CN112930341A

CN112930341A - 无定形的具有式(i)的化合物和无定形的具有式(i)的化合物的盐

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Publication number: CN112930341A
Application number: CN201980071335.3A
Authority: CN
Inventors: J·卡泰布; M·M·克诺普
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 2018-10-29
Filing date: 2019-10-28
Publication date: 2021-06-08
Also published as: EP3873885A1; WO2020089147A1; JP2022509408A; JP7442538B2; US20210395208A1

Abstract

本发明涉及组合物，其包含无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐，并且涉及用于获得其的方法。特别地，本发明涉及组合物，其包含无定形的具有式(I)的化合物的氢富马酸盐，并且涉及用于获得其的方法。此外，本发明还涉及组合物，其包含无定形的具有式(I)的化合物的碱，并且涉及用于获得其的方法。本发明还涉及药物组合物，其包含无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐，其用于治疗精神障碍如精神分裂症，包括难治性精神分裂症(TRS)。

Description

无定形的具有式(I)的化合物和无定形的具有式(I)的化合物的盐

技术领域

本发明涉及组合物，其包含无定形的具有式(I)的化合物和无定形的具有式(I)的化合物的盐，并且涉及用于获得其的方法。特别地，本发明涉及组合物，其包含无定形的具有式(I)的化合物的氢富马酸盐，并且涉及用于获得其的方法。此外，本发明还涉及组合物，其包含无定形的具有式(I)的化合物的碱，并且涉及用于获得其的方法。本发明还涉及药物组合物，其包含无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐，其用于治疗精神障碍如精神分裂症，包括难治性精神分裂症(TRS)。

背景技术

贯穿本申请，对各种出版物进行完整地引用。这些出版物的披露通过引用而特此结合在本申请中，以便更加完整地描述本发明涉及的现有技术情况。

WO 9322293描述了1-哌嗪基-1,2-二氢茚化合物的取代的反式异构体以及如何制备此类化合物。WO 2012176066描述了氘代的具有式(I)的1-哌嗪基-3-苯基-茚满化合物

其中，R1-R10独立地选自氢或氘，其中R1-R10中的至少一个包含至少约50％的氘，或其药学上可接受的酸加成盐，其对中枢神经系统中的多巴胺D1和D2受体以及血清素5-HT2受体具有活性。具有式(I)的化合物可以通过WO 2012176066中描述的方法来制备，并且该专利还描述了用于制备具有式(I)的化合物的碱和各种盐的另外的步骤。

WO 2012176066进一步披露了包含具有式(I)的化合物作为活性成分的药物组合物和药剂，并且涉及此类化合物在治疗中枢神经系统的疾病中的用途。具体而言，WO2012176066披露了化合物(Ia)

在化合物(Ia)中，八个氢原子已被氘原子(在结构中以“D”表示)同位素取代。与氢取代的形式相比，这种同位素取代减少了氘代化合物的代谢。然而，对于任何化合物的氢和氘代形式，大多数物理化学特性(例如结晶度、多晶型物选择、盐形式选择、在所有媒介物中的溶解度等)预期都是相似的(Gant,J.Med.Chem.[药物化学杂志]2014,57,3595-3611)。因此，预期所有具有式(I)的化合物，无论氘代位点的数目如何，都具有相似的物理化学特性。就具有式(I)的化合物的无定形形式的制备和稳定性而言，这种相似性也是预期的。

如上所述，同位素取代有助于减少代谢，并且因此，与完全氢取代的化合物相比，氘代化合物预计具有更高的生物利用度和更少的代谢物形成。预期这些特征允许对人施用较低剂量，即对整个身体例如肝脏的负担较小，并且允许可能的低频率给药。

WO 2012176066进一步披露了具有式(I)的化合物或包含具有式(I)的化合物的药物组合物在治疗精神病、其他涉及精神病症状的疾病、精神病障碍或表现出精神病症状的疾病(例如精神分裂症)中的用途。

由于没有很好地了解非典型抗精神病药的机制，因此很难设计回避与这些药物相关的副作用。具有式(I)的化合物有潜力适应这种未满足的对额外抗精神病治疗的需求，与现有治疗相比，其具有降低的副作用和/或改善的治疗特性。

在这种潜在改进的抗精神病治疗的未来发展中，具有增强的溶解特性的具有式(I)的化合物的新颖固体形式将是有益的；因为预期增强的溶解特性产生具有式(I)的化合物的甚至更好的生物利用度。在这方面，无定形材料通常提供令人感兴趣的物理化学和药理学特性。典型地，无定形材料将具有比结晶形式更高的溶解速率。这些特征通常将产生药物试剂的改进的生物利用度，并且使得能够实现新颖的制剂和给药量策略，例如快速起效的制剂。

不幸的是，获得适合于药物制剂的无定形固体通常是困难的，因为无定形形式被认为是热力学不稳定的并且迅速地部分或完全转化回热力学更稳定的结晶形式。因此，尽管有明显的优势，但是非常少的市售药物可以无定形形式获得。

本发明的目的是提供新颖的组合物，其包含稳定的无定形的具有式(I)的化合物和无定形的具有式(I)的化合物的盐。此类组合物在以下一个或多个方面具有潜在的有利特性；与有效治疗CNS障碍例如精神分裂症(包括难治性精神分裂症(TRS))有关的生物利用度、药代动力学特性、制剂性质或给药。

发明内容

本发明涉及包含无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐的组合物。一般而言，公认的是具有低玻璃化转变温度的无定形材料预期快速重结晶，并且因此预计不会成为制药工业中进一步开发的合适候选物(Hancock等人,Pharmaceuticalresearch[药物研究],1995,12(6):799-806)。本发明涉及无定形化合物，尽管它们的玻璃化转变温度相对较低，但它们在环境条件下不会重结晶，并且因此构成非常稳定的无定形固体。

具有式(I)的化合物的化学结构在WO 2012176066中披露，其描述了氘代1-哌嗪基-3-苯基-茚满化合物，以及在WO 9322293披露，其描述了1-哌嗪基-1,2-二氢化茚化合物的完全氢取代的反式异构体。

在本发明中，具有式(I)的化合物和具有式(I)的化合物的盐被定义为具有式(I)的化合物：

其中，R1-R10独立地选自氢或氘。

在另一方面，本发明涉及包含无定形的具有式(I)的化合物的组合物，其中R1-R10中的至少一个是氘，如其中R6-R10各自是氘和/或其中R3-R5各自是氢。

在一个特别的方面，本发明涉及包含无定形的具有式(Ia)的化合物或无定形的具有式(Ia)的化合物的盐的组合物：

在另外的方面，无定形的具有式(Ia)的化合物可以是无定形碱，并且无定形的具有式(Ia)的化合物的盐可以是无定形的具有式(Ia)的化合物的氢富马酸盐。

在本发明的一些方面，包含无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐的组合物可进一步包含一种或多种结晶抑制剂，如聚合物、共聚物、介孔二氧化硅等。该组合物也可以是包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在一个单独的方面，本发明涉及用于获得无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐的方法。

