BR112013031702B1

BR112013031702B1 - Composto 1-piperazino-3-fenil-indano deuterado, composição farmacêutica que o compreende e uso do referido composto ou da referida composição

Info

Publication number: BR112013031702B1
Application number: BR112013031702-7A
Authority: BR
Inventors: Morten Jorgensen; Peter Hongaard Andersen; Klaus Gjervig Jensen; Mette Graulund Hvenegaard; Lassina BADOLO; Mikkel Fog Jacobsen
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2011-06-20
Filing date: 2012-06-19
Publication date: 2021-11-03
Also published as: CR20130654A; TWI659741B; PL2720989T3; US20120322811A1; RS58546B1; JP2014520140A; US20220119362A1; EP3135656B1; TWI627956B; HK1197228A1; US9012453B2; SI3135656T1; EP3508468A1; US20170158650A1; AP2013007338A0; EA024651B1; US20190031631A1; MD20140004A2; AU2012273657A1; PT2720989T

Abstract

1-piperazino-3-fenil indanos deuterados para o tratamento de esquizofrenia a presente invenção diz respeito a 1-piperazino-3-fenil-indanos deuterados e sais destes com atividade em receptores de dopamina d1 e d2 bem como os receptores 5ht2 no sistema nervoso central, a medicamentos que compreendem tais compostos como ingredientes ativos, ao uso de tais compostos no tratamento de doenças no sistema nervoso central e a métodos de tratamento que compreendem a administração de tais composto.

Description

[0001] Este pedido reivindica a prioridade do Pedido Condicional U. S. N° 61/498.651, depositado em 20 de junho de 2011 e 61/537.103, depositado em 21 de setembro de 2011, cuja totalidade de cada um é incorporada aqui por referência.

[0002] Todas as patentes, pedidos de patente e publicações citadas aqui são, desse modo, incorporadas por referência em sua totalidade. As divulgações destas publicações em suas totalidades são incorporadas, deste modo, por referência neste pedido a fim de descrever mais totalmente a declaração da técnica como conhecido por aqueles habilitados na técnica deste a partir da técnica descrita e reivindicada aqui.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0003] A presente invenção diz respeito a 1-piperazino-3-fenil-indanos deuterados e sais destes com atividade em receptores de dopamina D1 e D2 bem como os receptores de serotonina 5HT2 no sistema nervoso central, a medicamentos que compreendem tais compostos como ingredientes ativos e ao uso de tais compostos no tratamento de doenças no sistema nervoso central.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0004] Por todo este pedido, várias publicações são referidas no total. As divulgações destas publicações são, deste modo, incorporadas por referência neste pedido para descrever mais totalmente a declaração da técnica à qual esta invenção pertence.

[0005] 4-((1R,3S)-6-Cloro-3-fenil-indan-1-il)-1,2,2-trimetil-piperazina e sais destes, composições farmacêuticas contendo estes sais e o uso médico destas, incluindo tratamento de esquizofrenia ou outras doenças que envolvem sintomas psicóticos, são divulgados no WO2005/016900. 4-((1R,3S)-6-Cloro-3- fenil-indan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina tem a fórmula geral (X), referida a seguir como o composto (X)

[0006] O EP 638 073 cita um grupo de trans isômeros de 3-aril-1-(1- piperazinil)indanos substituídos na posição 2 e/ou 3 do anel de piperazina. Os compostos são descritos como tendo afinidade alta quanto aos receptores de dopamina D1 e D2 e os receptores de 5-HT 2 e são sugeridos serem úteis para o tratamento de diversas doenças no sistema nervoso central, incluindo esquizofrenia.

[0007] O enantiômero da fórmula (X) acima foi descrito por Bogeso et al. em J. Med. Chem., 1995, 38, páginas 4380 a 4392, na forma do sal fumarato, ver tabela 5, composto (-)-38. Esta publicação conclui que o (-)-enantiômero do composto 38 é um antagonista D1/D2 potente que mostra alguma seletividade de D1 in vitro. O composto também é descrito como um antagonista de 5-HT2 potente. Também é mencionado que o composto não induz a catalepsia em ratos.

[0008] A etiologia da esquizofrenia não é conhecida, mas a hipótese de dopamina de esquizofrenia (Carlsson, Am. J. Psychiatry 1978, 135, 164-173), formulada no início dos anos 1960, forneceu uma estrutura teórica para o entendimento dos mecanismos biológicos subordinados a este distúrbio. Nesta forma mais simples, a hipótese de dopamina estabelece que a esquizofrenia está associada com um estado hiperdopaminérgico, uma noção que é suportada pelo fato que todos os medicamentos antipsicóticos no mercado hoje exercem algum antagonismo de receptor de dopamina D2 (Seeman Science and Medicine 1995, 2, 28-37). Entretanto, visto que é geralmente aceito que o antagonismo de receptores de dopamina D2 nas regiões límbicas do cérebro desempenham um papel chave no tratamento de sintomas positivos de esquizofrenia, o bloqueio dos receptores D2 em regiões estriatais causa sintomas extrapiramidais (EPS). Como descrito no EP 638 073 um perfil de inibição de receptor de dopamina D1/D2 misto foi observado com alguns compostos denominados compostos antipsicóticos "atípicos", em particular, com clozapina (8-cloro-11-(4- metilpiperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina), usado no tratamento de pacientes esquizofrênicos.

[0009] Os antagonistas D1 seletivos adicionais foram conectados com o tratamento de distúrbios do sono e abuso de álcool (D.N. Eder, Current Opinion in lnvestigational Drugs, 2002 3(2):284-288).

[0010] A dopamina também pode desempenhar um papel importante na etiologia de distúrbios afetivos (P. Willner, Brain. Res. Rev. 1983, 6, 211-224, 225-236 e 237-246; Bogeso et al, J. Med. Chem., 1985, 28, 1817-1828).

[0011] No EP 638 073 é descrito com os compostos tendo afinidade com os receptores de 5-HT2, em particular, antagonistas do receptor de 5-HT2A, foram sugeridos para o tratamento de doenças diferentes, tais como esquizofrenia incluindo os sintomas negativos em pacientes esquizofrênicos, depressão, ansiedade, distúrbio do sono, ataques de enxaqueca e parkinsonismo induzido neuroléptico. O antagonista do receptor de 5-HT2A também foi sugerido reduzir a incidência de efeitos colaterais extrapiramidais induzidos por neurolépticos clássicos (Balsara et al. Psychopharmacology 1979, 62, 67-69).

[0012] Uma substituição isotópica de um ou mais átomos de hidrogênio (H) por átomos de deutério (D) em um composto pode dar origem a um efeito de isótopo cinético que pode influenciar a taxa de reação, por exemplo, metabolismo do composto. Este é, particularmente, o caso quando a substituição isotópica está em uma ligação química que é quebrada ou formada em uma etapa limitadora de taxa. Em um tal caso, a mudança é denominada um efeito de isótopo primário. Quando as substituições isotópicas não estão envolvidas em uma ou mais ligações que são quebradas, uma mudança de taxa menor, denominada o efeito de isótopo secundário pode ser observada.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0013] A presente invenção fornece compostos em que um ou mais átomos de hidrogênio (H) em um ou mais dos locais metabólicos M1, M2 e M3 do Composto (X) foi substituído por átomos de deutério (D).

[0014] Em um aspecto, a invenção fornece um composto da fórmula Y:

em que, R1 a R10 são, independentemente, hidrogênio ou deutério e em que pelo menos um de R1 a R10 compreende pelo menos cerca de 50% de deutério ou um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável deste.

[0015] Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da fórmula (Y) e um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0016] Em um outro aspecto, a invenção fornece os usos de um composto da fórmula (Y) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (Y) no tratamento de psicose, outras doenças que envolvem sintomas psicóticos, distúrbios ou doenças psicóticas que apresentam-se com sintomas psicóticos.

[0017] Ainda, em um outro aspecto, a invenção fornece a fabricação de um medicamento que compreende um composto da fórmula (Y) para o tratamento de psicose, outras doenças que envolvem sintomas psicóticos, distúrbios ou doenças psicóticas que apresentam-se com sintomas psicóticos.

[0018] Ainda, em um outro aspecto, a invenção fornece métodos de tratar a psicose, outras doenças que envolvem sintomas psicóticos, distúrbios ou doenças psicóticas que apresentam-se com sintomas psicóticos que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (Y) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (Y) a um paciente em necessidade deste.

[0019] Ainda, em um outro aspecto, a invenção fornece um composto da fórmula

[0020] Ainda, em um outro aspecto, a invenção fornece um processo para a preparação do composto

(S)-(XV) que compreende tratar o composto (XIV) com [(S)-BINAP]Rh(I)F4.

[0021] Ainda, em um outro aspecto, a invenção fornece um processo para a preparação do composto (1R,3S)-(IV) tartarato que compreende, tratamento de trans-1-(6-cloro-3- fenil(d5)-indan-1-il)-1(d3), 2, 2-trimetil-piperazina racêmica com ácido L-(+)-tartárico.

[0022] Ainda, outros objetivos e vantagens da invenção tornar-se-ão evidentes para aqueles habilitados na técnica a partir da divulgação neste, que é simplesmente ilustrativa e não restritiva. Desta maneira, outras formas de realização serão reconhecidas pelo técnico habilitado divergindo do espírito e escopo da invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0023] A FIG. 1 mostra locais metabólicos principais do Composto (X).

[0024] A FIG. 2 mostra o Composto (I) e o Composto (XI), cada um como o (1R,3S)- enantiômero.

[0025] A FIG. 3 mostra os espectros de RMN do Composto (lI) e Composto (V). As regiões selecionadas dos espectros de 13C RMN desligadas do próton e desligadas de próton e deutério do Composto (II) [Fig. 3A] e Composto (V) [Fig. 3B]são mostradas.

[0026] A FIG. 4 mostra o espectro de massa do Composto (IV).

[0027] A FIG. 5 mostra a formação do Composto de metabólito (XI) pelo metabolismo do Composto (X) e Composto (I) (0,1 microM) em hepatócitos caninos criopreservados (n = 2 as barras representam os resultados máximo e mínimo).

[0028] A FIG. 6 mostra a formação do Composto de metabólito (XI) pelo metabolismo do Composto (X) e Composto (I) (1 microM) em hepatócitos caninos criopreservados (n = 2 as barras representam os resultados máximo e mínimo).

[0029] A FIG. 7 mostra a formação do metabólito desmetila pelo metabolismo do Composto (II), (IV) e (X) (1 micro M) em microssomos do fígado humano (n = 3, as barras representam desvio padrão).

[0030] A FIG. 8 mostra a formação do metabólito desmetila pelo metabolismo do Composto (II), (IV) e (X) (10 micro M) em microssomos do fígado humano (n = 3, as barras representam desvio padrão).

[0031] A FIG. 9 mostra a formação do metabólito desmetila pelo metabolismo do Composto (III) (10 micro M) em microssomos do fígado humano (n = 3, as barras representam desvio padrão).

[0032] A FIG. 10 mostra a formação do metabólito desmetila pelo metabolismo do Composto (V) (10 micro M) em microssomos do fígado humano (n = 3, as barras representam desvio padrão).

[0033] A FIG. 11 mostra a formação do metabólito desmetila pelo metabolismo do Composto (VI) (10 micro M) em microssomos do fígado humano (n = 3, as barras representam desvio padrão).

[0034] A FIG. 12 mostra a formação do metabólito desmetila pelo metabolismo do Composto (VII) (10 micro M) em microssomos do fígado humano (n = 3, as barras representam desvio padrão).

[0035] A FIG. 13 mostra a estrutura química dos compostos (I)-(VII), (X)-(XI) e (XIX)- (XXI).

[0036] A FIG. 14 mostra a formação do metabólito desmetila pelo metabolismo do Composto (II) e (X) (10 micro M) pelo fígado humano recombinante CYP2C19 (n = 3, o desvio padrão).

[0037] A FIG. 15 mostra a formação do metabólito desmetila pelo metabolismo do Composto (IV) e Composto (X) (1 micro M) pelo fígado humano recombinante CYP2C19 (n = 3, as barras representam desvio padrão).

[0038] A FIG. 16 mostra a Hiper atividade induzida por PCP em camundongos para o composto (IV).

[0039] A FIG. 17 mostra a resposta cataléptica em ratos para o composto (IV).

[0040] A FIG. 18 mostra os difractogramas de raio X em duas bateladas de sal hidrogênio tartarato do Composto (IV).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0041] Os antipsicóticos atípicos foram o objetivo de numerosos estudos pela indústria farmacêutica e mostraram-se promissores no tratamento de distúrbios mentais, tais como esquizofrenia, distúrbio bipolar, demência, distúrbio de ansiedade e distúrbio obsessivos compulsivo (OCO). O mecanismo de ação destes agentes permanece desconhecido; entretanto todos os antipsicóticos trabalham até certo ponto no sistema de dopamina. Os antipsicóticos mais típicos apresentam a atividade nos receptores do subtipo de dopamina 1 e 2 (D1 e D2, respectivamente) e no subtipo de receptores de serotonina 2 (5- HT2). Em alguns casos, a denominação "atípica" foi referida a antipsicóticos que não induzem efeitos colaterais extra piramidais; entretanto foi mostrado que alguns antipsicóticos atípicos ainda induzem os efeitos secundários extrapiramidais, além de um grau menor que foi observado com os antipsicóticos típicos (Weiden, P.J., "EPS profiles: the atypical antipsychotics are not all the same" J. Psychiatr. Pract. 2007, 13(1): 13-24; incorporado aqui por referência em sua totalidade). Os antipsicóticos atípicos aprovados incluem, por exemplo, amisulprida (Solian), aripiprazol (Abilify), asenapina (Saphris), blonanserina (Lonasen), clotiapina (Entumine), clozapina (Clozaril), iloperidona (Fanapt), lurasidona (Latuda), mosapramina (Cremin), olanzapina (Zyprexa), paliperidona (lnvega), perospirona (Lullan), quetiapina (Seroquel), remoxiprida (Roxiam), risperidona (Risperdal), sertindol (Serdolect), suplirida (Sulpirid, Eglonil), ziprasidona (Geodon, Zeldox), e zotepina (Nipolept). Diversos outros estão correntemente sob desenvolvimento. Por causa do mecanismo de antipsicóticos atípicos não serem bem entendidos, os efeitos colaterais associados com estes medicamentos foram difíceis de projetar. Desta maneira, existe uma necessidade quanto a terapias antipsicóticas adicionais com potencial para efeito colateral reduzido e/ou perfil terapêutico melhorado com relação às terapias existentes.

[0042] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos em que um ou mais átomos de hidrogênio (H) em um ou mais dos locais metabólicos M1, M2 e M3 do Composto (X) foi substituído por átomos de deutério (D). O composto (X) e suas variantes são descritas em, por exemplo, Patentes U. S. N° 5.807.855; 7.648.991; 7.767.683; 7.772.240; 8.076.342; Publicação de Patente U. S. N° 2008/0269248; 2010/0069676; 2011/0178094; 2011/0207744; WO 2005/016900; EP 0 638 073 e J. Med. Chem. 1995, 38, 4380-4392; cada um incorporado aqui por referência em sua totalidade.

[0043] O efeito de isótopo cinético pode influenciar totalmente a taxa de metabolismo em um ou mais dos locais metabólicos M1, M2 e M3 indicados na Figura 1. Os inventores da presente invenção identificaram os três locais de metabólitos principais de 4-((1R,3S)-6- cloro-3-fenil-indan-1-il)-1,2,2-trimetil- piperazina (Composto (X)) indicado aqui como M1, M2 e M3 e indicados na Figura 1.

