EA024651B1 - Дейтерированные 1-пиперазино-3-фенилинданы, применяемые для лечения шизофрении - Google Patents

Дейтерированные 1-пиперазино-3-фенилинданы, применяемые для лечения шизофрении Download PDF

Info

Publication number
EA024651B1
EA024651B1 EA201490045A EA201490045A EA024651B1 EA 024651 B1 EA024651 B1 EA 024651B1 EA 201490045 A EA201490045 A EA 201490045A EA 201490045 A EA201490045 A EA 201490045A EA 024651 B1 EA024651 B1 EA 024651B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
deuterium
approximately
atom
diseases
Prior art date
Application number
EA201490045A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490045A1 (ru
Inventor
Мортен Йергенсен
Петер Хонгор Андерсен
Клаус Гьервиг Енсен
Метте Граулун Венегор
Лассина Бадоло
Миккель Фог Якобсен
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA201490045A1 publication Critical patent/EA201490045A1/ru
Publication of EA024651B1 publication Critical patent/EA024651B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к дейтерированным 1-пиперазино-3-фенилинданам и их солям с активностью по отношению к D- и D-рецепторам допамина, а также 5НТ-рецепторам в центральной нервной системе, к лекарственным средствам, содержащим такие соединения в качестве активных ингредиентов, к применению таких композиций при лечении заболеваний центральной нервной системы и к способам лечения, содержащим введение таких соединений.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к дейтерированным 1-пиперазино-3-фенилинданам и их солям с активностью в отношении Э]- и Э2-рецепторов допамина, а также 5-НТ2-рецепторов серотонина в центральной нервной системе, к лекарственным средствам, содержащим такие соединения в качестве активных ингредиентов, и к применению таких соединений при лечении заболеваний центральной нервной системы.
Уровень техники
На всем протяжении данного изобретения различные публикации указываются полностью. Описания этих публикаций таким образом включены в качестве ссылки в данное изобретение для описания более полного состояния области техники, к которой относится данное изобретение.
4-((1К,3З)-6-Хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин и его соли, фармацевтические композиции, содержащие эти соли, и лекарственное применение их, включающее в себя лечение шизофрении или других заболеваний, включающих в себя психотические симптомы, описаны в \УО 2005/016900. 4-((1К,3З)-6-Хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин имеет общую формулу (X), в дальнейшем его называют соединением (X)
В ЕР 638073 описывается группа транс-изомеров 3-арил-1-(1-пиперазинил)инданов, замещенных в 2- и/или 3-положении кольца пиперазина. Соединения описываются как имеющие высокую аффинность в отношении Э]- и Э2-рецепторов допамина и 5-НТ2-рецепторов, и предполагается, что они являются применимыми для лечения некоторых заболеваний центральной нервной системы, в том числе шизофрении.
Энантиомер указанной выше формулы (X) был описан Водеео е! а1. ίη ί. Мей. СЬет., 1995, 38, раде 4380-4392 в форме фумаратной соли, см. табл. 5, соединение (-)-38. В данной публикации сделан вывод, что (-)-энантиомер соединения 38 является сильнодействующим О1/О2-антагонистом, проявляющим некоторую Οι-селективность ίη νίΐτο. Соединение описано также как сильнодействующий антагонист 5НТ2. Указывается также, что данное соединение не индуцирует каталепсию у крыс.
Этиология шизофрении является неизвестной, но допаминовая гипотеза шизофрении (Сайееоп, Ат. 1. РеусЫайу 1978, 135, 164-173), сформулированная в начале 1960-х, обеспечила теоретическую основу для понимания биологических механизмов, лежащих в основе этого нарушения. В своей самой простейшей форме допаминовая гипотеза утверждает, что шизофрения связана с гипердопаминергическим состоянием, точка зрения, которая подтверждается тем фактом, что все антипсихотические лекарственные средства на рынке сегодня оказывают некоторый антагонизм О2-рецептору допамина (Зеетап Зс1епсе апй Мейюше, 1995, 2, 28-37). Тем не менее, в то же время общепринято, чтоантагонизм О2-рецепторов допамина в допаминалимбических областях мозга играет ключевую роль при лечении позитивных симптомов шизофрении, блокада О2-рецепторов в стриарных областях головного мозга вызывает экстрапирамидные симптомы (ЕРЗ). Как описано в ЕР 638073, профиль смешанного ингибирования О!/О2рецепторов допамина наблюдали при применении некоторых так называемых атипичных антипсихотических соединений, в частности клозапина (8-хлор-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-5Ндибензо[Ь,е][1,4]диазепина), применяемого при лечении пациентов с шизофренией.
Кроме того, селективные антагонисты Э] были связаны с лечением нарушений сна и злоупотребления алкоголем (Ώ.Ν. Ейег, Ситгей Ορίηίοη ίη 1пте8ЬдаЬопа1 Эгиде, 2002, 3(2):284-288).
Допамин может также играть важную роль в этиологии аффективных нарушений (Р. \УП1пег. Втат. Кее. Кет. 1983, 6, 211-224, 225-236 апй 237-246; Водеео е! а1., 1. Мей. СЬет., 1985, 28, 1817-1828).
В ЕР 638073 описано, как соединения, обладающие аффинностью в отношении 5-НТ2-рецепторов, в частности антагонисты 5-НТ2А-рецепторов, были предложены для лечения различных заболеваний, таких как шизофрения, включая негативные симптомы у пациентов с шизофренией, депрессию, тревогу, нару- 1 024651 шения сна, приступы мигрени и вызванный нейролептиками паркинсонизм. Было также предположено, что антагонизм 5-НТ2А-рецепторов уменьшает частоту появления экстрапирамидных побочных эффектов, вызванных классическими нейролептиками (Вакага с1 а1. Р8усЬорЬагтасо1оду 1979, 62, 67-69).
Изотопное замещение одного или нескольких атомов водорода (Н) атомами дейтерия (Ό) в соединении может вызывать кинетический изотопный эффект, который может влиять на скорость реакции, например, метаболизм соединения. Особенно это проявляется в случае, когда изотопная замена имеется в химической связи, которая разрывается или образуется в ограничивающей скорость стадии. В таком случае замену называют первичным изотопным эффектом. Когда изотопное замещение(я) не имеет место в одной или нескольких связях, которые разрываются, можно наблюдать меньшее изменение скорости, называемое вторичным изотопным эффектом.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, у которых один или несколько атомов водорода (Н) в одном или нескольких метаболических участках М1, М2 и М3 соединения (X) заменены атомами дейтерия (Ό).
В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы Υ:
в которой К.'-К.|и независимо представляют собой водород или дейтерий и в которой по меньшей мере один из Κ?-Κ.10 содержит по меньшей мере приблизительно 50% дейтерия, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
В другом аспекте данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (Υ) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (Υ) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (Υ), при лечении психоза, других заболеваний, включающих в себя психотические симптомы, психотические нарушения или заболевания, которые сопровождаются психотическими симптомами.
В еще одном аспекте изобретение относится к изготовлению лекарственного средства, содержащего соединение формулы (Υ), для лечения психоза, других заболеваний, включающих в себя психотические симптомы, психотические нарушения или заболевания, которые сопровождаются психотическими симптомами.
В еще одном аспекте изобретение относится к способам лечения психоза, других заболеваний, включающих в себя психотические симптомы, психотические нарушения или заболевания, которые сопровождаются психотическими симптомами, содержащим введение эффективного количества соединения формулы (Υ) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (Υ), субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (δ)-(ΧΥ)
В еще одном аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (δ)-(ΧΥ)
- 2 024651
содержащему обработку соединения (XIV) соединением [(§)-ΒΙΝΑΡ]ΚΗ(Ι)ΒΡ4.
В еще одном аспекте изобретение относится к способу получения соединения, тартрата (1К,3§)(IV), содержащему обработку рацемического транс-1-(6-хлор-3-фенил(б5)индан-1-ил)-1(б3),2,2триметилпиперазина Ь-(+)-винной кислотой.
Кроме того, другие задачи и преимущества изобретения станут очевидными специалистам в данной области изпредложенного в контексте описания, которое является просто иллюстративным и не ограничивающим изобретение. Таким образом, специалистами в данной области техники будут осознаны другие варианты осуществления, не выходящие за пределы сущности и объема изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показаны основные метаболические участки соединения (X).
На фиг. 2 показаны соединение (I) и соединение (XI), каждое в виде (1К,3§)-энантиомера.
На фиг. 3 показаны ЯМР-спектры соединения (II) и соединения (V). Показаны отдельные области 13С ЯМР спектров с протонной развязкой и развязкой протона и дейтерия соединения (II) [фиг. 3А] и соединения (V) [фиг. 3В].
На фиг. 4 показан масс-спектр соединения (IV).
На фиг. 5 показано образование метаболитного соединения (XI) в результате метаболизма соединения (X) и соединения (I) (0,1 мкМ) в криоконсервированных гепатоцитах собак (п=2, вертикальные линии (черточки) представляют собой максимальные и минимальные результаты).
На фиг. 6 показано образование метаболитного соединения (XI) метаболизмом соединения (X) и соединения (I) (1 мкМ) в криоконсервированных гепатоцитах собак (п=2, вертикальные линии представляют собой максимальные и минимальные результаты).
На фиг. 7 показано образование десметилметаболита метаболизмом соединений (II), (IV) и (X) (1 мкМ) в микросомах печени человека (п=3, вертикальные линии представляют собой стандартное отклонение.
На фиг. 8 показано образование десметилметаболита метаболизмом соединений (II), (IV) и (X) (10 мкМ) в микросомах печени человека (п=3, вертикальные линии представляют собой стандартное отклонение).
На фиг. 9 показано образование десметилметаболита метаболизмом соединения (III) (10 мкМ) в микросомах печени человека (п=3, вертикальные линии представляют собой стандартное отклонение).
На фиг. 10 показано образование десметилметаболита метаболизмом соединения (V) (10 мкМ) в микросомах печени человека (п=3, вертикальные линии представляют собой стандартное отклонение).
На фиг. 11 показано образование десметилметаболита метаболизмом соединения (VI) (10 мкМ) в микросомах печени человека (п=3, вертикальные линии представляют собой стандартное отклонение).
На фиг. 12 показано образование десметилметаболита метаболизмом соединения (VII) (10 мкМ) в микросомах печени человека (п=3, вертикальные линии представляют собой стандартное отклонение).
На фиг. 13 показана химическая структура соединений ©-(ΎΠ), (XXXI) и (XIX)-(XXI).
На фиг. 14 показано образование десметилметаболита метаболизмом соединений (II) и (X) (10 мкМ) посредством рекомбинантного СУР2С19 печени человека (п=3, стандартное отклонение).
На фиг. 15 показано образование десметилметаболита метаболизмом соединения (IV) и соединения (X) (1 мкМ) посредством рекомбинантного СУР2С19 печени человека (п=3, вертикальные линии представляют собой стандартное отклонение).
На фиг. 16 показана РСР-индуцированная гиперактивность у мышей для соединения (IV).
На фиг. 17 показана каталептическая реакция у крыс для соединения (IV).
На фиг. 18 показаны дифрактограммы рентгеновских лучей двух порций гидротартратной соли соединения (IV).
- 3 024651
Подробное описание изобретения
Атипичные антипсихотики были предметом многочисленных исследований в фармацевтической промышленности, они показали перспективу их при лечении психических расстройств, таких как шизофрения, биполярное расстройство, деменция, тревожное расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство (ОСО). Механизм действия этих агентов остается неизвестным; однако все антипсихотические средства действуют до некоторой степени на систему дофамина. Большинство атипичных антипсихотиков проявляет активность в отношении рецепторов дофамина подтипов 1 и 2 (Οι и Ό2 соответственно) и в отношении рецепторов серотонина подтипа 2 (5-НТ2). В некоторых случаях определение атипичный было предназначено для антипсихотиков, которые не вызывают экстрапирамидные побочные действия; однако, было показано, что некоторые атипичные антипсихотики все же вызывают экстрапирамидные побочные действия, хотя и в меньшей степени, чем такие действия, наблюдаемые с типичными антипсихотиками (публикация АсИсп. Р.1, ЕР8 ргой1ек: 1Ье αίνρίοαΐ аибркусЬобск аге ηοΐ а11 1Ье каше, 1 РкусЫаб. Ргас1. 2007, 13(1): 13-24; включенная в контекст в качестве ссылки во всей ее полноте). Одобренные атипичные нейролептики включают в себя, например, амисульприд (8о1таи), арипипразол (АЫШу), азенапин (ЗарЬттк), блонансерин (Роиакеи), клотиапин (ΈηΙιιιηίικ), клозапин (С1о/аг|1), илоперидон (Раиарб), луразидон (ЬаЛба), мозапрамин (Сгетш), оланзапин (2ургеха), палиперидон (1иуеда), пероспирон (ЬиНап), кветиапин (8егоцие1), ремоксиприд (Кох1ат), рисперидон (Кщрегба1), сертиндол (8егбо1есЦ суплирид (8и1р1бб, Ед1оиу1), зипразидон (Оеобои, 2е1бох) и зотепин (№ро1ер1). Несколько других таких нейролептиков находятся в настоящее время в стадии разработки. Поскольку механизм действия атипичных нейролептиков хорошо не известен, побочные действия, связанные с этими лекарственными средствами, было трудно планировать. Таким образом, существует потребность в дополнительных антипсихотических терапиях с потенциалом ослабленного побочного действия и/или улучшенным терапевтическим профилем относительно существующих терапий.
В одном аспекте данное изобретение относится к соединениям, у которых один или несколько атомов водорода (Н) в одном или нескольких метаболических участках М1, М2 и М3 соединения (X) были замещены атомами дейтерия (Ό). Соединение (X) и его варианты описаны, например, в патентах США № 5807855; 7648991; 7767683; 7772240; 8076342; публикациях патентов США № 2008/0269248; 2010/0069676; 2011/0178094; 2011/0207744; АО 2005/016900; ЕР 0638073 и 1. Меб. СЬет. 1995, 38, 43804392; причем каждый из них включен в контекст в качестве ссылки во всей его полноте.
Кинетическое действие изотопа может потенциально влиять на скорость метаболизма в одном или нескольких метаболических участках из М1, М2 и М3, показанных на фиг. 1. Авторы настоящего изобретения определили три основных метаболических участка 4-((1К,38)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2триметилпиперазина (соединения (X)), обозначенных как М1, М2 и М3 и показанных на фиг. 1.
Дейтерирование соединения на участке, подвергаемом окислительному метаболизму, может в некоторых случаях уменьшить скорость метаболизма соединения вследствие первичного изотопного эффекта. Если стадия расщепления связи С-Н является стадией, ограничивающей скорость, можно наблюдать значительное изотопное влияние. Однако если другие стадии влияют на скорость метаболизма соединения, стадия расщепления связи С-Н не является стадией, ограничивающей скорость, и изотопное действие может иметь небольшое значение. Кроме того, негативное изотопное действие можно наблюдать, когда скорость реакции увеличивается при замещении дейтерием. Таким образом, включение дейтерия на участке, подвергаемом окислительному ферментативному метаболизму, является непредсказуемым и не влияет на фармакокинетики (см., например, патент США № 7678914; Огид Ме1аЬ. Эброк. 1986, 14, 509; АгсЬ Тохюо1 1990, 64, 109; Ιηί. АгсЬ. Оссир. Еиигои. НеаЪЬ 1993, 65 (8ирр1. 1): 8139, причем каждая публикация включена в контекст в качестве ссылки во всей ее полноте). Влияние включения дейтерия не действует непредсказуемо для многих лекарственных средств или классов лекарственных средств. Пониженный метаболический клиренс наблюдали у некоторых дейтерированных соединений относительно недейтерированных производных, тогда как на метаболизм других соединений это не влияло. Примеры исследований, указывающих на отсутствие предсказуемости в отношении включения дейтерия, включают в себя патент США № 6221335; 1. РЬагт. 8сЬ 1975, 64, 367-391; Α6ν. Огид. Кек. 1985, 14, 1-40; 1. Меб. СЬет. 1991, 34, 2871-2876; Саи. 1. РЬукю1. РЬагтасо1. 1999, 79-88; 81кегтаи, К.В., ТЬе Огдашс С’ЬетМгу о! Огид Пе51ди аиб Огид Асбои, 2иб Еб. (2004), 422; Сигг. Орш. Огид Эсу. 2006, 9, 101-109; СЬетюа1 Кек. Тох. 2008, 1672; НагЬекои, 8.Ь. аиб Тиид, Κ.Ό. ОеШепит ш Огид ^^ксονе^у аиб ^еνе1ορтеиί, ш Аии. Кер. Меб. СЬет. 2011, 46, 404-418; причем каждая публикация включена в контекст в качестве ссылки во всей ее полноте. Даже включение дейтерия в известные участки метаболизма имеет непредсказуемое влияние на метаболический профиль. Метаболическое переключение может иметь результат, при котором метаболический профиль конкретного лекарственного средства изменяется вследствие включения дейтерия, таким образом приводя к различным пропорциям метаболитов (или разным метаболитам), в отличие от наблюдаемого профиля у недейтерированного аналога того же лекарственного средства. Новый метаболический профиль может привести к определенному токсикологическому профилю дейтерированного аналога. Дополнением к потенциальным усложнениям включения дейтерия является возможность обмена дейтерий/водород в физиологической среде (Αбν. Огид. Кек. 1985, 14, 1-40; причем публикация включена в контекст в качестве ссылки во всей ее полноте).
- 4 024651
В некоторых вариантах осуществления изотопное замещение одного или нескольких атомов водорода в соединении (X) атомами дейтерия создавало кинетический изотопный эффект, который влияет на скорость метаболизма.
Изотопное замещение атомов водорода в соединении (X) атомами дейтерия приводит к меньшему метаболизму дейтерированного соединения, которое, как показано, происходит в гепатоцитах собак, в которых, например, было отмечено приблизительно 50%-ное снижение образования десметилметаболита (соединения (XI)) из соединения (I) (фиг. 2) по сравнению с образованием соединения (XI) вследствие метаболизма соединения (X).
Дейтерирование свободного фенил, необязательно в сочетании с дейтерированием 1-метильной группы (соединения (II) и (IV)), неожиданно уменьшило количество десметилметаболита, продуцированного в микросомах печени человека, по сравнению с недейтерированным соединением (соединением (X)). Также неожиданно дейтерирование 1-метильной группы повлияло на метаболизм в гепатоцитах собак, но не гепатоцитах человека, что таким образом свидетельствует о непредсказуемости влияния дейтерирования на фармакологические свойства.
Влиянием уменьшенного метаболизма является более высокая биологическая доступность дейтерированного исходного соединения и меньшее образование метаболита. Без связи с какой-либо теорией, на основании результатов, описанных в экспериментальной части данной заявки, предполагается увидеть такое же действие после нескольких введений доз людям, что позволяет вводить людям более низкие дозы, т.е. меньшую нагрузку давать всему организму, например, печени, и реже проводить дозирование.