在又另一方面，本发明涉及无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐或包含所述无定形材料的任何组合物，其用于治疗精神病障碍，特别是精神分裂症，包括难治性精神分裂症。

定义

除非另有说明，否则术语化合物(I)旨在涵盖具有式(I)的化合物本身和具有式(I)的化合物的盐两者。

如本文所用的术语“无定形的化合物(I)”旨在涵盖无定形的具有式(I)的化合物本身和无定形的具有式(I)的化合物的盐。术语“无定形”是指化合物(I)的基本上非结晶固体形式。非结晶形式的特征在于，例如通过X射线粉末衍射(XRPD)确定的晶格中不存在长程有序。非结晶的并且因此，基本上无定形的固体的XRPD图的特征在于不存在与结晶形式相关的布拉格峰，并且XRPD图呈扩散晕的形式。

如本文所用的术语“基本上无定形”是指固体无定形的化合物(I)或无定形的化合物(I)的盐，其特征在于包含按固体形式的总重量计至少90％、优选至少95％并且甚至更优选至少97％的无定形固体形式。

如本文所用的术语“实际玻璃化转变温度”和“计算的玻璃化转变温度”是指与特定的具有式(I)的化合物或具有式(I)的化合物的盐相关的测量的(实际的)和理论的(计算的)玻璃化转变温度。实际玻璃化转变温度由无定形材料的DSC热分析图确定，这在实例1中进行了举例说明并且在图2中进行了描绘。计算的玻璃化转变温度以结晶形式的熔化温度(以开尔文为单位)的2/3计算。图1示出了化合物(Ia)的结晶形式的DSC热分析图，从中可以确定熔化温度。实例1中描述了用于估计玻璃化转变温度的计算程序。

如本文所用的术语“结晶抑制剂”是指减少、延迟或消除无定形固体中的结晶颗粒的形成的试剂或物质。结晶抑制剂的优选实例是聚合物、共聚物、氨基酸、介孔二氧化硅和环糊精。

如本文所用的陈述“减少、延迟或消除无定形固体中的结晶颗粒的形成”是指一种组合物，其包含无定形的化合物(I)或无定形的化合物(I)的盐以及一种或多种结晶抑制剂，所述一种或多种结晶抑制剂以有效地将基本上无定形的化合物(I)或无定形的化合物(I)的盐保持在无定形状态的量存在。

如本文所用的术语“无定形固体分散体”是指包含化合物(I)或化合物(I)的盐以及一种或多种聚合物或共聚物的固体分散体，其中所述固体分散体是无定形的。

如本文所用的术语“共无定形组合物”和“共无定形混合物”旨在描述包含与低分子量化合物(例如氨基酸)混合的化合物(I)或化合物(I)的盐的无定形组合物。

如本文所用的术语“介孔二氧化硅”旨在涵盖具有介孔形态的二氧化硅。此类材料涵盖粒度约为4-100μm的二氧化硅，其含有直径为约2-50nm，孔体积为约0.50-1.75cm³/g，并且表面积通常为≥200m²/g的孔。

如本文所用的“难治性精神分裂症”意指描述患者的病理状况，其中尽管用足够剂量和持续时间的抗精神病药进行了两次治疗，但是患者仍缺乏令人满意的临床改善。

如本文所用的术语“环境条件”是指温度范围为15-35摄氏度和相对湿度范围为15-75％的条件。

如本文所用的术语“盐”旨在涵盖包含无毒的盐的组，即生理学上可接受的盐。这些包括与无机酸和/或有机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、亚硝酸、硫酸、苯甲酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、马来酸、富马酸、谷氨酸、焦谷氨酸、水杨酸、水杨酸和磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸))形成的盐。形成合适的盐的有用酸的另外实例可以例如在Stahl和Wermuth(编辑)“Handbook of Pharmaceuticalsalts.Properties,selection,and use[药用盐类手册：特性、选择和使用]”，威利-VCH出版社(Wiley-VCH)，2008中找到。

在本发明上下文中，术语化合物的“治疗有效量”意指足以在包括施用所述化合物的治疗性介入中缓解、阻滞、部分阻滞、除去或延迟给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现以上的量定义为“治疗有效量”。用于各目的的有效量将取决于疾病的严重度以及受试者的体重及一般状态。将理解的是，确定适当剂量可以使用常规实验实现，这均在受训医师的普通技术内。

在本发明的上下文中，“治疗(treatment或treating)”旨在表示管理并护理患者，用于缓解、阻滞、部分阻滞疾病的临床表现或延迟其进展的目的。欲治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。

在本发明上下文中，术语“组合物”旨在描述两种或更多种化学物质的混合物。在本发明中，这些化学物质之一必须是无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐。如果这种组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，则其可以是药物组合物，所述药学上可接受的赋形剂是指药物赋形剂，包括但不限于填充剂、抗粘合剂、粘合剂、包衣、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂、甜味剂、溶剂、媒介物和佐剂。

术语“药学上可接受的赋形剂”是指药物赋形剂，包括但不限于填充剂、抗粘合剂、粘合剂、包衣、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂、甜味剂、溶剂、媒介物和佐剂。

如本文所用的术语“动物”、“受试者”和“患者”包括哺乳动物(例如猫、狗、马、猪等)和人类。

如本文所用的术语“同位素取代”意指母体化合物中的一个或多个氢被氘原子取代。取代的位置在式(Ia)中用“D”表示。应认识到，在大多数合成化合物中，元素以天然同位素丰度存在并导致氘的固有掺入。但是，氢同位素(如氘)的天然同位素丰度相对于本文所述化合物的稳定同位素取代程度而言并不重要(约0.015％)。因此，如本文所用，在一个位置处原子指定为氘表明氘的丰度显著大于氘的天然丰度。任何未被指定为特定同位素的原子旨在表示该原子的任何稳定同位素，如对于本领域普通技术人员显而易见的。

符号R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可以与符号R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰可互换地使用。

附图说明

图1示出了化合物(Ia)的结晶的碱(左)和化合物(Ia)的结晶的氢富马酸盐(右)的DSC热分析图。y轴表示以W/g为单位测量的热流量(向上放热(Exo Up))，并且x轴表示以摄氏度为单位的温度。显然，化合物(Ia)的结晶碱具有约60℃的吸热峰，其对应于晶体的熔化。化合物(Ia)的结晶氢富马酸盐的热分析图示出在约203℃的吸热峰，其对应于晶体的熔化。

图2示出了无定形的化合物(Ia)的碱(左)和无定形的化合物(Ia)的氢富马酸盐(右)的DSC热分析图。y轴表示以W/g为单位测量的热流量(向上放热(Exo Up))，并且x轴表示以摄氏度为单位的温度。无定形的化合物(Ia)的碱的热分析图示出在约5℃的热容变化，其对应于玻璃化转变。无定形的化合物(Ia)的氢富马酸盐的热分析图示出在约66℃的热容变化，其对应于玻璃化转变。对于这两种化合物，在玻璃化转变温度以上都没有重结晶放热和熔化吸热的迹象，这表明无定形材料具有高稳定性。

