CN113956245A - 克莱拉尼的晶型及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及单苯磺酸1‑[2‑[5‑[(3‑甲基‑3‑氧杂环丁烷基)甲氧基]‑1H‑苯并咪唑‑1‑基]‑8‑喹啉基]‑4‑哌啶胺的新型结晶多晶型物以及用于其制备的方法。本发明进一步涉及包含一种或多种形以及任选地一种或多种适合的药学载体的药物组合物。本发明还涉及使用本发明的结晶多晶型物治疗疾病的方法。

Description

克莱拉尼的晶型及其使用方法
技术领域
本发明涉及单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺的新型多晶型及其制备和纯化的方法。本发明还涉及这样的形式在包含至少一种多晶型的药物组合物中或包含一种基本上纯多晶型的组合物中的用途。
背景技术
化合物1(也称为“苯磺酸克莱拉尼(crenolanib besylate)”)是一种有效且选择性的FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)和血小板来源的生长因子受体(PDGFR)酪氨酸激酶的抑制剂(Lewis,Lewis et al.2009,Smith,Lasater et al.2014)。这些激酶在许多增殖性疾病中突变或异常表达，并且靶向这些激酶的药物剂在治疗此类疾病中取得了一些成功。FLT3通常在急性髓性白血病中突变，并且近年来开发的用于治疗此亚类的药物(包括苯磺酸克莱拉尼)，已获得成功(Wang 2019)。PDGFR在包括实体肿瘤癌症的许多增殖性疾病中突变或异常表达，并且通过PDGFR途径的信号传导在血管生成中起着至关重要的作用，在该过程中，形成新血管以为生长的肿瘤提供营养(Heldin,Lennartsson et al.2017,Tsioumpekou,Cunha et al.2020)。靶向血管生成的试剂切断血液供应，并且有助于抑制肿瘤的生长
Figure BDA0003108545700000011
美国专利No.7,019,147和美国专利No.7,071,337中描述了化合物1及其药学上可接受的盐。美国专利No.7,183,414中描述了制造化合物1的工艺和方法美国专利9,023,880和美国专利No.9,101,624中描述了化合物1及其药学上可接受的盐在治疗增殖性疾患中的用途。
发明内容
本发明基于化合物1的几种新型多晶型的发现。每种多晶型可以通过几种不同的分析方法来唯一鉴定，包括但不限于X射线粉末衍射峰、FT-IR光谱或其组合。本文还详细说明了已鉴定出的新型多晶型的特定生化特点，尤其是它们与多晶型的稳定性、溶解性、吸湿性和其他特点有关。
在一些实施方式中，本发明包括单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺的新型晶型，其中，所述晶型具有包括在衍射角(2Θ±0.2)7.1、14.8和18.3中的一个或多个处的峰的粉末x射线衍射图。在另一方面，该晶型具有在衍射角(2Θ±0.2)7.1、14.8、18.3、24.3和26.9处的额外的峰。在另一方面，该晶型具有在衍射角(2Θ±0.2)7.1、14.8、16.0、17.5、18.2、24.3、25.3和26.9处的额外的峰。在另一方面，该晶型具有在衍射角(2Θ±0.2)7.1、14.8、16.0、16.8、17.5、18.2、19.7、21.4、24.3、25.3和26.9处的额外的峰。在另一方面，所述晶型具有在衍射角(2Θ±0.2)7.1、8.0、9.6、11.4、11.8、13.9、14.5、14.8、15.5、16.0、16.3、16.8、17.5、18.2、18.7、19.3、19.6、19.7、20.0、20.3、20.9、21.4、21.8、22.6、24.3、25.3、25.9、26.9、28.1、29.5、29.9、31.0、32.3、33.4和34.3处的额外的峰。在另一方面，晶型是无水的。在进一步的方面，晶型具有264℃的熔点起点。在另一方面，晶型具有包括在约1479、1271、1185、1033、824、751、728、690、612和564cm-1处的峰的FT-IR光谱。在另一方面，晶型是非吸湿的。在另一方面，晶型在90％RH下具有约0.9％的质量吸收。在进一步的方面，通过偏振光显微术，晶型具有双折射、棒状形态。在另一方面，晶型基本上是纯的。
在其他实施方式中，本发明包括单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺的新型晶型，其中，所述晶型具有包括在衍射角(2Θ±0.2)5.3、18.7和23.0中的一个或多个处的峰的粉末x射线衍射图。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)5.3、12.8、15.5、18.7和23.0处的额外的峰。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)5.3、12.8、15.2、15.5、18.7、23.0和24.2处的额外的峰。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)5.3、12.8、15.2、15.5、17.2、18.7、20.3、23.0、23.5和24.2处的额外的峰。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)3.3、3.5、3.8、5.3、6.1、6.4、8.0、8.5、8.8、8.9、9.6、10.5、11.1、11.5、12.4、12.8、13.1、13.3、13.7、14.0、14.2、14.5、15.9、15.2、15.5、16.2、17.0、17.2、17.6、18.1、18.7、19.3、19.8、20.3、20.9、21.3、22.0、23.0、23.5、23.7、24.2、25.0、25.6、25.8、26.4、26.6、27.4、28.3、28.6、29.1、29.4、30.9、31.5、31.7、31.9、32.0、32.2、32.8、33.8、34.8和39.9处的额外的峰。在另一方面，晶型是半水合物。在另一方面，晶型具有约174℃的熔点起点。在另一方面，晶型具有包括在约1480、1187、1124、1016、821、750、728、693、613和563cm-1处的峰的FT-IR光谱。在另一方面，晶型是微吸湿的。在另一方面，晶型在90％RH下具有约1.5％的质量吸收。在另一方面，通过偏振光显微术，晶型具有高双折射的棒状形态。在另一方面，晶型基本上是纯的。
在其他实施方式中，本发明包括单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺的新型晶型，其中，所述晶型具有包括在衍射角(2Θ±0.2)15.8、19.8和21.7中的一个或多个处的峰的粉末x射线衍射图。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)12.6、15.8、19.8、20.5和21.7处的额外的峰。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)10.1、12.6、15.8、19.8、20.5、21.7、23.2和26.7处的额外的峰。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)7.4、10.1、12.6、15.8、18.5、19.8、20.5、21.7、22.8、23.2和26.7处的额外的峰。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)2.1、3.0、6.3、7.4、7.9、8.7、10.1、12.1、12.6、13.2、13.4、13.9、14.9、15.8、16.3、16.5、16.7、16.9、17.3、17.6、18.5、19.1、19.3、19.8、20.5、20.8、20.9、21.7、22.0、22.4、22.8、22.9、23.2、23.8、24.3、24.5、25.1、25.9、26.1、26.7、27.0、27.4、27.6、28.2、28.9、29.9、30.1、30.6、31.0、31.4和31.9处的额外的峰。在另一方面，晶型是无水的。在另一方面，晶型具有约251℃的熔点起点。在另一方面，晶型具有包括在约1509、1169、1015、954、821、799、749、728、613和562cm-1处的峰的FT-IR光谱。在另一方面，晶型是微吸湿的。在另一方面，晶型在90％RH下具有约1.5％的质量吸收。在另一方面，通过偏振光显微术，晶型具有高双折射的棒状形态。在另一方面，晶型基本上是纯的。
在其他实施方式中，本发明包括单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺的新型晶型，其中，所述晶型具有包括在衍射角(2Θ±0.2)4.8、22.6和23.8中的一个或多个处的峰的粉末x射线衍射图。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)4.8、13.7、20.6、22.6和23.8处的额外的峰。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)4.8、7.5、13.7、18.2、20.6、22.6和23.8处的额外的峰。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)4.8、7.5、13.7、18.2、18.4、18.9、20.0、20.6、22.6和23.8处的额外的峰。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)4.8、6.3、7.5、9.3、11.6、13.4、13.7、14.5、15.2、15.4、15.6、16.7、17.3、17.8、18.2、18.4、18.9、19.4、20.0、20.2、20.6、20.9、21.3、22.6、22.9、23.8、24.4、24.8、25.3、26.2、27.4、27.8、28.1、28.3、28.4、28.9、29.3、29.8、31.0、32.1、32.6、33.3和34.2处的峰。在另一方面，晶型是溶剂化物。在另一方面，溶剂化物的形式是N,N'-二甲基乙酰胺溶剂化物。在另一方面，溶剂化物的形式是乙腈、乙酸丁酯或乙醇溶剂化物。在另一方面，晶型具有约241℃的降解点起点。在另一方面，晶型具有包括在约1479、1272、1184、1033、824、751、728、690、612和564cm-1处的峰的FT-IR光谱。在另一方面晶型是吸湿的。在另一方面，晶型在0％至10％RH之间具有1.5％的质量吸收。在另一方面，通过偏振光显微术，晶型具有弱双折射与无确定的形态。在另一方面，晶型基本上是纯的。
在其他实施方式中，本发明包括单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺的固体形式，其中，所述形式是无定形的。
在其他实施方式中，本发明包括含有单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺，其水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在其他实施方式中，本发明包括用于治疗患有疾病的受试者的方法，所述方法包括给药治疗有效量的化合物1的晶型。在一方面中，所述疾病是增殖性疾患。在一方面，所述增殖物疾患选自霍奇金病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年粒单细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML伴骨髓三系异常增生(AMLITMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖症(MPD)、多发性骨髓瘤、胆道癌症、膀胱癌症、乳腺癌症、宫颈癌症、CNS癌症、结肠癌症、大肠癌、食管癌症、胃癌症、胃食管连接部(GEJ)腺癌、胃腺癌、IIIB期胃腺癌、IV期侵袭性胃腺癌、转移性食管腺癌、胶质母细胞瘤、头颈癌症、肝细胞癌、肝癌症、肺癌症、黑素瘤、非小细胞癌症、鼻咽癌症、神经内分泌癌症、卵巢癌症、胰腺癌症、前列腺癌症、肾癌症、唾液腺癌症、小细胞癌肺癌症、鳞状细胞癌症、皮肤癌症、胃癌症、睾丸癌症、甲状腺癌症、胸腺瘤、子宫癌症或其他肿瘤。
在其他的实施方式中，本发明包括用于制备晶型的方法，其包括在1,1-二甲氧基甲烷或1-丁醇中混悬单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺，以及然后搅拌或摇动直至析出。
在其他的实施方式中，本发明包括用于制备晶型的方法，所述方法包括在98.5％乙醇/1.5％水(％v/v)中混悬单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺，以及然后摇动直至析出。
在其他的实施方式中，本发明包括用于制备晶型的方法，所述方法包括在99％乙醇/1％甲苯(％v/v)中混悬单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺，以及然后摇动直至析出。
在其他的实施方式中，本发明包括用于制备晶型的方法，所述方法包括在N,N'-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸丁酯或乙醇中混悬单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺，以及然后摇动直至析出。
附图说明
为了更全面地理解本发明的特征和优点，现在参考本发明的详细说明连同附图，并且其中：
图1呈现出在具有PIXcel检测器的PANalytical X’pert pro上进行无水型I的X射线粉末衍射图。