Известно, что десметилметаболит (соединение (XI)) обладает сродством к ЬЕКС и таким образом, потенциально способствует пролонгации ОТс. Как указано выше, дейтерирование свободного фенила, необязательно в сочетании с дейтерированием 1-метильной группы (соединения (II) и (IV)), неожиданно уменьшает количество десметилметаболита, продуцированного в микросомах печени человека, по сравнению с недейтерированным соединением (соединение (X)). Соответственно, и без ограничения теорией, предполагается, что будет меньше взаимодействия с каналом ЬЕКС и, как следствие, более низкая нагрузка на сердце при дозировании дейтерированных вариантов соединения (X) [например, соединений формулы (Υ)], по сравнению с дозированием соединения (X).
Настоящее изобретение далее подробно описывается в примерных вариантах осуществления, представленных в контексте.
Определения.
Термин соединение(я) изобретения, применяемый в контексте, означает соединения (Υ), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) и/или (VII) и может включать в себя их соли, гидраты и/или сольваты. Соединения настоящего изобретения получают в различных формах, таких как соли, гидраты и/или сольваты, и изобретение включает в себя композиции и способы, охватывающие все вариантные формы соединений.
Термин композиция(и) изобретения, применяемый в контексте, означает композиции, содержащие соединения (Υ), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) и/или (VII) или их соли, гидраты и сольваты. Композиции изобретения могут дополнительно содержать один или несколько химических компонентов, таких как, например, эксципиенты, разбавители, наполнители или носители.
Термин способ(ы) изобретения, применяемый в контексте, означает способы, содержащие лечение соединениями и/или композициями изобретения.
Применяемый в контексте термин приблизительно используют в контексте для обозначения термина аппроксимативно, примерно, приближенно, около или в диапазоне. Когда термин приблизительно применяют в сочетании с численным диапазоном, он изменяет этот диапазон расширением выше и ниже границ указанных численных величин. В общем, термин приблизительно применяют в контексте для изменения численной величины выше и ниже указанной величины на 20% выше или ниже (до более высокой или более низкой величины на 20%).
Термин эффективное количество, достаточное количество или терапевтически эффективное количество, применяемый в контексте, означает количество соединения, которое является достаточным для достижения полезных или желаемых результатов, в том числе клинических результатов. Как таковое, эффективное количество может быть достаточным, например, для снижения или смягчения тяжести и/или уменьшения продолжительности поражения или заболевания или одного или нескольких его симптомов, предотвращения прогрессирования состояний, связанных с поражением или заболеванием, предотвращения рецидива, развития или возникновения одного или нескольких симптомов, ассоциированных с поражением или заболеванием, или усиления или же улучшения профилактического или терапевтического действия(ий) другой терапии. Эффективное количество включает в себя также количество соединения, которое предотвращает или существенно ослабляет нежелательные побочные действия.
Применяемый в данном контексте, а также хорошо известный в данной области техники термин лечение является подходом для получения полезных или желаемых результатов, в том числе клинических результатов. Полезные или желаемые клинические результаты могут включать в себя, но не ограничиваются ими, ослабление или уменьшение интенсивности одного или нескольких симптомов или заболеваний, снижение степени заболевания, стабилизацию (т.е. без ухудшения) состояния заболевания, предотвращение распространения заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания,
- 5 024651 улучшение или временное облегчение патологического состояния и ремиссию (или частичную или полную), или поддающуюся или не поддающуюся обнаружению. Лечение может также означать продлевание выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью без получения лечения.
Термин нуждающийся в этом относится к необходимости симптоматического или бессимптомного облегчения заболевания, такого как, например, психоз или психотическое нарушение. Субъект, нуждающийся в этом, может или не может быть подвергнут лечению от заболеваний, связанных, например, с психозом или психотическим нарушением.
Термин носитель относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или наполнителю, с которым вводят соединение. Неограничивающие примеры таких фармацевтических носителей включают в себя жидкости, такие как вода и масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. Фармацевтическими носителями могут быть также физиологический раствор, аравийская камедь, желатин, крахмальная паста, тальк, кератин, коллоидный диоксид кремния, мочевина и тому подобное. Кроме того, можно применять вспомогательные, стабилизирующие, загущающие, смазывающие и красящие агенты. Другие примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в публикации РепипдГОп: ТЬе 8шепсе аиб РгасОсе οί РЬагтаеу, 2151 Εάίίίοη (ИшуещЬу οί 1Ьс 8с1спсс5 ίη РЫ1абе1рЫа, еб., Είρρίηοοΐί \УПЬат5 & \νί11<ίη5 2005), тем самым публикация включена в контекст в качестве ссылки во всей ее полноте).
Термины животное, субъект и пациент, применяемые в контексте, включают в себя всех членов царства животных, включающего в себя, но не ограничивающегося указанным, млекопитающих, животных (например, кошек, собак, лошадей, свиней и т.д.) и людей.
Термин изотопный вариант, применяемый в контексте, означает соединение, полученное заменой одного или нескольких атомов водорода в исходном соединении, не содержащем атомы дейтерия, на атомы дейтерия.
Известно, что в большинстве синтетических соединений элементы имеют природное изотопное содержание, что приводит к присущему природному включению дейтерия. Однако, природное изотопное содержание изотопов водорода, такого как дейтерий, является несущественным (приблизительно 0,015%) относительно степени стабильного изотопного замещения соединений, указанных в контексте. Таким образом, применяемое в контексте обозначение атома как дейтерия в положении указывает, что содержание дейтерия значительно больше, чем природное содержание дейтерия. Предполагается, что любой атом, не указанный в качестве конкретного изотопа, представляет собой любой стабильный изотоп этого атома, как будет очевидно специалисту в данной области.
Соединения (Υ) являются изотопными вариантами соединения (X).
В некоторых вариантах осуществления соединения (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) и (VII) являются изотопными вариантами соединения (X).
М1 является участком соединения (X), восприимчивым к метаболизму; М1 состоит из -СН2- в 6положении пиперазина соединения (X).
М2 является участком соединения (X), восприимчивым к метаболизму; М2 состоит из метила, Νсвязанного с пиперазином соединения (X).
М3 является участком соединения (X), восприимчивым к метаболизму; М3 состоит из фенильной группы соединения (X).
Исходное соединение представляет собой химическое соединение, которое является основой для его производных, получаемых либо замещением, либо разложением, например, метаболическим разложением. В контексте настоящего изобретения исходное соединение является активным фармацевтическим ингредиентом (АР^.
В некоторых вариантах осуществления любой атом водорода, не обозначенный как дейтерий, имеет свое природное изотопное содержание. В некоторых вариантах осуществления любой атом водорода, не обозначенный как дейтерий, имеет изотопное содержание изотопа дейтерия менее 1%.
- 6 024651
В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (Υ)
в которой К.'-К.|и независимо представляют собой водород или дейтерий, причем по меньшей мере один из Κ?-Κ10 содержит по меньшей мере приблизительно 50% дейтерия, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (Υ) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.
В другом аспекте изобретение относится к применениям соединения формулы (Υ) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (Υ), при лечении психоза, других заболеваний, включающих в себя психотические симптомы, психотические нарушения или заболевания, которые имеют психотические симптомы.
В еще одном аспекте изобретение относится к изготовлению лекарственного средства, содержащего соединение формулы (Υ), и предназначено для лечения психозов, других заболеваний, включающих в себя психотические симптомы, психотические нарушения или заболевания, которые имеют психотические симптомы.
В еще одном аспекте изобретение относится к способам лечения психоза, других заболеваний, включающих в себя психотические симптомы, психотических нарушений или заболеваний, которые имеют психотические симптомы, содержащим введение эффективного количества соединения формулы (Υ) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (Υ).
В некоторых вариантах осуществления соединение является рацемическим. В некоторых вариантах осуществления соединение является энантиомерно обогащенным.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из группы, состоящей из
- 7 024651
В некоторых вариантах осуществления К1 и К2 содержат дейтерий, К3-К5 содержат дейтерий или К6-К10 содержат дейтерий.
В некоторых вариантах осуществления К1 и К2 содержат дейтерий. В некоторых вариантах осуществления К1 и К2 содержат дейтерий и К3-К5 содержат водород. В некоторых вариантах осуществления К3-К5 содержат дейтерий. В некоторых вариантах осуществления К3-К5 содержат водород.
В некоторых вариантах осуществления К6-К10 содержат дейтерий. В некоторых вариантах осуществления К6-К10 содержат дейтерий и К3-К5 содержат водород.
В некоторых вариантах осуществления К1-К5 содержат дейтерий.
В некоторых вариантах осуществления К1, К2 и К6-К10 содержат дейтерий.
В некоторых вариантах осуществления К3-К10 содержат дейтерий.
В некоторых вариантах осуществления К1-К10 содержат дейтерий.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы
- 8 024651
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы
- 9 024651
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы
- 10 024651
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 75% соединения имеет атом дейтерия в каждом положении, обозначенном как дейтерий, и любой атом, не обозначенный как дейтерий, имеет приблизительно свое природное изотопное содержание.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 85% соединения имеет атом дейтерия в каждом положении, обозначенном как дейтерий, и любой атом, не обозначенный как дейтерий, имеет приблизительно свое природное изотопное содержание.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 90% соединения имеет атом дейтерия в каждом положении, обозначенном как дейтерий, и любой атом, не обозначенный как дейтерий, имеет приблизительно свое природное изотопное содержание.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соль, выбранную из группы, состоящей из фумарата, малеата, сукцината и тартрата. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой фумаратную соль. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой гидрофумаратную соль. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой малеатную соль. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой гидромалеатную соль. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой сукцинатную соль. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой гидросукцинатную соль. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой тартратную соль. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой гидротартратную соль.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой гидротартратную соль соединения (1К,38)-(1У).
В некоторых вариантах осуществления психозом или заболеванием, включающим в себя психотические симптомы, является шизофрения, шизофрениформное нарушение, шизоаффективное нарушение, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, разделяемое психотическое расстройство, биполярное расстройство или мания при биполярном расстройстве. В некоторых вариантах осуществления психозом или заболеванием, включающим в себя психотические симптомы, является шизофрения.
В некоторых вариантах осуществления способы дополнительно содержат введение одного или нескольких нейролептических агентов.
В некоторых вариантах осуществления применения дополнительно содержат применение одного или нескольких нейролептических агентов.
В некоторых вариантах осуществления нейролептический агент выбран из группы, состоящей из сертиндола, оланзапина, рисперидона, кветиапина, арипипразола, галогенперидола, клозапина, зипразидона и озанетанта.
В некоторых вариантах осуществления введение является пероральным, сублингвальным или трансбуккальным. В некоторых вариантах осуществления введение является пероральным.
В некоторых вариантах осуществления субъектом является млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления субъект является грызуном, кошкой, собакой, обезьяной, лошадью, свиньей, коровой или человеком. В некоторых вариантах осуществления субъект является грызуном, кошкой, собакой, обезьяной, быком или человеком. В некоторых вариантах осуществления субъектом является мышь, крыса, кошка, собака, обезьяна или человек. В некоторых вариантах осуществления субъектом является мышь, крыса, собака, обезьяна или человек. В некоторых вариантах осуществления субъектом является мышь, крыса, собака или человек. В некоторых вариантах осуществления субъектом является мышь, крыса или человек. В некоторых вариантах осуществления субъектом является собака или человек. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек.
В некоторых вариантах осуществления обозначение положения как Ό в соединении означает минимальное включение дейтерия приблизительно более 40% в это положение. В некоторых вариантах осуществления обозначение положения как Ό в соединении означает минимальное включение дейтерия приблизительно более 50% в это положение. В некоторых вариантах осуществления обозначение положения как Ό в соединении означает минимальное включение дейтерия приблизительно более 60% в это положение. В некоторых вариантах осуществления обозначение положения как Ό в соединении означает минимальное включение дейтерия приблизительно более 65% в это положение. В некоторых вариантах осуществления обозначение положения как Ό в соединении означает минимальное включение дейтерия приблизительно более 70% в это положение. В некоторых вариантах осуществления обозначение положения как Ό в соединении означает минимальное включение дейтерия приблизительно более 75% в это положение. В некоторых вариантах осуществления обозначение положения как Ό в соединении означает минимальное включение дейтерия приблизительно более 80% в это положение. В некоторых вариантах осуществления обозначение положения как Ό в соединении означает минимальное включение дейтерия приблизительно более 85% в это положение. В некоторых вариантах осуществления обозначение положения как Ό в соединении означает минимальное включение дейтерия приблизительно более 90% в это положение. В некоторых вариантах осуществления обозначение положения как Ό в соединении означает минимальное включение дейтерия приблизительно более 95% в это положение. В некоторых вариантах осуществления обозначение положения как Ό в соединении означает ми- 11 024651 нимальное включение дейтерия приблизительно более 97% в это положение. В некоторых вариантах осуществления обозначение положения как Ό в соединении означает минимальное включение дейтерия приблизительно более 99% в это положение.
Фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение включает в себя также соли соединений, обычно фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают в себя фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Кислотно-аддитивные соли включают в себя соли неорганических кислот, а также органических кислот.
Репрезентативные примеры подходящих неорганических кислот включают в себя хлористоводородную, бромисто-водородную, иодисто-водородную, фосфорную, серную, сульфаминовую, азотную кислоты и тому подобное. Репрезентативные примеры подходящих органических кислот включают в себя муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, ЭДТА, гликолевую, п-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоты, теофиллинуксусные кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например, 8-бромтеофиллин и тому подобное. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислотно-аддитивных солей включают в себя фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в публикациях Вегде, 8.М. е1 а1., I РЬагт. §сг 1977, 66, 2, и Сои1б, Р.Ь., Ιηΐ. I. РЬагтасеибсв 1986, 33, 201-217; содержание каждой из которых таким образом включено в качестве ссылки.
Кроме того, соединения данного изобретению могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. В общем, сольватированные формы считаются сравнимыми с несольватированными формами для целей данного изобретения.
Заголовки и подзаголовки применяют в контексте только для удобства и не должны быть истолкованы как ограничивающие изобретение в любом случае.
Применение любого из в том числе, например, как таковой в данном описании предназначено только для лучшего освещения изобретения и не накладывает ограничений на объем изобретения, если не указано иначе.
Применение форм в единственном числе в контексте описания изобретения следует истолковывать так, что они охватывают как единственные, так и множественные числа, если в контексте не указано иное или это явно отрицается контекстом.
Если не указано иное, все точные величины, представленные в контексте, являются представителями соответствующих аппроксимативных величин (например, можно считать, что все точные примерные величины, предоставленные по отношению к конкретному фактору или измерению, предусматривают также соответствующую приблизительную величину, модифицированную словом приблизительно, где это уместно).
Предполагается, что описание в контексте любого аспекта или аспекта изобретения с использованием таких терминов, как заключающий в себя, имеющий, включающий или содержащий со ссылкой на элемент или элементы, обеспечивает поддержку для подобного аспекта или аспектов настоящего изобретения, которые состоят из, состоят по существу из или по существу содержат этот конкретный элемент или элементы, если не указано иное или это явно противоречит контексту.
Иллюстративные синтезы соединений изобретения можно легко достичь способами, описанными, например, в патентах США № 5807855; 7648991; 7767683; 7772240; 8076342; публикациях патентов США № 2008/0269248; 2010/0069676; 2011/0178094; 2011/0207744; \\'О 2005/016900; ЕР 0638073 и I. Меб. СЬет. 1995, 38, 4380-4392; каждый из источников включен в контекст в качестве ссылки во всей его полноте. Такие способы и аналогичные способы можно проводить с применением дейтерированных реагентов и/или промежуточных продуктов и/или введением атомов дейтерия в химическую структуру согласно протоколам, известным в данной области техники.
Следующие иллюстративные способы синтеза включают в себя превращение инданона А в промежуточный продукт С посредством обработки 3-бром-6-хлориндан-1-она (А; для ссылок по этому веществу см. публикации Водево ЕР 35363 А1 19810909 и КеЬ1ег, 1иЬ1, Ри8сЬ1, \УО 200802536; причем каждая из таких публикаций включена в контекст в качестве ссылки во всей ее полноте) основанием, таким как триэтиламин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре окружающей среды (схема 1). Удаление осажденной гидробромидной соли амина фильтрованием, и концентрирование фильтрата даст 6-хлоринден-1-он (В). Это вещество можно подвергнуть взаимодействию с фенил-б5-бороновой кислотой в присутствии приблизительно 1 экв. основания, такого как триэтиламин, и каталитического количества смеси 1:1 [КЬ(пбЬ)2]ВР4 (бис-(норборнадиен)родий(1)тетрафторбората) и рацемического ΒΙΝΑΓ (2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила) в подходящем растворителе (например, смеси приблизительно 10:1 растворителей 1,4-диоксана и воды) в атмосфере аргона при повышенной температуре (например, приблизительно 100°С). Обработка позволит получить рацемический 6-хлор-3-фенил-б5-индан- 12 024651
1-он (С).
Схема 1
Примерный синтез промежуточного продукта С
Обработка 6-хлор-3-фенил-б5-индан-1-она (С) основанием-восстановителем, таким как борогидрид натрия (~2 экв.) в смеси растворителей 10:1 тетрагидрофурана и воды при низкой температуре (приблизительно -15°С) приведет к восстановлению карбонильной группы в соответствующий спирт (схема 2). Обработка даст рацемический цис-6-хлор-3-фенилиндан-1-ол (Ό). Обработка этого вещества винилбутиратом (приблизительно 5 экв.) и Νονο/ут 435® в растворителе, таком как диизопропиловый эфир, при температуре окружающей среды даст (1§,3§)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ол (Е) после обработки.
Схема 2
Примерный синтез промежуточного продукта Е
Альтернативно, проведение последовательности реакций от А до Е с применением фенилбороновой кислоты или 4,4,5,5-тетраметил-2-фенил[1,3,2]диоксаборолана вместо 4,4,5,5-тетраметил-2-б5фенил[1,3,2]диоксаборолана приведет к получению (18,3§)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ола (Е') (схема 3).
Схема 3
Примерный синтеза промежуточного продукта Е' он
ЕЧ(15.33>-энантиомер)
Следующие альтернативные способы синтеза для получения Е' описаны в патентной литературе (Όαίιΐ. \νο1ι11< №е1кеи, §и1еи, КоЫи, Вгокеи νθ 2006/086984 А1; Ваид-Аибегкеи, Водеко. кикеи. §уаие, ЭаЫ. Ногсе11к. Ьуидко, Μο\ν νθ 2005/016901 А1; каждая из которых включена в контекст в качестве ссылки во всей ее полноте). В этих процедурах бензилцианид применяют в качестве одного из субстратов. Применение бензилцианида-б7 (является коммерчески доступным от А1бгкЬ, са1а1од # 495840) или фенил-б5-ацетонитрила (является коммерчески доступным от А1бгкЬ, са1а1од # 495859, или от ΟΌΝ, са!а1од # Ό-5340, или от КаШо. са!а1од # 49132-27) и такой же процедуры может привести к получению Е (схема 4). В качестве альтернатив коммерческим источникам, бензилцианиду-б7 и фенил-б5ацетонитрилу, можно применять полученный цианид натрия и бензил-б7-хлорид (коммерчески доступный от А1бпсН. са1а1од № 217336) и бензил-2,3,4,5,6-б5-хлорид (коммерчески доступный от А1бпсН. са1а1од № 485764) соответственно.