图3描绘了当在环境条件下储存时无定形的化合物(Ia)的稳定性。通过熔融淬火制备的无定形的化合物(Ia)的碱的XRPD衍射图(左)示出：制备后立即、1周、4周、9周和5个月、8个月和12个月之后(自下而上)。类似地，在右侧示出了在同一时间点的无定形的化合物(Ia)的氢富马酸盐的XRPD衍射图。X轴是衍射角(度数2θ)，并且Y轴是以计数为单位的强度。

图4描绘了结晶和无定形的化合物(Ia)的碱(左)以及结晶和无定形的化合物(Ia)的氢富马酸盐(右)的XRPD衍射图。使用熔融淬火技术制备无定形形式。由于缺乏三维长程有序，无定形固体不会像结晶固体那样在结构上使X射线衍射。因此，无定形固体的XRPD衍射图将具有宽的扩散晕的形状，而不是表征结晶形式的明确限定的峰。X轴是衍射角(度数2θ)，并且Y轴是以计数为单位的强度。

图5示出了结晶的化合物(Ia)，以及通过各种已知潜在地生产无定形固体的技术制备的所得固体的XRPD衍射图。化合物(Ia)的碱固体在左侧示出，并且化合物(Ia)的氢富马酸盐固体在右侧示出。XRPD衍射图按以下顺序(从上至下)进行描述：结晶、球磨、熔融淬火、喷雾干燥和冷冻干燥。X轴是衍射角(度数2θ)，并且Y轴是以计数为单位的强度。

图6示出了化合物(Ia)的结晶碱和结晶氢富马酸盐以及所选的聚合物和共聚物的DSC热分析图(左-仅结晶碱；平均分子量为280.000Da的阴离子甲基丙烯酸酯共聚物(

FS100)；聚乙烯基己内酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物

和比例为约2:1:1的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯

(自下而上)，右-仅结晶氢富马酸盐；乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素(AQOATAS MF)；羟丙基甲基纤维素(

603)；平均分子量为280.000Da的阴离子甲基丙烯酸酯共聚物(

FS100)；聚乙烯基己内酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物

；VP/VA共聚物：N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的60:40线性无规共聚物(Plasdone^TM S-630)；比例为约2:1:1的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯(

EPO)和聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone^TM K12)(自下而上))，以1℃/min的加热速率记录。

具体实施方式

材料的固体无定形状态的特征在于缺乏在结晶固体中发现的三维长程有序。无定形形式进一步地特征在于具有玻璃化转变温度(Tg)。在低于Tg的温度下，无定形形式以具有有限的分子迁移率的固体状态(称为玻璃)存在，并且在高于Tg的温度下，无定形形式转变成橡胶状并且获得了分子迁移率的突然增加，这增加了结晶的可能性(Omar等人.UKJournal of Pharmaceutical Biosciences[英国药学生物科学杂志],2015,3(6):60-66)。

因此，玻璃化转变温度是当为药物开发选择合适的无定形材料时要考虑的重要参数。通常，公认的是，储存在Tg以上的无定形材料倾向于快速重结晶，因为系统内存在足够的分子迁移率来促进成核和结晶。为此原因，建议在低于Tg至少50开尔文下储存无定形材料以确保稳定性(Hancock等人,Pharmaceutical research[药物研究],1995,12(6):799-806)。最终，具有低玻璃化转变温度的无定形材料预期迅速重结晶，并且因此预期不会构成用于在制药工业中进一步开发的合适候选物。

玻璃化转变温度可以估计为结晶材料的熔化温度的2/3(以开尔文为单位测量)。这种关系被称为“比曼法则”并且适用于宽范围的有机、无机、简单和聚合物材料。(Beaman,R.G.Journal of Polymer Science[聚合物科学杂志],1952,9(5):470-472)。

化合物(Ia)的结晶碱和结晶氢富马酸盐的熔点分别为约60℃和203℃(参见图1)。因此，根据“比曼法则”，预期化合物(Ia)的无定形碱和无定形氢富马酸盐的玻璃化转变温度分别为约-51℃和44℃(如实例1所示)。这表明仅预计这些材料在非常低的温度(低于Tg50K)下基本上保持在无定形状态；即对于氢富马酸盐低于-6℃或267K，并且对于碱低于-100℃或173K。

本发明的诸位发明人已经发现，无定形的具有式(I)的化合物在环境条件下储存最高达5个月后不会转化为任何结晶形式。证明化合物(Ia)的无定形碱和无定形氢富马酸盐的测量的玻璃化转变温度高于通过“比曼法则”所计算的玻璃化转变温度。对于无定形碱，实际Tg值为约4℃，并且对于无定形氢富马酸盐为约66℃(参见图2)。但是，即使考虑实际的玻璃化转变温度，仍然出人意料的是，无定形的化合物(I)的形式在环境条件下仍保持无定形状态持续数月(参见图3)。

在本发明中，如下文所述，在加工成无定形固体形式之前，将具有式(I)的化合物用作结晶游离碱或用作结晶盐。此类盐可以以本领域已知的常规方式制备，例如通过用摩尔当量的药学上可接受的酸处理游离碱化合物(I)的溶液或悬浮液。在定义术语“盐”的部分中给出了合适的有机和无机酸的代表性实例。

用于获得无定形的具有式(I)的化合物和无定形的具有式(I)的化合物的盐的方法

无定形的具有式(I)的化合物的出乎意料的稳定性使得能够通过基于纯晶体熔融的常规技术(例如熔融淬火(图4和5))生产稳定的无定形固体，考虑到低的玻璃化转变温度，这是无法预计的。

本发明提供了可通过常规技术获得的无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐。这些技术包括机械活化、基于溶剂和基于熔融的方法(图5)。所述方法将在实验部分中进一步描述；实例5-8。

一种说明性的方法包括向晶体化合物(I)施加机械应力，并且由此在晶格中引起缺陷，所述缺陷最终可能在整个晶体中显现出来，随后失去长程有序，从而得到部分或全部无定形化。机械应力可以通过本领域已知的任何技术(例如球磨或低温球磨)施加。在图5中示出了仅化合物(Ia)的氢富马酸盐而不是化合物(Ia)的碱可以通过球磨成功地转变为无定形固体形式。该发现可能与化合物(Ia)的结晶碱的非常低的熔点有关，这阻碍了机械活化过程，因为颗粒不仅在球磨过程中被机械活化，而且由于该过程所产生的热量而熔化。

一种另外的说明性的方法包括：(a)制备化合物(I)或化合物(I)的盐在一种或多种溶剂中的溶液；和(b)除去溶剂以获得基本上无定形的化合物(I)或基本上无定形的化合物(I)的盐。溶剂的除去可以通过本领域已知的任何技术(例如通过膜流延、喷雾干燥或冷冻干燥)进行。该方法任选地进一步包括(c)研磨从步骤(b)获得的基本上无定形的化合物(I)或基本上无定形的化合物(I)的盐的步骤，以形成更适合于进一步的药物配制方法的更细的颗粒粉末。用于此类方法的合适溶剂的非限制性实例是：丙酮、水、叔丁醇(TBA)、甲醇(MeOH)、四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)、三氟乙醇(TFE)、乙腈(ACN)、2-丙醇、二噁烷、乙二胺、二甲基甲酰胺(DMF)、甘油、丙二醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙二醇、甲酰胺和三甘醇等。在上述方法中，溶剂可以以不同的水:溶剂或溶剂:溶剂的比例(例如乙腈:水(50:50v/v))使用。

