NO179947B - Indanderivater - Google Patents

Indanderivater Download PDF

Info

Publication number
NO179947B
NO179947B NO932024A NO932024A NO179947B NO 179947 B NO179947 B NO 179947B NO 932024 A NO932024 A NO 932024A NO 932024 A NO932024 A NO 932024A NO 179947 B NO179947 B NO 179947B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
trans
dihydro
inden
formula
Prior art date
Application number
NO932024A
Other languages
English (en)
Other versions
NO932024D0 (no
NO932024L (no
NO179947C (no
Inventor
Klaus Peter Boegesoe
Peter Bregnedal
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of NO932024D0 publication Critical patent/NO932024D0/no
Publication of NO932024L publication Critical patent/NO932024L/no
Publication of NO179947B publication Critical patent/NO179947B/no
Publication of NO179947C publication Critical patent/NO179947C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte med fremstilling av nye 5-substituerte 1-pipera-zinindan-derivater og syreaddisjonssalter derav med selektiv anta-gonistisk virkning på serotonin-2(5-hydroksytryptamin-2-5-HT2)-reseptorene i det sentrale nervesystem.
De nye piperazinylindanderivater fremstilt ifølge oppfinnelsen er trans-isomerer representert ved den følgende formel I:
hvor X er halogen, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkyltio. R er hydrogen, lavere alkyl, eventuelt substituert med en eller to hydroksygrupper, eller R er en substituent
hvor n er et heltall i området 1-6,
U er N,
Y er CH2, 0, eller N-R<1>, idet R<1> er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, eventuelt substituert med en eller flere hydroksygrupper, eller en fenyl, W er 0 eller S,
Z er,
hvor R<2> og R<3>
er hydrogen eller lavere alkyl, -CH=CH-CH2-, 1,2-fenylen, eller l,2-C6H4CO-, og
Ar er en fenylring eventuelt substituert med halogen, trifluormetyl eller lavere alkyl, eller Ar er en tiofen-ring, eventuelt subtituert med lavere alkyl.
Betegnelsen "lavere alkyl" er ment å bety en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, såsom metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, osv. Lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylamino og lavere dialkylamino angir på samme måte grupper hvori alkylgruppen er en lavere alkylgruppe som ovenfor definert.
Z-gruppen kan være orientert i begge retninger i ringen.
Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.
Når Y er NR<1> hvor R<1> er H, kan forbindelsen eksistere i tautomere former, dvs. hvori W er henholdsvis -0H eller - SH, forbundet med ringen via en enkelt binding, og som har en dobbeltbinding i ringen, dvs. fra Y til karbon-atomet som bærer -0H- eller OS-gruppen. Slike tautomere former er tenkt å være omfattet av formel I.
Forbindelser lignende de nye forbindelser er vist i US patent nr. 4.443.448, som vedrører l-piperazino-3-fenyl-indanderivater med én substituent i benzenringen i indanringsystemet og som er angitt å ha nevroleptisk og anti-depressiv aktivitet. Forbindelsenes nevroleptiske aktivitet er basert på forsøk som viser dopaminantagonistisk aktivitet in vivo, mens den antidepressive aktivitet er vist ved forbindelsens evne til å inhibere gjenopptak av dopamin. Et antall forbindeler med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen er generisk omfattet av omfanget av nevnte patent. Imidlertid er kun noen få 5-subtituerte derivater med den generelle formel I i henhold til foreliggende oppfinnelse spesielt nevnt i patentet. Alle de nevnte forbindelser er forbindelser med den generelle formel I, hvori Ar er fluorfenyl, R er lavere alkyl, eventuelt substituert med hydroksy. Kun noen av forbindelsene ble undersøkt, og alle ble funnet å være uten signifikant aktivitet som dopaminantagonister i den an-vendte in vivo-undersøkelse, jfr. Tabell 8 i patentet. Følgelig ble de ansett å være uten verdi som nevroleptika. Ingen resultater med hensyn til virkning som inhibering av dopamingjenopptak er gitt for disse forbindelser.
I US patent nr. 4.684.650 er det vist en rekke eventuelt 6-substituerte 1-piperazino-3-fenylindaner som hevdes å ha potent antiserotonergisk aktivitet, men uten noen signifikant nevroleptisk aktivitet. Det ble vist at forbindelsene hadde en høy affinitet til 5-HT2-reseptorer, mens de var svake eller inaktive i en in vivo-modell for antidopaminergisk effekt, dvs. metylfenidatantagonisme-bestemmelsen. Det ble vist at mange av forbindelsene har potent antihypertensiv virkning. I en senere publikasjon om den samme rekke av forbindelser (K.P. Bøgesø et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 2247) ble det vist at til tross for en selektiv antiserotonergisk profil in vivo, har mange av forbindelsene likevel en signifikant aktivitet både for dopamin-D-2-reseptorer og i spesielt cxi-adrenoseptorer.
5-HT2-antagonist-ritanserinet (Meert, T.F.; Janssen, P.A. Drug, Dev. Res.,1989, 18, 119) er påvist å være effektivt
ved behandling av nervøsitet og depresjon, sannsynligvis ved en forbedring av søvnkvaliteten. Ytterligere er det vist at selektive, sentralt virkende 5-HT2-antagonister har en virkning mot negative symptomer på schizofreni og nedsetter ektrapyramidale bivirkninger forårsaket ved behandling av schizofrene pasienter med klassiske nevroleptika (Gelders, Y. G., British J. Psychiatry, 1988, 155 (suppl. 5), 33). Endelig bør selektive 5-HT2-antagonister kunne være effektive i profylakse mot migrene, da det er kjent at 5-HT er involvert i migreneanfall. Tilknytninger mellom 5-HT og migreneanfall er flere, og det er fore-slått et antall mekanismer i henhold til hvilke 5-HT kan være involvert (Scrip Report; "Migraine - Current trend in research and treatment"; PJB publications Ltd.; mai 1991). Forskjellige 5-HT2-antagonister er under kliniske forsøk som antimigrenemidler, såsom sergolexol (se f.eks. Pharma Projects, May 1991, 1359-1365). Det er åpenbart at det er et sterkt behov for selektive 5-HT2-antagonister uten bivirkninger.
Det er nå overrraskende funnet at 5-substituerte 1-piperazin-indanderivater med formel I har høy affinitet for
5-HT2-reseptorer. Sammenlignet med tilsvarende 6-substituerte derivater har de lav affinitet til både dopamin D-2-reseptorer og ax-adrenoseptorer. In vivo har forbindelsene potent aktivitet i dyreforsøk for sentral 5-HT2-antagonis-me. På grunn av den meget lave affinitet for o^-adrenoseptorer har de 5-substituerte forbindelser, i motsetning
til de 6-substituerte derivater, i det vesentlige ingen effekt på blodtrykket.
Kun trans-isomerene av de 5-substituerte 1-piperazino-indanderivater med formel I er aktive, cis-isomerene er uten signifikant 5-HT2-antagonistisk aktivitet.
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av trans-isomerer av forbindelsene med den generelle formel I som definert ovenfor og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, med det forbehold at R ikke kan være hydrogen eller lavere alkyl eventuelt substituert med hydroksy når Ar er eventuelt substituert fenyl.
Trans-isomerene fremstilt ifølge oppfinnelsen eksisterer som par av optisk aktive isomerer, og slike isomerer fal-ler inn under omfanget av foreliggende oppfinnelse. Også eventuelt fremstilling av andre stereoisomerer av en forbindelse med den generelle formel I omfattes av oppfinnelsen. Til nå er det funnet at 5-HT2-antagonistisk aktivitet hovedsakelig ligger i en av de optisk aktive isomerer.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er salter dannet ved ikke-toksiske organiske eller uorganiske syrer. Eksempler på slike organiske salter er de med maleinsyre, fumarsyre, benzosyre, ascorbinsyre, embon-syre, ravsyre, oksalsyre, bis-metylensalicylsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, tartarsyre, salicylsyre, sitronsyre, glukonsyre, melke-syre, eplesyre, mandelsyre, kanelsyre, citrakonsyre, aspartinsyre, stearinsyre, palmitinsyre, itakonsyre, glykolsyre, p-amino-benzosyre, glutaminsyre, benzensul-fonsyre og teofylline eddiksyrer, såvel som 8-halogenteo-fylliner, f.eks. 8-brom-teofyllin. Eksempler på slike uorganiske salter er de med saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre og salpetersyre.
