RU2598378C2 - Кристаллические формы iii и iv n-бензоилстауроспорина - Google Patents

Кристаллические формы iii и iv n-бензоилстауроспорина Download PDF

Info

Publication number
RU2598378C2
RU2598378C2 RU2012127085/04A RU2012127085A RU2598378C2 RU 2598378 C2 RU2598378 C2 RU 2598378C2 RU 2012127085/04 A RU2012127085/04 A RU 2012127085/04A RU 2012127085 A RU2012127085 A RU 2012127085A RU 2598378 C2 RU2598378 C2 RU 2598378C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
crystalline form
benzoylstaurosporine
form iii
crystalline
iii
Prior art date
Application number
RU2012127085/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012127085A (ru
Inventor
ТХАКУР Ранджит
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2012127085A publication Critical patent/RU2012127085A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2598378C2 publication Critical patent/RU2598378C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к кристаллической форме III и кристаллической форме IV N-бензоилстауроспорина (мидостаурина), фармацевтической композиции на их основе для лечения лейкозов, острого миелобластного лейкоза, миелодиспластических синдромов и мастоцитоза и их применению для получения фармацевтической композиции путем экструзии из расплава. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 ил., 2 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам N-бензоилстауроспорина и способу получения этих кристаллических форм.
Протеинкиназа С, для которой ниже используется аббревиатура РКС, является одним из ключевых ферментов путем передачи клеточных сигналов и играет важную роль в регулировании пролиферации и дифференциации клеток. РКС относится к семейству серин/треонинкиназ.
Идентифицированы не менее 12 изоформ РКС и на основании структуры и требованиям, предъявляемым к субстратам, их обычно разделяют на 3 группы. При клинических исследованиях, посвященных изучению влияния ингибитора РКС412 протеинтирозинкиназы на страдающих ОМЛ (острый миелолейкоз) пациентов, у которых имеются мутации в белке FLT3, получены многообещающие результаты.
Мидостаурин представляет собой N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-гексагидро-10-метокси-9-метил-1-оксо-9,13-эпокси-1Н,9Н-дииндоло[1,2,3-gh:3',2',1'-1m]пирроло[3,4-j][1,7]бензодиазонин-11-ил]-N-метилбензамид, описывающийся следующей формулой:
Figure 00000001
Мидостаурин [международное непатентованное название] также известен, как N-бензоилстауроспорин или РКС412.
N-бензоилстауроспорин является производным природного алкалоида стауроспорина и описан в Европейском патенте №0296110, патенте U.S. №5093330.
В WO 2006/048296 раскрыта кристаллическая форма II N-бензоилстауроспорина. Как показано в WO 2008/021347, температура плавления этого соединения равна примерно 260°С.
Многие плохо растворимые в воде терапевтические соединения, такие как N-бензоилстауроспорин, существуют в физическом состоянии, которое является высококристаллическим. Кроме того, такие высококристаллические терапевтические соединения часто обладают высокими температурами плавления. Таким образом, представляет интерес получение N-бензоилстауроспорина в состоянии, которое обеспечивает и более высокую растворимость, и более высокую скорость растворения терапевтического соединения, что улучшает биологическую доступность лекарственного средства.
Особый интерес представляет экструзия из расплава, для которой используется двушнековый экструдер, обеспечивающий объединение терапевтического соединения с инертным носителем с образованием твердой дисперсии, обладающей улучшенными растворимостью и скоростью растворения. Обычно двушнековый экструдер нагревают для облегчения смешивания терапевтического соединения с носителем.
Как отмечено выше, известные до настоящего времени кристаллические формы N-бензоилстауроспорина обладают довольно высокими температурами плавления. Кроме того, температуры плавления этих полиморфных форм близки к температуре разложения N-бензоилстауроспорина, что делает затруднительным их применение при экструзии из расплава для получения фармацевтических композиций.
