TWI627956B - 用於治療精神分裂症之氘化１－哌－３－苯基－二氫茚 - Google Patents

用於治療精神分裂症之氘化１－哌－３－苯基－二氫茚 Download PDF

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Abstract

本發明係關於對中樞神經系統中之多巴胺受體D1及D2以及5HT2受體具有活性之氘化1-哌

Description

用於治療精神分裂症之氘化1-哌 -3-苯基-二氫茚
本申請案主張2011年6月20日申請之美國臨時申請案第61/498,651號及2011年9月21日申請之第61/537,103號之優先權，該等文獻以全文引用的方式併入本文中。
本文所引用之所有專利、專利申請案及公開案以全文引用的方式併入本文中。此等公開案之揭示內容以全文引用的方式併入本申請案中以自本文描述且主張本發明之日起更充分描述如熟習此項技術者所已知之技術現狀。
本發明係關於對中樞神經系統中之多巴胺D1及D2受體以及血清素5HT2受體具有活性之氘化1-哌-3-苯基-二氫茚及其鹽、包含該等化合物作為活性成分之醫藥品、及該等化合物用於治療中樞神經系統中之疾病之用途。
本申請案通篇參考多個公開案全文。此等公開案之揭示內容以引用的方式併入本申請案中以更充分地描述本發明所屬之技術現狀。
WO2005/016900中揭示4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基-哌及其鹽、含有此等鹽之醫藥組成物及其醫學用途，包括治療精神分裂症或涉及精神病症狀之其他疾病。4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基-哌具有通式(X)，下文中稱為化合物(X)：
EP 638 073敍述一組在哌環之2及/或3位置經取代之3-芳基-1-(1-哌基)二氫茚之反式異構體。該等化合物描述為對多巴胺D1及D2受體及5-HT2受體具有高親和力且表明適用於治療若干中樞神經系統中之疾病，包括精神分裂症。
上文式(X)之對映異構體已由Bøgesø等人，J.Med.Chem.,1995,38，第4380-4392頁以反丁烯二酸鹽形式描述，參見表5，化合物(-)-38。本公開案推斷化合物38之(-)-對映異構體為顯示一定試管內D1選擇性之有效D1/D2拮抗劑。亦將該化合物描述為有效5-HT2拮抗劑。亦提及該化合物在大鼠中不會誘發強直症。
精神分裂症之病因未知，但1960年代早期提出之精神分裂症之多巴胺假設(Carlsson,Am.J,Psychiatry 1978,135,164-173)提供瞭解此病症下之生物機制之理論構架。簡單而言，多巴胺假設說明精神分裂症與多巴胺過多之病況有關，支持這一概念的事實為現今所有市售抗精神病藥均發揮一定多巴胺D2受體拮抗作用(Seeman Science and Medicine 1995, 2,28-37)。然而，儘管通常認為拮抗腦邊緣區域中之多巴胺D2受體在治療陽性精神分裂症症狀中起關 鍵作用，但阻斷腦紋狀體區域中之D2受體會產生錐體外症狀(EPS)。如EP 638 073所述，由用於治療精神分裂症患者之一些所謂「非典型」抗精神病化合物，詳言之由氯氮平(clozapine)(8-氯-11-(4-甲基哌-1-基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮呯)已觀測到混合多巴胺D1/D2受體抑制之特徵。
此外，選擇性D1拮抗劑與治療睡眠障礙及酒精濫用有關聯(D.N.Eder,Current Opinion in Investigational Drugs, 2002 3(2)：284-288)。
多巴胺在情感障礙之病因中亦可能起重要作用(P.Willner,Brain.Res.Rev. 1983, 6,211-224,225-236及237-246；Bøgesø等人，J.Med.Chem., 1985 ,28,1817-1828)。
EP 638 073中描述表明對5-HT2受體具有親和力之化合物，詳言之5-HT2A受體拮抗劑如何用於治療不同疾病，諸如精神分裂症，包括精神分裂症患者之負性症狀、抑鬱症、焦慮症、睡眠障礙、偏頭痛攻擊及精神安定劑誘發之帕金森病(neuroleptic-induced parkinsonism)。亦表明5-HT2A受體拮抗作用會降低經典精神安定劑誘發之錐體外副作用之發生率(Balsara等人，Psychopharmacology 1979,62,67-69)。
在化合物中氘原子(D)同位素取代一或多個氫原子(H)可產生可能影響反應速率，例如化合物之代謝作用之動力學同位素效應。此尤其為同位素替換位於在限速步驟中斷裂或形成之化學鍵之情況。在該情況下，變化稱為一級同 位素效應。當同位素取代不涉及一或多個以較小速率變化斷裂之鍵時，可觀測到所謂二級同位素效應。
本發明提供化合物(X)之代謝位置M1、M2及M3中之一或多者的一或多個氫原子(H)已經氘原子(D)取代之化合物。
在一個態樣中，本發明提供一種式Y化合物：
其中R1至R10獨立地為氫或氘，且其中R1至R10中之至少一者包含至少約50%氘，或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。
在另一個態樣中，本發明提供包含式(Y)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組成物。
在另一個態樣中，本發明提供式(Y)化合物或包含式(Y)化合物之醫藥組成物之用途，其係用於治療精神病、涉及精神病症狀之其他疾病、併發精神病症狀之精神病症或疾 病。
在另一個態樣中，本發明提供包含式(Y)化合物之醫藥品之製造，其係用於治療精神病、涉及精神病症狀之其他疾病、併發精神病症狀之精神病症或疾病。
在另一個態樣中，本發明提供治療精神病、涉及精神病症狀之其他疾病、併發精神病症狀之精神病症或疾病之方法，其包含向有需要個體投予有效量之式(Y)化合物或包含式(Y)化合物之醫藥組成物。
在另一個態樣中，本發明提供一種下式化合物：
在另一個態樣中，本發明提供一種製備化合物之方法，其包含用[(S)-BINAP]Rh(I)BF4處理化合物(XIV)。
在另一個態樣中，本發明提供一種製備化合物(1R,3S)-(IV)酒石酸鹽之方法，其包含用L-(+)-酒石酸處理外消旋反-1-(6-氯-3-苯基(d5)-二氫茚-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌。
對於熟習此項技術者，本發明之其他目的及優點自僅為說明性而非限制性之本文之揭示內容變得顯而易見。因此，熟練技術者在不背離本發明之精神及範疇之情況下將認可其他具體實例。
非典型抗精神病藥為製藥工業大量研究之目標，且顯示有望用於治療精神障礙，諸如精神分裂症、躁鬱症、癡呆症、焦慮症及強迫症(OCD)。此等藥劑之作用機制仍然未知；然而所有抗精神病藥均在一定程度上對多巴胺系統起作用。大多數非典型抗精神病藥展現對多巴胺亞型受體1及2(分別為D1及D2)及血清素受體亞型2(5-HT2)之活性。在一些情況下，「非典型」名稱分派給不誘發錐體外副作用之抗精神病藥；然而已顯示一些非典型抗精神病藥仍會誘發錐體外副作用，但程度小於用典型抗精神病藥所觀測到的程度(Weiden,P.J.,「EPS profiles：the atypical antipsychotics are not all the same」J.Psychiatr.Pract.2007,13(1)：13-24；其以全文引用的方式併入本文中)。批准之非典型抗精神病藥包括例如胺磺必利(amisulpride)(Solian)、阿立哌唑(aripiprazole)(Ability)、阿索那品(asenapine)(Saphris)、布南色林(blonanserin)(Lonasen)、氯噻平(clotiapine)(Entumine)、氯氮平(Clozaril)、伊潘立酮(iloperidone)(Fanapt)、魯拉西酮(lurasidone)(Latuda)、莫沙帕明(mosapramine)(Cremin)、奧氮平(olanzapine)(Zyprexa)、帕潘立酮(paliperidone)(Invega)、哌羅匹隆 (perospirone)(Lullan)、喹硫平(quetiapine)(Seroquel)、瑞莫必利(remoxipride)(Roxiam)、利培酮(risperidone)(Risperdal)、舍吲哚(sertindole)(Serdolect)、舒必利(supliride)(Sulpirid，Eglonyl)、齊拉西酮(ziprasidone)(Geodon、Zeldox)及佐替平(zotepine)(Nipolept)。若干其他非典型抗精神病藥目前正在開發中。因為尚未充分瞭解非典型抗精神病藥之機制，所以與此等藥物相關之副作用難以進行回避設計。因此，存在對相對於現有療法有可能降低副作用及/或改良治療性特徵之其他抗精神病療法之需要。
在一個態樣中，本發明提供化合物(X)之代謝位置M1、M2及M3中之一或多者的一或多個氫原子(H)已經氘原子(D)取代之化合物。化合物(X)及其變異體描述於例如美國專利第5,807,855號；第7,648,991號；第7,767,683號；第7,772,240號；第8,076,342號；美國專利公開案第2008/0269248號；第2010/0069676號；第2011/0178094號；第2011/0207744號；WO 2005/016900；EP 0 638 073；及J,Med.Chem.1995,38,4380-4392中；各文獻以全文引用的方式併入本文中。
動力學同位素效應可能影響一或多個圖1中所示之代謝位置M1、M2及M3之代謝速率。本發明之發明者已標識本文指示為M1、M2及M3且顯示於圖1中之4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基-哌(化合物(X))之三個主要代謝位置。
在一些情況下，在經受氧化代謝之位置氘化化合物由於一級同位素效應可降低化合物之代謝速率。若C-H鍵斷裂步驟速率受限，則可觀測到顯著同位素效應。然而，若其他步驟驅動化合物之代謝速率，則C-H鍵斷裂步驟之速率不受限且同位素效應之顯著性可能不大。另外，可觀測到負同位素效應，其中用氘取代後反應速率增加。因此，在經受氧化酶促代謝之位置併入氘不可預見地影響藥物動力學(參見例如美國專利第7,678,914號；Drug Metab.Dispos.1986,14,509；Arch.Toxicol.1990,64,109；Int.Arch.Occup.Environ.Health 1993,65(增刊1)：S139；各文獻以全文引用的方式併入本文中)。不可預見之氘併入之影響對許多藥物或許多類藥物不起作用。相對於非氘化衍生物，由一些氘化化合物已觀測代謝清除率降低；而其他化合物之代謝不受影響。表明缺少關於氘併入之可預見性之研究的實例包括美國專利第6,221,335號；J Pharm.Sci 1975,64,367-391；Adv.Drug.Res.1985,14,1-40；J.Med.Chem.1991,34,2871-2876；Can.J.Physiol.Pharmacol.1999,79-88；Silverman,R.B.,The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，第2版，(2004),422；Curr.Opin.Drug Dev.2006,9,101-109；Chemical Res.Tox.2008,1672；Harbeson,SX及Tung,R.D.「Deuterium in Drug Discovery and Development」,Ann.Rep.Med.Chem.2011,46,404-418；各文獻以全文引用的方式併入本文中。在已知代謝位置併入氘甚至對代謝特徵有不可預見之影響。代謝轉換可導致 特定藥物之代謝特徵由於氘併入而變化，因此產生與由相同藥物之非氘化類似物所觀測到相比不同比例(或不同)之代謝物。新穎代謝特徵可產生不同氘化類似物的毒理學特徵。關於氘併入可能更複雜的是在生理環境中可能發生氘/氫交換(Adv.Drug.Res.1985,14,1-40；其以全文引用的方式併入本文中)。
在一些具體實例中，化合物(X)中之一或多個氫原子經氘原子同位素取代產生影響代謝速率之動力學同位素效應。
化合物(X)中之氫原子經氘原子同位素取代導致更少之氘化化合物之代謝，如出現於犬肝細胞中所示，其中注意到與由化合物(X)之代謝形成化合物(XI)相比，由化合物(I)形成去甲基代謝物(化合物(XI))降低例如大約50%(圖2)。
與非氘化化合物(化合物(X))相比，自由苯基之氘化與1-甲基之氘化(化合物(II)及化合物(IV))視情況組合令人驚奇地降低去人類肝微粒體中所產生之去甲基代謝物之量。亦令人驚奇地，1-甲基之氘化影響犬中而非人類中之代謝，因此指示氘化對藥理學特性之不可預測性。
代謝降低之效應為氘化母體化合物之生物可用性較高且代謝物形成較少。不受理論束縛，基於本申請案之實驗章節中所述之結果，預期在人類中多次給藥之後顯示出相同效應，從而將更少之劑量投予人類，亦即整個身體(例如肝臟)之負荷減輕且給藥頻率降低。
已知去甲基代謝物(化合物(XI))具有hERG親和力且 因此可能有助於QTc延長。如上文所提及，與非氘化化合物(化合物(X))相比，自由苯基之氘化與1-甲基之氘化(化合物(II)及化合物(IV))視情況組合令人驚奇地降低人類肝微粒體中所產生之去甲基代謝物之量。因此，預期與給予化合物(X)時相比，在給予化合物(X)之氘化變異體[例如式(Y)之化合物]時，對心臟之hERG親和力及所得負荷較小。
本發明進一步詳述於本文提供之例示性具體實例中。
定義
如本文所用，術語「本發明化合物(compound of the invention)」意謂化合物(Y)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)及/或(VII)，且可包括其鹽、水合物及/或溶劑合物。製備不同形式之本發明化合物，諸如鹽、水合物及/或溶劑合物，且本發明包括涵蓋化合物之所有變異體形式的組成物及方法。
如本文所用，術語「本發明組成物(composition of the invention)」意謂包含化合物(Y)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)及/或(VII)或其鹽、水合物及/或溶劑合物之組成物。本發明組成物可進一步包含一或多種化學組分，諸如賦形劑、稀釋劑、媒劑或載劑。
如本文所用，術語「本發明之方法(method of the invention)」意謂包含用本發明之化合物及/或組成物治療之方法。
如本文所用，術語「約(about)」本文用以意謂大約、大致、在……周圍或左右。術語「約」與數值範圍結合使 用時，可通過在所述數值上下擴展邊界值來修飾該範圍。一般而言，本文使用術語「約」以上下20%偏差(高於或低於)在數值上下修飾所述數值。
