CN103649019A - 用于治疗精神分裂症的氘化的1-哌嗪子基-3-苯基-茚满 - Google Patents

用于治疗精神分裂症的氘化的1-哌嗪子基-3-苯基-茚满 Download PDF

Info

Publication number
CN103649019A
CN103649019A CN201280029731.8A CN201280029731A CN103649019A CN 103649019 A CN103649019 A CN 103649019A CN 201280029731 A CN201280029731 A CN 201280029731A CN 103649019 A CN103649019 A CN 103649019A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
deuterium
atom
appointed
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201280029731.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103649019B (zh
Inventor
M.乔根森
P.H.安德森
K.G.詹森
M.G.赫维內加尔德
L.巴多洛
M.F.贾科布森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck AS filed Critical H Lundbeck AS
Publication of CN103649019A publication Critical patent/CN103649019A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103649019B publication Critical patent/CN103649019B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及对中枢神经系统多巴胺受体D1和D2以及5HT2受体具有活性的氘化的1-哌嗪子基-3-苯基-茚满及其盐、包括这样的化合物作为活性成分的药物、这样的化合物在治疗中枢神经系统疾病中的用途、和包括施用这样的化合物的治疗方法。

Description

用于治疗精神分裂症的氘化的1-哌嗪子基-3-苯基-茚满
本申请要求2011年6月20日提交的美国临时申请号61/498,651和2011年9月21日提交的61/537,103的优先权，其各自整体在此引入作为参考。
本文引用的所有专利、专利申请和出版物在此整体上引入作为参考。这些出版物公开的内容在此整体上引入本申请中作为参考，以更充分地描述本领域的状态，如同本领域技术人员已知的本文所述和所要求的本发明日时的状态一样。
技术领域
本发明涉及对中枢神经系统多巴胺受体D1和D2以及血清素5HT2受体具有活性的氘化的1-哌嗪子基-3-苯基-茚满及其盐、包括这样的化合物作为活性成分的药物、和这样的化合物在治疗中枢神经系统疾病中的用途。
背景技术
在本申请中，各种出版物都完整引用。这些出版物的公开内容据此作为参考引入本申请中，以更充分地描述本发明所属领域的状态。
4-((1,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基-哌嗪及其盐、含有这些盐的​​药物组合物及其药物用途，包括治疗精神分裂症或涉及精神病症状的其它疾病，披露于WO2005/016900中。4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基-哌嗪具有通式(X)的结构，在下文中简称为化合物(X)
Figure 483761DEST_PATH_IMAGE001
。
EP 638 073记载了一组在哌嗪环的2-和/或3-位取代的3-芳基-1-(1-哌嗪基)茚满的反式异构体。该化合物被描述为对多巴胺D1和D2受体以及5-HT2受体具有高的亲和力，并建议有用于治疗中枢神经系统的几种疾病，包括精神分裂症。
上述式(X)的对映体已由Bøgesø等以富马酸盐的形式描述于J. 　 Med. 　 Chem.,　1995, 38, 第 4380-4392页, 参见表5中化合物(-)-38。该出版物作出结论，化合物38的(-)-对映体是有效的D1/D2拮抗剂，体外显示出若干D1选择性。该化合物也被描述为有效的5-HT2拮抗剂。它也提到，该化合物不会诱发大鼠的僵住症。
精神分裂症的病因学尚不清楚，但在1960年代初阐明的精神分裂症的多巴胺假说(Carlsson, Am. 　 J. 　 Psychiatry　1978, 135, 164-173)，提供了对于理解这种病症下生物学机制的理论框架。在其最简单的形式中，多巴胺假说认为精神分裂症是与高多巴胺能状态相关的，由事实支持的意见是目前市场上所有抗精神病药物均发挥一定的多巴胺D2受体拮抗作用(Seeman　Science 　 and 　 Medicine　1995, 2, 28-37)。然而，鉴于普遍接受大脑边缘区域中多巴胺D2受体的拮抗作用在治疗精神分裂症的阳性症状中起着关键作用，大脑纹状体区域中D2受体的阻滞引起锥体外系症状(EPS)。如EP 638 073中所述，对于用于治疗精神分裂症患者的一些所谓“非典型”抗精神病药的化合物，特别是氯氮平(8-氯-11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂䓬)，已经观察到混合多巴胺D1/D2受体抑制的性质。
此外，选择性D1拮抗剂已结合到治疗睡眠障碍和酒精滥用(D.N. Eder, Current 　 Opinion 　 in 　 Investigational 　 Drugs,　2002 (2):284-288)。
多巴胺也可以在情感障碍的病因学中发挥重要作用(P. Willner, Brain. 　 Res. 　 Rev.　1983, 6, 211-224, 225-236 和237-246；Bøgesø等, J. 　 Med. 　 Chem.,　1985, 28, 1817-1828)。
在EP 638 073中描述了对5-HT2受体特别是5-HT2A受体拮抗剂具有亲和性的化合物已被建议如何用于治疗不同的疾病，如精神分裂症包括精神分裂症患者的阴性症状、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、偏头痛发作和精神安定剂诱发的帕金森综合征。5-HT2A受体拮抗作用也被建议用于减少经典精神安定剂诱发的锥体外系副作用的发生率(Balsara等. Psychopharmacology 　 1979, 62, 67-69)。
化合物中一个或多个氢原子(H)被氘原子(D)同位素取代可发生动力学同位素效应，这可影响反应速率，例如化合物代谢。特别是同位素置换位于在限速步骤中断裂或形成化学键的情况。在这种情况下，该变化被称为一级同位素效应。当同位素取代不涉及较小速度变化的一个或多个断裂键时，可以观察到称为二级同位素效应。
发明概述
本发明提供化合物，其中在化合物(X)的一个或多个代谢位点M1、M2和M3的一个或多个氢原子原子(H)已被氘原子(D)取代。
在一方面，本发明提供式Y的化合物:
Figure 400901DEST_PATH_IMAGE002
其中，R1 - R10独立地为氢或氘，且其中R1-R10至少一个包括至少约50％的氘，或其药学上可接受的酸加成盐。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包括式(Y)的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一方面，本发明提供式(Y)的化合物或包括式(Y)化合物的药物组合物在治疗精神病、涉及精神病症状的其它疾病、精神病性障碍或呈现精神病性症状的疾病中的用途。
在又一方面，本发明提供包括式(Y)化合物的药物制备，所述药物用于治疗精神病、涉及精神病症状的其它疾病、精神病性障碍或呈现精神病性症状的疾病。
在再一方面，本发明提供治疗精神病、涉及精神病症状的其它疾病、精神病性障碍或呈现精神病性症状的疾病的方法，其包括给有需要的受试者施用有效量的式(Y)化合物或包括式(Y)化合物的药物组合物。
在再一方面，本发明提供下式的化合物:
Figure 118322DEST_PATH_IMAGE003
。
在再一方面，本发明提供制备化合物
Figure 513531DEST_PATH_IMAGE004
(S)-(XV)的方法，其包括用[(S)-BINAP]Rh(I)BF4处理化合物(XIV)。
在再一方面，本发明提供制备化合物(1R,3S)-(IV)酒石酸盐的方法，其包括用L-(+)-酒石酸处理消旋的反式-1-(6-氯-3-苯基(d 5)-茚满-1-基)-1(d 3),2,2-三甲基-哌嗪。
根据只是说明性而非限制性的本文公开的内容，本发明的其它目的和优点对于本领域技术人员将变得明显。因此，其它实施方案将由本领域技术人员确认，而没有脱离本发明的精神和范围。
附图简述
图 1显示化合物(X)的主要代谢位点。
图 2显示化合物(I)和化合物(XI)，各自为(1R,3S)-对映体。
图 3显示化合物(II)和化合物(V)的NMR光谱。显示出化合物(II)[图3A]和化合物(V)[图3B]的质子-解耦以及质子-和氘-解耦的13C NMR光谱的选定区域。
图 4显示化合物(IV)的质谱图。
图 5通过化合物(X)和化合物(I)(0.1 μM)在冻存狗肝细胞中的代谢(n=2，线条代表最大和最小的结果)，显示代谢产物化合物(XI)的形成。
图 6通过化合物(X)和化合物(I)(1 μM)在冻存狗肝细胞中的代谢(n=2，线条代表最大和最小的结果)，显示代谢产物化合物(XI)的形成。
图 7通过化合物(II)、(IV)和(X)(1 μM)在人肝微粒体中的代谢(n=3，线条代表标准偏差)，显示去甲基代谢物的形成。
图 8通过化合物(II)、(IV)和(X)(10 μM)在人肝微粒体中的代谢(n=3，线条代表标准偏差)，显示去甲基代谢物的形成。
图 9通过化合物(III)(10 μM)在人肝微粒体中的代谢(n=3，线条代表标准偏差)，显示去甲基代谢物的形成。
图 10通过化合物(V)(10 μM)在人肝微粒体中的代谢(n=3，线条代表标准偏差)，显示去甲基代谢物的形成。
图 11通过化合物(VI)(10 μM)在人肝微粒体中的代谢(n=3，线条代表标准偏差)，显示去甲基代谢物的形成。
图 12通过化合物(VII)(10 μM)在人肝微粒体中的代谢(n=3，线条代表标准偏差)，显示去甲基代谢物的形成。
图 13显示化合物(I)-(VII)、(X)-(XI)、和(XIX)-(XXI)的化学结构。
图 14通过化合物(II)和(X)(10 μM)经重组体人肝CYP2C19的代谢(n=3，标准偏差)，显示去甲基代谢物的形成。
图 15通过化合物(IV)和化合物(X)(1 μM)经重组体人肝CYP2C19的代谢
(n=3，线条代表标准偏差)，显示去甲基代谢物的形成。
图 16显示化合物(IV)在小鼠中的PCP-诱发的活动过度。
图 17显示化合物(IV)在大鼠中的僵住症反应。
图 18显示两批的化合物(IV)的酒石酸氢盐的X-射线衍射图。
发明详述
非典型抗精神病药物已成为医药行业众多研究的主题，并在治疗精神障碍如精神分裂症、双相情感障碍、痴呆、焦虑障碍和强迫性障碍(OCD)中显示出希望。这些药物的作用机制尚不清楚；然而所有抗精神病药在一定程度上对多巴胺系统起作用。大多数非典型抗精神病药物在多巴胺亚型受体1和2(分别为D1和D2)和在血清素受体亚型2(5-HT2)表现出活性。在一些情况下，“非典型”指定归属于不引起锥体外系副作用的抗精神病药；然而已经表明一些非典型抗精神病药物仍然引起锥体外系副作用，尽管与典型抗精神病药所观察的相比为更小的程度(Weiden, P.J., "EPS profiles: the atypical antipsychotics are not all the same" J. 　 Psychiatr. 　 Pract.　2007, 13(1): 13-24；本文以其整体引入作为参考)。批准的非典型抗精神病药物包括例如氨磺必利(Solian)、阿立哌唑(Abilify)、阿塞那平(Saphris)、布南色林(Lonasen)、氯噻平(Entumine)、氯氮平(Clozaril)、伊潘立酮(Fanapt)、鲁拉西酮(Latuda)、莫沙帕明(Cremin)、奥氮平(Zyprexa)、帕潘立酮(Invega)、哌罗匹隆(Lullan)、喹硫平(Seroquel)、瑞莫必利(Roxiam)、利培酮(Risperdal)、舍吲哚(Serdolect)、舒必利(Sulpirid, Eglonyl)、齐拉西酮(Geodon, Zeldox)、和佐替平(Nipolept)。其它几种药物目前正在开发中。因为非典型抗精神病药物的作用机制还不是很清楚，与这些药物相关的副作用已难以避开设计。因此，需要另外的抗精神病药物疗法，其相对于现有疗法具有潜在减少的副作用和/或改善治疗的特性。
在一方面，本发明提供化合物，其中在化合物(X)的一个或多个代谢位点M1、M2和M3的一个或多个氢原子(H)已被氘原子(D)取代。化合物(X)和其变体描述在例如美国专利号5,807,855；7,648,991；7,767,683；7,772,240；8,076,342;美国专利公开号2008/0269248；2010/0069676；2011/0178094；2011/0207744；WO 2005/016900；EP 0 638 073；和J. 　 Med. 　 Chem.　1995, 38, 4380-4392；各自在此整体上引入作为参考。
动力学同位素效应可能会在图1所示的1个或多个代谢位点M1、M2和M3潜在地影响代谢速率。本发明的发明人已经鉴定了4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基-哌嗪(化合物(X))的3个主要代谢位点，本文表示为M1、M2和M3，并在图1中示出。
化合物在受到氧化代谢的位点氘化，可在一些情况下由于一级同位素效应降低化合物的代谢速率。如果C-H键断裂步骤是限速的，可以观察到显著的同位素效应。然而，如果其他步骤推动化合物的代谢速度，C-H键断裂步骤不是限速的，那么同位素效应可能意义不大。另外，在反应速率随氘取代增加时，可以观察到负同位素效应。因此，在受到氧化酶代谢位点的氘掺入，不能预见其药代动力学的影响(例如参见，美国专利号7,678,914；Drug 　 Metab. 　 Dispos.　1986, 14, 509；Arch. 　 Toxicol.　1990, 64, 109；Int. 　 Arch. 　 Occup. 　 Environ. 　 Health　1993, 65(Suppl.1): S139；各自在此整体上引入作为参考)。氘掺入的影响是不可预知的，并对许多药物或药物类型不起作用。相对于未氘化的衍生物，已观察到一些氘化化合物降低的代谢清除率；而其它化合物的代谢未受到影响。表明氘掺入缺乏可预见性的研究实例包括美国专利号6,221,335；J. 　 Pharm. 　 Sci.　1975, 64, 367-391；Adv. 　 Drug. 　 Res.　1985, 14, 1-40；J. 　 Med. 　 Chem.　1991, 34, 2871-2876；Can. 　 J. 　 Physiol. 　 Pharmacol.　1999, 79-88；Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 第2版. (2004), 422；Curr. 　 Opin. 　 Drug 　 Dev.　2006, 9, 101-109；Chemical 　 Res. 　 Tox.　2008, 1672；Harbeson, S.L and Tung, R.D. "Deuterium in Drug Discovery and Development," in Ann. 　 Rep. 　 Med. 　 Chem.　2011, 46, 404-418；各自在此整体上引入作为参考。即使在代谢已知位点掺入氘，也不可预知对代谢特性的影响。代谢转换可导致其中特定药物的代谢特性由于氘掺入而改变，从而与相同药物非氘化的类似物所观察到的相比，导致不同比例的(或不同的)代谢产物。新代谢特性可导致氘化类似物独特的毒理学特性。在生理环境氘/氢交换的可能性增加了氘掺入的潜在复杂性(Adv. 　 Drug. 　 Res.　1985, 14, 1-40；在此以其整体引入作为参考)。
在一些实施方案中，化合物(X)中一个或多个氢原子被氘原子的同位素取代已经引起了影响代谢速率的动力学同位素效应。
化合物(X)中氢原子被氘原子的同位素取代，导致氘化化合物更少的代谢，如发生在狗肝细胞中所示，其中例如在与化合物(X)代谢形成化合物(XI)相比，记录了化合物(I)形成的去甲基代谢产物(化合物(XI))减少约50%(图2)。
游离苯基的氘化，任选与1-甲基基团(化合物(II)和(IV))氘化的组合，在与非氘化的化合物(化合物(X))相比时，令人惊奇地降低了人肝微粒体中产生的去甲基代谢物的量。还令人惊奇地，1-甲基基团的氘化影响狗中但没有影响人肝细胞中的代谢，因此表明氘化对药理学特性的不可预测性。
降低代谢的效果是氘化的、母体化合物的更高生物利用度，和更少的代谢产物形成。不受理论所束缚，基于本申请实验部分中所述的结果，预期在人类多次给药后，同类效果应显示较高，从而允许更低的剂量给人类施用，即对整个身体例如肝更少的负担，且更少的频繁给药。
已知去甲基代谢物(化合物(XI))具有hERG亲和力，从而潜在地促进QTc延长。如上所述，任选与1-甲基基团(化合物(II)和(IV))氘化组合的游离苯基的氘化，在与非氘化的化合物(化合物(X))相比时，令人惊奇地降低了人肝微粒体中产生的去甲基代谢物的量。因此和不受理论所束缚，预计将有更少的与hERG通道的相互作用，和与化合物(X)给药相比，化合物(X)的氘化变体[例如式(Y)化合物]给药时产生更低的心脏负担。
本发明在本文提供的示例性实施方案中是进一步详细的。
定义
本文所用的术语“本发明的化合物”是指化合物(Y)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、和/或(VII)，且可以包括其盐、水合物和/或溶剂化物。本发明的化合物以不同的形式如盐、水合物、和/或溶剂化物制得，且本发明包括涵盖所述化合物所有变体形式的组合物和方法。
本文所用的术语“本发明的组合物”是指组合物，其包括化合物(Y)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、和/或(VII)、或其盐、水合物和/或溶剂化物。本发明的组合物可进一步包括一种或多种化学组分，例如，赋形剂、稀释剂、媒介物或载体。
本文所用的术语“本发明的方法”是指包括用本发明的化合物和/或组合物治疗的方法。
如本文所用的术语“约”在本文中用于表示大约、大致、周围、或者在该区域内。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过延伸所列出数值的上边界和下边界修改此范围。通常，术语“约”在本文中通过20％上下(更高或更低)的变化，用于修改所述值的上数值和下数值。
本文所用的“有效量”、“足够的量”或“治疗有效量”是化合物足以达到有益或期望结果包括临床结果的量。因此，有效量可以是足够例如减少或改善痛苦或病况的严重程度和/或持续时间、或其一种或多种症状，预防与痛苦相关的病况或病况的前进，预防复发、发展、或与痛苦或病况相关的一种或多种症状的发作，或增强或别的方式改进另一种疗法的预防或治疗效果。有效量也包括化合物避免或基本上减弱不希望的副作用的量。
本文使用和本领域公知的“治疗”是指获得有益或期望的结果包括临床结果的方法。有益或期望的临床结果可包括，但不限于，减轻或改善一种或多种症状或病况，减少疾病的程度，稳定(即不恶化)疾病状态，预防疾病传播，延缓或减慢疾病进展，改善或缓和疾病状态和缓解(部分或全部)，无论是可检测或还是不可检测的。“治疗”也可以表示当与不接受治疗的预期存活相比延长存活。