Таким образом, с учетом указанных выше недостатков объектом настоящего изобретения является получение кристаллического N-бензоилстауроспорин в форме, которая применима для получения фармацевтических композиций экструзией из расплава. В частности, новая кристаллическая форма N-бензоилстауроспорина сводит к минимуму опасность разложения при экструзии из расплава.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 приведены рентгенограммы кристаллической формы III N-бензоилстауроспорина.
На фиг.2 приведены рентгенограммы кристаллической формы III N-бензоилстауроспорина и кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина, раскрытых в WO 2006/048296 (сверху III, снизу кристаллическая форма II).
На фиг.3 приведены рентгенограммы кристаллической формы IV N-бензоилстауроспорина.
На фиг.4 приведены рентгенограммы кристаллической формы IV N-бензоилстауроспорина и кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина, раскрытых в WO 2006/048296.
В соответствии с первым объектом эта задача решена путем получения первой кристаллической формы N-бензоилстауроспорина (ниже называющейся кристаллической формой III), которая обладает рентгеновскими пиками, расположенными при углах дифракции 2-тета, равных 5,3, 6,9, 7,9, 15,9±0,2°. Рентгенограмму снимают для порошкообразного образца с использованием излучения Cu Ka (излучение Ka1, длина волны λ=1,54060 А).
Кристаллическая форма III N-бензоилстауроспорина обладает температурой плавления, которая значительно ниже температур плавления кристаллических модификаций N-бензоилстауроспорин, описанных в предшествующем уровне техники. Другими словами, для кристаллической формы III температура разложения значительно выше температуры плавления. Таким образом, тщательное смешивание кристаллической формы III с фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями при экструзии из расплава можно провести при более низкой температуре и при одновременном уменьшении опасности разложения.
Предпочтительно, если кристаллическая форма III дополнительно обладает рентгеновскими пиками, расположенными при углах дифракции 2-тета, равных 5,3, 6,9, 7,9, 13,7, 15,9, 18,7, 20,1±0,2°.
Еще более предпочтительно, если кристаллическая форма III бензоилстауроспорина обладает рентгенограммой с дифракционными пиками, приведенными ниже в таблице 1.
Таблица 1
Положение пика 26 (градусы) Межплоскостное расстояние (А) Относительная интенсивность (%)
5,3 16,69 средняя
6,9 12,88 высокая
7,9 11,16 средняя
8,7 10,15 средняя
9,5 9,34 средняя
10,1 8,75 средняя
11,2 7,91 низкая
12,1 7,34 средняя
13,7 6,46 средняя
14,0 6,31 средняя
15,9 5,57 средняя
17,6 5,04 средняя
18,7 4,73 средняя
20,1 4,41 средняя
21,4 4,14 низкая
23,1 3,85 низкая
23,8 3,74 низкая
25,0 3,57 низкая
26,0 3,43 низкая
Как известно специалисту в данной области техники, значения межплоскостных расстояний можно рассчитать по закону Брэгга.
Относительные интенсивности определяли путем сопоставления высот пиков. Относительные интенсивности для разны образцов могут быть различными вследствие так называемого ориентационного эффекта.
В предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма III N-бензоилстауроспорина обладает в основном такой же рентгенограммой, как приведенная на фиг.1.
На фиг.2 приведены рентгенограммы кристаллической формы III, предлагаемой в настоящем изобретении, и кристаллической формы II, раскрытой в WO 2006/048296.
Предпочтительно, если кристаллическая форма III обладает температурой плавления Tm, измеренной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), равной 206±10°С.
Кристаллическая форма III разлагается при температуре выше 270°С, если ее нагревают в атмосфере азота со скоростью, равной 20 K/мин.
Кристаллическая форма III содержит примерно 3,2% остаточных растворителей или воды, которые выпариваются при нагревании до температуры, равной примерно 11°С.
В настоящем изобретении термин "сольват" следует понимать в его общепринятом значении, т.е. как вещество, содержащее молекулы растворителя, которые включены в кристаллическую структуру "хозяина" (в данном случае N-бензоилстауроспорина).