[0044] A deuteração de um composto em um local de objetivo para o metabolismo oxidativo pode, em alguns casos, reduzir a taxa de metabolismo para um composto devido ao efeito de isótopo primário. Se a etapa de clivagem de ligação C-H for limitante de taxa, um efeito de isótopo significante pode ser observado. Entretanto, se outras conduzirem a taxa de metabolismo para um composto, a etapa de clivagem de ligação CH não é a taxa limitante e o efeito de isótopo pode ser de pouca significância. Adicionalmente, um efeito de isótopo negativo pode ser observado onde a taxa de reação é aumentada na substituição com deutério. Desta maneira, a incorporação de deutério em um local de objetivo para o metabolismo enzimático oxidativo não impacta prognosticavelmente a farmacocinética (ver, por exemplo, Patente U. S. N° 7.678.914; Drug Metab. Dispos. 1986, 14, 509; Arch. Toxicol. 1990, 64, 109; Int. Arch. Occup. Environ. Health 1993, 65(Suppl. 1): S 139; cada um incorporado aqui por referência em sua totalidade). O impacto da incorporação de deutério é não prognosticável e não trabalha para muitos medicamentos ou classes de medicamentos. A liberação metabólica diminuída foi observada com alguns compostos deuterados com relação aos derivados não deuterados; visto que o metabolismo de outros compostos não foi impactado. Os exemplos de estudos iniciam a perda da capacidade de prognóstico com respeito à incorporação de deutério incluem Patente U. S. N° 6.221.335; J. Pharm. Sci. 1975, 64, 367-391; Adv. Drug. Res. 1985, 14, 1-40; J. Med. Chem. 1991, 34, 2871-2876; Can. J. 20 Physiol. Pharmacol. 1999, 79-88; Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2^ Ed. (2004), 422; Curr. Opin. Drug Dev. 2006, 9, 101109; Chemical Res. Tox. 2008, 1672; Harbeson, S.L and Tung, RD. "Deuterium in Drug Discovery and Development," em Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 404-418; cada um incorporado aqui por referência em sua totalidade. Mesmo a incorporação de deutério em locais conhecidos de metabolismo tem um impacto não prognosticável no perfil metabólico. A troca metabólica pode resultar em que o perfil metabólico de um medicamento particular é mudado devido à incorporação de deutério, desta maneira, levando a proporções diferentes de (ou diferente) metabólitos do que observado com um análogo deuterado do mesmo medicamento. O novo perfil metabólico pode resultar em um perfil toxicológico distinto do análogo deuterado. Somando-se às complicações potenciais de incorporação de deutério está a possibilidade de troca de deutério/hidrogênio no ambiente fisiológico (Adv. Drug. Res. 1985, 14, 1-40; incorporado aqui por referência em sua totalidade).

[0045] Em algumas formas de realização, a substituição isotópica de um ou mais átomos de hidrogênio no Composto (X) pelos átomos de deutério deu origem a um efeito de isótopo cinético que influencia a taxa de metabolismo.

[0046] A substituição isotópica de átomos de hidrogênio no Composto (X) pelos átomos de deutério resulta em metabolismo menor do composto deuterado como mostrado ocorrer em hepatócitos de cão onde, por exemplo, uma diminuição de aproximadamente 50% na formação do metabólito desmetila (Composto (XI)) a partir do Composto (I) (Figura 2) foi observado em comparação com a formação do Composto (XI) a partir do metabolismo do Composto (X).

[0047] A deuteração da fenila livre, opcionalmente em combinação com a deuteração do grupo 1-metila (Composto (II) e (IV)), reduz surpreendentemente a quantidade do metabólito desmetila produzido em microssomos do fígado humano em comparação com o composto não deuterado (Composto (X)). Também, de maneira surpreendente, a deuteração do grupo 1-metila impactou o metabolismo em hepatócitos de cão, mas não humanos, desta maneira, indicativo da não prognosticabilidade de deuteração nas propriedades farmacológicas.

[0048] O efeito do metabolismo reduzido é a biodisponibilidade mais alta do composto precursor deuterado e menos formação de metabólito. Sem estar ligado por teoria, com base nos resultados descritos na seção experimental desta aplicação ao mesmo efeito é esperado mostrar após a dosagem múltipla em seres humanos, permitindo que as doses menores sejam administradas a seres humanos, isto é, carga menor ao corpo total, por exemplo, o fígado e uma dosagem menos frequente.

[0049] O metabólito desmetila (Composto (XI)) é conhecido ter afinidade de hERG e, desta maneira, contribuem potencialmente com o prolongamento de QTc. Como mencionado acima, a deuteração de fenila livre opcionalmente em combinação com a deuteração do grupo 1-metila (Composto (II) e (IV)), surpreendentemente reduz a quantidade do metabólito desmetila produzido em microssomos do fígado humano em comparação com o Composto não deuterado (Composto (X)). Consequentemente e sem estar ligado por teoria, é antecipado que haverá menos interação com o canal de hERG e a carga menor resultante no coração quando dosa-se as variantes deuteradas do Composto (X) [por exemplo, compostos da fórmula (Y)] em comparação a quando dosase Composto (X).

[0050] A invenção ainda é detalhada nas formas de realização exemplares fornecidas aqui. Definições

[0051] O termo "composto(s) da invenção" como usado aqui significa compostos (Y), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) e/ou (VII) e pode incluir sais, hidratos e/ou solvatos destes. Os compostos da presente invenção são preparados de formas diferentes, tais como sais, hidratos e/ou solvatos e a invenção inclui composições e métodos que abrangem todas as formas variantes dos compostos.

[0052] O termo "composições da invenção" como usado aqui significa composições que compreendem compostos (Y), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) e/ou (VII) ou sais, hidratos e solvatos destes. A composição da invenção ainda pode compreender um ou mais componentes químicos, tais como, por exemplo, excipientes, diluentes, veículos ou carreadores.

[0053] O termo "método(s) da invenção" como usado aqui significa métodos que compreendem tratamento com os compostos e/ou composições da invenção.

[0054] Como usado aqui, o termo "cerca de" é usado aqui para significar aproximadamente, em torno de ou na região de. Quando o termo "cerca de" é usado em conjunção com uma faixa numérica, esta modifica aquela faixa pela extensão das fronteiras acima e abaixo dos valores numéricos apresentados. Em geral, o termo "cerca de" é usado aqui para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor estabelecido por uma variação de 20 por cento, acima e abaixo (superior ou inferior).

[0055] Uma "quantidade eficaz", "quantidade suficiente" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aqui é uma quantidade de um composto que é suficiente para afetar os resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Como tais, a quantidade eficaz pode ser suficiente, por exemplo, para reduzir ou melhorar a gravidade e/ou a duração de uma aflição ou condição ou um ou mais sintomas destes, evitar o avanço de condições relacionadas com uma aflição ou condição, evitar a recorrência, desenvolvimento ou início de um ou mais sintomas associados com uma aflição ou condição ou intensificar ou de outra maneira melhorar os efeitos profiláticos ou terapêuticos de uma outra terapia. Uma quantidade eficaz também inclui a quantidade do composto que evita ou substancialmente atenua os efeitos colaterais indesejáveis.

[0056] Como usado aqui e como bem entendido na técnica, "tratamento" é um método para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Os resultados clínicos benéficos ou desejados podem incluir, mas não são limitados a, alívio ou melhora de um ou mais sintomas ou condições, diminuição da extensão da doença, um estado estabilizado (isto é, que não piora) da doença, prevenção da disseminação da doença, atraso ou diminuição da progressão da doença, melhora ou paliação do estado da doença e remissão (parcial ou total), se detectável ou não detectável. "Tratamento" também pode significar prolongar a sobrevivência em comparação com a sobrevivência esperada se não receber tratamento.

[0057] O termo "em necessidade deste" refere-se à necessidade de alívio sintomático ou assintomático de uma condição, tal como, por exemplo, psicose ou distúrbio psicótico. O paciente em necessidade deste pode ou pode não estar passando por tratamento quanto a condições relacionadas, por exemplo, com psicose ou distúrbio psicótico.

[0058] O termo "carreador" refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual um composto é administrado. Os exemplos não limitantes de tais carreadores farmacêuticos incluem líquidos, tais como água e óleos incluindo aqueles de petróleo, origem animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e outros. Os carreadores farmacêuticos podem ser solução salina, goma acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, uréia e outros. Além disso, agentes auxiliares, estabilizadores, espessantes, lubrificantes e corantes podem ser usados. Outros exemplos de carreadores farmacêuticos adequados são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^ Edição (University of the Sciences in Philadelphia, ed., Lippincott Williams & Wilkins 2005). (incorporado deste modo por referência em sua totalidade).

[0059] Os termos "animal," "indivíduo" e "paciente" como usados aqui incluem todos os membros do reino animal incluindo, mas não limitado a, mamíferos, animais (por exemplo, gatos, cães, cavalos, suínos, etc.) e seres humanos.

[0060] O termo "variante isotópica" como usado aqui significa um composto obtido pela substituição de um ou mais hidrogênios em um composto precursor que não compreende átomos de deutério pelos átomos de deutério.

[0061] É reconhecido que os elementos estão presentes em abundâncias isotópicas naturais na maioria dos compostos sintéticos e resulta na incorporação inerente de deutério. Entretanto, a abundância isotópica natural de isótopos de hidrogênio, tais como deutério é imaterial (cerca de 0,015%) com relação ao grau de substituição isotópica estável dos compostos indicados aqui. Desta maneira, como usado aqui, a denominação de um átomo como deutério em uma posição indica que a abundância de deutério é significantemente maior do que a abundância natural de deutério. Qualquer átomo não projetado como um isótopo particular como um isótopo particular é pretendido representar qualquer isótopo estável daquele átomo, como estará e vidente ao técnico comumente habilitado.

[0062] Os compostos (Y) são variantes isotópicas do Composto (X).

[0063] Em algumas formas de realização, os compostos (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) e (VII) são variantes isotópicas do Composto (X).

[0064] M1 é um local do Composto (X) suscetível ao metabolismo; M1 consiste em -CHr na posição 6 da piperazina do Composto (X).

[0065] M2 é um local do Composto (X) suscetível ao metabolismo; M2 consiste da metila ligada por N da piperazina do Composto (X).

[0066] M3 é um local do Composto (X) suscetível ao metabolismo; M3 consiste do grupo fenila do Composto (X).

[0067] O composto precursor é o composto químico que é a base para seus derivados obtidos pela substituição ou quebra, por exemplo, quebra metabólica. No contexto da presente invenção, o composto precursor é o Ingrediente Farmacêutico Ativo (API).

[0068] Em algumas formas de realização, qualquer átomo não denominado como deutério está presente em sua abundância isotópica natural. Em algumas formas de realização, qualquer átomo de hidrogênio denominado como deutério está presente em menos do que 1% de abundância isotópica de deutério.

[0069] Em um aspecto, a invenção fornece um composto da fórmula (Y):

em que, R1 a R10 são, independentemente, hidrogênio ou deutério, em que pelo menos um de R1 a R10 compreende pelo menos cerca de 50% de deutério ou um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável deste.

[0070] Em um outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da fórmula (Y) e um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0071] Em um outro aspecto, a invenção fornece usos de um composto da fórmula (Y) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (Y) no tratamento de psicose, outras doenças que envolvem sintomas psicóticos, distúrbios ou doenças psicóticas que apresentam-se com sintomas psicóticos.

[0072] Ainda, em um outro aspecto, a invenção fornece a fabricação de um medicamento que compreende um composto da fórmula (Y) para o tratamento de psicose, outras doenças que envolvem sintomas psicóticos, distúrbios ou doenças psicóticas que apresentam-se com sintomas psicóticos.

[0073] Ainda, em um outro aspecto, a invenção fornece métodos de tratar a psicose, outras doenças que envolvem sintomas psicóticos, distúrbios ou doenças psicóticas que apresentam-se com sintomas psicóticos que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (Y) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (Y).

[0074] Em algumas formas de realização, o composto é racêmico. Em algumas formas de realização, o composto é enantiomericamente enriquecido.

[0075] Em algumas formas de realização, o composto é selecionado do grupo que consiste em

[0076] Em algumas formas de realização, R1 e R2 compreende deutério, R3 a R5 compreende deutério ou R6 a R10 compreende deutério.

[0077] Em algumas formas de realização, R1 e R2 compreende deutério. Em algumas formas de realização, R1 e R2 compreende deutério e R3 a R5 compreende hidrogênio.

[0078] Em algumas formas de realização, R3 a R5 compreende deutério. Em algumas formas de realização, R3 a R5 compreende hidrogênio.

[0079] Em algumas formas de realização, R6 a R10 compreende deutério. Em algumas formas de realização, R6 a R10 compreende deutério e R3 a R5 compreende hidrogênio.

[0080] Em algumas formas de realização, R1 a R5 compreende deutério.

[0081] Em algumas formas de realização, R1, R2, e R6 a R10 compreende deutério.

[0082] Em algumas formas de realização, R3 a R10 compreende deutério.

[0083] Em algumas formas de realização, R1 a R10 compreende deutério.

[0084] Em algumas formas de realização, o composto é

[0085] Em algumas formas de realização, o composto é

[0086] Em algumas formas de realização, o composto é

[0087] Em algumas formas de realização, o composto é

[0088] Em algumas formas de realização, o composto é

[0089] Em algumas formas de realização, o composto é

[0090] Em algumas formas de realização, o composto é

[0091] Em algumas formas de realização, pelo menos cerca de 75% do composto tem um átomo de deutério em cada posição denominada como deutério e qualquer átomo não denominado como deutério está presente em torno de sua abundância isotópica natural.

[0092] Em algumas formas de realização, pelo menos cerca de 85% do composto tem um átomo de deutério em cada posição denominada como deutério e qualquer átomo não denominado como deutério está presente em torno de sua abundância isotópica natural.

[0093] Em algumas formas de realização, pelo menos cerca de 90% do composto tem um átomo de deutério em cada posição denominada como deutério e qualquer átomo não denominado como deutério está presente em torno de sua abundância isotópica natural.

[0094] Em algumas formas de realização, o composto é um sal selecionado do grupo que consiste em fumarato, maleato, succinato e tartarato. Em algumas formas de realização, o composto é um sal fumarato. Em algumas formas de realização, o composto é um sal hidrogênio fumarato. Em algumas formas de realização, o composto é um sal maleato. Em algumas formas de realização, o composto é um sal hidrogênio maleato.

[0095] Em algumas formas de realização, o composto é um sal succinato. Em algumas formas de realização, o composto é um sal hidrogênio succinato. Em algumas formas de realização, o composto é um sal tartarato. Em algumas formas de realização, o composto é sal hidrogênio tartarato.

[0096] Em algumas formas de realização, o composto é sal hidrogênio tartarato de (1R,3S)-(IV).

[0097] Em algumas formas de realização, a psicose ou a doença que envolve sintomas psicóticos é esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delusional, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico compartilhado, distúrbio bipolar ou mania em distúrbio bipolar. Em algumas formas de realização, a psicose ou a doença que envolve sintomas psicóticos é esquizofrenia.

[0098] Em algumas formas de realização, os métodos ainda compreendem a administração com um ou mais agentes neurolépticos.

[0099] Em algumas formas de realização, o uso ainda compreende o uso de um ou mais agentes neurolépticos.

[0100] Em algumas formas de realização, o agente neuroléptico é selecionado do grupo que consiste em sertindol, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona e osanetant.

[0101] Em algumas formas de realização, a administração é oral, sublingual ou bucal. Em algumas formas de realização, administração é oral.

[0102] Em algumas formas de realização, o paciente é um mamífero. Em algumas formas de realização, o paciente é um roedor, gato, cão, macaco, cavalo, suína, bovino ou ser humano. Em algumas formas de realização, o paciente é um roedor, gato, cão, macaco, bovino ou ser humano. Em algumas formas de realização, o paciente é um camundongo, rato, gato, cão, macaco ou ser humano. Em algumas formas de realização, o paciente é um camundongo, rato, cão, macaco ou ser humano. Em algumas formas de realização, o paciente é um camundongo, rato, cão ou ser humano. Em algumas formas de realização, o paciente é um camundongo, rato ou um ser humano. Em algumas formas de realização, o paciente é um cão ou um ser humano. Em algumas formas de realização, o paciente é um ser humano.