术语“有需要”是指对病况例如精神病或精神障碍中症状或无症状性缓解的需要。有需要的受试者可能处于或可能不处于例如精神病或精神障碍相关的病况的治疗中。
术语“载体”是指与化合物一起施用稀释剂、佐剂、赋形剂、或媒介物。这样的药物载体的非限制性实例包括液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，如花生油、大豆油、矿物油、和芝麻油等。药物载体也可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、和尿素等。此外，也可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。合适的药物载体的其他实例描述在Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版(University of the Sciences in Philadelphia, ed., Lippincott Williams & Wilkins 2005)。(特此以其整体引入作为参考)。
本文所用的术语“动物”、“受试者”和“患者”包括动物界的所有成员，包括但不限于哺乳动物、动物(例如猫、狗、马、猪等)和人类。
本文所用的术语“同位素变体”是指通过不包含氘原子的母体化合物中的一个或多个氢被氘原子取代所获得的化合物。
应当认识到大多数合成化合物中元素是以天然同位素丰度存在的，并导致氘固有的掺入。然而，相对于本文所示化合物稳定的同位素取代的程度，氢同位素例如氘的天然同位素丰度(约0.015%)是不重要的。因此，如本文所用时，指定位置上原子如氘表示氘的丰度是显著大于氘的天然丰度。未指定为特定同位素的任何原子旨在表示该原子的任何稳定同位素，这将是普通技术人员显而易见的。
化合物(Y)是化合物(X)的同位素变体。
在一些实施方案中，化合物(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)是化合物(X)的同位素变体。
M1是对代谢敏感的化合物(X)的位点；M1由化合物(X)的哌嗪6-位的-CH2-组成。
M2是对代谢敏感的化合物(X)的位点；M2由化合物(X)的哌嗪的N-键合的甲基组成。
M3是对代谢敏感的化合物(X)的位点；M3由化合物(X)的苯基基团组成。
母体化合物是通过取代或断裂例如代谢断裂所得到的衍生物的基础化学化合物。在本发明的上下文中母体化合物是活性药物成分(API)。
在一些实施方案中，未指定为氘的任何原子是以其天然同位素丰度存在的。在一些实施方案中，未指定为氘的任何氢原子是以小于1％的氘同位素丰度存在的。
在一方面，本发明提供式(Y)的化合物:
Figure 327903DEST_PATH_IMAGE005
其中，R1 - R10独立地为氢或氘，其中R1-R10至少一个包括至少约50％的氘，或其药学上可接受的酸加成盐。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包括式(Y)的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一方面，本发明提供式(Y)的化合物或包括式(Y)化合物的药物组合物在治疗精神病、涉及精神病症状的其它疾病、精神病性障碍或呈现精神病性症状的疾病中的用途。
在又一方面，本发明提供包括式(Y)化合物的药物制备，所述药物用于治疗精神病、涉及精神病症状的其它疾病、精神病性障碍或呈现精神病性症状的疾病。
在再一方面，本发明提供治疗精神病、涉及精神病症状的其它疾病、精神病性障碍或呈现精神病性症状的疾病的方法，其包括施用有效量的式(Y)化合物或包括式(Y)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，所述化合物是消旋的。在一些实施方案中，所述化合物是对映体富集的。
在一些实施方案中，所述化合物选自
Figure 573202DEST_PATH_IMAGE006
Figure 840235DEST_PATH_IMAGE007
Figure 242398DEST_PATH_IMAGE008
Figure 911277DEST_PATH_IMAGE009
。
在一些实施方案中，R1和R2包括氘、R3-R5包括氘、或R6-R10包括氘。
在一些实施方案中，R1和R2包括氘。在一些实施方案中，R1和R2包括氘和R3-R5包括氢。
在一些实施方案中，R3-R5包括氘。在一些实施方案中，R3-R5包括氢。
在一些实施方案中，R6-R10包括氘。在一些实施方案中，R6-R10包括氘和R3-R5包括氢。
在一些实施方案中，R1-R5包括氘。
在一些实施方案中，R1、R2、和R6-R10包括氘。
在一些实施方案中，R3-R10包括氘。
在一些实施方案中，R1-R10包括氘。
在一些实施方案中，所述化合物是
Figure 904640DEST_PATH_IMAGE010
(1R,3S)-(II)或
Figure 845920DEST_PATH_IMAGE011
(1R,3S)-(IV)。
在一些实施方案中，所述化合物是
Figure 582932DEST_PATH_IMAGE012
(1R,3S)-(II)。
在一些实施方案中，所述化合物是
Figure 778421DEST_PATH_IMAGE013
(1R,3S)-(III)。
在一些实施方案中，所述化合物是
Figure 208266DEST_PATH_IMAGE014
(1R,3S)-(IV)。
在一些实施方案中，所述化合物是
Figure 449891DEST_PATH_IMAGE015
(1R,3S)-(V)。
在一些实施方案中，所述化合物是(1R,3S)-(VI)。
在一些实施方案中，所述化合物是
Figure 322480DEST_PATH_IMAGE017
(1R,3S)-(VII)。
在一些实施方案中，至少约75％的化合物在指定为氘的各位置具有氘原子，且未指定为氘的任何原子是以其约天然同位素丰度存在的。
在一些实施方案中，至少约85％的化合物在指定为氘的各位置具有氘原子，且未指定为氘的任何原子是以其约天然同位素丰度存在的。
在一些实施方案中，至少约90％的化合物在指定为氘的各位置具有氘原子，且未指定为氘的任何原子是以其约天然同位素丰度存在的。
在一些实施方案中，所述化合物是选自富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、和酒石酸盐中的盐。在一些实施方案中，所述化合物是富马酸盐。在一些实施方案中，所述化合物是富马酸氢盐。在一些实施方案中，所述化合物是马来酸盐。 在一些实施方案中，所述化合物是马来酸氢盐。在一些实施方案中，所述化合物是琥珀酸盐。在一些实施方案中，所述化合物是琥珀酸氢盐。在一些实施方案中，所述化合物是酒石酸盐。在一些实施方案中，所述化合物是酒石酸氢盐。
在一些实施方案中，所述化合物是(1R,3S)-(IV)的酒石酸氢盐。
在一些实施方案中，精神病或涉及精神病症状的疾病是精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、双相情感障碍、或双相情感障碍中的躁狂。在一些实施方案中，精神病或涉及精神病症状的疾病是精神分裂症。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括一起施用一种或多种精神抑制剂。
在一些实施方案中，所述用途进一步包括一种或多种精神抑制剂的用途。
在一些实施方案中，精神抑制剂选自舍吲哚、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齐拉西酮和奥沙奈坦。
在一些实施方案中，施用是口服、舌下、或经颊施用。在一些实施方案中，施用是口服的。
在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是啮齿动物、猫、狗、猴、马、猪、牛或人。在一些实施方案中，受试者是啮齿动物、猫、狗、猴、牛或人。在一些实施方案中，受试者是小鼠、大鼠、猫、狗、猴或人。在一些实施方案中，受试者是小鼠、大鼠、狗、猴或人。在一些实施方案中，受试者是小鼠、大鼠、狗或人。在一些实施方案中，受试者是小鼠、大鼠、或人。在一些实施方案中，受试者是狗或人。在一些实施方案中，受试者是人。
在一些实施方案中，化合物中指定位置“D”具有在该位置上氘掺入最小值大于约40％。在一些实施方案中，化合物中指定位置“D”具有在该位置上氘掺入最小值大于约50％。在一些实施方案中，在一些实施方案中，化合物中指定位置“D”具有在该位置上氘掺入最小值大于约60％。在一些实施方案中，化合物中指定位置“D”具有在该位置上氘掺入最小值大于约65％。在一些实施方案中，化合物中指定位置“D”具有在该位置上氘掺入最小值大于约70％。在一些实施方案中，化合物中指定位置“D”具有在该位置上氘掺入最小值大于约75％。在一些实施方案中，化合物中指定位置“D”具有在该位置上氘掺入最小值大于约80％。在一些实施方案中，化合物中指定位置“D”具有在该位置上氘掺入最小值大于约85％。在一些实施方案中，化合物中指定位置“D”具有在该位置上氘掺入最小值大于约90％。在一些实施方案中，化合物中指定位置“D”具有在该位置上氘掺入最小值大于约95％。在一些实施方案中，化合物中指定位置“D”具有在该位置上氘掺入最小值大于约97％。在一些实施方案中，化合物中指定位置“D”具有在该位置上氘掺入最小值大于约99％。
药学上可接受的盐
本发明还包括所述化合物的盐，通常为药学上可接受的盐。这样的盐包括药学上可接受的酸加成盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。
合适无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、和硝酸等。合适有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸、以及8-卤代茶碱例如8-溴茶碱等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的进一步实例包括列于Berge, S.M. 等, J. 　 Pharm. 　 Sci.　1977, 66, 2, 和Gould, P.L., Int. 　 J. 　 Pharmaceutics　1986, 33, 201-217中的药学上可接受的盐，各自内容在此引入作为参考。
此外，本发明化合物可存在未溶剂化形式，以及含药学上可接受的溶剂如水和乙醇等的溶剂化形式。一般而言，至于本发明的目的，溶剂化形式被视为与未溶剂化形式相当。
标题和小标题在本文中应用仅为方便，不应当被解释为以任何方式限制本发明。
在本说明书中任何和所有实施例或示例性语言(包括“比如”、“例如”、“举例”、和“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并不构成限制本发明的范围，除非另有说明。
除非本文另有说明，或明确与上下文矛盾，术语“a”和“an”和“该(the)”和类似指示物的使用在描述本发明的上下文中，应解释为覆盖单数和复数。
除非另有说明，本文提供的所有精确值是相应近似值的代表(例如关于特定因素或测量所提供的所有精确的示例值可认为是也提供了相应的近似测量，在适当情况下由“约”修饰)。
除非另有说明，或明确与上下文矛盾，关于一种元素或多种元素所用的术语如“包含”、“具有”、“包括”、或“含有”的本发明方面或任何方面的本文描述旨在提供支持“由∙∙∙组成”、“基本上由∙∙∙组成”、或“基本上包含”特定的一种元素或多种元素的本发明方面或类似方面。
本发明化合物示例性的合成可以通过所述方法容易地实现，例如，美国专利号5,807,855；7,648,991；7,767,683；7,772,240；8,076,342；美国专利公开号2008/0269248；2010/0069676；2011/0178094；2011/0207744；WO 2005/016900；EP 0 638 073；和J. 　 Med. 　 Chem.　1995, 38, 4380-4392；各自在此整体上引入作为参考。这样的方法、和类似的方法可使用氘化试剂和/或中间体、和/或根据本领域中已知的方案引入氘原子至化学结构来执行。
合成进一步的示例性方法包括经由在环境温度下，在溶剂如四氢呋喃中，用碱如三乙胺处理3-溴-6-氯-茚满-1-酮(A；该物质的参考, 参见Bøgesø EP 35363 A1 19810909 和 Kehler, Juhl, Püschl, WO 2008025361；各自在此整体上引入作为参考)，将茚满酮A转换为中间体C(方案1)。通过过滤除去沉淀的胺的氢溴酸盐，并浓缩滤液，得到6-氯-茚-1-酮(B)。在约1当量的碱如三乙胺和催化剂量1:1[Rh(ndb)2]BF4(双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐)和消旋BINAP(2,2'-双(二苯基膦基-1,1'-联萘)的混合物存在下，在合适的溶剂(例如约10:1的1,4-二噁烷和水的溶剂混合物中，在氩气气氛下，在升高的温度(例如约100℃)，将这种物质与苯基-d5 -硼酸进行反应。后处理得到消旋体6-氯-3-苯基-d5 -茚满-1-酮(C)。
方案1. 中间体C的示例性合成。
Figure 595330DEST_PATH_IMAGE018
在～10:1四氢呋喃和水的溶剂混合物中，在低温(约－15℃)将6-氯-3-苯基-d5 -茚满-1-酮(C)用还原性碱如硼氢化钠(～2当量)处理，导致羰基还原成相应的醇(方案2)。处理后得到消旋的顺式-6-氯-3-苯基-茚满-1-醇(D)。在溶剂如二异丙醚中，在环境温度下将这种物质与丁酸乙烯酯(约5当量)和Novozym435® (诺维信脂肪酶435®) 处理，后处理后得到(1S,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-醇(E)。
方案2. 中间体E的示例性合成。
Figure 511202DEST_PATH_IMAGE019
替代选择地，使用苯硼酸或4,4,5,5-四甲基-2-苯基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane)代替4,4,5,5-四甲基-2-d 5-苯基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷，进行A至E的顺序，得到(1S,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-醇(Ε')(方案3)。
方案3. 中间体E'的示例性合成。
Figure 590017DEST_PATH_IMAGE020
为获得E'进一步的替代合成方法披露于专利文献(Dahl, Wøhlk Nielsen, Suteu, Robin, Brøsen WO2006/086984 A1；Bang-Andersen, Bøgesø, Jensen, Svane, Dahl, Howells, Lyngsø, Mow WO2005/016901 A1；各自在此整体上引入作为参考)中。这些操作程序依赖于苄基氰作为底物之一。使用苄基氰-d7 (购自Aldrich, 目录号# 495840)或苯基-d5 -乙腈(购自Aldrich目录号＃495859或CDN目录号# D-5340或Kanto目录号# 49132-27)，相同的操作程序可导致E(方案4)。作为商业来源的替代，苄基氰-d7 和苯基-d5 -乙腈可以由氰化钠与苄基-d7 氯(购自Aldrich, 目录号#217336)和苄基-2,3,4,5,6-d5 -氯(购自Aldrich, 目录号# 485764)分别制得。
方案4. 中间体E和E'的示例性合成。
在四氢呋喃中，约-18℃，用约4当量的二异丙基乙胺和约2当量的甲磺酸酐处理E，随后缓慢加热至约-5℃，接着用约4当量的2,2-二甲基-哌嗪处理，导致形成1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-d 5-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪(F)，其可在反应后进行纯化(方案5)。另外，可以将醇E转换成相应的氯化物，主要在C1上保持构型导致(1S,3S)-1-氯-3-d 5-苯基-茚满(E"；同样地E'可以转换为(1S,3S)-1-氯-3-苯基-茚满E"'))。氯化物E"可以与2,2-二甲基-哌嗪反应，得到F。最后的步骤可按照制备化合物(I)∙丁二酸盐的描述进行，分别通过使用碘甲烷得到化合物(II)，通过使用化合物d 3-碘甲烷得到化合物(IV)。替代选择地，按照以下描述，通过分别在HCHO/HCOOH或DCDO/DCOOD中回流，可以置入甲基团或d 3-甲基团。
方案5. 中间体F和化合物(II)和(IV)的示例性合成。
Figure 797324DEST_PATH_IMAGE022
(2-氨基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(G)可以由2-甲基-丙烷-1,2-二胺和二碳酸二叔丁酯制得(替代选择地，主张G购自: Prime目录号# POI-1362-MB4；Rovathin目录号# NX45401)。G与卤代乙酰卤如氯乙酰氯或溴乙酰溴的反应，分别得到[2-(2-氯-乙酰基氨基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯或[2-(2-溴-乙酰基氨基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(H)(方案6)。H的任一变体用酸随后用碱处理，导致形成6,6-二甲基-哌嗪-2-酮(I)。这种物质通过用氘化锂铝处理，可还原为2,2-二甲基-5,5-d2 -哌嗪(J)。
方案6. 中间体J的示例性合成。
Figure 747963DEST_PATH_IMAGE023
替代选择地，J可以由2-氨基-2-甲基-丙酸制备。将2-氨基-2-甲基-丙酸与二碳酸二叔丁酯反应，得到2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酸(K)(方案7)。酸官能度通过在合适的偶联试剂如2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(tetramethyl uronium hexafluorophosphate methanaminium) (HATU)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)存在下，与O,N-二甲基-羟胺反应，可以转化成相应的Weinreb(温勒伯)酰胺，得到[1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(L)。将Weinreb酰胺的选择性还原，得到(1,1-二甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(M)。涉及醛M和氨基-乙酸甲酯的还原胺化，可用于制备(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙基氨基)-乙酸甲酯(N)。用合适的酸如三氟乙酸处理氨基甲酸酯N，将导致形成哌嗪酮I，将其用氘化锂铝处理得到哌嗪J。
方案7. 中间体J替代的示例性合成。
Figure 70882DEST_PATH_IMAGE024
使用J代替2,2-二甲基-哌嗪，按照关于E转化为化合物(II)和(IV)所述，将分别得到化合物(VI)和化合物(VII)。同样地，使用E'和J来代替2,2-二甲基-哌嗪和E，将得到化合物(III)和化合物(V)。
在另一方面，本发明提供制备化合物
Figure 423366DEST_PATH_IMAGE025
(S)-(XV)的方法，其包括用[(S)-BINAP]Rh(I)BF4处理化合物(XIV)。
在另一方面，本发明提供制备化合物(1R,3S)-(IV)酒石酸盐的方法，其包括用L-(+)-酒石酸处理消旋的反式-1-(6-氯-3-苯基(d 5)-茚满-1-基)-1(d 3),2,2-三甲基-哌嗪。