De nye forbindelser utviser høy affinitet til 5-HT2-reseptorer og meget lav reseptoraffinitet til D-2-reseptorer og ax adrenoseptorer, og følgelig er de meget selektive med hensyn til 5-HT2-reseptoren. De er derfor nyttige i behandling av forskjellige sykdommer i det sentrale nervesystem, såsom angst, depresjoner, søvnforstyr-relser, negative symptomer på schizofreni, ekstrapyrami-dale bivirkninger forårsaket av behandling med klassiske nevroleptika, og migrene.
Foretrukne 5-substituerte trans-l-piperazonindanderivater fremstilt i henhold til oppfinnelsen er de hvor Ar er en fenylring eventuelt substituert med halogen eller metyl, fortrinnsvis 4-fluorfenyl; X er Cl eller F og/eller R er en gruppe med formelen
hvor n er 2,
U er nitrogen, W er 0 eller S, Z er -CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2-, og Y er en gruppe NR<1> hvor R<1> er hydrogen eller lavere alkyl.
Mest foretrukket velges forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen fra gruppen av
(-)-trans-1- [2-[4- [5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]piperazin-l-yl]-etyl] -3-isopropyl-2-imidazolidinon-dimaleat; ( + ) -trans-1- [2- [4- [5-f luor_3- (4-f luorfenyl) -2, 3-dihydro-lH-inden-l-yl]piperazin-l-yl]etyl]-tetrahydro-2(1H)-pyri-midin-etion-dihydroklorid; (-)-trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]piperazin-l-yl]etyl]-tetrahydro-(2(1H)-pyrimidinetion-dihydroklorid; ( + )-trans-1- [2- [4- [5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]piperazin-l-yl]etyl]-tetrahydro-2(1H)-pyr-imidinon-dimaleat; og (-)-trans-1- [2-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]piperazin-l-yl]etyl]-tetrahydro-2(1H)-pyr-imidinon-dimaleat.
Forbindelsen med formel I og farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav kan administreres via en hvilken som helst egnet rute, eksempelvis oralt, i form av
tabletter, kapsler, pulvere, siruper osv., eller parente-ralt i form av oppløsninger for injeksjon.
Egnede farmasøytiske preparater kan fremstilles på velkjente måter. Passende kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres i enhetsdoseform inneholdende forbindelsen i en mengde på 0,05 - 100 mg, fortrinnsvis 1
- 50 mg.
Den totale daglige dose vil vanligvis ligge i området 0,1 - 500 mg av den aktive forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Fremstilling av de nye 5-substituerte derivater med formel I, utføres ved å
a) behandle en forbindelse med formel II:
med et piperazinderivat med formel
i hvilke formler X, Ar og R er som definert ovenfor, og X<1 >er halogen eller -OS02R<4> hvor R<*> er alkyl såsom CH3, eller aryl såsom p-toluyl;
b) omsette en forbindelse med formel III
hvor X og Ar er som ovenfor definert, med en forbindelse med formelen X<1->R, hvor R og X<1> er som ovenfor definert, bortsett fra at R ikke kan være hydrogen;
c) omsette en forbindelse med formel III med en forbindelse R -CHO, hvor R er en slik gruppe at R -CH2- er som
definert ovenfor for R, i nærvær av et reduseringsmiddel;
d) omsette en forbindelse med formel IV
hvor X, Ar, R<1>, Z og n er som definert ovenfor, med CS2,
tiofosgen, urea eller fosgen;
e) omsette en forbindelse med formel V:
hvor X, Ar, n og Z er som definert ovenfor og Alk er et alkalimetall, såsom natrium eller kalium, med en forbindelse med formel R<5->X<1>, hvori R<5> er en lavere alkylgruppe og X<1> er som ovenfor definert; f) redusere en forbindelse med formelen VI 11 hvori X, Ar, n, U, Z og W er som definert ovenfor og R er en cykloalkyl- eller lavere alkylgruppe inneholdende en eller flere ester-, keton- eller aldehydgrupper, med et egnet reduseringsmiddel til å gi de tilsvarende forbindelser hvori R<1> er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, og eventuelt omsette en forbindelse med formel I hvor R er gruppen med formelen:
hvor n, U, Z og Y er som definert ovenfor og W er 0, med P2S5 eller Lawessons reagens for å erholde den tilsvarende forbindelse hvor W er S.
Fremgangsmåte a) utføres fortrinnsvis i et inert oppløs-ningsmiddel, såsom aceton eller metylisobutylketon, under anvendelse enten av et overskudd av piperazinreaktanten eller ved anvendelse av ekvimolare mengder av reaktantene i nærvær av et alkalimetallkarbonat, såsom kaliumkarbonat eller en annen alkalisk bestanddel, ved tilbakeløpstem-peraturen.
Fremgangsmåte b) utføres fortrinnvis i et inert oppløs-ningsmiddel, såsom etanol eller isobutylketon, i nærvær av et alkalimetallkarbonat, såsom kaliumkarbonat eller annen alkalisk betanddel, ved tilbakeløpstemperaturen. Fremgangsmåte c) utføres fortrinnsvis i et inert oppløs-ningsmiddel, såsom en alkohol (eksempelvis metanol) eller en eter (eksempelvis tetrahydrofuran) ved hydrogenering i nærvær av en egnet katalysator såsom Pt eller Pd, under anvendelse av et borhydrid såsom NACNBH3, ved en pH på 5-6.
Fremgangsmåte d) utførs fortrinnsvis ved å behandle en forbindelse med formel IV i et inert oppløsningsmiddel, såsom n-pentanol eller n-butanol, med urea eller karbondisulfid, etterfulgt av oppvarming til tilbakeløpstem-peraturen.
I fremgangsmåte e) dannes alkalimetallsaltet av formel V fortrinnsvis ved behandling av det tilsvarende hydrogen-derivat med et alkalimetallalkoksyd, såsom kaliumtert.-butoksyd i et inert oppløsningsmiddel, såsom toluen, hvoretter saltet omsettes direkte med alkyleringsmidlet, I^-X<1>, ved romtemperatur eller høyere temperatur.
Fremgangsmåte f) utføres fortrinnsvis ved å redusere derivatet med formel IV med et egnet reduseringsmiddel, såsom litium- eller natriumborhydrid, i et inert oppløs-ningsmiddel såsom tetrahydrofuran.
Eventualtrinnet utføres fortrinnsvis i heksametylfosfor-triamid (HMPA) eller xylen, ved temperaturer i området 110-200°C.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan lett fremstilles ved fremgangsmåter vel-kjent i faget. Basen behandles enten med den beregnede mengde av organisk eller uorganisk syre i et med vann blandbart oppløsningsmiddel, såsom aceton eller etanol, med etterfølgende isolering av saltet ved konsentrering og avkjøling, eller med et overskudd av syren i et med vann ikke-blandbart oppløsningsmiddel, såsom etyleter eller kloroform, hvorved det ønskede salt separerer ut direkte. Naturligvis kan disse salter også fremstilles ved den klassiske metode med dobbeltspaltning av passende salter.
Fremstilling av forbindelsene med formel II fra de tilsvarende 2,3-dihydro-inden-l-oner kan utføres analogt med fremgangsmåten beskrevet i US patent nr. 4.443.448, US patent nr. 4.684.650 og J. Med. Chem 1983, 26, 935. Indanonene ble enten fremstilt ved cyklisering av de tilsvarende difenylpropionsyrer, eller mer velegnet, som beskrevet for tilsvarende forbindelser i US patent nr. 4.873.344 og i J. Org. Chem, 1990, 55, 4722, fra passende 3,5-disubstituerte 1-amino-3-cyano-1-inden-2-karboksyl-syre-etere, som på sin side kan fremstilles som beskrevet i US patent nr. 4.873.344. Slik ble de følgende nye 3,5-disubstituerte 1-amino-3-cyano-l-inden-2-karboksylsyre-estere fremstilt: l-Amino-3-cyano-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-1-inden-2-karboksylsyre-metylester, smp. 215-217°C,
1-Amino-5-klor-3-cyano-3 -feny1-1-inden-2-karboksylsyre-metylester, smp. 192-194°C,
1-Amino-5-klor-3-cyano-3-(2-fluorfenyl)-l-inden-2-karboksylsyre-metylester, smp. 227-228°C,
1-Amino-5-klor-3-cyano-3-(3-fluorfenyl)-l-inden-2-karboksylsyre-metylester, smp. 191-193°C,
1-Amino-5-klor-3-cyano-3-(2-metyl-4-tienyl)-1-inden-2-karboksylsyre-metylester, smp. 161-163°C,
1-Amino-5-klor-3-cyano-3-(4-klorfenyl)-l-inden-2-karboksylsyre-metylester, smp. 213-215°C,
1-Amino-5-klor-3-cyano-3-(4-metylfenyl)-l-inden-2-
karboksylsyre-metylester, smp. 288-230°C.