[0103] Em algumas formas de realização, a denominação de uma posição como "D" em um composto tem uma incorporação de deutério mínima maior do que cerca de 40% naquela posição. Em algumas formas de realização, a denominação de uma posição como "D" em um composto tem uma incorporação de deutério mínima maior do que cerca de 50% naquela posição. Em algumas formas de realização, a denominação de uma posição como "D" em um composto tem uma incorporação de deutério mínima maior do que cerca de 60% naquela posição. Em algumas formas de realização, a denominação de uma posição como "D" em um composto tem uma incorporação de deutério mínima maior do que cerca de 65% naquela posição. Em algumas formas de realização, a denominação de uma posição como "D" em um composto tem uma incorporação de deutério mínima maior do que cerca de 70% naquela posição. Em algumas formas de realização, a denominação de uma posição como "D" em um composto tem uma incorporação de deutério mínima maior do que cerca de 75% naquela posição. Em algumas formas de realização, a denominação de uma posição como "D" em um composto tem uma incorporação de deutério mínima maior do que cerca de 80% naquela posição. Em algumas formas de realização, a denominação de uma posição como "D" em um composto tem uma incorporação de deutério mínima maior do que cerca de 85% naquela posição. Em algumas formas de realização, a denominação de uma posição como "D" em um composto tem uma incorporação de deutério mínima maior do que cerca de 90% naquela posição. Em algumas formas de realização, a denominação de uma posição como "D" em um composto tem uma incorporação de deutério mínima maior do que cerca de 95% naquela posição. Em algumas formas de realização, a denominação de uma posição como "D" em um composto tem uma incorporação de deutério mínima maior do que cerca de 97% naquela posição. Em algumas formas de realização, a denominação de uma posição como "D" em um composto tem uma incorporação de deutério mínima maior do que cerca de 99% naquela posição. Sais Farmaceuticamente Aceitáveis

[0104] A presente invenção também compreende sais dos compostos, tipicamente, sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais incluem sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição ácida incluem sais de ácido orgânico bem como ácidos orgânicos.

[0105] Os exemplos representativos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfâmico, nítrico e outros. Os exemplos representativos de ácidos orgânicos adequados incluem ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiônico, benzóico, cinâmico, cítrico, fumárico, glicólico, itacônico, láctico, metanossulfônico, maléico, málico, malônico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metano sulfônico, etanossulfônico, tartárico, ascórbico, pamóico, bismetileno salicílico, etanodissulfônico, glucônico, citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, paminobenzóico, glutâmico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, teofilino acético, bem como as 8-haloteofilinas, por exemplo, 8-bromoteofilina outros. Os exemplos adicionais de sais inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis de adição ácida incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados em Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, and Gould, P.L., Int. J. Pharmaceutics 1986, 33, 201-217; cujos conteúdos são incorporados por referência.

[0106] Além disso, os compostos desta invenção podem existir nas formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e outros. Em geral, as formas solvatadas são consideradas comparáveis às formas não solvatadas para os propósitos desta invenção.

[0107] Cabeçalhos e sub-cabeçalhos são usados aqui para conveniência apenas e não devem ser construídos como limitantes da invenção de maneira alguma.

[0108] O uso de qualquer um e de todos os exemplos ou linguagem exemplar (incluindo, "por exemplo" e "como tal") no presente relatório descritivo é pretendido meramente esclarecer melhor a invenção e não impõe uma limitação no escopo da invenção a não ser que indicado de outra maneira.

[0109] O uso dos termos "um" e "uma" e "o" e referentes similares no contexto de descrever a invenção deve ser construído para abranger tanto singular quanto o plural, a não ser que indicado de outra maneira aqui ou claramente contradito pelo contexto.

[0110] A não ser que indicado de outra maneira, todos os valores exatos fornecidos aqui são representativos de valores aproximados correspondentes (por exemplo, todos os valores exemplares exatos fornecidos com respeito a um fator ou medição particular podem ser considerados para fornecer uma medição aproximada correspondente, modificado por "cerca de", quando apropriado).

[0111] A descrição neste de qualquer aspecto ou aspecto da invenção ou usando-se os termos, tais como "compreendendo", "tendo", "incluindo" ou "contendo" com referência a um elemento ou elementos é pretendido fornecer o suporte para um aspecto similar ou aspecto da invenção que "consiste em", "consiste essencialmente de" ou "compreende substancialmente" cujo elemento ou elementos particulares, a não ser que estabelecido de outra maneira ou contradito claramente pelo contexto.

[0112] A síntese exemplar dos compostos da invenção pode ser facilmente atingidos facilmente pelos métodos descritos, por exemplo, Patente U. S. N° 5.807.855; 7.648.991; 7.767.683; 7.772.240; 8.076.342; Publicação de Patente U. S. N° 2008/0269248; 2010/0069676; 2011/0178094; 2011/0207744; WO 2005/016900; EP 0 638 073 e J. Med. Chem. 1995, 38, 4380-4392; cada um incorporado aqui por referência em sua totalidade. Tais métodos e métodos similares podem ser realizados usando-se reagentes e/ou intermediários deuterados e/ou introduzindo átomos de deutério a uma estrutura química de acordo com os protocolos conhecidos na técnica.

[0113] Os métodos exemplares adicionais de síntese incluem conversão de indanona A ao intermediário C por intermédio do tratamento de 3-bromo-6- cloro-indan-1-ona (A; para referências neste material, ver: Bogeso EP 35363 AI 19810909 e Kehler, Juhl, PIIschl, WO 2008025361; cada um incorporado aqui por referência em sua totalidade) com uma base, tal como trietilamina em um solvente, tal como tetraidrofurano em temperatura ambiente (Esquema 1). A remoção do sal bromidreto de amina precipitada por filtração e concentração do filtrado produzirá 6-cloro-inden-1-ona (B). Este material pode ser reagido com ácido fenil-d5-borônico na presença de aproximadamente 1 equivalente de uma base, tal como trietilamina e uma quantidade catalítica de uma mistura 1:1 de tetrafluoroborato de [Rh(ndb)2]BF4 (bis(norbornadieno)ródio (I)) e BINAP (2,2'- bis(difenilfosfino)-1, 1'-binaftila) em um solvente adequado (por exemplo, aproximadamente mistura de solvente 10:1 de 1,4-dioxano e água) sob uma atmosfera de argônio em temperatura elevada (por exemplo, cerca de 100°C). O trabalho produzirá 6-cloro-3-fenild5-indan-1-ona racêmico (C).

[0114] Esquema 1. Síntese exemplar do intermediário C.

[0115] Tratamento de 6-cloro-3-fenil-d5-indan-1-ona (C) com uma base redutora, tal como boroidreto de sódio (~2 equivalentes) em uma mistura de solvente de ~10:1 de tetraidrofurano e água em baixa temperatura (aproximadamente -15°C) levará à redução do grupo carbonila ao álcool correspondente (Esquema 2). O trabalho produzirá cis-6- cloro-3-fenilindan-1-ol racêmico (D). O tratamento deste material com butirato de vinila (aproximadamente 5 equivalentes) e Novozym 435® em um solvente, tal como éter di-iso-propílico em temperatura ambiente produzirá (1S,3S)-6-cloro-3-fenil- indan-1-ol (E) após o trabalho.

[0116] Esquema 2. Síntese exemplar do intermediário E.

[0117] Alternativamente, a realização da sequência de A a E usando-se ácido fenil borônico ou 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-[1,3,2]dioxaborolano em vez de 4,4,5,5-tetrametil-2-d5-fenil-[1,3,2]dioxaborolano levará a (1S,3S)-6-cloro-3- fenil-indan-1-ol (E') (Esquema 3).

[0118] Esquema 3. Síntese exemplar do intermediário E'.

[0119] Os métodos sintéticos alternativos adicionais para obter E' são divulgados na literatura de patente (Dahl, Wohlk Nielsen, Suteu, Robin, Brosen W02006/086984 A1; Bang-Andersen, Bogeso, Jensen, Svane, Dahl, Howells, Lyngso, Mow W02005/016901 5 A1; cada um incorporado aqui por referência em sua totalidade). Estes procedimentos contem com cianeto de benzila como um dos substratos. Usando-se cianeto-d7 de benzila (comercialmente disponível da Aldrich, catálogo # 495840) ou fenil-d5-acetonitrila (comercialmente disponível da Aldrich catálogo# 495859 ou do catálogo CDN # D-5340 ou do catálogo Kanto # 49132-27) o mesmo procedimento pode levar a E (Esquema 4). Como alternativas às fontes comerciais, cianeto-d7 de benzila e fenil-d5- acetonitrila podem ser preparados cianeto de sódio e cloreto de cloreto de benzila-d7 (comercialmente disponível da Aldrich, catálogo # 217336) e cloreto de benzila-2,3,4,5,6-d5 (comercialmente disponível da Aldrich, catálogo # 485764), respectivamente.

[0120] Esquema 4. Síntese exemplar dos intermediários E e E'.

[0121] Tratamento de E com aproximadamente 4 equivalentes de di-iso- propiletilamina e aproximadamente 2 equivalentes de anidrido metanossulfônico em tetraidrofurano em aproximadamente -18°C seguido pelo aquecimento lento a aproximadamente -5°C e tratamento subsequente com aproximadamente 4 equivalentes de 2,2-dimetil-piperazina levará à formação de 1-((1R,3S)-6-cloro-3-fenil-d5-indan-1-il)-3,3-dimetil-piperazina (F) que pode ser purificado após a reação (Esquema 5). Alternativamente, pode converter-se E ao cloreto correspondente, predominantemente com retenção da configuração em C1 que leva a (1S,3S)-1-cloro-3-d5-fenilindano (E"; similarmente E' pode ser convertido a (1S,3S)-1-cloro-3-fenil-indano (E')). O cloreto E" pode ser reagido com 2,2-dimetilpiperazina para produzir F. A etapa final pode ser realizada como descrito para a preparação do Composto (I) sal de ácido butanodióico pelo uso de iodometano para dar o Composto (II) ou d3-iodometano para dar o Composto (IV), respectivamente. Alternativamente, como descrito abaixo, o grupo metila ou grupo d3-metila pode ser instalado por refluxo em HCHO/HCOOH ou DCDO/DCOOD, respectivamente.

[0122] Esquema 5. Síntese exemplar de intermediários F e Compostos (II) e (IV).

[0123] O éster terc-butílico do ácido (2-amino-2-metil-propil)-carbâmico (G) pode ser preparado a partir de 2-metil-propano-1,2-diamina e bicarbonato de di-terc-butila (alternativamente, G é reivindicado ser comercialmente disponível: catálogo Prime # POI-1362-MB4; catálogo Rovathin # NX45401). A reação de G com um haleto de haloacetila, tal como cloreto de cloroacetila ou brometo de bromoacetila dará o éster terc-butílico do ácido [2-(2-cloro- acetilamino)-2-metil-propil]-carbâmico ou éster terc-butílico do ácido [2-(2- bromo-acetilamino)-2-metil-propil]-carbâmico (H), respectivamente (Esquema 6). O tratamento da variante de H com ácido seguido por base levará à formação de 6,6- dimetil-piperazino-2-ona (I). Este material pode ser reduzido a 2,2- dimetil-5,5-d5-piperazina (J) pelo tratamento com deutereto de lítio alumínio.

[0124] Esquema 6. Síntese exemplar do intermediário J.

[0125] Alternativamente, J pode ser preparado a partir de ácido 2-amino- 2-metilpropiônico. Reação de ácido 2-amino-2-metil-propiônico e bicarbonato de di-terc-butila produzirá ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiônico (K) (Esquema 7). A funcionalidade ácida pode ser convertida à amida de Weinreb correspondente pela reação com O,N-dimetilidroxilamina na presença de um reagente de ligação adequada, tal como hexafluorofosfato de 2-(1 H-7- azabenzotriazol-1-il)-1,3,3-tetrametil urônio metanamínio (HATU) ou 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) para produzir éster terc-butílico do ácido [1-(metóxi-metil-carbamoil)-1-metil-etil]-carbâmico (L). A redução seletiva de amida de Weinreb leva ao éster terc-butílico do ácido (1, 1-dimetil-2- oxo- etil)-carbâmico (M). A aminação redutiva que envolve aldeído M e éster metílico de ácido amino-acético pode ser usado para preparar éster metílico de ácido (2- tercbutoxicarbonilamino-2-metil-propilamino)-acético (N). Tratamento de carbamato-éster N 15 com um ácido adequado, tal como ácido trifluoroacético, levará a formação de piperazinona I que, no tratamento com deutereto de lítio alumínio da piperazina J.

[0126] Esquema 7. Síntese exemplar alternativa do intermediário J.

[0127] Usando-se J em vez de 2,2-dimetil-piperazina como descrito para a conversão de E aos Compostos (II) e (IV) levará ao Composto (VI) e Composto (VII), respectivamente. Similarmente, usando-se E' e J em vez de 2,2-dimetil- piperazina e E levará ao Composto (III) e Composto (V).

[0128] Em um outro aspecto, a invenção fornece um processo para a

preparação de composto [(S)-(XV) que compreende tratar o composto (XIV) com [(S)-BINAP]Rh(I)BF4.

[0129] Em um outro aspecto, a invenção fornece um processo para a preparação do composto (1R,3S)-(IV) tartarato que compreende tratamento de trans-1-(6-cloro-3-fenil(d5)-indan-1-il)-1(d3), 2, 2-trimetil-piperazina racêmica com ácido L-(+)-tartárico.

[0130] Em algumas formas de realização, trans-1-(6-cloro-3-fenil(d5)-indan- 1-il)-I(d3), 2, 2- trimetil-piperazina racêmica é gerada a partir do sal succinato correspondente deste.

[0131] Em algumas formas de realização, succinato de trans-1-(6-cloro-3- fenil(d5)-indan1-il)-I(d3), 2, 2-trimetil-piperazina racêmica é gerada a partir do sal maleato de trans-1- (6-cloro-3-fenil(d5)-indan-1 -iI) -3 , 3-dimetil-piperazina racêmica.

[0132] Em algumas formas de realização, acetofenona-d5 é convertida a um éter enólico. Em algumas formas de realização, o éter enólico é um éter silil enólico. Em algumas formas de realização, o éter enólico de acetofenona-d5 é convertido ao boronato de vinila correspondente. Em algumas formas de realização, o éter enólico de acetofenona-d5 é tratado com bis(pinacolato)diboro. Em algumas formas de realização, o boronato de vinila 20 é tratado com 2-halo-5-clorobenzaldeído.

[0133] Em algumas formas de realização, os compostos existem como racematos. Em algumas formas de realização, os compostos existem em mais do que cerca de 70% de excesso enantiomérico. Em algumas formas de realização, os compostos existem em mais do que cerca de 75% de excesso enantiomérico. Em algumas formas de realização, os compostos existem em mais do que cerca de 80% de excesso enantiomérico. Em algumas formas de realização, os compostos existem em mais do que cerca de 85% de excesso enantiomérico. Em algumas formas de realização, os compostos existem em mais do que cerca de 90% de excesso enantiomérico. Em algumas formas de realização, os compostos existem em mais do que cerca de 92% de excesso enantiomérico. Em algumas formas de realização, os compostos existem em mais do que cerca de 95% de excesso enantiomérico. Em algumas formas de realização, os compostos existem em mais do que cerca de 97% de excesso enantiomérico. Em algumas formas de realização, os compostos existem em mais do que cerca de 99% de excesso enantiomérico. Composições farmacêuticas

[0134] A presente invenção ainda fornece composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção e um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.

[0135] Os compostos da invenção podem ser administrados sozinho ou em combinação com carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em doses simples ou múltiplas. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas com carreadores ou farmaceuticamente aceitáveis bem como quaisquer outros adjuvantes e excipientes conhecidos de acordo com as técnicas convencionais tais como aquelas divulgadas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^ Edição (University of the Sciences in Philadelphia, ed., Lippincott Williams & Wilkins 15 2005). Outras composições exemplares dos compostos da invenção são descritas, por exemplo, na Patente U. S. N° 5.807.855; 7.648.991; 7.767.683; 7.772.240; 8.076.342; Publicação de Patente U. S. N° 2008/0269248; 2010/0069676; 2011 /0178094; 2011/0207744; WO 2005/016900; EP 0 638 073 e J. Med. Chem. 1995, 38, 4380-4392; cada uma incorporada aqui por referência em sua totalidade.

[0136] As composições farmacêuticas podem ser especificamente formuladas para a administração por qualquer via adequada, tal como vias oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual) e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica). Será estimado que a via dependerá da condição geral e idade do paciente a ser tratado, da natureza da condição a ser tratada e do ingrediente ativo.