在一些实施方案中，消旋的反式-1-(6-氯-3-苯基(d 5)-茚满-1-基)-1(d 3),2,2-三甲基-哌嗪是由其相应的琥珀酸盐生成的。
在一些实施方案中，消旋的反式-1-(6-氯-3-苯基(d 5)-茚满-1-基)-1(d 3),2,2-三甲基-哌嗪琥珀酸盐是由消旋的反式-1-(6-氯-3-苯基(d 5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪马来酸盐生成的。
在一些实施方案中，苯乙酮-d 5转化成烯醇醚。在一些实施方案中，烯醇醚是甲硅烷基烯醇醚。在一些实施方案中，苯乙酮-d 5的烯醇醚转化成相应的乙烯基硼酸酯。在一些实施方案中，苯乙酮-d 5的烯醇醚用双(频哪醇合(pinacolato))二硼处理。在一些实施方案中，该乙烯基硼酸酯(vinyl boronate)用2-卤代-5-氯苯甲醛处理。
在一些实施方案中，化合物以消旋体存在。在一些实施方案中，化合物以大于约70％的对映体过量存在。在一些实施方案中，化合物以大于约75％的对映体过量存在。在一些实施方案中，化合物以大于约80％的对映体过量存在。在一些实施方案中，化合物以大于约85％的对映体过量存在。在一些实施方案中，化合物以大于约90％的对映体过量存在。在一些实施方案中，化合物以大于约92％的对映体过量存在。在一些实施方案中，化合物以大于约95％的对映体过量存在。在一些实施方案中，化合物以大于约97％的对映体过量存在。在一些实施方案中，化合物以大于约99％的对映体过量存在。
药物组合物
本发明还提供了药物组合物，其包括治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明化合物可单独或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合，以单剂量或多剂量施用。根据本发明的药物组合物可以与药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知的佐剂和赋形剂一起，根据如Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第21版(University of the Sciences in Philadelphia, ed., Lippincott Williams & Wilkins 2005)公开的那些常规技术配制。本发明化合物进一步的示例性组合物描述在例如美国专利号5,807,855；7,648,991；7,767,683；7,772,240；8,076,342；美国专利公开号2008/0269248；2010/0069676；2011/0178094；2011/0207744；WO 2005/016900；EP 0 638 073；和J. 　 Med. 　 Chem.　1995, 38, 4380-4392；各自在此整体上引入作为参考。
药物组合物可以特别地配制，以用于任何合适的途径例如口服、经鼻、局部(包括颊和舌下)、和胃肠外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径给药。应当理解，所述途径将取决于所要治疗的受试者的一般状况和年龄，所要治疗的病况和活性成分的性质。
本发明化合物的每日剂量，以游离碱计算，合适地为约1.0至约160 mg/天，更合适地为约1至约100 mg, 例如优选约2至约55，如约2至约15 mg, 例如约3至约10 mg。在一些实施方案中，每日剂量为约0.1 mg至约500 mg。
在一些实施方案中，每日剂量为约1 mg至约500 mg。在一些实施方案中，每日剂量为约1 mg至约400 mg。在一些实施方案中，每日剂量为约1 mg至约300 mg。在一些实施方案中，每日剂量为约1 mg至约200 mg。在一些实施方案中，每日剂量为约1 mg至约160 mg。在一些实施方案中，每日剂量为约1 mg至约100 mg。在一些实施方案中，每日剂量为约1 mg至约60 mg。在一些实施方案中，每日剂量为约2 mg至约30 mg。在一些实施方案中，每日剂量为约2 mg至约15 mg。
在一些实施方案中，每日剂量为约3 mg至约10 mg。在一些实施方案中，每日剂量为约60 mg。在一些实施方案中，每日剂量为约50 mg。在一些实施方案中，每日剂量为约40 mg。在一些实施方案中，每日剂量为约30 mg。在一些实施方案中，每日剂量为约20 mg。在一些实施方案中，每日剂量为约10 mg。在一些实施方案中，每日剂量为约5 mg。在一些实施方案中，每日剂量为约3 mg。在一些实施方案中，每日剂量为约2 mg。在一些实施方案中，每日剂量为约1 mg。
对于胃肠外途径如静脉内、鞘内、肌内和类似的给药，通常剂量为口服给药所用剂量一半的等级。
本发明化合物一般以游离物质或其药学上可接受的盐使用。本文描述了合适的有机和无机酸的实例。
在一些实施方案中，所述组合物包括环糊精。在一些实施方案中，所述组合物包括在水中的环糊精。在一些实施方案中，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，所述组合物包括在水中的羟丙基-β-环糊精。
病症的治疗
本发明还涉及本发明化合物的药物用途，例如用于治疗中枢神经系统的疾病，包括精神病，特别是精神分裂症或涉及精神病症状的其它疾病，例如，精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、以及呈现精神病性症状的其他精神障碍或疾病，例如双相情感障碍，如双相情感障碍中的躁狂。本发明的化合物和/或组合物还可以用于治疗病症，所述病症例如为美国专利号5,807,855；7,648,991；7,767,683；7,772,240；8,076,342；美国专利公开号2008/0269248；2010/0069676；2011/0178094；2011/0207744；WO 2005/016900；EP 0 638 073；和J. 　 Med. 　 Chem.　1995, 38, 4380-4392中描述的那些；各自在此整体上引入作为参考。本发明还涉及本发明化合物与其它治疗剂结合作为组合疗法的药物用途，所述其它治疗剂例如为美国专利号5,807,855；7,648,991；7,767,683；7,772,240；8,076,342；美国专利公开号2008/0269248；2010/0069676；2011/0178094；2011/0207744；WO 2005/016900；EP 0 638 073；和J. 　 Med. 　 Chem.　1995, 38, 4380-4392中描述的那些；各自在此整体上引入作为参考。
应认识到，本文所公开的任何实施方案的一个或多个特征可以在本发明的范围内进行组合和/或重新安排，以产生另外的也落在本发明范围内的实施方案。
本领域技术人员将认识到或至多使用常规实验能够确定，许多等同于本文描述的本发明具体的实施方案。这样等同的实施方案旨在本发明的范围之内。
本发明通过以下非限制性实施例进一步说明。
实施例
以下提供实施例，以易于本发明更完整的理解。下列实施例说明了制备和实施本发明的示例性方式。然而，本发明的范围并不限于这些仅仅用于说明目的的实施例中所公开的具体实施方案，因为替代的方法可用于获得相似的结果。
化合物的色谱法纯化是指应用硅胶色谱法，使用手动快速色谱法或自动快速色谱法，通常使用从庚烷至乙酸乙酯、或乙酸乙酯、三乙胺和甲醇的混合物的洗脱梯度进行。
LCMS 方法的描述。
通过LCMS使用以下的方法(表1)，化合物(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)被赋予了特征:
Figure 569177DEST_PATH_IMAGE026
Figure 7111DEST_PATH_IMAGE027
。
手性 HPLC 方法的描述
在装配有二极管阵列检测器的Hewlett Packard 1100系列系统上，应用LC Rev. A.08.03[847]的ChemStation，测定了对映体纯度。HPLC方法的参数描述在下表(表2)中。化合物(X)具有保留时间约13.6-13.7分钟，同时其对映体4-((1S,3R)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基-哌嗪在8.5-8.6分钟洗脱。
Figure 427728DEST_PATH_IMAGE028
实施例 1 　4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1-甲基-d 3-2,2-二甲基-哌嗪·丁二酸(化合物(I)·丁二酸盐)的制备。
方案8. 化合物(I)的合成。
Figure 87249DEST_PATH_IMAGE029
将1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪盐酸盐(11.1 g)溶解在甲苯(74 mL)和水(74 mL)的混合物中。1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪盐酸盐的制备公开在专利文献(Dahl, Wøhlk Nielsen, Suteu, Robin, Brøsen WO2006/086984 A1；Bang-Andersen, Bøgesø, Jensen, Svane, Dahl, Howells, Lyngsø, Mow WO2005/016901 A1；各自在此整体上引入作为参考)中。加入12.0 M氢氧化钾水溶液(5.38 mL)、溴化四正丁基铵(1.42 g)、和d 3-碘甲烷(Aldrich目录号# 176036；2.4 mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时(方案8)。将混合物通过玻璃过滤器过滤到分液漏斗中。在过滤器上的固体用甲苯(50 mL)洗入分液漏斗中。水层用甲苯(100 mL)萃取，将合并的有机层用浓氨水(100 mL)随后用水(100 mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到微黄色油。将油在真空下冷却至-78℃，固化该油。升温至室温，油变成为半固体。
将该物质溶解于丙酮(30 mL)；在单独的烧瓶中将丁二酸(3.46 g)悬浮于丙酮(30 mL)，并加热至回流(不是所有的二酸进入溶液)。将酸悬浮液加入到粗产物的溶液中，向丁二酸残渣中加入额外的丙酮(50 mL)，然后倒入溶液中。将混合物搅拌过夜。过夜产生部分沉淀，将混合物真空浓缩。将剩余物重新溶解在丙酮(70 mL)中，加热至回流，并使其冷却至室温并搅拌2小时。
将混合物过滤，得到4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1-甲基-d 3-2,2-二甲基-哌嗪∙丁二酸(化合物(I)·丁二酸盐；7.61 g)。LC-MS (方法131): RT(UV) 1.57分钟；UV/ELS纯度100%/100%；实测质量为358.0。3个氘原子的掺入>99 %。质子-解耦的13C NMR光谱显示出在36.4 ppm附近七重峰，对应于氘化的M2代谢位点；这个信号在质子-和氘-解耦的13C NMR光谱中瓦解为单峰。在这两个光谱中所有其他信号为单峰。光学纯度>95% ee。
实施例 2　4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1-甲基-d 3-2,2-二甲基-哌嗪∙丁二酸(化合物(I)·丁二酸盐)制备的替代方法。
通过将相应的盐酸盐23.4 g分配在水(100 mL)、浓氢氧化钾水溶液(40 mL)、和甲苯(250 mL)的混合物中，由该盐制得1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪的游离碱。有机层用水(50 mL)和浓氢氧化钾水溶液(10 mL)的混合物洗涤。将合并的水层用甲苯(75 mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到游离碱的1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪(21.0 g)，为无色油。将该物质溶解在甲苯(150 mL)和水(150 mL)的混合物中，然后加入12.0 M氢氧化钾水溶液(11.3 mL)、溴化四正丁基铵(2.98 g)、和d3 -碘甲烷(4.9 mL)，并将混合物在室温下搅拌18小时。
如上所述进行了处理和纯化，得到4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1-甲基-d3 -2,2-二甲基-哌嗪·丁二酸(化合物(I)·丁二酸盐；14.34 g；48.9%)。
实施例 3　4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-d 5-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基-哌嗪(化合物(II))和4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-d 5-茚满-1-基)-1-甲基-d 3-2,2-二甲基-哌嗪(化合物(IV))的制备。
向化合物A(57 g)的四氢呋喃(600 mL)溶液中，在30分钟内滴加入三乙胺(30 mL)。将反应混合物在室温下保持3小时。将沉淀的固体过滤，在真空浓缩滤液。剩余物从二乙醚中再沉淀析出，得到黄色固体化合物B(31 g)。向化合物苯基-d 5-硼酸(25 g)的1,4-二噁烷/水(900 mL/90 mL)的溶液中，加入[Rh(ndb)2]BF4 (1.3 g)、消旋的BINAP(2.1 g)和三乙胺(14 mL), 然后将反应混合物在N2下室温保持2小时。然后加入化合物二氢茚酮(19 g)，并将所得混合物加热至100℃保持3小时。将沉淀的固体滤出。将滤液真空浓缩。剩余物通过色谱法纯化，得到茚满酮C(10 g)。
方案9. 化合物C的合成。
Figure 200698DEST_PATH_IMAGE030
13.4 kg 3-溴-6-氯-茚满-1-酮(A；该物质的参考, 参见Bøgesø EP 35363 A1 19810909 和 Kehler, Juhl, Püschl, WO 2008025361；各自在此整体上引入作为参考)溶解于四氢呋喃(170.8 L)，并将溶液冷却至0-5℃(方案9)。在0.5小时内加入三乙胺(9.1 L)。将混合物在0-5℃下搅拌5小时，然后在0.5小时内加入另外部分的三乙胺(2.48 L)，并继续搅拌2小时。过滤混合物，将滤液浓缩至30 L，然后加入正庚烷(102 L)。将体积减少至60 L。加入更多的正庚烷(203 L)，并将该混合物搅拌1小时。加入硅胶(17.2 kg)。将混合物过滤，并将剩余固体用正庚烷(100 L)洗涤。将合并的滤液浓缩至30 L，并在0-5 ℃搅拌1小时。将混合物离心，将剩余的固体干燥，得到6-氯-茚-1-酮(化合物B；2.42 kg)，其纯度足以用于下一步骤。
将2-甲基-四氢呋喃(85 L)和N,N-二甲基乙酰胺(12.4 L)加入到反应器中，随后加入乙酸钾(10.9 kg)和双(频哪醇合)二硼(14.8 kg)。将所得混合物搅拌0.5小时。加入Pd(dppf)Cl2-DCM (0.91 kg)，随后加入溴苯-d 5(9.0 kg)和2-甲基-四氢呋喃(12.2 L)。将混合物加热至80-85℃保持3小时，然后将温度降低到环境温度。将粗混合物通过硅藻土和硅胶过滤。将滤饼用2-甲基-四氢呋喃(31 L)洗涤。将合并的滤液浓缩至约25 L，同时保持温度低于35℃。加入正庚烷(52 L)和7％NaHCO3水溶液(31 L)，并将混合物搅拌0.5小时。将有机层用7％NaHCO3水溶液(31 L)搅拌0.5小时。将合并的水层用正庚烷(22 L)萃取0.5小时。将合并的有机萃取物用25%NaCl水溶液(50 L)洗涤0.5小时。浓缩有机层，同时保持温度低于35℃，得到4,4,5,5-四甲基-2-d 5-苯基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(化合物B'；10.5 kg)，其纯度足以用于下一步骤。
向反应器中依次加入1,4-二噁烷(85 L)、6-氯-茚-1-酮(化合物B；9.09 kg，以类似上面所述的方式制备)、1,5-环辛二烯(0.2 L)、双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐(0.52 kg)、三乙胺(5.5 L)、4,4,5,5-四甲基-2-d5 -苯基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(化合物B'；6.5 kg)、和1,4-二噁烷(26 L)。将混合物加热至48-53℃，并在该温度下搅拌5小时。通过加入2M HCl水溶液(13 kg)将反应猝灭。然后加入正庚烷(110 L)、甲基叔丁基醚(32 L)、和水(90 L)，并将所得混合物搅拌0.3小时。将有机层用水(90 L)洗涤0.3小时。将合并的水层用甲基叔丁基醚(30 L)和正庚烷(57 L)的混合物萃取0.3小时。合并的有机层通过硅胶(13 kg)过滤。滤饼用2:1 正庚烷和甲基叔丁基醚的混合物(19.5 kg)洗涤。将滤液浓缩至约25 L。加入正庚烷(45 L)，并将体积减少到约25 L。加入正庚烷(45 L)，并将体积减少到约35 L。混合物在0-5℃搅拌3小时。将混合物离心，干燥剩余的固体，得到消旋的6-氯-3-d 5-苯基-茚满-1-酮(化合物C；8.4 kg)，其纯度足以用于下一步骤。
将四氢呋喃(90 L)加入到反应器中，接着加入水(10 L)和6-氯-3-d 5-苯基-茚满-1-酮(化合物C；7.73 kg)(方案10)。将混合物冷却至-35～- 30℃。分批加入硼氢化钠(1.5 kg)，同时保持温度在-35～- 30℃。将所得混合物在-35～- 30℃搅拌5小时，然后使其升温至环境温度。通过加入2M HCl水溶液(7.6 kg)淬灭过量的硼氢化钠，同时保持温度在45℃下。加入水(17 L)和甲基叔丁基醚(67 L)，并将该混合物搅拌0.3小时。水层用甲基叔丁基醚(39 L)萃取0.3小时。合并的有机层用盐水(36 kg)洗涤0.3小时。将有机层通过硅胶(6,4 kg)过滤。将滤饼用甲基叔丁基醚(20 L)洗涤。将合并的滤液浓缩至约30 L，同时保持温度在45℃下。加入正庚烷(55 L)，将所得混合物浓缩至约30 L，同时保持温度在45℃下。将所得混合物在0-5℃下搅拌2小时。将混合物离心，滤饼用正庚烷(12 L)洗涤，随后将其再次离心。将剩余的固体进行干燥，得到粗D。将这种物质4.87 kg溶于甲基叔丁基醚(20 L)，并用Na2SO4(2 kg)干燥0.25小时。将混合物过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(4.4 L)洗涤。将合并的滤液浓缩至约20 L，同时保持温度在45℃下。加入正庚烷(32 L)，并使该混合物至约25 L，同时保持温度在45℃下。加入正庚烷(16 L)，并使该混合物至约25 L，同时保持温度在45℃下。将固体滤出并干燥，得到消旋的顺式-6-氯-3-d 5-苯基-茚满-1-醇(化合物D；4.99 kg)，其纯度足以用于下一步骤。
方案10. 化合物E的合成和拆分。
Figure 125929DEST_PATH_IMAGE031
向消旋的顺式-6-氯-3-d 5-苯基-茚满-1-醇(化合物D；50 g)的2-异丙氧基丙烷(200 mL)溶液中，加入丁酸乙烯酯(120 mL)和Novozym-435 (15 g)。混合物在环境温度下保存2天。滤出固体。将滤液蒸发并经硅胶色谱法纯化，得到(1S,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-茚满-1-醇(化合物E；13 g)，其纯度足以用于下一步骤。