- 13 024651
Схема 4
Примерный синтез промежуточных продуктов Е и Е'
Обработка Е приблизительно 4 экв. диизопропилэтиламина и приблизительно 2 экв. метансульфонового ангидрида в тетрагидрофуране приблизительно при -18°С с последующим медленным нагреванием до приблизительно -5°С и последующей обработкой приблизительно 4 экв. 2,2-диметилпиперазина приведет к образованию 1-((1К,3§)-6-хлор-3-фенил-й5-индан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина (Р), который можно очистить после реакции (схема 5). Альтернативно, спирт Е можно превратить в соответствующий хлорид, преимущественно с сохранением конфигурации у С1, и получить при этом (1§,3§)-1-хлор-3-й5фенилиндан (Е''; аналогично Е' можно превратить в (1§,3§)-1-хлор-3-фенилиндан (Е''')). Хлорид Е'' можно подвергнуть взаимодействию с 2,2-диметилпиперазином с получением Р. Конечную стадию можно проводить, как описано для получения соли соединение (I) бутандиовая кислота, с применением иодметана, получая при этом соединение (II), или й3-иодметана, получая при этом соединение (IV) соответственно. Альтернативно, как описано ниже, метильную группу или й3-метильную группу можно ввести нагреванием с обратным холодильником в НСНО/НСООН или ОСЭО/ЭСООЭ соответственно.
Схема 5
Примерный синтез промежуточных продуктов Р и соединений (II) и (IV)
трет-Бутиловый эфир (2-амино-2-метилпропил)карбаминовой кислоты (О) можно получить из 2метилпропан-1,2-диамина и ди-трет-бутилдикарбоната (альтернативно указывается, что О является коммерчески доступным: Рптс са!а1од # ΡОI-1362-ΜΒ4; Ροναΐΐιίη са!а1од # ΝΧ45401). Реакция О с галогенацетилгалогенидом, таким как либо хлорацетилхлорид, либо бромацетилбромид, даст трет-бутиловый эфир [2-(2-хлорацетиламино)-2-метилпропил]карбаминовой кислоты или трет-бутиловый эфир [2-(2бромацетиламино)-2- метилпропил]карбаминовой кислоты (Н), соответственно (схема 6). Обработка любого варианта Н кислотой с последующей обработкой основанием приведет к образованию 6,6диметилпиперазин-2-он (I). Это вещество можно восстановить в 2,2-диметил-5,5-й2-пиперазин (Э) обработкой литийалюминийдейтеридом.
- 14 024651
Схема 6
Примерный синтез промежуточного продукта I
2’мегмппрооан-1,2-диамин е н ι и
В качестве альтернативы, 1 можно получить из 2-амино-2-метилпропионовой кислоты. Реакция 2амино-2-метилпропионовой кислоты и ди-трет-бутилдикарбоната даст 2-трет-бутоксикарбониламино-2метилпропионовую кислоту (К) (схема 7). Функциональную кислотную группу можно превратить в соответствующий амид Вайнреба реакцией с Ο,Ν-диметилгидроксиламином в присутствии подходящего реагента сочетания, такого как 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфатметанаминий (НАТИ) или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (ΕΌΟ), получая при этом трет-бутиловый эфир [1-(метоксиметилкарбамоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты (Ь). Селективным восстановлением амида Вайнреба получают трет-бутиловый эфир (1,1-диметил-2оксоэтил)карбаминовой кислоты (М). Восстановительное аминирование с применением альдегида М и метилового эфира аминоуксусной кислоты можно применять для получения метилового эфира (2-третбутоксикарбониламино-2-метилпропиламино)уксусной кислоты (Ν). Обработка карбаматного эфира N подходящей кислотой, такой как трифторуксусная кислота, приведет к образованию пиперазинона I, который при обработке литийалюминийдейтеридом дает пиперазин 1.
Схема 7
Альтернативный примерный синтез промежуточного продукта I
Применение I вместо 2,2-диметилпиперазина, как описано для превращения Е в соединения (II) и (IV) , приведет к получению соединения (VI) и соединения (VII) соответственно. Аналогично этому, применение Е' и 1 вместо 2,2-диметилпиперазина и Е приведет к получению соединения (III) и соединения (V) .
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы
- 15 024651
содержащему обработку соединения (XIV) соединением [(δ)-ΒΙΝΑΡ]ΚΗ(Ι)ΒΡ4.
В другом аспекте изобретение относится к способу получения тартрата соединения (1Κ,3δ)-(ΐν), содержащему обработку рацемического транс-1-(6-хлор-3-фенил(й5)индан-1-ил)-1(й3),2,2триметилпиперазина Ь-(+)-винной кислотой.
В некоторых вариантах осуществления рацемический транс-1-(6-хлор-3-фенил(й5)индан-1-ил)1(й3),2,2-триметилпиперазин получают из соответствующей его сукцинатной соли.
В некоторых вариантах осуществления сукцинат рацемического транс-1-(6-хлор-3-фенил(й5)индан1-ил)-1(й3),2,2-триметилпиперазина получают из малеатной соли рацемического транс-1-(6-хлор-3фенил(й5)индан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина.
В некоторых вариантах осуществления ацетофенон-й5 превращают в простой эфир енола. В некоторых вариантах осуществления простым эфиром енола является силиловый эфиренола. В некоторых вариантах осуществления еноловый эфир ацетофенона-й5 превращают в соответствующий винилборонат. В некоторых вариантах осуществления еноловый эфир ацетофенона-й5 обрабатывают бис(пинаколато)дибороном. В некоторых вариантах осуществления винилборонат обрабатывают 2-галоген5-хлорбензальдегидом.
В некоторых вариантах осуществления соединения существуют как рацематы. В некоторых вариантах осуществления соединения существуют с содержанием приблизительно более 70% энантиомерного избытка. В некоторых вариантах осуществления соединения существуют с содержанием приблизительно более 75% энантиомерного избытка. В некоторых вариантах осуществления соединения существуют с содержанием приблизительно более 80% энантиомерного избытка. В некоторых вариантах осуществления соединения существуют с содержанием приблизительно более 85% энантиомерного избытка. В некоторых вариантах осуществления соединения существуют с содержанием приблизительно более примерно 90% энантиомерного избытка. В некоторых вариантах осуществления соединения существуют с содержанием приблизительно более 92% энантиомерного избытка. В некоторых вариантах осуществления соединения существуют с содержанием приблизительно более 95% энантиомерного избытка. В некоторых вариантах осуществления соединения существуют с содержанием приблизительно более 97% энантиомерного избытка. В некоторых вариантах осуществления соединения существуют с содержанием приблизительно более 99% энантиомерного избытка.
Фармацевтические композиции.
Настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Соединения изобретения можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами, либо в виде одной, либо в виде нескольких доз. Фармацевтические композиции согласно изобретению можно изготовить с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также любыми другими известными адъювантами и эксципиентами согласно общепринятым методикам, таким как методики, которые описаны в РепипдЮп: ТНс δαепсе аий РгасНсе οί РНагтасу, 213ί Εάίίίοη (Итуегзйу οί Ше δείβηεβδ ίη ΡΗίΙαάοΙρΗία. ей., Ырршсой ПШатз & ГПктз 2005). Дальнейшие примерные композиции соединений изобретения описаны, например, в патентах США № 5807855; 7648991; 7767683; 7772240; 8076342; публикациях патентов США № 2008/0269248; 2010/0069676; 2011/0178094; 2011/0207744, ГО 2005/016900, ЕР 0638073 и ί. Мей. СНет. 1995, 38, 4380-4392; причем каждое описание включено в контекст в качестве ссылки во всей его полноте.
Фармацевтические композиции можно специально изготовить для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, назальный, местный (в том числе трансбуккальный и подъязычный) и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутриоболочечный, внутривенный и внутрикожный) пути. Следует иметь в виду, что путь введения будет зависеть от общего состояния и возраста субъекта, подвергаемого лечению, природы подвергаемого лечению заболевания и активного ингредиента.
Суточная доза соединений изобретения в расчете на свободное основание является подходящей от приблизительно 1,0 до приблизительно 160 мг/день, более подходящей от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг, например, предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 55, такая как от
- 16 024651 приблизительно 2 до приблизительно 15 мг, например от приблизительно 3 до приблизительно 10 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет от приблизительно 1 до приблизительно 400 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет от приблизительно 1 до около 300 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет от приблизительно 1 до приблизительно 200 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет от приблизительно 1 до приблизительно 160 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет от приблизительно 1 до приблизительно 60 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет от приблизительно 2 до приблизительно 30 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет от приблизительно 2 до приблизительно 15 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет от приблизительно 3 до приблизительно 10 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 60 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 50 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 40 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 30 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 20 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 10 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 5 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 3 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 2 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 1 мг.
Для парентеральных путей введения, таких как внутривенное, внутриоболочечное, внутримышечное и аналогичное введение, типичными дозами являются дозы порядка половины дозы, применяемой для перорального введения.
Соединения настоящего изобретения обычно применяют в виде свободного вещества или в виде фармацевтически приемлемой соли. Примеры подходящих органических и неорганических кислот описаны в контексте.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит циклодекстрин. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит циклодекстрин в воде. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой гидроксипропил-в-циклодекстрин. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит гидроксипропил-в-циклодекстрин в воде.
Лечение нарушений.
Настоящее изобретение относится также к лекарственному применению соединений настоящего изобретения, например, для лечения заболеваний центральной нервной системы, включая психоз, в частности шизофрении или других заболеваний, включающих в себя психотические симптомы, таких как, например, шизофрения, шизофрениформное нарушение, шизоаффективное нарушение, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, разделяемое параноидальное расстройство, а также другие психотические расстройства или заболевания с психотическими симптомами, например, биполярное расстройство, такое как мания при биполярном расстройстве. Соединения и/или композиции изобретения можно дополнительно применять при лечении нарушений, таких как нарушения, описанные, например, в патентах США № 5807855; 7648991; 7767683; 7772240; 8076342; публикациях патентов США № 2008/0269248; 2010/0069676; 2011/0178094; 2011/0207744; АО 2005/016900, ЕР 0638073 и 1. Меб. СЬет. 1995, 38, 4380-4392; каждое описание включено в контекст в качестве ссылки во всей его полноте. Изобретение также относится к медицинскому применению соединений настоящего изобретения в качестве комбинированной терапии в сочетании с другими терапевтическими агентами, такими как агенты, которые описаны, например, в патентах США № 5807855; 7648991; 7767683; 7772240; 8076342; публикациях патентов США № 2008/0269248; 2010/0069676; 2011/0178094; 2011/0207744; АО 2005/016900, ЕР 0638073 и 1. Меб. СЬет. 1995, 38, 4380-4392; каждое описание включено в контекст в качестве ссылки во всей его полноте.
Должно быть понятно, что один или несколько отличительных признаков любого из описанных в контексте вариантов осуществления можно объединить и/или переставить в объеме настоящего изобретения для получения дополнительных вариантов осуществления, которые также входят в объем настоящего изобретения.
Специалистам в данной области техники будет понятно или они будут способны установить с применением не более чем обычного экспериментирования многие эквиваленты описанных в контексте конкретных вариантов осуществления изобретения. Предполагается, что такие эквиваленты находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Настоящее изобретение далее описывается следующими не ограничивающими примерами.
- 17 024651
Примеры
Ниже приводятся примеры для облегчения более полного понимания настоящего изобретения. Нижеследующие примеры иллюстрируют примерные способы получения и применения на практике изобретения. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается конкретными вариантами осуществления, описанными в этих примерах, которые предназначены только для целей иллюстрации, так как для получения аналогичных результатов можно применять альтернативные способы.
Очистка соединений хроматографией относится к применению хроматографии на силикагеле с применением либо ручной флэш-хроматографии или автоматизированной флэш-хроматографии, обычно выполняемой с применением градиентов элюирования от гептанов до этилацетата или смеси этилацетата, триэтиламина и метанола.
Описание способов ЖХ-МС.
Соединения (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) и (VII) характеризовали посредством ЖХ-МС с применением следующих способов (табл. 1).
Таблица 1
Способы анализа ЖХ-МС
Способы ИХУ-АВ5, ИХУ-АВ10 и ИХУ-АВЗО
Оборудование Система АдИепб 1100 ЖХ-МС с детектором ЕЬЗ (способ №ιΧίΑΒ25, система АдЫепр 1200 ЖХ-МС с детектором ЕЬ5)
Насос С1311А
Аппарат для дегазации С1379А
Автоматический пробоотборник ме11-р1аЛе С1367А
Печь для колонок Θ1316Α
ВАС С1315В
М5Э С1946С или С1956А [способ νϊιιΧίΑΒ25 6110]
ЕЬ5Э АНЪесЪ ΕΣ5Ό 800 [способ ИиХ1АВ25 АЫдепЬ 1200]
Колонка УМС ОП5-А0 [способ ИиХ1АВ25 АИдепб ТС-С18]
Размер частиц 5 мкм
Размер пор 12 нм
Размер 50*2,0 мм Ιϋ [способ ΜυΧίΑΒ25 50*2,1 мм Ιϋ]
Объем инъекции 2 мкл
Температура колонки 50фС
Скорость потока 0,8 мл/мин
Подвижные фазы А 0,1 ТРА в воде
В 0,05% ТГА в ацетонитриле
Общее время опыта 4, 5 мл
Градиент линейный
УФ-детектирование Длина волны 254 нм
Детектирование ЕЬЗЭ Температура 50°С
Давление газа 3,2 бар
Время Градиент
ИХУ-АВ05 0 мин 95% А 5% В
Зг 5 мин 0% А 100% В
3,55 мин 95% А 6% В
ΜΧν-АВЮ 0 мин 90% А 10% В
3,4 мин 100% В
- 18 024651
3,5 мин 100% В
3,51 мин 90% А 10% В
ΝΧν-АВЗО 0 мин 70% А 30% В
3,2 мин 0% А 100% В
3,5 мин 0% А 100% В
3, 55 мин 70% А 30% В
ΝυΧίΑΒ25 0 мин 75% А 25% В
3, 4 мин 0% А 100% В
4 мин 0% А 100% В
4, 01 мин 75% А 25% В
4,5 мин 75% А 25% В
Способ 131
Оборудование 3ΐίβχ ΑΡΙ150ΕΧ, снабженное ΑΡΡΙ-источником, действующим способом
положительных ионов
ЖХ-МС проводили на приборе ΑΡΙ150ΕΧ,снабженном ΑΡΡΙ-источником,
действующим способом положительных ионов. ВЭЖХ состоял из насосов
ЬСЮ-Αϋνρ ЪС, детектора ΡϋΑ, (действующего при 254 нМ) и
регулятора системы 5ΧΣ-10Α Автоматическим пробоотборником был СНгОН
Автоматический пробоотборник СИвоп 215
Колонка Печь для колонок ЕЬЗВ ИаЬегз ЗукипеЪгу С-18 Оопез СЪготаСодгарНу 7990К 5е<3еге 5ес1ех 85
Размер частиц 3,5 мкм
Объем инъекции Размер 10 мкл 30*4,6 мм Ιϋ
Температура колонки 60°С
Скорость потока 3,0 мл/мин
Подвижные фазы А 0,05% ТГА в воде
В 0,05% ТГА в метаноле
Общее время опыта 2,8 мин
Градиент нелинейный
УФ-детектирование Длина волны 254 нм
Детектирование ЕЬЗЮ Температура 50’С
Давление газа Время 4,4 бара Градиент
0,01 мин 0,27 мин 17% В в А 28% В в А
0,53 мин 39% В в А
0,80 мин 50% В в А
1,07 мин 59% Б в А
1,34 мин 68% В в А
1,60 мин 78% В в А
1,87 мин 86% В в А
2,14 мин 93% В в А
2,38 мин 100% В
2,40 мин 17% В в А
Описание способов хиральной ВЭЖХ.
Чистоту энантиомеров анализировали на системе Нс\у1сй Раскагб серии 1100, снабженной диодным матричным детектором, и с применением СЬет§1абоп для ЬС Кеу. Α.08.03 [847]. Параметры способа ВЭЖХ описаны в приведенной ниже таблице (табл. 2). Соединение (X) имеет время удерживания приблизительно 13,6-13,7 мин, тогда как его энантиомер, 4-((1§,3К)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2триметилпиперазин, элюируется за время 8,5-8,6 мин.
- 19 024651
Таблица 2
Способы анализа хиральной ВЭЖХ
Получение образца 1-3 мп в вмеси гексан/2-пропанол (80/20 об./об.)
Колонка СЫга1рак ΛΏΗ, 5 мкм, 250x4,6 мм
Температура колонки (°С) 30
Ввод (мкл) 5
Детектирование: длина волны, ширина пика (нм) 240, 6
Общее время опыта 30 мин
Скорость потока (мл .мин-1) 0, 6
Подвижная фаза Гексан/2- пропанол/диэтиламин/пропионовая кислота, 90/10/0,2/2
Пример 1. Получение соли 4-((1К,3§)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1-метил-б3-2,2диметилпиперазин-бутандиовая кислота-(соль соединение(1)-бутандиовая кислота).
Схема 8
Синтез соединения (I)
Гидрохлорид 1-((1К,3§)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина (11,1 г) растворяли в смеси толуола (74 мл) и воды (74 мл). Получение 1-((1К,3§)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-3,3диметилпиперазина описано в патентной литературе (ЭаЫ1, ^оЫк №е1кеи, §и1еи, КоЪш, Вгокеи \УО 2006/086984 А1; Ваид-Аибегкеи, Водеко, 1еикеи, §уаие, ЭаЫ1, НозуеПк, Ьуидко, Мо\у \УО 2005/016901 А1; причем каждое описание включено в контекст в качестве ссылки во всей его полноте). Добавляли 12,0 М раствор гидроксида калия в воде (5,38 мл), бромид тетра-^бутиламмония (1,42 г) и б3-иодметан (каталог А1бпеН # 176036; 2,4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч (схема 8). Смесь фильтровали через стеклянный фильтр в делительную воронку. Твердое вещество на фильтре промывали толуолом (50 мл) в делительную воронку. Водный слой экстрагировали толуолом (100 мл) и объединенные органические слои промывали концентрированным водным аммиаком (100 мл) и затем водой (100 мл) и после этого сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая при этом бледно-желтое масло. Масло охлаждали до -78°С в вакууме, в результате чего масло затвердевало. После нагревания до комнатной температуры масло становилось полутвердым.