[0137] A dose diária dos compostos da invenção, calculada como a base livre, é adequadamente de cerca de 1,0 a cerca de 160 mg/dia, mais adequadamente de cerca de 1 a cerca de 100 mg, por exemplo, preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 55, tal como de cerca de 2 a cerca de 15 mg, por exemplo, de cerca de 3 a cerca de 10 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 1 mg a cerca de 400 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 1 mg a cerca de 300 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 1 mg a cerca de 160 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 1 mg a cerca de 60 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 2 mg a cerca de 30 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 2 mg a cerca de 15 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 3 mg a cerca de 10 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 60 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 50 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 40 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 30 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 20 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 10 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 5 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 3 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 2 mg. Em algumas formas de realização, a dose diária é de cerca de 1 mg.

[0138] Para vias parenterais, tais como administração intravenosa, intratecal, intramuscular e similar, as doses típicas estão na ordem de metade da dose utilizada para a administração oral.

[0139] Os compostos desta invenção são, em geral, utilizados como a substância livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável destes. Os exemplos de ácidos orgânicos e inorgânicos adequados são descritos aqui.

[0140] Em algumas formas de realização, a composição compreende uma ciclodextrina. Em algumas formas de realização, a composição compreende a ciclodextrina em água. Em algumas formas de realização, a ciclodextrina é hidroxipropil-β-ciclodextrina. Em algumas formas de realização, a composição compreende hidroxipropil- β -ciclodextrina em água. Tratamento de Distúrbios

[0141] A invenção também diz respeito ao uso médico de compostos da presente invenção, tal como para o tratamento de uma doença no sistema nervoso central, incluindo psicose, em particular, esquizofrenia ou outras doenças que envolvem sintomas psicóticos, tais como, por exemplo, Esquizofrenia, Distúrbio esquizofreniforme, Distúrbio esquizoafetivo, Distúrbio delusional, Distúrbio psicótico breve, Distúrbio psicótico compartilhado bem como outros distúrbios ou doenças psicóticas que apresentam-se com sintomas psicóticos, por exemplo, distúrbio bipolar, tal como mania em distúrbio bipolar. Os compostos e/ou composições da invenção ainda podem ser usados no tratamento de distúrbios, tais como aqueles descritos em, por exemplo, Patente U. S. N° 5.807.855; 7.648.991; 7.767.683; 7.772.240; 8.076.342; Publicação de Patente U. S. N° 2008/0269248; 2010/0069676; 2011/0178094; 2011/0207744; WO 2005/016900; EP 0 35 638 073 e J. Med. Chem. 1995, 38, 4380-4392; cada um incorporado aqui por referência em sua totalidade. A invenção também diz respeito ao uso médico dos compostos da presente invenção como terapia de combinação em conjunção com outros agentes terapêuticos, tais como aqueles descritos em, por exemplo, Patente U. S. N° 5.807.855; 7.648.991; 7.767.683; 7.772.240; 8.076.342; Publicação de Patente U. S. N° 2008/0269248; 2010/0069676; 2011 /0178094; 2011/0207744; WO 2005/016900; EP 0 638 073 e J. Med. Chem. 1995, 38, 4380-4392; cada um incorporado aqui por referência em sua totalidade.

[0142] Será reconhecido que uma ou mais características de quaisquer formas de realização divulgadas aqui podem ser combinadas e/ou redispostas dentro do escopo da invenção para ainda produzir formas de realização que também estão dentro do escopo da invenção.

[0143] Aqueles habilitados na técnica, reconhecerão ou serão capazes de determinar o uso de mais do que a experimentação de rotina, muitos equivalentes das formas de realização específicas da invenção descrita aqui. Tais equivalentes são pretendidos estarem dentro do escopo da presente invenção.

[0144] A invenção ainda é descrita pelos seguintes Exemplos não limitantes. EXEMPLOS

[0145] Exemplos são fornecidos abaixo para facilitar um entendimento mais completo da invenção. Os seguintes exemplos ilustram os modos exemplares da fabricação e prática da invenção. Entretanto, o escopo da invenção não é limitado às formas de realização específicas divulgadas nestes Exemplos, que são para o propósito apenas da ilustração, visto que os métodos alternativos podem ser utilizados para obter os resultados similares.

[0146] Purificação dos compostos pela cromatografia refere-se à aplicação da cromatografia em gel de sílica usando a cromatografia cintilante manual ou cromatografia cintilante automática, tipicamente realizada usando os gradientes eluentes a partir dos heptanos ao acetato de etila do acetato de etila, trietilamina e metanol. Descrição dos métodos LCMS.

[0147] Compostos (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) e (VII) foram caracterizados por LCMS usando os seguintes métodos (Tabela 1): Tabela 1: Métodos para a análise LCMS Métodos WXV-AB5, WXV-AB10, e WXV^AB30

Descrição dos métodos HPLC quirais

[0148] A pureza enantiomérica foi submetida ao ensaio em um sistema Hewlett Packard 1100 series equipado com um detector de série de diodo e usando Chem Station por LC Rev. A.08.03[847]. Os parâmetros do método HPLC são descritos na tabela abaixo (Tabela 2). O composto (X) tem um tempo de retenção em torno de 13,6 a 13,7 min enquanto seu enantiômero, 4-((IS,3R)-6- cloro-3-fenil-indan-1-il)-1,2,2-trimetil-piperazina, elui-se a 8,5 a 8,6 min. Tabela 2: Métodos para a análise HPLC quiral

[0149] Exemplo 1 Preparação do ácido 4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-1- il)-1-metil-d3-2,2-dimetil-piperazina butanodióico (Composto (l) sal do ácido butanodióico).

[0150] Esquema 8. Síntese do Composto (I)

[0151] Cloridreto de 1-((1R,3S)-6-Cloro-3-fenil-indan-1-il)-3,3-dimetil- piperazina (11, 1 g) foi dissolvido em uma mistura de tolueno (74 mL) e água (74 mL). Preparação do cloridreto de 1-((1R,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-1-il)-3,3- dimetil-piperazina é divulgado na literatura da Patente (Dahl, Wohlk Nielsen, Suteu, Robin, Brosen WO2006/086984 A1; Bang-Andersen, Bogeso, Jensen, Svane, Dahl, Howells, lyngso, Mow WO2005/016901 A1; cada um incorporado neste por referência em sua totalidade). 12,0 M de hidróxido de potássio em água (5,38 mL), brometo de tetra-N-butilamônio (1,42 g) e d3-iodometano (Aldrich catálogo # 176036; 2,4 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas (Esquema 8). A mistura foi filtrada através de um filtro de vidro em um funil separador. O sólido no filtro foi lavado com tolueno (50 mL) no funil separador. A camada aquosa foi extraída com tolueno (100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com amônia aquosa concentrada (100 mL) e subsequentemente com água (100 mL) antes deste ser secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado a vácuo produzindo um óleo levemente amarelo. O óleo foi esfriado a -78°C sob vácuo solidificando o óleo. No aquecimento em temperatura ambiente o óleo torna-se um semi-sólido.

[0152] Este material foi dissolvido em acetona (30 mL); em um frasco separado, ácido butanodióico (3,46 g) foi recolocado em suspensão em acetona (30 mL) e aquecido em refluxo (nem todos do diácido estiveram na solução). A suspensão ácida foi adicionada à solução do produto bruto e acetona adicional (50 mL) foi adicionada ao resíduo do ácido butanodióico e então vertido na solução. A mistura foi agitada durante a noite. A precipitação parcial ocorrido durante a noite e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido novamente em acetona (70 mL) e aquecido em refluxo e deixado esfriar em temperatura ambiente e agitado por 2 horas.

[0153] A mistura foi filtrada produzindo ácido 4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenil- indan-1-il)-1-metild3-2,2-dimetil-piperazina butanodióico (Composto (l) sal do ácido butanodióico; 7,61 g). LC-MS (método 131): RT(UV) 1,57 min; pureza UV/ELS 100%/100%; massa observada 5 a 358,0. A incorporação de três átomos de deutério >99%. O espectro 13C RMN desligado de próton mostrou um hepteto em torno de 36,4 ppm correspondente ao local metabólico M2 deuterado; este sinal entrou em colapso em um singleto no espectro 13C RMN desligado de próton e deutério. Todos os outros sinais foram singletos em ambos espectros. Pureza óptica >95% ee.

[0154] Exemplo 2 Método alternativo da preparação do ácido 4-((1R,3S)-6- cloro-3-fenilindan-1-il)-1-metil-d3-2,2-dimetil-piperazina butanodióico (Composto (l) sal do ácido butanodióico)

[0155] A base livre de 1-((1R,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-1-il)-3,3- dimetilpiperazina foi preparada a partir do sal cloridreto correspondente pelo fracionamento de 23,4 g do sal entre uma mistura de água (100 mL), hidróxido de potássio aquoso concentrado (40 mL) e tolueno (250 mL). A camada orgânica foi lavada com uma mistura de água (50 mL) e hidróxido de potássio aquoso concentrado (10 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com tolueno (75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo produzindo a base livre de 1- ((1R,3S)-6- cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetil-piperazina (21,0 g) como um óleo incolor. Este material foi dissolvido em uma mistura de tolueno (150 mL) e água (150 mL), antes de 12,0 M hidróxido de potássio aquoso (11,3 mL), brometo de tetra- N-butilamônio (2,98 g) e d3-iodometano (4,9 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas.

[0156] O trabalho e purificação foi realizado como descrito acima e produzindo ácido 4- ((1R,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-1-il)-1-metil-d3-2,2-dimetil- piperazina butanodióico (Composto (l) sal do ácido butanodióico; 14,34 g; 48,9%).

[0157] Exemplo 3 Preparação do 4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenil-d5-indan-1-il)- 1,2,2-trimetilpiperazina (Composto (II)) e 4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenil-d5-indan-1- il)-1-metil-d3-2,2-dimetilpiperazina (Composto (IV)).

[0158] A uma solução do composto A (57 g) em tetraidrofurano (600 mL) foi adicionada trietilamina (30 mL) às gotas em 30 min. A mistura de reação foi mantida em temperatura ambiente por 3 horas. O sólido precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi precipitado novamente a partir do éter dietílico para produzir composto B (31 g) como um sólido amarelo. A uma solução do composto ácido fenil-d5-borônico (25g) em 1,4-dioxano/água (900 mL/ 90 mL) foi adicionada [Rh(ndbh]BF4 (1,3 g), BINAP racêmico (2, 1 g) e trietilamina (14 mL), então a mistura de reação foi mantida em temperatura ambiente por 2 horas sob N2. Então composto indenona (19 g) foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida a 100°C por 3 horas. O sólido precipitado foi filtrado. 5 O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia para produzir indanona C (10 g).

[0159] Esquema 9. Síntese do Composto C.

[0160] 13,4 kg de 3-Bromo-6-cloro-indan-1-ona (A; por referências neste material, ver: Bogeso EP 35363 A1 19810909 e Kehler, Juhl, PIIschl, WO 2008025361; cada um incorporado neste por referência em sua totalidade) foi dissolvido em tetraidrofurano (170,8 L) e a solução foi esfriada a 0-5°C (Esquema 9). Trietilamina (9, 1 L) foi adicionada em 0,5 h. A mistura foi agitada a 0-5°C por 5 horas antes de uma porção adicional de trietilamina (2,48 L) foi adicionada em 0,5 hora e agitação foi continuada por 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a 30 L antes do n-heptano (102 L) foi adicionado. O volume foi reduzido a 60 L. Mais n-heptano (203 L) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora. Gel de sílica (17,2 kg) foi adicionado. A mistura foi filtrada e o sólido residual foi lavado com n-heptano (100 L). Os filtrados combinados foram concentrados a 30 L e agitados a 0-5°C por 1 hora. A mistura foi centrifugada e o sólido residual foi secado para produzir 6-cloro-inden-1-ona (composto B; 2,42 kg) suficientemente puro para a próxima etapa.

[0161] 2-Metil-tetraidrofurano (85 L) e N,N-dimetil acetamida (12,4 L) foram adicionados em um reator seguido pelo acetato de potássio (10,9 kg) e bis(pinacolato)diboro (14,8 kg). A mistura resultante foi agitada por 0,5 hora. Pd(dppf)C12-DCM (0,91 kg) foi adicionado seguindo pelo bromobenzeno-d5 (9,0 kg) e 2-metil-tetraidrofurano (12,2 L). A mistura foi aquecida a 80-85°C por 3 horas, antes da temperatura ser reduzida em uma temperatura ambiente. A mistura bruta foi filtrada por intermédio de kieselguhr e gel de sílica. O bolo de filtro foi lavado com 2-metil-tetraidrofurano (31 L). Os filtrados combinados foram concentrados a aproximadamente 25 L enquanto mantém a temperatura abaixo de 35°C. n-Heptano (52 L) e 7% de NaHCO3 aquoso (31 L) foram adicionados e a mistura foi agitada por 0,5 hora. A camada orgânica foi agitada com 7% de NaHCO3 aquoso (31 L) por 0,5 hora. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com n-heptano (22 L) em 0,5 hora. Os extratos orgânicos combinados foram lavadas com 25% de NaCl aquoso (50 L) em 0,5 hora. A camada orgânica foi concentrada enquanto mantém a temperatura abaixo de 35°C para produzir 4,4,5,5-tetrametil-2-d5-fenil-[1,3,2]dioxaborolano (composto B'; 10,5 kg) suficientemente puro para a próxima etapa.

[0162] Em um reator foi adicionado sequencialmente 1,4-dioxano (85 L), 6- cloro-inden-1- ona (composto B; 9,09 kg preparado em uma maneira similar a uma descrita acima), 1,5- ciclooctadieno (0,2 L), tetrafluoroborato de bis(norbornadieno)ródio(I) (0,52 kg), trietilamina (5,5 L), 4,4,5,5-tetrametil-2-d5- fenil-[1,3,2]dioxaborolano (composto B'; 6,5 kg) e 1,4-dioxano (26 L). A mistura foi aquecida a 48-53°C e agitada aquela temperatura por 5 horas. A reação foi extinta pela adição de 2 M de HCl aquoso (13 kg). Então n-heptano (110 L), éter meti I terc-butílico (32 L) e água (90 L) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 0,3 hora. A camada orgânica foi lavada com água (90 L) em 0,3 hora. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com uma mistura de éter metil terc-butílico (30 L) e n-heptano (57 L) em 0,3 hora. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas através do gel de sílica (13 kg). O bolo de filtro foi lavado com uma mistura 2:1 de n-heptano e éter metil terc-butílico (19,5 kg). O filtrado foi concentrado a aproximadamente 25 L. n-Heptano (45 L) foi adicionado e o volume foi reduzido a aproximadamente 25 L. n-Heptano (45 L) foi adicionado e o volume foi reduzido a aproximadamente 35 L. A mistura foi agitada a 0-5°C por 3 horas. A mistura foi centrifugada e o sólido residual foi secado para produzir 6-cloro-3-d5-fenil-indan-1-ona racêmico (composto C; 8,4 kg) suficientemente puro para a próxima etapa.