在环境温度下，对(1S,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-茚满-1-醇(化合物E；7 g)的THF(100 mL)的溶液，用 SOCl2 (6.6 g)处理过夜。将混合物倒入冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到中间体氯化物(7.5 g)。将3.5 g这种物质溶于2-丁酮(50 mL)，并在K2CO3(2.7 g)存在下，用2,2-二甲基-哌嗪(1.7 g)回流处理过夜。将固体滤出。真空浓缩滤液，剩余物在装备Synergi C18柱(250mm* 50mm, 10 μm)的Shimadzu FRC-1OA仪器上，通过制备型HPLC纯化，使用水和乙腈(含有0.1%TFA, v/v)作为洗脱剂，得到1-((1R,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪(化合物F；2.6 g)，其纯度足以用于下一步骤。
将1-((1R,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪(化合物F；2.2 g)的HCHO/HCOOH (3 mL/3 mL)的溶液回流过夜。真空除去挥发物。剩余物分配在乙酸乙酯和10% NaOH水溶液之间。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。剩余物通过硅胶色谱法纯化，得到4-((1R,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基-哌嗪(化合物(II)；1.89 g)。LC-MS (方法WXV-AB05): RT(UV) 2.43 min；UV/ELS纯度95.1%/99.6%；实测质量为360.2。5个氘原子的掺入>95 %。质子-解耦的13C NMR光谱显示出在126.1、127.2、和128.2 ppm附近3个三重峰，对应于氘化的M3代谢位点；这些信号在质子-和氘-解耦的13C NMR光谱中瓦解为3个单峰。在这两个光谱中所有其他信号为单峰。光学纯度>95% ee。
将1-((1R,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪(化合物F；3.0 g)的DCDO/DCOOD (4 mL/4 mL)的溶液回流过夜。真空除去挥发物。剩余物分配在乙酸乙酯和10% NaOH水溶液之间。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。剩余物通过硅胶色谱法纯化，得到4-((1R,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-茚满-1-基)-1-d 3-甲基-2,2-二甲基-哌嗪(化合物(IV)；2.14 g)。LC-MS(方法WXV-AB10): RT(UV) 2.06 min；UV/ELS纯度98%/100%；实测质量为363.3。8个氘原子的掺入>94 %。质子-解耦的13C NMR光谱显示出在36.4 ppm附近七重峰，对应于氘化的M2代谢位点；这个信号在质子-和氘-解耦的13C NMR光谱中瓦解为单峰。质子-解耦的13C NMR光谱进一步显示出在126.1、127.2、和128.2 ppm附近3个三重峰，对应于氘化的M3代谢位点；这些信号在质子-和氘-解耦的13C NMR光谱中瓦解为3个单峰。在这两个光谱中所有其他信号为单峰。光学纯度>95% ee。
实施例 4:　4-((1R,3 S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基-哌嗪-6,6-d 2(化合物(III))、4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1-甲基-d 3-2,2-二甲基-哌嗪-6,6-d 2(化合物(V))、4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-d 5-茚满-1-基)-1-甲基-d 3-2,2-二甲基-哌嗪-6,6-d 2 (化合物(VI))、和4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-d 5-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基-哌嗪-6,6-d 2(化合物(VII)的制备。
将2-氨基-2-甲基-丙酸(50.0 g)悬浮于甲醇和三乙胺的混合物(9:1,1.2 L)中(方案11)。搅拌下加入1M NaOH水溶液(450 mL)，直到所有的固体溶解。加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O；214.0 g)，在环境温度下搅拌混合物过夜。在真空下将有机挥发物除去。加入EtOAc(500 mL)。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到白色固体的2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酸(化合物K；90 g)，将其直接用于直接下一步骤。
方案11. 中间体J的合成。
Figure 22341DEST_PATH_IMAGE032
将得到的2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酸(化合物K；60.0 g)和1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl；86.4 g)于二氯甲烷(900 mL)的混合物在环境温度下搅拌，然后加入Ν,Ο-二甲基羟胺盐酸盐(35.3 g)和三乙胺(150 mL)。将所得混合物在环境温度下搅拌3天。加入水，并在真空中除去大多数挥发物。让剩余物在DCM和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层依次用3M HCl水溶液、盐水洗涤，然后经 Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。剩余物通过硅胶色谱法纯化，得到白色固体的[1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(化合物L；28.2 g)，其纯度足以用于下一步骤。
向搅拌的[1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(化合物L；42.0 g)的无水二乙醚(1.5 L)溶液中，在-40 ℃下加入氢化铝锂(7.8 g)。然后在该温度下搅拌约5分钟。用硫酸氢钾水溶液猝灭过量的L1A1H4。让得到的混合物在EtOAc和3M HCl水溶液之间分配。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到(1,1-二甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(化合物M；29 g)，其纯度足以用于下一步骤。
将氨基-乙酸甲酯盐酸盐(80.6 g)和Et3N (160 mL)溶于DCM (1000 mL)，搅拌15分钟，以从盐中释放出胺。然后加入1,1-二甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(化合物M；29.0 g)于DCM (600 mL)的溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌0.5小时，然后加入NaBH(OAc)3(102 g)，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液。水层用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。剩余物通过硅胶色谱法纯化，得到白色固体的(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙基氨基)-乙酸甲酯(化合物N；26.5 g)，将其直接用于下一步骤。
将(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙基氨基)-乙酸甲酯(化合物N；26.5 g)于DCM(800 mL)的混合物在环境温度下搅拌，逐滴加入TFA (180 mL)。该混合物在30-40℃下搅拌5小时，随后将其真空浓缩。将剩余物溶于甲苯和水之间进行分配。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。剩余的固体溶于乙醇(400 mL)和甲醇(90 mL)的混合物中。加入K2CO3 (207 g)，并将混合物回流过夜。将混合物冷却至室温。加入DCM (2500 mL)，并将该混合物在环境温度下搅拌1小时。将固体滤出，在真空下浓缩滤液，得到白色固体的6,6-二甲基-哌嗪-2-酮(化合物I；5.85 g)，其纯度足以用于下一步骤。 [0182] 在0℃下搅拌6,6-二甲基-哌嗪-2-酮(化合物I；3.6 g)于THF (20 mL)的溶液。加入氘化铝锂(LiAlD4；3.6 g)，然后将混合物回流过夜。将混合物冷却至环境温度，加入Na2SO4。将混合物搅拌0.5小时，然后在真空中除去大部分挥发物。在环境温度下将剩余物悬浮于饱和的HC1/EtOAc溶液中0.5小时。将固体滤出并干燥，得到2,2-d 2-6,6-二甲基-哌嗪双盐酸盐(化合物J· 2HC1；5.3 g)，其纯度足以用于下一步骤。
向化合物E'(5 g)于THF (50 mL)溶液中，加入SOCl2(4.7 g)，并在环境温度下将所得混合物搅拌过夜(方案12)。将该混合物倒入冰-水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到相应的氯化物(5.3 g)，该产物直接用于下一步骤。将3.3g该物质溶于2-丁酮(50 mL)，并在K2CO3(8.28 g)存在下与2,2-d 2-6,6-二甲基-哌嗪(化合物J；3 g)回流反应过夜。将固体滤出。真空浓缩滤液。剩余物在装备Synergy C18柱(250mm* 50mm, 10 μm)的Shimadzu FRC-1OA仪器上，通过制备型HPLC纯化，使用水和乙腈(含有0.1%TFA, v/v)作为洗脱剂，得到1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-d 2-5,5-二甲基-哌嗪(化合物O；1.7 g)。
方案12. 化合物(III)和化合物(V)的合成。
Figure 83838DEST_PATH_IMAGE033
将1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-d 2-5,5-二甲基-哌嗪(化合物O；0.5 g)于HCHO/HCOOH(1 mL/1 mL)的溶液回流过夜。真空除去挥发物。让剩余物在EtOAc和10% NaOH水溶液之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余物通过色谱法在硅胶上纯化，得到4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基-哌嗪-6,6-d 2(化合物(III)；0.33 g)。LC-MS(方法WXV-AB30): RT(UV) 1.42 min；UV/ELS纯度100%/100%；实测质量为357.2。2个氘原子的掺入>97 %。质子-解耦的13C NMR光谱显示出在49.5 ppm附近五重峰，对应于氘化的M1代谢位点；该信号在质子-和氘-解耦的13C NMR光谱中瓦解为单峰。质子-解耦的13C NMR光谱进一步显示出在126.1、127.2、和128.2 ppm附近3个三重峰，对应于氘化的M3代谢位点；这些信号在质子-和氘-解耦的13C NMR光谱中瓦解为3个单峰。在这两个光谱中所有其他信号为单峰。光学纯度>95% ee。
将1-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3,3-d 2-5,5-二甲基-哌嗪(化合物O；0.7 g)于DCDO/DCOOD(1 mL/1 mL)的溶液回流过夜。真空除去挥发物。让剩余物在EtOAc和10% NaOH水溶液之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余物通过色谱法在硅胶上纯化，得到4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1-甲基-d 3-2,2-二甲基-哌嗪-6,6-d 2(化合物(V)；0.49 g)。LC-MS(方法WXVAB25): RT(UV) 2.13 min；UV/ELS纯度100%/100%；实测质量为360.2。5个氘原子的掺入>95 %。质子-解耦的13C NMR显示出在36.4 ppm附近七重峰，对应于氘化的M2代谢位点；该信号在质子-和氘-解耦的13C NMR光谱中瓦解为单峰。质子-解耦的13C NMR光谱进一步显示出在49.5 ppm附近五重峰，对应于氘化的M1代谢位点；该信号在质子-和氘-解耦的13C NMR光谱中瓦解为单峰。在这两个光谱中所有其他信号为单峰。光学纯度>95% ee。
在环境温度下，将(1S,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-茚满-1-醇(化合物E；7 g)的THF(100 mL)溶液用SOCl2 (6.6 g)处理过夜(方案13)。将混合物倒入冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩，得到中间体氯化物(7.5 g)。
方案13. 化合物(VI)和化合物(VII)的合成。
Figure 322183DEST_PATH_IMAGE034
将1.8 g该物质溶于2-丁酮(30 mL)，并在K2CO3 (5.5 g)存在下与2,2-d 2-6,6-二甲基-哌嗪(化合物J；1.4 g)回流反应过夜。将固体滤出。真空浓缩滤液。剩余物在装备Synergy C18柱(250mm* 50mm, 10 μm)的Shimadzu FRC-1OA仪器上，通过制备型HPLC纯化，使用水和乙腈(含有0.1%TFA, v/v)作为洗脱剂，得到1-((1R,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-茚满-1-基)-3,3-d 2-5,5-二甲基-哌嗪(化合物P；1.7 g)。
将1-((1R,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-茚满-1-基)-3,3-d 2-5,5-二甲基-哌嗪(化合物P；1 g)于DCDO/DCOOD(1.5 mL/1.5 mL)的溶液回流过夜。真空除去挥发物。让剩余物在EtOAc和10% NaOH水溶液之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余物通过色谱法在硅胶上纯化，得到4-((1R,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-茚满-1-基)-1-d 3-甲基-2,2-二甲基-哌嗪-6,6-d 2 (化合物(VI)；0.55 g)。LC-MS(方法WuXiAB25): RT(UV) 2.13 min；UV/ELS纯度98.2%/100%；实测质量为365.2。10个氘原子的掺入>91 %。质子-解耦的13C NMR光谱显示出在36.4 ppm附近七重峰，对应于氘化的M2代谢位点；该信号在质子-和氘-解耦的13C NMR光谱中瓦解为单峰。质子-解耦的13C NMR光谱进一步显示出在49.5 ppm附近五重峰，对应于氘化的M1代谢位点；该信号在质子-和氘-解耦的13C NMR光谱中瓦解为单峰。质子-解耦的13C NMR光谱进一步显示出在126.1、127.2、和128.2 ppm附近3个三重峰，对应于氘化的M3代谢位点；这些信号在质子-和氘-解耦的13C NMR光谱中瓦解为3个单峰。在这两个光谱中所有其他信号为单峰。光学纯度>95% ee。
将1-((1R,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-茚满-1-基)-3,3-d 2-5,5-二甲基-哌嗪(化合物P；0.7 g)于HCHO/HCOOH(1 mL/1 mL)的溶液回流过夜。真空除去挥发物。 让剩余物在EtOAc和10% NaOH水溶液之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。剩余物通过色谱法在硅胶上纯化，得到4-((1R,3S)-6-氯-3-d 5-苯基-茚满-1-基)-1-甲基-2,2-二甲基-哌嗪-6,6-d 2(化合物(VII)；0.47 g)。LC-MS(方法WXV-AB30): RT(UV) 1.33 min；UV/ELS纯度97.4%/100%；实测质量为362.3。7个氘原子的掺入>93 %=。质子-解耦的13C NMR光谱显示出在49.5 ppm附近五重峰，对应于氘化的M1代谢位点；该信号在质子-和氘-解耦的13C NMR光谱中瓦解为单峰。质子-解耦的13C NMR光谱进一步显示出在126.1、127.2、和128.2 ppm附近3个三重峰，对应于氘化的M3代谢位点；这些信号在质子-和氘-解耦的13C NMR光谱中瓦解为3个单峰。在这两个光谱中所有其他信号为单峰。光学纯度>95% ee。
实施例 5 : 　携带氘而非氢的 NMR 测定位置的描述。
在配有5 mm TCI冷冻探针的Bruker 600-Avance-III光谱仪上，对于13C在150.91 MHz下操作，记录了NMR光谱。溶剂CDC13用作质子-解耦实验的内部参照，同时使用门控锁，记录了质子-和反门控氘-解耦的光谱。本发明化合物的两种光谱间的差异确定了氘原子的位置。当将汇总于下表(表3)的这种信息与电喷雾质谱法数据(其确定氘化程度)相结合时，本发明化合物的结构可以明确地被指定。
Figure 734710DEST_PATH_IMAGE035
作为代表性实例，化合物(II)和化合物(V)的13C质子-解耦的(下面的光谱)以及13C质子-和氘-解耦的(上面的光谱)NMR光谱的相关区域显示在图3中。选定了化合物(II)[图3 A]和化合物(V)[图3B]的质子-解耦的以及质子-和氘-解耦的13C NMR光谱的区域。
实施例 6：确定氘化程度的电喷雾质谱法的描述。
仪器：在Hewlett Packard四极质谱仪型号1100 LC-MSD上，获得了化合物酸性水溶液的质谱。在偶联质谱仪的Agilent 1100 HPLC系统上进行了液相色谱。
实验：通过将约2 mg物质溶解在2 mL甲醇+18 mL 10 mM甲酸铵pH 3.0中，制备了样品溶液。接着在分析前将溶液稀释100倍。为了得到“干净”的峰，使用Waters X-bridge C18, 3.5 μm (150x2.1mm)柱、和0.1％三氟乙酸/乙腈50/50作为流动相，对样品进行了色谱法分析。该操作程序得到感兴趣化合物在约3.6分钟洗脱的一个峰，其包含本发明氘化化合物以及少量氘缺失的物种。从这些峰中获得的质谱被用于评价目标分子的物种形成。以占总计100％物质总量的百分数，分析了结果。未分析化合物的实际效力，仅仅分析了氘缺失物种的相对含量。
作为代表性的实例，化合物(IV)的质谱示于图4。同位素模式质子化的化合物(V)[M+H ]+质量为363.1u(362.1u + 1.0u)和同位素离子363.1u、364.1u、365.1u和366.1u的比为100:25.3:34.9:7.9；计算C20H22N2ClD8得到比为100:25.2: 34.9:8.3。此外，D7-类似物和D3-类似物的实测质量分别为362.1u和358.1u。在364u、365u和366u的信号主要是由于质子化的分子含有代替12C和35Cl的13C和/或37Cl同位素(由于自然分布)。此数据显示8个氘原子的掺入大于94％。