另一种说明性的方法包括：(a)使结晶的化合物(I)或结晶的化合物(I)的盐熔化的步骤；和(b)迅速冷却熔体以形成基本上无定形的化合物(I)或基本上无定形的化合物(I)的盐的步骤。熔化步骤(a)可以通过本领域已知的任何技术进行，例如通过将化合物在烘箱中加热至高于其熔化温度的温度。冷却步骤(b)可以通过任何合适的方法进行，例如通过从热源上移除加热的材料和任选地在冰箱或液氮中进一步冷却熔体。该方法任选地进一步包括(c)研磨从步骤(b)获得的基本上无定形的化合物(I)或基本上无定形的化合物(I)的盐的步骤，以形成更适合于进一步的药物配制方法的更细的颗粒粉末。

上文提到的任选的研磨步骤(c)可以通过任何合适的方法进行，例如通过在研钵和研杵中研磨或通过在研磨机中研磨。

本发明的无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐可以通过任何合适的方法制备，不限于本文所述的方法。

无定形的具有式(I)的化合物和无定形的具有式(I)的化合物的盐的结晶抑制

为了进一步处理和稳定具有式(I)的化合物的无定形形式并且获得适合于药物制剂的组合物，可以通过一种或多种结晶抑制剂来稳定无定形固体。可以使用本领域中已知的技术(例如基于熔体的、基于机械活化的或基于溶剂的方法)来获得包含具有式(I)的化合物和此类结晶抑制剂的固体分散体、共无定形组合物、无定形络合物和吸附组合物。获得无定形形式稳定化的确切机理尚不清楚，但是据信这与药物分子的空间分离以及在药物与结晶抑制剂之间建立氢键的可能性有关。

在本发明中，固体分散体含有具有式(I)的化合物和一种或多种聚合物和/或共聚物。在图6、表1和实例9中示出了适合于进一步的药物制剂的此类固体分散体的实例。可以适合作为结晶抑制剂的聚合物和共聚物的非限制性实例为：比例为约2:1:1的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯(例如

EPO)，VP/VA共聚物(N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的60:40线性无规共聚物，例如Plasdone^TM S-630)，PVP(聚乙烯吡咯烷酮；例如Plasdone^TM K12和Plasdone^TM K25)，HPMC(羟丙基甲基纤维素，例如

603)，HPMCAS(乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，例如AQOAT AS MF)，聚乙烯基己内酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如

)，平均分子量为280.000Da的阴离子甲基丙烯酸酯共聚物(例如

FS 100)，甲基丙烯酸铵共聚物，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(例如

)，甲基纤维素，聚乙烯基聚吡咯烷酮，聚(氧亚乙基)，聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，聚(丙烯酸)，聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)，乙酰化几丁质，聚(D-葡萄糖胺)，聚乙二醇-聚(乙烯醇)接枝-共聚物，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝-共聚物。

本发明进一步涉及包含无定形低分子量分子(例如氨基酸)和具有式(I)的化合物的共无定形组合物，其中低分子量分子适合于稳定具有式(I)的化合物的无定形状态。此类分子的非限制性实例是：L-色氨酸、L-苯丙氨酸、L-蛋氨酸、L-缬氨酸、L-赖氨酸、L-亮氨酸。

本发明中的无定形络合物是指含有具有式(I)的化合物和适合于稳定具有式(I)的化合物的无定形状态的环糊精的络合物。环糊精的非限制性实例是：聚阴离子β-环糊精(例如

)、羟丙基-β-环糊精(例如

HPB)、γ-环糊精。

在本发明的上下文中，吸附组合物含有负载到适合于稳定具有式(I)的化合物的无定形状态的介孔二氧化硅中的具有式(I)的化合物。在表2和实例10中示出了适合于进一步的药物制剂的此类固体分散体的实例。介孔二氧化硅的非限制性实例是：无水二氧化硅(例如

300和

300)，硅酸铝镁(例如

UFL2和

US2)，SiO₂(例如

SLC 500、

72FP、

244FP和

XDP3050)。这些二氧化硅具有以下特性：粒度：约4-90μm，孔体积：约0.56-1.70cm³/g，孔径：约6-35nm，和表面积：约235-404m²/g。

包含无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐的药物组合物

本发明涉及组合物，并且特别地涉及包含无定形的化合物(I)或无定形的化合物(I)的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在本发明的一个优选的方面，所述药物组合物进一步包含一种或多种结晶抑制剂。

本发明还提供了一种用于制造药物组合物的方法，所述药物组合物包含无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐。根据本发明的药物组合物可以通过将无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐与药学上可接受的赋形剂根据常规技术混合来获得，所述常规技术例如是Allen,Loyd V.,Jr.编辑的Remington,The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿，药学科学与实践],第22版(2012)中披露的那些。可以将此类赋形剂添加到药物组合物中以改进其加工或储存特性。赋形剂还可用于促进组合物的剂量单位形成为药学上可接受的剂量单位，如适用于口服给药的胶囊剂或片剂。在本发明的药物组合物中使用的赋形剂可以是固体或液体或固体和液体赋形剂的组合。

一种说明性的方法包括：(a)将无定形的具有式(I)的化合物、无定形的具有式(I)的化合物的盐或包含本发明的无定形的具有式(I)的化合物的组合物与一种或多种赋形剂共混以形成药物组合物的步骤，和(b)将共混物或混合物压片或包封以分别形成片剂或胶囊剂的步骤。在本发明的一个优选的实施例中，用于口服给药的药物组合物包括固体口服剂型，如片剂、胶囊剂、粉剂和颗粒剂。

适合于固体口服制剂的赋形剂的实例包括但不限于微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖、甘露醇、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。类似地，固体制剂可以包括本领域已知的延迟或延长释放制剂的赋形剂，如单硬脂酸甘油酯或羟丙甲纤维素。

固体赋形剂的量将广泛变化，但将典型地在每剂量单位从约25mg至约1g的范围。

可以将另外的赋形剂(如着色剂、调味剂和防腐剂等)用于固体口服制剂中。

其他类型的药物组合物包括栓剂、吸入剂、乳膏剂、凝胶剂、皮肤贴片、植入物和用于经颊或舌下给药的制剂。

用于任何药物制剂的赋形剂必须符合预期的给药途径并且与活性成分相容。

本发明的药物组合物每剂量单位含有期望量的化合物(I)，并且，如果旨在用于口服给药，则可以呈以下形式：例如片剂、囊片剂、丸剂，硬或软胶囊剂、锭剂、扁囊剂、可分配粉剂、颗粒剂或适于这种给药的任何其他形式。优选的是各自含有预定量的药物的离散剂量单位的口服剂型，如片剂或胶囊剂。