[0163] Tetraidrofurano (90 L) foi adicionado em um reator seguido por água (10 L) e 6- cloro-3-d5-fenil-indan-1-ona (composto C; 7,73 kg) (Esquema 10). A mistura foi esfriada a -35 - -30°C. Boroidreto de sódio (1,5 kg) foi adicionado às gotas enquanto mantém a 30 temperatura a -35 - -30°C. A mistura resultante foi agitada a -35 - -30°C por 5 horas antes destes ser deixado aquecer em temperatura ambiente. O excesso de boroidreto de sódio foi extinto pela adição de 2 M de HCl aquoso (7,6 kg) enquanto mantém a temperatura abaixo de 45°C. A água (17 L) e éter metil terc-butílico (67 L) foram adicionados e a mistura foi agitada por 0,3 hora. A camada aquosa foi extraída com éter metil terc-butílico (39 L) em 0,3 hora. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (36 kg) em 0,3 hora. A camada orgânica foi filtrada através do gel de sílica (6,4 kg). O bolo de filtro foi lavado com éter metil terc-butílico (20 L). Os filtrados combinados foram concentrados a aproximadamente 30 L enquanto mantém a temperatura abaixo de 45°C. n-Heptano (55 L) foi adicionado e a mistura resultante foi concentrada a aproximadamente 30 L enquanto mantém a temperatura abaixo de 45°C. A mistura resultante foi agitada a 0-5°C por 2 horas. A mistura foi centrifugada e o bolo de filtro foi lavado com n-heptano (12 L) antes de ser centrifugado novamente. O sólido residual foi secado para produzir D. 4,87 kg bruto deste material foi dissolvido em éter metil terc-butílico (20 L) e secado em Na2SO4 (2 kg) em 0,25 hora. A mistura foi filtrada e o bolo de filtro foi lavada com éter metil terc-butílico (4,4 L). O filtrado combinado foi concentrado a aproximadamente 20 L enquanto mantém a temperatura abaixo de 45°C. n-Heptano (32 L) foi adicionado e a mistura foi a aproximadamente 25 L enquanto mantém a temperatura abaixo de 45°C. n-Heptano (16 L) foi adicionado e a mistura foi a aproximadamente 20 L enquanto mantém a temperatura abaixo de 45°C. O sólido foi filtrado e secado para produzir cis-6- cloro-3-d5-fenil-indan-1-ol racêmico (composto D; 4,99 kg) suficientemente puro para a próxima etapa.

[0164] Esquema 10. Síntese e resolução do Composto E.

[0165] A uma solução do cis-6-cloro-3-d5-fenil-indan-1-ol racêmico (composto D; 50 g) em 2-isopropoxipropano (200 mL) foi adicionado com butirato de vinila (120 mL) e Novozym-435 (15 g). A mistura foi mantida em temperatura ambiente por 2 dias. O sólido foi filtrado. O filtrado foi evaporado e purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir (1 S, 3S)-6-cloro-3- d5-fenil-indan-1-ol (composto E; 13 g) suficientemente puro para a próxima etapa.

[0166] A uma solução do (1S,3S)-6-cloro-3-d5-fenil-indan-1-ol (composto E; 7 g) em THF (100 mL) foi tratado com SOCl2 (6,6 g) em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o cloreto intermediário (7,5 g). 3,5 g deste material foi dissolvido em 2-butanona (50 mL) e reagido com 2,2-dimetil-piperazina (1,7 g) na presença de K2CO3 (2,7 g) em refluxo durante a noite. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativo em um instrumento Shimadzu FRC-10A ajustado com uma coluna Synergi C18 (250 mm*50 mm, 10 mícron) usando água e acetonitrila.

[0167] (contendo 0,1% de TFA, v/v) como o eluente para produzir 1- ((1R,3S)-6-cloro-3-d5-fenil-indan-1-il)-3,3-dimetil-piperazina (composto F; 2,6 g) suficientemente puro para a próxima etapa.

[0168] A uma solução do 1-((1R,3S)-6-cloro-3-d5-fenil-indan-1-il)-3,3- dimetilpiperazina (composto F; 2,2 g) em HCHO/HCOOH (3 mL/3 mL) foi submetido em refluxo durante a noite. Os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi fracionado entre acetato de etila e 10% de NaOH aquoso. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir 4-((1R,3S)-6-cloro- 3-d5-fenil-indan-1-il)-1,2,2-trimetil-piperazina (Composto (II); 1,89 g). LC-MS (método WXV-AB05): RT(UV) 2,43 min; pureza UV/ELS 95,1%/99,6%; massa observada 360,2. A incorporação de cinco átomos de deutério >95%. O espectro 13C RMN desligado de próton mostrou três tripletos em torno de 126,1, 127,2 e 128,2 ppm correspondente aos locais metabólicos M3 deuterados; este sinal caiu a três singletos no espectro 13C RMN desligado de próton e deutério. Todos os outros sinais foram singletos em ambos espectros. Pureza óptica >95% ee.

[0169] A uma solução do 1-((1R,3S)-6-cloro-3-d5-fenil-indan-1-il)-3,3- dimetilpiperazina (composto F; 3,0 g) em DCDO/DCOOD (4 mL/4 mL) foi submetido em refluxo durante a noite. Os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi fracionado entre acetato de etila e 10% de NaOH aquoso. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir 4-((1R,3S)-6-cloro- 3-d5-fenil-indan-1-il)-1-d3-metil-2,2-dIImetil-piperazina (Composto (IV); 2, 14 g). LC-MS (método WXV-AB10): RT(UV) 2,06 min; pureza UV/ELS 98%/100%; massa observada 363,3. Incorporação de oito átomos de deutério >94%. O espectro 13C RMN desligado de próton mostrou um hepteto em torno de 36,4 ppm correspondente ao local metabólico M2 deuterado; este sinal caiu em um singleto no espectro 13C RMN desligado de próton e deutério. O espectro 13C RMN desligado de próton ainda mostrou três tripletos em torno de 126,1; 127,2 e 128,2 ppm correspondentes aos locais metabólicos M3 deuterados; este sinal caiu a três singletos no espectro 13C RMN desligado de próton e deutério. Todos os outros sinais foram singletos em ambos espectros. Pureza óptica >95% ee.

[0170] Exemplo 4: Preparação do 4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-1-il)- 1,2,2-trimetilpiperazina-6,6-d2 (Composto (III)), 4 -((1R,3 S)-6-cloro-3-fenil- indan-1-il)-1-metil-d3-2,2- dimetil-piperazina-6,6-d2 (Composto (V)), 4-((1R,3S)- 6-cloro-3-fenil-d5-indan-1-il)-1-metil d3-2,2-dimetil-piperazina-6,6-d2 (Composto (VI)) e 4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenil-d5-indan-1-il)- 1,2,2-trimetil-piperazina-6,6-d2 (Composto (VII).

[0171] Ácido 2-Amino-2-metil-propiônico (50,0 g) foi recolocado em suspensão em uma mistura de metanol e trietilamina (9:1, 1,2 L) (Esquema 11). 1 M de NaOH aquoso (450 mL) foi adicionado com agitação até todos os sólidos serem dissolvidos. Dicarbonato de Di-terc-butila (Boc2O; 214,0 g) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis orgânicos foram removidos a vácuo. EtOAc (500 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em Na2SO4, filtrada, então concentrada para produzir ácido 2-tercbutoxicarbonilamino-2-metilpropiônico (composto K; 90 g) como um sólido branco que foi usado diretamente na próxima etapa diretamente.

[0172] Esquema 11. Síntese do intermediário J.

[0173] Uma mistura de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil- propiônico produz (composto K; 60,0 g) e cloridreto de 1-etil-3(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC HCl; 86,4 g) em diclorometano (900 mL) foi agitada em temperatura ambiente, então cloridreto de N,O-dimetil hidroxilamina (35,3 g) e trietilamina (150 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A água foi adicionada e mais dos voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi fracionado entre DCM e NaHCO3 aquoso. A camada orgânica foi lavada com 3M de HCl aquoso, subsequentemente com salmoura antes deste ser secado em Na2SO4, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para dar éster terc-butílico do ácido [1- (metóxi- metil-carbamoil)-1-metil-etil]-carbâmico (composto l; 28,2 g) como um sólido branco suficientemente puro para a próxima etapa.

[0174] Hidreto de lítio alumínio (7,8 g) foi adicionado a uma solução agitada de éster tercbutílico do ácido [1-(metoximetil-carbamoil)-1-metil-etil]- carbâmico (composto l; 42,0 g) em éter dietílico seco (1,5 L) a -40°C. Então agitado em temperatura por cerca de 5 min. O excesso de LiAlH4 foi extinto com uma solução de sulfato de hidrogênio potássio em água. A mistura resultante foi fracionada entre EtOAc e 3M de HCl aquoso. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para produzir éster do terc-butílico do ácido (1, 1-dimetil-2-oxo-etil)-carbâmico (composto M; 29 g) suficientemente puro para a próxima etapa.

[0175] O cloridreto do éster metílico do ácido amino-acético (80,6 g) e Et3N (160 mL) foram dissolvidos em DCM (1000 mL) e agitado por 15 minutos para liberar a amina a partir do sal. Então a solução do éster terc-butílico do ácido 1, 1-dimetil-2-oxo-etil)-carbâmico (composto M; 29,0 g) em DCM (600 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por 0,5 hora em temperatura ambiente antes de NaBH(OAc)3 (102 g) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir éster metílico do ácido (2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propilamino)-acético (composto N; 26,5 g) como sólido branco que foi usado diretamente na próxima etapa.

[0176] Uma mistura de éster metílico do ácido (2-terc- butoxicarbonilamino-2-metilpropilamino)-acético (composto N; 26,5 g) em DCM (800 mL) foi agitada em temperatura ambiente, TFA (180 mL) foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada a 30-40°C por 5h antes de ser concentrada a vácuo. O resíduo foi fracionado entre tolueno dissolvido e água. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O sólido residual foi dissolvido em uma mistura de etanol (400 mL) e metanol (90 mL). K2CO3 (207 g) foi adicionado e a mistura foi submetida em refluxo durante a noite. A mistura foi esfriada em temperatura ambiente. DCM (2500 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir 6,6-dimetilpiperazin-2-ona (Composto I; 5,85 g) como um sólido branco suficientemente puro para a próxima etapa.

[0177] A solução do 6,6-dimetil-piperazin-2-ona (Composto I; 3,6 g) em THF (20 mL) foi agitada a 0°C. Deutereto de lítio alumínio (LiAID4; 3,6 g) foi adicionado então a mistura foi submetida em refluxo durante a noite. A mistura foi esfriada a temperatura ambiente e Na2SO4 foi adicionado. A mistura foi agitada por 0,5h antes de mais dos voláteis serem removidos a vácuo. O resíduo foi recolocado em suspensão em uma solução de HCl saturada em EtOAc em temperatura ambiente por 0,5 hora. O sólido foi filtrado e secado para produzir para dar 2,2- d2-6,6-dimetilpiperazina como o sal bis-cloridreto (Composto J 2HCl; 5,3 g) suficientemente puro para a próxima etapa.

[0178] A uma solução do composto E' (5 g) em THF (50 mL) foi adicionada SOCl2 (4,7 g) e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente (Esquema 12). A mistura foi vertida na água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o cloreto correspondente (5,3 g) que foi usado diretamente na próxima etapa. 3,3 g deste material foi dissolvido em 2- butanona (50 mL) e reagido com 2,2-d2-6,6-dimetil-piperazina (Composto J; 3 g) na presença de K2CO3 (8,28 g) em refluxo durante a noite. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativo em um instrumento Shimadzu FRC-10A ajustado com uma coluna Synergy C18 (250 mm*50 mm, 10 mícron) usando água e acetonitrila (contendo 0,1% de TFA, v/v) como os eluentes para produzir 1-((1R,3 S)-6-cloro-3-fenil-indan-1-il)-3,3-d2- 5,5-dimetil-piperazina (Composto O; 1,7 g).

[0179] Esquema 12. Síntese do Composto (III) e Composto (V).

[0180] A solução do 1-((1R,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-1-il)-3,3-d2-5,5- dimetilpiperazina (Composto O; 0,5 g) em HCHO/HCOOH (1 mL/1 mL) foi submetido em refluxo durante a noite. Os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi fracionado entre EtOAc e 10% de NaOH aquoso. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir 4- ((1R,3S)-6-cloro-3-fenil- indan-1-il)-1,2,2-trimetil-piperazina-6,6-d2 (Composto (III); 0,33 g). LC-MS (método WXV-AB30): RT(UV) 1,42 min; pureza UV/ELS 100%/100%; massa observada 357,2. Incorporação de dois átomos de deutério >97%. O espectro 13C RMN desligado de próton mostrou um quinteto em torno de 49,5 ppm correspondente ao local metabólico M1 deuterado; este sinal caiu em um singleto no espectro 13C RMN desligado de próton e deutério. O espectro 13C RMN desligado de próton ainda mostrou três tripletos em torno de 126, 1; 127,2 e 128,2 ppm correspondente aos locais metabólicos M3 deuterados; este sinal caiu a três singletos no espectro 13C RMN desligado de próton e deutério. Todos os outros sinais foram singletos em ambos espectros. Pureza óptica >95%ee.

[0181] A solução do 1-((1R,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-1-il)-3,3-d2-5,5- dimetilpiperazina (Composto O; 0,7 g) em DCDO/DCOOD (1 mL/1 mL) foi submetida em refluxo durante a noite. Os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi fracionado entre EtOAc e 10% de NaOH aquoso. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir 4- ((1R,3S)-6-cloro -3 -fenil- indan- 1 -il) - 1 -metil-d3-2,2-dimetil-piperazina-6,6-d2 (Composto (V); 0,49 g). LC- MS (método WXVAB25): RT(UV) 2, 13 min; pureza UV/ELS 100%/100%; massa observada 360,2. Incorporação de cinco átomos de deutério >95%. O espectro 13C RMN desligado de próton mostrou um hepteto em torno de 36,4 ppm correspondente ao local metabólico M2 deuterado; este sinal caiu em um singleto no espectro 13C RMN desligado de próton e deutério. O espectro 13C RMN desligado de próton ainda mostrou um quinteto em torno de 49,5 ppm correspondente ao local metabólico M1 deuterado; este sinal caiu em um singleto no espectro 13C RMN desligado de próton e deutério. Todos os outros sinais foram singletos em ambos espectros. Pureza óptica >95% ee.

[0182] A uma solução do (1S,3S)-6-cloro-3-d5-fenil-indan-1-ol (composto E; 7 g) em THF (100 mL) foi tratado com SOCl2 (6,6 g) em temperatura ambiente durante a noite (Esquema 13). A mistura foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o cloreto intermediário (7,5 g).

[0183] Esquema 13. Síntese do Composto (VI) e Composto (VII)

[0184] 1,8 g deste material foi dissolvido em 2-butanona (30 mL) e reagido com 2,2-d2-6,6-dimetil-piperazina (Composto J; 1,4 g) na presença de K2CO3 (5,5 g) em refluxo durante a noite. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativo em um instrumento Shimadzu FRC-10A ajustado com uma coluna Synergy C18 (250 mm*50 mm, 10 mícron) usando água e acetonitrila (contendo 0,1% de TFA, v/v) como os eluentes para produzir 1-((1R,3S)-6-Cloro-3-d5-fenil-indan-1-il)-3,3-d2-5,5- dimetilpiperazina (Composto P; 1, 7 g).

[0185] A solução do 1-((1R,3S)-6-Cloro-3-d5-fenil-indan-1-il)-3,3-d2-5,5- dimetilpiperazina (Composto P; 1 g) em DCDO/DCOOD (1,5 mL/1,5 mL) foi submetido em refluxo durante a noite. Os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi fracionado entre EtOAc e 10% de NaOH aquoso. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir 4-((1R,3S)-6-cloro-3-d5-fenil- indan-1-il)-1-d3-metil-2,2-dimetil-piperazina-6,6-d2 (Composto (VI); 0,55 g). LC- MS (método WuXiAB25): RT(UV) 2, 13 min; pureza UV/ELS 98,2%/100%; massa observada 365,2. Incorporação de dez átomos de deutério >91%. O espectro 13C RMN desligado de próton mostrou um hepteto em torno de 36,4 ppm correspondente ao local metabólico M2 deuterado; este sinal caiu em um singleto no espectro 13C RMN desligado de próton e deutério. O espectro 13C RMN desligado de próton ainda mostrou um quinteto em torno de 49,5 ppm correspondente ao local metabólico M1 deuterado; este sinal caiu em um singleto no espectro 13C RMN desligado de próton e deutério. O espectro 13C RMN desligado de próton ainda mostrou três tripletos em torno de 126,1; 127,2 e 128,2 ppm correspondente aos locais metabólicos M3 deuterados; este sinal caiu a três singletos no espectro 13C RMN desligado de próton e deutério. Todos os outros sinais foram singletos em ambos espectros. Pureza óptica >95% ee.