实施例 7: 　结合测定的实验。
人类 D2 结合测定的描述
按照基于SPA的竞争结合在含有120 mM NaCl、5 mM KC1、4 mM MgCl2、1.5 mM CaCl2、1 mM EDTA的50 mM Tris pH 7.4测定缓冲液中，进行了该测定。
将1.5 nM 3H-雷氯必利(Perkin Elmer, NET 975)与测试化合物混合，然后加入20μg均质的人D2受体膜制品和0,25 mg SPA珠(WGA RPNQ 0001, Amersham)，总体积90μL。测定板在振荡下室温孵育60分钟，随后在闪烁计数器(TriLux, Wallac)中计数。使用测定缓冲液确定了总结合(其包括约15%添加的放射性配体)，而在10 μM氟哌啶醇的存在下确定了非特异性结合。这种非特异性结合构成约10％的总结合。
数据点以3H-雷氯必利特异性结合的百分数表示，并通过非线性回归分析，使用S形可变斜率曲线拟合测定了IC50值(引起3H-雷氯必利特异性结合50％抑制的浓度)。根据Cheng Prusoff方程(Ki= IC50/(1+(L/KD))计算了解离常数(Κi)，其中游离的放射性配体L的浓度近似为测定中加入的3H-雷氯必利的浓度。由两个独立的饱和度测定法，各自进行了一式三份测定，3H-雷氯必利的KD测定为1.5 nM。
人类 D1 结合测定的描述
按照基于SPA的竞争结合在含有120 mM NaCl、5 mM KCl、4 mM MgCl2、1,5 mM CaCl2、1 mM EDTA的50 mM Tris pH 7.4测定缓冲液中，进行了该测定。将约1 nM 3H-SCH23390(Perkin Elmer, NET 930)与测试化合物混合，然后加入2,5μg均质的人D1受体膜制品和0,25 mg SPA珠(WGA RPNQ 0001, Amersham)，总体积60μL。
测定板在振荡下室温孵育60分钟，然后将板进行离心，随后在闪烁计数器(TriLux, Wallac)中计数。使用测定缓冲液确定了总结合(其包括约15%添加的放射性配体)，而在10 μM氟哌啶醇的存在下确定了非特异性结合。
数据点以特异性结合的百分数表示，并通过非线性回归分析，使用S形可变斜率曲线拟合测定了IC50值(引起特异性结合50％抑制的浓度)。根据Cheng Prusoff方程(Ki= IC50/(1+(L/KD))计算了解离常数(Κi)，其中游离的放射性配体L的浓度近似为测定中加入的放射性配体的浓度。
人类 5-HT2A 结合的描述
该实验在Cerep Contract Laboratories(委托目录(Cat.ref.)# 471)进行。
化合物(I)也在体内设置中进行了测试，以证实该化合物的中枢效应。通过体内结合，评估了化合物对D2受体的体内亲和力，并观察到60％的目标占有。D2受体的占有密切相关于动物模型和患者中的抗精神病效应。
体内结合大鼠脑内 D2 受体的描述
体内结合根据Andersen等(Eur J Pharmacol, (1987) 144:1-6；在此以其整体引入作为参考)和一些修改(Kapur S.等, J Pharm Exp Ther, 2003, 305, 625 - 631；在此以其整体引入作为参考)进行。简言之，将6只大鼠(雄性Wistar, 180-200 g)用20 mg/kg测试化合物皮下处理，30分钟后通过尾静脉静脉内接受9.4 μCi [3H]-雷氯必利。
在注射放射性配体15分钟后，将动物通过颈椎脱臼处死，迅速取出大脑，将纹状体和小脑切出，并在5 mL(小脑在20 mL)冰冷缓冲液(50 mM K3PO4, pH 7.4)中均浆。将1.0 mL的匀浆通过0.1% PEI浸泡的Whatman GF/C过滤器过滤。这在断头术随后60秒内完成。过滤器用5ml冰冷的缓冲液洗涤2次，并在闪烁计数器中计数。媒介物处理的动物组用来确定[3H]-雷氯必利在纹状体的总结合和在小脑的非特异性结合。匀浆通过BCA蛋白质测定法(Smith P.K.等(1985) Anal. Biochem., 150: 6-85；在此以其整体引入作为参考)测定了蛋白质含量。
实施例 8:　4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基-哌嗪(化合物(X))和4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1-甲基-d 3-2,2-二甲基-哌嗪(化合物(I))的代谢研究。
在37℃水浴下，在1M HEPES缓冲的DMEM高葡萄糖中，将冻存的狗(雄性Beagle狗)肝细胞(1百万个细胞/mL的悬浮液，50 μL/孔)在96孔板中预孵育15分钟。将细胞悬浮液加入50 μL测试化合物(4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基-哌嗪(化合物(X))或4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1-甲基-d 3-2,2-二甲基-哌嗪(化合物(I)最终浓度为0.1或1μM​​)，并进一步孵育0、15、45、75和120分钟。通过向细胞悬浮液中加入100μL乙腈停止反应，然后将样品移出进行去甲基代谢物(化合物(XI))的LC-MS分析。数据以相对于内标物的MS面积表示。
结果(图5和图6)表明，在0.1μM浓度(图5)和在1μM浓度(图6)下，在冻存狗肝细胞中产生的去甲基代谢物(化合物(XI))来自氘化形式(化合物(I))的量比来自母体化合物(化合物(X))的量更低。
实施例 9:　化合物的药理学试验。
4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1-d 3-甲基-2,2-二甲基-哌嗪(化合物(I)):
在多巴胺D1、多巴胺D2和血清素5-HT2A亲和力的三个体外实验中，测试了4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1-d 3-甲基-2,2-二甲基-哌嗪(化合物(I))。
按照结合测定的部分，进行了实验。这些实验结果显示了4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1-d 3-甲基-2,2-二甲基-哌嗪的下述亲和力:
D1: Ki对数平均值 = 7.5 nM (pKi 0.88 +/- 0.15)
D2 : Ki对数平均值 = 34 nM (pKi 1.54 +/- 0.11)
5HT2A: IC50 = 1.14 nM
这些结合亲和力表明，化合物(I)具有生物活性，可发挥抗精神病效力。
化合物(II)和化合物(IV)的药理学试验。
按照“结合试验”部分中所述，进行了实验。两种化合物的实验结果提供如下。
在多巴胺D1和多巴胺D2亲和力的两个体外实验中，测试了化合物(II)和化合物(IV)。
化合物(IV):
D1: Ki对数平均值 = 26.1 nM (pKi 1.42 +/- 0.03)
D2: Ki对数平均值 = 26.7 nM (pKi 1.43 +/- 0.04)
化合物(II):
D1: Ki对数平均值 = 23.2 nM (pKi 1.37 +/- 0.03)
D2 : Ki对数平均值 = 26.5 nM (pKi 1.42 +/- 0.03)
这些结合亲和力表明，化合物(II)和(IV)具有生物活性，可发挥抗精神病效力。
化合物(II)和(IV)也在体内设置中进行了测试，以证实该化合物的中枢效应。通过体内结合，评估了化合物对D2受体的体内亲和力，并观察到70%(化合物(IV))和75%(化合物(II))的目标占有。D2受体的占有密切相关于动物模型和患者中的抗精神病效应。
化合物(I)-(VII)和(X)在Cerep Contract Laboratories(委托目录(Cat. Refs.)# 44、46和 471)以一起分析进行了测定。受体结合的结果列于表4中。
实施例 10: 在集合的人肝微粒体 (HLM) 中的代谢研究。
在37 ℃下将集合的人肝微粒体(50个供体，来自Xenotech)与1 μM 或10 μM的化合物一起孵育。孵育混合物含有50 mM Tris-HCl、154 mM KCl、5 mM MgCl2和NADPH再生系统(1 mM NADP+、5 mM异柠檬酸、1单位/mL异柠檬酸脱氢酶, 来自Sigma-Aldrich)。蛋白质浓度为0.2 mg/mL，最终体积为0.5 mL。10分钟的预孵育后，反应通过加入化合物开始。在0、15、30、60、90、120和180分钟后，通过将亚细胞成分转移至含有内标物的0.5 mL停止试剂，终止反应。孵育一式三份进行。将样品在4000 g(4℃，15分钟)离心，上清液通过HPLC-MS/MS进行了分析。数据以相对于内标物的MS面积表示。
这些结果以一式三份测定的平均值±SD表示。图7和图8表明，在1 μM浓度(图7)和在10 μM浓度(图8)下，在人肝微粒体中产生的去甲基代谢物的来自氘化形式(化合物(II)和化合物(IV))的量低于来自非氘化的化合物(化合物(X))的量。化合物(III)的结果示于图9中。化合物(V)-(VII)的结果分别示于图10-12中。化合物(II)、(IV)和(X)的去甲基代谢物分别为化合物(XX)和(XI)(参见图13)。
使用重组体人肝 CYP2C19 和 CYP3A4 的研究
在37℃下将重组体人肝CYP2C19或CYP3A4的同工酶(BD biosciences)与1 μM 或10 μM的化合物(X)、化合物(II)或化合物(IV)一起孵育。孵育混合物含有50 mM Tris-HCl、154 mM KCl、5 mM MgCl2和NADPH再生系统(1 mM NADP+、5 mM异柠檬酸、1单位/mL异柠檬酸脱氢酶, 来自Sigma-Aldrich)。蛋白质浓度为0.5 mg/mL，最终体积为0.5 mL。10分钟的预孵育后，反应通过加入化合物(X)、化合物(II)和/或化合物(IV)开始。在0、15、30、60、90、120和180分钟后，通过将亚细胞成分转移至含有内标物的0.5 mL停止试剂，终止反应。孵育一式三份进行。将样品在4000 g(4℃，15分钟)离心，上清液通过HPLC-MS/MS进行了分析。数据以相对于内标物的MS面积表示。
结果(图14和图15)表明，在10 μM浓度(图14, 化合物(II))和在1 μM浓度(图15, 化合物(IV))下，用重组体人肝CYP2C19酶孵育后产生的去甲基代谢物来自氘化形式(化合物(II)和化合物(IV))的量低于来自非氘化的化合物(化合物(X))的量。在化合物(II)1 μM浓度和在化合物(IV)10 μM浓度下，获得相应的结果。
相应地，在1 μM和10 μM浓度下，由用重组体人肝CYP3 A4酶孵育所产生的去甲基代谢物来自氘化形式(化合物(II)和化合物(IV))的量低于来自非氘化的化合物(化合物(X))的量。
实施例 11: 　化合物(IV)的药理学。
PCP- 诱发的活动过度
化合物(IV)剂量依赖性地逆转PCP-诱导的小鼠活动过度，表明抗精神病效力(图16)。测试前30分钟皮下(s.c.)给予化合物(IV)的酒石酸盐。恰好在测试前皮下给予PCP盐酸盐(2,3 mg/kg)。以光束中断的数量(计数)测量了运动行为(Locomotor activity)。每组中使用8到16只雄性小鼠。##表示与媒介物-PCP比较P <0.01(单向方差分析[ANOVA]，随后Bonferroni(邦弗朗尼)事后检验)。PCP阻断NMDA受体，因此用于模拟与精神分裂症有关的低谷氨酸能状态。PCP在动物中生产行为效应，让人想起精神分裂症患者的阳性、阴性和认知症状(Jentsch, J.D.和Roth, R. H.　Neuropsychopharmacology 　 1999；20: 201-225；在此以其整体引入作为参考)。PCP-诱导的活动过度通常用作抗精神病化合物评价的测定法(Jackson, D.M. 等, Pharmacol 　 Biochem 　 Behav.　1994；48: 465-471；在此以其整体引入作为参考)。
僵住症
僵住症被认为是反映药物引起的抑制开始行为反应的能力。在大鼠中的僵住症测试通常和广泛地用于潜在抗精神病药物的EPS易患性临床前筛选试验。虽然僵住症通常在急性药物施用后进行评估，但该测试已证明是可靠的预测，用于预测抗精神病药物在人类诱发EPS(即假性帕金森综合征、张力障碍)的倾向(Elliott, P.J.等, J. 　 Neural. 　 Transm. 　 Park. 　 Dis. 　 Dement. 　 Sect.　1990；2: 79-89；在此以其整体引入作为参考)。
化合物(IV)剂量依赖性地诱发大鼠僵住症，表明EPS易患性。诱发僵住症的最小有效剂量是10 mg/kg(图17)。测试前30分钟皮下给予化合物(IV)酒石酸盐。每组中使用8只雄性Sprague Dawley大鼠。与媒介物比较，#表示P <0.05, ##表示P <0.01(单向方差分析[ANOVA]，随后Bonferroni事后检验)。这个剂量是100倍高于显示抗精神病活性的剂量(图16)。
实施例 12:　人体药动学研究。
化合物(IV)和化合物(X)的药动学在健康年轻男子多次口服剂量研究中进行了比较。研究参与者接收了18天的3 mg 化合物(IV)和3 mg 化合物(X)的日剂量，并在最后一次给药后采集了血样24小时(1个给药间隔)，以测量两种化合物及其分别的去甲基化代谢物化合物(XX)和化合物(XI)的暴露。
对于所有研究参与者的给药间隔的时间-血浆浓度曲线下面积(AUC 0-24)，化合物(IV)高于化合物(X)，平均值为104 h*ng/mL对98 h*ng/mL。对于去甲基化代谢产物，化合物(XX)和化合物( XI)的平均AUC 0-24分别为117 h*ng/mL和120 h*ng/ml，观察到在相反方向上的一致位移。
实施例 13:　酮中间体的催化的对映选择性合成。
本实施例公开了化合物(XV)(S)-6-氯-3-苯基(d 5)-茚满-1-酮、和化合物(XVIII)(S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-酮的合成。
在其中游离苯基被氘化的化合物(X)的氘化变体的合成中，化合物(XV)(S)-6-氯-3-苯基(d 5)-茚满-1-酮已被证明是有价值的结构单元。
通用实验
除非另有说明，所有反应均在氮气下进行。反应通过薄层色谱法(TLC)分析和LC-MS进行了监测。所有试剂均是购买的且无需进一步纯化地使用。通过暴露于紫外线(UV)灯(254 nm)、或通过用5％磷钼酸(PMA)乙醇溶液或高锰酸钾碱性水溶液(KMn04)染色然后加热，可看见斑点。使用Merck C60(40-63 μm, 230-240目)的硅胶进行柱色谱法。在500或600 MHz (1H NMR)记录了NMR光谱，并校准残留溶剂峰。关于NMR数据，使用以下缩写：s, 单峰；d, 双峰；t, 三重峰；m, 多重峰。偶合常数约至最近的0.5 Hz。对映体过量通过手性HPLC测定。
LC-MS方法:
Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm柱；2.1 x 50 mm在60℃操作，流速为1.2 mL/min，二元梯度组成为水+0.1%甲酸(A)和乙腈+5%水+0.1%甲酸(B)。
手性HPLC方法:
Phenomenex Lux 5μ Cellulose-2柱；250 x 4.6 mm在30℃操作，流速为0.6 mL/min的正己烷:异丙醇:二乙胺，90: 10:0.1。
(S)-6-氯-3-苯基(d 5)-茚满-1-酮(化合物(XV))的合成(方案14)。
方案14. 化合物(XV)的合成。
Figure 881975DEST_PATH_IMAGE037
1-苯基(d 5)-乙烯基三氟甲磺酸酯(XII):
在室温下向苯乙酮-d 5(1.56 g, 12.5 mmol)于CH2Cl2(25.0 mL)的溶液中，加入三氟甲磺酸酐(2.52 mL, 15.0 mmol)。然后逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(3.04 mL, 17.5 mmol)，同时将反应混合物在冰水浴中冷却。让反应混合物升温至室温，并搅拌1.5小时。加入三氟甲磺酸酐(0.63 mL, 3.74 mmol)，接着加入N,N-二异丙基乙胺(1.09 mL, 6.24 mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。加入甲苯(25 mL)和硅胶(5 g)。混合物在真空下浓缩，将得到的悬浮液通过硅藻土垫过滤。滤饼用甲苯(10 mL)洗涤，将滤液在真空下蒸发至干，得到深色油的粗化合物(XII)(3.11 g, 82%,纯度(NMR): 约85%)，使用该产物无需进一步纯化。
1H NMR (600 MHz, CDC13) δΗ 5.38 (d, 1H, J= 4.0 Hz), 5.62 (d, 1H, J= 4.0 Hz)。
5-氯-2-(1-苯基(d 5)-乙烯基)苯甲醛(XIV)(Takagi, J.；Takahashi, K.；Ishiyama, T.；Miyaura, N. J. 　 Am. 　 Chem. 　 Soc.　2002, 124, 8001-8006；Simeone, J. P.；Sowa, J. R. Jr. Tetrahedron 　 2007, 63, 12646-12654；各自在此整体上引入作为参考)。
向化合物(XII)(3.11 g, 10.3 mmol,纯度(NMR): 约85%>)的甲苯溶液中，加入三苯基膦(108 mg, 0.685 mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.61 g, 10.3 mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(240 mg, 0.342 mmol)和苯酚钾(1.92 g, 14.6 mmol)。将反应混合物在50 ℃下搅拌4小时。在混合物中产生了化合物(XIII)，没有分离。将混合物冷却至室温，加入乙醇(10 mL)和水(5 mL)，接着加入四(三苯基膦)钯(0)(495 mg, 0.428 mmol)、碳酸钾(4.73 g, 34.2 mmol)和2-溴-5-氯苯甲醛(1.88 g, 8.56 mmol)。反应混合物在80℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，并在水(50 mL)和甲苯(50 mL)之间分配。
将有机相分离，用水(50 mL)两次然后用盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发至干。剩余物通过柱色谱进行了纯化，用80:1的正庚烷：EtOAc的混合物洗脱，得到化合物(XIV)(1.66 g, 74%)，为橙色油。
1H NMR (600 MHz, CDC13) δΗ 5.28 (d, 1H, J=.5 Hz), 6.00 (d, 1H, J= 0.5 Hz), 7.30 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.56 (dd, 1H； J= 2.5, 8.0 Hz), 7.96 (d, 1H, J= 2.5 Hz)；13C NMR (150 MHz, CDC13) δC 118.7, 126.6 (t, J=24.0 Hz), 127.5, 128.2 (t, J = 24.0 Hz), 128.4 (t, J = 24.0 Hz), 132.5, 133.7, 134.7, 135.7, 140.3, 143.9, 144.8, 190.8；LC-MS (APPI):m/e对于C15H7D5C1O [M+H]+计算值为248.1, 实测值为248.1。
(S)-6-氯-3-苯基(d 5)-茚满-1-酮(XV)(Kundu, K.；McCullagh, J. V.；Morehead, A. T. Jr. J. 　 Am. 　 Chem. 　 Soc. 2005, 127, 16042-16043；在此以其整体引入作为参考)。