Ved den ovenfor nevnte metode blir de følgende nye 2,3-dihydro-1H-inden-1-oner fremstilt: 3-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-on, smp. 105-106°C,
3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-2,3-dihydro-1 H-inden-1-on, smp. 69-71°C,
5-klor-3-fenyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-on, smp. 127-129°C,
5-klor-3-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-on, smp. 83-85°C,
5-klor-3-(3-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-on, smp. 118-120°C,
3-(4-fluorfenyl)-5-metyltio-2,3-dihydro-1H-inden-1-on, smp. 74-76°C,
5-klor-3-(2-metyl-4-tienyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-on, smp. 101-102°C,
5-klor-3-(4-klorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-on, smp. 140-142°C,
5-klor-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-on, smp. 112-114°C.
Som tidligere beskrevet (se de ovenfor nevnte referanser) kan 2-3-dihydro-1H-inden-1-onene reduseres med natrium-bor-hydrid til de tilsvarende cis-2,3-dihydro-1H-inden-1-oler, som tjener som utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelsene med formel II. De følgende nye 2,3-dihydro-1H-inden-1-oler ble erholdt: 3-(4-fluormetyl)-5-(trifluormetyl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-ol, smp. 81-83°C,
3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol, smp. 100-102°C,
5-klor-3-fenyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol, smp. 110-111°C,
5-klor-3-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol, smp. 78-80°C,
5-klor-3-(3-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol, smp. 110-112°C,
3-(4-fluorfenyl)-5-metyltio-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol, smp. 114-116°C,
5-klor-3-(2-metyl-4-tienyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol, smp. 119-121°C,
5-klor~3-(4-klorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol, smp. 129-131°C,
5-klor-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol, smp. 107-109°C.
I det følgende skal oppfinnelsen illustreres ytterligere ved hjelp av de følgende eksempler.
Eksempel 1
Trans- 1- r 2- f 4- f 3-( 4- fluorfenyl)- 5-( trifluormetvl)- 2 , 3-dihydro- 1H- inden- 1- yl1- 1- piperazinvl1 etyl]- 2- imidazolidinon- dimaleat ( Forbindelse 1)
En blanding av 1-klor-3-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-1H-inden (8,5 g) og 1 -[(2-(piperazin-1-yl)e-tyl]-2-imidazolidinon (20 g) i metylisobutylketon (250 ml) ble omrørt ved 80°C i 18 timer.
Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, hvoretter eter og vann ble tilsatt. Fasene ble separert, og den organiske fase vasket med vann. Eterfasen ble ekstrahert med 1N metansulfonsyre. Basen ble frigitt med 10 N natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet under vakuum til å gi 10 g av råforbindelsen 1. Den rå base ble oppløst i aceton og omdannet til maleatsaltet, som be omkrystallisert fra etanol (100 ml) for å gi 4,9 g av 1, som dimaleat, smp. 169-171°C.
CHN beregnet: 55,92%, 5,13%, 7,91%
CHN funnet: 55,94% 5,02%, 7,94%.
Eksempel 2
Fremstilling av ( + )- 1 ( den aktive enantiomer av 1)
Til en oppløsning av trans-1-[3-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-lH-inden-1-yl]piperazin (38 g) i etanol (500 ml) ble det tilsatt en oppløsning av L-(+)-vinsyre (15 g) i vann (25 ml). Blandingen fikk henstå over natten ved romtemperatur. Krystallene ble filtrert fra og omkrystallisert fra metanol (400 ml) og vann (400 ml) til å gi 17 g, smp. 221-223°C. Optisk rotasjon av basen:
[a]D= -3,2° (c 0,5, MeOH).
Det første filtrat fra L-(+)-tartratsaltene ble inndampet i vakuum og omdannet til basen. Denne base (25 g) ble oppløst i metanol (400 ml), og en oppløsning av D-(+)-vinsyre (10 g) i vann (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble holdt i 21 timer ved romtemperatur. Krystallene ble filtrert fra og omkrystallisert fra metanol (250 ml) og vann (250 ml) til å gi 13 g, smp. 222-224°C. Optisk rotasjon for basen: [a]D= +3,7° (c 0,5, MeOH).
D-(-)-vinsyresaltet ble omdannet til basen (9,5 g), som ble tilsatt til en blanding av 1-(2-kloretyl)-2-imidazolidinon (9 g), kaliumkarbonat (10 g) og kaliumiodid (0,5 g) i metylisobutylketon (250 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløp med omrøring i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1, for å gi den rå base (15 g). Basen ble omdannet til dimaleatsaltet, som ble omkrystallisert tre ganger fra etanol for å gi (+)-1, dimaleatsalt, spm. 158-159°C. [a]D= +5,5° (c 0,5 CH30H).
CHN beregnet: 55,92%, 5,13%, 7,91%,
CHN funnet: 55,92%, 5,09%, 7,95%.
Eksempel 3
Optisk spaltning av Trans- 4-\ 5- fluor- 3-( 4- fluorfenyl)-2, 3- dihvdro- 1H- inden- 1- yl1- 1- piperazin- etanol ( Forbindelse 2 )
Dihydrokloridsaltet av forbindelse 2 (11 g, jfr. U.S. patent 4.443.448) ble omdannet til basen (9,5 g). En oppløsning av basen og L-(+)-visyre (4 g) i etanol (250 ml) ble holdt ved romtemperatur i 18 timer. Krystallene ble filtrert fra og tørket (4,5 g), og omkrystallisert fra metanol (600 ml) for å gi 3,2 g, smp. 216-217°C; [cc]D= +15,4° (c 0,5, DMSO). L-(+)-vinsyresaltet ble omdannet til basen, som ble over-ført til dihydrokloridsaltet. Dihydrokloridsaltet ble omkrystallisert fra etanol/eter til å gi 1 g (+)-2-dihydroklorid, smp. 224-226°C; [a]D= +27,1° (c 0,5, CH3OH).
Det første filtrat fra L-(+)-vinsyresaltet ble inndampet og omdannet til basen. Basen ble omdannet til D-(-)-vin-syresaltet, som ble omkrystallisert og omdannet til dihydrokloridsaltet som beskrevet for (+)-2.
0,6 g av (-)-2-dihydrokloridet ble erholdt, smp. 223-226°C;
[a]D= -27,1° (c 0,5, CH3<0>H).
Trans-4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-piperazin-etanol (3, jfr. U.S. patent 4.443.448) ble oppløst på lignende måte for å gi
(+)-3-dihydroklorid, smp. 224-227°C; [a]D= +13,5°
(c 0,5, H20) og
(-)-3-dihydroklorid, smp. 224-227°C; [a]D= -14,1°
(c 0,5, H20).
Fremgangsmåten beskrevet i eksemplet ble anvendt ved fremstilling av de følgende forbindelser: Trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]-etyl]-2-imidazolidinon, smp. 168-170°C, Forbindelse 4. Trans-4-[3-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]piperazinetanol-dimaleat, smp. 172-174°C, Forbindelse 5. Trans-4-[5-klor-3-(2-metyl-4-tienyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazinetanol-dimaleat, smp. 175-177°C, Forbindelse 6. Trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(2-metyl-4-tienyl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-2-imidazolidinon-dimaleat, smp. 174-176°C. Forbindelse 7. Trans-4-[3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-1-piperazinetanol-dimaleat, smp. 169-171°C, Forbindelse 8. Trans-1-[2-[4-[3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-piperazin-1-yl]-etyl]-2-imidazolidinon-maleat, smp. 180-181°C. Forbindelse 9.