如本文所用，「有效量(effective amount)」、「足夠量(sufficient amount)」或「治療有效量(therapeutically effective amount)」為足以實現有益或所需結果(包括臨床結果)之化合物之量。因而，有效量可例如足以降低或改善痛苦或病狀或其一或多種症狀之嚴重程度及/或持續時間，防止與痛苦或病狀相關之病狀發展，防止一或多種與痛苦或病狀相關之症狀之復發、顯現或發作或增強或以其他方式改善另一療法之預防性或治療性效果。有效量亦包括避免或實質上減弱不合乎需要之副作用的化合物之量。
如本文所用且如此項技術中所充分瞭解，「治療(treatment)」為獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之方法。有益或所需臨床結果可能包括(但不限於)可偵測或不可偵測地緩減或改善一或多種症狀或病狀、降低疾病之程度、穩定疾病病況(亦即使疾病病況不惡化)、防止疾病擴散、延遲或減緩疾病進展、改善或減輕疾病病況及症狀緩解(部分或完全)。「治療」亦可意謂與預期存活(若不接受治療)相比延長存活。
術語「有需要(in need thereof)」係指對症狀或無症狀減輕病狀(諸如精神病或精神病症)的需要。有需要個體可能或可能不經歷與例如精神病或精神病症相關之病狀的治療。
術語「載劑(carrier)」係指與化合物一起投予之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。該等醫藥載劑之非限制性實例包括液體，諸如水及油，包括石油、動物油、植物油或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。醫藥載劑亦可為生理食鹽水、阿拉伯膠(gum acacia)、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠態二氧化矽、尿素及其類似物。另外，可使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。適當醫藥載劑之其他實例描述於E.W.Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」(以全文引用的方式併入本文中)中。
如本文所用，術語「動物(animal)」、「個體(subject)」及「患者(patient)」包括動物界之所有成員，包括(但不限於)哺乳動物、動物(例如貓、犬、馬、豬等)及人類。
如本文所用，術語「同位素變異體(isotopic variant)」意謂不包含氘原子之母體化合物中之一或多個氫經氘原子取代獲得之化合物。
認識到元素以天然同位素豐度存在於大多數合成化合物中且引起固有之氘併入。然而，相對於本文所示化合物之穩定同位素取代程度，諸如氘之氫同位素之天然同位素豐度無關緊要(約0.015%)。因此，如本文所用，原子在一個位置表示為氘指示氘之豐度顯著大於氘之天然豐度。任何不表示為特定同位素之原子意欲表示彼原子之任何穩定同位素，如一般熟練技術者所顯而易見。
化合物(Y)為化合物(X)之同位素變異體。
在一些具體實例中，化合物(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)及(VII)為化合物(X)之同位素變異體。
M1為化合物(X)易進行代謝之位置；M1由化合物(X)之哌之6位置的-CH2-組成。
M2為化合物(X)易進行代謝之位置；M2由化合物(X)之哌之N鍵結甲基組成。
M3為化合物(X)易進行代謝之位置；M3由化合物(X)之苯基組成。
母體化合物為作為藉由取代或分解(例如代謝分解)獲得之其衍生物之基礎的化合物。在本發明之上下文中，母體化合物為活性醫藥成分(API)。
在一些具體實例中，任何不表示為氘之原子均以其天然同位素豐度存在。在一些具體實例中，任何不表示為氘之原子均以小於1%之氘同位素豐度存在。
在一個態樣中，本發明提供一種式(Y)化合物：
其中，R1至R10獨立地為氫或氘，且其中R1至R10中 之至少一者包含至少約50%氘，或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。
在另一個態樣中，本發明提供包含式(Y)化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組成物。
在另一個態樣中，本發明提供式(Y)化合物或包含式(Y)化合物之醫藥組成物之用途，其係用於治療精神病、涉及精神病症狀之其他疾病、併發精神病症狀之精神病症或疾病。
在另一個態樣中，本發明提供包含式(Y)化合物之醫藥品之製造，其係用於治療精神病、涉及精神病症狀之其他疾病、併發精神病症狀之精神病症或疾病。
在另一個態樣中，本發明提供治療精神病、涉及精神病症狀之其他疾病、併發精神病症狀之精神病症或疾病之方法，其包含投予有效量之式(Y)化合物或包含式(Y)化合物之醫藥組成物。
在一些具體實例中，該化合物為外消旋化合物。在一些具體實例中，該化合物為對映異構性增濃化合物。
在一些具體實例中，該化合物係選自由以下組成之群：
在一些具體實例中，R1及R2包含氘，R3至R5包含氘，或R6至R10包含氘。
在一些具體實例中，R1及R2包含氘。在一些具體實例中，R1及R2包含氘且R3至R5包含氫。
在一些具體實例中，R3至R5包含氘。在一些具體實例中，R3至R5包含氫。
在一些具體實例中，R6至R10包含氘。在一些具體實例中，R6至R10包含氘且R3至R5包含氫。
在一些具體實例中，R1至R5包含氘。
在一些具體實例中，R1、R2及R6至R10包含氘。
在一些具體實例中，R3至R10包含氘。
在一些具體實例中，R1至R10包含氘。
在一些具體實例中，該化合物為
在一些具體實例中，該化合物為
在一些具體實例中，該化合物為
在一些具體實例中，該化合物為
在一些具體實例中，該化合物為
在一些具體實例中，該化合物為
在一些具體實例中，該化合物為
在一些具體實例中，至少約75%之化合物在各表示為氘之位置具有氘原子，且任何不表示為氘之原子以約其天然同位素豐度存在。
在一些具體實例中，至少約85%之化合物在各表示為氘之位置具有氘原子，且任何不表示為氘之原子以約其天然同位素豐度存在。
在一些具體實例中，至少約90%之化合物在各表示為氘之位置具有氘原子，且任何不表示為氘之原子以約其天然同位素豐度存在。
在一些具體實例中，該化合物為選自由反丁烯二酸 鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽及酒石酸鹽組成之群的鹽。在一些具體實例中，該化合物為反丁烯二酸鹽。在一些具體實例中，該化合物為反丁烯二酸氫鹽。在一些具體實例中，該化合物為順丁烯二酸鹽。在一些具體實例中，該化合物為順丁烯二酸氫鹽。在一些具體實例中，該化合物為丁二酸鹽。在一些具體實例中，該化合物為丁二酸氫鹽。在一些具體實例中，該化合物為酒石酸鹽。在一些具體實例中，該化合物為酒石酸氫鹽。
在一些具體實例中，該化合物為(1R,3S)-(IV)之酒石酸氫鹽。
在一些具體實例中，該精神病或涉及精神病症狀之疾病為精神分裂症、類精神分裂症精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想症、短暫性精神病症、共享型精神病症、躁鬱症或躁鬱型躁狂。在一些具體實例中，該精神病或涉及精神病症狀之疾病為精神分裂症。
在一些具體實例中，該等方法進一步包含投予一或多種精神安定劑。
在一些具體實例中，該等用途進一步包含一或多種精神安定劑之用途。
在一些具體實例中，該精神安定劑係選自由以下組成之群：舍吲哚、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇(haloperidol)、氯氮平、齊拉西酮及奧沙奈坦(osanetant)。
在一些具體實例中，投予為經口、舌下或經頰投予。 在一些具體實例中，投予為經口投予。
在一些具體實例中，該個體為哺乳動物。在一些具體實例中，該個體為齧齒動物、貓、犬、猴子、馬、豬、牛或人類。在一些具體實例中，該個體為齧齒動物、貓、犬、猴子、牛或人類。在一些具體實例中，該個體為小鼠、大鼠、貓、犬、猴子或人類。在一些具體實例中，該個體為小鼠、大鼠、犬、猴子或人類。在一些具體實例中，該個體為小鼠、大鼠、犬或人類。在一些具體實例中，該個體為小鼠、大鼠或人類。在一些具體實例中，該個體為犬或人類。在一些具體實例中，該個體為人類。
在一些具體實例中，在化合物中將一個位置表示為「D」表示在彼位置之最小氘併入大於約40%。在一些具體實例中，在化合物中將一個位置表示為「D」表示在彼位置之最小氘併入大於約50%。在一些具體實例中，在化合物中將一個位置表示為「D」表示在彼位置之最小氘併入大於約60%。在一些具體實例中，在化合物中將一個位置表示為「D」表示在彼位置之最小氘併入大於約65%。在一些具體實例中，在化合物中將一個位置表示為「D」表示在彼位置之最小氘併入大於約70%。在一些具體實例中，在化合物中將一個位置表示為「D」表示在彼位置之最小氘併入大於約75%。在一些具體實例中，在化合物中將一個位置表示為「D」表示在彼位置之最小氘併入大於約80%。在一些具體實例中，在化合物中將一個位置表示為「D」表示在彼位置之最小氘併入大於約85%。在一些具體實例中，在化合物中將 一個位置表示為「D」表示在彼位置之最小氘併入大於約90%。在一些具體實例中，在化合物中將一個位置表示為「D」表示在彼位置之最小氘併入大於約95%。在一些具體實例中，在化合物中將一個位置表示為「D」表示在彼位置之最小氘併入大於約97%。在一些具體實例中，在化合物中將一個位置表示為「D」表示在彼位置之最小氘併入大於約99%。
醫藥學上可接受之鹽
本發明亦包含該等化合物之鹽，典型地包含醫藥學上可接受之鹽。該等鹽包括醫藥學上可接受之酸加成鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸之鹽。
適當無機酸之代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、胺磺酸、硝酸及其類似酸。適當有機酸之代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、柳酸、丁二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、雙亞甲基柳酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、甲順丁烯二酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼乙酸以及8-鹵茶鹼，例如8-溴茶鹼及其類似物。醫藥學上可接受之無機或有機酸加成鹽之其他實例包括列於Berge,S.M.等人，J.Pharm.Sci 1977,66,2及Gould,P.L.,Int.J.Pharmaceutics 1986,33,201-217中之醫 藥學上可接受之鹽；各文獻之內容以引用的方式併入本文中。
此外，本發明化合物可以非溶合形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)之溶合形式存在。一般而言，就本發明而言，認為溶合形式與非溶合形式相當， 本文使用標題及子標題僅為方便起見，且不應視為以任何方式限制本發明。
本說明書中任一及所有實例或例示性語言(包括「例如(for instance)」、「舉例而言(for example)」及「諸如(as such)」)之使用僅意欲較佳地說明本發明，且除非另外指出，否則對本發明範疇並不造成限制。
除非本文另外指出或明確與上下文矛盾，否則在描述本發明之上下文中使用術語「一(a)」及「一(an)」及「該(the)」及類似指示物視為涵蓋單數與複數。
除非另外指出，否則本文中提供之所有精確值均表示相應近似值(例如關於特定因數或量測值提供之所有精確例示性值可視為亦提供相應近似量測值，適當時由「約」修飾)。
除非另外說明或明確與上下文相矛盾，否則本文對關於一或多種要素使用諸如「包含(comprising)」、「具有(having)」、「包括(including)」或「含有(containing)」之術語之本發明之任何態樣或本發明之態樣的描述意欲為「由……組成(consists of)」、「基本上由……組成(consists essentially of)」或「實質上包含(substantially comprises)」彼或彼等特定要素之本發明之類似態樣或本發明之態樣提供支持。
本發明化合物可輕易地藉由例如美國專利第5,807,855號；第7,648,991號；第7,767,683號；第7,772,240號；第8,076,342號；美國專利公開案第2008/0269248號；第2010/0069676號；第2011/0178094號；第2011/0207744號；WO 2005/016900；EP 0 638 073；及J.Med Chem.1995,38,4380-4392所描述之方法例示性合成；各文獻以全文引用的方式併入本文中。該等方法及類似方法可使用氘化試劑及/或中間物及/或根據此項技術中已知之方案將氘原子引入化學結構中來執行。
其他例示性合成方法包括在周圍溫度下，在諸如四氫呋喃之溶劑中，經由用諸如三乙胺之鹼處理3-溴-6-氯-二氫茚-1-酮使二氫茚酮A轉換成中間物C(A；關於此物質之參考文獻，參見：Bøgesø EP 35363 A1 19810909及Kehler,Juhl,Püschl,WO 2008025361；各文獻以全文引用的方式併入本文中)(流程1)。藉由過濾及濃縮濾液移除沈澱之胺氫溴酸鹽，得到6-氯-茚-1-酮(B)。在高溫(例如約100℃)下，在氬氣氛圍下，在適當溶劑(例如1,4-二烷與水之大約10：1溶劑混合物)中，在大約1當量諸如三乙胺之鹼及催化量之[Rh(mdb)2]BF4(四氟硼酸雙(降冰片二烯)銠(I))與外消旋BINAP(2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘)之1：1混合物存在下，此物質可與苯基-d 5-硼酸反應。處理得到外消旋6- 氯-3-苯基-d 5-二氫茚-1-酮(C)。
流程1.中間物C之例示性合成。
在低溫(大約-15℃)下，在四氫呋喃與水之約10：1溶劑混合物中用諸如硼氫化鈉之還原性鹼(約2當量)處理6-氯-3-苯基-d 5-二氫茚-1-酮(C)將使羰基還原成相應醇(流程2)。處理得到外消旋順-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-醇(D)。在周圍溫度下，在諸如二異丙醚之溶劑中用丁酸乙烯酯(大約5當量)及Novozym 435®處理此物質，處理之後得到(1S,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-醇(E)。
流程2.中間物E之例示性合成。
或者，使用苯基硼酸或4,4,5,5-四甲基-2-苯基-[1,3,2]二氧硼替代4,4,5,5-四甲基-2-d 5-苯基-[1,3,2]二氧硼執行由A至E之順序產生(1S,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-醇(E')(流程3)。