本发明的剂型可以通过本领域已知的任何合适的方法来制备，并且不限于本文所述的方法。

无定形的具有式(I)的化合物和无定形的具有式(I)的化合物的盐的用途

本发明涉及化合物(I)的稳定的、新颖的固体形式，其用于治疗中枢神经系统(CNS)障碍，例如精神障碍例如精神分裂症，包括难治性精神分裂症(TRS)。

如上所述的无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐或药物组合物可以通过任何合适的给药途径来给药。优选地，此类途径包括经口、经直肠、经鼻、经颊、舌下、经皮和非经肠(例如皮下、肌内和静脉内)途径；经口的途径是最优选的。应当理解，途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄，以及待治疗的状况的性质和活性成分的特性。

本发明还涉及无定形的具有式(I)的化合物的医学用途，如用于治疗中枢神经系统的疾病，包括精神病，特别是精神分裂症，包括难治性精神分裂症，或涉及精神病症状的其他疾病，例如像精神分裂症样障碍、分裂情感障碍、妄想性障碍、短期精神障碍、共有型精神障碍以及其他表现出精神病症状的精神病障碍或疾病，例如双相型障碍，如双相型障碍中的躁狂症。

本发明的无定形化合物和/或组合物可以进一步用于治疗障碍，例如在以下中描述的那些：例如美国专利号5,807,855；7,648,991；7,767,683；7,772,240；8,076,342；美国专利公开号2008/0269248；2010/0069676；2011/0178094；2011/0207744；WO 2005/016900；EP 0638 073；以及J.Med.Chem.[药物化学杂志]1995,38,4380-4392；各自通过引用以其全文并入本文。

如上所述的本发明的无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐或药物组合物可用于治疗CNS障碍，特别是精神障碍，更特别是精神病障碍，如精神分裂症，包括难治性精神分裂症(TRS)；任选地，无定形的化合物(I)可以与选自舍吲哚、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齐拉西酮和奥沙奈坦的抗精神病药组合给药。

本发明还涉及本发明的无定形化合物连同其他治疗剂一起作为组合疗法的医学用途，所述其他治疗剂是如在以下中描述的那些：例如美国专利号5,807,855；7,648,991；7,767,683；7,772,240；8,076,342；美国专利公开号2008/0269248；2010/0069676；2011/0178094；2011/0207744；WO 2005/016900；EP 0 638 073；以及J.Med.Chem.[药物化学杂志]1995,38,4380-4392；各自通过引用以其全文并入本文。

剂量

本发明的无定形化合物可以每天以从约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重的量给药。具体而言，每日剂量可以处于每天0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重的范围内。精确剂量将取决于施用频率及模式，待治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，待治疗的病症、任何待治疗的伴随疾病的性质及严重度，所希望的治疗效果以及本领域技术人员已知的其他因素。

针对成人的典型口服剂量在以下范围内：0.1-1000mg/天的本发明的无定形化合物，如1-500mg/天，如1-100mg/天、1-50mg/天、1-20mg/天或10-20mg/天。方便地，如上所述，本发明的无定形化合物以单位剂型给药，其含有所述化合物的量为约0.1至500mg，如10mg、20mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg。

实施例

以下实施例进一步详细描述本发明。这些实施例从数字1开始连续编号。

1.一种组合物，其包含无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐

其中，R1-R10独立地选自氢或氘。

2.根据实施例1所述的组合物，其中，R1-R10中的至少一个是氘。

3.根据实施例2所述的组合物，其中，R6-R10各自为氘。

4.根据实施例3所述的组合物，其中，R3-R5各自为氢。

5.根据实施例3所述的组合物，其中，所述无定形的化合物或所述无定形的化合物的盐具有式(Ia)：

6.根据实施例5所述的组合物，其中，所述无定形的具有式(Ia)的化合物是无定形碱。

7.根据实施例5所述的组合物，其中，所述无定形的具有式(Ia)的化合物的盐是无定形的具有式(Ia)的化合物的氢富马酸盐。

8.根据前述实施例中任一项所述的组合物，其中，所述无定形的化合物在环境条件下保持基本上无定形5个月的时间段。

9.根据前述实施例中任一项所述的组合物，其中，所述无定形的化合物的计算的玻璃化转变温度为50摄氏度或更低，如在-60与50摄氏度之间，或在0与50摄氏度之间，或在10与50摄氏度之间，或在20与50摄氏度之间，并且在环境条件下保持基本上无定形5个月的时间段。

10.一种用于获得无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐的方法，所述方法包括：

a.制备具有式(I)的化合物或具有式(I)的化合物的盐在一种或多种溶剂中的溶液；和

b.通过除去所述一种或多种溶剂获得所述无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐。

11.根据实施例9所述的方法，其中，通过喷雾干燥除去所述一种或多种溶剂。

12.根据实施例9所述的方法，其中，通过冷冻干燥除去所述一种或多种溶剂。

13.根据实施例9所述的方法，其中，通过膜流延除去所述一种或多种溶剂。

14.根据实施例10-13中任一项所述的方法，其中，所述一种或多种溶剂选自由以下组成的组：丙酮、水、叔丁醇(TBA)、甲醇(MeOH)、四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)、三氟乙醇(TFE)、乙腈(ACN)、2-丙醇、二噁烷、乙二胺、二甲基甲酰胺(DMF)、甘油、丙二醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙二醇、甲酰胺和三甘醇。

15.根据实施例13所述的方法，其中，所述一种或多种溶剂选自由以下组成的组：水、叔丁醇(TBA)和乙腈(ACN)。

16.一种用于获得无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐的方法，所述方法包括：

a.使结晶的具有式(I)的化合物或结晶的具有式(I)的化合物的盐熔化；

b.通过迅速冷却熔体而获得无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐。

17.根据实施例16所述的方法，其中，所述方法是熔融淬火。

18.一种用于获得无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐的方法，所述方法包括：

a.向结晶的具有式(I)的化合物或结晶的具有式(I)的化合物的盐施加机械应力，以获得无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐。

19.根据实施例18所述的方法，其中，通过球磨施加机械应力，并且其中具有式(I)的化合物是氢富马酸盐。

20.根据实施例10-19中任一项所述的方法，其中，具有式(I)的化合物中的R1-R10中的至少一个是氘。

21.根据实施例20所述的方法，其中，具有式(I)的化合物中的R6-R10各自为氘。

22.根据实施例21所述的方法，其中，具有式(I)的化合物中的R3-R5各自为氢。

23.根据实施例21所述的方法，其中，所述无定形的化合物或所述无定形的化合物的盐具有式(Ia)。

24.根据实施例10-18中任一项所述的方法，其中，具有式(Ia)的化合物是碱。

25.根据实施例23所述的方法，其中，所述具有式(Ia)的化合物的盐是具有式(Ia)的化合物的氢富马酸盐。

26.一种组合物，其包含：

a.无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐；和

b.至少一种结晶抑制剂，其量有效减少、延迟或消除所述无定形固体中的结晶颗粒的形成。

27.根据实施例26所述的组合物，其中，所述结晶抑制剂是聚合物或共聚物。

28.根据实施例27所述的组合物，其中，所述聚合物或共聚物选自由以下组成组：乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素(例如AQOAT AS MF)、羟丙基甲基纤维素(例如