Eksempel 4
Trans- 1-[ 5- klor- 3-( 4- fluorfenyl)- 2, 3- dihvdro- lH- inden- 1-yl)- piperazin- maleat ( Forbindelse 10)
Tionylklorid (44 ml) ble tilsatt dråpevis under vannav-kjøling til en oppløsning av 5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol i eter (2 1) med en katalytisk mengde av DMF (0,5 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, helt på is og nøytralisert med 9N NaOH. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04) og inndampet til å gi 140 g rå 1,5-diklor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden.
En blanding av klorderivatet (140 g), piperazin (800 g) og aceton (2 1) ble kokt under tilbakeløp under omrøring i 18 timer. Etter avkjøling ble piperazinhydrokloridet filtrert fra og vasket med etylacetat. Det kombinerte filtrat ble konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i eter, vasket med vann og ekstrahert med 1N metansulfonsyre. Basen ble frigitt fra den sure ekstrakt med 9N natriumhydroksyd, ekstrahert med eter, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum til å gi rå-forbindelsen 10 (156
g). Resten ble oppløst i aceton (600 ml) og etanol (600 ml), hvoretter maleinsyre (110 g) ble tilsatt. Etter 1
time ved romtemperatur ble maleatsaltet av forbindelsen 10 filtrert fra og tørket. Utbytte: 215 g; smp. 190-191°C. 10 g ble omkrystallisert fra etanol til å gi den rene forbindelse 10 som maleat; smp. 194-195°C.
CHN beregnet: 61,81%, 5,42%, 6,27%.
CHN Funnet: 61,77%, 5,40%, 6,34%.
Eksempel 5
Optisk spalting av forbindelse 10 ((+)- 10 og (-)- 10)
En oppløsning av forbindelsen 10 (24 g) og (-)-dibenzoyl-L-vinsyrehydrat ((-)DBT) (27,3 g) i aceton (250 ml) fikk henstå i 18 timer ved romtemperatur. Krystallene ble filtert og tørket. (-)DBT-saltet ble kokt med metanol (11), avkjølt, filtrert og tørket for å gi 13,5 g av (-)-DBT-saltet, smp. 213-214°C.
Det første filtratet fra (-)-DBT-saltet ble konsentrert og omdannet til basen (13 g), som ble behandlet med ( + )-DBT på samme måte som beskrevet for (-)-DBT-saltet. Utbytte 11 g (+)-DBT-salt, smp. 212-213°C.
DBT-saltene ble omdannet til basene og utfelt som maleatsaltene. Maleatsaltene ble omkrystallisert fra etanol (200 ml) og metanol (50 ml) til å gi
( + )-10-maleatsalt, smp. 194-196°C, [cc]D= +30,6°
(c 0,5, CH30H).
(-)-IO-maleatsalt, smp. 194-196°C, [ct]D= +30,2°
(c 0,5, CH3OH).
Eksempel 6
Trans- 1- T 2- f 4- f5- klor- 3-( 4- fluorfenyl)- 2. 3- dihvdro- lH-inden- 1- vilpiperazin- 1- yl1- etyl1- 3- isopropyl- 2- imidazolidinon- dimaleat ( Forbindelse 11)
En blanding av forbindelse 10 (140 g som maleatsaltet, se eksempel 4), 1-(2-kloretyl)-3-isopropyl-2-imidazolidinon (75 g), kaliumkarbonat (260 g) og kaliumiodid (5 g) i metyliso-butylketon (1 1) ble kokt under tilbakeløp og under omrøring i 18 timer.
Etter avkjøling ble vann (500 ml) tilsatt. Fasene ble separert, og det organiske lag ble vasket med vann og deretter konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i eter, vasket med vann og ekstrahert med 1 N metansulfonsyre. Basen ble frigitt med 9N NaOH, ekstrahert med eter, tørket og konsentrert under vakuum til å gi 157 g av rå-forbindelsen 11. Basen ble omdannet til dimaleatsaltet i etanol (2 1) for å gi 193 g trans-isomer (11).
En prøve omkrystallisert fra metanol smeltet ved 188-190°C.
CHN beregnet: 58,61%, 5,92%, 7,81%.
CHN funnet: 58,78%, 5,90%, 7,88%.
Eksempel 7
Optisk spalting av forbindelse 11 ((+)- 11 og (-)- 11)
Spaltingen ble utført i det vesentlige som beskrevet i eksemplene 2 og 3 (under anvendelse av L-(+)- og D-(-)-vinsyre), bortsett fra at vinsyresaltene ble krystal-lisert og omkrystallisert fra vann. Fra 126 g av 11 (regnet som base) ble det erholdt 50 g D-(-)-tartrat, smp. 102-104°C, og 51 g L-(+)-tartrat, smp. 102-104°C. På konvensjonell måte ble tartratsaltene omdannet til maleatsalter, som ble omkrystallisert fra etanol for å gi (+)-11-dimaleat, smp. 175°C, [a]D= +17,0° (c 0,5, CH3OH), og (-)-11-dimaleat, smp. 175°C, [ct]D= -17,5° (c 0,5, CH30H) .
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6 ble anvendt for fremstilling av de følgende forbindelser: Trans-1-[2-[4-[3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon-dimaleat, smp. 178-170°C. Forbindelse 12. Trans-1-[2-[4-[3-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormetyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-3-isopropy1-2-imidazolidinon-dimaleat, smp. 174-176°C. Forbindelse 13. Trans-3-[2-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-piperazin-1-yl]etyl]-2-oksazolidinon-di-HCl; smp. 244-246°C. Forbindelse 14. Trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-piperazin-1-yl]etyl]-2-pyrrolidinon-di-HCl, smp. 250-252°C. Forbindelse 15. Trans-1-[3-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-piperazin-1-yl]-propan-1-yl]-2-imidazolidinon-dimaleat, smp. 159-160°C. Forbindelse 16. Trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-3-fenyl-2-imidazolidinon-dimaleat, smp. 174-176°C. Forbindelse 17. Trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-3-metyl-2-imidazolidinon-dimaleat, smp. 164-166°C. Forbindelse 18. Trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]etyl]-3-etyl-2-imidazolidinon-dimaleat, smp. 178-180°C. Forbindelse 19. Trans-1-[2-[4-[5-klor-3-fenyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-piperazin-1-yl]-etyl]-3-isopropy1-2-imidazolidinon-dimaleat, smp. 189-190°C. Forbindelse 20. Trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]-etyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon-dimaleat, smp. 190-192°C. Forbindelse 21. Trans-1-[2-[4-[3-(4-fluorfenyl)-5-(metyltio)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-2-imidazolidinon-dimaleat, smp. 182-184°C. Forbindelse 22. Trans-1-[2-[4-[3-(4-fluorfenyl)-5-(metyltio)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon-dimaleat, smp. 186-188°C. Forbindelse 23.
Trans-1-[2-[4-[5-brom-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon-dimaleat, smp. 180-182°C. Forbindelse 24.
Trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-benzimidazolin-2-on-dimaleat, smp. 192-194°C. Forbindelse 25.
Trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(4-metylfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon-dimaleat, smp. 184-186°C. Forbindelse 26.
Trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(4-klorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon-dimaleat, smp. 170-172°C. Forbindelse 27.
Trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(3-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon-dimaleat, smp. 180-182°C. Forbindelse 28.
Eksempel 8
Trans- 1- f 2- T 4- T 5- fluor- 3-( 4- fluorfenyl)- 2. 3- dihvdro- 1H-inden- 1- vi] piperazin- 1- yl1 etyl1- 2- imidazolidinon- dimaleat
( Forbindelse 29)
En blanding av forbindelse 2 (140 g, base, jfr. U.S. patent 4.443.448), tionylklorid (100 ml) og DMF (10 ml) i kloroform (2 1) ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble hydrokloridsaltet av kloretylderi-vatet fra 2 filtrert fra, vasket med etylacetat og tørket (utbytte 84 g).