流程3.中間物E'之例示性合成。
獲得E'之其他替代性合成方法揭示於專利文獻(Dahl,Wøfhlk Nielsen,Suteu,Robin,Brøsen WO2006/086984 A1；Bang-Andersen,Bøgesø,Jensen,Svane,Dahl,Howells,Lyngsø,Mow WO2005/016901 A1；各文獻以全文引用的方式併入本文中)中。此等程序依賴於作為一種基質之氰化苄基。使用氰化苄基-d 7 (可購自Aldrich，目錄號495840)或苯基-d 5 -乙腈(可購自Aldrich，目錄號495859；或可購自CDN，目錄號D-5340；或可購自Kanto，目錄號49132-27)，相同程序可產生E(流程4)。作為商業來源之替代，氰化苄基-d 7 及苯基-d 5 -乙腈可分別由氰化鈉及苄基-d 7 -氯(可購自Aldrich，目錄號217336)及苄基-2,3,4,5,6-d 5 -氯(可購自Aldrich，目錄號485764)製備。
流程4.中間物E及E'之例示性合成。
在大約-18℃下，在四氫呋喃中用大約4當量二異丙基乙基胺及大約2當量甲烷磺酸酐處理E，隨後緩慢加熱至大約-5℃，且隨後用大約4當量2,2-二甲基-哌處理，使得形成1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-d 5-二氫茚-1-基)-3,3-二甲基-哌(F)，其在反應之後可進行純化(流程5)。或者，可使醇E轉換成相應氯化物，主要保持C1組態，產生(1S,3S)-1-氯-3-d 5-苯基-二氫茚(E"；類似地E'可轉換成(1S,3S)-1-氯-3-苯基-二氫茚(E'"))。氯化物E"可與2,2-二甲基-哌反應得到F。可如製備化合物(I)‧丁二酸鹽所述執行最終步驟，分別藉由使用碘甲烷得到化合物(II)，或使用d 3 -碘甲烷得到化合物(IV)。或者，如下文所述，甲基或d 3 -甲基可分別藉由在HCHO/HCOOH或DCDO/DCOOD中回流來安置。
流程5.中間物F及化合物(II)及(IV)之例示性合成
(2-胺基-2-甲基-丙基)-胺基甲酸第三丁酯(G)可由2-甲基-丙-1,2-二胺及二碳酸二第三丁酯製備(或者，要求G可購得：Prime目錄號POI-1362-MB4；Rovathin目錄號NX45401)。使G與諸如氯乙醯氯或溴乙醯溴之鹵醯基鹵化物反應分別得到[2-(2-氯-乙醯胺基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸第三丁酯或[2-(2-溴-乙醯胺基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸第三丁酯(H)(流程6)。用酸隨後用鹼處理H之任-變異體使得形成6,6-二甲基-哌-2-酮(I)。藉由用氘化鋰鋁處理可將此物質還原成2,2-二甲基-5,5-d 2 -哌(J)。
流程6.中間物J之例示性合成。
或者，J可由2-胺基-2-甲基-丙酸製備。使2-胺基-2-甲基-丙酸與二碳酸二第三丁酯反應得到2-第三丁氧基羰胺基-2-甲基-丙酸(K)(流程7)。酸官能基可藉由在諸如六氟磷酸2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基甲銨 (HATU)或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)之適當偶合試劑存在下與O,N-二甲基-羥胺反應轉換成相應魏因勒蔔醯胺(Weinreb amide)，得到[1-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-1-甲基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(L)。選擇性還原魏因勒蔔醯胺產生(1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(M)。可使用涉及醛M及胺基-乙酸甲酯之還原胺化反應製備(2-第三丁氧基羰胺基-2-甲基-丙基胺基)-乙酸甲酯(N)。用諸如三氟乙酸之適當酸處理胺基甲酸酯N，使得形成哌酮I，其在用氘化鋰鋁處理時得到哌J。
流程7.中間物J之替代性例示性合成。
如使E轉換成化合物(II)及(IV)所述，使用J替代2,2-二甲基-哌分別產生化合物(VI)及化合物(VII)。類似地，使用E'及J替代2,2-二甲基-哌及E，產生化合物(III)及化合物(V)。
在另一個態樣中，本發明提供一種製備化合物 之方法，其包含用[(S)-BINAP]Rh(I)BF4處理化合物(XIV)。
在另一個態樣中，本發明提供一種製備化合物(1R,3S)-(IV)酒石酸鹽之方法，其包含用L-(+)-酒石酸處理外消旋反-1-(6-氯-3-苯基(d5)-二氫茚-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌。
在一些具體實例中，外消旋反-1-(6-氯-3-苯基(d5)-二氫茚-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌係由其相應丁二酸鹽產生。
在-些具體實例中，外消旋反-1-(6-氯-3-苯基(d5)-二氫茚-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌丁二酸鹽係由外消旋反-1-(6-氯-3-苯基(d5)-二氫茚-1-基)-3,3-二甲基-哌之順丁烯二酸鹽產生。
在一些具體實例中，使苯乙酮-d5轉換成烯醇醚。在一些具體實例中，烯醇醚為烯醇矽醚。在一些具體實例中，使苯乙酮-d5之烯醇醚轉換成相應乙烯基硼酸鹽。在一些具體實例中，苯乙酮-d5之烯醇醚用雙(頻哪醇根基)二硼處理。在一些具體實例中，乙烯基硼酸鹽用2-鹵基-5-氯苯甲醛處理。
在一些具體實例中，化合物以外消旋體形式存在。在一些具體實例中，化合物以大於約70%對映異構過量存在。在一些具體實例中，化合物以大於約75%對映異構過量存 在。在一些具體實例中，化合物以大於約80%對映異構過量存在。在一些具體實例中，化合物以大於約85%對映異構過量存在。在一些具體實例中，化合物以大於約90%對映異構過量存在。在一些具體實例中，化合物以大於約92%對映異構過量存在。在一些具體實例中，化合物以大於約95%對映異構過量存在。在一些具體實例中，化合物以大於約97%對映異構過量存在。在一些具體實例中，化合物以大於約99%對映異構過量存在。
醫藥組成物
本發明進一步提供包含治療有效量之本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組成物。
本發明化合物可單獨或與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合以單次或多次劑量投予。本發明之醫藥組成物可根據諸如以下文獻中揭示之習知技術與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑，以及任何其他已知佐劑及賦形劑一起調配：Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第19版，Gennaro編，Mack Publishing Co.,Easton,PA,1995。本發明化合物之其他例示性組成物描述於例如美國專利第5,807,855號；第7,648,991號；第7,767,683號；第7,772,240號；第8,076,342號；美國專利公開案第2008/0269248號；第2010/0069676號；第2011/0178094號；第2011/0207744號；WO 2005/016900；EP 0 638 073；及J.Med,Chem.1995,38,4380-4392中；各文獻以全文引用的方式併入本文中。
醫藥組成物可經特定調配用於藉由任適當途徑投予，諸如經口、經鼻、局部(包括經頰及舌下)及非經腸(包括皮下、肌肉內、鞘內、靜脈內及皮內)途徑。應瞭解，途徑將視待治療之個體之一般情況及年齡、待治療之病狀之性質及活性成份而定。
本發明化合物之日劑量以自由鹼計適當地為每天約1.0 mg至約160 mg，更適當地為約1 mg至約100 mg，例如較佳約2 mg至約55 mg，諸如約2 mg至約15 mg，例如約3 mg至約10 mg。在一些具體實例中，日劑量為約0.1 mg至約500 mg。在一些具體實例中，日劑量為約1 mg至約500 mg。在一些具體實例中，日劑量為約1 mg至約400 mg。在一些具體實例中，日劑量為約1 mg至約300 mg。在一些具體實例中，日劑量為約1 mg至約200 mg。在一些具體實例中，日劑量為約1 mg至約160 mg。在一些具體實例中，日劑量為約1 mg至約100 mg。在一些具體實例中，日劑量為約1 mg至約60 mg。在一些具體實例中，日劑量為約2 mg至約30 mg。在一些具體實例中，日劑量為約2 mg至約15 mg。在一些具體實例中，日劑量為約3 mg至約10 mg。在一些具體實例中，日劑量為約60 mg。在一些具體實例中，日劑量為約50 mg。在一些具體實例中，日劑量為約40 mg。在一些具體實例中，日劑量為約30 mg。在一些具體實例中，日劑量為約20 mg。在一些具體實例中，日劑量為約10 mg。在一些具體實例中，日劑量為約5 mg。在一些具體實例中，日劑量為約3 mg。在一些具體實例中，日劑量為約2 mg。 在一些具體實例中，日劑量為約1 mg。
對於諸如靜脈內、鞘內、肌肉內及類似投予之非經腸途徑而言，典型劑量約為經口投藥所用劑量之一半。
本發明化合物通常以自由物質或其醫藥學上可接受之鹽形式使用。本文描述適當有機及無機酸之實例。
在一些具體實例中，組成物包含環糊精。在一些具體實例中，組成物包含環糊精之水溶液。在一些具體實例中，環糊精為羥丙基-β-環糊精。在一些具體實例中，組成物包含羥丙基-β-環糊精之水溶液。
病症之治療
本發明亦係關於本發明化合物之醫學用途，諸如用於治療中樞神經系統中之疾病，包括精神病，詳言之精神分裂症或涉及精神病症狀之其他疾病，諸如精神分裂症、類精神分裂症精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想症、短暫性精神病症、共享型精神病症以及併發精神病症狀之其他精神病症或疾病，例如躁郁症，諸如躁鬱症型躁狂。本發明之化合物及/或組成物可進一步用於治療諸如以下中所述之病症：例如美國專利第5,807,855號；第7,648,991號；第7,767,683號；第7,772,240號；第8,076,342號；美國專利公開案第2008/0269248號；第2010/0069676號；第2011/0178094號；第2011/0207744號；WO 2005/016900；EP 0 638 073；及J.Med.Chem.1995,38,4380-4392；各文獻以全文引用的方式併入本文中。本發明亦係關於本發明化合物及聯合諸如以下中所述之其他治療劑作為組合療法 之醫學用途：例如美國專利第5,807,855號；第7,648,991號；第7,767,683號；第7,772,240號；第8,076,342號；美國專利公開案第2008/0269248號；第2010/0069676號；第2011/0178094號；第2011/0207744號；WO 2005/016900；EP 0 638 073；及J.Med.Chem.1995,38,4380-4392；各文獻以全文引用的方式併入本文中。
將認識到，本文所揭示之任何具體實例之一或多個特徵可在本發明範疇內組合及/或重排以產生亦在本發明範疇內之其他具體實例。
熟習此項技術者僅使用常規實驗即將認識到或能夠確定本文所述本發明之特定具體實例之許多等效物。該等等效物意欲落在本發明之範疇內。
本發明藉由以下非限制性實施例進一步描述。
實施例
以下提供實施例以有助於更全面瞭解本發明。以下實施例說明製造及實踐本發明之例示性方式。然而，本發明之範疇不限於此等實施例中所揭示之特定具體實例，其僅為達到說明之目的，此係因為可利用替代方法獲得類似結果。
藉由層析來純化化合物係指使用手動急驟層析或自動急驟層析典型地使用庚烷至乙酸乙酯或乙酸乙酯、三乙胺與甲醇之混合物之洗提劑梯度來應用矽膠層析。
LCMS方法之描述。
化合物(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)及(VII)藉由LCMS 使用以下方法來特性化(表1)：
手性HPLC方法之描述
經裝備有二極體陣列偵測器之Hewlett Packard 1100系列系統且使用供LC Rev.A.08.03[847]用之ChemStation分析對映異構純度。HPLC方法參數描述於下表(表2)中。化合物(X)之滯留時間為約13.6分鐘至13.7分鐘，而其對映異構體4-((1S,3R)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基-哌在8.5分鐘至8.6分鐘洗提。
實施例1 製備4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1-甲基-d 3 -2,2-二甲基-哌‧丁二酸(化合物(I)‧丁二酸鹽)。
流程8.化合物(I)之合成。
將1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-3,3-二甲基-哌鹽酸鹽(11.1 g)溶解於甲苯(74 mL)與水(74 mL)之混合物中。1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-3,3-二甲基-哌鹽酸鹽之製備揭示於專利文獻(Dahl,Wøhlk Nielsen,Suteu,Robin,Brøsen WO2006/086984 A1；Bang-Andersen,Bøgesø,Jensen,Svane,Dahl,Howells,Lyngsø,Mow WO2005/016901 A1；各文獻以全文引用的方式併入本文中)中。添加12.0 M氫氧化鉀之水溶液(5.38 mL)、溴化四-N-丁基銨(1.42 g)及d 3 -碘甲烷(Aldrich目錄號176036；2.4 mL)且在室溫下攪拌混合物18小時(流程8)。經由玻璃過濾器將混合物過濾至分液漏斗中。用甲苯(50 mL)將過濾器上之固體洗滌至分液漏斗中。用甲苯(100 mL)萃取水層且用濃氨水(100 mL)且隨後用水(100 mL)洗滌合併之有機層，之後經硫酸鈉脫水，過濾且真空濃縮，得到淡黃色油狀物。真空冷卻油狀物至-78℃，使油狀物凝固。升溫至室溫時，油狀物變為半固體。
將此物質溶解於丙酮(30 mL)中；在獨立燒瓶中使丁二酸(3.46 g)懸浮於丙酮(30 mL)中且升溫至回流(並 非所有二酸均溶解)。將酸懸浮液添加至粗產物之溶液中，且再添加丙酮(50 mL)至丁二酸殘餘物中且接著傾入溶液中。攪拌混合物隔夜。隔夜發生部分沈澱，且真空濃縮混合物。使殘餘物再溶解於丙酮(70 mL)中且升溫至回流，且使得冷卻至室溫且攪拌2小時。