В соответствии со вторым объектом эта задача решена путем получения второй кристаллической формы N-бензоилстауроспорина (ниже называющейся кристаллической формой IV), которая обладает рентгеновскими пиками, расположенными при углах дифракции 2-тета, равных 10,0, 12,0, 15,8±0,2°.
Рентгенограмму снимают для порошкообразного образца с использованием излучения Cu Ka (излучение Ka1, длина волны λ=1,54060 Å).
Как и кристаллическая форма III, кристаллическая форма IV N-бензоилстауроспорина обладает температурой плавления, которая значительно ниже, чем температуры плавления кристаллических модификаций N-бензоилстауроспорина, описанных в предшествующем уровне техники. Другими словами, у кристаллической формы IV, температура разложения значительно выше температуры плавления.
Тщательное смешивание кристаллической формы IV с фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями при экструзии из расплава можно провести при более низкой температуре и при одновременном уменьшении опасности разложения.
Предпочтительно, если кристаллическая форма IV дополнительно обладает рентгеновскими пиками, расположенными при углах дифракции 2-тета, равных 7,9, 10,0, 12,0, 12,9, 13,5, 15,8, 17,8±0,2°.
Еще более предпочтительно, если кристаллическая форма IV бензоилстауроспорина обладает рентгенограммой с дифракционными пиками, приведенными ниже в таблице 2.
Таблица 2
Положение пика 20 (градусы) Межплоскостное расстояние (А) Относительная интенсивность (%)
6,5 13,61 низкая
7,9 11,19 высокая
10,0 8,81 низкая
12,0 7,39 средняя
12,9 6,84 средняя
13,5 6,53 средняя
15,8 5,62 средняя
17,6 5,05 средняя
Как известно специалисту в данной области техники, значения межплоскостных расстояний можно рассчитать по закону Брэгга.
Относительные интенсивности определяли путем сопоставления высот пиков. Относительные интенсивности для разны образцов могут быть различными вследствие так называемого ориентационного эффекта.
В предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма IV N-бензоилстауроспорина обладает в основном такой же рентгенограммой, как приведенная на фиг.3.
На фиг.4 приведены рентгенограммы кристаллической формы IV, предлагаемой в настоящем изобретении, и кристаллической формы II, раскрытой в WO 2006/048296.
Предпочтительно, кристаллическая форма IV обладает температурой плавления Тт, измеренной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), равной 215±10°С.
Кристаллическая форма IV разлагается при температуре, равной примерно 270°С, если ее нагревают в атмосфере азота со скоростью, равной 20 K/мин.
Кристаллическая форма III содержит 6,2% остаточных растворителей или воды, которые выпариваются при нагревании до температуры, равной примерно 91°С.
В настоящем изобретении термин "сольват" следует понимать в его общепринятом значении, т.е. как вещество, содержащее молекулы растворителя, которые включены в кристаллическую структуру "хозяина" (в данном случае N-бензоилстауроспорина).
Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллического N-бензоилстауроспорина, например кристаллической формы III или кристаллической формы IV, включающему следующие стадии:
(i) приготовление в сосуде для кристаллизации раствора N-бензоилстауроспорина в ацетонитриле или тетрагидрофуране;
(ii) добавление сжатого диоксида углерода к раствору, находящемуся в сосуде для кристаллизации, при температуре проведения способа Тр, и
(iii) извлечение осадившегося кристаллического N-бензоилстауроспорина из сосуда для кристаллизации.
Сосудом для кристаллизации может быть любой сосуд или контейнер, который можно использовать при повышенном давлении. Он может быть частью другого сосуда (сосуда высокого давления), который специально предназначен для эксплуатации при повышенном давлении. Однако такие сосуды известны специалисту в данной области техники.
Предпочтительно, если концентрация N-бензоилстауроспорина в растворе, полученном на стадии (i), при температуре проведения способа Тр равна от 1 до 50 мг/мл, более предпочтительно от 5 до 20 мг/мл.