En blanding av 42 g av hydrokloridsaltet og etylendiamin (100 ml) i etanol (500 ml) ble kokt under tilbakeløp og med omrøring i 3 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum, og resten ble oppløst i en blanding av metylenklorid og vann, og det organiske lag ble separert, vasket med mettet NaCl-oppløsning, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum til å gi 40 g rå trans-1-[5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-[2-[(2-amino-etyl)amino]etyl]piperazin som en olje. Det erholdte etyl-endiaminderivat ble oppløst i metylenklorid, hvoretter karbondisulfid (15 ml) ble tilsatt. Blandingen ble holdt ved romtemperatur i 1 time og deretter inndampet under vakuum. Rå-ditiokarbamatsaltet ble oppløst i n-pentanol og kokt under tilbakeløp i 1 time (utvikling av hydrogen-sulfid) . Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten oppløst i eter, estrahert med 1N metansulfonsyre, hvoretter basen ble frigitt med 9N NaOH og ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble filtrert gjennom kiselgel og konsentrert, for å gi 24 g av en olje som ble overført til dimaleatet til å gi 29, dimaleat, smp. 172-174°C.
CHN beregnet: 57,04%, 5,25%, 8,32%.
CHN funnet: 57,30%, 5,43%, 8,17%.
Trans-1-[2-[4-[5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-tetrahydro-2(1H)-pyrimi-dintion-dimaleat, smp. 174-176, forbindelse 30 ble fremstilt på samme måte ved å erstatte etylendiamin med 1 ,3-propylendiamin. Enantiomerene av denne forbindelse ble fremstilt på samme måte, utgående fra henholdsvis (+)-2 og (-)-2: (+)-Trans-1-[2-[4-[5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-tetrahydro-2(1H)-pyri-midintion-dihydroklorid, smp. 205-206°C, [a]D= -26,7° (c 0,5 vann). Forbindelse (+)-30. (-)-Trans-1-[2-[4-[5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-tetrahydro-2(1H)-pyri-midintion-dihydroklorid, smp. 205-206°C, [cc]D= -25,6° (c 0,5 vann). Forbindelse (-)-30.
De følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte: Trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-2-imidazolidintion-dimaleat, smp. 183-184°C, 31.
Trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-tetrahydro-2(1H)-pyrimi-dintion-dimaleat, smp. 184-185°C, Forbindelse 32.
(+)-Trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-tetrahydro-2(1H)-pyri-midintion-dihydroklorid, smp. 212-213°C, [cc]D= +6,6° (c 0,5, vann). Forbindelse (+)-32. (-)-Trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-tetrahydro-2(1H)-pyri-midintion-dihydroklorid, smp. 212-213°C, [a]D= -6,6° (c 0,5, vann). Forbindelse (-)-32.
De følgende forbindelser ble også fremstilt som beskrevet i eksempel 8, bortsett fra at diaminene ble behandlet med urea i stedet for karbondisulfid. En blanding av diamin og urea i NMP ble oppvarmet i 4 timer ved 140-160°C, hvoretter reaksjonsblandingen ble opparbeidet på konvensjonell måte.
(+)-Trans-1-[2-[4-[5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-tetrahydro-2(1H)-pyri-midinon-dimaleat, smp. 170-171°C, [a]D= +16,0° (c 0,5 vann). Forbindelse (+)-33.
(-)-Trans-1-[2-[4-[5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-tetrahydro-2(1H)-pyri-midinon-dimaleat, smp. 170-171 "C, [cc]D= +15,0° (c 0,5 vann). Forbindelse (-)-33. (+)-Trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-tetrahydro-2(1H)-pyri-midinon-dimaleat, smp. 179-180°C, [a]D= +16,8° (c 0,5 vann). Forbindelse (+)-34. (-)-Trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-tetrahydro-2(1H)-pyri-midinon-dimaleat, smp. 179-180°C, [a]D= -17,2° (c 0,5 vann). Forbindelse (-)-34.
(+)-Trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-5,5-dimetyl-tetra-hydro-2(lH)-pyrimidinon-dimaleat, smp. 166-168°C. Forbindelse 35.
Eksempel 9
Trans- 1- f 2- f 4- f5- klor- 3-( 4- fluorfenyl)- 2. 3- dihvdro- lH-inden- 1 - yl] piperazin- 1- yl1 etyl1- 3- isopropyl- 2- imidazoli-dintion- dimaleat, ( Forbindelse 36)
En blanding av 10 (15 g som base), kloracetonitril (4,6
g) og kaliumkarbonat (10 g) i metyletylketon (400 ml) ble kokt ved tilbakeløp over natten under omrøring. Etter
avkjøling og inndamping under vakuum ble residuet behandlet med vann og eter. Eterfasen ble tørket og inndampet til å gi en olje som ble kromatografert under anvendelse av 100 g kiselgel og etylacetat-metanol-trietylamin (80:10:10) som bevegelig fase. Utbytte 15 g, som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Acetonitrilderivatet (15 g) i tørr tetrahydrofuran (150 ml) ble behandlet under avkjøling med 3 g pelletisert litiumaluminiumhydrid. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer og opparbeidet på konvensjonell måte til å gi 15 g av rå N-(2-aminoetyl)-derivat av 10.
Kloracetylklorid (4,5 g) ble tilsatt ved 10-15°C til en omrørt blanding av aminetylderivatet (15 g), og trietyl-amin (15 g) i trikloretan. Blandingen ble omrørt i 1 time, hvoretter isopropylamin (25 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer og ble deretter behandlet med vann. Den organiske fase ble avdampet og den resulterende olje oppløst i tørr tetrahydrofuran (250 ml), og ble deretter behandlet med 4 g pelletisert litiumaluminiumhydrid. Etter 2 timers koking under tilbakeløp ble reaksjonsblandingen opparbeidet på vanlig måte til å gi 11 g rå trans-1-[5-klor-3-(4-fluorfenyl )-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-[2-[2-isopropylamino-etyl)amino]etyl]piperazin, som ble anvendt uten ytterligere rensing i slutt-trinnet: Tiofosgen (2,8 g = 1,9 ml) ble tilsatt dråpevis ved 5°C til en blanding av råproduktet nevnt ovenfor (11 g) og trietyl-amin (2,8 g) i trikloretan. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 15 min og deretter kokt under tilbakeløp i 2 timer. Etter inndamping under vakuum ble produktet renset ved ekstraksjon med 1N metansulfonsyre, etterfulgt av frigjøring av basen med 9N natriumhydroksyd, som beskrevet i eksempel 8. Den resulterende olje ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av kiselgel og aceton-toluen-isopropylamin-ammoniumhydroksyd (60:40:2:2) som mobil fase. Det ble erholdt 1,1 g av en base, som ble omdannet til dimaleatsaltet. Dette salt ble omkrystallisert to ganger fra aceton/eter til å gi 0,4 g av 36 dimaleat, smp. 156.159°C.
CHN beregnet: 57,32%, 5,78%, 7,64%.
CHN funnet: 57,33%, 5,76%, 7,17%.
Eksempel 10
Trans- 1-[ 2-[ 4-\ 5- klor- 3-( 4- fluorfenyl)- 2, 3- dihydro- 1H-inden- 1- yl1piperazin- 1- yl1- etyl1- 3-( 2- hydroksyetvl) - 2-imidazol- idinon- dimaleat. ( Forbindelse 37)
Forbindelse 4 (4,4 g som base) ble tilsatt til en suspen-sjon av kalium-tert-butoksyd (1,7 g) i tørr toluen (200 ml). Blandingen ble holdt ved romtemperatur i 1 time under omrøring, hvoretter etylbromacetat (2,5 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og ble deretter helt på is. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket og inndampet under vakuum. Den resulterende olje ble oppløst i tetrahydrofuran (150 ml), hvoretter litiumborhydrid (1 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 21 time ved romtemperatur og deretter inndampet under vakuum. Residuet ble behandlet med eter og 1N metansulfonsyre. Syrefasen ble gjort basisk med 9N natriumhydroksyd og ekstrahert med etylenklorid. Etter tørking og inndamping under vakuum ble det erhold 2,5 g av 37, som ble omdannet til maleatsaltet (i aceton). Saltet ble omkrystallisert fra etanol-metanol for å gi 1,4 g rent 37, smp. 168-170°C.
CHN beregnet: 56,78%, 5,61%, 7,79%,
CHN funnet: 56,45%, 5,62%, 7,83%.