在室温下，将氢气在氮气流溢的((R)-(2,2'-双(二苯基膦基-1,1'-联萘)(双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐(37 mg, 0.0404 mmol)的丙酮(7.5 mL)溶液中鼓泡10分钟，在此期间，溶液的颜色从橙色变为更多的棕红色。将含该溶液的烧瓶随后用N2气简短地冲洗。然后在室温下加入(XIV)(526 mg, 2.02 mmol, 纯度(LC-MS): 95%)的丙酮(7.5 mL)溶液。反应混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物与硅胶混合，在真空下蒸发至干。将获得的材料装载到硅胶柱上，用10:1的正庚烷:EtOAc的混合物洗脱产物，得到固体化合物(XV)(495 mg, 96%, 96.0% ee)。
1H NMR (500 MHz, CDC13) δΗ 2.72 (dd, 1H , J= 4.0, 19.5 Hz), 3.27 (dd, 1H, J = 8.0, 19.5 Hz), 4.55 (dd, 1H, J= 4.0, 8.0 Hz), 7.21 (d, 1H；J= 8.0 Hz), 7.52 (dd, 1H, J= 2.0, 8.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J= 2.0 Hz)；13C NMR (125 MHz, CDC13) δC 44.0, 47.2, 123.2, 126.8 (t, J= 24.0 Hz), 127.3 (t, J= 24.0 Hz), 128.7 (t, J= 24.0 Hz), 134.4, 135.1, 138.2, 142.9, 156.0, 206.4；LC-MS (APPI): m/e对于C15H7D5C1O [M+H]+计算值为248.1, 实测值为247.6。
(S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-酮(XVIII)的合成(方案15)。
方案15. 化合物(XVIII)的合成。
Figure 71648DEST_PATH_IMAGE038
(E)-1-(5-氯-2-羟基苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮(XVI):
向冰冷却的氢氧化钠(2.34 g, 58.6 mmol)的水(17.0 mL)溶液中，加入苯甲醛(0.746g, 7.03 mmol)，然后加入5-氯-2-羟基苯乙酮(1.00 g, 5.86 mmol)的甲醇(17.0 mL)溶液。让将反应混合物升温至室温，并将其搅拌24小时。通过真空蒸发除去大量有机溶剂。水性剩余物用EtOAc(3 x 30 mL)萃取。合并的萃取液用水(50 mL)和盐水(50 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空蒸发至干。将剩余物溶于最小体积的CH2C12，并加入正戊烷，导致沉淀。将得到的悬浮液过滤，沉淀用少的冷戊烷洗涤，并在真空中干燥，得到橙色固体的化合物(XVI)(695 mg, 46%)。
1H NMR (500 MHz, CDC13) δΗ 6.22 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 6.80 (dd, 1H, J= 3.0, 9.0 Hz), 7.33 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.38-7.42 (m, 4H), 7.60 (d, 2H, J= 7.5 Hz)；8.63 (d, 1H , J = 16.0 Hz)；13C NMR (125 MHz, CDC13) δC 110.6, 125.2, 127.8, 128.1, 128.8, 128.9, 129.4,129.6, 1'33.0, 136.4, 137.1, 174.5, 188.2。
三氟甲磺酸4-氯-2-((E)-(3-苯基-丙烯酰基))-苯基酯(XVII):
向化合物(XVI)(517 mg, 2.00 mmol)于CH2C12 (10.0 mL)的溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(697 μL, 4.00 mmol)。在0℃滴加入三氟甲磺酸酐(437 μL, 2.60 mmol)。反应混合物在0℃搅拌45分钟。加入饱和NH4C1水溶液(5 mL)和水(10 mL)，并将混合物搅拌5分钟。将有机相分离，水相用CH2C12(10 mL)萃取。合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤并真空下蒸发至干。将剩余物用柱色谱纯化，用4:1正庚烷:EtOAc洗脱，得到油状物(XVII)(757 mg, 97%)。
1H NMR (500 MHz, CDC13) δH 7.16 (d, 1H, J= 16.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.57 (dd, 1H, J= 2.5, 9.0 Hz), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.69 (d, 1H, 16.0 Hz), 7.72 (d, 1H, J= 2.5 Hz)；13C NMR (125 MHz, CDC13) δC 124.1, 124.2, 129.0, 129.2,130.7, 131.5, 132.8, 134.1, 134.6, 145.2, 147.8, 188.4。
(S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-酮(XVIII)(Minatti, A.；Zheng, X.；Buchwald, S. L. J. 　 Org. 　 Chem. 2007, 72, 9253-9258；在此以其整体引入作为参考)。
在室温下向化合物(XVII)(195 mg, 0.500 mmol)于DMF (2.0 mL)的溶液中，加入质子海绵(214 mg, 1.00 mmol)、乙酸钯(6 mg, 0.025 mmol)和(R)-3,5-XylMeOBIPHEP (35 mg, 0.05 mmol)。将反应混合物在85 ℃搅拌45小时。将混合物冷却至室温，并用TBME(15 mL)稀释。该混合物用水(3 x 20 mL)洗涤3次，将有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发至干。剩余物经受柱色谱法，用10:1正庚烷:EtOAc洗脱，得到化合物(XVII)(94 mg, 77%>, 64.0% ee)。
1H NMR (600 MHz, CDC13) δΗ 2.71 (dd, 1H, J= 4.0, 19.5 Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 8.0, 19.5 Hz), 4.54 (dd, 1H, J= 4.0, 8.0 Hz), 7.10 (d, 2H, J= 7.0 Hz), 7.20 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.25 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.31 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 7.50 (dd, 1H, J= 2.0, 8.0 Hz), 7.75 (d, 2H, J= 2.0 Hz)；13C NMR (150 MHz, CDC13) δC 44.1, 47.2, 123.3, 127.3, 127.6, 128.3, 129.1, 134.4, 135.2, 138.3, 143.1, 156.1, 204.5。
通过再沉淀的化合物(XVIII)的对映体富集
化合物(XVII)(940 mg, 3.87 mmol, 96% ee)溶于最小体积的沸腾的乙醇。(99%> v/v)。通过将含该溶液的玻璃烧瓶放在空气中，让所得溶液慢慢冷却至室温。将形成的沉淀从溶液中滤出，得到化合物(XVIII)(700 mg, 99.9%> ee, 74%)。可以通过在冰箱中(－8℃)冷却滤液获得第二批的化合物(XVIII)，得到化合物(XVIII)(80 mg, 98.6% ee, 9%)。
化合物(XVIII)的分析数据(NMR和LC-MS)与上述报道的相同。
实施例 14 ：化合物(IV)的大规模化生产。
以下方法已被开发用于大规模化生产化合物(IV)的酒石酸盐。
方案16: 消旋-反式-1-(6-氯-3-苯基(d 5)-茚满-1-基)-3,3-二甲基-哌嗪马来酸盐的合成。
Figure 971470DEST_PATH_IMAGE039
操作程序:
1. ) 将2.01 kg(16.9 mol)亚硫酰氯和7.2 kg四氢呋喃混合，并将反应冷却到10-15℃
2. ) 缓慢地加入2.76 kg(11.1 mol)(XXII)于7.2 kg THF的溶液，完成后加入5.9 kg四氢呋喃
3. ) 在15℃搅拌反应约90小时
4. ) 将16.7 kg水冷却至11℃，并缓慢加入到反应中，然后缓慢地加入 7.8kg 27.7%氢氧化钠水溶液，随后加入10 kg乙酸乙酯
5. ) 搅拌混合物20-40分钟
6. ) 分离各相，将有机相减少到大约6L的体积
7. ) 加入16 kg甲基异丁基酮，并将体积减少到大约8 L
8. ) 加入1.58 kg(11.4 mol)碳酸钾、1.69 kg(14.8 mol) 2,2-二甲基哌嗪和13.6 kg甲基异丁基酮
9. ) 将反应在90-95℃搅拌35小时
10. ) 在冷却至室温后，加入11 kg水，将混合物搅拌30- 60分钟
11. ) 分离各相。加入13.7 kg水到有机相中，并将混合物慢慢搅拌30- 60分钟
12. ) 分离各相，将有机相彻底(blank)过滤
13. ) 加入5 kg甲基异丁基酮、7.8 kg水和5.9 kg 36%氯化氢水溶液，并将该混合物在50℃搅拌30- 60分钟
14. ) 分离各相。加入8 kg甲基异丁基酮到水相中，将混合物冷却至10-15℃
15. ) 向混合物中缓慢地加入3.5 kg甲基异丁基酮和7.8 kg 25%氨水的混合物，并在20-25℃搅拌反应60- 90分钟
16. ) 分离各相，有机相用10.5 kg水洗涤
17. ) 将有机相减少到8L
18. ) 加入1.19 kg(10.25 mol)马来酸和9 kg甲基异丁基酮，然后将该反应加热至75－80℃
19. ) 在冷却至10-15℃后，将沉淀滤出并用10 kg甲基异丁基酮洗涤
20. ) 固体在真空烘箱中50℃干燥约20小时，得到3.47 kg(68%产率)(XXV)的马来酸盐。
(XXV)马来酸盐的NM数据:
1H-NMR (dmso-d6, 600 MHz, ppm): 8.60 (bs, 2H, 马来酸), 7.39 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=8.0 Hz, J=1.8 Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.04 (s, 2H, 马来酸), 4.56 (dd, 1H, J=8.1 Hz, J=4.9 Hz), 4.48 (dd, 1H, J=8.6 Hz, J=6.2 Hz), 3.37 (bs, 1H), 3.16 (bs, 2H), 2.77 (bs, 1H), 2.58-2.50 (m, 3H), 2.31 (d, 1H, J=12.0 Hz), 2.12 (ddd, 1H, J=13.8 Hz, J=8.0 Hz, J=6.0 Hz), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。
方案17: 消旋-反式-1-(6-氯-3-苯基(d5 )-茚满-1-基)-1(d3 ),2,2-三甲基-哌嗪琥珀酸盐的合成。
Figure 724532DEST_PATH_IMAGE040
操作程序:
1. ) 将1.1 kg(2.38 mol)(XXV)马来酸盐、11 L甲基叔丁基醚、1.8 L水和1 L 25%氨水搅拌1-2小时
2. ) 分离各相，有机相用2 L水洗涤2次
3. ) 将254 g(3.85 mol) 85%氢氧化钾水溶液和1.5 L水的溶液加入到有机相中，随后加入450 g(3.11 mol)甲基(d3)碘(CD3I)
4. ) 在20-25℃搅拌反应16 -24小时
5. ) 加入2 L水，并将该沉淀的副产物滤出
6. ) 将0.8 L水和0.2 L 25%氨水加入到滤液中，并将该混合物搅拌20-40分钟
7. ) 分离各相，有机相用2 L水洗涤
8. ) 分离各相，将38 g(0.48 mol)乙酰氯加入到有机相，搅拌20-40分钟
9. ) 加入0.8 L水和0.2 L 25%氨水，并将该混合物搅拌20-40分钟
10. ) 分离各相，有机相用2 L水洗涤
11. ) 将有机相减少至干，加入丙酮，
12. ) 加入225 g(1.91 mol)琥珀酸和丙酮，以使反应容积为约6-6.5 L
13. ) 将反应加热回流，然后冷却至5-10℃
14. ) 将沉淀物滤出，并用1L丙酮洗涤
15. ) 固体在真空烘箱中50℃干燥16小时以上，得到630 g(55%产率)(XXVII)的琥珀酸盐。
(XXVII)琥珀酸盐的NMR数据:
1H-NMR (dmso-d6, 600 MHz, ppm): 7.33 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.26 (dd, 1H, J=8.1 Hz, J=2.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.46 (dd, 1H, J=8.0 Hz, J=5.1 Hz), 4.46 (dd, 1H, J=8.8 Hz, J=5.8 Hz), 2.65-2.56 (m, 4H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.37 (s, 4H, 琥珀酸), 2.31 (bs, 1H), 2.13 (d, 1H, J=10.9 Hz), 2.02 (ddd, 1H, J=13.7 Hz, J=7.8 Hz, J=6.0 Hz), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。
方案18: 4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基(d 5)-茚满-1-基)-1(d 3),2,2-三甲基-哌嗪L(+)-酒石酸盐的合成。
Figure 26200DEST_PATH_IMAGE041
操作程序:
1. ) 将1.0 kg(2.08 mol)(XXVII)琥珀酸盐、8 L乙酸乙酯、2L水和1L 25%氨水搅拌0.5-1小时
2. ) 分离各相，有机相用2 L水洗涤
3. ) 将有机相减少到大约1.5 L
4. ) 加入10 L丙酮和312 g(2.08 mol) L(+)-酒石酸
5. ) 将反应温热至回流，然后冷却至5-10℃
6. ) 将沉淀滤出，用1.2 L丙酮洗涤
7. ) 再装入湿滤饼，加入11 L无水乙醇
8. ) 将反应温热至回流，然后冷却至5-10℃
9. ) 将沉淀物滤出，用1.2 L无水乙醇洗涤
10.) 固体在真空烘箱中50℃干燥16小时以上，得到395 g(37%产率)(IV)的L(+)-酒石酸盐。
(IV) L(+)-酒石酸盐的NMR数据:
1H-NMR (dmso-d6, 600 MHz, ppm): 7.36 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.96 (d, 1H, J=8.2 Hz), 4.50 (dd, 1H, J=8.0 Hz, J=5.1 Hz), 4.45 (dd, 1H, J=8.5 Hz, J=5.8 Hz), 4.07 (s, 2H, 酒石酸盐), 2.95 (bs, 1H), 2.77 (bs, 1H), 2.61-2.50 (m, 3H), 2.31 (d, 1H, J=11.7 Hz), 2.04 (ddd, 1H, J=13.7 Hz, J=7.8 Hz, J=6.0 Hz) 1.21 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
实施例 15:　化合物(IV)盐的物理化学特性。
化合物 (IV) 的 pKa 和 logP/D
通过使用MeOH作为共溶剂，离子强度为0.16的碱电位滴定法，测定了pKa。以常规方法从低到高的pH值对样品的相同溶液进行了三个系列的3次重复滴定，并根据各自的这些滴定，通过减去空白创建了不同的曲线。根据不同的曲线，计算了在各种MeOH:水比率的表观pKa-值，通过外推至零甲醇含量，确定了pKa值。
较低的pKa值太低而无法通过电位滴定法测定，因此只有数据下至～3才被可靠地发现。高的pKa被确定为8.9 + 0.1。
在使用MeOH作为共溶剂，离子强度为0.16的碱滴定法期间，通过浸入探针吸收光谱法(Dip Probe Absorption Spectroscopy)检测，测定了较低的pKa。吸收光谱作为离子化函数的变化用来计算pKa-值。从低到高的pH值对样品的相同溶液进行了两个系列的3次重复滴定，用光敏二极管阵列作为额外的检测。通过目标因子分析吸收光谱的变化，计算了在各种MeOH:水比率的表观pKa-值，通过外推至零甲醇含量，确定了pKa值。
结果: 较低的pKa被确定为2.5+ 0.1。
通过在27℃和离子强度约0.16时滴定，测定了logD测线。从低到高的pH值对相同样品的溶液进行了系列的3次重复滴定。第一次滴定在少量的正辛醇存在于溶液中进行，第二次和第三次以渐增量进行。
根据各自的这些滴定，通过减去空白创建了不同的曲线，并根据这些不同的曲线，计算了表观pKa值(p0Ka)。根据表观pKa值对正辛醇:水比率的变化(ΔpΚα)结合真实的pKa值，计算了LogP值，推导了LogD测线。测定了以下值：Log P = 5.4+ 0.4和Log D7.4 = 3.9+ 0.4。
通过 DSC 测定的熔点
用差示扫描量热法(DSC)，使用TA仪器DSC Q1000，5°/分钟加热样品，测定了化合物(IV)的(R,R)-酒石酸氢盐的熔点。将样品放在有冲压小孔的覆盖的盘内。
熔化的特征在于熔化吸热的起始和峰温度，根据峰面积计算了熔融焓。基于DSC热谱图，发现了起始温度 187.4℃和最大峰值189.4℃。熔融焓为96 J/g，相应于49 kJ/mol，然而，热谱图表明熔化在分解下发生，这意味焓可能包含不是熔化的能量。
溶解度
在水溶液中和在环糊精中测量了化合物(IV)的(R,R)-酒石酸氢盐的溶解度，结果如下(表5):
Figure 324457DEST_PATH_IMAGE042
。
多晶型
已分离出一种酒石酸盐的无溶剂结晶形式。这种形式的XRPD示于图18中，并在本文中指定为“多晶型A”。
化合物(IV)的盐
通过从99% EtOH中沉淀化合物(IV)，制备了四种盐。
下表(表6)中给出了分析数据。
Figure 711576DEST_PATH_IMAGE043
Figure 81378DEST_PATH_IMAGE044
虽然已在前面的说明性实施方案中描述和举例说明了本发明，但应理解，仅仅通过实施例的方式给出了本公开内容，可以做出实施本发明细节的许多变化，而没有脱离本发明的精神和范围，它仅由所附的权利要求所限定。所公开实施方案的特征可以在本发明的精神和范围内以各种方式组合和/或重新安排，以产生也落在本发明范围内的进一步的实施方案。本领域技术人员将认识到，或者至多使用常规实验能够确定许多等同于本文具体描述的具体实施方案。这样等同的实施方案旨在涵盖在所附权利要求的范围内。