過濾混合物得到4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1-甲基-d 3 -2,2-二甲基-哌‧丁二酸(化合物(I)‧丁二酸鹽；7.61 g)。LC-MS(方法131)：RT(UV)1.57 min；UV/ELS純度100%/100%；觀測到之質量為358.0。3個氘原子之併入>99%。質子去偶13C NMR光譜顯示與氘化M2代謝位置對應之36.4 ppm周圍之七重峰；此信號使質子及氘去偶13C NMR光譜中之單峰衰弱。在兩種光譜中所有其他信號均為單峰。光學純度>95%對映異構過量(ee)。
實施例2 製備4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1-甲基-d 3 -2,2-二甲基-哌‧丁二酸(化合物(I)‧丁二酸鹽)之替代方法
由相應鹽酸鹽藉由將23.4 g鹽分配於水(100 mL)、濃氫氧化鉀水溶液(40 mL)與甲苯(250 mL)之混合物之間製備1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-3,3-二甲基-哌之自由鹼。用水(50 mL)及濃氫氧化鉀水溶液(10 mL)之混合物洗滌有機層。用甲苯(75 mL)萃取合併之水層。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且真空濃縮，得到呈無色油狀之1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-3,3-二甲基- 哌之自由鹼(21.0 g)。將此物質溶解於甲苯(150 mL)與水(150 mL)之混合物中，之後添加12.0 M氫氧化鉀水溶液(11.3 mL)、溴化四-N-丁基銨(2.98 g)及d 3 -碘甲烷(4.9 mL)且在室溫下攪拌混合物18小時。
如上所述執行處理及純化且得到4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1-甲基-d 3 -2,2-二甲基-哌‧丁二酸(化合物(I)‧丁二酸鹽；14.34 g；48.9%)。
實施例3 製備4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-d 5-二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基-哌(化合物(II))及4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-d 5-二氫茚-1-基)-1-甲基-d 3 -2,2-二甲基-哌(化合物(IV))。
經30分鐘向化合物A(57 g)於四氫呋喃(600 mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺(30 mL)。使反應混合物保持在室溫下3小時。過濾沈澱之固體且真空濃縮濾液。自乙醚再沈澱殘餘物得到呈黃色固體狀之化合物B(31 g)。向化合物苯基-d 5 -硼酸(25 g)於1,4-二烷/水(900 mL/90 mL)中之溶液中添加[Rh(ndb)2]BF4(1.3 g)、外消旋BINAP(2.1 g)及三乙胺(14 mL)，接著在N2下使反應混合物保持在室溫下2小時。接著添加化合物二氫茚酮(19 g)，且加熱所得混合物至100℃維持3小時。濾出沈澱之固體。真空濃縮濾液。藉由層析純化殘餘物得到二氫茚酮C(10 g)。
流程9. 化合物C之合成。
將13.4 kg 3-溴-6-氯-二氫茚-1-酮(A；對於此物質之參考文獻，參見：Bøgesø EP 35363 A1 19810909及Kehler,Juhl,Püschl,WO 2008025361；各文獻以全文引用的方式併入本文中)溶解於四氫呋喃(170.8 L)中且使溶液冷卻至0℃至5℃(流程9)。經0.5小時添加三乙胺(9.1 L)。在0℃至5℃下攪拌混合物5小時，之後再經0.5小時添加另一部分三乙胺(2.48 L)，且持續攪拌2小時。過濾混合物，且濃縮濾液至30 L，之後添加正庚烷(102 L)。使體積減至60 L。再添加正庚烷(203 L)，且攪拌混合物1小時。添加矽膠(17.2 kg)。過濾混合物，且用正庚烷(100 L)洗滌剩餘固體。濃縮合併之濾液至30 L且在0℃至5℃下攪拌1小時。使混合物離心，且使剩餘固體脫水，得到純度足以用於下一步驟之6-氯-茚-1-酮(化合物B；2.42 kg)。
將2-甲基-四氫呋喃(85 L)及N,N-二甲基乙醯胺(12.4 L)添加至反應器中，隨後添加乙酸鉀(10.9 kg)及雙(頻哪醇根基)二硼(14.8 kg)。攪拌所得混合物0.5小時。添加Pd(dppf)Cl2-DCM(0.91 kg)，隨後添加溴苯-d 5 (9.0 kg)及2-甲基-四氫呋喃(12.2 L)。加熱混合物至80℃至85℃維持 3小時，之後使溫度降至周圍溫度。經由矽藻土及矽膠過濾粗混合物。用2-甲基-四氫呋喃(31 L)洗滌濾餅。濃縮合併之濾液至大約25 L，同時維持溫度低於35℃。添加正庚烷(52 L)及7% NaHCO3水溶液(31 L)，且攪拌混合物0.5小時。攪拌有機層與7% NaHCO3水溶液(31 L)0.5小時。經0.5小時用正庚烷(22 L)萃取合併之水層。經0.5小時用25% NaCl水溶液(50 L)洗滌合併之有機萃取物。濃縮有機層，同時維持溫度低於35℃，得到純度足以用於下一步驟之4,4,5,5-四甲基-2-d 5-苯基-[1,3,2]二氧硼(化合物B'；10.5 kg)。
向反應器中依序添加1,4-二烷(85 L)、6-氯-茚-1-酮(化合物B；9.09 kg，以類似於上文所述之方式製備)、1,5-環辛二烯(0.2 L)，四氟硼酸雙(降冰片二烯)銠(I)(0.52 kg)、三乙胺(5.5 L)、4,4,5,5-四甲基-2-d 5 -苯基-[1,3,2]二氧硼(化合物B'；6.5 kg)及1,4-二烷(26L)。加熱混合物至48℃至53℃且在彼溫度下攪拌5小時。藉由添加2M HCl水溶液(13 kg)淬滅反應。接著添加正庚烷(110 L)、甲基第三丁基醚(32 L)及水(90 L)，且攪拌所得混合物0.3小時。經0.3小時用水(90 L)洗滌有機層。經0.3小時用甲基第三丁基醚(30 L)及正庚烷(57 L)之混合物萃取合併之水層。經由矽膠(13 kg)過濾合併之有機層。用正庚烷與甲基第三丁基醚之2：1混合物(19.5 kg)洗滌濾餅。濃縮濾液至大約25 L。添加正庚烷(45 L)，且使體積減至大約25 L。添加正庚烷(45 L)，且使體積減至大約35 L。在0至5℃下攪拌混合物3小時。使混合物離心，且使剩餘固體脫水，得到純度足以用於下一步驟之外消旋6-氯-3-d 5-苯基-二氫茚-1-酮(化合物C；8.4 kg)。
將四氫呋喃(90 L)添加至反應器中，隨後添加水(10 L)及6-氯-3-d 5 -苯基-二氫茚-1-酮(化合物C；7.73 kg)(流程10)。使混合物冷卻至-35℃至-30℃。逐份添加硼氫化鈉(1.5 kg)，同時維持溫度在-35℃至-30℃下。在-35℃至-30℃下攪拌所得混合物5小時，之後使其升溫至周圍溫度。藉由添加2M HCl水溶液(7.6 kg)淬滅過量硼氫化鈉，同時維持溫度低於45℃。添加水(17 L)及甲基第三丁基醚(67 L)且攪拌混合物0.3小時。經0.3小時用甲基第三丁基醚(39 L)萃取水層。經0.3小時用鹽水(36 kg)洗滌合併之有機層。經由矽膠(6,4 kg)過濾有機層。用甲基第三丁基醚(20 L)洗滌濾餅。濃縮合併之濾液至大約30 L，同時維持溫度低於45℃。添加正庚烷(55 L)且濃縮所得混合物至大約30 L，同時維持溫度低於45℃。在0℃至5℃下攪拌所得混合物2小時。使混合物離心，且用正庚烷(12 L)洗滌濾餅，之後再離心。使剩餘固體脫水得到粗產物D。將4.87 kg此物質溶解於甲基第三丁基醚(20L)中且經0.25小時經Na2SO4(2 kg)脫水。過濾混合物且用甲基第三丁基醚(4.4 L)洗滌濾餅。濃縮合併之濾液至大約20 L，同時維持溫度低於45℃。添加正庚烷(32 L)且使混合物達到大約25 L，同時維持溫度低於45℃。添加正庚烷(16 L)且使混合物達到大約20 L，同時維持溫度低於45℃。濾出 固體且脫水，得到純度足以用於下一步驟之外消旋順-6-氯-3-d 5 -苯基-二氫茚-1-醇(化合物D；4.99 kg)。
流程10. 化合物E之合成及解析。
向外消旋順-6-氯-3-d 5 -苯基-二氫茚-1-醇(化合物D；50 g)於2-異丙氧基丙烷(200 mL)中之溶液中添加丁酸乙烯酯(120 mL)及Novozym-435(15 g)。使混合物保持在周圍溫度下2天。濾出固體。蒸發濾液且藉由矽膠層析純化，得到純度足以用於下一步驟之(1S,3S)-6-氯-3-d 5 -苯基-二氫茚-1-醇(化合物E；13 g)。
在周圍溫度下用SOCl2(6.6 g)處理(1S,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-二氫茚-1-醇(化合物E；7 g)於THF(100 mL)中之溶液隔夜。將混合物傾入冰冷水中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層。有機層經Na2SO4脫水，過濾且真空濃縮，得到中間物氯化物(7.5 g)。將3.5 g此物質溶解於2-丁酮(50 mL)中且在回流下在K2CO3(2.7 g)存在下與2,2-二甲基-哌(1.7 g)反應隔夜。濾出固體。真空濃縮濾液且藉由製備型HPLC經裝有Synergi C18管柱(250 mm×50 mm，10 μm)之Shimadzu FRC-10A儀器使用水及乙腈(含有0.1%TFA，v/v)作為洗提劑純化殘餘物，得到純度足以 用於下一步驟之1-((1R,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-二氫茚-1-基)-3,3-二甲基-哌(化合物F；2.6 g)。
使1-((1R,3S)-6-氯-3-d 5 -苯基-二氫茚-1-基)-3,3-二甲基-哌(化合物F；2.2 g)於HCHO/HCOOH(3 mL/3 mL)中之溶液回流隔夜。真空移除揮發物。使殘餘物分配於乙酸乙酯與10% NaOH水溶液之間。有機層經Na2SO4脫水，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到4-((1R,3S)-6-氯-3-d 5 -苯基-二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基-哌(化合物(II)；1.89 g)。LC-MS(方法WXV-AB05)：RT(UV)2.43分鐘；UV/ELS純度95.1%/99.6%；觀測到之質量為360.2。5個氘原子之併入>95%。質子去偶13C NMR光譜顯示與氘化M3代謝位置對應之126.1 ppm、127.2 ppm及128.2 ppm周圍之三個三重峰；此等信號使質子及氘去偶13C NMR光譜中之三個單峰衰弱。在兩種光譜中所有其他信號均為單峰。光學純度>95%對映異構過量。
使1-((1R,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-二氫茚-1-基)-3,3-二甲基-哌(化合物F；3.0 g)於DCDO/DCOOD(4 mL/4 mL)中之溶液回流隔夜。真空移除揮發物。使殘餘物分配於乙酸乙酯與10% NaOH水溶液之間。有機層經Na2SO4脫水，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到4-((1R,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-二氫茚-1-基)-1-d 3-甲基-2,2-二甲基-哌(化合物(IV)；2.14 g)。LC-MS(方法WXV-AB10)：RT(UV)2.06分鐘；UV/ELS純度98%/100%；觀測到之質量為363.3。8個氘原子之併入>94%。質子去偶 13C NMR光譜顯示與氘化M2代謝位置對應之36.4 ppm周圍之七重峰；此信號使質子及氘去偶13C NMR光譜中之單峰衰弱。質子去偶13C NMR光譜進一步顯示與氘化M3代謝位置對應之126.1 ppm、127.2 ppm及128.2 ppm周圍之三個三重峰；此等信號使質子及氘去偶13C NMR光譜中之三個單峰衰弱。在兩種光譜中所有其他信號均為單峰。光學純度>95%對映異構過量。
實施例4：製備4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基-哌-6,6-d 2(化合物(III))、4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1-甲基-d 3-2,2-二甲基-哌-6,6-d 2(化合物(V))、4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-d 5-二氫茚-1-基)-1-甲基-d 3-2,2-二甲基-哌-6,6-d 2(化合物(VI))及4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-d 5-二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基-哌-6,6-d 2(化合物(VII))。
使2-胺基-2-甲基-丙酸(50.0 g)懸浮於甲醇與三乙胺(9：1，1.2 L)之混合物中(流程11)。在攪拌下添加1M NaOH水溶液(450 mL)，直至所有固體均溶解。添加二碳酸二第三丁酯(Boc2O；214.0 g)，且在周圍溫度下攪拌混合物隔夜。真空移除有機揮發物。添加EtOAc(500 mL)。用鹽水洗滌有機層且經Na2SO4脫水，過濾，接著濃縮，得到呈白色固體狀之2-第三丁氧基羰胺基-2-甲基-丙酸(化合物K；90 g)，其會直接用於下一步驟。
流程11.中間物J之合成。
在周圍溫度下攪拌得到之2-第三丁氧基羰胺基-2-甲基-丙酸(化合物K；60.0 g)及1-乙基-3(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC‧HCl；86.4g)於二氯甲烷(900 mL)中之混合物，接著添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(35.3 g)及三乙胺(150 mL)。在周圍溫度下攪拌所得混合物3天。添加水且真空移除大部分揮發物。使殘餘物分配於DCM與NaHCO3水溶液之間。用3M HCl水溶液，隨後用鹽水洗滌有機層，之後經Na2SO4脫水，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到純度足以用於下一步驟之呈白色固體狀之[1-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-1-甲基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(化合物L；28.2 g)。