Eksempel 11
Trans- 1-\ 2- f 4-\ 5- klor- 3-( 4- fluorfenyl)- 2, 3- dihvdro- 1 H-inden- 1- yl] piperazin- 1- yl] etyl]- 2- pyrrolidintion- dimaleat, ( Forbindelse 38)
En blanding av forbindelse 15 (15 g) og Lawesson's reagens (5 g) i heksametylenfosfonsyre-triamid (HMPA, 50 ml) ble oppvarmet ved 100°C i en N2-atmosfære i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, behandlet med 9N natriumhydroksyd (25 ml) og ekstrahert med eter. Eterfasen ble ekstrahert med 1N metansulfonsyre, hvoretter basen ble frigitt med 9N natriumhydroksyd og igjen ekstrahert med eter. Den organiske fase ble inndampet til å gi 3,5 g av en olje, som ble overført til dimaleatsaltet. Dette salt ble omkrystallisert fra etanol (200 ml) og gav 38, smp. 192-193°C.
CHN beregnet: 57,42%, 5,41%, 6,09%.
CHN funnet: 57,50%, 5,49%, 6,17%.
Farmakologiske forsøk
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble undersøkt i henhold til anerkjente og pålitelige metoder. Forsøkene var som følger, og resultatene er gitt i den etterfølgende tabell 1 . De velkjente 5-HT2-antagonister, ritanserin-tefludazin og irindalon, og de tilsvarende analoger henholdsvis fra forbindelsene 1, 9, og 4, substituert i 6-posisjonen i indanringsystemet i stedet for i 5-posisjonen, dvs. forbindelsene 39, 40 og 41, ble innbefattet i forsøkene for sammenligningsformål. Resultatene av forsøkene er vist i tabell 1.
Inhibering av 3H- Ketanserin- binding til 5- HT2~ reseptorer i rottecortex in vitro
Ved denne metode ble medisinenes inhibering av binding av <3>H-Ketanserin (0,5 nM) til Serotonin S2 (5-HT2)-reseptorer i membraner fra rotter bestemt in vitro. Metode i henhold til Hyttel, Pharmacology & Toxicology, 61, 126-129, 1987.
Fremgangsmåte
Wistar (Mol:Wist)-hannrotter (125-250 g) ble avlivet og cortikalvevet dissekert og veid. Vevet ble homogenisert ("Ultra Turrax", 10 sek) i 10 ml iskald 50 mM tris-buffer
pH 7,7 (ved 25°C). Sentrifugeglassutstyret anvendt i dette trinn var renset ved lydbehandling i 10 min i eta-
noi. Homogenatet ble sentrifugert to ganger ved 20.000 g i 10 min ved 4°C med rehomogenisering av den dannede pellet i 10 ml iskald buffer. Den endelige pellet ble homogenisert i 500 volumdeler (w/v) iskald buffer.
Inkubasjonsrør holdt i is i triplikat ble tilført 100 ul av medisinoppløsningen i vann (eller vann for total binding) og 2000 y.1 vevsuspensjon (slutt-vevinnhold tilsvarende 4 mg opprinnelig vev). Bindingseksperimentet ble initiert ved tilsetning av 100 ul <3>H-Ketanserin (endelig konsentrasjon 0,5 nM) og ved plassering av rørene i et vannbad ved 37°. Etter inkubasjon i 30 min ble prøvene filtrert under vakuum (0-50 mBar) gjennom "Whatman GF/F" filtere (25 mm). Rørene ble renset med 5 ml iskald buffer, som deretter ble helt over filtrene. Deretter ble fitrene vasket med 2 x 5 ml buffer. Filtrene ble plasert i telleampuller og 4 ml passende scintilleringsfluidum (f.eks. Picofluor£15) tilsatt. Etter rysting i 1 time og oppbevaring i 2 timer i mørke, ble innholdet av radio-aktivitet bestemt ved væskescintilleringstelling. Spesifikk binding erholdes ved å subtrahere ikke-spesifikk binding i nærvær av 1 uM mianserin.
For bestemmelse av bindingsinhiberingen ble fem kosentra-sjoner av medisinen som dekket 3 dekader anvendt.
Den målte cpm ble avsatt mot medisinkonsentrasjonen på halvlogaritmisk papir og den best passende S-formede kurve ble trukket opp. IC50-verdien ble bestemt som konsentrasjonen ved hvilket bindingen er 50% av den totale binding i kontrollprøvene minus ikke-spesifikk bindig i nærvær av 1 uM mianserin.
<3>H-Ketanserin = [etylen-<3>H]-ketanserin-hydroklorid fra New England Nuclear, spesifikk aktivitet 60-80 Ci/mmol).
Inhibering av 3H- spiperonbindinq til dopamin D- 2- reseptorer i rotte- korpus- striatum in vitro
Ved denne fremgangsmåte bestemmes medisinenes in vitro-inhibering av binding av <3>H-spiperon (0,5 nM) til dopamin D-2-reseptorer i membraner fra rottekorpus-striatum. Metodene og resultatene i henhold til Hyttel & Larsen, J. Neurochem., 44, 1615-1622, 1985).
Fremgangsmåte
Wistar (Mol:Wistar) hannrotter (125-250 g) ble avlivet og striatalvev ble dissekert og veid. Vevet ble homogenisert
(Ultra Turrax, 10 sek) i 10 ml iskald 50 mM K-fosfat-buffer pH 7,4 (ved 25°). Homogenatet sentrifugeres to ganger ved 20.000 g i 10 min ved 4°C og den dannede pellet rehomogeniseres i 10 ml iskald buffer. Den endelige pellet ble homogenisert 1300 vol (vekt/vol) iskald buffer.
Inkubasjonsrør i triplikat ble holdt på is og ble tilført 100 p.1 av medisinoppløsningen i vann (eller vann for total binding) og 4000 ul vevsuspensjon (sluttvevinnhold tilsvarende 3,08 mg opprinnelig vev). Bindingsforsøket ble initiert ved tilsetning av 100 ul <3>H-spiperon (slutt-konsentrasjon 0,5 nM) og ved plassering av rørene i vannbad ved 37°C. Etter inkubasjon i 10 min ble prøvene filtrert under vakuum (0-50 mBar) gjennom "Whatman GF/f"-filtere (25 mm). Rørene ble renset med 5 ml iskald buffer, som deretter ble helt på filtrene. Deretter ble filtrene vasket med 2 x 5 ml puffer. Filtrene ble plas-sert i telleampuller, og 4 ml passende scintilliserings-fluidum (f.eks. Picofluor£15) ble tilsatt. Etter rysting i 1 time og henstand i 2 timer i mørke ble radioaktivi-tetsinnholdet bestemt ved væske-scintilleringstelling. Spesifikke bindinger ble erholdt ved å subtrahere ikke-spesif ikk binding i nærvær av 10 uM av 6,7-ADTN.
For bestemmelse av inhibering av binding ble 5 konsentra-sjoner av medisinene som dekket 3 dekader anvendt.
De målte cpm ble ansatt grafisk mot medisinkonsentrasjonen på halvlogaritmnisk papir, og den best tilpassende S-formede kurve ble trukket opp. IC50-verdiene ble bestemt som konsentrasjonen ved hvilken bindingen er 50% av den totale binding i kontrollprøvene minus ikke-spesifisert binding i nærvær av 1 0 uM av 6,7-ADTN.
<3>H-Spiperon = [fenyl-4-<3>H]-spiperon fra Amersham Interna-tional plc. England, spesifikk aktivitet 15-25 Ci/mmol.
Inhibering av 3H- Prazosin- bindinq til g-j- adrenoseptorer i rotteh- jerne in vitro
Ved denne fremgangsmåte bestemmes in vitro inhibering av binding av <3>H-Prazosin (0,25 nM) til a-i-adrenoseptorer i membraner i rottehjerne, bestemt in vitro. Fremgangsmåten og resultatene i henhold til Hyttel & Larsen, J. Neurochem, 44, 1615-1622, 1985; Skarsfeldt & Hyttel, Eur. J. Pharmacol, 125, 323-340, 1986.
Fremgangsmåte
Wistar (Mol:Wist) hannrotter (125-200 g) ble avlivet og hjernevevet dissekert og veid. Vevet ble homogenisert ("Ultra Turrax", 10 sek) i 10 mil iskald 50 nM tris-buffer pH 7,7 (ved 25°C). Homonogenatet ble sentrifugert to ganger ved 20,000 g i 10 min ved 4°C, og den dannede pellet ble igjen homogenisert i 10 ml iskald buffer. Den endelige pellet ble homogenisert i 40 vol (vekt/vol) iskold buffer.