603)、平均分子量为280.000Da的阴离子甲基丙烯酸酯共聚物(例如

FS100)、聚乙烯基己内酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如

)、VP/VA；N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的60:40线性无规共聚物(例如Plasdone^TM S-630)，比例为约2:1:1的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯(例如

EPO)和聚乙烯吡咯烷酮(例如Plasdone^TM K12)。

29.根据实施例28所述的组合物，其中，所述共聚物或共聚物选自包括以下的组：聚乙烯基己内酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如

)，比例为约2:1:1的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯(例如

EPO)和聚乙烯吡咯烷酮(例如Plasdone^TM K12)。

30.根据实施例26所述的组合物，其中，所述结晶抑制剂是环糊精。

31.根据实施例30所述的组合物，其中，所述环糊精选自包括以下的组：聚阴离子β-环糊精(例如

)、羟丙基-β-环糊精(例如

HPB)和γ-环糊精。

32.根据实施例26所述的组合物，其中，所述结晶抑制剂是氨基酸。

33.根据实施例32所述的组合物，其中，所述氨基酸选自包括以下的组：L-色氨酸、L-苯丙氨酸、L-蛋氨酸、L-缬氨酸、L-赖氨酸、L-亮氨酸。

34.根据实施例26所述的组合物，其中，所述结晶抑制剂是介孔二氧化硅。

35.根据实施例34所述的组合物，其中，所述介孔二氧化硅的粒度为约4-90μm，孔体积为约0.56-1.70cm³/g，孔径为约6-35nm，并且表面积为约235-404m²/g。

36.根据实施例35所述的组合物，其中，所述介孔二氧化硅选自包括以下的组：无水二氧化硅(例如

300和

300)，硅酸铝镁(例如

UFL2和

US2)，SiO₂(例如

SLC 500、

72FP、

244FP和

XDP3050)。

37.根据实施例26-36中任一项所述的组合物，其中，具有式(I)的化合物中的R1-R10中的至少一个是氘。

38.根据实施例37所述的组合物，其中，具有式(I)的化合物中的R6-R10各自为氘。

39.根据实施例38所述的组合物，其中，具有式(I)的化合物中的R3-R5各自为氢。

40.根据实施例38所述的组合物，其中，所述无定形的化合物或所述无定形的化合物的盐具有式(Ia)。

41.根据实施例40所述的组合物，其中，所述具有式(Ia)的化合物是碱。

42.根据实施例40所述的组合物，其中，所述具有式(Ia)的化合物的盐是所述具有式(Ia)的化合物的氢富马酸盐。

43.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括：

a.将无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐共混；和

b.结晶抑制剂，和任选地

c.一种或多种赋形剂

44.如实施例43所述的方法，其进一步包括所获得的组合物的研磨步骤以获得更适合于药物制剂的固体

45.根据实施例43-44所述的方法，其中，所述方法进一步包括将所述组合物压片或包封以分别形成片剂或胶囊剂。

46.根据实施例43-45中任一项所述的方法，其中，具有式(I)的化合物中的R1-R10中的至少一个是氘。

47.根据实施例46所述的方法，其中，具有式(I)的化合物中的R6-R10各自为氘。

48.根据实施例47所述的方法，其中，具有式(I)的化合物中的R3-R5各自为氢。

49.根据实施例47所述的方法，其中，所述无定形的化合物或所述无定形的化合物的盐具有式(Ia)。

50.根据实施例49所述的方法，其中，所述具有式(Ia)的化合物是碱。

51.根据实施例49所述的方法，其中，所述具有式(Ia)的化合物的盐是具有式(Ia)的化合物的氢富马酸盐。

52.一种无定形的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其作为药物使用。

53.根据实施例52所述的无定形的化合物，其中，所述具有式(I)的化合物中的R1-R10中的至少一个是氘。

54.根据实施例53所述的无定形的化合物，其中，所述具有式(I)的化合物中的R6-R10各自为氘。

55.根据实施例54所述的无定形的化合物，其中，所述具有式(I)的化合物中的R3-R5各自为氢。

56.根据实施例54所述的无定形的化合物，其中，所述无定形的化合物或所述无定形的化合物的盐具有式(Ia)。

57.根据实施例56所述的无定形的化合物，其中，所述具有式(Ia)的化合物是碱。

58.根据实施例56所述的无定形的化合物，其中，所述具有式(Ia)的化合物的盐是所述具有式(Ia)的化合物的氢富马酸盐。

59.根据实施例1-9或26-42中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是药物组合物。

60.无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐或实施例1-9或26-42或59的任何组合物在制造药物中的用途，所述药物可以例如用于治疗精神病、其他涉及精神病症状的疾病、精神病障碍或表现出精神病症状的疾病。

61.根据实施例60所述的无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐或实施例1-9或26-42或59的任何组合物在制造药物中的用途，其中，所述精神病或涉及精神病症状的疾病是精神分裂症，包括难治性精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感障碍、妄想性障碍、短期精神障碍、共有型精神障碍、双相型障碍或双相型障碍中的躁狂症。

62.根据实施例61所述的无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐或实施例1-9或26-42或59的任何组合物在制造药物中的用途，其中，所述涉及精神病症状的疾病是精神分裂症，包括难治性精神分裂症。

63.根据实施例62所述的无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐或实施例1-9或26-42或59的任何组合物在制造药物中的用途，其中，所述涉及精神病症状的疾病是难治性精神分裂症。

64.根据实施例60-63所述的用途，其中，将所述无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐或实施例1-9或26-42或59的任何组合物与一种或多种选自由以下组成的组的其他化合物组合给药：舍吲哚、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齐拉西酮和奥沙奈坦。

65.一种无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐或实施例1-9或26-42或59的任何组合物，其用于治疗精神病、其他涉及精神病症状的疾病、精神病障碍或表现出精神病症状的疾病。

66.根据实施例65所述使用的无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐或实施例1-9或26-42或59的任何组合物，其中，所述精神病或涉及精神病症状的疾病是精神分裂症，包括难治性精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感障碍、妄想性障碍、短期精神障碍、共有型精神障碍、双相型障碍或双相型障碍中的躁狂症。

67.根据实施例66所述使用的无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐或实施例1-9或26-42或59的任何组合物，其中，所述涉及精神病症状的疾病是精神分裂症，包括难治性精神分裂症。

68.根据实施例67所述使用的无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐或实施例1-9或26-42或59的任何组合物，其中，所述涉及精神病症状的疾病是难治性精神分裂症。

69.根据实施例65所述使用的无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐或实施例1-9或26-42或59的任何组合物，其中，所述化合物或组合物与一种或多种选自由以下组成的组的其他化合物组合给药：舍吲哚、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齐拉西酮和奥沙奈坦。

70.一种用于治疗精神病、其他涉及精神病症状的疾病、精神病障碍或表现出精神病症状的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐或实施例1-9或26-42或59的任何组合物给药至有需要的患者。

71.根据实施例70所述的方法，其中，所述精神病或涉及精神病症状的疾病是精神分裂症，包括难治性精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感障碍、妄想性障碍、短期精神障碍、共有型精神障碍、双相型障碍或双相型障碍中的躁狂症。