Это вещество растворяли в ацетоне (30 мл). В отдельной колбе бутандиовую кислоту (3,46 г) суспендировали в ацетоне (30 мл) и нагревали для кипячения с обратным холодильником (не все количество двухосновной кислоты переходило в раствор). К раствору сырого продукта добавляли суспензию кислоту и дополнительный ацетон (50 мл) добавляли к остатку бутандиовой кислоты и затем выливали в раствор. Смесь перемешивали в течение ночи. На протяжении ночи происходило частичное осаждение, и смесь концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в ацетоне (70 мл) и нагревали для кипячения с обратным холодильником и оставляли для охлаждения до комнатной температуры и перемеши- 20 024651 вали в течение 2 ч.
Смесь фильтровали, получая при этом соль 4-((1К,3З)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1-метил-й3-2,2диметилпиперазин-бутандиовой кислоты (соль соединение (1)-бутандиовая кислота; 7,61 г). ЖХ-МС (способ 131): ИТ(УФ) 1,57 мин; чистота по УФ/ЕЬЗ была 100%/100%; наблюдаемая масса составляла 358,0. Включение трех атомов дейтерия соответствовало >99%. 13С ЯМР-спектр с развязкой протонов показал гептет приблизительно у 36,4 м.д., соответствующий дейтерированному метаболическому участку М2; этот сигнал превращался в синглет в 13С ЯМР-спектре с развязкой протонов и дейтерия. Все другие сигналы были синглетами в обоих спектрах. Оптическая чистота изомера ее была >95%.
Пример 2. Альтернативный способ получения соли 4-((1К,3З)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1-метилй3-2,2-диметилпиперазин-бутандиовой кислоты (соль соединение (1)-бутандиовая кислота).
Свободное основание 1-((1К,3З)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина получали из соответствующей гидрохлоридной соли распределением 23,4 г соли между смесью воды (100 мл), концентрированного водного раствора гидроксида калия (40 мл) и толуола (250 мл). Органический слой промывали смесью воды (50 мл) и концентрированного водного раствора гидроксида калия (10 мл). Объединенные водные слои экстрагировали толуолом (75 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая при этом свободное основание 1((1К,3З)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина (21,0 г) в виде бесцветного масла. Это вещество растворяли в смеси толуола (150 мл) и воды (150 мл) перед добавлением 12,0 М водного раствора гидроксида калия (11,3 мл), бромида тетра-н-бутиламмония (2,98 г) и й3-йодметана (4,9 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч.
Обработку и очистку проводили, как описано выше, и получали соль 4-((1К,3З)-6-хлор-3фенилиндан-1-ил)-1-метил-й3-2,2-диметилпиперазин-бутандиовой кислоты (соль соединение (1)-бутандиовая кислота; 14,34 г; 48,9%).
Пример 3. Получение 4-((1К,3З)-6-хлор-3-фенил-й5-индан-1-ил)-1,2, 2-триметилпиперазина (соединения (II)) и 4-((1К,3З)-6-хлор-3-фенил-й5-индан-1-ил)-1-метил-й3-2,2-диметилпиперазина (соединения (IV)).
К раствору соединения А (57 г) в тетрагидрофуране (600 мл) добавляли по каплям триэтиламин (30 мл) на протяжении 30 мин. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 3 ч. Осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток снова осаждали из диэтилового эфира, получая при этом соединение В (31 г) в виде желтого твердого вещества. К раствору соединения фенил-й5-бороновая кислота (25 г) в смеси 1,4-диоксан/вода (900 мл/90 мл) добавляли [КЬ(пйЬ)2]ВР4 (1,3 г), рацемический ΒΙΝΑΡ (2,1 г) и триэтиламин (14 мл), затем реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере Ν2. Затем добавляли соединение инденон (19 г) и полученную смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч. Осажденное твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией, получая при этом инданон С (10 г).
Схема 9
Синтез соединения С
А’ В'
13,4 кг 3-бром-6-хлориндан-2-она (А; ссылку на это вещество см.: Водеео ЕР 35363 А1 19810909 и КеЬ1ег, 1иЬ1, Ри8сЬ1, \УО 2008025361; причем каждая указанная в контексте публикация включена в качестве ссылки во всей полноте) растворяли в тетрагидрофуране (170,8 л) и раствор охлаждали до 0-5°С (схема 9). На протяжении 0,5 ч добавляли триэтиламин (9,1 л). Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 5 ч перед добавлением дополнительной порции триэтиламина (2,48 л) в течение 0,5 ч и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали до 30 л перед добавлением н-гептана (102 л). Объем уменьшали до 60 л. Добавляли еще н-гептан (203 л) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли силикагель (17,2 кг). Смесь фильтровали и остаточное твердое вещество промы- 21 024651 вали н-гептаном (100 л). Объединенные фильтраты концентрировали до 30 л и перемешивали при 0-5°С в течение 1 ч. Смесь центрифугировали и остаточное твердое вещество сушили, получая при этом 6хлоринден-1-он (соединение В; 2,42 кг), достаточно чистый для следующей стадии.
В реактор добавляли 2-метилтетрагидрофуран (85 л) и Ν,Ν-диметилацетамид (12,4 л) с последующим добавлением ацетата калия (10,9 кг) и бис-(пинаколато)диборона (14,8 кг). Полученную смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Добавляли Ρά(άρρί)Ο12-ΟΟΜ (0,91 кг) с последующим добавлением бромбензола-б5 (9,0 кг) и 2-метилтетрагидрофурана (12,2 л). Смесь нагревали до 80-85°С в течение 3 ч, после чего температуру снижали до температуры окружающей среды. Неочищенную смесь фильтровали через кизельгур и силикагель. Осадок на фильтре промывали 2-метилтетрагидрофураном (31 л). Объединенные фильтраты концентрировали приблизительно до 25 л при поддержании температуры ниже 35°С. Добавляли н-гептан (52 л) и 7% водный раствор Ν;·ιΗί'Ό3, (31 л) и полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Органический слой перемешивали с 7%-ным водным NаΗСΟз (31 л) в течение 0,5 ч. Объединенные водные слои экстрагировали н-гептаном (22 л) в течение 0,5 ч. Объединенные органические экстракты промывали 25%-ным водным раствором №С1 (50 л) в течение 0,5 ч. Органический слой концентрировали при поддержании температуры ниже 35°С, получая при этом 4,4,5,5-тетраметил-2-б5фенил[1,3,2]диоксаборолан (соединение В'; 10,5 кг), достаточно чистый для следующей стадии.
В реактор добавляли последовательно 1,4-диоксан (85 л), 6-хлоринден-1-он (соединение В; 9,09 кг, полученный способом, аналогичным способу, описанному выше), 1,5-циклооктадиен (0,2 л), бис(норборнадиен^одийфтетрафторборат (0,52 кг), триэтиламин (5,5 л), 4,4,5,5-тетраметил-2-б5фенил[1,3,2]диоксаборолан (соединение В'; 6,5 кг) и 1,4-диоксан (26 л). Смесь нагревали до 48-53°С и перемешивали при этой температуре в течение 5 ч. Реакцию гасили добавлением 2 М водным НС1 (13 кг). Затем добавляли н-гептан (110 л), метил-трет-бутиловый эфир (32 л) и воду (90 л) и полученную смесь перемешивали в течение 0,3 ч. Органический слой промывали водой (90 л) в течение 0,3 ч. Объединенные водные слои экстрагировали смесью метил-трет-бутилового эфира (30 л) и н-гептана (57 л) в течение 0,3 ч. Объединенные органические слои фильтровали через силикагель (13 кг). Осадок на фильтре промывали смесью 2:1 н-гептана и метил-трет-бутилового эфира (19,5 кг). Фильтрат концентрировали приблизительно до 25 л. Добавляли н-гептан (45 л) и объем смеси уменьшали приблизительно до 25 л. Добавляли н-гептан (45 л) и объем смеси уменьшали приблизительно до 35 л. Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 3 ч. Смесь центрифугировали и оставшееся твердое вещество сушили, получая при этом рацемический 6-хлор-3-б5-фенилиндан-1-он (соединение С; 8,4 кг), достаточно чистый для следующей стадии.
В реактор добавляли тетрагидрофуран (90 л) с последующим добавлением воды (10 л) и 6-хлор-3б5-фенилиндан-1-она (соединение С; 7,73 кг) (схема 10). Смесь охлаждали до температуры от -35 до -30°С. Порциями добавляли борогидрид натрия (1,5 кг) при поддержании температуры от -35 до -30°С. Полученную смесь перемешивали при температуре от -35 до 30°С в течение 5 ч, после чего давали ей возможность нагреться до температуры окружающей среды. Избыточный борогидрид натрия гасили добавлением 2 М водного НС1 (7,6 кг) при поддержании температуры ниже 45°С. Добавляли воду (17 л) и метил-трет-бутиловый эфир (67 л) и смесь перемешивали в течение 0,3 ч. Водный слой экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (39 л) в течение 0,3 ч. Объединенные органические слои промывали солевым раствором (36 кг) в течение 0,3 ч. Органический слой фильтровали через силикагель (6,4 кг). Осадок на фильтре промывали метил-трет-бутиловым эфиром (20 л). Объединенные фильтраты концентрировали приблизительно до 30 л при поддержании температуры ниже 45°С. Добавляли н-гептан (55 л) и полученную смесь концентрировали приблизительно до 30 л при поддержании температуры ниже 45°С. Полученную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 2 ч. Смесь центрифугировали и осадок на фильтре промывали н-гептаном (12 л), прежде чем ее снова центрифугировали. Оставшееся твердое вещество сушили, получая при этом неочищенное вещество Ό. 4,87 кг этого вещества растворяли в метил-третбутиловом эфире (20 л) и сушили над №28О4 (2 кг) в течение 0,25 ч. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали метил-трет-бутиловым эфиром (4,4 л). Объединенный фильтрат концентрировали приблизительно до 20 л при поддержании температуры ниже 45°С. Добавляли н-гептан (32 л) и смесь концентрировали приблизительно до 25 л при поддержании температуры ниже 45°С. Добавляли н-гептан (16 л) и смесь концентрировали приблизительно до 20 л при поддержании температуры ниже 45°С. Твердое вещество отфильтровывали и сушили, получая при этом рацемический цис-6-хлор-3-б5фенилиндан-1-ол (соединение Ό; 4,99 кг), достаточно чистый для следующей стадии.
- 22 024651
Схема 10
Синтез и разделение соединения Е на изомеры
С (рацемат) ϋ (цис-рацемат) Е ((13,33)-энанп1омер>
К раствору рацемического цис-6-хлор-3-б5-фенилиндан-1-ола (соединение Э. 50 г) в 2изопропоксипропане (200 мл) добавляли винилбутират (120 мл) и новозим-435 (15 г). Смесь выдерживали при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат выпаривали и очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом (18,38)-6-хлор-3-б5фенилиндан-1-ол (соединение Е; 13 г), достаточно чистый для следующей стадии.
Раствор (18,38)-6-хлор-3-б5-фенилиндан-1-ола (соединение Е; 7 г) в ТГФ (100 мл) обрабатывали 8ОС12 (6,6 г) при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Смесь выливали в охлажденную льдом воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая при этом промежуточный хлорид (7,5 г). 3,5 г этого вещества растворяли в 2-бутаноне (50 мл) и подвергали взаимодействию с 2,2-диметилпиперазином (1,7 г) в присутствии К2СО3 (2,7 г) при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ на приборе 5>1йтаб/и РКС-10Л, снабженном колонкой С18 8уиег§1 (250 ммх50 мм, 10 мкм) с применением воды и ацетонитрила (содержащего 0,1% ТЕЛ, об./об.) в качестве элюента, получая при этом 1-((1К,33)-6-хлор-б5-фенилиндан-1-ил)-3,3диметилпиперазин (соединение Е; 2,6 г), достаточно чистый для следующей стадии.
К раствору 1-((1К,33)-6-хлор-3-б5-фенилиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина (соединение Е; 2,2 г) в НСНО/НСООН (3 мл/3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и 10% водным ЫаОН. Органический слой сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 4-((1К,38)-6-хлор-3-б5-фенилиндан-1-ил)-1,2, 2-триметилпиперазин (соединение (II); 1,89 г). ЖХ-МС (метод ^^-^05): КТ(УФ) 2,43 мин; чистота по УФ/ЕЬ8 95,1%/99,6%; наблюдаемая масса 360,2. Включение пяти атомов дейтерия составляет >95%. 13С ЯМР-спектр с развязкой протонов показал три триплета приблизительно у 126,1, 127,2 и 128,2 м.д., соответствующие дейтерированным метаболическим участкам М3; эти сигналы превращался в три синглета в 13С ЯМР-спектре с развязкой протонов и дейтерия. Все другие сигналы были синглетами в обоих спектрах. Оптическая чистота изомера ее >95%.
Раствор 1-((1К,33)-6-хлор-3-б5-фенилиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина (соединение Е; 3,0 г) в ОСЭО/ЭСООЭ (4 мл/4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и 10% водным ЫаОН. Органический слой сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 4-((1К,38)-6-хлор-3-б5-фенилиндан-1-ил)-б3-метил-2,2-диметилпиперазин (соединение (IV); 2,14 г). ЖХ-МС (метод АХС-ЛВ10): КТ(УФ) 2,06 мин; чистота по УФ/ЕЬ8 98%/100%; наблюдаемая масса 363,3. Включение восьми атомов дейтерия составляет >94%. 13С ЯМР-спектр с развязкой протонов показал гептет приблизительно у 36,4 м.д., соответствующий дейтерированному метаболическому участку М2; этот сигнал превращается в синглет в 13С ЯМР-спектре с развязкой протонов и дейтерия. 13С ЯМР-спектр с развязкой протонов показал также три триплета приблизительно у 126,1, 127,2 и 128,2 м.д., соответствующие дейтерированным метаболическим участкам М3; эти сигналы превращаются в три синглета в 13С ЯМР-спектре с развязкой протонов и дейтерия. Все другие сигналы были синглетами в обоих спектрах. Оптическая чистота изомера ее была >95%.
Пример 4. Получение 4-((1К,38)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина-6,6-б2 (соединения (III)), 4-((1К,38)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1-метил-б5-2,2-диметилпиперазина-6,6-б2 (соединения (V)), 4-((1К,38)-6-хлор-3-фенил-б5-индан-1-ил)-1-метил-б3-2,2-диметилпиперазина-6,6-б2 (соединения (VI)) и 4-((1К,38)-6-хлор-3-фенил-б5-индан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина-6,6-б2 (соединения (VII).
2-Амино-2-метилпропионовую кислоту (50,0 г) суспендировали в смеси метанола и триэтиламина (9:1, 1,2 л) (схема 11). Добавляли 1 М водный раствор ЫаОН (450 мл) при перемешивании до тех пор, пока все твердое вещество не растворялось. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (Вос2О; 214,0 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Органические летучие вещества
- 23 024651 удаляли в вакууме. Добавляли ЕЮАс (500 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над Να2δΟ4, фильтровали, затем концентрировали, получая при этом 2-третбутоксикарбониламино-2-метилпропионовую кислоту (соединение К; 90 г) в виде белого твердого вещества, которое применяли непосредственно в следующей стадии.
Схема 11
Смесь полученной 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионовой кислоты (соединения К; 60,0 г) и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕЭС-НС1; 86,4 г) в дихлорметане (900 мл) перемешивали при температуре окружающей среды, затем добавляли гидрохлорид Ν,Οдиметилгидроксиламина (35,3 г) и триэтиламин (150 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Добавляли воду и большую часть летучих веществ удаляли в вакууме. Остаток распределяли между ЭСМ и водным раствором NаНСΟз. Органический слой промывали 3 М водным НС1, затем насыщенным раствором соли, после чего сушили над №2δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом третбутиловый эфир [1-(метоксиметилкарбамоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты (соединение Ь; 28,2 г) в виде белого твердого вещества, достаточно чистого для следующей стадии.
Литийалюминийгидрид (7,8 г) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира [1(метоксиметилкарбамоил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты (соединение Ь; 42,0 г) в сухом диэтиловом эфире (1,5 л) при -40°С. Затем смесь перемешивали при такой же температуре в течение приблизительно 5 мин. Избыток ЫА1Н4 гасили раствором гидросульфата калия в воде. Полученную смесь распределяли между ЕЮАс и 3 М водным НС1. Органический слой промывали насыщ. водным раствором NаНСΟз, сушили над Ν;·ι2δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая при этом третбутиловый эфир (1,1-диметил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (соединение М; 29 г), достаточно чистый для следующей стадии. Гидрохлорид метилового эфира аминоуксусной кислоты (80,6 г) и Εΐ3Ν (160 мл) растворяли в ИСМ (1000 мл) и перемешивали в течение 15 мин, чтобы выделить амин из соли. Затем добавляли раствор трет-бутилового эфира 1,1-диметил-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (соединение М; 29,0 г) в ИСМ (600 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при температуре окружающей среды, затем добавляли ΝαΒ^Οα^ (102 г) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли насыщ. водный раствор NаНСΟз. Водный слой экстрагировали ИСМ. Объединенные органические слои сушили над Ν;·ι2δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом метиловый эфир (2-третбутоксикарбониламино-2-метилпропиламино)уксусной кислоты (соединение Ν; 26,5 г) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно применяли на следующей стадии.
Раствор метилового эфира (2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиламино)уксусной кислоты (соединение Ν; 26,5 г) в ИСМ (800 мл) перемешивали при температуре окружающей среды, добавляли по каплям ТРА (180 мл). Смесь перемешивали при 30-40°С в течение 5 ч, после чего концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между растворенным толуолом и водой. Органический слой сушили над Να2δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Оставшееся твердое вещество растворяли в смеси этанола (400 мл) и метанола (90 мл). Добавляли Ι<2ί'Ο3, (207 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли ИСМ (2500 мл) и смесь
- 24 024651 перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая при этом 6,6-диметилпиперазин-2-он (соединение I; 5,85 г) в виде белого твердого вещества, достаточно чистого для следующей стадии.
Раствор 6,6-диметилпиперазин-2-она (соединение I; 3,6 г) в ТГФ (20 мл) перемешивают при 0°С. Добавляли литийалюминийдейтерид (ЫЛГО4; 3,6 г), затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли Ыа2ЗО4. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч перед удалением большей части летучих веществ в вакууме. Остаток суспендировали в насыщенном растворе НС1 в ЕЮАс при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Твердое вещество отфильтровывали и сушили, получая при этом 2,2-Б2-6,6-диметилпиперазин в виде бисгидрохлоридной соли (соединение 1-2НС1; 5,3 г), достаточно чистой для следующей стадии.
К раствору соединения Е' (5 г) в ТГФ (50 мл) добавляли ЗОС12 (4,7 г) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды (схема 12). Смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Να23Ο4. фильтровали и концентрировали в вакууме, получая при этом соответствующий хлорид (5,3 г), который применяли непосредственно в следующей стадии. 3,3 г этого вещества растворяли в 2-бутаноне (50 мл) и подвергали взаимодействию с 2,2-Б5-6,6-диметилпиперазином (соединением 1; 3 г) в присутствии К2СО3 (8,28 г) при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ на приборе δΐιίιηαάζιι РКС-10А, снабженном колонкой Зуиетду С18 (250 ммх50 мм, 10 мкм) с применением воды и ацетонитрила (содержащего 0,1% ТРА, об./об.) в качестве элюентов, получая при этом 1-((1К,3З)-6хлор-3-фенилиндан-1-ил)-3,3-Б2-5,5-диметилпиперазин (соединение О; 1,7 г).