Claims (43)

1. 式Y的化合物:
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，
R1 - R10独立地为氢或氘，其中R1-R10至少一个包括至少约50％的氘，或其药学上可接受的酸加成盐。
2. 权利要求1的化合物，其中R6-R10各自是氘。
3. 权利要求2的化合物，其中R3-R5各自是氢。
4. 权利要求2的化合物，其中R3-R5各自是氘。
5. 权利要求3的化合物，其中所述化合物是
Figure DEST_PATH_IMAGE004
(lR,3S)-(II)。
6. 权利要求3的化合物，其中所述化合物是
Figure DEST_PATH_IMAGE006
(lR,3S)-(VII)。
7. 权利要求4的化合物，其中所述化合物是
Figure DEST_PATH_IMAGE008
(lR,3S)-(IV)。
8. 权利要求4的化合物，其中所述化合物是(lR,3S)-(VI)。
9. 权利要求1的化合物，其中R1和R2各自是氘。
10. 权利要求9的化合物，其中R3-R5各自是氘。
11. 权利要求9的化合物，其中R3-R5各自是氢。
12. 权利要求10的化合物，其中所述化合物是(lR,3S)-(V)。
13. 权利要求11的化合物，其中所述化合物是
Figure DEST_PATH_IMAGE014
(lR,3S)-(III)。
14. 权利要求1-13任一的化合物，其中至少约85％的化合物在指定为氘的各位置具有氘原子，且未指定为氘的任何原子是以其约天然同位素丰度存在的。
15. 权利要求1-14任一的化合物，其中至少约90％的化合物在指定为氘的各位置具有氘原子，且未指定为氘的任何原子是以其约天然同位素丰度存在的。
16. 权利要求1的化合物，其中所述化合物是
Figure DEST_PATH_IMAGE016
(lR,3S)-(IV)的酒石酸氢盐。
17. 权利要求16的化合物，其中所述化合物以多晶型A存在，并具有如图18所示的XRPD衍射图型。
18. 权利要求16的化合物，其中至少约85％的化合物在指定为氘的各位置具有氘原子，且未指定为氘的任何原子是以其约天然同位素丰度存在的。
19. 药物组合物，其包括权利要求1至18任一的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
20. 权利要求19的药物组合物，其中所述化合物是
Figure DEST_PATH_IMAGE018
(lR,3S)-(IV)的酒石酸氢盐。
21. 权利要求19或20的药物组合物，其中所述载体包括在水中的羟丙基-β-环糊精，和其中至少约85％的化合物在指定为氘的各位置具有氘原子，且未指定为氘的任何原子是以其约天然同位素丰度存在的。
22. 权利要求1-18任一的化合物、或权利要求19-21任一的组合物在治疗精神病、涉及精神病症状的其它疾病、精神病性障碍或呈现精神病性症状的疾病中的用途。
23. 权利要求1-18任一的化合物、或权利要求19-21任一的组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗精神病、涉及精神病症状的其它疾病、精神病性障碍或呈现精神病性症状的疾病。
24. 根据权利要求22或23的用途，其中精神病、涉及精神病症状的疾病是精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、双相情感障碍、或双相情感障碍中的躁狂。
25. 根据权利要求22-24任一的用途，其进一步包括选自舍吲哚、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齐拉西酮和奥沙奈坦中的化合物。
26. 根据权利要求22-24任一的用途，其中所述精神病或涉及精神病症状的疾病是精神分裂症。
27. 根据权利要求22-26任一的用途，其中所述精神病或涉及精神病症状的疾病是精神分裂症，其中药物组合物包括有效量的
Figure DEST_PATH_IMAGE020
(lR,3S)-(IV)酒石酸氢盐和在水中的羟丙基-β-环糊精，和其中至少约85％的(IV)在指定为氘的各位置具有氘原子，且未指定为氘的任何原子是以其约天然同位素丰度存在的。
28. 治疗精神病、涉及精神病症状的其它疾病、精神病性障碍或呈现精神病性症状的疾病的方法，其包括给有需要的受试者施用有效量的权利要求1-18的化合物、或权利要求18-20任一的组合物。
29. 权利要求28的方法，其中所述精神病或涉及精神病症状的疾病是精神分裂症。
30. 权利要求28或29的方法，其进一步包括施用一种或多种精神抑制剂。
31. 权利要求30的方法，其中精神抑制剂选自舍吲哚、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齐拉西酮和奥沙奈坦。
32. 权利要求28-31任一的方法，其中所述化合物或组合物包括
Figure DEST_PATH_IMAGE022
(lR,3S)-(IV)的酒石酸氢盐。
33. 权利要求28-32任一的方法，其中至少约85％的化合物在指定为氘的各位置具有氘原子，且未指定为氘的任何原子是以其约天然同位素丰度存在的。
34. 权利要求28-33任一的方法，其中所述组合物包括在水中的羟丙基-β-环糊精。
35. 在有需要的受试者中治疗精神分裂症的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包括有效量的
Figure DEST_PATH_IMAGE024
(lR,3S)-(IV)酒石酸氢盐和在水中的羟丙基-β-环糊精，和其中至少约85％的(IV)在指定为氘的各位置具有氘原子，且未指定为氘的任何原子是以其约天然同位素丰度存在的。
36. 式
Figure DEST_PATH_IMAGE026
(S)-(XV)的化合物。
37. 化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE028
(S)-(XV)的制备方法，其包括用[(S)-BINAP]Rh(I)BF4处理化合物(XIV)。
38. 权利要求37的方法，其中[(S)-BINAP]Rh(I)BF4是用催化剂量的。
39. 化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE030
(XIV)的制备方法，其包括a) 用双(频哪醇合)二硼处理
Figure DEST_PATH_IMAGE032
(XII)，和b)用2-溴-5-氯苯甲醛处理。
40. 权利要求39的方法，其中用双(频哪醇合)二硼处理
Figure DEST_PATH_IMAGE034
(XII)还包括添加Pd(II)。
41. 权利要求40的方法，其中用2-溴-5-氯苯甲醛处理还包括添加Pd(0)。
42. 化合物(lR,3S)-(IV)酒石酸盐的制备方法，其包括用L-(+)-酒石酸处理消旋的反式-l-(6-氯-3-苯基(d 5)-茚满-l-基)-l(d 3),2,2-三甲基-哌嗪。
43. 权利要求42的方法，其中消旋的反式-l-(6-氯-3-苯基(d5 )-茚满-l-基)-l(d3 ),2,2-三甲基-哌嗪是由其相应的琥珀酸盐生成的。
CN201280029731.8A 2011-06-20 2012-06-19 用于治疗精神分裂症的氘化的1-哌嗪子基-3-苯基-茚满 Active CN103649019B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161498651P 2011-06-20 2011-06-20
US61/498,651 2011-06-20
US61/498651 2011-06-20
US201161537103P 2011-09-21 2011-09-21
US61/537103 2011-09-21
US61/537,103 2011-09-21
PCT/IB2012/001386 WO2012176066A1 (en) 2011-06-20 2012-06-19 Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103649019A true CN103649019A (zh) 2014-03-19
CN103649019B CN103649019B (zh) 2015-09-16