72.根据实施例71所述的方法，其中，所述涉及精神病症状的疾病是精神分裂症，包括难治性精神分裂症。

73.根据实施例72所述的方法，其中，所述涉及精神病症状的疾病是难治性精神分裂症。

将认识到，本文披露的任何实施例的一个或多个特征可以在本发明的范围内被组合和/或重新排列以产生也在本发明的范围内的其他的实施例。

仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本文所述的本发明的特定实施例的许多等同形式。此类等同形式旨在落入本发明的范围内。

本发明通过以下非限制性实例进一步描述。

实验部分

以下提供的实例用于帮助对本发明的更完整的理解。以下实例说明了制造和实践本发明的示例性模式。然而，本发明的范围不限于这些实例中披露的具体实施方式，这些实例仅出于说明的目的，因为可以利用替代方法来获得相似的结果。

无定形的具有式(I)的化合物和无定形的具有式(I)的化合物的盐的表征：

实例1-确定玻璃化转变温度

如本申请的说明书中所述，通常认识到，玻璃化转变温度可以估计为结晶材料的熔化温度的2/3(以开尔文为单位测量)。从图1的DSC热分析图(左)可以看出，化合物(Ia)的结晶碱具有约60℃的吸热峰，其对应于晶体的熔化。基于化合物(Ia)的结晶碱的熔化温度，该化合物的无定形形式的计算的玻璃化转变温度因此为2/3*(60℃+273)＝222K或-51℃。然而，当确定化合物(Ia)的无定形碱的实际Tg时，发现相应的热分析图示出约5℃的热容变化，其对应于玻璃化转变(图2-左)。这意味着该无定形形式的实际测量的Tg为约5℃，而不是使用比曼法则计算的-51℃。

用化合物(Ia)的氢富马酸盐进行了类似的实验。在此，计算的Tg是基于观察到的约203℃的吸热峰，其对应于晶体的熔化(图1-右)。因此，计算的Tg为2/3*(203℃+273)＝317K或44℃。无定形形式的热分析图示于图2中(右)并且描绘了约66℃的热容变化，其对应于玻璃化转变。这意味着化合物(Ia)的无定形氢富马酸盐的实际测量的Tg为约66℃，而不是所计算的44℃。

如图2所示，所测试的无定形材料在加热时均未重结晶，但仍保持无定形。这表明无定形碱以及富马酸盐在玻璃化转变以上不易重结晶，这表明非常稳定的无定形形式。

实例2-X射线粉末衍射(XRPD)

X射线粉末衍射图是在PANalytical X’Pert PRO X射线衍射仪上使用CuK_α1辐射

测量的。使用X’celerator检测器在2θ范围3-40°的反射模式下测量样品。(参见图3、4和5)。

图4显示了属于结晶和无定形形式的化合物(Ia)的碱和氢富马酸盐的XRPD衍射图。对于该实验，通过熔融淬火制备无定形形式，并且该技术在实例5中详细描述。结晶形式的化合物(Ia)的碱的衍射图在约4.9、10.0、15.4、17.7和19.1°2θ处示出尖锐且明确限定的布拉格峰，其是结晶α-形式的特征。相反，在熔融淬火后记录的衍射图案示出无布拉格峰的扩散晕，其是无定形材料的特征(图4-左)。

结晶形式的化合物(Ia)的氢富马酸盐的衍射图在约8.1、10.5、18.9和22.0°2θ处示出尖锐且明确限定的布拉格峰，其是结晶α-形式的特征，而在熔融淬火后记录的衍射图案示出无布拉格峰的扩散晕，其是无定形材料的特征(图4-右)。

实例3-差示扫描量热法(DSC)

根据实例9中给出的分析的目的，使用不同的扫描程序。在所有DSC实验中，将2-5mg样品装入带有穿孔盖的Tzero铝密封锅中，并且在50mL/min的干燥氮气吹扫下进行测量。

在化合物(Ia)的碱上确定的熔点和玻璃化转变：将2-3mg的样品装入带有穿孔盖的Tzero铝密封锅中，并且以1℃/min加热至80℃(给出熔点)，保持恒温2min，在-50℃下平衡，并且以10℃/min加热至110℃(给出所形成的无定形固体的玻璃化转变)。

化合物(Ia)的氢富马酸盐的熔点和玻璃化转变：将样品以1℃/min加热至210℃(给出熔点)，保持恒温2min，在-50℃下平衡，并且以10℃/min加热至230℃(给出所形成的无定形固体的玻璃化转变)。

实例4-物理稳定性

使用XRPD分析化合物(Ia)的无定形碱和富马酸盐，以确定这些固体形式的物理稳定性。通过类似于图3的扩散晕XRPD图案确认了基本上无定形固体形式的存在，其是固体无定形形式的特征。

制备后立即分析无定形固体的短期物理稳定性；通过每2小时交替测量，通过XRPD连续分析样品96个小时。然后通过在环境条件下储存无定形固体并且在1、4和9周以及5、8和12个月后通过XRPD分析它们来评估长期稳定性。如图3所示，XRPD的特征图案确认了富马酸盐在所有时间点上基本为无定形固体，并且5个月后游离碱结晶的迹象较弱。

用于获得无定形的具有式(I)的化合物和无定形的具有式(I)的化合物的盐的方法：

实例5-熔融淬火

由于化合物(I)的无定形形式的计算的Tg低，因此预期使用基于纯晶体熔点的常规技术不可能生产无定形固体；例如熔融淬火。然而，尽管计算的Tg低，但是仍可以通过熔融淬火产生非常稳定的无定形形式，这在图3和图4的XRPD衍射图中可以看出。

由相应的结晶形式制备化合物(Ia)的无定形碱和无定形氢富马酸盐；将约5mg的结晶固体置于XRPD板的中心或DSC锅中，并且在电子炉中加热至比纯晶体的熔化温度(对于化合物(Ia)的碱为65℃，并且对于氢富马酸盐为210℃)高约5℃持续5min。随后，将熔体从炉中移出。如上所述，使用XRPD和DSC表征所得的无定形固体(图1、2、3、4和5)。

实例6-球磨

将约500mg的化合物(Ia)的结晶碱和结晶氢富马酸盐称入到两个单独的25mL不锈钢研磨罐中，每个研磨罐含有两个12mm不锈钢球轴承，并且使用来自莱驰公司(Retsch)的混合研磨机MM 400在30Hz下对富马酸盐研磨总共15min，而对碱研磨30min。使用XRPD表征所得的固体(图5)。

球磨结晶氢富马酸盐后记录的衍射图案示出无布拉格峰的扩散晕，其是无定形材料的特征(图5-右)。这表明可以使用机械活化制备方法来生产无定形形式的化合物(Ia)的氢富马酸盐。

相比之下，球磨后化合物(Ia)的碱的XRPD衍射图示出类似于固体形式的α-形式的布拉格峰图案，这表明材料在球磨过程中没有完全无定形化(图5-左)。这表明球磨不是用于制备化合物(Ia)的无定形形式的碱的最佳方法。