Схема 12
Синтез соединения (III) и соединения (V)
ОИГВ.ЗЗЦ.нанпюиед) Соединение (III) Соединение (V)
Раствор 1-((1К,33)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-3,3-Б2-5,5-диметилпиперазина (соединения О; 0,5 г) в НСНО/НСООН (1 мл/1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток распределяли между ЕЮАс и 10% водным ΝαΟΗ. Органический слой сушили над Ν;·ι28Ο4. фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 4-((1К,3З)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазин-6,6-Б2 (соединение (III); 0,33 г). ЖХ-МС (метод \\'\\-ЛЮ0): КТ(УФ) 1,42 мин; чистота по УФ/ЕЬЗ 100%/100%; наблюдаемая масса 357,2. Включение двух атомов дейтерия составляло >97%. 13С ЯМР-спектр с развязкой протонов показал квинтет приблизительно у 49,5 м.д., соответствующий дейтерированному метаболическому участку М1; этот сигнал превращался в синглет в 13С ЯМР-спектре с развязкой протонов и дейтерия. 13С ЯМР-спектр с развязкой протонов дополнительно показал три триплета приблизительно при 126,1, 127,2 и 128,2 м.д., соответствующие дейтерированным метаболическим участкам М3; эти сигналы превращались в три синглета в 13С ЯМР-спектре с развязкой протонов и дейтерия. Все другие сигналы были синглетами в обоих спектрах. Оптическая чистота изомера ее была >95%.
Раствор 1-((1К,3З)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-3,3-Б2-5,5-диметилпиперазина (соединения О; 0,7 г) в ЭСОО/ЭСООО (1 мл/1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток распределяли между ЕЮАс и 10% водным ΝαΟΗ. Органический слой сушили над Ν;·ι28Ο4. фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 4-((1К,3З)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1-метил-Б3-2,2-диметилпиперазин-6,6-Б2 (соединение (V); 0,49 г). ЖХ-МС (метод \\\АВ25): КТ(УФ) 2,13 мин; чистота по УФ/ЕЬЗ 100%/100%; наблюдаемая масса 360,2. Включение пяти атомов дейтерия составляло >95%. 13С ЯМР-спектр с развязкой протонов показал гептет приблизительно у 36,4 м.д., соответствующий дейтерированному метаболическому участку М2; этот сигнал превращается в синглет в 13С ЯМР-спектре с развязкой протонов и дейтерия. 13С ЯМР-спектр с развязкой протонов дополнительно показал квинтет приблизительно у 49,5 м.д., соответствующий дейтерированному метаболическому участку М1; этот сигнал превращался в синглет в 13С ЯМР-спектре с развязкой протонов и дейтерия. Все другие сигналы были синглетами в обоих спектрах. Оптическая чистота изомера ее была >95%.
Раствор (1З,3З)-6-хлор-3-Б5-фенилиндан-1-ола (соединения Е; 7 г) в ТГФ (100 мл) обрабатывали
- 25 024651 §ОС12 (6,6 г) при комнатной температуре на протяжении ночи (схема 13). Смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали в вакууме, получая при этом промежуточный хлорид (7,5 г).
Схема 13
Синтез соединения (VI) и соединения (VII)
1,8 г данного вещества растворяли в 2-бутаноне (30 мл) и подвергали взаимодействию с 2,2-й2-6,6диметилпиперазином (соединение I; 1,4 г) в присутствии К2СО3 (5,5 г) при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ на приборе Шишай/и РКС-10Л, снабженном колонкой §уиегду С18 (250 ммх50 мм, 10 мкм) с применением воды и ацетонитрила (содержащего 0,1% ТРА, об./об.) в качестве элюента, получая при этом 1-((1К,3§)-6-хлор-3-й5-фенилиндан-1-ил)-3,3-й2-5,5-диметилпиперазин (соединение Р; 1,7 г).
Раствор 1-((1К,3§)-6-хлор-3-й5-фенилиндан-1-ил)-3,3-й2-5,5-диметилпиперазина (соединение Р; 1 г) в ЭСЭО/ОСООЭ (1,5 мл/1,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток распределяли между ЕЮАс и 10% водным №ГОН. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 4-((1К,3§)-6-хлор-3-й5-фенилиндан-1-ил)-1-й3-метил-2,2-диметилпиперазин-6,6-й2 (соединение (VI); 0,55 г). ЖХ-МС (метод ΑυΧίΑΒ25): КТ(УФ) 2,13 мин; чистота по УФ/ЕЬ§ 98,2%/100%; наблюдаемая масса 365,2. Включение десяти атомов дейтерия составляет >91%. 13С ЯМРспектр с развязкой протонов показал гептет приблизительно у 36,4 м.д., соответствующий дейтерированному метаболическому участку М2; этот сигнал превращается в синглет в 13С ЯМР-спектре с развязкой протонов и дейтерия. 13С ЯМР-спектр с развязкой протонов дополнительно показал квинтет приблизительно у 49,5 м.д., соответствующий дейтерированному метаболическому участку М1; этот сигнал превращался в синглет в 13С ЯМР-спектре с развязкой протонов и дейтерия. 13С ЯМР-спектр с развязкой протонов дополнительно показал три триплета приблизительно у 126,1, 127,2 и 128,2 м.д., соответствующие дейтерированным метаболическим участкам М3; эти сигналы превращались в три синглета в 13С ЯМР-спектре с развязкой протонов и дейтерия. Все другие сигналы были синглетами в обоих спектрах. Оптическая чистота изомера ее была >95%.
Раствор 1-((1К,3§)-6-хлор-3-й5-фенилиндан-1-ил)-3,3-й2-5,5-диметилпиперазина (соединения Р; 0,7 г) в НСЭО/НСООН (1 мл/1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток распределяли между ЕЮАс и 10% водным №ЮН. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом 4-((1К,3§)-6-хлор-3-й5-фенилиндан-1-ил)-1-метил-2,2-диметилпиперазин-6,6-й2 (соединение (VII); 0,47 г). ЖХ-МС (метод АХААВ30): КТ(УФ) 1,33 мин; чистота по УФ/ЕЬ§ 97,4%/100%; наблюдаемая масса 362,3. Включение семи атомов дейтерия составляло >93%. 13С ЯМРспектр с развязкой протонов показал квинтет приблизительно у 49,5 м.д., соответствующий дейтерированному метаболическому участку М1; этот сигнал превращался в синглет в 13С ЯМР-спектре с развязкой протонов и дейтерия. 13С ЯМР-спектр с развязкой протонов дополнительно показал три триплета приблизительно у 126,1, 127,2 и 128,2 м.д., соответствующие дейтерированным метаболическим участкам М3; эти сигналы превращались в три синглета в 13С ЯМР-спектре с развязкой протонов и дейтерия. Все другие сигналы были синглетами в обоих спектрах. Оптическая чистота изомера ее была >95%.
Пример 5. Описание определения способом ЯМР положения(й), содержащего дейтерий вместо водорода.
Спектры ЯМР регистрировали на спектрометре Вгикег 600-Ауаисе-Ш, снабженном 5-мм криозондом ТСЕ, действующим при 150,91 МГц для 13С. Растворитель СЭС13 применяли в качестве внутреннего стандарта для экспериментов с развязкой протонов, в то время как спектры с развязкой протонов и инверсно регулируемого дейтерия регистрировали с применением управляемого запирания. Разница(ы) между двумя спектрами для соединений изобретения определяет положение(я) атомов дейтерия. При
- 26 024651 объединении этой информации, суммированной в приведенной табл. 3, с данными масс-спектрометрии с электрораспылением, которые определяли степень дейтерирования, можно однозначно устанавливать структуры соединений изобретения.
Таблица 3
Данные 13С ЯМР для соединений
М2 (метильная группа при -36,4 м.д.) М1 (метеновая группа при -49,5 м.д.) М3 (фенильная группа при -126,1 м.д., -127,2 (2С) и -128,2 (2С)
Соедине- ние 3С ЯМР с развязкой протонов 13С ЯМР с развязкой протонов и дейтерия 13С ЯМР с развязкой протонов 13С ЯМР с развязкой протонов и дейтерия 13С ЯМР с развязкой протонов 13С ЯМР с развязкой протонов и дейтерия
(I) гептет синглет синглет синглет синглет синглет
(II) синглет синглет синглет синглет 3 3
триплета синглета
(III) синглет синглет квинтет синглет 3 3
синглета синглета
(IV) гептет синглет синглет синглет 3 3
триплета синглета
(V) гептет синглет квинтет синглет 3 3
синглета синглета
(VI) гептет синглет квинтет синглет 3 3
триплета синглета
(VII) синглет синглет квинтет синглет 3 3
триплета синглета
В таблицу включены только сигналы ЯМР, которые изменяются как следствие присутствия Ό, а не Н, в соединениях изобретения.
Соответствующие области 13С ЯМР-спектров с развязкой протонов (нижний спектр) и развязкой дейтерия (верхний спектр) соединения (II) и соединения (V) приведены на фиг. 3 в качестве репрезентативных примеров. Выбранные области 13С ЯМР-спектров с развязкой протонов и развязкой дейтерия соединения (II) [фиг. 3А] и соединения (V) [фиг. 3В].
Пример 6. Описание масс-спектрометрии с электрораспылением для определения степени дейтерирования.
Инструменты. Масс-спектры кислотных, водных растворов соединений получали на квадрупольном масс-спектрометре Не\у1е11 Раскагб модели 1100 ЬС-ΜδΌ. Жидкостную хроматографию проводили на хроматографе ВЭЖХ системы АдПеШ 1100, соединенном с масс-спектрометром.
Эксперимент. Растворы образцов получали растворением приблизительно 2 мг вещества в смеси 2 мл метанола + 18 мл 10 мМ раствора формиата аммония, рН 3,0. Затем растворы разбавляли в 100 раз перед анализом. Для того чтобы получить чистый пик, образцы хроматографировали с применением колонки \ν;·ιΚΓΚ Х-Ьпбде С18, 3,5 мкм (150x2,1 мм) и смеси 0,1% трифторуксусная кислота/ацетонитрил, 50/50, в качестве подвижной фазы. Эта процедура дает один пик представляющего интерес соединения, которое элюируется приблизительно через 3,6 мин и содержит как дейтерированные соединения изобретения, так и небольшие количества соединений с дефицитом дейтерия. Масс-спектры, полученные для этих пиков, применяли для оценки вида целевых молекул. Результаты определяли в процентах от общего количества вещества, принятого за 100%. Фактическую эффективность соединений не анализировали, определяли только относительное содержание соединений с дефицитом дейтерия.
В качестве репрезентативного примера масс-спектр соединения (IV) показан на фиг. 4. Изотопная картина протонированного соединения (V) [М+Н]+ имела массу 363,1 (362,1+1,0) и изотопные ионы 363,1, 364,1, 365,1 и 366,1 были в соотношении 100:25,3:34,9:7,9; расчет для С20Н22^СЮ8 дает отношение 100:25,2:34,9:8,3. Кроме того, Э7-аналоги и Э3-аналоги наблюдали у масс 362,1 и 358,1 соответственно. Сигналы у 364, 365 и 366 обусловлены главным образом протонированными молекулами, содержа13 37 12 35 щими изотопы С и/или С1 вместо С и С (вследствие природного распределения). Эти данные пока- 27 024651 зывают, что включение восьми атомов дейтерия составляет больше 94%.
Пример 7. Анализы экспериментального связывания.
Описание анализа связывания Ό2 человека.
Анализ проводили как конкурентное связывание на основе комплекса 8РА в буфере для анализа 50 мМ Трис, рН 7,4, содержащем 120 мМ №С1. 5 мМ КС1, 4 мМ М§С12, 1,5 мМ СаС12, 1 мМ ЭДТА.
1,5 нМ 3Н-раклоприда (Регкш Е1тег, ΝΕΤ 975) смешивали с испытуемым соединением перед добавлением 20 мкг гомогенизированного мембранного препарата Э2-рецепторов человека и 0,25 мг гранул комплекса 8РЛ (\УСЛ ΕΡΝΟ 0001, ЛтегкЬат) в общем объеме 90 мкл. Аналитические планшеты инкубировали при перемешивании в течение 60 мин при комнатной температуре, а затем проводили подсчеты в сцинтилляционном счетчике (ТпЬих, \Уа11ас). Общее связывание, которое составило приблизительно 15% добавленного радиолиганда, определяли с помощью аналитического буфера, тогда как неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ галогенперидола. Неспецифическое связывание составляло приблизительно 10% от общего связывания.
Данные, выраженные в процентах от специфического связывания 3Н-раклоприда, и величины 1С50 (концентрация, вызывающая 50%-ное ингибирование специфического связывания 3Н-раклоприда) определяли с помощью нелинейного регрессионного анализа с использованием подгонки сигмоидальной кривой с переменным наклоном. Константу диссоциации (Кт) рассчитывали по уравнению СЬеид Рги8о££ (К1=1С50/(1+(Е/КО))), где концентрацию свободного радиолиганда Ь аппроксимируют к концентрации добавленного в анализе 3Н-раклоприда. КО 3Н-раклоприда определяли до 1,5 нМ из двух независимых анализов насыщения, каждый из которых выполняли в трех повторностях.
Описание анализа связывания Όί человека.
Анализ проводили, как основанное на комплексе 8РА конкурентное связывание в буфере для анализа 50 мМ Трис, рН 7,4, содержащем 120 мМ №С1, 5 мМ КС1, 4 мм М§С12, 1,5 мм СаС12, 1 мМ ΕΌΤΑ. Приблизительно 1 нМ 3Н-8СН23390 (Регкш Е1тег, ΝΕΤ 930) смешивали с испытуемым соединением перед добавлением 2,5 мкг гомогенизированного мембранного препарата Όι-рецептора человека и 0,25 мг гранул 8РА (\УСА ^N0 0001, АтегхЬат) в общем объеме 60 мкл.
Аналитические планшеты инкубировали при перемешивании в течение 60 мин при комнатной температуре, после чего планшеты центрифугировали, а затем проводили подсчет в сцинтилляционном счетчике (ТпЬих, \Уа11ас). Общее связывание, которое составило приблизительно 15% добавленного радиолиганда, определяли с помощью буфера для анализа, тогда как неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ галогенперидола.
Данные выражали в процентах от специфического связывания и величины 1С50 (концентрация, вызывающая 50% ингибирования специфического связывания) определяли нелинейным регрессионным анализом с использованием подгонки сигмоидальной кривой с вариабельным наклоном. Константу диссоциации (Кт) вычисляли по уравнению СЬеид Рги8о££ (К1=1С50/(1+(Е/КП))), где концентрацию свободного радиолиганда Ь аппроксимируют к концентрации добавленного в анализе радиолиганда.
Описание связывания 5-НТ2А человека.
Эксперимент проводили в Сегер СоШас! ЬаЪогаЮпех (Са1. Ке£. # 471).
Соединение (I) испытывали также ίη νί\Ό на приборе, демонстрирующем основные действия соединения. Посредством связывания ίη νί\Ό оценивали ίη νί\Ό аффинность соединений в отношении к Ό2рецепторам и наблюдали связывание 60% мишени. Связывание Э2-рецепторов тесно связано с антипсихотическими действиями на животных моделях и у пациентов.
Описание связывания ίη νί\Ό Э2-рецепторов в головном мозге крыс.
Связывание ίη νί\Ό проводили согласно публикации Анбегхен е! а1. (Еиг ί. РЬагтасо1. (1987), 144:16; описание которой включено в контекст во всей ее полноте) с некоторыми изменениями (публикация Кариг 8. е! а1., 1. РЬагт Ехр ТЬег, 2003, 305, 625-631; описание которой включено в контекст во всей ее полноте). Вкратце, 6 крыс (самцы линии Вистар, 180-200 г) обрабатывали подкожным введением 20 мг/кг испытуемого соединения за 30 мин до внутривенного введения 9, 4 микроКи [3Н]-раклоприда через хвостовую вену.
Спустя 15 мин после инъекции радиолиганда животных убивали шейным смещением, головной мозг быстро удаляли и полосатое тело и мозжечок вырезали и гомогенизировали в 5 мл (мозжечок в 20 мл) охлажденного льдом буфера (50 мМ К3РО4, рН 7,4). 1,0 мл гомогената фильтровали через пропитанные 0,1% РЕ1 фильтры ХУЬаИпаи СР/С. Эта процедура была завершена в течение 60 с после декапитации. Фильтры промывали два раза 5 мл охлажденного льдом буфера и проводили подсчет в сцинтилляционном счетчике. Группу обработанных носителем животных применяли для определения общего связывания [3Н]-раклоприда в полосатом теле и неспецифического связывания в мозжечке. Содержание белка в гомогенате измеряли анализом определения белка ВСА (публикация 8тЪЬ Р.К. е! а1. (1985), Аиа1 ВюсЬет, 150: 6-85; описание которой включено в контекст во всей ее полноте).
Пример 8. Исследование метаболизма 4-((1К,38)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2триметилпиперазина (соединения (X)) и 4-((1К,38)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1-метил-б3-2,2диметилпиперазина (соединения (I)).
Криоконсервированные гепатоциты собак (самцы собак бигль) (1 миллион клеток/мл в суспензии,
- 28 024651 мкл/лунку) предварительно инкубировали в течение 15 мин в 96-луночных планшетах при 37°С на водяной бане в среде ΌΜΕΜ с высокой концентрацией глюкозы, забуференной 1 М ΗΕΡΕδ. В суспензию клеток добавляли 50 мкл испытуемых соединений (конечная концентрация 0,1 или 1 мк Μ4-((1Κ,3δ)-6хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1,2,2-триметилпиперазина (соединение (X)) или 4-((1К^)-6-хлор-3фенилиндан-1-ил)-1-метил-б3-2,2-диметилпиперазина (соединение (I)) и дополнительно инкубировали в течение 0, 15, 45, 75 и 120 мин. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл ацетонитрила к клеточной суспензии, и образцы затем удаляли для анализа посредством ЖХ-МС десметилметаболита (соединения (XI)). Данные выражали в виде области Μδ по сравнению с внутренним стандартом.
Результаты (фиг. 5 и 6) показывают, что количество десметилметаболита (соединение (XI)), продуцированного в криоконсервированных гепатоцитах собак ниже у дейтерированной формы (соединения (I) ), чем у исходного соединения (соединение (X)), оба применяли при концентрации 0,1 мкМ (фиг. 5) и при концентрации 1 мкМ (фиг. 6).
Пример 9. Фармакологическое испытание соединений.
4-((1К^)-6-Хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1Д3-метил-2,2-диметилпиперазин (соединение (I)).
4- ((1К^)-6-Хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1Д5-метил-2,2-диметилпиперазин (соединение (I)) испытывали в трех анализах ίη νίίτο для определения аффинности в отношении допамина Όι, допамина Ό2 и серотонина 5-НТ2А.