Предпочтительно, если аморфный N-бензоилстауроспорин растворяют в тетрагидрофуране с получением раствора для стадии (i). Получение аморфного N-бензоилстауроспорин описано, например, в WO 2006/048296. Однако также можно использовать другие известные формы N-бензоилстауроспорина, например кристаллические формы, раскрытые в WO 2006/048296.
На стадии (ii) в раствор N-бензоилстауроспорина в ТГФ (тетрагидрофуран) вводят сжатый диоксид углерода. В настоящем изобретении термин "сжатый" означает любой диоксид углерода, находящийся под давлением выше атмосферного. Предпочтительно, если давление, под которым находится сжатый диоксид углерода, находится в диапазоне от 6 до 12 МПа, более предпочтительно от 7 до 9 МПа. Более предпочтительно, если сжатый диоксид углерода находится в надкритическом состоянии. В настоящем изобретении термин "надкритический" следует понимать в общепринятом значении, т.е. он означает диоксид углерода, находящийся при температуре и давлении выше критической точки.
В способе, предлагаемый в настоящем изобретении, сжатый диоксид углерода, предпочтительно, если надкритический диоксид углерода действует, как антирастворитель для растворенного вещества (т.е. N-бензоилстауроспорина), которое сначала солюбилизировано в растворителе-ТГФ. Раствор, полученный на стадии (i), расширяют путем добавления сжатого диоксида углерода. Вследствие объемного расширения раствора, растворимость N-бензоилстауроспорина в ТГФ уменьшается.
Такой тип технологии также называется перекристаллизацией ГАР (газ-антирастворитель). Общая информация о перекристаллизации ГАР приведена, например, в публикациях Ind. Eng. Chem. Res. 2000, 39, pp.2260-2268, M. Muller et al.; и J. of Supercritical Fluids, 27 (2003), pp.195-203, M. Mazzotti et al.
Предпочтительно, если образование кристаллической формы III или кристаллической формы IV регулируется путем выбора надлежащих температуры и давления.
В предпочтительном варианте осуществления получения кристаллической формы III температура проведения способа Тр на стадии (ii) находится в диапазоне от 20 до 60°С, более предпочтительно от 23 до 45°С, так чтобы после добавления сжатого диоксида углерода получить осажденный кристаллический N-бензоилстауроспорин в кристаллической форме III.
В предпочтительном варианте осуществления получения кристаллической формы IV температура проведения способа Тр на стадии (ii) находится в диапазоне от 20 до 60°С, более предпочтительно от 23 до 45°С, так чтобы после добавления сжатого диоксида углерода получить осажденный кристаллический N-бензоилстауроспорин в кристаллической форме IV.
Предпочтительно, если сжатый диоксид углерода добавляют к раствору при скорости потока, находящейся в диапазоне от 1 до 20 мл/мин, более предпочтительно от 1 до 5 мл/мин.
В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, может быть предпочтительно после осаждения кристаллического N-бензоилстауроспорина открывать выходной клапан сосуда для кристаллизации, сосуд для кристаллизации продуть диоксидом углерода и затем сбросить давление, так чтобы кристаллический N-бензоилстауроспорин выводился из сосуда для кристаллизации.
Стадию продувки предпочтительно проводить в течение достаточного периода времени, так чтобы получить не содержащую растворителя, более предпочтительно не содержащую сольвата кристаллическую форму N-бензоилстауроспорина.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму III N-бензоилстауроспорина, описанную выше, и/или кристаллическую форму IV N-бензоилстауроспорина, описанную выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.
Для перорального введения предпочтительно используют таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активное вещество совместно с разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицерином, и/или смазывающими веществами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой или ее солями, обычно стеаратом магния или кальция, и/или полиэтиленгликолем. Таблетки также могут содержать связующие, например алюмосиликат магния, крахмалы, обычно кукурузный, пшеничный или рисовый крахмал, желатин, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон, и, если это необходимо, разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее соли, обычно альгинат натрия, и/или шипучие смеси, или адсорбенты, окрашивающие агенты, вкусовые добавки и подсластители.