[0186] A solução do 1-((1R,3S)-6-cloro-3-d5-fenil-indan-1-il)-3,3-d2-5,5- dimetilpiperazina (Composto P; 0,7 g) em HCHO/HCOOH (1 mL/1 mL) foi submetido em refluxo durante anoite. Os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi fracionado entre EtOAc e 10% de NaOH aquoso. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir 4- ((1R,3S)-6-cloro -3-d5-fenil- indan-1-il)-1-metil-2,2-dimetil-piperazina-6,6-d2 (Composto (VII); 0,47 g). LC-MS (método WXV-AB30): RT(UV) 1,33 min; pureza UV/ELS 97,4%/100%; massa observada 362,3. Incorporação de sete átomos de deutério >93%. O espectro 13C RMN desligado de próton mostrou um quinteto em torno de 49,5 ppm correspondente ao local metabólico M1 deuterado; este sinal caiu em um singleto no espectro 13C RMN desligado de próton e deutério. O espectro 13C RMN desligado de próton ainda mostrou três tripletos em torno de 126, 1; 127,2 e 128,2 ppm correspondente aos locais metabólicos M3 deuterados; este sinal caiu a três singletos no espectro 13C RMN desligado de próton e deutério. Todos os outros sinais foram singletos em ambos espectros. Pureza óptica >95% ee.

[0187] Exemplo 5: Descrição da determinação RMN das posições que carregam deutério antes do que hidrogênio

[0188] Os espectros RMN foram registrados em um espectrômetro Bruker 600-Avance-III equipado com uma criossonda 5 mm TCI operando a 150,91 MHz por 13C. O solvente CDCl3 foi usado como referência interna pelos experimentos desligados de próton, enquanto os espectros desligados de próton e deutério fechado inverso foram registrados usando-se trava fechada. As diferenças entre os dois espectros pelos compostos da invenção determinam as posições dos átomos de deutério. Quando combinando-se esta informação resumida na tabela abaixo (Tabela 3) com os dados de espectrometria de massa por eletropulverização que determina o grau de deuteração, as estruturas doscompostos da invenção podem não ser ambiguamente projetadas.

[0189] Apenas os sinais RMN que 'mudam' como uma consequência da presença de D antes do que H nos compostos da invenção são incluídos na tabela.

[0190] As regiões relevantes dos espectros RMN desligados de próton 13C (espectro inferior) e desligados de próton e deutério 13C (espectro superior) do Composto (II) e Composto (V) são mostrados na figura 3 como exemplos representativos. As regiões selecionadas dos espectro 13C RMN desligado de próton e deutério e desligado de próton do Composto (II) [Fig. 3A] e Composto (V) [Fig. 38].

[0191] Exemplo 6: Descrição da espectrometria de massa por eletropulverização para determinar o grau de deuteração

[0192] Instrumentação: o espectro de massa das soluções ácidas, aquosas dos compostos foram obtidas em um espectrômetro de massa Hewlett Packard quadrupole modelo 1100 lC-MSD. A Cromatografia líquida foi realizada em um sistema Agilent 1100 HPLC ligado ao espectrômetro de massa.

[0193] Experimental: soluções das amostras foram feitas pela dissolução de aproximadamente 2 mg de substância em 2 mL de metanol + 18 mL 10 mM de formato de amônia pH 3,0. Subsequentemente as soluções foram diluídas 100 vezes antes da análise. A fim de criar um pico "claro", as amostras foram submetidas à cromatografia usando uma coluna Waters X-bridge C18, 3,5 mícron (150 x 2, 1 mm) e 0,1% do ácido trifluoroacético I acetonitrila 50/50 como fase móvel. Estes procedimentos dão um pico do composto de interesse eluindo-se a cerca de 3,6 min, contendo ambos os compostos deuterados da invenção bem como quantidades menores das espécies deficientes de deutério. O espectro de massa obtido a partir dos picos foram usados para avaliar a evolução de novas espécies das moléculas alvos. Os resultados foram analisados na porcentagem da quantidade total da substância, adicionando até 100%. A potência atual dos compostos não foi analisada, meramente o conteúdo relativo das espécies deficientes de deutério.

[0194] Como um exemplo representativo, o espectro de massa do Composto (IV) é mostrado na figura 4. O modelo isotópico do composto protonado (V) [M+H ]+ com massa 363,1u (362,1u + 1,0u) e os íons de isótopo 363,1u, 364,1u, 365,1u e 366,1u foi na razão 100: 25,3 : 34,9: 7,9; cálculo por C20H22N2C108 dá a razão 100: 25,2: 34,9: 8,3. Além disso, os análogos D7- e os análogos D3- foram observados nas massas 362,1u e 358,1u, respectivamente. Os sinais a 364u, 365u e 366u são principalmente devido às moléculas protonadas contendo isótopos 13C e/ou 37Cl em vez de 12C e 35Cl (devido à distribuição natural). Estes dados mostram que a incorporação de oito átomos de deutério foi maior do que 94%.

[0195] Exemplo 7: Ensaios de ligação experimental

[0196] Descrição do ensaio de ligação de D2 humano

[0197] O ensaio foi realizado como uma ligação de competição com base em SPA em um tampão de ensaio de 50 mM Tris pH 7,4 contendo 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 4 mM de MgCl2, 1 ,5 mM de CaCl2, 1 mM de EDTA.

[0198] 1,5 nM de 3H-racloprida (Perkin Elmer, NET 975) foi misturado com o composto testado antes da adição de 20 microg de uma preparação da membrana receptora D2 humana homogenizada e 0,25 mg de pérolas SPA (WGA RPNQ 0001, Amersham) em um volume total de 90 microL. As placas de ensaio estavam sob a agitação incubada por 60 minutos em temperatura ambiente e subsequentemente contadas em um contador de cintilação (Trilux, Wallac). A ligação total, que compreende aproximadamente 15% do radioligando adicionado, foi definido usando tampão de ensaio, considerando a ligação não específica foi definida na presença de 10 microM de haloperidol. A ligação não específica constitui aproximadamente 10% da ligação total.

[0199] Os pontos de dados foram expressados na porcentagem da ligação específica de 3H a Racloprida e os valores IC50 (concentração causando 50 por cento de inibição da ligação específica por 3H-racloprida) foram determinados pela análise de regressão não linear usando um ajuste de curva de inclinação variável sigmoidal. A constante de dissociação (K;) foi calculado a partir da equação Cheng Prusoff (K; = IC50/(1 +(L/KD)), onde a concentração do radioligando L livre é aproximada a concentração de 3H-racloprida adicionado no ensaio. O KDde 3H-racloprida foi determinado a 1 ,5 nM a partir de dois ensaios de saturação diferentes cada um realizado com as determinações triplicatas.

[0200] Descrição do ensaio de ligação D1 humano

[0201] O ensaio foi realizado como uma ligação da competição com base em SPA em um tampão de ensaio 50 mM de Tris pH 7,4 contendo 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 4 mM de MgCl2, 1,5 mM de CaCl2, 1 mM de EDTA. Aproximadamente 1 nM de 3H-SCH23390 (Perkin Elmer, NET 930) foi misturado com composto testado antes a adição de 2,5 microg de uma preparação da membrana do receptor D1 humano homogeneizado e 0,25 mg de pérolas SPA (WGA RPNQ 0001, Amersham) em um volume total de 60 microL.

[0202] As placas de ensaio estavam sob agitação incubadas por 60 minutos em temperatura ambiente antes das placas serem centrifugadas e subsequentemente contadas em um contador de cintilação (Trilux, Wallac). A ligação total, que compreende aproximadamente 15% do radioligando adicionado, foi definido usando tampão de ensaio considerando a ligação não específica que foi definida na presença de 10 microM de haloperidol.

[0203] Os pontos dos dados foram expressados na porcentagem da ligação específica e os valores IC50 (concentração causando 50 por cento de inibição da ligação específica) e foram determinados pela análise de regressão não linear usando um ajuste de curva de inclinação de variável sigmoidal. O constante da dissociação (K;) foi calculado a partir da equação Cheng Prusoff (K; = IC50/(1 +(L/KD)), onde a concentração de radioligando L livre é aproximado à concentração do radioligando adicional no ensaio.

[0204] Descrição da ligação 5-HT2A humana

[0205] O experimento foi realizado nos Cerep Contract Laboratories (Cat. ref. # 471).

[0206] O composto (I) também foi testado em uma apresentação in vivo demonstrando os efeitos centrais do composto. Pela ligação in vivo, os compostos na afinidade in vivo pelos receptores D2 foi submetido ao ensaio e ocupação de 60% do alvo foi observado. A ocupação dos receptores D2 é ligado proximamente aos efeitos antipsicóticos nos modelos animais e nos pacientes. Descrição da ligação in vivo aos receptores D2 no cérebro do rato

[0207] Ligação in vivo foi realizada de acordo com o Andersen et al (Eur J Pharmacol, (1987) 144:1-6; incorporado neste por referência em sua totalidade) com poucas modificações (Kapur S. et al, J Pharm Exp Ther, 2003, 305, 625 - 631; incorporado neste por referência em sua totalidade). Brevemente, 6 ratos (Wistar macho, 180-200 g) foram tratados com 20 mg/kg do composto testado subcutâneo 30 minutos antes de receber 9,4 micro Ci[3H]-racloprida intravenosamente por intermédio da veia da cauda.

[0208] 15 minutos após a injeção do radio ligando os animais foram mortos pelo deslocamento cervical, o cérebro rapidamente removido e estriato e cerebelo dissecado e homogeneizado em tampão de gelo 5 mL (cerebelo em 20 mL) (50 mM de K3PO4, pH 7,4). 1,0 mL do homogenado foi filtrado através de 0,1% de PEI - filtros Whatman GF/C encharcados. Este foi finalizado dentro de 60 segundos subsequentes a decapitação. Os filtros foram lavados 2 vezes com 5 mL de tampão de gelo e contado em uma contrador de cintilação. Um grupo dos animais tratados por veículo foi usado para determinar a ligação total [3H]- racloprida no estriato e ligação não específica no cerebelo. O homogenado foi medido pelo teor de proteína pelo ensaio de determinação da proteína BCA (Smith P.K. et al (1985) Anal. Biochem., 150: 6-85; incorporado neste por referência em sua totalidade).

[0209] Exemplo 8: Investigação do metabolismo de 4-((1R,3S)-6-cloro-3- fenilindan-1-il)- 1,2,2-trimetil-piperazina (Composto (X)) e 4-((1R,3S)-6-cloro-3- fenilindan-1-il)-1-metil-d3-2,2-dimetil-piperazina (Composto (I))

[0210] Hepatócitos caninos criopreservados (cão Beagle macho) (1 milhões de célula/mL em suspensão, 50 microL/reservatório) foram pré-incubados por 15 minutos em uma placa de 96 reservatórios ao banho de água 37°C em glicose alta DMEM tamponada com 1 M de HEPES. A suspensão celular foi adicionada com 50 microL composto testados (concentração final 0,1% ou 1 microM de 4- ((1R,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-1-il)- 1,2,2-trimetil-piperazina (Composto (X)) ou 4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-1-il)-1-metild3-2,2-dimetil-piperazina (Composto (I)) e ainda incubado por 0, 15, 45, 75 e 120 minutos. A reação foi interrompida pela adição de 100 microL acetonitrila à suspensão da célula e as amostras foram então removidas pela análise LC-MS do metabólito desmetila (Composto (XI)). Os dados foram expressados como área MS relativa a um padrão interno.

[0211] Os resultados (Figura 5 e Figura 6) mostram que a quantidade do metabólito desmetila (Composto (XI)) produzido nos hepatócitos canino criopreservado é inferior a partir da forma deuterada (Composto (I)) do que a partir do composto precursor (Composto (X)), ambos em uma concentração de 0,1 micro M (Figura 5) e em uma concentração de 1 micro M (Figura 6).

[0212] Exemplo 9: Teste farmacológico dos Compostos.

[0213] 4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-1-il)-1-d3-metil-2,2-dimetil- piperazina (Composto (I)):

[0214] 4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenil-indan-1-il)-1-d3-metil-2,2-dimetil- piperazina (Composto (I)) foi testado em três dos ensaio in vitro pela afinidade de dopamina Di, dopamina D2 e serotonina 5-HT2A^

[0215] Os experimentos foram realizados como na seção dos ensaios de ligação. Os resultados experimentais mostraram as seguintes afinidades por 4- ((iR,3S)-6-cloro-3- fenil-indan-i-il)-i-metil-d3-2,2-dimetil-piperazina: D1: média Ki log= 7,5 nM (pKi 0,88 +/-0,15) D2: média Ki log = 34 nM (pKi 1,54 +/- 0,11) 5HT2A: IC50 = 1,14 nM

[0216] Estas afinidades de ligação indicam que o Composto (I) tem atividade biológica semelhante para mostrar o efeito antipsicótico.

[0217] Teste farmacológico do Composto (II) e Composto (IV)

[0218] Os experimentos foram realizados como descritos na seção "ensaios de ligação". Os resultados experimentais para os dois compostos são fornecidos abaixo.

[0219] Compostos (II) e Composto (IV) foram testados nos dois in vitro pela afinidade de dopamina D1 e dopamina D2.

[0220] Composto (IV): D1: média Ki log= 26, 1 nM (pKi 1,42 +/- 0,03) D2: média Ki log = 26,7 nM (pKi 1,43 +/- 0,04)

[0221] Composto (II): D1: média Ki log = 23,2 nM (pKi 1,37 +/- 0,03) D2: média Ki log = 26,5 nM (pKi 1,42 +/- 0,03)

[0222] Estas afinidades de ligação indicam que o Composto (II) e (IV) tem atividade biológica semelhante para executar o efeito antipsicótico.

[0223] Composto (II) e (IV) também foram testados em uma apresentação in vivo demonstrando os efeitos centrais do composto. Pela ligação in vivo, os compostos de afinidade in vivo pelos receptores D2 foi avaliado e a ocupação de 70% (Composto (IV)) e 75% (Composto (II)) do alvo foi observado. A ocupação dos receptores D2 é proximamente ligada aos efeitos antipsicótico nos modelos animais e em pacientes.

[0224] Os Compostos (I) - (VII) e (X) foram submetidos ao ensaio em uma análise lado a lado a Cerep Contract Laboratories (Cat. Refs. # 44, 46 e 471). Os resultados da ligação receptora são listados na 4. Tabela 4. Ligação dos Compostos a D1, D2e 5-HT2a

* Composto (I) foi testado duas vezes neste ensaio.

[0225] Exemplo 10: Investigações de metabolismo nos microssomos do fígado humano unido (HLM)

[0226] Os microssomos de fígado humano unido (50 doadores, de Xenotech) foram incubados com 1 microM ou 10 microM do composto a 37°C. A mistura de incubação contida 50 mM de Tris-HCl, 154 mM de KCl, 5 mM de MgCl2 e um sistema de regeneração NAOPH (1 mM de NADP+ 5 mM do ácido isocítrico, 1 unidade/mL de desidrogenase isocítrica, de Sigma-Aldrich). A concentração de proteína foi 0,2 mg/mL e o volume final foi de 0,5 mL. Seguindo a incubação por 10 minutos, a reação foi iniciada pela adição do composto. Após 0, 15, 30, 60, 90, 120 e 180 minutos, as reações serem terminadas pela transferência da fração subcelular a 0,5 mL do reagente de interrupção contendo padrão interno. As incubações foram realizadas em triplicatas. As amostras foram centrifugadas a 4000 g (4°C, 15 min) e os sobrenadantes foram analisados por HPLC-MS/MS. Os dados foram expressados como área MS relativa a um padrão interno.

[0227] Os resultados são mostrados como a média das determinações triplicatas ± SD. Figura 7 e Figura 8 mostram que a quantidade do metabólito desmetila produzido nos microssomos de fígado humano é inferior a partir da forma deuterada (Composto (II) e Composto (IV)) do que do composto não deuterado (Composto (X)), ambos em uma concentração de 1 microM (Figura 7) e em uma concentração de 10 microM (Figura 8). Os resultados para o Composto (III) são mostrados na figura 9. Resultados para os compostos (V) - (VII) são mostrados nas Figs. 10-12, respectivamente. Os metabólitos desmetila dos compostos (II), (IV) e (X) são os compostos (XX) e (XI), respectivamente (ver a Figura 13).

[0228] Investigações usando CYP2C19 e CYP3A4 de fígado humano recombinante

[0229] lsoenzimas CYP2C19 ou CYP3A4 de Fígado humano recombinante (de BD biosciences) foram incubadas com 1 microM ou 10 microM do Composto (X), Composto (II) ou Composto (IV) a 37°C. A mistura de incubação contida 50 mM de Tris-HCl, 154 mM de KCl, 5 mM de MgCl2 e um sistema de regeneração NADPH (1 mM de NADP+ 5 mM de ácido isocítrico, 1 unidade/mL de desidrogenase isocítrica, de Sigma-Aldrich). A concentração de proteína foi 0,5 mg/mL e o volume final foi de 0,5 mL. Seguindo uma pré-incubação de 10 minutos, a reação foi iniciada pela adição do Composto (X), Composto (II) e/ou Composto (IV). Após 0, 15, 30, 60, 90, 120 e 180 minutos as reações foram terminadas pela transferência da fração subcelular a 0,5 mL do reagente de interrupção contendo padrão interno. As incubações foram realizadas em triplicatas. As amostras foram centrifugadas a 4000 g (4 °C, 15 minutos) e os sobrenadantes foram analisados por HPlC-MS/MS. Os dados foram expressados como área MS relativa a um padrão interno.

[0230] Os resultados (Figura 14 e Figura 15) mostraram que a quantidade do metabólito desmetila produzindo seguindo a incubação com as enzimas CYP2C19 de fígado humano recombinante é inferior a partir das formas deuteradas (Composto (II) e Composto (IV)) do que a partir do composto não deuterado (Composto (X)), ambos em uma concentração de 10 micro M (Figura 14, Composto (II)) e em uma concentração de 1 micro M (Figura 15, Composto (IV)). Os resultados correspondentes foram obtidos pelo Composto (II) em uma concentração de 1 micro M e pelo Composto (IV) em uma concentração de 10 micro M.

[0231] Correspondente, a quantidade do metabólito desmetila produzido pela incubação com as enzimas de fígado humano recombinante CYP3A4 é inferior a partir das formas deuteradas (Composto (II) e (IV)) do que a partir do composto não deuterado (Composto (X)), tanto em uma concentração de 1 micro M quanto 10 micro M.

[0232] Exemplo 11: Farmacologia do Composto (IV).

[0233] Composto (IV) Hiperatividade induzida por PCP reverso dependentemente da dosagem em camundongos, indicativo da eficácia antipsicótica (Figura 16). Composto (IV) tartarato foi administrado subcutâneo (s.c.) 30 minutos antes do cloridreto PCP testado (2,3 mg/kg) foi administrado s.c. justo antes do teste. A atividade locomotora foi medida por 60 minutos como número das quebras de suporte (contagens). Oito a 16 camundongos machos foram usados em cada grupo. ## indica P <0,01 versus VehiclePCP (análise Oneway de diferença [ANOVA] seguido pelo teste Bonferroni pós-hoc). PCP é o bloqueio dos receptores NMDA e tal como é usado para modelar o estado hipoglutamatérgico relacionado a esquizofrenia. PCP produz os efeitos comportamentais nos animais similares dos sintomas cognitivos, positivos e negativos dos pacientes com esquizofrenia (Jentsch, J.D. and Roth, R. H. Neuropsychopharmacology 1999; 20: 201-225; incorporado neste por referência em sua totalidade). A hiperatividade induzida por PCP é comumente usada como um ensaio pela avaliação dos compostos antipsicóticos (Jackson, D.M. et al., Pharmacol Biachem Behav. 1994; 48: 465-471; incorporado neste por referência em sua totalidade). Catalepsia

[0234] Catalepsia é considerada refletir a supressão induzida pelo medicamento da capacidade de iniciar uma resposta comportamental. O teste de catalepsia nos ratos é um teste de avaliação pré-clínico comum e amplamente usado pela responsabilidade EPS dos medicamentos potencialmente antipsicóticos. Embora a Catalepsia seja usualmente avaliada seguindo a administração de medicamento agudo, o teste tem demonstrado ser um prognosticador seguro pela propensidade de um medicamento antipsicótico para induzir EPS (isto é, pseudo mal de Parkinson, distonia) em humanos (Elliott, P.J. et al, J. Neural. Transm. Park. Dis.Dement. Sect. 1990; 2: 79-89; incorporado neste por referência em sua totalidade).

[0235] Composto (IV) Catalepsia induzida independentemente da dosagem em ratos sugestivos da responsabilidade EPS. A dosagem efetiva mínima induzindo a Catalepsia foi 10 mg/kg (Figura 17). Composto (IV) tartarato foi administrado s.c. 30 minutos antes do teste. Oito ratos Sprague Dawley machos foram usados em cada grupo. # indica P <0,05, ## indica P <0,01 versus veículo (One-way ANOVA seguido pelo teste Bonferroni pós-hoc). Esta dosagem é 100 vezes maiores do que a dose indicando a atividade antipsicótica (Figura 16).

[0236] Exemplo 12: Estudos farmacocinéticos humanos.

[0237] Os farmacocinéticos do Composto (IV) e Composto (X) foram comparados em um estudo de dosagem oral múltiplo nos homens jovens saudáveis. Os participantes do estudo receberam doses diárias de 3 mg do Composto (IV) e 3 mg do Composto (X) por 18 dias e amostras de sangue foram coletadas por 24 horas (um intervalo de dosagem) após a última dosagem medir a exposição tanto dos compostos quanto seus metabólitos desmetilados, Composto (XX) e Composto (XI) , respectivamente.

[0238] Para todos os participantes do estudo, a área sob a curva de concentração de plasma-tempo pelo intervalo de dosagem (AUC 0-24) pelo Composto (IV) foi maior do que pelo Composto (X), média 104 h*ng/mL vs 98 h*ng/mL. Uma mudança consistente na direção oposta foi observada pelos metabólitos desmetilados com média AUC 0-24 de 117 h*ng/mL e 120 h*ng/mL pelo Composto (XX) e Composto (XI), respectivamente.

[0239] Exemplo 13: Síntese enantiosseletiva catalítica da cetona intermediário. Este exemplo divulga a síntese do (S)-6-cloro-3-fenil(d5)-indan-1- ona, Composto (XV) e (S)-6-cloro-3-fenil-indan-1-ona, Composto (XVIII).

[0240] (S)-6-cloro-3-fenil(d5)-indan-1-ona, Composto (XV), tem demonstrado ser um bloco de construção valioso na síntese das variantes deuteradas do Composto (X) onde o grupo de fenila livre é deuterada. Experimento geral

[0241] A não ser de outra maneira estabelecida, todas as reações foram realizadas sob nitrogênio. As reações foram monitoradas pela análise da cromatografia de camada fina (TLC) e LC-MS. Todos os reagentes foram adquiridos e usados sem purificação adicional. As manchas foram visualizadas pela exposição a luz ultravioleta (UV) (254 nm), ou pelo tingimento com a solução de 5% do ácido fosfomolibdênico (PMA) em etanol ou permanganato de potássio aquoso básico (KMnO4) e então aquecimento. A cromatografia de coluna foi realizada usando Merck C60 (40-63 μm, 230-240 tramas) gel de sílica. Os espectros RMN foram registrados a 500 ou 600 MHz (1H RMN) e calibrados ao pico de solvente residual. As seguintes abreviações são usadas pelos dados RMN: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto. Os constantes de ligação são circundados mais próximo a 0,5 Hz. O excesso enantiomérico foi determinado pelo HPLC quiral. Método LC-MS:

[0242] Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm coluna; 2,1 x 50 mm operando a 60°C com fluxo 1,2 mL/min de um gradiente binário consistindo de água + 0,1 % do ácido fórmico (A) e acetonitrila + 5 % de água + 0,1 % do ácido fórmico (B). Método HPLC quiral: Phenomenex Lux Su Celulose-2 coluna; 250 x 4,6 mm operando a 30°C com fluxo 0,6 mL/min de n-hexano:isopropanol:dietilamina, 90: 10:0,1.

[0243] Síntese do (S)-6-cloro-3-fenil(d5)-indan-1-ona (Composto (XV)) (Esquema 14)

[0244] Esquema 14. Síntese do Composto (XV)

[0245] 1-fenil(d5)-trifluorometanossulfonato de vinila (XII):

[0246] A uma solução do acetofenona-d5 (1,56 g, 12,5 mmol) em CH2Cl2 (25,0 mL) foi adicionada anidrido de trifluorometanossulfônico (2,52 mL, 15,0 mmol) em temperatura ambiente. Então N,N-diisopropiletilamina (3,04 mL, 17,5 mmol) foi adicionada às gotas enquanto a mistura de reação foi esfriada em um banho de água gelada. A mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente e foi agitada por 1,5 h. Anidrido trifluorometanossulfônico (0,63 mL, 3,74 mmol) foi adicionado seguido pelo N,N-diisopropiletilamina (1,09 mL, 6,24 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. Tolueno (25 mL) e gel de sílica (5 g) foi adicionado. A mistura foi concentrada a vácuo e a suspensão resultante foi filtrada através de uma almofada de celite. O bolo de filtro foi lavado com tolueno (10 mL) e o filtrado foi evaporado por secura a vácuo para produzir o Composto bruto (XII) (3, 11 g, 82 %, pureza (RMN): aproximadamente 85 %) como um óleo escuro, que foi usado sem a purificação adicional.

[0247] 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 6H 5,38 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 5,62 (d, 1H, J = 4,0 Hz).

[0248] 5-cloro-2-(1-fenil(d5)-vinil)benzaldeído (XIV) (Takagi, J.; Takahashi, K.; lshiyama, T.; Miyaura, N. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 8001-8006; Simeone, J. P.; Sowa, J. R. Jr. Tetrahedron 2007, 63, 12646-12654; cada um incorporado neste por referência em sua totalidade).

[0249] A uma solução do Composto (XII) (3, 11 g, 10,3 mmol, pureza (RMN): aproximadamente 85 %) em tolueno foi adicionado trifenilfosfino (108 mg, 0,685 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,61 g, 10,3 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (240 mg, 0,342 mmol) e fenolato de potássio (1,92 g, 14,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50°C por 4 horas. O composto produzido (XIII) em uma mistura, que não foi isolada. A mistura foi esfriada em temperatura ambiente e etanol (10 mL) e água (5 mL) foi adicionada, seguida pelo tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (495 mg, 0,428 mmol), carbonato de potássio (4,73 g, 34,2 mmol) e 2-bromo-5-clorobenzaldeído (1,88 g, 8,56 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C por 16 horas. A mistura foi esfriada em temperatura ambiente e fracionado entre água (50 mL) e tolueno (50 mL).

[0250] A fase orgânica foi separada e lavada com água (50 mL) duas vezes e salmoura. A fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada por secura a vácuo. O resíduo foi submetido a purificação pela cromatografia por coluna eluindo-se com 80: 1 nheptano:Mistura EtOAc para produzir Composto (XIV) (1,66 g, 74 %) como um óleo laranja.

[0251] 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 6H 5,28 (d, 1H, J = 0,5 Hz), 6,00 (d, 1H , J = 0,5 Hz), 20 7,30 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,56 (dd, 1H ; J = 2,5, 8,0 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 13C RMN (150 MHz, CDCl3) 6c 118,7, 126,6 (t, J = 24,0 Hz), 127,5, 128,2 (t, J = 24,0 Hz), 128,4 (t, J = 24,0 Hz), 132,5, 133,7, 134,7, 135,7, 140,3, 143,9, 144,8, 190,8; LC-MS (APPI): m/e calculado por C15H705C10 [M+H]+ 248, 1, encontrado 248.1.

[0252] (S)-6-Cloro-3-fenil(d5)-indan-1-ona (XV) (Kundu, K.; McCullagh, J. V.; Morehead, A. T. Jr. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16042-16043; incorporado neste por referência em sua totalidade).

[0253] O hidrogênio foi bombeado através de uma solução fluída por N2 do ((R)-2,2'- bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftil)(norbornadieno)ródio(I) tetrafluoroborato (37 mg, 0,0404 mmol) em acetona (7,5 mL) por 10 minutos em temperatura ambiente, durante o qual a cor da solução mudada de laranja e vermelho mais acastanhado. O frasco contendo a solução foi subsequentemente fluído brevemente com o gás N2. Então a solução do (XIV) (526 mg, 2,02 mmol, pureza (LC-MS): 95 %) em acetona (7,5 mL) foi adicionada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi misturada com gel de sílica e evaporada por secura a vácuo. O material obtido foi carregado em uma coluna do gel de sílica e o produto foi eluído com 10:1 n-heptano:Mistura EtOAc para obter o Composto (XV) (495 mg, 96 %, 96,0 % ee) como um sólido.

[0254] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 8H 2,72 (dd, 1H , J = 4,0, 19,5 Hz), 3,27 (dd, 1H, J = 8,0, 19,5 Hz), 4,55 (dd, 1H, J = 4,0, 8,0 Hz), 7,21 (d, 1H ; J = 8,0 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) 8c 44,0, 47,2, 123,2, 126,8 (t, J = 24,0 Hz), 127,3 (t, J = 24,0 Hz), 128,7 (t, J = 24,0 Hz), 134,4, 135,1, 138,2, 142,9, 156,0, 206,4; LC-MS (APPI): m/e calculado por C15H7D5C10 [M+H]+ 248,1, encontrado 247,6.

[0255] Síntese do (S)-6-cloro-3-fenil-indan-1-ona (XVIII)

[0256] (Esquema 15) Esquema 15. Síntese do Composto (XVIII)

[0257] (E)-1-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona (XVI):

[0258] A uma solução esfriada em gelo de hidróxido de sódio (2,34 g, 58,6 mmol) em água (17,0 mL) foi adicionada benzaldeído (0,746 g, 7,03 mmol) e então a solução do 5- cloro-2-hidroxiacetofenona (1,00 g, 5,86 mmol) em metanol (17,0 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente e foi agitada por 24 horas. O volume do solvente orgânico foi removido pela evaporação a vácuo. O resíduo aquoso foi extraído com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secados em MgSO4, filtrados e evaporados por secura a vácuo. O resíduo foi dissolvido em um volume mínimo de CH2Cl2 e n-pentano foi adicionado que resultou na precipitação. A suspensão obtida foi filtrada e o precipitado foi lavado com pentano menos frios e secados a vácuo para produzir o composto (XVI) (695 mg, 46 %) como um sólido laranja.

[0259] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 6H 6,22 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 3,0, 9,0 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,38-7,42 (m, 4H), 7,60 (d, 2H, J = 7,5 Hz); 8,63 (d, 1 H , J = 16,0 Hz); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) 6c 110,6, 125,2, 127,8, 128,1, 128,8, 128,9, 129,4, 129,6, 1'33,0, 136,4, 137,1, 174,5, 188,2.

[0260] Ácido trifluorometanossulfônico do éster 4-cloro-2-((E)-(3-fenil- acriloil) )-fenílico (XVII):

[0261] A uma solução do Composto (XVI) (517 mg, 2,00 mmol) em CH2Cl2 (10,0 mL) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (697 μL, 4,00 mmol). Anidrido trifluorometanossulfônico (437 μL, 2,60 mmol) foi adicionada às gotas a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 45 minutos a 0°C. de NH4Cl aquoso saturado (5 mL) e água (10 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 minutos. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (10 mL). Os extratos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e evaporados por secura a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia por coluna eluindo- se com 4:1 n-heptano:EtOAc para produzir (XVII) (757 10 mg, 97 %) como um óleo.

[0262] 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 6H 7,16 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,57 (dd, 1H, J = 2,5, 9,0 Hz), 7,60-7,62 (m, 2H), 7,69 (d, 1H, 16,0 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) 6c 124,1, 124,2, 129,0, 129,2, 130,7, 131,5, 132,8, 134,1, 134,6, 145,2, 147,8, 188,4.

[0263] (S)-6-Cloro-3-fenil-indan-1-ona (XVIII) (Minatti, A.; Zheng, X.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2007, 72, 9253-9258; incorporado neste por referência em sua totalidade).

[0264] A uma solução do Composto (XVII) (195 mg, 0,500 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionada de esponja de próton (214 mg, 1,00 mmol), acetato de paládio (6 mg, 0,025 mmol) e (R)-3,5-XylMeOBIPHEP (35 mg, 0,05 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 85°C por 45 h. A mistura foi esfriada em temperatura ambiente e diluída com TBME (15 mL). A mistura foi lavada três vezes com água (3 x 20 mL) e a fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada por secura a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia por coluna eluindo-se com 10: 1 n-heptano:EtOAc para produzir Composto (XVII) (94 mg, 77 %, 64,0 % ee).

[0265] 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 6H 2,71 (dd, 1H, J = 4,0, 19,5 Hz), 3,25 (dd, 1H, J = 8,0, 19,5 Hz), 4,54 (dd, 1H, J = 4,0, 8,0 Hz), 7, 1 O (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,31 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 2,0 Hz); 13C RMN (150 MHz, CDCl3) 6c 44,1, 47,2, 123,3, 127,3, 127,6, 128,3, 129,1, 134,4, 135,2, 138,3, 143,1, 156,1, 204,5. Enantioenriquecimento do Composto (XVIII) pela Reprecipitação

[0266] Composto (XVII) (940 mg, 3,87 mmol, 96 % ee) foi dissolvido em um volume mínimo da ebulição de etanol (99 % v/v). A solução resultante foi deixada esfriar levemente em temperatura ambiente colocando o frasco de vidro contendo a solução no ar. Um precipitado formado que foi filtrado a partir da solução para produzir o Composto (XVIII) (700 mg, 99,9 % ee, 74 %). Uma segunda lavoura do Composto (XVIII) deve ser obtida pelo esfriamento do filtrado no congelador (-8°C) para produzir o Composto (XVIII) (80 mg, 98,6 % ee, 9 %).

[0267] Dados analíticos (RMN e LC-MS) pelo Composto (XVIII) foram o mesmo como aqueles relacionados acima.

[0268] Exemplo 14: Produção de escala ampla do Composto (IV)

[0269] O seguinte processo foi desenvolvido pela produção de escala ampla do sal tartarato do Composto (IV)

[0270] Esquema 16: Síntese do maleato de rac-trans-1-(6-Cloro-3-fenil(d5)- indan-1-il)- 3, 3-dimetil-piperazina

[0271] Procedimento: 1 .) 2,01 kg de cloreto de tionila (16,9 mol) e 7,2 kg de tetraidrofurano são misturados e a reação é esfriada a 10-15°C 2 .) a solução do 2,76 kg (11, 1 mol) (XXII) em 7,2 kg THF é levemente adicionada e após a conclusão de 5,9 kg de tetraidrofurano é adicionado 3 .) a reação é agitada a 15°C por aproximadamente 90 horas 4 .) 16, 7 kg de água é esfriada a 11 °C e levemente adicionada a uma reação, subsequentemente 7,8 kg 27,7 % do hidróxido de sódio aquoso é levemente adicionado, seguido por 10 kg de acetato de etila 5 .) a mistura é agitada por 20-40 minutos 6 .) as fases são separadas e a fase orgânica é reduzida em um volume de aproximadamente 6L 7 .) 16 kg de isobutilcetona de metila é adicionada e o volume é reduzido a aproximadamente 8 L 8 .) 1,58 kg de carbonato de potássio (11,4 mol), 1,69 kg (14,8 mol) 2,2- dimetilpiperazina e 13,6 kg de metil isobutil cetona são adicionados 9 .) a reação é agitada por 35 horas a 90-95°C 10 .) após esfriamento em temperatura ambiente 11 kg de água é adicionada e a mistura é agitada por 30 a 60 minutos 11 .) as fases são separadas. 13,7 kg de água é adicionada em uma fase orgânica e a mistura é lentamente agitada por 30 a 60 minutos 12 .) as fases são separadas e a fase orgânica é filtrada vazia 13 .) 5 kg de metil isobutil cetona, 7,8 kg de água e 5,9 kg 36 % do cloreto de hidrogênio aquoso são adicionados e a mistura é agitada a 50°C por 30 a 60 minutos 14 .) as fases são separadas. 8 kg de metil isobutil cetona é adicionado à fase da água e a mistura é esfriada a 10-15°C 15 .) uma mistura de 3,5 kg de metil isobutil cetona e 7,8 kg 25 % da amônia aquosa são lentamente adicionadas em uma mistura e a reação é agitada a 20 - 25°C por 60 - 90 minutos 16 .) as fases são separadas e a fase orgânica é lavada com 10,5 kg de água 17 .) a fase orgânica é reduzida a 8 L 18 .) 1, 19 kg de ácido maléico (10,25 mol) e 9 kg de metil isobutil cetona são adicionados e a reação é subsequentemente aquecida a 75-80°C 19 .) Após esfriamento a 10-15°C o precipitado é filtrado e lavado com 10 kg de metil isobutil cetona 20 .) o sólido é secado em um forno a vácuo a 50°C por aproximadamente 20 horas para dar 3,47 kg (68 % de rendimento) de maleato (XXV).

[0272] Dados RMN para maleato (XXV):

[0273] 1H -RMN (dmso-d6, 600 MHz, ppm): 8,60 (bs, 2H, ácido maléico), 7,39 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 1,8 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,04 (s, 2H, ácido maléico), 4,56 (dd, 1H, J = 8, 1 Hz, J = 4,9 Hz), 4,48 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 6,2 Hz), 3,37 (bs, 1H), 3,16 (bs, 2H), 2,77 (bs, 1H), 2,58-2,50 (m, 3H), 2,31 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 2,12 (ddd, 1H, J = 13,8 Hz, J = 8,0 Hz, J = 6,0 Hz), 1,33 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).

[0274] Esquema 17: Síntese de succinato de rac-trans-1-(6-cloro-3-fenil(d5)- indan-1-il)- 1 (d3), 2,2-trimetil-piperazina

[0275] Procedimento: 21 ) 1, 1 kg de maleato (2,38 mol) (XXV), 11 L do éter metil terc-butílico, 1,8 L de água e 1 L 25 % de amônia aquosa são agitados por 1 - 2 horas 22 ) as fases são separadas e a fase orgânica é lavada duas vezes com água 2 L 23 ) a solução do 254 g (3,85 mol) 85 % de hidróxido de potássio aquoso e água 1,5 L é adicionado em uma fase orgânica, seguida pela adição de 450 g (3, 11 mol) iodeto de metila (d3) (CD3I) 24 ) a reação é agitada a 20-25°C por 16 - 24 horas 25 ) 2 L de água são adicionados e o subproduto precipitado é filtrado 26 0,8 L de água e 0,2 L 25 % de amônia aquosa são adicionados ao filtrado e a mistura é agitada por 20 - 40 minutos 27 ) As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com água 2 L 28 ) As fases são separadas e 38 g de cloreto de acetila (0,48 mol) é adicionado em uma fase orgânica que é agitada por 20 - 40 minutos 29 ) 0,8 L de água e 0,2 L 25 % de amônia aquosa são adicionados e a mistura é agitada por 20 - 40 minutos 30 .) as fases são separadas e a fase orgânica é lavada com água 2 L 31 .) a fase orgânica é reduzida por secura e acetona é adicionada 32 .) 225 g do ácido succínico (1,91 mol) e acetona são adicionados de modo que o volume de reação é aproximadamente 6 - 6,5 L 33 .) A reação é aquecida em refluxo e subsequentemente esfriado a 5-10°C 34 .) O precipitado é filtrado e lavado com acetona 1 L 35 .) O sólido é secado em um forno a vácuo a 50°C por mais do que 16 horas para dar 630 g (55 % de rendimento) de succinato (XXVII)

[0276] Dados RMN pelo succinato (XXVII):

[0277] 1H -RMN (dmso-d6, 600 MHz, ppm): 7,33 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 8, 1 Hz, J = 2,0 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,46 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 5, 1 Hz), 4,46 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 5,8 Hz), 2,65-2,56 (m, 4H), 2,46-2,41 (m, 1 H), 2,37 (s, 4H, ácido succínico), 2,31 (bs, 1H), 2,13 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 2,02 (ddd, 1H, J = 13,7 Hz, J = 7,8 Hz, 25 J = 6,0 Hz), 1,04 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).

[0278] Esquema 18: Síntese do 4-((1R,3S)-6-cloro-3-fenil(d5)-indan-1-il)- l(d3),2,2-trimetilpiperazina L(+)-tartarato

[0279] Procedimento: 36 ) 1,0 kg (2,08 mol) succinato (XXVII), 8 L de acetato de etila, 2 L de água e 1 L 25 % de amônia aquosa são agitados por 0,5 - 1 horas 37 ) as fases são separadas e a fase orgânica é lavada com água 2 L 38 ) a fase orgânica é reduzida a aproximadamente 1,5 L 39 ) 10 L de acetona e 312 g de ácido L(+)-tartárico (2,08 mol) são adicionados 40 ) a reação é aquecida em refluxo e subsequentemente esfriada a 5-10°C 41 o precipitado é filtrado, lavado com acetona 1,2 L 42 ) o bolo de filtro úmido é recarregado e 11 L de etanol absoluto são adicionados 43 ) a reação é aquecida em refluxo e subsequentemente esfriada a 5-10°C 44 ) o precipitado é filtrado e lavado com 1,2 L de etanol absoluto 10.) o sólido é secado em um forno a vácuo a 50°C por mais do que 16 horas para dar 395 g (37 % de rendimento) do tartarato (IV) L(+)- Dados RMN pelo tartarato (IV) L(+)-:

[0280] 1H -RMN (dmso-d6, 600 MHz, ppm): 7,36 (s, 1 H), 7,27 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,96 (d, 15 1H, J = 8,2 Hz), 4,50 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 5, 1 Hz), 4,45 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 5,8 Hz), 4,07 (s, 2H, tartarato), 2,95 (bs, 1H), 2,77 (bs, 1H), 2,612,50 (m, 3H), 2,31 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 2,04 (ddd, 1H, J = 13,7 Hz, J = 7,8 Hz, J = 6,0 Hz) 1,21 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).

[0281] Exemplo 15: Caracterização físico-química dos sais do Composto (IV)

[0282] pKa e log P/D do Composto (IV)

[0283] pKa foi determinado pela titulação potenciométrica da base na força de íon 0,1 6 usando MeOH como co-solvente. Três séries de três titulações repetidas na mesma solução da amostra foi realizada em uma maneira convencional a partir do pH baixo a alto e uma curva de diferença foi criada a partir de cada uma destas titulações pela subtração em branco. O valor pKa - aparente em cada razão MeOH:água é calculada a partir das curvas de diferença e o valor pKa é determinado pela extrapolação ao teor zero MeOH.

[0284] O valor pKa inferior é muito baixo ser determinado pela titulação potenciométrica como dados apenas foram encontrados confiável abaixo de ~3. O pKa alto foi determinado ser 8,9 + 0,1.

[0285] O pKa inferior foi determinado por detecção de espectroscopia de absorção de sonda de imersão durante a titulação da base na força de íon 0, 16 usando MeOH como co-solvente. A mudança no espectro da absorção como uma função de ionização é usado para calcular o valor pKa. Duas séries de três titulações repetidas na mesma solução da amostra foi realizada a partir do pH alto a baixo, com uma série de foto diodo como detecção adicional. O valor pKa aparente em cada razão MeOH:água é calculada pela análise do fator alvo na mudança no espectro de absorção e o valor pKa é determinado pela extrapolação ao teor zero MeOH.

[0286] Resultado: O pKa inferior foi determinado ser 2,5+ 0, 1

[0287] O perfil logD foi determinado pela titulação a 27° C e força de íon de aproximadamente 0,16. As séries de três titulações repetidas na mesma amostra na solução foi realizada, a partir do pH alto a baixo. A primeira titulação foi realizada com uma quantidade menor de n-octanol presente em uma solução, a segunda e terceira com aumento das quantidades.

[0288] Uma curva da diferença foi criada a partir de cada uma destas titulações pela substração em branco e a partir destas curvas de diferença, os valores pKa aparentes (poKa) foram calculados. A partir da mudança nos valores pKa aparentes (poKa) com a razão n-octanol:água combinada com o valor pKa, o valor LogP foi calculado e o perfil LogD foi derivado. Os seguintes valoresforam determinados: Log P = 5,4+ 0,4 e Log D7.4 = 3,9+ 0,4.

[0289] Ponto de fusão determinado por DSC

[0290] O ponto de fusão do sal tartarato de (R,R)-hidrogênio do composto (IV) foi determinado usando a calorimetria de varredura diferencial (DSC), usando instrumentos TA DSC Q1000 aquecendo a amostra 5°/minuto. A amostra foi colocada em um cadinho revestido com um furo perfurado.

[0291] A fusão é caracterizada pela temperatura de pico e início da endotermia de fusão e a entalpia da fusão é calculada a partir da área de pico. Com base no termograma DSC na temperatura de início de 187,4°C e um pico máximo a 189,4°C foi observado. A entalpia da fusão foi 96 J/g correspondente a 49 kJ/mol, entretanto o termograma é indicativo que a fusão aparece sob decomposição significando que a entalpia provavelmente contém a energia outro do que a fusão.

[0292] Solubilidade

[0293] A solubilidade do sal tartarato de (R,R)-hidrogênio do composto (IV) foi medida nas soluções aquosas e nas ciclodextrinas com os seguintes resultados (Tabela 5): Tabela 5: Solubilidade de sal tartarato de (R,R)-hidrogênio do composto (IV).

Polimorfismo

[0294] Um solvente da forma de cristal livre do tartarato foi isolado. O XRPD desta forma é mostrado na figura 18 e indicado neste como “polimorfo A”. Sais do Composto (IV)

[0295] Quatro sais foram preparados pela precipitação do Composto (IV) de 99% de EtOH.

[0296] Os dados analíticos são dados na tabela abaixo (Tabela 6). Tabela 6. Dados pelos sais do Composto (IV)

[0297] Embora a invenção seja descrita e ilustrada nas formas de realização ilustrativas precedentes, é entendido que a presente divulgação foi feita apenas por meio do exemplo e que as mudanças numerosas nos detalhes de implementação da invenção podem ser feitas sem divergir do espírito e escopo da invenção, que é limitado apenas pelas reivindicações que seguem. As características das formas de realização divulgadas podem ser combinadas e/ou redispostas em várias maneiras dentro do escopo e espírito da invenção para produzir as formas de realização adicionais que estão dentro do escopo da invenção. Aquela pessoa habilitada na técnica reconhecerá, ou será capaz de determinar, usando não mais do que o experimento de rotina, os equivalentes numerosos às formas de realização específicas descritas especificamente nesta divulgação. Tais equivalentes são pretendidas ser abrangidas no escopo das seguintes reivindicações.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula Y:

em que R1 a R10 são, independentemente, hidrogênio ou deutério; em que R6 a R10 são, cada um, deutério; em que pelo menos um de R1 a R10 compreende pelo menos cerca de 50% de deutério; ou um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável deste.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 a R5 são, cada um, hidrogênio.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 a R5 são, cada um, deutério.

4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser:

5. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de

6. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de

7. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que pelo menos cerca de 85% do composto tem um átomo de deutério em cada posição denominada como deutério e qualquer átomo não denominado como deutério está presente em torno de sua abundância isotópica natural.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que pelo menos cerca de 90% do composto tem um átomo de deutério em cada posição denominada como deutério e qualquer átomo não denominado como deutério está presente em torno de sua abundância isotópica natural.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser sal hidrogênio tartarato de

11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o composto é o sal hidrogênio tartarato de

13. Composição de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que o carreador compreende hidroxipropil-β-ciclodextrina em água e em que pelo menos cerca de 85% do composto tem um átomo de deutério em cada posição denominada como deutério e qualquer átomo não denominado como deutério está presente em torno de sua abundância isotópica natural.

14. Uso do composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou da composição definida em qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de psicose, outras doenças que envolvem sintomas psicóticos, distúrbios ou doenças psicóticas que apresentam-se com sintomas psicóticos.

15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a psicose ou a doença que envolve sintomas psicóticos é esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delusional, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico compartilhado, distúrbio bipolar ou mania em distúrbio bipolar.