JP5668177B2 - 統合失調症の治療のための重水素化1−ピペラジノ−3−フェニルインダン - Google Patents
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Description
本発明は、中枢神経系のドーパミンD1及びD2受容体、またセロトニン5HT2受容体において活性を有する重水素化1−ピペラジノ−3−フェニル−インダン及びその塩、そのような化合物を活性成分として含む医薬、並びに中枢神経系の疾患の治療におけるそのような化合物の使用に関する。
本出願の全体を通して、多様な刊行物が完全に参照される。これらの刊行物の開示は、本発明が関係する技術の状態をより完全に記載するため、本出願に参照として組み込まれる。
本発明は、化合物(X)の代謝部位M1、M2及びM3の1つ又は複数において、1個又は複数の水素原子原子(H)が重水素原子(D)で置換されている化合物を提供する。
非定型抗精神病薬は製薬産業による数多くの研究の対象となっており、統合失調症、双極性障害、認知症、不安障害及び強迫性障害(OCD)などの精神障害の治療に有望であることを示している。これらの作用物質の作用機構は不明のままであるが、全ての抗精神病薬は、ドーパミン系に対してある程度作用する。大部分の非定型抗精神病薬は、ドーパミンサブタイプ受容体1及び2(それぞれD1及びD2)、並びにセロトニン受容体サブタイプ2(5−HT2)に対して活性を示す。幾つかの場合において、「非定型」の名称は、錐体外路副作用を誘発しない抗精神病薬に割り当てられたが、幾つかの非定型抗精神病薬は、定型抗精神病薬で観察されるより少ない程度であるが、依然として錐体外路副作用を誘発することが示されている(その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Weiden, P.J.、「EPS profiles: the atypical antipsychotics are not all the same」 J. Psychiatr. Pract. 2007、13(1): 13-24)。認可された非定型抗精神病薬には、例えば、アミスルプリド(Solian)、アリピプラゾール(Abilify)、アセナピン(Saphris)、ブロナンセリン(Lonasen)、クロチアピン(Entumine)、クロザピン(Clozaril)、イロペリドン(Fanapt)、ルラシドン(Latuda)、モサプラミン(Cremin)、オランザピン(Zyprexa)、パリペリドン(Invega)、ペロスピロン(Lullan)、クエチアピン(Seroquel)、レモキシプリド(Roxiam)、リスペリドン(Risperdal)、セルチンドール(Serdolect)、スプリリド(supliride)(Sulpirid、Eglonyl)、ジプラシドン(Geodon、Zeldox)及びゾテピン(Nipolept)が含まれる。幾つかのものは現在開発中である。非定型抗精神病薬の機構が十分に理解されていないので、これらの薬物に関連する副作用を回避して設計することが困難である。したがって、現存の療法に対して低減された副作用及び/又は改善された治療プロファイルの可能性を有する、追加的な抗精神病薬療法の必要性が存在する。
用語「本発明の化合物」は、本明細書で使用されるとき、化合物(Y)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)及び/又は(VII)を意味し、これらの塩、水和物及び/又は溶媒和物を含むことができる。本発明の化合物は、塩、水和物及び/又は溶媒和物などの異なる形態で調製され、本発明は、化合物の全ての変種形態を包含する組成物及び方法を含む。
幾つかの実施形態において、化合物はコハク酸塩である。幾つかの実施形態において、化合物はコハク酸水素塩である。幾つかの実施形態において、化合物は酒石酸塩である。幾つかの実施形態において、化合物は酒石酸水素塩である。
本発明は、化合物の塩、典型的には薬学的に許容される塩も含む。そのような塩には、薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸のみならず有機酸の塩が含まれる。
本発明は、治療有効量の本発明の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、精神病、特に、例えば統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害などの統合失調症又は精神病の症状を伴う他の疾患を含む中枢神経系の疾患、並びに他の精神病性障害又は精神病の症状を示す疾患、例えば双極性障害の躁病などの双極性障害を含む中枢神経系の疾患の治療などの本発明の化合物の医学的使用にも関する。本発明の化合物及び/又は組成物は、例えば、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる、米国特許第5,807,855号;同第7,648,991号;同第7,767,683号;同第7,772,240号;同第8,076,342号;米国特許公開第2008/0269248号;同第2010/0069676号;同第2011/0178094号;同第2011/0207744号;WO2005/016900;EP0638073;及びJ. Med. Chem. 1995、38、4380-4392に記載されたものなどの障害の治療にさらに使用することができる。本発明は、例えば、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる、米国特許第5,807,855号;同第7,648,991号;同第7,767,683号;同第7,772,240号;同第8,076,342号;米国特許公開第2008/0269248号;同第2010/0069676号;同第2011/0178094号;同第2011/0207744号;WO2005/016900;EP0638073;及びJ. Med. Chem. 1995、38、4380-4392に記載されたものなどの他の治療剤と併用した、併用療法としての本発明の化合物の医学的使用にも関する。
実施例は、本発明のより完全な理解を促進するために下記に提供される。以下の実施例は、本発明を作製及び実施する例示的な様式を説明する。しかし、本発明の範囲は、これらの実施例に開示された特定の実施形態に限定されず、これらは説明の目的のみであり、それは代替的な方法を利用して同様の結果を得ることができるからである。
化合物(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)及び(VII)を、以下の方法(表1)を使用するLCMSによって特徴決定した。
鏡像異性的純度は、ダイオードアレイ検出器を備え、LC Rev.A.08.03[847]のChemStationを使用するHewlett Packard 1100シリーズシステムによりアッセイした。HPLC方法のパラメーターは、下記の表(表2)に記載されている。化合物(X)は、ほぼ13.6〜13.7分の保持時間を有し、一方、その鏡像異性体の4−((1S,3R)−6−クロロ−3−フェニル−インダン−1−イル)−1,2,2−トリメチル−ピペラジンは8.5〜8.6分で溶出する。
1−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニル−インダン−1−イル)−3,3−ジメチル−ピペラジンの遊離塩基は、対応する塩酸塩から、23.4gの塩を水(100mL)、濃水酸化カリウム水溶液(40mL)及びトルエン(250mL)の混合物に分配することにより調製した。有機層を水(50mL)及び濃水酸化カリウム水溶液(10mL)の混合物で洗浄した。合わせた水層をトルエン(75mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、1−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニル−インダン−1−イル)−3,3−ジメチル−ピペラジンの遊離塩基(21.0g)を無色の油状物として得た。この材料をトルエン(150mL)及び水(150mL)の混合物に溶解した後、12.0Mの水酸化カリウム水溶液(11.3mL)、テトラ−N−ブチルアンモニウムブロミド(2.98g)及びd3−ヨードメタン(4.9mL)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。
テトラヒドロフラン(600mL)中の化合物A(57g)の溶液に、トリエチルアミン(30mL)を30分かけて滴加した。反応混合物を室温で3時間保持した。沈殿した固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに再沈殿させて、化合物B(31g)を黄色の固体として得た。1,4−ジオキサン/水(900mL/90mL)中の化合物フェニル−d5−ボロン酸(25g)の溶液に、[Rh(ndb)2]BF4(1.3g)、ラセミ体BINAP(2.1g)及びトリエチルアミン(14mL)を加え、次に反応混合物をN2下、室温で2時間保持した。次に化合物インデノン(19g)を加え、得られた混合物を100℃に3時間加熱した。沈殿した固体を濾取した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、インダノンC(10g)を得た。
2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸(50.0g)を、メタノール及びトリエチルアミン(9:1、1.2L)の混合物に懸濁した(スキーム11)。1M NaOH水溶液(450mL)を、全ての固体が溶解するまで撹拌しながら加えた。二炭酸ジ−tert−ブチル(Boc2O;214.0g)を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。有機揮発物を真空下で除去した。EtOAc(500mL)を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、次に濃縮して、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオン酸(化合物K;90g)を白色の固体として得て、それを次の工程に直接使用した。
NMRスペクトルは、13Cを150.91MHzで稼働する5mmTCIクリオプローブを備えたBruker 600−Avance−III分光器で記録した。溶媒CDCl3を陽子デカップリング実験の内部基準として使用し、一方、陽子デカップリング及びインバースゲート(inverse gated)重水素デカップリングしたスペクトルは、ゲートロック(gated lock)を使用して記録した。本発明の化合物の2つのスペクトルの差(複数可)は、重水素原子の位置(複数可)を決定する。下記の表(表3)にまとめられたこの情報を、重水素化の程度を決定したエレクトロスプレー質量分析データと組み合わせると、本発明の化合物の構造を明白に特定することができる。
機器類:化合物の酸性水溶液の質量スペクトルは、Hewlett Packard四重極質量分析器モデル1100 LC−MSDにより得た。液体クロマトグラフィーは、質量分析器に結合されたAgilent 1100 HPLC−システムにより実施した。
ヒトD2結合アッセイの記載
アッセイは、120mMのNaCl、5mMのKCl、4mMのMgCl2、1.5mMのCaCl2、1mMのEDTAを含有する50mMのトリスpH7.4アッセイ緩衝液において、SPAに基づいた競合結合として実施した。
アッセイは、120mMのNaCl、5mMのKCl、4mMのMgCl2、1.5mMのCaCl2、1mMのEDTAを含有する50mMのトリスpH7.4アッセイ緩衝液において、SPAに基づいた競合結合として実施した。およそ1nMの3H−SCH23390(Perkin Elmer、NET 930)を試験化合物と混合した後、2.5μgの均質化ヒトD1受容体膜調製物及び0.25mgのSPAビーズ(WGA RPNQ 0001、Amersham)を総量の60μLで加えた。
実験は、Cerep Contract Laboratories(カタログ参照番号471)で実施した。
インビボ結合は、Andersenら(その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Eur J Pharmacol、(1987) 144:1-6)に従い、幾つかの変更(その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Kapur S.ら、J Pharm Exp Ther、2003、305、625-631)を伴って実施した。簡潔には、6匹のラット(雄Wistar、180〜200g)を、9.4μCi[3H]−ラクロプリドを尾静脈から静脈内で受ける30分前に、20mg/kgの試験化合物により皮下で処理した。
冷凍保存したイヌ(雄ビーグル犬)の肝細胞(懸濁液中100万個の細胞/mL、50μL/ウエル)を、1MのHEPESで緩衝したDMEM高グルコースの中、96ウエルプレートで37℃の水浴により15分間プレインキュベートした。細胞懸濁液を、50μLの試験化合物(最終濃度が0.1又は1μMの4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニル−インダン−1−イル)−1,2,2−トリメチル−ピペラジン(化合物(X))又は4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニル−インダン−1−イル)−1−メチル−d3−2,2−ジメチル−ピペラジン(化合物(I)))と共に加え、0、15、45、75及び120分間さらにインキュベートした。反応を、細胞懸濁液への100μLのアセトニトリルの添加により停止させ、次に試料を、デスメチル代謝産物(化合物(XI))のLC−MS分析のために取り出した。データを、内部基準に対するMS面積として表した。
4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニル−インダン−1−イル)−1−d3−メチル−2,2−ジメチル−ピペラジン(化合物(I)):
4−((1R,3S)−6−クロロ−3−フェニル−インダン−1−イル)−1−d3−メチル−2,2−ジメチル−ピペラジン(化合物(I))は、ドーパミンD1、ドーパミンD2及びセロトニン5−HT2Aの親和性についての3つのインビトロアッセイで試験した。
D1:Ki対数平均(log mean)=7.5nM(pKi 0.88+/−0.15)
D2:Ki対数平均=34nM(pKi 1.54+/−0.11)
5HT2A:IC50=1.14nM
実験は、「結合アッセイ」のセクションに記載されたとおりに実施した。2つの化合物の実験結果を下記に提示する。
化合物(IV):
D1:Ki対数平均=26.1nM(pKi 1.42+/−0.03)
D2:Ki対数平均=26.7nM(pKi 1.43+/−0.04)
化合物(II):
D1:Ki対数平均=23.2nM(pKi 1.37+/−0.03)
D2:Ki対数平均=26.5nM(pKi 1.42+/−0.03)
プールしたヒト肝臓ミクロソーム(50人の提供者、Xenotech)を、1μM又は10μMの化合物と共に37℃でインキュベートした。インキュベーション混合物は、50mMのトリス−HCl、154mMのKCl、5mMのMgCl2及びNADPH再生系(1mMのNADP+、5mMのイソクエン酸、1単位/mLのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ、Sigma−Aldrich)を含有した。タンパク質濃度は0.2mg/mLであり、最終容積は0.5mLであった。10分間のプレインキュベーションの後、反応を化合物の添加により開始した。0、15、30、60、90、120及び180分後、反応を、内部基準を含有する0.5mLの停止試薬に細胞成分(subcellular)分画を移すことによって終了させた。インキュベーションを三重に行った。試料を4000g(4℃、15分間)で遠心分離し、上澄みをHPLC−MS/MSで分析した。データを、内部基準に対するMS面積として表した。
組換えヒト肝臓CYP2C19又はCYP3A4イソ酵素(BD biosciences)を、1μM又は10μMの化合物(X)、化合物(II)又は化合物(IV)と共に37℃でインキュベートした。インキュベーション混合物は、50mMのトリス−HCl、154mMのKCl、5mMのMgCl2及びNADPH再生系(1mMのNADP+、5mMのイソクエン酸、1単位/mLのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ、Sigma−Aldrich)を含有した。タンパク質濃度は0.5mg/mLであり、最終容積は0.5mLであった。10分間のプレインキュベーションの後、反応を、化合物(X)、化合物(II)及び/又は化合物(IV)の添加により開始した。0、15、30、60、90、120及び180分後、反応を、内部基準を含有する0.5mLの停止試薬に細胞成分分画を移すことによって終了させた。インキュベーションを三重に行った。試料を4000g(4℃、15分間)で遠心分離し、上澄みをHPLC−MS/MSで分析した。データを、内部基準に対するMS面積として表した。
PCP誘発性活動亢進
化合物(IV)はマウスにおけるPCP誘発性活動亢進を用量依存的に逆転し、抗精神病効果を示す(図16)。化合物(IV)酒石酸塩を、試験の30分前に皮下(s.c.)投与した。PCP塩酸塩(2.3mg/kg)を、試験の直前にs.c.投与した。運動活性を、ビームブレークの数(カウント)として60分間測定した。8〜16匹の雄マウスを各群に使用した。##は、ビヒクル−PCPに対してP<0.01であることを示す(一元配置分散分析[ANOVA]、続くボンフェローニ事後検定(Bonferroni post-hoc test))。PCPは、NMDA受容体をブロックし、そうゆうものとして、統合失調症に関連するグルタミン作動性低下状態(hypo-glutamatergic state)のモデルを作るために使用される。PCPは、統合失調症患者の陽性、陰性及び認知性の症状を連想させる挙動効果を、動物に生じる(その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Jentsch, J.D.及びRoth, R. H. Neuropsychopharmacology 1999;20: 201-225)。PCP誘発性活動亢進は、抗精神病化合物の評価についてのアッセイに一般的に使用される(その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Jackson, D.M.ら、Pharmacol Biochem Behav. 1994;48: 465-471)。
強硬症は、行動反応を開始する能力の薬物誘発性抑制を反映すると考えられる。ラットの強硬症試験は、潜在的な抗精神病薬のEPSの易罹病性(liability)について一般的に広く使用される前臨床スクリーニング試験である。強硬症は急性薬物投与の後で通常評価されるが、試験は、ヒトにEPS(すなわち、偽パーキンソニズム、ジストニー)を誘発する抗精神病薬の傾向に対する信頼できる予測因子であることを証明している(その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Elliott, P.J.ら、J. Neural. Transm. Park. Dis.Dement. Sect. 1990;2: 79-89)。
化合物(IV)及び化合物(X)の薬物動態学を、健康な青年において多回経口用量研究で比較した。研究の参加者は、3mgの化合物(IV)及び3mgの化合物(X)の1日用量を18日間摂取し、血液試料を最終用量の24時間後(1投与間隔)に収集して、両方の化合物の曝露、並びにこれらのそれぞれの脱メチル化代謝産物である化合物(XX)及び化合物(XI)を測定した。
この実施例は、(S)−6−クロロ−3−フェニル(d5)−インダン−1−オン、化合物(XV)及び(S)−6−クロロ−3−フェニル−インダン−1−オン、化合物(XVIII)の合成を開示する。
特に記述のない限り、全ての反応を窒素下で実施した。反応を、薄層クロマトグラフィー(TLC)分析及びLC−MSでモニターした。全ての試薬を購入し、さらに精製することなく使用した。スポットは、紫外(UV)光線(254nm)に曝露することによって又はエタノール中のリンモリブデン酸(phosphomolybdenic acid)(PMA)の5%溶液若しくは過マンガン酸カリウム(KMnO4)塩基性水溶液により染色し、次に加熱することによって可視化した。カラムクロマトグラフィーは、Merck C60(40〜63μm、230〜240メッシュ)シリカゲルを使用して実施した。NMRスペクトルは、500又は600MHz(1H NMR)で記録し、残留溶媒ピークに較正した。以下の略号をNMRデータに使用する:s、一重項;d、二重項;t、三重項;m、多重項。カップリング定数は、直近の0.5Hzに四捨五入する。鏡像異性体過剰率は、キラルHPLCにより決定した。
Acquity UPLC BEH C18 1.7μmカラム;2.1×50mm 60℃で稼働し、流速が1.2mL/分であり、水+0.1%ギ酸(A)及びアセトニトリル+5%水+0.1%ギ酸(B)から構成される二成分勾配。
Phenomenex Lux 5μ Cellulose−2カラム;250×4.6mm 30℃で稼働し、流速が0.6mL/分であり、n−ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミンが90:10:0.1。
CH2Cl2(25.0mL)中のアセトフェノン−d5(1.56g、12.5mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.52mL、15.0mmol)を室温で加えた。次に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.04mL、17.5mmol)を滴加し、その間、反応混合物を氷水浴で冷却した。反応混合物を室温に温め、1.5時間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.63mL、3.74mmol)、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.09mL、6.24mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。トルエン(25mL)及びシリカゲル(5g)を加えた。混合物を真空下で濃縮し、得られた懸濁液をセライトパッドで濾過した。フィルターケーキをトルエン(10mL)で洗浄し、濾液を真空下で蒸発乾固して、粗化合物(XII)(3.11g、82%、純度(NMR):およそ85%)を暗色の油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(600MHz, CDCl3) δH 5.38(d, 1H, J=4.0Hz), 5.62(d, 1H, J=4.0Hz).
トルエン中の化合物(XII)(3.11g、10.3mmol、純度(NMR):およそ85%)の溶液に、トリフェニルホスフィン(108mg、0.685mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.61g、10.3mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(240mg、0.342mmol)及びポタシウムフェノラート(1.92g、14.6mmol)を加えた。反応混合物を50℃で4時間撹拌した。このことは混合物中に化合物(XIII)を生じ、これは単離されなかった。混合物を室温に冷却し、エタノール(10mL)及び水(5mL)、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(495mg、0.428mmol)、炭酸カリウム(4.73g、34.2mmol)及び2−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒド(1.88g、8.56mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(50mL)とトルエン(50mL)に分配した。
1H NMR(600MHz, CDCl3) δH 5.28(d, 1H, J =.5Hz), 6.00(d, 1H, J=0.5Hz), 7.30(d, 1H, J=8.0Hz), 7.56(dd, 1H ; J=2.5, 8.0Hz), 7.96(d, 1H, J=2.5Hz); 13C NMR(150MHz, CDCl3) δC118.7, 126.6(t, J =24.0Hz), 127.5, 128.2(t, J=24.0Hz), 128.4(t, J=24.0Hz), 132.5, 133.7, 134.7, 135.7, 140.3, 143.9, 144.8, 190.8; LC-MS(APPI): m/e計算値 C15H7D5ClO [M+H]+248.1, 実測値248.1.
水素を、アセトン(7.5mL)中の((R)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)(ノルボルナジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(37mg、0.0404mmol)のN2フラッシュ溶液の中に室温で10分間泡立て、その間に溶液の色は、橙色からより褐色を帯びた赤に変わった。溶液を含有するフラスコを、続いてN2ガスで短時間フラッシュした。次に、アセトン(7.5mL)中の(XIV)(526mg、2.02mmol、純度(LC−MS):95%)の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルと混合し、真空下で蒸発乾固した。得られた材料をシリカゲルカラムに装填し、生成物を、10:1のn−ヘプタン:EtOAcの混合物で溶出して、化合物(XV)(495mg、96%、96.0%ee)を固体として得た。
1H NMR(500MHz, CDCl3) δH 2.72(dd, 1H, J=4.0, 19.5Hz), 3.27(dd, 1H, J=8.0, 19.5Hz), 4.55(dd, 1H, J=4.0, 8.0Hz), 7.21(d, 1H ; J=8.0Hz), 7.52(dd, 1H, J=2.0, 8.0Hz), 7.77(d, 1H, J=2.0Hz); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δC 44.0, 47.2, 123.2, 126.8(t, J=24.0Hz), 127.3(t, J=24.0Hz), 128.7(t, J=24.0Hz), 134.4, 135.1, 138.2, 142.9, 156.0, 206.4; LC-MS(APPI): m/e計算値 C15H7D5ClO [M+H]+ 248.1, 実測値247.6.
水(17.0mL)中の水酸化ナトリウム(2.34g、58.6mmol)の氷冷溶液に、ベンズアルデヒド(0.746g、7.03mmol)、次にメタノール(17.0mL)中の5−クロロ−2−ヒドロキシアセトフェノン(1.00g、5.86mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、24時間撹拌した。有機溶媒のバルクを、真空下での蒸発により除去した。水性残渣をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固した。残渣を最小量のCH2Cl2に溶解し、n−ペンタンを加え、そのことは沈殿をもたらした。得られた懸濁液を濾過し、沈殿物を微冷ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥して、化合物(XVI)(695mg、46%)を橙色の固体として得た。
1H NMR(500MHz, CDCl3) δH 6.22(d, 1H, J=9.0Hz), 6.80(dd, 1H, J=3.0, 9.0Hz), 7.33(t, 1H, J=7.5Hz), 7.38-7.42(m, 4H), 7.60(d, 2H, J=7.5Hz); 8.63(d, 1H, J=16.0Hz); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δC 110.6, 125.2, 127.8, 128.1, 128.8, 128.9, 129.4, 129.6, 1'33.0, 136.4, 137.1, 174.5, 188.2.
CH2Cl2(10.0mL)中の化合物(XVI)(517mg、2.00mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(697μL、4.00mmol)を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(437μL、2.60mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で45分間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液(5mL)及び水(10mL)を加え、混合物を5分間撹拌した。有機相を分離し、水相をCH2Cl2(10mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固した。残渣を、4:1のn−ヘプタン:EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、(XVII)(757mg、97%)を油状物として生じた。
1H NMR(500MHz, CDCl3) δH 7.16(d, 1H, J=16.0Hz), 7.34(d, 1H, J=9.0Hz), 7.40-7.47(m, 3H), 7.57(dd, 1H, J=2.5, 9.0Hz), 7.60-7.62(m, 2H), 7.69(d, 1H, 16.0Hz), 7.72(d, 1H, J=2.5Hz); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δC 124.1, 124.2, 129.0, 129.2, 130.7, 131.5, 132.8, 134.1, 134.6, 145.2, 147.8, 188.4.
DMF(2.0mL)中の化合物(XVII)(195mg、0.500mmol)の溶液に、プロトンスポンジ(214mg、1.00mmol)、酢酸パラジウム(6mg、0.025mmol)及び(R)−3,5−XylMeOBIPHEP(35mg、0.05mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃で45時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、TBME(15mL)で希釈した。混合物を水で3回洗浄し(3×20mL)、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固した。残渣を、10:1のn−ヘプタン:EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーに付して、化合物(XVII)(94mg、77%、64.0%ee)を生じた。
1H NMR(600MHz, CDCl3) δH 2.71(dd, 1H, J=4.0, 19.5Hz), 3.25(dd, 1H, J=8.0, 19.5Hz), 4.54(dd, 1H, J=4.0, 8.0Hz), 7.10(d, 2H, J=7.0Hz), 7.20(d, 1H, J=8.0Hz), 7.25(t, 1H, J=7.5Hz), 7.31(t, 2H, J=7.5Hz), 7.50(dd, 1H, J=2.0, 8.0Hz), 7.75(d, 2H, J=2.0Hz); 13C NMR(150MHz, CDCl3) δC 44.1, 47.2, 123.3, 127.3, 127.6, 128.3, 129.1, 134.4, 135.2, 138.3, 143.1, 156.1, 204.5.
化合物(XVII)(940mg、3.87mmol、96%ee)を最小量の沸騰エタノール(99%v/v)に溶解した。得られた溶液を、溶液を含有するガラスフラスコを空気中に置いて、ゆっくりと室温まで冷ました。沈殿物が形成され、溶液から濾過して、化合物(XVIII)(700mg、99.9%ee、74%)を生じた。化合物(XVIII)の第2収穫物は、濾液を冷凍庫(−8℃)で冷却して得ることができ、化合物(XVIII)(80mg、98.6%ee、9%)を生じた。
以下のプロセスを、化合物(IV)の酒石酸塩の大規模生成のために開発した。
1.)2.01kg(16.9mol)の塩化チオニル及び7.2kgのテトラヒドロフランを混合し、反応物を10〜15℃に冷却する。
2.)7.2kgのTHF中の2.76kg(11.1mol)の(XXII)の溶液をゆっくりと加え、完了後、5.9kgのテトラヒドロフランを加える。
3.)反応物を15℃でおよそ90時間撹拌する。
4.)16.7kgの水を11℃に冷却し、反応物にゆっくりと加え、その後、7.8kgの27.7%水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加え、続いて10kgの酢酸エチルを加える。
5.)混合物を20〜40分間撹拌する。
6.)相を分離し、有機相をおよそ6Lの容積に低減する。
7.)16kgのメチルイソブチルケトンを加え、容積をおよそ8Lに低減する。
8.)1.58kg(11.4mol)の炭酸カリウム、1.69kg(14.8mol)の2,2−ジメチルピペラジン及び13.6kgのメチルイソブチルケトンを加える。
9.)反応物を90〜95℃で35時間撹拌する。
10.)室温に冷却した後、11kgの水を加え、混合物を30〜60分間撹拌する。
11.)相を分離する。13.7kgの水を有機相に加え、混合物を30〜60分間ゆっくりと撹拌する。
12.)相を分離し、有機相をブランク濾過する。
13.)5kgのメチルイソブチルケトン、7.8kgの水及び5.9kgの36%塩化水素水溶液を加え、混合物を50℃で30〜60分間撹拌する。
14.)相を分離する。8kgのメチルイソブチルケトンを水相に加え、混合物を10〜15℃に冷却する。
15.)3.5kgのメチルイソブチルケトン及び7.8kgの25%アンモニア水の混合物を、混合物にゆっくりと加え、反応物を20〜25℃で60〜90分間撹拌する。
16.)相を分離し、有機相を10.5kgの水で洗浄する。
17.)有機相を8Lに低減する。
18.)1.19kg(10.25mol)のマレイン酸及び9kgのメチルイソブチルケトンを加え、その後、反応物を75〜80℃に温める。
19.)10〜15℃に冷却した後、沈殿物を濾取し、10kgのメチルイソブチルケトンで洗浄する。
20.)固体を真空オーブンにより50℃でおよそ20時間乾燥して、3.47kg(収率68%)の(XXV)マレイン酸塩を得る。
1H-NMR(dmso-d6, 600MHz, ppm): 8.60(bs, 2H, マレイン酸), 7.39(d, 1H, J=1.6Hz), 7.29(dd, 1H, J=8.0Hz, J=1.8Hz), 6.98(d, 1H, J=8.2Hz), 6.04(s, 2H, マレイン酸), 4.56(dd, 1H, J=8.1Hz, J=4.9Hz), 4.48(dd, 1H, J=8.6Hz, J=6.2Hz), 3.37(bs, 1H), 3.16(bs, 2H), 2.77(bs, 1H), 2.58-2.50(m, 3H), 2.31(d, 1H, J=12.0Hz), 2.12(ddd, 1H, J=13.8Hz, J=8.0Hz, J=6.0Hz), 1.33(s, 3H), 1.31(s, 3H).
1.)1.1kg(2.38mol)の(XXV)マレイン酸塩、11Lのメチルtert−ブチルエーテル、1.8Lの水及び1Lの25%アンモニア水を1〜2時間撹拌する。
2.)相を分離し、有機相を2Lの水で2回洗浄する。
3.)254g(3.85mol)の85%水酸化カリウム水溶液及び1.5Lの水の溶液を有機相に加え、続いて450g(3.11mol)のメチル(d3)ヨージド(CD3I)を加える。
4.)反応物を20〜25℃で16〜24時間撹拌する。
5.)2Lの水を加え、沈殿する副産物を濾取する。
6.)0.8Lの水及び0.2Lの25%アンモニア水を濾液に加え、混合物を20〜40分間撹拌する。
7.)相を分離し、有機相を2Lの水で洗浄する。
8.)相を分離し、38g(0.48mol)の塩化アセチルを有機相に加え、これを20〜40分間撹拌する。
9.)0.8Lの水及び0.2Lの25%アンモニア水を加え、混合物を20〜40分間撹拌する。
10.)相を分離し、有機相を2Lの水で洗浄する。
11.)有機相を乾固するまで低減し、アセトンを加える。
12.)反応容積はおよそ6〜6.5Lになるように、225g(1.91mol)のコハク酸及びアセトンを加える。
13.)反応物を還流するまで温め、その後、5〜10℃に冷却する。
14.)沈殿物を濾取し、1Lのアセトンで洗浄する。
15.)固体を真空オーブンにより50℃で16時間超乾燥して、630g(収率55%)の(XXVII)コハク酸塩を得る。
1H-NMR(dmso-d6, 600MHz, ppm): 7.33(d, 1H, J=1.9Hz), 7.26(dd, 1H, J=8.1Hz, J=2.0Hz), 6.95(d, 1H, J=8.0Hz), 4.46(dd, 1H, J=8.0Hz, J=5.1Hz), 4.46(dd, 1H, J=8.8Hz, J=5.8Hz), 2.65-2.56(m, 4H), 2.46-2.41(m, 1H), 2.37(s, 4H, コハク酸), 2.31(bs, 1H), 2.13(d, 1H, J=10.9Hz), 2.02(ddd, 1H, J=13.7Hz, J=7.8Hz, J=6.0Hz), 1.04(s, 3H), 1.02(s, 3H).
1.)1.0kg(2.08mol)の(XXVII)コハク酸塩、8Lの酢酸エチル、2Lの水及び1Lの25%アンモニア水を0.5〜1時間撹拌する。
2.)相を分離し、有機相を2Lの水で洗浄する。
3.)有機相をおよそ1.5Lに低減する。
4.)10Lのアセトン及び312g(2.08mol)のL(+)−酒石酸を加える。
5.)反応物を還流するまで温め、その後、5〜10℃に冷却する。
6.)沈殿物を濾取し、1.2Lのアセトンで洗浄する。
7.)湿潤フィルターケーキを再投入し、11Lの無水エタノールを加える。
8.)反応物を還流するまで温め、その後、5〜10℃に冷却する。
9.)沈殿物を濾取し、1.2Lの無水エタノールで洗浄する。
10.)固体を真空オーブンにより50℃で16時間超乾燥して、395g(収率37%)の(IV)L(+)−酒石酸塩を得る。
1H-NMR(dmso-d6, 600MHz, ppm): 7.36(s, 1H), 7.27(d, 1H, J=8.2Hz), 6.96(d, 1H, J=8.2Hz), 4.50(dd, 1H, J=8.0Hz, J=5.1Hz), 4.45(dd, 1H, J=8.5Hz, J=5.8Hz), 4.07(s, 2H, 酒石酸塩), 2.95(bs, 1H), 2.77(bs, 1H), 2.61-2.50(m, 3H), 2.31(d, 1H, J=11.7Hz), 2.04(ddd, 1H, J=13.7Hz, J=7.8Hz, J=6.0Hz) 1.21(s, 3H), 1.18(s, 3H).
化合物(IV)のpKa及び対数(log)P/D
pKaは、共溶媒としてMeOHを使用して、イオン強度0.16で塩基の電位差滴定によって決定した。同じ試料溶液に対する3連続の3回の反復滴定を、低から高pHまで従来の方法で実施し、差分曲線を、ブランク減算によりこれらの滴定からそれぞれ作り出した。それぞれのMeOH:水比での見掛けpKa値は、差分曲線から計算され、pKa値は、ゼロMeOH含有量に対して外挿することにより決定される。
化合物(IV)の(R,R)−酒石酸水素塩(hydrogen tartrate salt)の融点は、試料を5°/分で加熱するTA instruments DSC Q1000を使用する示差走査熱量測定(DSC)の使用により決定した。試料を、穿孔ピンホールを有する覆付パン(covered pan)の中に置いた。
化合物(IV)の(R,R)−酒石酸水素塩(hydrogen tartrate salt)の溶解度を水溶液において及びシクロデキストリンにおいて測定し、以下の結果であった(表5):
酒石酸塩の1つの溶媒無含有結晶形態が単離されている。この形態のXRPDを図18に示し、本明細書において「多形A」と呼ぶ。
4つの塩を、99%のEtOHから化合物(IV)を沈殿させて調製した。
として行われていること及び本発明の実施の詳細に対する多数の変更を、以下の特許請求
の範囲によってのみ制限される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行えることが
理解される。開示された実施形態の特徴を、本発明の精神及び範囲内の多様な方法で組み
合わせて及び/又は再配置して、同じく本発明の範囲内であるさらなる実施形態を生じる
ことができる。当業者は、常用の実験を使用して、本開示に特定的に記載されている特定
の実施形態に対する多くの同等物を認める又は確かめることができる。そのような同等物
は、以下の特許請求の範囲の範囲内に包含されることが意図される。
本発明は以下の態様を含み得る。
[1]
式Y:
[式中、
R 1 〜R 10 は、独立して水素又は重水素であり、ここでR 1 〜R 10 の少なくとも1
つは、少なくとも約50%の重水素を含む]の化合物又はその薬学的に許容される酸付加
塩。
[2]
R 6 〜R 10 がそれぞれ重水素である、請求項1に記載の化合物。
[3]
R 3 〜R 5 がそれぞれ水素である、請求項2に記載の化合物。
[4]
R 3 〜R 5 がそれぞれ重水素である、請求項2に記載の化合物。
[5]
である、請求項3に記載の化合物。
[6]
である、請求項3に記載の化合物。
[7]
である、請求項4に記載の化合物。
[8]
である、請求項4に記載の化合物。
[9]
R 1 及びR 2 がそれぞれ重水素である、請求項1に記載の化合物。
[10]
R 3 〜R 5 がそれぞれ重水素である、請求項9に記載の化合物。
[11]
R 3 〜R 5 がそれぞれ水素である、請求項9に記載の化合物。
[12]
である、請求項10に記載の化合物。
[13]
である、請求項11に記載の化合物。
[14]
化合物の少なくとも約85%が、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有
し、重水素と指定されない任意の原子が、ほぼその天然同位体存在比で存在する、請求項
1から13のいずれか一項に記載の化合物。
[15]
化合物の少なくとも約90%が、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有
し、重水素と指定されない任意の原子が、ほぼその天然同位体存在比で存在する、請求項
1から14のいずれか一項に記載の化合物。
[16]
の酒石酸水素塩である、請求項1に記載の化合物。
[17]
多形形態Aで存在し、図18に示されているXRPD回折パターンを有する、請求項1
6に記載の化合物。
[18]
化合物の少なくとも約85%が、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有
し、重水素と指定されない任意の原子が、ほぼその天然同位体存在比で存在する、請求項
16に記載の化合物。
[19]
請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物及び1つ又は複数の薬学的に許容され
る担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
[20]
化合物が、
の酒石酸水素塩である、請求項19に記載の医薬組成物。
[21]
担体が、水中のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含み、化合物の少なく
とも約85%が、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有し、重水素と指定
されない任意の原子が、ほぼその天然同位体存在比で存在する、請求項19又は20に記
載の組成物。
[22]
精神病、精神病の症状を伴う他の疾患、精神病性障害又は精神病の症状を示す疾患の治
療における、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又は請求項19から21の
いずれか一項に記載の組成物の使用。
[23]
精神病、精神病の症状を伴う他の疾患、精神病性障害又は精神病の症状を示す疾患の治
療のための医薬の製造における、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又は請
求項19から21のいずれか一項に記載の組成物の使用。
[24]
精神病又は精神病の症状を伴う疾患が、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情
障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、双極性障害又は双極性障害の
躁病である、請求項22又は23に記載の使用。
[25]
セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハ
ロペリドール、クロザピン、ジプラシドン及びオサネタント(osanetant)からなる群よ
り選択される化合物をさらに含む、請求項22から24のいずれか一項に記載の使用。
[26]
精神病又は精神病の症状を伴う疾患が統合失調症である、請求項22から24のいずれ
か一項に記載の使用。
[27]
精神病又は精神病の症状を伴う疾患が統合失調症であり、医薬組成物が、有効量の
の酒石酸水素塩及び水中のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含み、(IV
)の少なくとも約85%が、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有し、重
水素と指定されない任意の原子が、ほぼその天然同位体存在比で存在する、請求項22か
ら26のいずれか一項に記載の使用。
[28]
精神病、精神病の症状を伴う他の疾患、精神病性障害又は精神病の症状を示す疾患を治
療する方法であって、有効量の請求項1から18に記載の化合物又は請求項18から20
のいずれか一項に記載の組成物を、その必要性のある対象に投与することを含む、方法。
[29]
精神病又は精神病の症状を伴う疾患が統合失調症である、請求項28に記載の方法。
[30]
1つ又は複数の神経遮断剤を投与することをさらに含む、請求項28又は29に記載の
方法。
[31]
神経遮断剤が、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピ
プラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン及びオサネタント(osanetant
)から選択される、請求項30に記載の方法。
[32]
化合物又は組成物が、
の酒石酸水素塩を含む、請求項28から31のいずれか一項に記載の方法。
[33]
化合物の少なくとも約85%が、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有
し、重水素と指定されない任意の原子が、ほぼその天然同位体存在比で存在する、請求項
28から32のいずれか一項に記載の方法。
[34]
組成物が水中のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、請求項28から
33のいずれか一項に記載の方法。
[35]
統合失調症をその必要性のある対象において治療する方法であって、有効量の
の酒石酸水素塩及び水中のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成
物を投与することを含み、(IV)の少なくとも約85%が、重水素と指定されたそれぞ
れの位置に重水素原子を有し、重水素と指定されない任意の原子が、ほぼその天然同位体
存在比で存在する、方法。
[36]
式:
の化合物。
[37]
の化合物を調製するプロセスであって、化合物(XIV)を[(S)−BINAP]Rh
(I)BF 4 で処理することを含む、プロセス。
[38]
[(S)−BINAP]Rh(I)BF 4 が触媒量で使用される、請求項37に記載の
プロセス。
[39]
の化合物を調製するプロセスであって、
a)
をビス(ピナコラト)ジボロンで処理すること及び
b)2−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒドで処理すること
を含むプロセス。
[40]
ビス(ピナコラト)ジボロンによる
の処理が、Pd(II)の添加をさらに含む、請求項39に記載のプロセス。
[41]
2−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒドによる処理が、Pd(0)の添加をさらに含
む、請求項40に記載のプロセス。
[42]
化合物(1R,3S)−(IV)酒石酸塩を調製するプロセスであって、ラセミ体tr
ans−1−(6−クロロ−3−フェニル(d 5 )−インダン−1−イル)−1(d 3 )
,2,2−トリメチル−ピペラジンをL−(+)−酒石酸で処理することを含むプロセス
。
[43]
ラセミ体trans−1−(6−クロロ−3−フェニル(d 5 )−インダン−1−イル
)−1(d 3 ),2,2−トリメチル−ピペラジンが、その対応するコハク酸塩から生成
される、請求項42に記載のプロセス。
Claims (23)
- R3〜R5がそれぞれ水素である、請求項1に記載の化合物。
- R3〜R5がそれぞれ重水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2がそれぞれ重水素である、請求項1に記載の化合物。
- R3〜R5がそれぞれ重水素である、請求項8に記載の化合物。
- R3〜R5がそれぞれ水素である、請求項8に記載の化合物。
- 化合物が単離されている、請求項1に記載の化合物。
- 酒石酸水素塩である、請求項17に記載の化合物。
- フマル酸水素塩である、請求項17に記載の化合物。
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