Inkubasjonsrør i triplikat, ble holdt på is og ble tilsatt 100 ul av medisinoppløsningene i vann (eller vann for total binding) og 4000 ul av vevsuspensjonen (endelig vevinnhold tilsvarende 10 mg av opprinnelig vev). Bind-ingforsøket ble initiert ved tilsetning av 100 ul <3>H-Prazosin (endelig konsentrasjon 0,25 nM) og ved å plas-sere rørene i vannbad ved 25°C. Etter inkubasjon i 20 min ble prøvene filtrert under vakuum (0-50 mBar) gjennom "Whatman GF/F"-filtere (25 mm). Rørene ble renset med 5 ml iskald buffer og deretter helt på filtrene. Deretter ble filtrene vasket med 5 ml buffer. Filtrene ble plas-sert i telleampuller og 4 ml passende scintilleringsfluidum (f.eks. Picofluorcl5) ble tilsatt. Etter rysting i 1
t og henstand i 2 timer i mørke ble innholdet av radio-aktivitet bestemt ved væskescintillasjonstelling. Spesifikk binding erholdes ved å subtrahere ikke-spesifikk binding i nærvær av 1 uM Prazosin.
For bestemmelse av inhibering av binding ble fem konsen-trasjoner av medisinen som dekket 3 dekader anvendt.
De målte cpm ble ansatt grafisk mot medisinkonsentrasjonen på halvlogaritmisk papir og den best tilpassende S-formede kurve ble trukket opp. IC50-verdiene ble bestemt som konsentrasjonen ved hvilken bindingen er 50% av den totale binding i kontrollprøvene minus ikke-spesifisert binding i nærvær av 1 uM Prazosin.
<3>H-Prazosin = [furoyl-5-<3>H]-Prazosin fra New England Nuclear, spesifikk aktivitet omtrent 20 Ci/mmol.
Ouipazin- inhibering
Quipazin er en 5-HT2-agonist som induserer hoderykninger hos rotter. Prøven er en in vivo bestemmelse av 5-HT2-antagonistisk effekt for å bestemme evnen til å inhibere hoderykninger. Metode og resultater for visse referanse-substanser er publisert av Arnt et al. (Drug Development Research, 16, 59-70, 1989).
I dette forsøk viste forbindelsene effekter med ED50-verdier ned til 0,01 mg/kg.
Lys/ mørke skjelningsforsøk med mus
Dette forsøk ble utført i henhold til metoden beskrevet i Costall et al., Br.J. Pharmacol. 90 275P (1987).
Dette forsøk ble utført under anvendelse av en to-kamret aktivitetsboks hvori virkningene av anxiolytiske forbindelser for å nedsette aversjon mot kraftig belyste om-givelser lett kan påvises. Boksen er konstruert som en forsøksboks (45.27.27 cm) med åpen topp, hvorav en tredjedel er adskilt fra resten og malt svart og opplyst med rødt lys. Den gjenværende del av boksen er malt hvit og kraftig belyst (1000 W). Gulvet i hvert område er opplinjert i kvadrater. Endring i oppførsel ble bestemt for hvert areal utfra videofilming i perioder på 40 min.
Data erholdt fra dosegrupper på 5 dyr (albino BKW hann-mus, 25-30 g) ble analysert under anvendelse av énfaktor variasjonsanalyse, og Dunnett's t-test. Prøveforbindels-ene ble gitt intraperitonealt 45 min før forsøket. Ved denne forsøksmodell viste forbindelsene (+)-30, (-)-32 og (+)-33 tydelig anxiolytisk aktivitet (p<0,05) i doser på 0,01 - 1 mg/kg.
Lys/ mørke skjelningsforsøk med rotter
Forsøket ble utført på samme måte som bestemmelsen beskrevet ovenfor for mus, imidlertid modifisert i henhold til F.C. Colpaert et al., Psychopharmacology (1985) 86:45-54. Det ble anvendt Wistar WU-rotter. I denne bestemmelse utviste forbindelsene (-)-32 og (+)-33 signifikant anxiolytisk aktivitet (p<0,05) i doser på 0,1 - 1 mg/kg.
Alle forbindelsene, bortsett fra de svake eller inaktive steroisomerer av forbindelsene 2, 3, 10, 11, 30, 32, 33 og 34 viser høy affinitet for 5-HT2-reseptorer og har en meget lavere affinitet til D-2-reseptorer og a-|-adreno-reseptorer enn de kjente forbindelser innbefattet i disse forsøk for sammenligningsformål. Tefludazin, et 6-substituert 1-piperazin-3-fenylindan-derivat som er representativt for dem vist i US patent 4.443.448, viser høy affinitet til alle tre reseptortyper, mens irindalon, et piperazin-3-(fluorfenyl)indan-derivat representativt for dem vist i US patent 4.684.650, har i tillegg til høy affinitet til 5-HT2-reseptorer også en betydelig affinitet til c^-adrenoseptorer. Den dramatiske effekt ved endring fra 6- til 5-substitusjon er vist ved sammen-ligning av reseptorprofiler for de 6-substituerte derivater 39, 40 og 41 med deres ellers identiske 5-substituerte analoger 1, 9 og 4.
Formulerinqseksempler
Farmasøytiske formuleringer kan fremstilles ved konven-sjonelle fremgangsmåter. For eksempel kan tabletter fremstilles ved å blande den aktive bestanddel med vanlige tilsetningsmidler og/eller fortynningsmidler og deretter komprimere blandingen i en konvensjonell tablettmaskin. Eksempler på hjelpestoffer eller fortynningsmidler omfatter maisstivelse, potetstivelse, talkum, magnesiumstea-rat, gelatin, laktose, gummier og lignende. Andre hjelpe-midler eller additiver som vanligvis anvendes for slike formål, såsom farvestoffer, smaksstoffer, konserveringsmidler osv. kan anvendes, forutsatt at de er forenelige
med de aktive bestanddeler.
Oppløsninger for injeksjon kan fremstilles ved å oppløse den aktive bestanddel og eventuelle tilsetningsmidler i en del av oppløsningsmidlet for injeksjon, fortrinnsvis sterilt vann, og justere oppløsningen til ønsket volum, sterilisere oppløsningen og fylle den i egnede ampuller eller glass. Hvilket som helst egnet additiv som konven-sjonelt anvendes innen teknikken, kan tilsettes, såsom spenstighets(tonicity)-midler, konserveringsmidler, anti-oksydanter osv.