Эксперименты проводили, как в разделе анализы связывания. Экспериментальные результаты показали следующие аффинности для 4-((1К^)-6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-1-метилД3-2,2диметилпиперазина:
ϋ1: среднее значение 1од Κί=7,5 нМ (ρΚί 0,88+/-0,15);
Э2: среднее значение 1од Κί=34 нМ (ρΚί 1,54+/-0,11);
5- НТ2А: ТС5о=1,14 нМ.
Эти аффинности связывания указывают на то, что соединение (I) обладает биологической активностью, подходящей для оказания антипсихотического действия.
Фармакологическое испытание соединения (II) и соединения (IV).
Эксперименты проводили, как описано в разделе Анализы связывания. Экспериментальные результаты для двух соединений приведены ниже.
Соединение (II) и соединение (IV) испытывали в двух анализах ίη νίΐτο на аффинность в отношении допамина Όι и допамина Э2.
Соединение (IV):
ϋ1: среднее значение 1од Κί=26,1 нМ (ρΚί 1,42+/-0,03);
Э2: среднее значение 1од Κί=26,7 нМ (ρΚί 1,43+/-0,04).
Соединение (II):
ϋ1: среднее значение 1од Κί=23,2 нМ (ρΚί 1,37+/-0,03);
Э2: среднее значение 1од Κί=26,5 нМ (ρΚί 1,42+/-0,03).
Эти аффинности связывания показывают, что соединения (II) и (IV) обладают биологической активностью, подходящей для оказания антипсихотического действия.
Соединения (II) и (IV) испытывали также ίη νίΙΐΌ на приборе, демонстрирующем основные действия соединений. Посредством связывания ίη νί\Ό анализировали ίη νί\Ό аффинность соединений в отношении Э2-рецепторов и наблюдали связывание 70% мишени (соединение IV) и 75% мишени (соединение (II) ) мишени. Связывание Э2-рецепторов тесно связано с антипсихотическими действиями на животных моделях и у пациентов.
Соединения (ГЦУП) и (X) анализировали последовательным анализом в ίχτορ СоШас! ЬаЪогаЮпех (Са1. Κ^ρ # 44, 46 и 471). Результаты связывания рецептора представлены в табл. 4.
- 29 024651
Таблица 4
Связывание соединений с Όι, Ό2 и 5-НТ2А
Соединение Альтернативное Альтернативное 5-НТ2д человека
связывание ϋι- связывание 1¼- (1С5„)
рецептора рецептора
человека (К,) человека (К2)
(I) 0,10 нМ 7,6 нМ 0,37 нМ; 1,14 нМ*
(II) 0,20 нМ 6,8 нМ 1,1 НМ
(III) 0,36 нМ 7,6 нМ 1,1 нМ
(IV) 0,05 нМ 10 нМ 0,25 нМ
(V) 0,10 нМ 4,8 нМ 0, 61 нМ
(VI) 0,10 нМ 3,7 нМ 0,24 нМ
(VII) 0,14 нМ 5,2 НМ 0, 33 нМ
(X) 0,22 нМ 7 нМ 0, 79 нМ
* В данном анализе соединение (I) испытывали дважды.
Пример 10. Исследования метаболизма в пуле микросом печени человека (НЕМ).
Пул микросом печени человека (50 доноров, от Хепо1есЬ) инкубировали с 1 или 10 мкМ соединения при 37°С. Инкубационная смесь содержала 50 мМ Трис-НС1, 154 мМ КС1, 5 мМ МдС12 и систему регенерации ΝΑΌΡΗ (1 мМ ΝΑΌΡ+, 5 мМ изолимонной кислоты, 1 единицу/мл изолимонной дегидрогеназы, от §1§та-Л1бг1сЬ). Концентрация белка была 0,2 мг/мл и конечный объем был 0,5 мл. После 10-минутной предварительной инкубации реакцию инициировали добавлением соединения. Спустя 0, 15, 30, 60, 90, 120 и 180 мин реакцию завершали переносом внутриклеточной фракции в 0,5 мл реагента остановки реакции, содержащего внутренний стандарт. Инкубации проводили в трех повторностях. Образцы центрифугировали при 4000 д (4°С, 15 мин) и супернатанты анализировали способом ВЭЖХ-МС/МС. Данные выражали в виде области МС относительно внутреннего стандарта.
Результаты показаны как среднее значение трех определений ±§Ό. На фиг. 7 и 8 показано, что количество десметилметаболита, продуцированного в микросомах печени человека, ниже в случае дейтерированной формы (соединение (II) и соединение (IV)), чем в случае недейтерированного соединения (соединение (Х)), оба при концентрации 1 мкМ (фиг. 7) и при концентрации 10 мкМ (фиг. 8). Результаты для соединения (III) показаны на фиг. 9. Результаты для соединений (ν)-(νΠ) показаны на фиг. 10-12 соответственно. Десметилметаболитами соединений (II), (IV) и (X) являются соединения (XX) и (XI) соответственно (см. фиг. 13).
Исследования с применением рекомбинантных СУР2С19 и СУР3Л4 печени человека.
Рекомбинантные изоферменты СУР2С19 или СУР3Л4 (от ΒΌ ВюкОеисек) инкубировали с 1 мкМ или 10 мкМ соединения (X), соединения (II) или соединения (IV) при 37°С. Инкубационная смесь содержала 50 мМ Трис-НС1, 154 мМ КС1, 5 мМ МдС12 и систему регенерации ΝΛΌΡΗ (1 мМ ΝΆΌΡ+, 5 мМ изолимонной кислоты, 1 единицу/мл изолимонной дегидрогеназы, от §1§та-Л1бг1сЬ). Концентрация белка была 0,5 мг/мл и конечный объем был 0,5 мл. После 10 мин предварительной инкубации реакцию инициировали добавлением соединения (X), соединения (II) и/или соединения (IV). Спустя 0, 15, 30, 60, 90, 120 и 180 мин реакции были прекращены переносом внутриклеточной фракции в 0,5 мл реагента остановки реакции, содержащего внутренний стандарт. Инкубации проводили в трех повторностях. Образцы центрифугировали при 4000 д (4°С, 15 мин) и супернатанты анализировали способом ВЭЖХ-МС/МС. Данные выражали как области МС относительно внутреннего стандарта.
Результаты (фиг. 14 и фиг. 15) показывают, что количество десметилметаболита, продуцированного после инкубации с рекомбинантными ферментами СΥΡ2С19 печени человека, меньше в случае дейтерированных форм (соединение (II) и соединение (IV)), чем в случае недейтерированного соединения (соединение (X)), оба при концентрации 10 мкМ (фиг. 14, соединение (II)) и при концентрации 1 мкМ (фиг. 15, соединение (IV)).
Соответствующие результаты получали для соединения (II) при концентрации 1 мкМ и для соединения (IV) при концентрации 10 мкМ.
Соответственно этому, количество десметилметаболита, продуцированного инкубацией с рекомбинантными ферментами СΥΡ3Α4 печени человека, ниже в случае дейтерированных форм (соединение (II) и (IV)), чем в случае недейтерированного соединения (соединение (X)), оба при концентрации 1 и 10 мкМ.
- 30 024651
Пример 11. Фармакология соединения (IV).
РСР-индуцированная гиперактивность.
Соединение (IV) дозозависимым образом реверсирует РСР-индуцированную гиперактивность у мышей, что свидетельствует о его антипсихотической эффективности (фиг. 16). Тартрат соединения (IV) вводили подкожно (е.с.) за 30 мин до начала испытания. Гидрохлорид РСР (2,3 мг/кг) вводили подкожно непосредственно перед проведением испытания. Двигательную активность измеряли в течение 60 мин как число прерываний пучка света (подсчеты). От 8 до 16 самцов мышей применяли в каждой группе. Знак ## указывает, что р<0,01 по сравнению с системой наполнитель-РСР (применяли однофакторный дисперсионный анализ [ΑNΟVΑ], а затем критерий рое!-Ьос Бонферрони). РСР блокирует рецепторы ΝΜΌΑ и как таковой его применяют для моделирования гипоглутаматергического состояния, связанного с шизофренией. РСР вызывает поведенческие эффекты у животных, напоминающие положительные, отрицательные и когнитивные симптомы шизофрении у пациентов (публикация 1ей8сЬ, ΓΌ. апй Ко!Ь, К.Н. №игор8усЬорЬагтасо1оду 1999; 20: 201-225; включенная в контекст в качестве ссылки во всей ее полноте). РСР-индуцированную гиперактивность обычно применяют в качестве анализа для оценки антипсихотических соединений (публикация йскеоп, Ό.Μ. е! а1., РЬагтасо1 ВюсЬет ВеЬау. 1994; 48: 465471; включенная в контекст в качестве ссылки во всей ее полноте).
Каталепсия.
Считается, что каталепсия отражает индуцированное лекарственным средством подавление способности инициировать поведенческую реакцию. Тест на каталепсию у крыс является обычным и широко используемым преклиническим скрининг-тестом на ЕРЗ-отвечаемость потенциально антипсихотических лекарственных средств. Хотя каталепсию обычно оценивают после неотложного введения лекарственного средства, было доказано, что этот тест является надежным прогностическим фактором склонности антипсихотического лекарственного средства индуцировать ЕРЗ (т.е. псевдопаркинсонизм, дистонию) у людей (публикация ЕШоЬ, Р.Г е! а1., I. №ига1.Ттап8т. Рагк. Όΐ8. Эетей. Зес! 1990; 2: 79-89; включенная в контекст в качестве ссылки во всей ее полноте).
Соединение (IV) дозозависимым образом индуцировало каталепсию у крыс, предположительно с ЕРЗ-предрасположенностью. Минимальная эффективная доза, индуцирующая каталепсию, составила 10 мг/кг (фиг. 17). Тартрат соединения (IV) вводили подкожно за 30 мин до проведения испытания. Восемь самцов крыс Зргадие ОаМеу применяли в каждой группе. # означает р<0,05, ## означает Р<0,01 по сравнению с наполнителем (применяли однофакторный дисперсионный анализ [ΑNΟVΑ], затем критерий ро8!-Ьос Бонферони). Эта доза в 100 раз выше дозы, указывающей антипсихотическую активность (фиг. 16).
Пример 12. Фармакокинетические исследования с участием человека.
Фармакокинетики соединения (IV) и соединения (X) сравнивали при проведении исследования с введением многих пероральных доз молодым здоровым мужчинам. Участники исследования получали суточные дозы 3 мг соединения (IV) и 3 мг соединения (X) в течение 18 дней, и образцы крови отбирали в течение 24 ч (один интервал дозирования) после введения последней дозы, чтобы измерить воздействие обоих соединений и их деметилированных метаболитов, соединения (XX) и соединения (XI) соответственно.
Для всех участников исследования площадь под кривой время-концентрация в плазме для интервала дозирования (АИС 0-24) для соединения (IV) была выше, чем площадь для соединения (X), в среднем 104 ч-нг/мл в сравнении с 98 ч-нг/мл. Совместимый сдвиг в противоположном направлении наблюдали для деметилированных метаболитов со средним значением АИС 0-24117 ч-нг/мл и 120 ч-нг/мл для соединения (XX) и соединением (XI) соответственно.
Пример 13. Каталитический энантиоселективный синтез промежуточного кетона.
В этом примере описывается синтез (З)-6-хлор-3-фенил(й5)индан-1-она, соединения (XV), и (З)-6хлор-3-фенилиндан-1-она, соединения (XVIII).
Оказалось, что (З)-6-хлор-3-фенил(й5)индан-1-он, соединение (XV), является ценным строительным блоком при синтезе дейтерированных вариантов соединения (X), где свободная фенильная группа дейтерирована.
Общий экспериментальный способ.
Если не указано иначе, все реакции проводили в атмосфере азота. Реакции контролировали анализом тонкослойной хроматографии (ТСХ) и ЖХ-МС. Все реагенты приобретали и применяли без дополнительной очистки. Пятна визуализировали воздействием ультрафиолетового (УФ) света (254 нм) или окрашиванием 5% раствором фосфомолибденовой кислоты (РМА) в этаноле или щелочным водным раствором перманганата калия (ΚΜΝΟ4) с последующим нагреванием. Колоночную хроматографию проводили с применением силикагеля Мегск С60 (40-63 мкм, 230-240 меш). ЯМР-спектры регистрировали при 500 или 600 МГц (Ή ЯМР) и калибровали по пику остаточного растворителя. Для данных ЯМР применяли следующие аббревиатуры: с, синглет, д, дублет, т, триплет, м, мультиплет. Константы сочетания округляли до ближайшего 0,5 Гц. Энантиомерный избыток 0,50 см определяли хиральной ВЭЖХ.
- 31 024651
Способ ЖХ-МС.
Применяли колонку АсдиЬу ИРЬС ВЕН, С18, 1,7 мкм; 2,1x50 мм, действующая при 60°С с расходом потока 1,2 мл/мин бинарного градиента, состоящего из воды + 0,1% муравьиной кислоты (А) и ацетонитрила + 5% воды + 0,1 % муравьиной кислоты (В).
Способ хиральной ВЭЖХ.
Применяли колонку РЬепотепех Ьих, 5 мкм целлюлозу-2; 250x4,6 мм, действующую при 30°С с расходом потока 0,6 мл/мин смеси н-гексан:изопропанол:диэтиламин, 90:10:0.1.
Синтез (8)-6-хлор-3-фенил(б5)индан-1-она (соединение (XV)), (схема 14).
Схема 14
Синтез соединения (XV)
1-Фенил(б5)винилтрифторметансульфонат (XII).
К раствору ацетофенона-б5 (1,56 г, 12,5 ммоль) в СН2С12 (25,0 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (2,52 мл, 15,0 ммоль) при комнатной температуре. Затем по каплям добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (3,04 мл, 17,5 ммоль), в то время как реакционную смесь охлаждали на бане смеси лед-вода. Реакционную смесь оставляли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,63 мл, 3,74 ммоль) с последующим добавлением Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,09 мл, 6,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли толуол (25 мл) и силикагель (5 г). Смесь концентрировали в вакууме и полученную суспензию фильтровали через слой еллита. Осадок на фильтре промывали толуолом (10 мл) и фильтрат выпаривали досуха в вакууме, получая при этом сырое соединение (XII) (3,11 г, 82%, чистота (ЯМР): приблизительно 85%) в виде темного масла, которое использовали без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (600 МГц, С1)С1;) δΗ 5,38 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 5,62 (д, 1Н, 1=4,0 Гц).
5-Хлор-2-(1-фенил(б5)винил)бензальдегида (XIV) (публикация Такадц I.; ТакаЬавЫ, К.; Ыйуата, Т.; М1уага, Ν. I. Ат. СЬет. §ос. 2002, 124, 8001-8006; §1теопе, ГР.; 5>о\уа, I. К. 1г. ТеЯаЬебгоп 2007, 63, 12646-12654; включенная в контекст в качестве ссылки во всей ее полноте).
К раствору соединения (XII) (3,11 г, 10,3 ммоль, чистота (ЯМР): приблизительно 85%) в толуоле добавляли трифенилфосфин (108 мг, 0,685 ммоль), бис-(пинаколато)диборон (2,61 г, 10,3 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(П)хлорид (240 мг, 0,342 ммоль) и фенолят калия (1,92 г, 14,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Это давало соединение (XIII) в смеси, которое не выделяли из смеси. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этанол (10 мл) и воду (5 мл) с последующим добавлением тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (495 мг, 0,428 ммоль), карбоната калия (4,73 г, 34,2 ммоль) и 2-бром-5-хлорбензальдегид (1,88 г, 8,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой (50 мл) и толуолом (50 мл).
Органическую фазу отделяли и промывали водой (50 мл) два раза и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали в вакууме досуха. Остаток подвергали очистке колоночной хроматографией с элюированием смесью 80:1 н-гептан:ЕЮАс, получая при этом соединение (XIV) (1,66 г, 74%) в виде оранжевого масла.
- 32 024651
Ή ЯМР (600 МГц, СОСГ) 5Н 5,28 (д, 1Н, 1=0,5 Гц), 6,00 (д, 1Н, 1=0,5 Гц), 7,30 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,56 (дд, 1Н, 1=2,5, 8,0 Гц), 7,96 (д, 1Н, 1=2,5 Гц);
13С ЯМР (150 МГц, 5С 118,7, 126,6 (т, 1=24,0 Гц), 127,5, 128,2 (т, 1=24,0 Гц), 128,4 (т, 1=24,0
Гц), 132,5, 133,7, 134,7, 135,7, 140,3, 143,9, 144,8, 190,8;
ЖХ-МС (АРРЦ: вычисл. т/е для СЛ Ι)Γ· [М+Н]+ 248,1, найдено 248,1.
(8)-6-Хлор-3-фенил(б5)индан-1-он (XV) (публикация Кипби, К.; МсСи11адЬ, IV.; МогеЬеаб, А. Т. 1г. 1 Ат. СЬет. §ос. 2005, 127, 16042-16043; включенная в контекст в качестве ссылки во всей ее полноте).
Водород барботировали через промытый струей N2 раствор тетрафторбората ((К)-2,2'-бис(дифенилфосфиноХД'-бинафтилХнорборнадиен^одияЦ) (37 мг, 0,0404 ммоль) в ацетоне (7,5 мл) в течение 10 мин при комнатной температуре, в течение этого времени окраска раствора изменялась от оранжевого до более коричневато-красного цвета. Колбу, содержащую раствор, затем промывали быстро струей газообразного N2. Затем при комнатной температуре добавляли раствор (XIV) (526 мг, 2,02 ммоль, чистота (ЖХ-МС): 95%) в ацетоне (7,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивали с силикагелем и выпаривали досуха в вакууме. Полученное вещество загружали в колонку с силикагелем и продукт элюировали смесью 10:1 нгептан:ЕЮАс, получая при этом соединение (XV) (495 мг, 96%, содержание изомера ее 96,0%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЬ) 5Н 2,72 (дд, 1Н, 1=4,0, 19,5 Гц), 3,27 (дд, 1Н, 1=8,0, 19,5 Гц), 4,55 (дд, 1Н, 1=4,0, 8,0 Гц), 7,21 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,52 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,0 Гц), 7,77 (д, 1Н, 1=2,0 Гц);
13С ЯМР (125 МГц, СОСЬ) 5С 44,0, 47,2, 123,2, 126,8 (т, 1=24,0 Гц), 127,3 (т, 1=24,0 Гц), 128,7 (т, 1=24,0 Гц), 134,4, 135,1, 138,2, 142,9, 156,0, 206,4;
ЖХ-МС (АРРЦ: вычисл. т/е для С ,11 1),% [М+Н]+ 248,1, найдено 247,6.
Синтез (8)-6-хлор-3-фенилиндан-1-он (XVIII) (схема 15).
Схема 15
(Е)-1-(5-Хлор-2-гидроксифенил)-3-фенилпроп-2-ен-1-он (XVI).