在-40℃下將氫化鋰鋁(7.8 g)添加至攪拌之[1-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-1-甲基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(化合物L；42.0 g)於無水乙醚(1.5 L)中之溶液中。接著在彼溫度下攪拌約5分鐘。用硫酸氫鉀於水中之溶液淬滅過量 LiAlH4。使所得混合物分配於EtOAc與3M HCl水溶液之間。用飽和NaHCO3水溶液洗滌有機層，經Na2SO4脫水，過濾且真空濃縮，得到純度足以用於下一步驟之(1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(化合物M；29 g)。
將胺基-乙酸甲酯鹽酸鹽(80.6 g)及Et3N(160 mL)溶解於DCM(1000 mL)中且攪拌15分鐘，以自該鹽中釋放胺。接著添加1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(化合物M；29.0 g)於DCM(600 mL)中之溶液。在周圍溫度下攪拌所得混合物0.5小時，之後添加NaBH(OAc)3(102 g)且在周圍溫度下攪拌混合物隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液。用DCM萃取水層。合併之有機層經Na2SO4脫水，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到呈白色固體狀之(2-第三丁氧基羰胺基-2-甲基-丙基胺基)-乙酸甲酯(化合物N；26.5 g)，其會直接用於下一步驟。
在周圍溫度下攪拌(2-第三丁氧基羰胺基-2-甲基-丙基胺基)-乙酸甲酯(化合物N；26.5 g)於DCM(800 mL)中之混合物，逐滴添加TFA(180 mL)。在30℃至40℃下攪拌混合物5小時，之後真空濃縮。使殘餘物分配於溶解之甲苯與水之間。有機層經Na2SO4脫水，過濾且真空濃縮。將剩餘固體溶解於乙醇(400 mL)與甲醇(90 mL)之混合物中。添加K2CO3(207 g)且使混合物回流隔夜。使混合物冷卻至室溫。添加DCM(2500 mL)，且在周圍溫度下攪拌混合物1小時。濾出固體，且真空濃縮濾液，得到純度足 以用於下一步驟之呈白色固體狀之6,6-二甲基-哌-2-酮(化合物I；5.85 g)。
在0℃下攪拌6,6-二甲基-哌-2-酮(化合物I；3.6 g)於THF(20 mL)中之溶液。添加氘化鋰鋁(LiAID4；3.6 g)，接著使混合物回流隔夜。使混合物冷卻至周圍溫度且添加Na2SO4。攪拌混合物0.5小時，之後真空移除大部分揮發物。在周圍溫度下使殘餘物懸浮於HCl於EtOAc中之飽和溶液中0.5小時。濾出固體且脫水，得到純度足以用於下一步驟之呈雙鹽酸鹽形式之2,2-d 2-6,6-二甲基-哌(化合物J‧2HCl；5.3 g)。
向化合物E'(5 g)於THF(50 mL)中之溶液中添加SOCl2(4.7 g)，且在周圍溫度下攪拌所得混合物隔夜(流程12)。將混合物傾入冰水中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4脫水，過濾且真空濃縮，得到相應氯化物(5.3 g)，其會直接用於下一步驟。將3.3 g此物質溶解於2-丁酮(50 mL)中且在回流下在K2CO3(8.28 g)存在下與2,2-d 2-6,6-二甲基-哌(化合物J；3 g)反應隔夜。濾出固體。真空濃縮濾液。藉由製備型HPLC經裝有Synergy C18管柱(250 mm×50 mm，10 μm)之Sfrimadzu FRC-10A儀器使用水及乙腈(含有0.1%TFA，v/v)作為洗提劑純化殘餘物，得到1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-3,3-d 2-5,5-二甲基-哌(化合物O；1.7 g)。
流程12.化合物(III)及化合物(V)之合成。
使1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-3,3-d 2-5,5-二甲基-哌(化合物O；0.5 g)於HCHO/HCOOH(1 mL/1 mL)中之溶液回流隔夜。真空移除揮發物。使殘餘物分配於EtOAc與10% NaOH水溶液之間。有機層經Na2SO4脫水，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基-哌-6,6-d 2(化合物(III)；0.33 g)。LC-MS(方法WXV-AB30)：RT(UV)1.42分鐘；UV/ELS純度100%/100%；觀測到之質量為357.2。兩個氘原子之併入>97%。質子去偶13C NMR光譜顯示與氘化M1代謝位置對應之49.5 ppm周圍之五重峰；此信號使質子及氘去偶13C NMR光譜中之單峰衰弱。質子去偶13C NMR光譜進一步顯示與氘化M3代謝位置對應之126.1 ppm、127.2 ppm及128.2 ppm周圍之三個三重峰；此等信號使質子及氘去偶13C NMR光譜中之三個單峰衰弱。在兩種光譜中所有其他信號均為單峰。光學純度>95%對映異構過量。
使1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-3,3-d 2 -5,5-二甲基-哌(化合物O；0.7 g)於DCDO/DCOOD(1 mL/1 mL)中之溶液回流隔夜。真空移除揮發物。使殘餘物分配於 EtOAc與10% NaOH水溶液之間。有機層經Na2SO4脫水，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1-甲基-d 3-2,2-二甲基-哌-6,6-d 2(化合物(V)；0.49 g)。LC-MS(方法WXVAB25)：RT(UV)2.13分鐘；UV/ELS純度100%/100%；觀測到之質量為360.2。五個氘原子之併入>95%。質子去偶13C NMR光譜顯示與氘化M2代謝位置對應之36.4 ppm周圍之七重峰；此信號使質子及氘去偶13C NMR光譜中之單峰衰弱。質子去偶13C NMR光譜進一步顯示與氘化M1代謝位置對應之49.5 ppm周圍之五重峰；此信號使質子及氘去偶13C NMR光譜中之單峰衰弱。在兩種光譜中所有其他信號均為單峰。光學純度>95%對映異構過量。
在周圍溫度下用SOCl2(6.6g)處理(1S,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-二氫茚-1-醇(化合物E；7 g)於THF(100 mL)中之溶液中隔夜(流程13)。將混合物傾入冰冷水中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層。有機層經Na2SO4脫水，過濾且真空濃縮，得到中間物氯化物(7.5 g)。
流程13.化合物(VI)及化合物(VII)之合成。
將1.8 g此物質溶解於2-丁酮(30 mL)中且在回流下 在K2CO3(5.5 g)存在下與2,2-d 2 -6,6-二甲基-哌(化合物J；1.4 g)反應隔夜。濾出固體。真空濃縮濾液。藉由製備型HPLC經裝有Synergy C18管柱(250 mm×50 mm，10 μm)之Shimadzu FRC-10A儀器使用水及乙腈(含有0.1% TFA，v/v)作為洗提劑純化殘餘物，得到1-((1R,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-二氫茚-1-基)-3,3-d 2-5,5-二甲基-哌(化合物P；1.7 g)。
使1-((1R,3S))-6-氯-3-d 5-苯基-二氫茚-1-基)-3,3-d 2-5,5-二甲基-哌(化合物P；1 g)於DCDO/DCOOD(1.5 mL/1.5 mL)中之溶液回流隔夜。真空移除揮發物。使殘餘物分配於EtOAc與10% NaOH水溶液之間。有機層經Na2SO4脫水，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到4-((1R,3S)-6-氯-3-d5-苯基-二氫茚-1-基)-1-d 3-甲基-2,2-二甲基-哌-6,6-d 2(化合物(VI)；0.55 g)。LC-MS(方法WuXiAB25)；RT(UV)2.13分鐘；UV/ELS純度98.2%/100%；觀測到之質量為365.2。10個氘原子之併入>91%。質子去偶13C NMR光譜顯示與氘化M2代謝位置對應之36.4 ppm周圍之七重峰；此信號使質子及氘去偶13C NMR光譜中之單峰衰弱。質子去偶13C NMR光譜進一步顯示與氘化M1代謝位置對應之49.5 ppm周圍之五重峰；此信號使質子及氘去偶13C NMR光譜中之單峰衰弱。質子去偶13C NMR光譜進一步顯示與氘化M3代謝位置對應之126.1 ppm、127.2 ppm及128.2 ppm周圍之三個三重峰；此等信號使質子及氘去偶13C NMR光譜中之三個單峰 衰弱。在兩種光譜中所有其他信號均為單峰。光學純度>95%對映異構過量。
使1-((1R,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-二氫茚-1-基)-3,3-d 2 -5,5-二甲基-哌(化合物P；0.7 g)於HCHO/HCOOH(1 mL/1 mL)中之溶液回流隔夜。真空移除揮發物。使殘餘物分配於EtOAc與10% NaOH水溶液之間。有機層經Na2SO4脫水，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到4-((1R,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-二氫茚-1-基)-1-甲基-2,2-二甲基-哌-6,6-d 2(化合物(VII)；0.47 g)。LC-MS(方法WXV-AB30)：RT(UV)1.33分鐘；UV/ELS純度97.4%/100%；觀測到之質量為362.3。七個氘原子之併入>93%。質子去偶13C NMR光譜顯示與氘化M1代謝位置對應之49.5 ppm周圍之五重峰；此信號使質子及氘去偶13C NMR光譜中之單峰衰弱。質子去偶13C NMR光譜進一步顯示與氘化M3代謝位置對應之126.1 ppm、127.2 ppm及128.2 ppm周圍之三個三重峰；此等信號使質子及氘去偶13C NMR光譜中之三個單峰衰弱。在兩種光譜中所有其他信號均為單峰。光學純度>95%對映異構過量。
實施例5：帶有氘而非氫之位置之NMR測定的描述
對於13C，NMR光譜經在150.91 MHz下操作之裝備有5 mm TCI低溫探針之Bruker 600-Avance-III光譜儀記錄。將溶劑CDCl3用作質子去偶實驗之內部參考，而使用閘控鎖(gated lock)記錄質子及反轉閘控氘去偶光譜。本發明 化合物之兩種光譜之間的差異會確定氘原子之位置。當組合下表(表3)中所概述之此資訊與測定氘化程度之電噴質譜術資料時，可明確指定本發明化合物之結構。
在本發明化合物中僅由於D而非H之存在而『變化』之NMR信號包括在該表內。
化合物(II)及化合物(V)之13C質子去偶(下部光譜)及13C質子及氘去偶(上部光譜)NMR光譜之相關區域作為代表性實例示於圖3中。化合物(II)[圖3A]及化合物(V)[圖3B]之質子去偶及質子及氘去偶13C NMR光譜之所選區域。
實施例6：測定氘化程度之電噴質譜術之描述
儀器：經1100 LC-MSD型Hewlett Packard四極質譜儀獲得化合物之酸性水溶液之質譜。經與質譜儀耦接之Agilent 1100 HPLC系統執行液相層析。
實驗：樣品溶液藉由將大約2 mg物質溶解於2 mL甲醇+18 mL 10 mM甲酸銨(pH 3.0)中來製備。隨後在分析之前將溶液稀釋100倍。為得到「清晰(clean)」峰，使用Waters X-bridge C18，3.5 μm(150×2.1 mm)管柱及0.1%三氟乙酸/乙腈50/50作為移動相對樣品進行層析。此程序得到一個在約3.6分鐘下洗提之所關注之化合物峰，其含有兩種本發明之氘化化合物以及少量貧氘物質。使用由此等峰獲得之質譜評估目標分子之種別形式。結果以物質總量之百分比進行分析，總計達100%。不分析化合物之實際效能，僅分析貧氘物質之相對含量。
作為代表性實例，化合物(IV)之質譜示於圖4中。質量363.1u(362.1u+1.0u)及同位素離子363.1u、364.1u、365.1u及366.1u之質子化化合物(V)[M+H]+之同位素模式之比例為100：25.3：34.9：7.9；C20H22N2ClD8計算得到比例為100：25.2：34.9：8.3。此外，在質量362.1u及358.1u分別觀測到D7-類似物及D3-類似物。364u、365u及366u之信號主要歸因於含有13C及/或37Cl同位素替代12C及35Cl(由於自然分佈)之質子化分子。此資料顯示8個氘原子之併入大於94%。
實施例7：實驗結合分析
人類D2結合分析之描述
在含有120 mM NaCl、5 mM KCl、4 mM MgCl2、1.5 mM CaCl2、1 mM EDTA之50 mM Tris pH 7.4分析緩衝液中執行作為基於SPA之競爭結合之分析。
使1.5 nM 3H-雷氯必利(3H-raclopride)(Perkin Elmer,NET 975)與測試化合物混合，之後添加20 μg均質化人類D2受體膜製劑及0.25 mg SPA珠粒(WGA RPNQ 0001,Amersham)，總體積為90 μL。在室溫下在攪動下培育分析培養盤60分鐘，且隨後用閃爍計數器(TriLux,Wallac)計數。使用分析緩衝液定義包含大約15%額外放射性配位體之總結合，而在10 μM氟哌啶醇存在下定義非特異性結合。非特異性結合佔總結合之大約10%。
資料點以3H-雷氯必利特異性結合之百分比表示，且藉由非線性回歸分析使用S形可變斜率曲線擬合來測定IC50值(對3H-雷氯必利特異性結合產生50%抑制作用之濃度)。由Cheng Prusoff方程(Ki=IC50/(1+(L/KD))計算解離常數(Ki)，其中在分析中自由放射性配位體L之濃度接近添加的3H-雷氯必利之濃度。由兩個獨立飽和度分析測定3H-雷氯必利之KD為1.5 nM，各分析執行三個重複測定。
人類D1結合分析之描述
在含有120 mM NaCl、5 mM KCl、4 mM MgCl2、1.5 mM CaCl2、1 mM EDTA之50 mM Tris pH 7.4分析緩衝液中執行作為基於SPA之競爭結合之分析。使大約1 nM 3H-SCH23390(Perkin Elmer,NET 930)與測試化合物混合， 之後添加2.5 μg均質化人類D1受體膜製劑及0.25 mg SPA珠粒(WGA RPNQ 0001,Amersham)，總體積為60 μL。