Typiske eksempler på resepter er som følger:
1) Tabletter inneholdende 5 mg av Forbindelse 4c, regnet som fri base: 2) Tabletter inneholdende 50 mg av Forbindelse 4b, regnet som den fri base: 3) Sirup inneholdende pr. milliliter: 4) Oppløsning for injeksjon inneholdende pr. milliliter: 5) Oppløsning for injeksjon inneholdende pr. milliliter:

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av et terapeu-tisk aktivt 5-substituert trans-1-piperazinindanderivat, med en generelle formel hvor X er halogen, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkyltio, R er hydrogen eller lavere alkyl, eventuelt substituert med en eller to hydroksygrupper, eller R er en substituent hvor n er et heltall i området 1 - 3, U er N, Y er CH2, 0 eller N-R<1>, idet R<1> er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, eventuelt substituert med en eller flere hydroksygrupper, eller en fenylgruppe, W er 0 eller S, Z er hvor R<2> og R<3 > er hydrogen eller lavere alkyl, 1,2-fenylen eller 1,2-CH6H4CO-, og Ar er en fenylring eventuelt substituert med halogen, trifluormetyl eller lavere alkyl, eller Ar er en tiofen-ring eventuelt substituert med lavere alkyl, med det forbehold at når Ar eventuelt er substituert fenyl, kan R ikke være hydrogen eller lavere alkyl, even tuelt substituert med hydroksy, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at den omfatter: a) å omsette en forbindelse med Formel II: med et piperazinderivat med formel: i hvilke formler X, Ar og R er som definert ovenfor og X<1 >er halogen eller -OS02R<4>, hvor R<4> er alkyl, såsom CH3 eller p-toluyl; b) å omsette en forbindelse med formel III: hvor X og Ar er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel X<1->R, hvor R og X<1> er som definert ovenfor, bortsett fra at R ikke kan være hydrogen; c) å omsette en forbindelse med formel III med en forbindelse R'-CHO, hvor R<1> er en slik gruppe at R'-CH2- er som definert ovenfor for R, i nærvær av et reduseringmid-del, eksempelvis NaCNBH3 eller hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, såsom Pt eller Pd; d) å omsette en forbindelse med formel IV hvor X, Ar, R<1> Z og n er som ovenfor definert, med CS2, tiofosgen, urea eller fosgen, e) å omsette en forbindelse med formel V: hvor X, Ar, n og Z er som definert ovenfor og Alk er et alkalimetall såsom natriun eller kalium, med en forbindelse med formel R<5>.-X<1>, hvor R<5> er en lavere alkylgruppe og X<1> er som ovenfor definert. f) å omsette en forbindelse med formel VI: hvor X, Ar, n, U, Z og W er som definert ovenfor og R1 ' ' er en cykloalkyl- eller lavere alkylgruppe inneholdende én eller flere ester-, keton- eller aldehydgrupper, med et egnet reduseringsmiddel, til en tilsvarende forbindelse hvori R<1> er hydrogen en lavere alkylgruppe; og eventuelt å omsette en forbindelse med formel I, hvor R er en gruppe med formel: hvor n, U, Z, og Y er som definert ovenfor og W er 0, med P2S5 eller Lawessons reagens til å gi den tilsvarende forbindelse hvor W er Sj- og om ønsket deretter omdanne det erholdte derivat til det tilsvarende syreaddisjonssalt.
2. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av et 5-substituert trans-1-piperazinindanderivat ifølge krav 1, hvor Ar er en fenylgruppe eventuelt substituert med halogen eller metyl, fortrinnsvis 4-fluorfenyl og/eller X er Cl eller F, karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av et 5-substituert trans-1-piperazinindanderivat ifølge krav 1, hvor R er gruppen med formelen hvor n er 2, U er N, W er 0, Z er -CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2-, og Y er en gruppe NR<1>, hvor R<1> er hydrogen eller lavere alkyl, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av (-)-trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]-etyl]-3-isopropyl-2-imida-zolidin-on-dimaleat, eller syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av (+)-trans-1-[2-[4-[5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-tetrahydro-2(1H)-pyri-midin-etion-dihydroklorid, eller syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
6. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av (-)-trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-tetrahydro-(2(1H)-pyrimidinetion-dihydroklorid, eller syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
7. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av (+)-trans-1-[2-[4-[5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperazin-1-yl]etyl]-tetrahydro-2(1H)-pyr-imidinon-dimaleat, eller syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
8. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av (-)-trans-1-[2-[4-[5-klor-3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]piperaz in-1-yl]etyl]-tetrahydro-2(1H)-pyr-imidinon-dimaleat, eller syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man ut går fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
NO932024A 1990-12-04 1993-06-03 Indanderivater NO179947C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK286990A DK286990D0 (da) 1990-12-04 1990-12-04 Indanderivater
PCT/DK1991/000358 WO1992010192A1 (en) 1990-12-04 1991-11-28 Indan derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO932024D0 NO932024D0 (no) 1993-06-03
NO932024L NO932024L (no) 1993-07-30
NO179947B true NO179947B (no) 1996-10-07
NO179947C NO179947C (no) 1997-01-15

Family

ID=8116621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO932024A NO179947C (no) 1990-12-04 1993-06-03 Indanderivater

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0560868B1 (no)
JP (1) JP3245418B2 (no)
KR (1) KR930702980A (no)
AT (1) ATE121294T1 (no)
AU (1) AU653375B2 (no)
CA (1) CA2097715C (no)
DE (1) DE69109132T2 (no)
DK (2) DK286990D0 (no)
ES (1) ES2071479T3 (no)
FI (1) FI105685B (no)
HK (1) HK122995A (no)
IE (1) IE914076A1 (no)
IL (1) IL100164A (no)
NO (1) NO179947C (no)
NZ (1) NZ240734A (no)
PT (1) PT99673B (no)
WO (1) WO1992010192A1 (no)
ZA (1) ZA919563B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
SK94393A3 (en) * 1992-09-11 1994-08-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
NZ333322A (en) * 1996-07-01 2000-06-23 Schering Corp Di-N-substituted piperazines and 1,4-di-substituted piperidines as muscarinic antagonists
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
TWI242011B (en) 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
IS7282A (is) * 2001-12-21 2004-05-21 H. Lundbeck A/S Amínóindan afleiður sem serótónín og noradrenalínupptökuhindrar
IL162308A0 (en) * 2001-12-21 2005-11-20 Lundbeck & Co As H Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptakeinhibitors
FR2883876B1 (fr) * 2005-03-30 2007-05-04 Servier Lab Derives d'indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TW200819426A (en) 2006-08-31 2008-05-01 Lundbeck & Co As H Novel indane compounds
JP5668177B2 (ja) 2011-06-20 2015-02-12 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 統合失調症の治療のための重水素化１−ピペラジノ−３−フェニルインダン
US11535600B2 (en) 2018-12-03 2022-12-27 H. Lundbeck A/S Prodrugs of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and 4-((1R,3S)-6-chloro-3-(phenyl-d5)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-2,2-dimethyl-1-(methyl-d3)piperazine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE50867B1 (en) * 1980-02-29 1986-08-06 Kefalas As Indane derivatives
GB8427125D0 (en) * 1984-10-26 1984-12-05 Lundbeck & Co As H Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO932024D0 (no) 1993-06-03
FI932541A0 (fi) 1993-06-03
CA2097715C (en) 2003-04-15
NO932024L (no) 1993-07-30
DK0560868T3 (da) 1995-10-02
JP3245418B2 (ja) 2002-01-15
EP0560868B1 (en) 1995-04-19
PT99673B (pt) 1999-05-31
IE914076A1 (en) 1992-06-17
DE69109132T2 (de) 1995-08-31
ES2071479T3 (es) 1995-06-16
WO1992010192A1 (en) 1992-06-25
HK122995A (en) 1995-08-04
IL100164A (en) 1996-06-18
DK286990D0 (da) 1990-12-04
NO179947C (no) 1997-01-15
NZ240734A (en) 1994-02-25
EP0560868A1 (en) 1993-09-22
ZA919563B (en) 1992-08-26
CA2097715A1 (en) 1992-06-05
AU653375B2 (en) 1994-09-29
PT99673A (pt) 1992-10-30
JPH06503073A (ja) 1994-04-07
FI932541A (fi) 1993-07-23
DE69109132D1 (de) 1995-05-24
ATE121294T1 (de) 1995-05-15
AU8959991A (en) 1992-07-08
FI105685B (fi) 2000-09-29
KR930702980A (ko) 1993-11-29
IL100164A0 (en) 1992-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5216001A (en) Indole derivatives
FI84478C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska 1-fluorfenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazinderivat.
SK76195A3 (en) Condensed benzocompounds, pharmaceutical preparation containing them and their use
NO179947B (no) Indanderivater
EP0376607A1 (en) Piperazinyl derivatives
NZ252098A (en) 1-aryl-3-piperazino indane derivatives and medicaments
US5192775A (en) New aminomethylpiperidine compounds
US8106044B2 (en) 8-{4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)-propyl]-piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one mesylate with high affinity for the dopamine D2 receptor and the serotonin reuptake site
EP0470039A2 (en) Novel 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives
US5322851A (en) Indole derivatives
IE870585L (en) Indolopyridine derivatives
NO313415B1 (no) Oksazolidiner, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstilling derav,forbindelsene 5-HT2A-antagonister, samt anvendelse avforbindelsene til fremstilling av legemidler
NO311724B1 (no) Heksahydro-pyrido (4,3-B)indolderivater som antipsykotiske legemidler
US4931443A (en) Piperazine compound and pharmaceutical use thereof
US5071845A (en) Benzoxazepine derivative
US5643784A (en) Indan derivatives
US5089497A (en) Substituted piperazines as central nervous system agents
CZ2002499A3 (cs) Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CA2414115A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
CA2293480A1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
WO2000018763A2 (en) 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees