 3, 10, 11, 30, 32, 33 e 34 demonstraram possuir uma elevada afinidade para os receptores de 5-HT2 e demonstraram possuir muito menor afinidade para os receptores D-2 e para os adrenoceptores cÁ 1 do que os compsotos da técnica anterior englobados nestes ensaios para efeitos de comparaçao. 0 composto tefludazina que e um derivado de l-piperazino-3-fenil-indano substituído na posição 6 representativo dos compostos da patente norteamericana na . 4 443 448, exibe uma elevada afinidade com os três tipos de receptores ao passo que o composto irindalona, que é um derivado de l-piperazino-3-(fluor-fenil)-indano representativo dos compsotos da patente norte-americana número 4 684 650, para além de possuir uma elevada afinidade com os receptores 5-HT2 possui também uma actividade significativa com os adrenoceptores¢4 . 0 extraordinário efeito da alteraçao da substituição da posição 6 para a posição 5 é ilustrada por comparaçao dos perfis dos receptores dos derivados substituídos na posição 6 dos compostos 39, 40 e 41 relativamente aos seus correspondentes análogos 1, 9 e 4 identicamente substituídos na posição 5.
EXEMPLOS DE FORMAÇÃO farmacêuticas da
As formulações presente invenção podem ser preparadas por métodos convencionais utilizados na especialidade por exemplo, ê possível preparar comprimidos misturando 0 ingrediente activo com adjuvantes e/ou diluentes normalmente utilizados e comprimindo depois a mistura numa máquina convencional para fazer comprimidos. Como exemplos de adjuvantes ou de diluentes refere-se 0 amido de milho, o amido de batata,. 0 talco, 0 estearato de magnésio a gelatina, a lactose, as gomas e semelhantes. É possível utilizar quaisquer outros adjuvantes ou aditivos vulgarmente utilizados para os mesmos fins tais como os corantes, os aromatizantes, os agentes conservantes, etc. desde que sejam compatíveis com os ingredientes activos. As soluçoes para injecção podem ser preparadas dissolvendo 0 ingrediente activo e os eventuais aditivos numa parte do solvente para injecção, de preferência em água estéril, ajustando a solução para o volume desejado, esterilizando a solução e procedendo ao enchimento de frascos ou ampolas adequados. Ê possível adicionar quaisquer
aditivos adequados convencionalmente utilizados na especialidade tais como os agentes para ajustar a tonicidade, os conservantes, os anti-oxidantes, etc.
Como exemplos típicos de composiçoes para as formulações da presente invenção refere-se:
1) Comprimidos contendo 5 mg de Composto 4c calculado como base livre:
Comp.(+)-33 5 mg
Lactose 18 mg
Amido de batata 27 mg
Sacarose 58 mg
Sorbitol 3 mg
Talco 5 mg
Gelatina 2 mg
Povidona 1 mg
Estearato de magnésio 0.5 mg
2) Comprimidos contendo 50 miligramas de Composto 4b calculado como base livre:
Comp. (+)-30 50 mg
Lactose 16 mg
Amido de batata 45 mg
Sacarose 106 mg
Sorbitol 6 mg
Talco 9 mg
Gelatina 4 mg
Povidona 3 mg
Estearato de magnésio 0.6 mg
3) Xarope contendo por mililitro:
Comp. (-)-32 10 mg
Sorbitol 500 mg
Goma alcantira 7 mg
Glicerol 50 mg
Metil-parabeno 1 mg
Propil-parabeno 0.1 mg
Etanol 0.005 ml
Água ad 1 ml
4) Solução para injecçao contendo
Comp. (-)-34 50 mg
Ácido acético 17.9 mg
Água estéril ad 1 ml
5) Solução para injecçao contendo
Comp. (-)-ll 10 mg
Sorbitol 42.9 mg
Ácido acético 0.63 mg
Hidróxido de sódio 22 mg
Água estéril ad 1 ml
mililitro :

Claims (5)