在室溫下在攪動下培育分析培養盤60分鐘，之後離心培養盤，且隨後用閃爍計數器(TriLux,Wallac)計數。使用分析緩衝液定義包含大約15%額外放射性配位體之總結合，而在10 μM氟哌啶醇存在下定義非特異性結合。
資料點以特異性結合之百分比表示，且藉由非線性回歸分析使用S形可變斜率曲線擬合測定IC50值(對特異性結合產生50%抑制作用之濃度)。由Cheng Prusoff方程(Ki=IC50/(1+(L/KD))計算解離常數(Ki)，其中在分析中自由放射性配位體L之濃度接近額外放射性配位體之濃度。
人類5-HT2A結合之描述
在Cerep Contract實驗室進行實驗(目錄參考編號471)。
亦在活體內配置中測試化合物(I)，表明該化合物之中心效應。藉由活體內結合，評估化合物對D2受體之活體內親和力且觀測到60%之目標佔有率。在動物模型及患者中D2受體之佔有率與抗精神病效應密切相關。
大鼠腦中與D2受體活體內結合之描述
活體內結合根據Andersen等人(Eur J Pharmacol,(1987)144：1-6；其以全文引用的方式併入本文中)進行少許變化(KapurS等人，J Pharm Exp Ther,2003,305,625-631；其以全文引用的方式併入本文中)進行。簡言之，皮下用20 mg/kg測試化合物處理6隻大鼠(雄性Wistar，180 g至200 g) 30分鐘，之後經由尾部靜脈靜脈內接受9.4 μCi[3H]-雷氯必利。
動物在注射放射性配位體之後15分鐘藉由頸椎脫位術處死，腦快速移出，且解剖出紋狀體及小腦且在5 mL(小腦於20 mL中)冰冷緩衝液(50 mM K3PO4，pH 7.4)中均質化。經由0.1% PEI浸泡之Whatman GF/C過濾器過濾1.0 mL勻漿。此舉在斷頭之後60秒內完成。用5 mL冰冷緩衝液洗滌過濾器2次且用閃爍計數器計數。使用一組媒劑處理之動物測定紋狀體中之[3H]-雷氯必利總結合及小腦中之非特異性結合。藉由BCA蛋白質測定分析量測勻漿之蛋白質含量(Smith P.K.等人，(1985)Anal.Biochem.,150：6-85；其以全文引用的方式併入本文中)。
實施例8：4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基-哌(化合物(X))及4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1-甲基-d 3-2,2-二甲基-哌(化合物(I))之代謝研究
在37℃水浴下，於1M HEPES緩衝之DMEM高葡萄糖中在96孔培養盤中預先培育冷凍保存之犬(雄性Beagle犬)肝細胞(在懸浮液中每毫升1百萬個細胞，每孔50 μL)15分鐘。添加細胞懸浮液及50 μL測試化合物(4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基-哌(化合物(X))或4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1-甲基-d 3-2,2-二甲基-哌(化合物(I))之最終濃度為0.1 μM或1 μM)且進一 步培育0、15、45、75及120分鐘。藉由向細胞懸浮液中添加100 μL乙腈中止反應，且接著移除樣品以對去甲基代謝物(化合物(XI))進行LC-MS分析。資料表示為相對於內部標準物之MS面積。
結果(圖5及圖6)顯示冷凍保存之犬肝細胞中自氘化形式(化合物(I))產生之去甲基代謝物(化合物(XI))之量低於自母體化合物(化合物(X))產生者，兩者係在0.1 μM之濃度(圖5)及1 μM之濃度(圖6)下。
實施例9：化合物之藥理學測試。
4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1-d 3-甲基-2,2-二甲基-哌(化合物(I))：
在三個試管內分析中測試4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1-d 3-甲基-2,2-二甲基-哌(化合物(I))對多巴胺D1、多巴胺D2及血清素5-HT2A之親和力。
如章節結合分析中進行實驗。實驗結果顯示以下對4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1-甲基-d 3-2,2-二甲基-哌之親和力：
D1：Ki log平均值=7.5 nM(pKi 0.88 +/- 0.15)
D2：Ki log平均值=34 nM(pKi 1.54 +/- 0.11)
5HT2A：IC50=1.14 nM
此等結合親和力指示化合物(I)具有可能發揮抗精神病效應之生物活性。
化合物(II)及化合物(IV)之藥理學測試
如章節「結合分析」所述進行實驗。以下提供兩化合物之實驗結果。
在兩種試管內分析中測試化合物(II)及化合物(IV)對多巴胺D1及多巴胺D2之親和力。
化合物(IV)：
D1：Ki log平均值=26.1 nM(pKi 1.42 +/- 0.03)
D2：Ki log平均值=26.7 nM(pKi 1.43 +/- 0.04)
化合物(II)：
D1：Ki log平均值=23.2 nM(pKi1.37 +/- 0.03)
D2：Ki log平均值=26.5 nM(pKi 1.42 +/- 0.03)
此等結合親和力指示化合物(II)及(IV)具有可能發揮抗精神病效應之生物活性。
亦在活體內配置中測試化合物(II)及(IV)，表明該化合物之中心效應。藉由活體內結合，評估化合物對D2受體之活體內親和力，且觀測到70%(化合物(IV))及75%(化合物(II))之目標佔有率。在動物模型及患者中D2受體之佔有率與抗精神病效應密切相關。
在Cerep Contract實驗室在並行分析中分析化合物(I)至(VII)及(X)(目錄參考編號44及46)。受體結合之結果列於表4中。
實施例10：混合人類肝微粒體(HLM)中之代謝研究
在37℃下用1 μM或10 μM化合物培育混合人類肝微粒體(50個供體，來自Xenotech)。培育混合物含有50 mM Tris-HCl、154 mM KCl、5 mM MgCl2及NADPH再生系統(1 mM NADP+、5 mM異檸檬酸、1單位/毫升異檸檬酸去氫酶，來自Sigma-Aldrich)。蛋白質濃度為0.2 mg/mL且最終體積為0.5 mL。預培育10分鐘之後，藉由添加化合物起始反應。0、15、30、60、90、120及180分鐘之後，藉由將亞細胞部分轉移至0.5 mL含有內部標準物之中止試劑中終止反應。一式三份進行培育。在4000 g下離心樣品(4℃，15分鐘)且藉由HPLC-MS/MS分析上清液。資料表示為相對於內部標準物之MS面積。
結果顯示為三個重複測定之平均值±SD。圖7及圖8顯示人類肝微粒體中由氘化形式(化合物(II)及化合物(IV))產生之去甲基代謝物之量低於由非氘化化合物(化合物(X))產生者，兩者係在1 μM(圖7)之濃度及10 μM(圖8)之 濃度下。化合物(III)之結果示於圖9中。化合物(V)至(VII)之結果分別示於圖10至12。化合物(II)、(IV)及(X)之去甲基代謝物分別為化合物(XX)及(XI)(參見圖13)。
使用重組人類肝臟CYP2C19及CYP3A4進行之研究
在37℃下用1 μM或10 μM化合物(X)、化合物(II)或化合物(IV)培育重組人類肝臟CYP2C19或CYP3A4同功異構酶(來自BD biosciences)。培育混合物含有50 mM Tris-HCl、154 mM KCl、5 mM MgCl2及NADPH再生系統(1 mM NADP+、5 mM異檸檬酸、1單位/毫升異檸檬酸去氫酶，來自Sigma-Aldrich)。蛋白質濃度為0.5 mg/mL且最終體積為0.5 mL。預培育10分鐘之後，藉由添加化合物(X)、化合物(II)及/或化合物(IV)起始反應。0、15、30、60、90、120及180分鐘之後，藉由將亞細胞部分轉移至0.5 mL含有內部標準物之中止試劑中終止反應。一式三份進行培育。在4000 g下離心樣品(4℃，15分鐘)且藉由HPLC-MS/MS分析上清液。資料表示為相對於內部標準物之MS面積。
結果(圖14及圖15)顯示在用重組人類肝臟CYP2C19酶培育之後由氘化形式(化合物(II)及化合物(IV))產生之去甲基代謝物之量低於由非氘化化合物(化合物(X))產生者，兩者係在10 μM(圖14，化合物(II))之濃度及1 μM(圖15，化合物(IV))之濃度下。獲得濃度為1 μM之化合物(II)及濃度為10 μM之化合物(IV)之相應結果。
相應地，用重組人類肝臟CYP3A4酶培育由氘化形式(化合物(II)及(IV))產生之去甲基代謝物之量低於由非氘化 化合物(化合物(X))產生者，兩者在1 μM及10 μM之濃度下。
實施例11：化合物(IV)之藥理學。
PCP誘發之高活動性
化合物(IV)在小鼠中以劑量依賴性方式逆轉PCP誘發之高活動性，指示抗精神病功效(圖16)。在測試之前30分鐘皮下(s.c.)投予化合物(IV)酒石酸鹽。剛好在測試之前皮下投予PCP鹽酸鹽(2.3 mg/kg)。以光束中斷數(計數)量測運動活性60分鐘。各組中使用8至16隻雄性小鼠。 ##指示P<0.01相對於媒劑-PCP(單因子變異數分析[ANOVA]，隨後邦弗朗尼事後檢定(Bonferroni post-hoc test))。PCP阻斷NMDA受體且因而用以模仿與精神分裂症相關之低麩胺酸病況。PCP在使人想起精神分裂症患者之陽性、陰性及認知症狀之動物中產生行為效應(Jentsch,J.D.及Roth,R.H.Neuropsychopharmacology 1999；20：201-225；其以全文引用的方式併入本文中)。PCP誘發之高活動性通常用作評價抗精神病化合物之分析(Jackson,D.M.等人，Pharmacol Biochem Behav.1994；48：465-471；其以全文引用的方式併入本文中)。
強直症
認為強直症會反映對起始行為反應之能力之藥物誘發之抑制。大鼠中之強直症測試為常用且廣泛使用之對可能存在之抗精神病藥之EPS傾向性之臨床前篩檢測試。儘管 通常在急性藥物投予之後評估強直症，但證明該測試為抗精神病藥在人類中誘發EPS(亦即假性帕金森病(pseudo parkinsonism)、肌張力不全)之傾向之可靠預測因子(Elliott,P.J.等人，J.Neural Transm.Park.Dis.Dement.Sect.1990；2：79-89；其以全文引用的方式併入本文中)。
化合物(IV)在大鼠中以劑量依賴性方式誘發強直症，表明EPS傾向性。誘發強直症之最低有效劑量為10 mg/kg(圖17)。在測試之前30分鐘皮下投予化合物(IV)酒石酸鹽。各組中使用8隻雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)。 #指示P<0.01、##指示P<0.01相對於媒劑(單因子變異數分析，隨後邦弗朗尼事後檢定)。此劑量為指示抗精神病活性之劑量之100倍(圖16)。
實施例12：人類藥物動力學研究。
在健康青年中，在口服多劑量研究中比較化合物(IV)及化合物(X)之藥物動力學。研究參與者接受3 mg化合物(IV)及3 mg化合物(X)之日劑量歷時18天，且在最後給藥之後24小時(一個給藥時間間隔)收集血液樣品以分別量測兩種化合物及其去甲基代謝物化合物(XX)及化合物(XI)之暴露。
對於所有研究參與者，化合物(IV)之給藥時間間隔之時間-血漿濃度曲線下面積(AUC 0-24)高於化合物(X)，平均值為104 h×ng/mL對98 h×ng/mL。觀測到去甲基代謝物在相反方向上之一致移動，其中化合物(XX)及化合物(XI)之平 均AUC 0-24分別為117 h×ng/mL及120 h×ng/ml。
實施例13：酮中間物之催化對映選擇性合成。
此實施例揭示(S)-6-氯-3-苯基(d5)-二氫茚-1-酮(化合物(XV))及(S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-酮(化合物(XVIII))之合成。
已證明(S)-6-氯-3-苯基(d5)-二氫茚-1-酮(化合物(XV))為化合物(X)之氘化變異體之合成中有價值構建塊，其中將自由苯基氘化。
一般實驗
除非另外說明，否則所有反應均在氮氣下進行。反應藉由薄層層析(TLC)分析及LC-MS來監測。所有試劑均可購得且不進一步純化即使用。藉由暴露於紫外(UV)光(254 nm)或藉由用5%磷鉬酸(phosphomolybdenic acid，PMA)乙醇溶液，或用鹼性高錳酸鉀(KMnO4)水溶液染色且接著加熱觀測斑點。使用Merck C60(40 μm至63 μm，230至240目)矽膠進行管柱層析法。記錄500或600 MHz下之NMR光譜(1H NMR)，且針對殘餘溶劑峰校準。將以下縮寫用於NMR資料：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；m，多重峰。偶合常數四捨五入至最接近0.5 Hz。藉由手性HPLC測定對映異構過量。
LC-MS方法：
Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm管柱；2.1×50 mm，在60℃下操作，且由水+0.1%甲酸(A)及乙腈+5%水+0.1% 甲酸(B)組成之二元梯度流速為1.2 mL/min。
手性HPLC方法：
Phenomenex Lux 5μ纖維素-2管柱；250×4.6 mm，在30℃下操作，且正己烷：異丙醇：二乙胺90：10：0.1之流速為0.6 mL/min。
(S)-6-氯-3-苯基(d5)-二氫茚-1-酮(化合物(XV))(流程14)之合成
流程14.化合物(XV)之合成
三氟甲烷磺酸1-苯基(d5)-乙烯酯(XII)：
在室溫下向苯乙酮-d5(1.56 g，12.5 mmol)於CH2Cl2(25.0 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(2.52 mL，15.0 mmol)。接著逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(3.04 mL，17.5 mmol)，同時於冰水浴中冷卻反應混合物。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1.5小時。添加三氟甲磺酸酐(0.63 mL，3.74 mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(1.09 mL，6.24 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加甲苯(25 mL) 及矽膠(5 g)。真空濃縮混合物，且經由矽藻土墊過濾所得懸浮液。用甲苯(10 mL)洗滌濾餅，且真空蒸發濾液至乾燥，得到呈暗色油狀物之粗化合物(XII)(3.11 g，82%，純度(NMR)：大約85%)，其未經進一步純化即可使用。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δH 5.38(d,1H,J=4.0 Hz),5.62(d,1H,J=4.0 Hz)。
5-氯-2-(1-苯基(d5)-乙烯基)苯甲醛(XIV)(Takagi,J.；Takahashi,K.；Ishiyama,T.；Miyaura,N.J.Am.Chem.Soc.2002,124,8001-8006；Simeone,J.P.；Sowa,J.R.Jr.Tetrahedron 2007,63,12646-12654；各文獻以全文引用的方式併入本文中)。
向化合物(XII)(3.11 g，10.3 mmol，純度(NMR)：大約85%)於甲苯中之溶液中添加三苯基膦(108 mg，0.685 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.61 g，10.3 mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(240 mg，0.342 mmol)及苯酚鉀(1.92 g，14.6 mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌4小時。此舉在混合物中產生化合物(XIII)，其可不分離出。使混合物冷卻至室溫，且添加乙醇(10 mL)及水(5 mL)，隨後添加肆(三苯基膦)鈀(0)(495 mg，0.428 mmol)、碳酸鉀(4.73 g，34.2 mmol)及2-溴-5-氯苯甲醛(1.88 g，8.56 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物16小時。使混合物冷卻至室溫，且分配於水(50 mL)與甲苯(50 mL)之間。
分離有機相且用水(50 mL)洗滌兩次且用鹽水洗滌。有機相經MgSO4脫水，過濾且真空蒸發至乾燥。殘餘物藉 由管柱層析用80：1正庚烷：EtOAc混合物洗提經歷純化，得到呈橙色油狀物之化合物(XIV)(1.66 g，74%)。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δH 5.28(d,1H,J=5 Hz),6.00(d,1H,J=0.5 Hz),7.30(d,1H,J=8.0 Hz),7.56(dd,1H；J=2.5,8.0 Hz),7.96(d,1H,J=2.5 Hz)；13C NMR(150 MHz,CDCl3)δC 118.7,126.6(t,J=24.0 Hz),127.5,128.2(t,J=24.0 Hz),128.4(t,J=24.0 Hz),132.5,133.7,134.7,135.7,140.3,143.9,144.8,190.8；LC-MS(APPI)：m/e C15H7D5ClO之計算值[M+H]+ 248.1，實驗值248.1。
(S-6-氯-3-苯基(d5)-二氫茚-1-酮(XV)(Kundu,K.；McCullagh,J.V.；Morehead,A.T.Jr.J.Am.Chem.Soc.2005,127,16042-16043；其以全文引用的方式併入本文中)。
氫氣在室溫下鼓泡穿過N2沖洗之四氟硼酸((R)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘)(降冰片二烯)銠(I)(37 mg，0.0404 mmol)於丙酮(7.5 mL)中之溶液10分鐘，在此期間溶液之顏色由橙色變為更具棕紅色。隨後用N2氣體簡要沖洗含有溶液之燒瓶。接著，在室溫下添加(XIV)(526 mg，2.02 mmol，純度(LC-MS)：95%)於丙酮(7.5 mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌24小時。使反應混合物與矽膠混合且真空蒸發至乾燥。將獲得之物質裝載於矽膠管柱上且用10：1正庚烷：EtOAc混合物洗提產物，獲得呈固體狀之化合物(XV)(495 mg，96%，96.0%對映異構過量)。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δH 2.72(dd,1H,J=4.0,19.5 Hz),3.27(dd,1H,J=8.0,19.5 Hz),4.55(dd,1H,J=4.0,8.0 Hz),7.21(d,1H；J=8.0 Hz),7.52(dd,1H,J=2.0,8.0 Hz),7.77(d,1H,J=2.0 Hz)；13C NMR(125 MHz,CDCl3)δC 44.0,47.2,123.2,126.8(t,J=24.0 Hz),127.3(t,J=24.0 Hz),128.7(t,J=24.0 Hz),134.4,135.1,138.2,142.9,156.0,206.4；LC-MS(APPI)：m/e C15H7D5ClO之計算值[M+H]+ 248.1，實驗值247.6。
(S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-酮(XVIII)之合成(流程15)
流程15. 化合物(XVIII)之合成
(E)-1-(5-氯-2-羥苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮(XVI)：
向氫氧化鈉(2.34 g，58.6 mmol)於水(17.0 mL)中之冰冷溶液中添加苯甲醛(0.746 g，7.03 mmol)，且接著添加5-氯-2-羥苯乙酮(1.00 g，5.86 mmol)於甲醇(17.0 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌24小時。藉由真空蒸發移除大部分有機溶劑。用EtOAc(3×30 mL)萃取水性殘餘物。用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌合併之萃取物，經MgSO4脫水，過濾且真空蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於最小體積之CH2Cl2中，且添加正戊烷，由此產生沈澱。過濾獲得之懸浮液且用少量冷戊烷洗滌沈澱物，且 真空脫水，得到呈橙色固體狀之化合物(XVI)(695 mg，46%)。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δH 6.22(d,1H,J=9.0 Hz),6.80(dd,1H,J=3.0,9.0Hz),7.33(t,1H,J=7.5 Hz),7.38-7.42(m,4H),7.60(d,2H,J=7.5 Hz)；8.63(d,1H,J=16.0 Hz)；13CNMR(125 MHz,CDCl3)δC 110.6,125.2,127.8,128.1,128.8,128.9,129.4,129.6,1'33.0,136.4,137.1,174.5,188.2。
三氟甲烷磺酸4-氯-2-((E)-(3-苯基-丙烯醯基))-苯酯(XVII)：
向化合物(XVI)(517 mg，2.00 mmol)於CH2Cl2(10.0 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(697 μL，4.00 mmol)。在0℃下逐滴添加三氟甲磺酸酐(437 μL，2.60 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物45分鐘。添加飽和NH4Cl水溶液(5 mL)及水(10 mL)，且攪拌混合物5分鐘。分離有機相且用CH2Cl2(10 mL)萃取水相。合併之萃取物經MgSO4脫水，過濾且真空蒸發至乾燥。藉由管柱層析用4：1正庚烷：EtOAc洗提來純化殘餘物，得到呈油狀之(XVII)(757 mg，97%)。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δH 7.16(d,1H,J=16.0 Hz),7.34(d,1H,J=9.0 Hz),7.40-7.47(m,3H),7.57(dd,1H,J=2.5,9.0 Hz),7.60-7.62(m,2H),7.69(d,1H,16.0 Hz),7.72(d,1H,J=2.5 Hz)；13CNMR(125 MHz,CDCl3)δC 124.1,124.2,129.0,129.2,130.7,131.5,132.8,134.1,134.6,145.2, 147.8,188.4。
(S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-酮(XVIII)(Minatti,A.；Zheng,X.；Buchwald,S.L.J.Org.Chem.2007,72,9253-9258；其以引用的方式併入本文中)。
在室溫下向化合物(XVII)(195 mg，0.500 mmol)於DMF(2.0 mL)中之溶液中添加質子海綿(214 mg，1.00 mmol)、乙酸鈀(6 mg，0.025 mmol)及(R)-3,5-XylMeOBIPHEP(35 mg，0.05 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物45小時。使混合物冷卻至室溫且用TBME(15 mL)稀釋。用水(3×20 mL)洗滌混合物三次，且有機相經MgSO4脫水，過濾且真空蒸發至乾燥。殘餘物經歷用10：1正庚烷：EtOAc洗提之管柱層析，得到化合物(XVII)(94 mg，77%，64.0%對映異構過量)。
1HNMR(600 MHZ,CDCl3)δH 2.71(dd,1H,J=4.0,19.5 Hz),3.25(dd,1H,J=8.0,19.5 Hz),4.54(dd,1H,J=4.0,8.0 Hz),7.10(d,2H,J=7.0 Hz),7.20(d,1H,J=8.0 Hz),7.25(t,1H,J=7.5 Hz),7.31(t,2H,J=7.5 Hz),7.50(dd,1H,J=2.0,8.0 Hz),7.75(d,2H,J=2.0 Hz)；13CNMR(150 MHz,CDCl3)δC 44.1,47.2,123.3,127.3,127.6,128.3,129.1,134.4,135.2,138.3,143.1,156.1,204.5。
藉由再沈澱對映異構性增濃化合物(XVIII)
將化合物(XVII)(940 mg，3.87 mmol，96%對映異構過量)溶解於最小體積之沸騰乙醇(99% v/v)中。藉由將含有溶液之玻璃燒瓶置於空氣中使所得溶液緩慢冷卻至室 溫。自溶液過濾所形成之沈澱物，得到化合物(XVIII)(700 mg，99.9%對映異構過量，74%)。可藉由使濾液於冷凍箱(-8℃)中冷卻以產生化合物(XVIII)獲得第二批化合物(XVIII)(80 mg，98.6%對映異構過量，9%)。
化合物(XVIII)之分析資料(NMR及LC-MS)與上文所報導相同。
實施例14：化合物(IV)之大規模生產。
開發以下方法用於化合物(IV)之酒石酸鹽之大規模生產
流程16：外消旋-反-1-(6-氯-3-苯基(d5)-二氫茚-1-基)-3,3-二甲基-哌順丁烯二酸鹽之合成
程序：
1.)混合2.01 kg(16.9 mol)亞硫醯氯及7.2 kg四氫呋喃且使反應物冷卻至10℃至15℃
2.)緩慢添加2.76 kg(11.1 mol)(XXII)於7.2 kg THF中之溶液，且完成之後添加5.9 kg四氫呋喃
3.)在15℃下攪拌反應物大約90小時
4.)使16.7 kg水冷卻至11℃且緩慢添加至反應物中，隨 後緩慢添加7.8 kg 27.7%氫氧化鈉水溶液，隨後添加10 kg乙酸乙酯
5.)攪拌混合物20至40分鐘
6.)分離各相且使有機相減至體積為大約6 L
7.)添加16kg甲基異丁基酮且使體積減至大約8 L
8.)添加1.58 kg(11.4 mol)碳酸鉀、1.69 kg(14.8 mol)2,2-二甲基哌及13.6 kg甲基異丁基酮
9.)在90℃至95℃下攪拌反應物35小時
10.)冷卻至室溫之後，添加11 kg水且攪拌混合物30至60分鐘
11.)分離各相。將13.7 kg水添加至有機相中且緩慢攪拌混合物30至60分鐘
12.)分離各相且空白過濾有機相
13.)添加5 kg甲基異丁基酮、7.8 kg水及5.9 kg 36%氯化氫水溶液且在50℃下攪拌混合物30至60分鐘
14.)分離各相。將8 kg甲基異丁基酮添加至水相中且使混合物冷卻至10℃至15℃
15.)將3.5 kg甲基異丁基酮及7.8 kg 25%氨水之混合物緩慢添加至混合物中且在20℃至25℃下攪拌反應物60至90分鐘
16.)分離各相且用10.5 kg水洗滌有機相
17.)使有機相減至8 L
18.)添加1.19 kg(10.25 mol)順丁烯二酸及9 kg甲基異丁基酮，且隨後使反應物升溫至75℃至80℃
19.)冷卻至10℃至15℃之後，濾出沈澱物且用10 kg甲基異丁基酮洗滌
20.)在真空烘箱中在50℃下使固體脫水大約20小時，得到3.47 kg(68%產率)(XXV)順丁烯二酸鹽。
(XXV)順丁烯二酸鹽之NMR資料：
1H-NMR(二甲亞碸-d6,600 MHz,ppm)：8.60(bs,2H,順丁烯二酸),7.39(d,1H,J=1.6 Hz),7.29(dd,1H,J=8.0 Hz,J=1.8 Hz),6.98(d,1H,J=8.2 Hz),6.04(s,2H，順丁烯二酸),4.56(dd,1H,J=8.1 Hz3 J=4.9 Hz),4.48(dd,1H,J=8.6 Hz,J=6.2 Hz),3.37(bs,1H),3.16(bs,2H),2.77(bs,1H),2.58-2.50(m,3H),2.31(d,1H,J=12.0 Hz),2.12(ddd,1H,J=13.8 Hz,J=8.0 Hz,J=6.0 Hz),1.33(s,3H),1.31(s,3H)。
流程17：外消旋-反-1-(6-氯-3-苯基(d5)-二氫茚-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌-丁二酸鹽之合成
程序：
1.)攪拌1.1 kg(2.38 mol)順丁烯二酸鹽、11L甲基第三丁基醚、1.8 L水及1 L 25%氨水1至2小時
2.)分離各相且用2 L水洗滌有機相兩次
3.)將254 g(3.85 mol)85%氫氧化鉀水溶液及1.5 L水 之溶液添加至有機相中，隨後添加450 g(3.11 mol)甲基(d3)碘化物(CD3I)
4.)在20℃至25℃下攪拌反應物16至24小時
5.)添加2 L水且濾出沈澱之副產物
6.)將0.8 L水及0.2 L 25%氨水添加至濾液中且攪拌混合物20至40分鐘
7.)分離各相且用2 L水洗滌有機相
8.)分離各相且將38 g(0.48 mol)乙醯氯添加至有機相中，攪拌20至40分鐘
9.)添加0.8 L水及0.2 L 25%氨水且攪拌混合物20至40分鐘
10.)分離各相且用2 L水洗滌有機相
11.)使有機相減至乾燥且添加丙酮
12.)添加225 g(1.91 mol)丁二酸及丙酮以便使反應物體積為大約6 L至6.5 L
13.)使反應物升溫至回流，且隨後冷卻至5℃至10℃
14.)濾出沈澱物且用1 L丙酮洗滌
15.)在真空烘箱中在50℃下使固體脫水16小時以上，得到630 g(產率55%)(XXVII)丁二酸鹽
(XXVII)丁二酸鹽之NMR資料：
1H-NMR(二甲亞碸-d6,600 MHz,ppm)：7.33(d,1H,J=1.9 Hz),7.26(dd,1H,J=8.1 Hz,JM2.0 Hz),6.95(d,1H,J=8.0 Hz),4.46(dd,1H,J=8.0 Hz,J=5.1 Hz),4.46(dd,1H,J=8.8 Hz,J=5.8 Hz),2.65-2.56(m,4H),2.46-2.41(m,1H), 2.37(s,4H，丁二酸),2.31(bs,1H),2.13(d,1H,J=10.9 Hz),2.02(ddd,1H,J=13.7 Hz,J=7.8 Hz,J=6.0 Hz),1.04(s,3H),1.02(s,3H)。
流程18：4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基(d5)-二氫茚-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌L(+)-酒石酸鹽之合成
程序：
1.)攪拌1.0 kg(2.08 mol)(XXVII)丁二酸鹽、8 L乙酸乙酯、2 L水及1 L 25%氨水0.5至1小時
2.)分離各相且用2 L水洗滌有機相
3.)使有機相減至大約1.5 L
4.)添加10丙酮及312 g(2.08 mol)L(+)-酒石酸
5.)使反應物升溫至回流，且隨後冷卻至5℃至10℃
6.)濾出沈澱物，用1.2 L丙酮洗滌
7.)再裝入濕潤濾餅且添加11 L絕對乙醇
8.)使反應物升溫至回流，且隨後冷卻至5℃至10℃
9.)濾出沈澱物且用1.2 L絕對乙醇洗滌
10.)在真空烘箱中在50℃下使固體脫水16小時以上，得到395 g(37%產率)(IV)L(+)-酒石酸鹽
(IV)L(+)-酒石酸鹽之NMR資料：
1H-NMR(二甲亞碸-d6,600 MHz,ppm)：7.36(s,1H),7.27(d,1H,J=8.2 Hz),6.96(d,1H,J=8.2 Hz),4.50(dd,1H,J=8.0 Hz,J=5.1 Hz),4.45(dd,1H,J=8.5 Hz,J=5.8 Hz),4.07(s,2H，酒石酸鹽),2.95(bs,1H),2.77(bs,1H),2.61-2.50(m,3H),2.31(d,1H,J=11.7 Hz),2.04(ddd,1H,J=13.7 Hz,J=7.8 Hz,J=6.0 Hz)1.21(s,3H),1.18(s,3H)。
實施例15：化合物(IV)之鹽的物理化學特性化
化合物(IV)之pKa及log P/D
使用MeOH作為共溶劑由離子強度為0.16鹼之電位滴定測定pKa。以習知方式由低pH值至高度pH值執行三個系列之相同樣品溶液之三次重複滴定，且由每一此等滴定藉由減去空白產生差異曲線。各MeOH：水比率之表觀pKa值由差異曲線計算，且藉由外推至零MeOH含量測定pKa值。
較低pKa值過低以致於不能藉由電位滴定測定，此係因為僅發現數據降至約3係可靠的。測定高pKa為8.9+0.1。
使用MeOH作為共溶劑在離子強度為0.16的鹼滴定期間，藉由浸漬探針吸收光譜偵測(Dip Probe Absorption Spectroscopy detection)來測定較低pKa。使用與電離作用呈函數關係之吸收光譜之變化計算pKa值。由低pH值至高pH值執行兩個系列之相同樣品溶液之三次重複滴定，其中光電二極管陣列作為額外偵測。各MeOH：水比率之表觀pKa值由對吸收光譜之變化進行目標因子分析來計算，且藉由 外推至零MeOH含量測定pKa值。
結果：測定較低pKa為2.5+0.1
logD特徵藉由在27℃及大約0.16之離子強度下滴定來測定。由低pH值至高pH值執行一系列相同樣品溶液之三次重複滴定。在溶液中存在少量正辛醇之情況下執行第一次滴定，在遞增量下執行第二及第三次滴定。
由每一此等滴定藉由減去空白產生差異曲線，且由此等差異曲線計算表觀pKa值(poKa)。由表觀pKa值隨正辛醇：水比率之變化(△pKa)與真正pKa值組合，計算LogP值且獲得LogD特徵。測得以下值：Log P=5.4+0.4且Log D7.4=3.9+0.4。
藉由DSC測定熔點
使用示差掃描熱量術(DSC)使用TA儀器DSC Q1000以5°/分鐘加熱樣品來測定化合物(IV)之(R,R)-酒石酸氫鹽之熔點。將樣品置於具有衝壓針孔之覆蓋盤中。
熔融藉由熔融吸熱之起始及峰值溫度來特性化，且熔融焓由峰面積來計算。基於DSC熱分析圖，發現起始溫度為187.4℃且最大峰值為189.4℃。熔融焓為96 J/g，相當於49 kJ/mol，然而熱分析圖指示熔融發生於分解期間，意謂焓可能含有除熔融外之能量。
溶解度
量測化合物(IV)之(R,R)-酒石酸氫鹽在水溶液及環糊精中之溶解度，具有以下結果(表5)：
多形現象
已分離一種無溶劑晶形之酒石酸鹽。此形式之XRPD示於圖18中，且在本文中指定為「多形體A」。
化合物(IV)之鹽
藉由自99% EtOH沈澱化合物(IV)製備四種鹽。
下表(表6)中給出分析資料。
儘管已在上述說明性具體實例中描述且說明本發明，但應瞭解本揭示案僅為例示性的，且可在不背離本發明之精神及範疇之情況下對實施本發明之細節進行許多改變，其僅受到以下申請專利範圍限制。在本發明之範疇及精神 內所揭示之具體實例之特徵可以多種方式組合及/或重排以產生亦在本發明範疇內之其他具體實例。熟習此項技術者僅使用常規實驗即將認識到或能夠確定本揭示案所特定描述之特定具體實例之許多等效物。該等等效物意欲涵蓋於以下申請專利範圍之範疇中。
圖1顯示化合物(X)之主要代謝位置。
圖2顯示各自呈(1R,3S)-對映異構體之化合物(I)及化合物(XI)。
圖3顯示化合物(II)及化合物(V)之NMR光譜。顯示化合物(II)[圖3A]及化合物(V)[圖3B]之質子去偶以及質子及氘去偶13C NMR光譜之所選區域。
圖4顯示化合物(IV)之質譜。
圖5顯示在冷凍保存之犬肝細胞中藉由化合物(X)及化合物(I)(0.1 μM)之代謝形成代謝物化合物(XI)(n=2，條帶表示最大及最小結果)。
圖6顯示在冷凍保存之犬肝細胞中藉由化合物(X)及化合物(I)(1 μM)之代謝形成代謝物化合物(XI)(n=2，條帶表示最大及最小結果)。
圖7顯示在人類肝微粒體中藉由化合物(II)、化合物(IV)及化合物(X)(1 μM)之代謝形成去甲基代謝物(n=3，條帶表示標準差)。
圖8顯示在人類肝微粒體中藉由化合物(II)、(IV)及(X)(10 μM)之代謝形成去甲基代謝物(n=3，條帶表示標準 差)。
圖9顯示在人類肝微粒體中藉由化合物(III)(10 μM)之代謝形成去甲基代謝物(n=3，條帶表示標準差)。
圖10顯示在人類肝微粒體中藉由化合物(V)(10 μM)之代謝形成去甲基代謝物(n=3，條帶表示標準差)。
圖11顯示在人類肝微粒體中藉由化合物(VI)(10 μM)之代謝形成去甲基代謝物(n=3，條帶表示標準差)。
圖12顯示在人類肝微粒體中藉由化合物(VII)(10 μM)之代謝形成去甲基代謝物(n=3，條帶表示標準差)。
圖13顯示化合物(I)至化合物(VII)、化合物(X)至化合物(XI)及化合物(XIX)至化合物(XXI)之化學結構。
圖14顯示藉由重組人類肝CYP2C19進行化合物(II)及化合物(X)(10 μM)之代謝形成去甲基代謝物(n=3，標準差)。
圖15顯示藉由重組人類肝CYP2C19進行化合物(IV)及化合物(X)(1 μM)之代謝形成去甲基代謝物(n=3，條帶表示標準差)。
圖16顯示關於化合物(IV)之小鼠中PCP誘發之高活動性。
圖17顯示關於化合物(IV)之大鼠中之強直症反應。
圖18顯示兩批化合物(IV)之酒石酸氫鹽之X射線繞射圖。

Claims (30)

  1. 一種式Y化合物，
    Figure TWI627956B_C0001
    其中，R1至R5獨立地為氫或氘，其中R6至R10各自為氘，其中至少75%之該化合物在各表示為氘之位置具有氘原子，且任何不表示為氘之原子以其天然同位素豐度存在，或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3至R5各自為氫。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3至R5各自為氘。
  4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物為
    Figure TWI627956B_C0002
  5. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物為
    Figure TWI627956B_C0003
  6. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物為
    Figure TWI627956B_C0004
  7. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中該化合物為
    Figure TWI627956B_C0005
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及R2各自為氘。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R3至R5各自為氘。
  10. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R3至R5各自為氫。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，其中至少85%之該化合物在各表示為氘之位置具有氘原子，且任何不表示為氘之原子以其天然同位素豐度存在。
  12. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，其中至少90%之該化合物在各表示為氘之位置具有氘原子，且任何不表示為氘之原子以其天然同位素豐度存在。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為
    Figure TWI627956B_C0006
    之酒石酸氫鹽。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中該化合物以具有如圖18所示之XRPD繞射圖案之多型形式存在。
  15. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中至少85%之該化合物在各表示為氘之位置具有氘原子，且任何不表示為氘之原子以其天然同位素豐度存在。
  16. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  17. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該化合物為
    Figure TWI627956B_C0007
    之酒石酸氫鹽。
  18. 如申請專利範圍第16項或第17項之醫藥組成物，其中該載劑包含羥丙基-β-環糊精之水溶液，且其中至少85%之(IV)在各表示為氘之位置具有氘原子，且任何不表示為氘之原子以其天然同位素豐度存在。
  19. 一種如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之化合物的用途，其係用於製造用以治療精神病、涉及精神病症狀之其他疾病、併發精神病症狀之精神病症或疾病之醫藥品。
  20. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該精神病或涉及精神病症狀之疾病為精神分裂症、類精神分裂症精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想症、短暫性精神病症、共享型精神病症、躁鬱症或躁鬱症型躁狂。
  21. 如申請專利範圍第19項或第20項之用途，其中該醫藥品進一步包含選自由以下組成之群的化合物：舍吲哚(sertindole)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯氮平(clozapine)、齊拉西酮(ziprasidone)及奧沙奈坦(osanetant)。
  22. 如申請專利範圍第19項或第20項之用途，其中該精神病或涉及精神病症狀之疾病為精神分裂症。
  23. 如申請專利範圍第19項或第20項之用途，其中該精神病或涉及精神病症狀之疾病為精神分裂症，其中該醫藥品包含有效量的
    Figure TWI627956B_C0008
    之酒石酸氫鹽及羥丙基-β-環糊精之水溶液，且其中至少85%之該化合物在各表示為氘之位置具有氘原子，且任何不表示為氘之原子以其天然同位素豐度存在。
  24. 一種如申請專利範圍第16項至第18項中任一項之醫藥組成物的用途，其係用於製造用以治療精神病、涉及精神病症狀之其他疾病、併發精神病症狀之精神病症或疾病之醫藥品。
  25. 如申請專利範圍第24項之用途，其中該精神病或涉及精神病症狀之疾病為精神分裂症、類精神分裂症精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想症、短暫性精神病症、共享型精神病症、躁鬱症或躁鬱症型躁狂。
  26. 如申請專利範圍第24項或第25項之用途，其中該醫藥品進一步包含選自由以下組成之群的化合物：含吲哚、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齊拉西酮及奧沙奈坦。
  27. 如申請專利範圍第24項或第25項之用途，其中該精神病或涉及精神病症狀之疾病為精神分裂症。
  28. 如申請專利範圍第24項或第25項之用途，其中該精神病或涉及精神病症狀之疾病為精神分裂症，其中該醫藥組成物包含有效量的
    Figure TWI627956B_C0009
    之酒石酸氫鹽及羥丙基-β-環糊精之水溶液，且其中至少85%之該化合物在各表示為氘之位置具有氘原子，且任何不表示為氘之原子以其天然同位素豐度存在。
  29. 一種製備如申請專利範圍第6項之化合物(1R,3S)-(IV)的酒石酸鹽之方法，其包含用L-(+)-酒石酸處理外消旋反-1-(6-氯-3-苯基(d5)-二氫茚-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌
    Figure TWI627956B_C0010
    。
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中外消旋反-1-(6-氯-3-苯基(d5)-二氫茚-1-基)-1(d3),2,2-三甲基-哌
    Figure TWI627956B_C0011
    係由其相應丁二酸鹽產生。
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