Если фармацевтическую композицию получают способом, который включает стадию экструзии из расплава, она предпочтительно содержит фармацевтически приемлемый матричный полимер, в котором диспергировано терапевтическое соединение. Предпочтительные типы полимеров включают, но не ограничиваются только ими, растворимые в воде, набухающие в воде, нерастворимые в воде полимеры и их комбинации.
Примеры полимеров включают, но не ограничиваются только ими:
гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, например гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона (например, поливинилпирролидона), сополимеры N-винилпирролидона и винилацетата или винилпропионата;
сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы (например, метилцеллюлоза и этилцеллюлоза), гидроксиалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиалкилалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), фталаты целлюлозы (например, ацетат-фталат целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы) и сукцинаты целлюлозы (например, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы);
высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;
полиакрилаты и полиметакрилаты (например, сополимеры метакриловая кислота/этилакрилат, сополимеры метакриловая кислота/метилметакрилат, сополимеры бутилметакрилат/2- диметиламиноэтилметакрилат, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты)); полиакриламиды;
полимеры винилацетата, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат; поливиниловый спирт; и
олиго- и полисахариды, такие как каррагенаны, галактоманнаны и ксантановая камедь, или смеси двух или большего количества из них.
Фармацевтическая композиция, определенная выше, предпочтительно предназначена для лечения различных заболеваний, предпочтительно рака или опухолей, например, лейкозов, например, острого миелобластного лейкоза, например миелодиспластических синдромов, например, мастоцитоза, воспалительных заболеваний, бактериальных заболеваний и артериосклероза и различных заболеваний сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы.
Другим объектом настоящего изобретения является применение кристаллической формы III и/или кристаллической формы IV N-бензоилстауроспорина для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения различных заболеваний, предпочтительно рака или опухолей, например, лейкозов, например, острого миелобластного лейкоза, например, миелодиспластических синдромов, например, мастоцитоза, воспалительных заболеваний, бактериальных заболеваний и артериосклероза и различных заболеваний сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы.
Другим объектом настоящего изобретения является применение кристаллической формы III N-бензоилстауроспорина, описанной выше, и/или кристаллической формы IV N-бензоилстауроспорина, описанной выше, для получения фармацевтической композиции путем экструзии из расплава.
Ниже настоящее изобретение подробнее описано с помощью примеров.
Примеры
Методики исследований
Рентгенография
Рентгенограммы кристаллических форм III и IV снимали с помощью дифрактометра Bruker D8 с использованием излучения Cu Kal.
Температура плавления
Температуру плавления определяли с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с использованием прибора Mettler DSC822e при скорости нагрева, равной 10 K/мин, и массе образца, равной 2-3 мг.
Пример 1
В примере 1 кристаллическую форму III N-бензоилстауроспорина получали перекристаллизацией ГАР. Рентгенограмма кристаллической формы III приведена на фиг.1 и рентгенограмма кристаллической формы III и кристаллической формы II, раскрытой в WO 2006/048296, приведена на фиг.2.
Пример 2
В примере 2 кристаллическую форму IV N-бензоилстауроспорина получали перекристаллизацией ГАР. Рентгенограмма кристаллической формы IV приведена на фиг.3 и рентгенограмма кристаллической формы IV и кристаллической формы II, раскрытой в WO 2006/048296, приведена на фиг.4.

Claims (6)

1. Кристаллическая форма III N-бензоилстауроспорина, которая обладает рентгеновскими пиками, измеренными при длине волны, равной 1,54060 Ǻ, расположенными при углах дифракции 2-тета, равных 5,3, 6,9, 7,9, 15,9 ± 0,2°.