  1. - Ia Processo para a preparaçao de um derivado trans-l-piperazino-indano substituído em 5 de fórmula geral I em que o símbolo X representa um átomo de halogéneo ou um grupo trifluoro-metilo, alquilo inferior, (alquilo inferior)-tio, (alquil inferior)-oxi, hidroxi, (alquil inferior)-sulfonilo, (alquil ou dialquil inferior)-amino, trifluoro-metil-tio ou ciano;
    o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alquenilo inferior, ciclo-alquilo ou ciclo-alquil-alquilo inferior, facultativamente substituído com um ou dois grupos hidroxi, sendo qualquer dos grupos hidroxi presentes esterificado com um ácido carboxílico alifatico possuindo entre
  2. 2 e 24 átomo de carbono inclusive, òu o radical R representa um substituinte de fórmula geral em que o simbolo n representa um inteiro compreendido entre
    1 e 6;
    o simbolo U representa CH ou N;
    - 42 o símbolo Υ representa CH„, 0, S ou N-R , representando o 1 z .
    radical R , o atomo de hidrogénio ou um grupo ciclo-alquilo ou ciclo-alquil-metilo ou um grupo alquilo ou alquenilo inferior facultativamente substituído com um ou dois hidroxi ou um grupo fenilo facultativamente substituído com um átomo de halogéneo ou com um grupo trifluoro-metilo ou alquilo inferior ;
    o simbolo W representa 0 ou S;
    o simbolo Z representa um grupo de fórmulas R2 R2
    -CH2-A- , -CH2-A-CH22
  3. 3 em que os radicais R e R representam o atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior -CH-CH-CH2-, -CH=CH-, 1,2-fenileno, facultativamente substituído com um átomo de halogéneo ou com um grupo trif luoro-metilo, ou no caso de o simbolo U representar o átomo de azoto e o símbolo Y representar o grupo NrI, então Z também pode ser um grupo de fórmula 1,2-CgH^CH,?- (para formar um sistema em anel quinazolidinona ou -tiona) ou pode ser um grupo de fórmula 1,2-C^H^CO- (para formar um sistema em anel quinazolidindiona ou tioxoquinazolidinona) e o símbolo Ar representa um anel fenilo facultativamente substituído com átomos de halogéneo ou com grupos trifluoro-metilo ou alquilo inferior ou o símbolo Ar representa um anel tiofeno ou furano facultativamente substituído com um grupo alquilo inferior; com a condição de no caso de Ar representar o grupo fenilo facultativamente substituido, o radical R possa nao representar o atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alquenilo inferior facultativamente substituido com um grupo hidroxi; ou de um seu sal por adiçao de ácido farmaceuticamente aceitável ou de um pro-fármaco, caracterizado pelo facto de:
    a) se tratar um composto de fórmula geral II com um derivado de piperazina de formula geral r~\
    ΗΝ N—R \_/ possuindo os símbolos X, Ar e R indicados nestas fórmulas as significações definidas antes e representando X^ um atomo 4 de halogeneo ou um grupo de formula -0S0„ R em que o radical
  4. 4 2
    R representa um grupo alquilo tal como o grupo CH^ ou um grupo arilo tal como o grupo p-toluilo;
    b) se tratar um composto de fórmula geral III
    III em que os símbolos X e Ar possuem as significações definidas antes, com um composto de fórmula geral X—R em que os símbolos R e XI possuem as significações definidas antes com a excepção de o radical R nao representar o átomo de hidrogénio;
    c) se tratar um composto de fórmula geral III com um composto de fórmula geral R^CHO em que o radical Ré um grupo tal que o agrupamento R-Cí^ - possui as significações anteriormente definidas para o radical R, em presença de um agente redutor, por exemplo, NaCNBH^ ou hidrogénio, em presença de um catalisador adequado tal como Pt ou Pd;
    d) se tratar um compsoto de formula geral IV:
    em que os definidas simbolos X, antes, com
    Ar, R , Z e n possuem as significações CS2, tiofosgéneo, úreia ou fosgéneo;
    e) se tratar um compsoto de fórmula geral V:
    em que os símbolos X, Ar, n, e Z possuem as significações definidas antes e 0 símbolo Alq representa um metal alcalino tal como o sódio ou o potássio, com um compsoto de fórmula
  5. 5 1 5 geral R -X em que 0 radical R representa um grupo alquilo inferior e 0 simbolo X possui as significações definidas antes :
    f) se efectuar a redução de um composto de fórmula geral IV
    VI em que o símbolo X, Ar, n, U, Z e W possuem as significações 1 definidas antes e o radical R representa um grupo ciclo-alquilo inferior contendo um ou vários grupos ester, cetona ou aldeido, com um agente redutor adequado para proporcionar o correspondente composto em que o radical representa um grupo alquilo inferior ou um grupo ciclo-alquilo contendo um ou vários grupos hidroxi;
    g) se fazer reagir um composto de formula geral I em que o radical R representa um grupo de formula:
    em que os simbolos n, U, Z e Y possuem as significações definidas antes e o símbolo W representa 0, com P2S5 ou com um reagente de Lawesson para proporcionar o correspondente composto em que 0 símbolo W representa S;
    e se desejado se transformar subsequentemente o derivado obtido num correspondente sal por adiçao de acido.
    - 2â Processo de acordo com a reivindica46 çao 1 caracterizado pelo facto de o símbolo Ar representar um grupo fenilo opcionalmente substituído com átomos de halogéneo ou cm um grupo metilo, de preferência 4-fluoro-fenilo e/ou pelo facto X representar o átomo de cloro ou de fluor.
    - 3â Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de o radical R representar um grupo de formula:
    Z
    -(CH2)n-U w
    em que o simbolo n representa o inteiro 2, U representa N; W representa 0 ou S; Z representa -CH^-CI^- ou -CH^-Cí^-C^e o simbolo Y representa um grupo de fórmula NR^ em que o radical representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.
    - 4a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se preparar um composto seleccionado de entre:
    dimaleato de (-)-trans-l-£2-£4-£5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]piperazin-l-il]-etiÍ]-3-isopropil-2-imidazolidinona;
    dicloridrato de ( + )-trans-l-£2-(~4-£5-fluoro-3-(fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]piperazin-l-il]-etil]-tetra-hidro-2-(lH)-pirimidina-tiona;
    dicloridrato de (-)-trans-l-£2-£4-£5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]piperazin-l-il]-etil]- tetra-hidro-2(lH)-pirimidina-tiona;
    dimaleato de (+)-trans-l-£2-£4-[5-fluoro-3-(4-fluoro-f enil ) -2 , 3-di-hidro-lH-inden-l-ilJ piperazin-l-il] -etil] 47 ί *
    -tetra-hidro-2(lH)-pirimidinona; e dimaleato de (-)-trans-l-^2-j^4-£5-cloro-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilj piperazin-l-il]-etil]-tetrahidro-2(lH)-pirimidinona;
    e seus sais por adiçao de ácidos.
    - 5a -
    Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica caraeterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em conjunto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido dinamarquês apresentado em 4 de Dezembro de 1990, sob o ns 2869/90.
PT99673A 1990-12-04 1991-12-03 Processo para a preparacao de derivados de 1-piperazino-indano e de composicoes farmaceuticas que os contem PT99673B (pt)

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