К охлажденному льдом раствору гидроксида натрия (2,34 г, 58,6 ммоль) в воде (17,0 мл) добавляли бензальдегид (0,746 г, 7,03 ммоль) и затем раствор 5-хлор-2-гидроксиацетофенона (1,00 г, 5,86 ммоль) в метаноле (17,0 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч. Основную часть органического растворителя удаляли выпариванием в вакууме. Водный остаток экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над М§§04, фильтровали и упаривали в вакууме досуха. Остаток растворяли в минимальном объеме СН2С12 и добавляли н-пентан, в результате чего происходило образование осадка. Полученную суспензию фильтровали и осадок промывали небольшим количеством холодного пентана и сушили в вакууме, получая при этом соединение (XVI) (695 мг, 46%) в виде оранжевого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СОСГ) 5Н 6,22 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 6,80 (дд, 1Н, 1=3,0, 9,0 Гц), 7,33 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,38-7,42 (м, 4Н), 7,60 (д, 2Н, 1=7,5 Гц); 8,63 (д, 1Н, 1=16,0 Гц);
13С ЯМР (125 МГц, СОСГ) 5С 110,6, 125,2, 127,8, 128,1, 128,8, 128,9, 129,4, 129,6, 133,0, 136,4, 137,1, 174,5, 188,2.
4-Хлор-2-((К)-(3-фенилакрилоил))фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (XVII).
К раствору соединения (XVI) (517 мг, 2,00 ммоль) в СН2С12 (10,0 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (697 мкл, 4,00 ммоль). Затем по каплям при 0°С добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (437 мкл, 2,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при 0°С. Добавляли насыщ. водный раствор Ν44Ο (5 мл) и воду (10 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали СН2С12 (10 мл). Объединенные экстракты
- 33 024651 сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали в вакууме досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией с элюированием смесью 4:1 н-гептан:ЕЮАс, получая при этом соединение (XVII) (757 мг, 97%) в виде масла.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δΗ 7,16 (д, 1Н, 1=16,0 Гц), 7,34 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,40-7,47 (м, 3Н), 7,57 (дд, 1Н, 1=2,5, 9,0 Гц), 7,60-7,62 (м, 2Н), 7,69 (д, 1Н, 16,0 Гц), 7,72 (д, 1Н, 1=2,5 Гц);
13С ЯМР (125 МГц, СЭС13) 5С 124,1, 124,2, 129,0, 129,2, 130,7, 131,5, 132,8, 134,1, 134,6, 145,2, 147,8, 188,4.
(8)-6-Хлор-3-фенилиндан-1-он (XVIII) (публикация Мии-Шк А.; 2Ыеид, X.; ВисЬетаМ, 8.Ь. 1. Огд. СЫет. 2007, 72, 9253-9258, включенная в контекст в качестве ссылки во всей ее полноте).
К раствору соединения (XVII) (195 мг, 0,500 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) добавляли протоновую губку (214 мг, 1,00 ммоль), ацетат палладия (6 мг, 0,025 ммоль) и (Κ)-3,5-Xу1МеОВIΡНЕΡ (35 мг, 0,05 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 45 ч. Смесь охлаждали до к.т. и разбавляли ТВМЕ (15 мл). Смесь промывали три раза водой (3x20 мл) и органическую фазу сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали в вакууме досуха. Остаток подвергали колоночной хроматографии с элюированием смесью 10:1 н-гептан:этилацетат, получая при этом соединение (XVII) (94 мг, 77%, содержание изомера ее 64%).
Ή ЯМР (600 МГц, СПСЕ) 5Н 2,71 (дд, 1Н, 1=4,0, 19,5 Гц), 3,25 (дд, 1Н, 1=8,0, 19,5 Гц), 4,54 (дд, 1Н, 1=4,0, 8,0 Гц), 7,10 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,20 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,25 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,31 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 7,50 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,0 Гц), 7,75 (д, 2Н, 1=2,0 Гц);
13С ЯМР (150 МГц, С1)С1;) 5С 44,1, 47,2, 123,3, 127,3, 127,6, 128,3, 129,1, 134,4, 135,2, 138,3, 143,1, 156,1, 204,5.
Получение соединения (XVIII), обогащенного энантиомером, переосаждением.
Соединение (XVII) (940 мг, 3,87 ммоль, 96% ее) растворяли в минимальном объеме кипящего этанола (99%, об./об.). Полученному раствору давали возможность медленно охладиться до к. т. выдерживанием стеклянной колбы, содержащей раствор, на воздухе. Образованный осадок отделяли от раствора фильтрованием, получая при этом соединение (XVIII) (700 мг, 99,9% ее, 74%). Вторую порцию соединения (XVIII) можно получить охлаждением фильтрата в морозильной камере (-8°С), получая при этом соединение (XVIII) (80 мг, 98,6% ее, 9%).
Аналитические данные (ЯМР и ЖХ-МС) для соединения (XVIII) были такими же, как указано выше.
Пример 14. Получение соединения (IV) в больших количествах.
Следующий способ был разработан для получения тартратной соли соединения (IV) в больших количествах.
Схема 16
Синтез малеата рац-транс-1-(6-хлор-3 -фенил(б5)индан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина
с,5н8сюс4 с, ЛОА (χχν) малеат
Мол. масса 462,00 (З45.эзн 16.07) транс-рацемат (*8% цис-изомера)
Методика.
1. Смешивают 2,01 кг (16,9 моль) тионилхлорида и 7,2 кг тетрагидрофурана и реакционную смесь охлаждают до 10-15°С.
2. Медленно добавляют раствор 2,76 кг (11,1 моль) (XXII) в 7,2 кг ТГФ и после завершения добавления добавляют 5,9 кг тетрагидрофурана.
3. Реакционную смесь перемешивают при 15°С в течение приблизительно 90 ч.
4. 16,7 кг воды охлаждают до 11°С и медленно добавляют к реакционной смеси, после чего медленно добавляют 7,8 кг 27,7% водного раствора гидроксида натрия с последующим добавлением 10 кг этилацетата.
5. Смесь перемешивают в течение 20-40 мин.
6. Фазы разделяют и объем органической фазы уменьшают до объема приблизительно 6 л.
7. Добавляют 16 кг метилизобутилкетона и объем уменьшают приблизительно до 8 л.
8. Добавляют 1,58 кг (11,4 моль) карбоната калия 1,69 кг (14,8 моль) 2,2-диметилпиперазина и 13,6
- 34 024651 кг метилизобутилкетона.
9. Реакционную смесь перемешивают 35 ч при 90-95°С.
10. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 11 кг воды и смесь перемешивают в течение 30-60 мин.
11. Фазы разделяют. 13,7 кг воды добавляют к органической фазе и смесь медленно перемешивали в течение 30-60 мин.
12. Фазы разделяют и органическую фазу фильтруют до получения прозрачного раствора.
13. Добавляют 5 кг метилизобутилкетона, 7,8 кг воды и 5,9 кг 36% водного хлорида водорода и смесь перемешивают при 50°С в течение 30-60 мин.
14. Фазы разделяют, к водной фазе добавляют 8 кг метилизобутилкетона и смесь охлаждают до 1015°С.
15. К смеси медленно добавляют смесь 3,5 кг метилизобутилкетона и 7,8 кг 25% водного раствора аммиака и реакционную смесь перемешивают при 20-25°С в течение 60-90 мин.
16. Фазы разделяют и органическую фазу промывают 10,5 кг воды.
17. Объем органической фазы уменьшается до 8 л.
18. Добавляют 1,19 кг (10,25 моль) малеиновой кислоты и 9 кг метилизобутилкетона и реакционную смесь затем нагревают до 75-80°С.
19. После охлаждения до 10-15°С осадок отфильтровывают и промывают 10 кг метилизобутилкетона.
20. Твердое вещество сушат в вакуумной печи при 50°С в течение приблизительно 20 ч, получая при этом 3,47 кг (выход 68%) малеата соединения (XXV).
Данные ЯМР для малеата (XXV).
'Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6, 600 МГц, м.д.): 8,60 (шир.с, 2Н, малеиновая кислота), 7,39 (д, 1Н, Ί=1,6 Гц), 7,29 (дд, 1Н, Л=8,0 Гц, Ί=1,8 Гц), 6,98 (д, 1Н, Л=8,2 Гц), 6,04 (с, 2Н, малеиновая кислота), 4,56 (дд, 1Н, Ί=8,1 Гц, Ί=4,9 Гц), 4,48 (Гц, 1Н, >8,6 Гц, >6,2 Гц), 3,37 (шир.с, 1Н), 3,16 (шир.с, 2Н), 2,77 (шир.с, 1Н), 2,58-2,50 (м, 3Н), 2,31 (д, 1Н, >12,0 Гц), 2,12 (ддд, 1Н, Ί=13,8 Гц, 1=8,0 Гц, Ί=6,0 Гц), 1,33 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н).
Схема 17
Синтез сукцината рац-транс-1 -(6-хлор-3 -фенил(й5)индан-1 -ил)-1(й3),2,2-триметилпиперазина
Методика.
1. 1,1 кг (2,38 моль) малеата соединения (XXV), 11 л метил-трет-бутилового эфира, 1,8 л воды и 1 л 25% водного раствора аммиака перемешивают в течение 1-2 ч.
2. Фазы разделяют и органическую фазу промывают два раза 2 л воды.
3. Раствор 254 г (3,85 моль) 85% водного раствора гидроксида калия и 1,5 л воды добавляют к органической фазе с последующим добавлением 450 г (3,11 моль) метил (й3) иодида (СЭ31).
4. Реакционную смесь перемешивают при 20-25°С в течение 16-24 ч.
5. Добавляют 2 л воды и осажденный побочный продукт отфильтровывают.
6. К фильтрату добавляют 0,8 л воды и 0,2 л 25% водного раствора аммиака и смесь перемешивают в течение 20-40 мин.
7. Фазы разделяют и органическую фазу промывают 2 л воды.
8. Фазы разделяют и к органической фазе добавляют 38 г (0,48 моль) ацетилхлорида и затем ее перемешивают в течение 20-40 мин.
9. Добавляют 0,8 л воды и 0,2 л 25% водного раствора аммиака и смесь перемешивают в течение 2040 мин.
10. Фазы разделяют и органическую фазу промывают 2 л воды.
11. Органическую фазу упаривают досуха и добавляют ацетон.
12. Добавляют 225 г (1,91 моль) янтарной кислоты и ацетон в таком количестве, чтобы объем реакционной смеси составлял приблизительно 6-6,5 л.
13. Реакционную смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником и затем охлаждают до
- 35 024651
5-10°С.
14. Осадок отфильтровывают и промывают 1 л ацетона.
15. Твердое вещество сушат в вакуумной печи при 50°С в течение более 16 ч, получая при этом 630 г (выход 55%) сукцината соединения (XXVII).
Данные ЯМР для сукцината соединения (XXVII):
Ή ЯМР (^М8Ο-а6, 600 МГц, м.д.): 7,33 (д, 1Н, 1=19 Гц), 7,26 (дд, 1Н, 1=8,1 Гц, 1=2,0 Гц), 6,95 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 4,46 (дд, 1Н, 1=8,0 Гц, 1=5,1 Гц), 4,46 (дд, 1Н, 1=8,8 Гц, 1=5,8 Гц), 2,65-2,56 (м, 4Н), 2,462,41 (м, 1Н), 2,37 (с, 4Н, янтарная кислота), 2,31 (шир.с, 1Н), 2,13 (д, 1Н, 1=10,9 Гц), 2,02 (ддд, 1Н, 1=13,7 Гц, 1=7,8 Гц, 1=6,0 Гц), 1,04 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н).
Схема 18
Синтез Ь-(+)-тартрата 4-((1К,3 §)-6-хлор-3 -фенил(а5)индан-1-ил)-1 (а3),2,2-триметилпиперазина
1. 1,0 кг (2,08 моль) сукцината соединения (XXVII), 8 л этилацетата, 2 л воды и 1 л 25% водного раствора аммиака перемешивают в течение 0,5-1 ч.
2. Фазы разделяют и органическую фазу промывают 2 л воды.
3. Органическую фазу уменьшают приблизительно до 1,5 л.
4. Добавляют 10 л ацетона и 312 г (2,08 моль) Ь-(+)-винной кислоты.
5. Реакционную смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником и затем охлаждают до 5-10°С.
6. Осадок отфильтровывают, промывают 1,2 л ацетона.
7. Влажный осадок на фильтре выгружают и добавляют 11 л абсолютного этанола.
8. Реакционную смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником и затем охлаждают до 5-10°С.
9. Осадок отфильтровывают и промывают 1,2 л абсолютного этанола.
10. Твердое вещество сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в течение более 16 ч, получая при этом 395 г (выход 37%) Ь-(+)-тартрата соединения (IV).
Данные ЯМР для (IV) Ь-(+)-тартрата соединения (IV):
Ή ЯМР (^М8Ο-а6, 600 МГц, м.д.): 7,36 (с, 1Н), 7,27 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 6,96 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 4,50 (дд, 1Н, 1=8,0 Гц, 1=5,1 Гц), 4,45 (дд, 1Н, 1=8,5 Гц, 1=5,8 Гц), 4,07 (с, 2Н, тартрат), 2,95 (шир.с, 1Н), 2,77 (шир.с, 1Н), 2,61-2,50 (м, 3Н), 2,31 (д, 1Н, 1=11,7 Гц), 2,04 (ддд, 1Н, 1=13,7 Гц, 1=7,8 Гц, 1=6,0 Гц) 1,21 (с, 3Н), 1,18 (с, 3Н).
Пример 15. Физико-химические характеристики солей соединения (IV). рКа и 1од Р/Ό соединения (IV).
рКа определяли потенциометрическим титрованием основания при ионной силе 0,16 с применением МеОН в качестве сорастворителя. Три серии из трех повторных титрований того же самого раствора образца проводили общепринятым образом от низкого значения до высокого значения рН и строили кривую различий для каждого из этих титрования вычитанием слепого опыта. Кажущуюся величину рКа при каждом отношении МеОН:вода вычисляли из кривых различий и величину рКа определяли экстраполяцией до нулевого содержания МеОН.
Более низкая величина рКа является слишком низкой для определения потенциометрическим титрованием, поскольку было обнаружено, что надежными являются величины вплоть до ~3. Определено, что высокой величиной рКа является 8,9±0,1.
Более низкую величину рКа определяли с помощью ОГР-РгоБе обнаружения абсорбционной спектроскопией во время титровании основания при ионной силе 0,16 с применением МеОН в качестве сорастворителя. Изменение в спектрах поглощения как функцию ионизации применяли для вычисления величины рКа. Две серии из трех повторных титрований одного и того же раствора образца проводили от низкого до высокого значения рН с фотодиодной матрицей в качестве дополнительного обнаружения. Кажущуюся величину рКа вычисляли целевым факторным анализом при изменении спектра поглощения и величину рКа определяли экстраполяцией до нулевого содержаний МеОН.
- 36 024651
Результат: было определено, что более низким значением рКа является 2,5±0,1.
Профиль 1одЭ определяли титрованием при 27°С и ионной силе приблизительно 0,16. Проводили серии из трех повторных титрований того же самого образца в растворе с рН от низкого до высокого. Первое титрование проводили с небольшим количеством н-октанола, присутствующего в растворе, второе и третье титрование проводили с увеличивающимися количествами октанола.
Кривую различий строили из каждого значения этих титрований вычитанием значения слепого опыта и из этих кривых различий вычисляли кажущиеся величины рКа (р0Ка). По изменению в кажущихся величинах рКа (АрКа) с отношением н-октанол:вода в сочетании с реальной величиной рКа вычисляли величину ЬодР и устанавливали профиль ЬодЭ. Были определены следующие величины: Ьод Р=5,4+0,4 и Ьод Ό7,4=3,9+0,4.
Точка плавления, определенная ДСК.
Точку плавления (К,К)-гидротартратной соли соединения (IV) определяли с применением дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и с применением инструментов ТА ДСК 01000, нагревающих образец со скоростью 5°/мин. Образец помещали в закрытую чашку с перфорированными точечными отверстиями.
Плавление характеризуется начальной и пиковой температурой эндотермического плавления, и энтальпию плавления вычисляли по площади пика. На основе термограммы ДСК определили начальную температуру 187,4°С и максимум пика при 189,4°С. Энтальпия плавления была 96 Дж/г, что соответствует 49 кДж/моль, однако термограмма является показателем того, что плавление происходит при разложении, это означает, что энтальпия вероятно содержит энергию помимо энергии плавления.
Растворимость
Растворимость (К,К)-гидротартратной соли соединения (IV) измеряли в водных растворах и в циклодекстринах с нижеследующими результатами (табл. 5).
Таблица 5
Растворимость (К,К)-гидротартратной соли соединения (IV)
Растворитель Измерен. Конц, (мг основания/мл) рН
Гидротартрат в воде, 5°С 3,1 3,25
Гидротартрат в воде, к.т. 4,0 3, 15
Гидротартрат в воде, 37°С 6, 6 3, 08
10% ΗΡβΟϋ 25,2 3, 59
5% ΗΡβεβ при к.т. 15, 5 3,61
5% НррСС при 5°С 12
Полиморфизм.
Была выделена одна кристаллическая форма тартрата, не содержащая растворитель. ХКРЭ этой формы показан на фиг. 18, и эта форма обозначена в контексте как полиморфная модификация А.
Соли соединения (IV)
Четыре соли получали осаждением соединения (IV) из 99% ЕЮН.
Аналитические данные приведены в таблице ниже (табл. 6).
Таблица 6
Данные для солей соединения (IV)
Соль ДСК (Т„ачало °С) Растворимость (мг/мл) рН
Дигидрофосфат Разложение при 250°С 1, 4 4, 67
Гидрофумарат 202,7°С 1, 2 4,10
Гидромалеат 150,4°С 1,2 4, 94
Гидромалонат 145,0*0 с последующим разложением 9,5 4, 08
Гидротартрат 187°С 4,0 3,15
Основание 59, 9 0,1 7,6
- 37 024651
Хотя изобретение было описано и иллюстрировано в предыдущих иллюстративных вариантах осуществления, должно быть понятно, что настоящее описание было представлено только в качестве примера, и что могут быть сделаны многочисленные изменения в подробностях реализации настоящего изобретения, не выходящие за пределы сущности и объема изобретения, которое ограничивается только формулой изобретения, которая приводится ниже. Особенности описанных вариантов осуществления можно объединить и/или переставить различными способами в пределах объема и сущности изобретения, чтобы установить дополнительные варианты осуществления, которые также входят в объем настоящего изобретения. Специалистами в данной области техники будет признано или они будут способны установить, используя не более чем обычное экспериментирование, многочисленные эквиваленты конкретных вариантов осуществления, описанных конкретно в данном описании. Имеется в виду, что такие эквиваленты включены в объем следующей формулы изобретения.

Claims (42)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы Υ в которой Κ?-Κ10 независимо представляют собой водород или дейтерий и в которой по меньшей мере один из Κ?-Κ10 содержит по меньшей мере 50% дейтерия, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
  2. 2. Соединение по п.1, у которого каждый из К6-К10 представляет собой дейтерий.