2. Кристаллическая форма III по п. 1, которая дополнительно обладает рентгеновскими пиками, измеренными при длине волны, равной 1,54060 Ǻ, расположенными при углах дифракции 2-тета, равных 5,3, 6,9, 7,9, 13,7, 15,9, 18,7, 20,1 ± 0,2°.
3. Кристаллическая форма IV N-бензоилстауроспорина, которая обладает рентгеновскими пиками, измеренными при длине волны, равной 1,54060 Ǻ, расположенными при углах дифракции 2-тета, равных 10,0, 12,0, 15,8 ± 0,2°.
4. Кристаллическая форма IV по п. 3, которая дополнительно обладает рентгеновскими пиками, измеренными при длине волны, равной 1,54060 Ǻ, расположенными при углах дифракции 2-тета, равных 7,9, 10,0, 12,0, 12,9, 13,5, 15,8, 17,8 ± 0,2°.
5. Фармацевтическая композиция для лечения лейкозов, острого миелобластного лейкоза, миелодиспластических синдромов и мастоцитоза, содержащая кристаллическую форму III N-бензоилстауроспорина по одному из пп. 1 и 2 и/или кристаллическую форму IV N-бензоилстауроспорина по одному из пп. 3 и 4 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.
6. Применение кристаллической формы III N-бензоилстауроспорина по одному из пп. 1 и 2 и/или кристаллической формы IV N-бензоилстауроспорина по одному из пп. 3 и 4 для получения фармацевтической композиции путем экструзии из расплава.
RU2012127085/04A 2009-11-30 2010-11-29 Кристаллические формы iii и iv n-бензоилстауроспорина RU2598378C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09177490A EP2327706A1 (en) 2009-11-30 2009-11-30 Polymorphous forms III and IV of N-benzoyl-staurosporine
EP09177490.1 2009-11-30
PCT/EP2010/068359 WO2011064355A1 (en) 2009-11-30 2010-11-29 Polymorphous forms iii and iv of n-benzoyl staurosporine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012127085A RU2012127085A (ru) 2014-01-10
RU2598378C2 true RU2598378C2 (ru) 2016-09-27

Family

ID=42111903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012127085/04A RU2598378C2 (ru) 2009-11-30 2010-11-29 Кристаллические формы iii и iv n-бензоилстауроспорина

Country Status (11)

Country Link
US (2) US9150589B2 (ru)
EP (2) EP2327706A1 (ru)
JP (2) JP2013512230A (ru)
KR (1) KR20120101698A (ru)
CN (2) CN102639538A (ru)
AU (1) AU2010323071B2 (ru)
BR (1) BR112012013001A2 (ru)
CA (1) CA2780970C (ru)
MX (2) MX340946B (ru)
RU (1) RU2598378C2 (ru)
WO (1) WO2011064355A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5546860B2 (ja) * 2006-08-16 2014-07-09 ノバルティス アーゲー 高結晶性治療化合物の固体分散体を製造するための方法
WO2018165071A1 (en) 2017-03-06 2018-09-13 Teva Pharmaceutical Works Ltd. Solid state forms of midostaurin
IT201900004729A1 (it) 2019-03-29 2020-09-29 Procos Spa Processo per la preparazione di midostaurina ad elevato grado di purezza
CN111393454A (zh) * 2020-05-07 2020-07-10 奥锐特药业(天津)有限公司 米哚妥林的新晶型及其制备方法
CN112812129A (zh) * 2020-12-31 2021-05-18 浙江海正药业股份有限公司 米哚妥林的新晶型及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005089718A2 (en) * 2004-03-23 2005-09-29 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
WO2006048296A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Novartis Ag Organic compounds
WO2008021347A2 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 Novartis Ag Method for making solid dispersions of highly crystalline therapeutic compounds