Family

ID=46682855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280029731.8A Active CN103649019B (zh) 2011-06-20 2012-06-19 用于治疗精神分裂症的氘化的1-哌嗪子基-3-苯基-茚满

Country Status (40)

Country Link
US (8) US8575174B2 (zh)
EP (4) EP2720989B1 (zh)
JP (1) JP5668177B2 (zh)
KR (2) KR101939546B1 (zh)
CN (1) CN103649019B (zh)
AP (1) AP3310A (zh)
AR (1) AR086987A1 (zh)
AU (1) AU2012273657B2 (zh)
BR (1) BR112013031702B1 (zh)
CA (1) CA2837820C (zh)
CL (1) CL2013003646A1 (zh)
CO (1) CO6821965A2 (zh)
CR (1) CR20130654A (zh)
CY (2) CY1118158T1 (zh)
DK (2) DK2720989T3 (zh)
DO (1) DOP2013000305A (zh)
EA (1) EA024651B1 (zh)
EC (1) ECSP14013155A (zh)
ES (3) ES2601213T3 (zh)
GE (1) GEP201706655B (zh)
GT (1) GT201300304A (zh)
HK (1) HK1197228A1 (zh)
HR (2) HRP20161348T1 (zh)
HU (2) HUE030883T2 (zh)
IL (1) IL229640B (zh)
JO (1) JO3128B1 (zh)
LT (2) LT3135656T (zh)
MA (1) MA35268B1 (zh)
MD (1) MD4538C1 (zh)
ME (2) ME03375B (zh)
MX (1) MX339552B (zh)
MY (1) MY196998A (zh)
PE (2) PE20141113A1 (zh)
PL (2) PL2720989T3 (zh)
PT (2) PT3135656T (zh)
RS (2) RS55304B1 (zh)
SI (2) SI3135656T1 (zh)
SM (1) SMT201600383B (zh)
TW (3) TWI659741B (zh)
WO (1) WO2012176066A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104955796A (zh) * 2012-12-19 2015-09-30 H.隆德贝克有限公司 6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮及其用途
CN113747870A (zh) * 2018-12-21 2021-12-03 泰兰生物科技有限公司 氟利色林的氘化形式和衍生物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5668177B2 (ja) 2011-06-20 2015-02-12 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 統合失調症の治療のための重水素化１−ピペラジノ−３−フェニルインダン
WO2019049918A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. INDUSTRIAL PROCESS FOR MONOALKYLATION OF PIPERIDINE NITROGEN IN PIPERIDINE DERIVATIVES WITH DEUTERATED ALKYL
CN112930341A (zh) 2018-10-29 2021-06-08 H.隆德贝克有限公司 无定形的具有式(i)的化合物和无定形的具有式(i)的化合物的盐
WO2020114853A1 (en) 2018-12-03 2020-06-11 H. Lundbeck A/S Prodrugs of 4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and 4-((1/r,3s)-6-chloro-3-(phenyl-d5)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2,2-dimethy-1-(methyl-d3)piperazine
EP3939954A4 (en) 2019-03-13 2023-01-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. METHOD FOR INTRODUCING A DEUTERED LOWER ALKYL INTO AN AMINE FRACTION OF A COMPOUND CONTAINING A SECONDARY AMINE

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993022293A1 (en) * 1992-04-28 1993-11-11 H. Lundbeck A/S 1-piperazino-1,2-dihydroindene derivatives
CN101935305A (zh) * 2003-08-18 2011-01-05 H.隆德贝克有限公司 反式-4-((1r,3s)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪及其盐的制备方法及所用中间体

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ196284A (en) 1980-02-29 1983-12-16 Kefalas As 1-piperazino-3-phenylindane derivatives:pharmaceutical compositions
GB8427125D0 (en) 1984-10-26 1984-12-05 Lundbeck & Co As H Organic compounds
WO2010037398A1 (en) 2008-10-03 2010-04-08 H. Lundbeck A/S Oral formulation
DK286990D0 (da) 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater
US6221335B1 (en) 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
KR100477070B1 (ko) * 1994-03-25 2006-04-21 이소테크니카 인코포레이티드 중수소화작용에의한의약품의효능강화법
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
BRPI0413595B8 (pt) * 2003-08-18 2021-05-25 H Lundbeck As sal de malonato, composição farmacêutica, uso de um sal de malonato, e, método de fabricação de um composto
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
MX2007009816A (es) 2005-02-16 2007-09-07 Lundbeck & Co As H Sales de tartrato y de malato de trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3- fenilindan-1-i1)-3,3-dimetilpiperazina.
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
ES2396365T3 (es) 2005-07-29 2013-02-21 Concert Pharmaceuticals Inc. Nuevos derivados de benzo[D][1,3]-dioxol deuterados como inhibidores de la recaptación de serotonina
US7863274B2 (en) 2005-07-29 2011-01-04 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterium enriched analogues of tadalafil as PDE5 inhibitors
EP1954669B1 (en) 2005-12-01 2015-07-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenethylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity
JP4986462B2 (ja) 2006-01-27 2012-07-25 シャープ株式会社 太陽電池ストリングおよびその製造方法、ならびに、その太陽電池ストリングを用いる太陽電池モジュール
TW200819426A (en) 2006-08-31 2008-05-01 Lundbeck & Co As H Novel indane compounds
WO2008128166A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds
KR20100105802A (ko) 2007-04-19 2010-09-29 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 중수소화된 모르폴리닐 화합물
JP2010529196A (ja) 2007-06-12 2010-08-26 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アザペプチド誘導体
US20090062303A1 (en) 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched ziprasidone
BRPI0912223A2 (pt) 2008-05-07 2015-10-06 Lundbeck & Co As H métodos para melhorar funcionamento cognitivo e para tratar uma doença, composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica.
WO2010062656A2 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated 2-propylpentanoic acid compounds
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
US8658236B2 (en) * 2009-08-21 2014-02-25 Deuteria Beverages, Llc Alcoholic compositions having a lowered risk of acetaldehydemia
CN102020522A (zh) * 2009-09-21 2011-04-20 陈松源 氘代药物的制备方法和应用
WO2011047315A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Subsitituted benzimidazoles
WO2011059080A1 (ja) * 2009-11-16 2011-05-19 第一三共株式会社 同位体置換されたジアミン誘導体
JP5668177B2 (ja) 2011-06-20 2015-02-12 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 統合失調症の治療のための重水素化１−ピペラジノ−３−フェニルインダン

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993022293A1 (en) * 1992-04-28 1993-11-11 H. Lundbeck A/S 1-piperazino-1,2-dihydroindene derivatives
CN101935305A (zh) * 2003-08-18 2011-01-05 H.隆德贝克有限公司 反式-4-((1r,3s)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪及其盐的制备方法及所用中间体

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104955796A (zh) * 2012-12-19 2015-09-30 H.隆德贝克有限公司 6-氯-3-(苯基-d5)-茚-1-酮及其用途
CN104955796B (zh) * 2012-12-19 2017-05-24 H.隆德贝克有限公司 6‑氯‑3‑(苯基‑d5)‑茚‑1‑酮及其用途
CN113747870A (zh) * 2018-12-21 2021-12-03 泰兰生物科技有限公司 氟利色林的氘化形式和衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
TWI659741B (zh) 2019-05-21
GT201300304A (es) 2015-01-16
BR112013031702B1 (pt) 2021-11-03
US10501427B2 (en) 2019-12-10
CR20130654A (es) 2014-03-24
JP5668177B2 (ja) 2015-02-12
BR112013031702A2 (pt) 2016-12-13
DK3135656T3 (en) 2019-04-23
EA201490045A1 (ru) 2014-07-30
US9012453B2 (en) 2015-04-21
MX2013014849A (es) 2014-03-31
ME02513B (me) 2017-02-20
PE20150928A1 (es) 2015-06-26
CO6821965A2 (es) 2013-12-31
TW201902481A (zh) 2019-01-16
AU2012273657A1 (en) 2013-12-12
EP3135656B1 (en) 2019-02-27
PE20141113A1 (es) 2014-09-25
EP2720989A1 (en) 2014-04-23
LT3135656T (lt) 2019-04-25
EP3508468A1 (en) 2019-07-10
US20160068497A1 (en) 2016-03-10
TW201722895A (zh) 2017-07-01
HUE030883T2 (en) 2017-06-28
KR101879474B1 (ko) 2018-07-17
ES2719145T3 (es) 2019-07-08
JO3128B1 (ar) 2017-09-20
US10118907B2 (en) 2018-11-06
IL229640A0 (en) 2014-01-30
AP3310A (en) 2015-06-30
PL3135656T3 (pl) 2019-07-31
PT2720989T (pt) 2016-11-07
AU2012273657B2 (en) 2016-07-21
MD4538C1 (ro) 2018-07-31
RS55304B1 (sr) 2017-03-31
LT2720989T (lt) 2016-11-25
KR101939546B1 (ko) 2019-01-16
GEP201706655B (en) 2017-04-25
EP3508468B1 (en) 2023-01-18
MY196998A (en) 2023-05-17
MD20140004A2 (en) 2014-05-31
US8575174B2 (en) 2013-11-05
RS58546B1 (sr) 2019-05-31
SI3135656T1 (sl) 2019-05-31
CA2837820C (en) 2019-02-19
CL2013003646A1 (es) 2014-07-04
KR20140041567A (ko) 2014-04-04
US20190031631A1 (en) 2019-01-31
US20200131143A1 (en) 2020-04-30
HK1197228A1 (zh) 2015-01-09
ES2601213T3 (es) 2017-02-14
SMT201600383B (it) 2017-01-10
KR20180075717A (ko) 2018-07-04
US11059798B2 (en) 2021-07-13
ECSP14013155A (es) 2014-02-28
NZ618222A (en) 2015-03-27
EP4215512A1 (en) 2023-07-26
HRP20190593T1 (hr) 2019-05-17
HRP20161348T1 (hr) 2016-12-02
US20170158650A1 (en) 2017-06-08
MA35268B1 (fr) 2014-07-03
AP2013007338A0 (en) 2013-12-31
HUE044043T2 (hu) 2019-09-30
JP2014520140A (ja) 2014-08-21
EP2720989B1 (en) 2016-08-10
US20150307458A1 (en) 2015-10-29
MD4538B1 (ro) 2017-12-31
US20120322811A1 (en) 2012-12-20
DOP2013000305A (es) 2014-02-28
US9216961B2 (en) 2015-12-22
CY1118158T1 (el) 2017-06-28
US9617231B2 (en) 2017-04-11
PL2720989T3 (pl) 2017-05-31
CN103649019B (zh) 2015-09-16
EP3135656A1 (en) 2017-03-01
SI2720989T1 (sl) 2016-11-30
US20220119362A1 (en) 2022-04-21
TWI627956B (zh) 2018-07-01
DK2720989T3 (en) 2016-11-28
AR086987A1 (es) 2014-02-05
EA024651B1 (ru) 2016-10-31
MX339552B (es) 2016-05-31
IL229640B (en) 2018-02-28
US20130281436A1 (en) 2013-10-24
WO2012176066A1 (en) 2012-12-27
TWI614234B (zh) 2018-02-11
TW201311248A (zh) 2013-03-16
ES2939477T3 (es) 2023-04-24
CY1121514T1 (el) 2020-05-29
CA2837820A1 (en) 2012-12-27
ME03375B (me) 2020-01-20
PT3135656T (pt) 2019-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103649019B (zh) 用于治疗精神分裂症的氘化的1-哌嗪子基-3-苯基-茚满
WO2019243526A1 (en) Oga inhibitor compounds
DK201500362A1 (en) Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia
OA16797A (en) Deuterated 1-Piperazino-3-Phenyl-Indanes for treatment of Schizophrenia.
NZ618222B2 (en) Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia
UA110526C2 (en) Deuterated 1-piperazino-3-phenylindanes for the treatment of schizophrenia

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20140319

Assignee: NHWA PHARMA. Corp.

Assignor: H.Lundbeck gmbh

Contract record no.: X2022990000498

Denomination of invention: Deuterated 1-piperazino-3-phenyl-indan for the treatment of schizophrenia

Granted publication date: 20150916

License type: Exclusive License

Record date: 20220811