  3. 3. Соединение по п.2, у которого каждый из К3-К5 представляет собой водород.
  4. 4. Соединение по п.2, у которого каждый из К3-К5 представляет собой дейтерий.
  5. 5. Соединение по п.3, где соединение является соединением (1Κ,3δ)-(Π) о
  6. 6. Соединение по п.3, где соединение является соединением (1К,3§)-(УН)
    - 38 024651
  7. 9. Соединение по п.1, у которого каждый из К1 и К2 представляет собой дейтерий.
  8. 10. Соединение по п.9, у которого каждый из К3-К5 представляет собой дейтерий.
  9. 11. Соединение по п.9, у которого каждый из К3-К5 представляет собой водород.
  10. 12. Соединение по п.10, где соединение является соединением (1КЧ)-Г)
    - 39 024651
  11. 14. Соединение по любому из пп.1-13, у которого по меньшей мере 85% соединения имеет атом дейтерия в каждом положении, указанном как дейтерий, и любой атом, не указанный как дейтерий, присутствует приблизительно при его природной изотопной распространенности.
  12. 15. Соединение по любому из пп.1-14, у которого по меньшей мере 90% соединения имеет атом дейтерия в каждом положении, указанном как дейтерий, и любой атом, не указанный как дейтерий, присутствует приблизительно при его природной изотопной распространенности.
  13. 16. Соединение по п.1, где соединение является гидротартратной солью соединения (1К,38)-(Г7)
  14. 17. Соединение по п.16, где соединение существует в полиморфной форме А и имеет такую дифракционную картину ХКРЭ. как показано на фиг. 18.
  15. 18. Соединение по п.16, где по меньшей мере 85% соединения имеет атом дейтерия в каждом положении, указанном как дейтерий, и любой атом, не указанный как дейтерий, присутствует приблизительно при его природной изотопной распространенности.
  16. 19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-18 и один или не- 40 024651 сколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.
  17. 20. Фармацевтическая композиция по п.19, у которой соединение является гидротартратной солью соединения формулы (ШД^-ДХ)
    С1 о
  18. 21. Композиция по п.19 или 20, в которой носитель содержит гидроксипропил-в-циклодекстрин в воде и в которой по меньшей мере 85% соединения имеет атом дейтерия в каждом положении, указанном как дейтерий, и любой атом, не указанный как дейтерий, присутствует приблизительно при его природной изотопной распространенности.
  19. 22. Применение соединения по любому из пп.1-18 при лечении психоза, других заболеваний, включающих в себя психотические симптомы, психотических нарушений или заболеваний, которые присутствуют с психотическими симптомами.
  20. 23. Применение соединения по любому из пп.1-18 для изготовления лекарственного средства для лечения психоза, других заболеваний, включающих в себя психотические симптомы, психотических нарушений или заболеваний, которые присутствуют с психотическими симптомами.
  21. 24. Применение композиции по любому из пп.19-21 при лечении психоза, других заболеваний, включающих в себя психотические симптомы, психотических нарушений или заболеваний, которые присутствуют с психотическими симптомами.
  22. 25. Применение композиции по любому из пп.19-21 для изготовления лекарственного средства для лечения психоза, других заболеваний, включающих в себя психотические симптомы, психотических нарушений или заболеваний, которые присутствуют с психотическими симптомами.
  23. 26. Применение по любому из пп.22-25, в котором психозом или заболеванием, включающим в себя психотические симптомы, является шизофрения, шизофрениформное нарушение, шизоаффективное нарушение, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, разделяемое психотическое расстройство, биполярное расстройство или мания при биполярном расстройстве.
  24. 27. Применение по любому из пп.22-26, дополнительно содержащее соединение, выбранное из группы, состоящей из сертиндола, оланзапина, респеридона, кветиапина, арипипразола, галогенперидола, клозапина, зипразидона и озанетанта.
  25. 28. Применение по любому из пп.22-26, где психозом или заболеванием, включающим в себя психотические симптомы, является шизофрения.
  26. 29. Применение по любому из пп.24-28, где психозом или заболеванием, включающим в себя психотические симптомы, является шизофрения, где фармацевтическая композиция содержит эффективное количество гидротартратной соли соединения формулы (1К,3§)-ДХ)
    - 41 024651 α
    о о
    и гидроксипропил-в-циклодекстрин в воде и где по меньшей мере 85% соединения (IV) имеет атом дейтерия в каждом положении, указанном как дейтерий, и любой атом, не указанный как дейтерий, присутствует приблизительно при его природной изотопной распространенности.
  27. 30. Способ лечения психоза, других заболеваний, включающих в себя психотические симптомы, психотических нарушений или заболеваний, которые присутствуют с психотическими симптомами, включающий введение эффективного количества соединения по пп.1-18 или композиции по любому из пп.19, 20 нуждающемуся в этом субъекту.
  28. 31. Способ по п.30, в котором психозом или заболеванием, включающим в себя психотические симптомы, является шизофрения.
  29. 32. Способ по п.30 или 31, дополнительно включающий введение одного или нескольких нейролептических агентов.
  30. 33. Способ по п.32, в котором нейролептический агент выбран из сертиндола, оланзапина, респеридона, кветиапина, арипипразола, галогенперидола, клозапина, зипразидона и озанетанта.
  31. 34. Способ по любому из пп.30-33, в котором соединение или композиция содержит гидротартратную соль соединения формулы (1К,3§)-(ГУ)
  32. 35. Способ по любому из пп.30-34, в котором по меньшей мере 85% соединения имеет атом дейтерия в каждом положении, указанном как дейтерий, и любой атом, не указанный как дейтерий, присутствует приблизительно при его природной изотопной распространенности.
  33. 36. Способ по любому из пп.30-35, в котором композиция содержит гидроксипропил-βциклодекстрин в воде.
  34. 37. Способ лечения шизофрении у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество гидротартратной соли соединения формулы (1^38)-(^
    - 42 024651 и гидроксипропил-в-циклодекстрин в воде, где по меньшей мере приблизительно 85% соединения (IV) имеет атом дейтерия в каждом положении, указанном как дейтерий, и любой атом, не указанный как дейтерий, присутствует приблизительно при его природной изотопной распространенности.
  35. 38. Соединение формулы (8)-(^7)
  36. 39. Способ получения соединения формулы (§)-(XV) включающий обработку соединения (XIV) о
    соединением [(8)-ВШАР]КЬ(Г)ВР4.
  37. 40. Способ по п.39, в котором [(§)-ВINАΡ]ΚЬ(I)ВΡ4 применяют в каталитическом количестве.
  38. 41. Способ получения соединения (XIV)
    - 43 024651 включающий а) обработку соединения формулы (XII) бис-(пинаколато)дибороном и Ь) обработку 2-бром-5-хлорбензальдегидом.
  39. 42. Способ по п.41, в котором обработка соединения формулы (XII) бис-(пинаколато)дибороном дополнительно включает добавление Рй(П).
  40. 43. Способ по п.42, в котором обработка 2-бром-5-хлорбензальдегидом дополнительно включает добавление Рй(0).
  41. 44. Способ получения тартрата соединения (1К^)-(ГЧ включающий обработку рацемического транс-1-(6-хлор-3-фенил(Й5)индан-1-ил)-1(й3),2,2-триметилпиперазина Ь-(+)-винной кислотой.
  42. 45. Способ по п.42, в котором транс-1-(6-хлор-3-фенил(й5)индан-1-ил)-1(йз),2,2-триметилпиперазин получают из соответствующей его сукцинатной соли.
EA201490045A 2011-06-20 2012-06-19 Дейтерированные 1-пиперазино-3-фенилинданы, применяемые для лечения шизофрении EA024651B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161498651P 2011-06-20 2011-06-20
US201161537103P 2011-09-21 2011-09-21
PCT/IB2012/001386 WO2012176066A1 (en) 2011-06-20 2012-06-19 Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490045A1 EA201490045A1 (ru) 2014-07-30
EA024651B1 true EA024651B1 (ru) 2016-10-31

Family

ID=46682855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490045A EA024651B1 (ru) 2011-06-20 2012-06-19 Дейтерированные 1-пиперазино-3-фенилинданы, применяемые для лечения шизофрении

Country Status (40)

Country Link
US (8) US8575174B2 (ru)
EP (4) EP2720989B1 (ru)
JP (1) JP5668177B2 (ru)
KR (2) KR101939546B1 (ru)
CN (1) CN103649019B (ru)
AP (1) AP3310A (ru)
AR (1) AR086987A1 (ru)
AU (1) AU2012273657B2 (ru)
BR (1) BR112013031702B1 (ru)
CA (1) CA2837820C (ru)
CL (1) CL2013003646A1 (ru)
CO (1) CO6821965A2 (ru)
CR (1) CR20130654A (ru)
CY (2) CY1118158T1 (ru)
DK (2) DK2720989T3 (ru)
DO (1) DOP2013000305A (ru)
EA (1) EA024651B1 (ru)
EC (1) ECSP14013155A (ru)
ES (3) ES2939477T3 (ru)
GE (1) GEP201706655B (ru)
GT (1) GT201300304A (ru)
HK (1) HK1197228A1 (ru)
HR (2) HRP20161348T1 (ru)
HU (2) HUE030883T2 (ru)
IL (1) IL229640B (ru)
JO (1) JO3128B1 (ru)
LT (2) LT3135656T (ru)
MA (1) MA35268B1 (ru)
MD (1) MD4538C1 (ru)
ME (2) ME03375B (ru)
MX (1) MX339552B (ru)
MY (1) MY196998A (ru)
PE (2) PE20141113A1 (ru)
PL (2) PL3135656T3 (ru)
PT (2) PT3135656T (ru)
RS (2) RS55304B1 (ru)
SI (2) SI3135656T1 (ru)
SM (1) SMT201600383B (ru)
TW (3) TWI614234B (ru)
WO (1) WO2012176066A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013031702B1 (pt) 2011-06-20 2021-11-03 H. Lundbeck A/S Composto 1-piperazino-3-fenil-indano deuterado, composição farmacêutica que o compreende e uso do referido composto ou da referida composição
AR094054A1 (es) * 2012-12-19 2015-07-08 H Lundbeck As 6-cloro-3-(fenil-d₅)-inden-1-ona y uso de la misma
ES2909388T3 (es) 2017-09-07 2022-05-06 Otsuka Pharma Co Ltd Procedimiento industrial de monoalquilación de un nitrógeno de piperidina en derivados de piperidina con alquilo deuterado
US20210395208A1 (en) * 2018-10-29 2021-12-23 H. Lundeck A/S Amorphous compounds of formula (i) and amorphous compounds of formula (i) salts
EP3891134A1 (en) 2018-12-03 2021-10-13 H. Lundbeck A/S Prodrugs of 4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and 4-((1/r,3s)-6-chloro-3-(phenyl-d5)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2,2-dimethy-1-(methyl-d3)piperazine
CA3124399A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated forms and derivatives of volinanserin
WO2020184670A1 (ja) * 2019-03-13 2020-09-17 大塚製薬株式会社 二級アミンを含有する化合物のアミン部分に重水素低級アルキルを導入する方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993022293A1 (en) * 1992-04-28 1993-11-11 H. Lundbeck A/S 1-piperazino-1,2-dihydroindene derivatives

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ196284A (en) 1980-02-29 1983-12-16 Kefalas As 1-piperazino-3-phenylindane derivatives:pharmaceutical compositions
GB8427125D0 (en) 1984-10-26 1984-12-05 Lundbeck & Co As H Organic compounds
DK286990D0 (da) 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater
EP0751926B1 (en) * 1994-03-25 2007-09-12 Isotechnika,Inc. Enhancement of the efficacy of drugs by deuteration
US6221335B1 (en) 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
UA81749C2 (ru) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С производные фенилпиперазина как ингибиторы обратного захвата серотонинА
MXPA06001938A (es) 2003-08-18 2006-05-17 Lundbeck & Co As H Trans-1-(6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina.
KR20060066104A (ko) * 2003-08-18 2006-06-15 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 트랜스-1(6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
US20080269248A1 (en) * 2005-02-16 2008-10-30 H. Lundbeck A/S Tartrate and Malate Salts of Trans-1-((1R,3S)-6-Chloro-3-Phenylindan-1-Yl)-3,3-Dimethylpiperazine
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
CN101273024A (zh) 2005-07-29 2008-09-24 康瑟特制药公司 新颖苯并[d][1,3]-二氧杂环戊烯衍生物
US7863274B2 (en) 2005-07-29 2011-01-04 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterium enriched analogues of tadalafil as PDE5 inhibitors
NZ568720A (en) 2005-12-01 2011-06-30 Auspex Pharmaceuticals Inc Substituted phenethylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic acitivity
JP4986462B2 (ja) 2006-01-27 2012-07-25 シャープ株式会社 太陽電池ストリングおよびその製造方法、ならびに、その太陽電池ストリングを用いる太陽電池モジュール
TW200819426A (en) 2006-08-31 2008-05-01 Lundbeck & Co As H Novel indane compounds
WO2008128166A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds
US7528131B2 (en) 2007-04-19 2009-05-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted morpholinyl compounds
EP2003120B9 (en) 2007-06-12 2010-06-02 CoNCERT Pharmaceuticals, Inc. Azapeptide derivatives as HIV protease inhibitors
US20090062303A1 (en) 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched ziprasidone
JP2011519873A (ja) 2008-05-07 2011-07-14 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 認知欠損を治療する方法
CA2732613A1 (en) 2008-10-03 2010-04-08 H. Lundbeck A/S Oral formulation
WO2010062656A2 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated 2-propylpentanoic acid compounds
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
US8658236B2 (en) * 2009-08-21 2014-02-25 Deuteria Beverages, Llc Alcoholic compositions having a lowered risk of acetaldehydemia
CN102020522A (zh) * 2009-09-21 2011-04-20 陈松源 氘代药物的制备方法和应用
US8278460B2 (en) 2009-10-15 2012-10-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazoles
WO2011059080A1 (ja) * 2009-11-16 2011-05-19 第一三共株式会社 同位体置換されたジアミン誘導体
BR112013031702B1 (pt) * 2011-06-20 2021-11-03 H. Lundbeck A/S Composto 1-piperazino-3-fenil-indano deuterado, composição farmacêutica que o compreende e uso do referido composto ou da referida composição

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993022293A1 (en) * 1992-04-28 1993-11-11 H. Lundbeck A/S 1-piperazino-1,2-dihydroindene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CR20130654A (es) 2014-03-24
TWI659741B (zh) 2019-05-21
PL2720989T3 (pl) 2017-05-31
US20120322811A1 (en) 2012-12-20
RS58546B1 (sr) 2019-05-31
JP2014520140A (ja) 2014-08-21
US20220119362A1 (en) 2022-04-21
EP3135656B1 (en) 2019-02-27
BR112013031702B1 (pt) 2021-11-03
TWI627956B (zh) 2018-07-01
HK1197228A1 (zh) 2015-01-09
US9012453B2 (en) 2015-04-21
SI3135656T1 (sl) 2019-05-31
EP3508468A1 (en) 2019-07-10
US20170158650A1 (en) 2017-06-08
AP2013007338A0 (en) 2013-12-31
US20190031631A1 (en) 2019-01-31
MD20140004A2 (ru) 2014-05-31
AU2012273657A1 (en) 2013-12-12
PT2720989T (pt) 2016-11-07
US10501427B2 (en) 2019-12-10
HUE044043T2 (hu) 2019-09-30
MA35268B1 (fr) 2014-07-03
ES2601213T3 (es) 2017-02-14
MD4538C1 (ru) 2018-07-31
IL229640A0 (en) 2014-01-30
JP5668177B2 (ja) 2015-02-12
GEP201706655B (en) 2017-04-25
DK2720989T3 (en) 2016-11-28
PL3135656T3 (pl) 2019-07-31
US20160068497A1 (en) 2016-03-10
DK3135656T3 (en) 2019-04-23
CY1121514T1 (el) 2020-05-29
ECSP14013155A (es) 2014-02-28
SI2720989T1 (sl) 2016-11-30
US10118907B2 (en) 2018-11-06
ME02513B (me) 2017-02-20
EP3508468B1 (en) 2023-01-18
KR20180075717A (ko) 2018-07-04
EP2720989A1 (en) 2014-04-23
PE20150928A1 (es) 2015-06-26
CY1118158T1 (el) 2017-06-28
PT3135656T (pt) 2019-05-03
MX2013014849A (es) 2014-03-31
EP4215512A1 (en) 2023-07-26
CA2837820C (en) 2019-02-19
GT201300304A (es) 2015-01-16
ES2719145T3 (es) 2019-07-08
AP3310A (en) 2015-06-30
JO3128B1 (ar) 2017-09-20
US20150307458A1 (en) 2015-10-29
NZ618222A (en) 2015-03-27
AR086987A1 (es) 2014-02-05
KR20140041567A (ko) 2014-04-04
ES2939477T3 (es) 2023-04-24
CO6821965A2 (es) 2013-12-31
US9617231B2 (en) 2017-04-11
US9216961B2 (en) 2015-12-22
US11059798B2 (en) 2021-07-13
LT3135656T (lt) 2019-04-25
CN103649019A (zh) 2014-03-19
US20130281436A1 (en) 2013-10-24
HRP20190593T1 (hr) 2019-05-17
TW201311248A (zh) 2013-03-16
CN103649019B (zh) 2015-09-16
KR101879474B1 (ko) 2018-07-17
WO2012176066A1 (en) 2012-12-27
AU2012273657B2 (en) 2016-07-21
IL229640B (en) 2018-02-28
SMT201600383B (it) 2017-01-10
DOP2013000305A (es) 2014-02-28
HRP20161348T1 (hr) 2016-12-02
MD4538B1 (ru) 2017-12-31
MX339552B (es) 2016-05-31
MY196998A (en) 2023-05-17
BR112013031702A2 (pt) 2016-12-13
RS55304B1 (sr) 2017-03-31
TW201722895A (zh) 2017-07-01
HUE030883T2 (en) 2017-06-28
ME03375B (me) 2020-01-20
CL2013003646A1 (es) 2014-07-04
TW201902481A (zh) 2019-01-16
LT2720989T (lt) 2016-11-25
EP3135656A1 (en) 2017-03-01
TWI614234B (zh) 2018-02-11
CA2837820A1 (en) 2012-12-27
EA201490045A1 (ru) 2014-07-30
KR101939546B1 (ko) 2019-01-16
US8575174B2 (en) 2013-11-05
EP2720989B1 (en) 2016-08-10
US20200131143A1 (en) 2020-04-30
PE20141113A1 (es) 2014-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024651B1 (ru) Дейтерированные 1-пиперазино-3-фенилинданы, применяемые для лечения шизофрении
UA110526C2 (ru) Дейтеровані 1-піперазино-3-феніліндани для лікування шизофренії
DK201500362A1 (en) Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia
NZ618222B2 (en) Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia
OA16797A (en) Deuterated 1-Piperazino-3-Phenyl-Indanes for treatment of Schizophrenia.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TJ TM