实例7-喷雾干燥

通过将500mg材料溶解在25ml甲醇中，制备20mg/ml的化合物(Ia)的结晶碱和结晶氢富马酸盐的两种单独溶液。使用来自ProCepT的开环4M8-TriX喷雾干燥器，以空气作为干燥气体对溶液进行喷雾干燥。过程设置如下：进气温度为75℃，进气体积为0.50m³/min，泵速为50％，并且喷嘴空气为20L/min。然后收集所得的喷雾干燥的粉末，并且使用XRPD分析(图5)。

实例8-冷冻干燥

分别使用叔丁醇(TBA)和乙腈:水(50:50v/v)制备50mg/ml的化合物(Ia)的结晶碱和结晶氢富马酸盐的两种单独的10ml溶液。TBA、乙腈和水由于其高的冷冻温度、低的毒性和高的蒸气压而特别适合于冷冻干燥。但是，由于TBA的熔点相对较高，为约26℃，因此需要加热以将固体溶解在溶剂中。因此，在Variomag加热的磁力搅拌器中，在40℃和300rpm下在搅拌下制备溶液。当形成澄清溶液时，将200μl移液到零背景(0-BG)XRPD硅胶板(相当于10mg化合物(Ia))的中心，并且置于含有干冰的聚苯乙烯泡沫塑料盒中，直到样品达到约-80℃的温度。然后，通过将冷冻的XRPD板放在干燥室中并且打开阀门以产生真空，将样品在来自Drawell Scientific的DW1,0-110冷冻干燥机中冷冻干燥。当所有溶剂都升华并且腔室内的压力已达到约3·10^-3mbar时，通过缓慢打开阀门并让空气进入干燥室并且关闭真空泵来终止冷冻干燥过程，并且在排出管下放置容器以收集溶剂。然后收集所得的冷冻干燥的粉末，并且使用XRPD分析(图5)。

喷雾干燥和冷冻干燥后记录的衍射图案示出无布拉格峰的扩散晕，其是无定形材料的特征。这表明可以使用基于溶剂的制备方法来生产无定形形式的具有式(I)的化合物。

结晶抑制剂：

实例9-包含聚合物和共聚物以及具有式(I)的化合物的无定形固体分散体

制备比例为90％:10％或85％:15％(w/w)的化合物(Ia)的结晶固体形式和各种聚合物或共聚物混合物。通过DSC热分析图分析混合物的熔点。这种分析将证实聚合物和共聚物稳定无定形的具有式(I)的化合物的能力。如图6的热分析图所示，与化合物(Ia)的结晶形式相比，所有混合物均表现出一定程度的熔点降低。化合物(Ia)的结晶碱具有一个熔化峰(起始为约60℃)，其是结晶α-形式的特征。在与10％(w/w)的平均分子量为280.000Da的阴离子甲基丙烯酸酯共聚物(

FS100)、聚乙烯基己内酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物

和比例为约2:1:1的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯(

EPO)混合后，固体的起始熔化分别降低至58.9、58.8和58.5℃(图6-左)。

化合物(Ia)的结晶氢富马酸盐的热分析图示出一个熔化峰(起始为约203℃)，其是结晶α-形式的特征。在与15％(w/w)的乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素(AQOAT AS MF)、羟丙基甲基纤维素(

603)、平均分子量为280.000Da的阴离子甲基丙烯酸酯共聚物(

FS100)、聚乙烯基己内酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物

、VP/VA；N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的60:40线性无规共聚物(Plasdone^TM S-630)、比例为约2:1:1的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯(

EPO)和聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone^TM K12)混合后，药物的起始熔化分别降低至201.4、201.4、201.0、199.7、198.6、196.0和195.2℃(图6-右)。

因此，聚乙烯基己内酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物

EPO)非常特别适合于稳定化合物(Ia)的无定形碱。类似地，比例为约2:1:1的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯(

EPO)和聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone^TM K12)非常特别适合于稳定化合物(Ia)的无定形氢富马酸盐，然而，所有示例性聚合物均示出潜在的用作无定形的具有式(I)的化合物或无定形的具有式(I)的化合物的盐的结晶抑制剂的作用。

还测定了具有式(I)的化合物在各种聚合物中的负载量：

将化合物(I)的结晶碱或氢富马酸盐和各种聚合物或共聚物(聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone^TM K12 and Plasdone^TM K25)，VP/VA共聚物(N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的60:40线性无规共聚物；Plasdone^TM S-630)和比例为约2:1:1的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯(

EPO))按以下比例混合；在聚合物中的70％、75％、80％、85％、90％和95％(w/w)的结晶固体形式。将所得的混合物转移到研钵中，随后使用研杵(pistil)充分研磨。

聚合物的负载量评价利用DSC热分析图。再次，考虑熔点降低，因为它是药物-聚合物溶解度的直接量度。通过此分析，可以通过使用弗洛里-哈金斯(Flory-Huggins)模型外推高温下不同组分的熔点来预测室温下的药物-聚合物溶解度：

其中ΔHm和Tm分别是化合物(I)的结晶形式的熔化焓和熔化温度。R是气体常数，λ是聚合物与药物的摩尔体积比，χ是弗洛里-哈金斯相互作用参数，T是进行测量的温度，并且v_药物是聚合物中化合物(I)的结晶形式的体积分数。因此，通过绘制混合物中结晶形式的起始熔化(T)和体积分数(v_药物)，可以计算平均拟合参数χ，并且通过弗洛里-哈金斯模型外推至T＝25℃，可以预测药物-聚合物在室温下的溶解度。

关于化合物(Ia)在各种聚合物中的负载量，获得了以下结果：

表1：

实例10-包含介孔二氧化硅和具有式(I)的化合物的吸附组合物

介孔二氧化硅颗粒中的纳米孔对成核和晶体生长具有尺寸限制作用。因此，将药物负载到这些孔中可以防止无定形体系中的结晶。为了获得热力学稳定的体系，应避免混合物中的药物超载，并且因此确定最大负载量至关重要。在以下实验中使用了各种介孔二氧化硅：无水二氧化硅(

300)和SiO₂(

SLC 500和

72FP)。

将具有式(Ia)的化合物与介孔二氧化硅以80％的化合物(Ia)和20％的二氧化硅的比例(w/w)混合。将混合物转移到研钵中，随后使用研杵充分研磨。在将约5mg的样品粉末装入到带有穿孔盖的Tzero铝密封锅中并且在110℃下(对于含有化合物(Ia)的碱的混合物)或210℃下(对于含有化合物(Ia)的富马酸盐的混合物)退火2min并且冷却至-50℃的加热-冷却-加热程序之后，确定纯化合物(Ia)固体和化合物(I)-二氧化硅物理混合物在玻璃化转变温度(Tg)上的热容变化(ΔCp)。淬灭后，在50mL/min的干燥氮气吹扫下，将样品以20℃/min的速率升至90℃或230℃。

通过将线性趋势外推至零ΔCp来确定化合物(Ia)在介孔二氧化硅中的最大负载量。这代表达到最大负载量的点。化合物(Ia)在三种二氧化硅中的负载量如下：

表2：