RU2337692C2 (ru) * 2001-10-30 2008-11-10 Новартис Аг Производные стауроспорина в качестве ингибиторов активности рецепторной тирозинкиназы flt3

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
IL86632A0 (en) * 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
JPH05247055A (ja) * 1992-03-03 1993-09-24 Meiji Seika Kaisha Ltd スタウロスポリン誘導体及びそれを含有する抗腫瘍効果増強剤
GB0406515D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Novartis Ag Organic compounds
CN101048416A (zh) * 2004-11-05 2007-10-03 诺瓦提斯公司 有机化合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2337692C2 (ru) * 2001-10-30 2008-11-10 Новартис Аг Производные стауроспорина в качестве ингибиторов активности рецепторной тирозинкиназы flt3
WO2005089718A2 (en) * 2004-03-23 2005-09-29 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
WO2006048296A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Novartis Ag Organic compounds
WO2008021347A2 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 Novartis Ag Method for making solid dispersions of highly crystalline therapeutic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2780970C (en) 2018-07-10
US20120245160A1 (en) 2012-09-27
MX351177B (es) 2017-10-04
EP2327706A1 (en) 2011-06-01
EP2507246A1 (en) 2012-10-10
CN104211717A (zh) 2014-12-17
WO2011064355A1 (en) 2011-06-03
JP2013512230A (ja) 2013-04-11
CN102639538A (zh) 2012-08-15
US9593130B2 (en) 2017-03-14
RU2012127085A (ru) 2014-01-10
CA2780970A1 (en) 2011-06-03
AU2010323071B2 (en) 2014-11-13
MX2012006181A (es) 2012-06-19
AU2010323071A1 (en) 2012-06-07
MX340946B (es) 2016-08-01
BR112012013001A2 (pt) 2015-09-08
KR20120101698A (ko) 2012-09-14
US9150589B2 (en) 2015-10-06
JP2016104755A (ja) 2016-06-09
US20150368268A1 (en) 2015-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2598378C2 (ru) Кристаллические формы iii и iv n-бензоилстауроспорина
CN111164085B (zh) 瑞博西林的共晶和瑞博西林单琥珀酸盐的共晶、其制备方法、组合物和用途
EP3186252A1 (en) Method of producing palbociclib and pharmaceutical compositions comprising the same
TW201720803A (zh) 唾液酸或其鹽或溶劑合物之晶型
ES2968174T3 (es) Forma en estado sólido de succinato de ribociclib
TW201427956A (zh) Ｍｅｋ抑制劑之製備及包含ｍｅｋ抑制劑之調配物
US10208065B2 (en) Crystalline free bases of C-Met inhibitor or crystalline acid salts thereof, and preparation methods and uses thereof
JP2006008699A (ja) ピリミジンヌクレオシド誘導体の結晶を含有する医薬
CN111777595A (zh) 一种环己烷甲酰胺类化合物的新晶型及其制备方法
KR20240000540A (ko) (s)-n-(3-(2-(((r)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 및 이의 염의 고체 상태 형태
CN114423752A (zh) 吡唑化合物的非吸湿性结晶盐和其药物组合物与用途
KR102531772B1 (ko) Cdk4/6 키나아제 억제제를 타겟팅하는 결정형
AU2002338726B2 (en) Pseudopolymorphic forms of carvedilol
WO2019205812A1 (zh) Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途
EP3048104A1 (en) Amorphous and crystalline forms of idelalisib and process for forming the same
WO2023165501A1 (zh) Azd5305的晶型及其制备方法和用途
WO2022144042A1 (zh) Tas-116的晶型及其制备方法、药物组合物和用途
CN111217807A (zh) 一种达沙替尼无定型及其制备方法
WO2024120438A1 (zh) 一种固体分散体、其制备方法和应用
CA3239792A1 (en) Solid state forms of an fgfr inhibitor
CN110804057A (zh) 替比培南酯氢溴酸盐晶型及其制备方法、药物组合物和制药用途
AU2022407440A1 (en) Solid state forms of an fgfr inhibitor
CN113956245A (zh) 克莱拉尼的晶型及其使用方法