图2呈现出在配备有RC90冷却器的TA Instruments Discover DSC 250差示扫描量热仪上使用10℃/min的加热速率进行无水型I的DSC热分析图。
图3呈现出在Bruker ALPHA P光谱仪上进行无水型I的傅里叶变换红外光谱法光谱。
图4呈现出相对湿度以10％的增量递增下通过表面测量系统在天平上进行的无水型I的动态蒸气吸附等温曲线。
图5呈现出使用配备有交叉偏振透镜的Olympus BX50显微镜成像的无水型I的偏振光显微镜图像。
图6呈现出在具有PIXcel检测器的PANalytical X'pert pro上进行半水合物水型II的X射线粉末衍射图。
图7呈现出在配备有RC90冷却器的TA Instruments Discover DSC 250差示扫描量热仪上使用10℃/min的加热速率进行半水合物型II的DSC热分析图。
图8呈现出在Bruker ALPHA P光谱仪上进行半水合物型II的傅里叶变换红外光谱法光谱。
图9呈现出相对湿度以10％的增量递增下通过表面测量系统在天平上进行的无水型II的动态蒸气吸附等温曲线。
图10呈现出使用配备有交叉偏振透镜的Olympus BX50显微镜成像的半水合物型II的偏振光显微镜图像。
图11呈现出在具有PIXcel检测器的PANalytical X'pert pro上进行无水型III的X射线粉末衍射图。
图12呈现出在配备有RC90冷却器的TA Instruments Discover DSC 250差示扫描量热仪上使用10℃/min的加热速率进行无水型III的DSC热分析图。
图13呈现出在Bruker ALPHA P光谱仪上进行无水型III的傅里叶变换红外光谱法光谱。
图14呈现出相对湿度以10％的增量递增下通过表面测量系统在天平上进行的无水型III的动态蒸气吸附等温曲线。
图15呈现出使用配备有交叉偏振透镜的Olympus BX50显微镜成像的无水型III的偏振光显微镜图像。
图16呈现出在具有PIXcel检测器的PANalytical X'pert pro上进行无水型IV的X射线粉末衍射图。
图17呈现出在配备有RC90冷却器的TA Instruments Discover DSC 250差示扫描量热仪上使用10℃/min的加热速率进行无水型IV的DSC热分析图。
图18呈现出在Bruker ALPHA P光谱仪上进行无水型IV的傅里叶变换红外光谱法光谱。
图19呈现出相对湿度以10％的增量递增下通过表面测量系统在天平上进行的无水型IV的动态蒸气吸附等温曲线。
图20呈现出使用配备有交叉偏振透镜的Olympus BX50显微镜成像的无水型IV的偏振光显微镜图像。
图21呈现出在具有PIXcel检测器的PANalytical X’pert pro上进行的无水I型(上图)和从乙醇/水浆液获得的无定形型(下图)的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
虽然下文详细讨论了本发明的各种实施方式的制造和使用，但是应当理解，本发明提供了可以在各种各样的特定环境中体现的许多可应用的发明构思。本文讨论的特定实施方式仅说明制造和使用本发明的特定方式，并不限制本发明的范围。
为了促进对本发明的理解，下文定义了许多术语。本文所定义的术语具有与由本发明相关的领域的普通技术人员通常理解的含义。术语诸如“一个(a)”、“一种(an)”和“所述/该(the)”不旨在仅指单数实体，还包括特定的实例可用于说明的一般类别。本文中的专有名词用于描述本发明的特定实施方式，但是除了权利要求中概述的以外，它们的用法不限制本发明。
定义
如本文所用，术语“化合物1”是指化学化合物克莱拉尼(1-(2-{5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-8-喹啉基)-4-哌啶胺)或其苯磺酸盐。在本文中，其可互换使用，称为“化合物1”，“克莱拉尼”和“甲苯磺酸克莱拉尼”。
如本文所用，术语“多晶型物”或“多晶型”是指相同化合物的不同晶型。这些形式包括但不限于无水型、水合物，半水合物或溶剂化物，并且通过独特特点诸如X射线粉末衍射图的而彼此区分。
如本文所用，关于特定的无定形、结晶或多晶型的术语“基本上纯的”意指该型包括按重量计小于10％、优选小于5％、优选按重量计小于1％的化合物的任何其他型的杂质。
如本文所用，术语“2θ(2theta)”或“2Θ”是指衍射图中的通用测量单位，其中入射光束和反射光束之间的角度。在描述本文公开的新型多晶型中使用的2Θ值应理解为是指用于表征型的实验条件。本文中详述了这些实验条件。
由于例如仪器误差或进行测量下的条件的偏差，在衍射角θ处或在衍射角θ(2θ)的两倍处的峰值可能表现出较小的测量误差。因此，在某些实施方式中，XRPD图中的特征峰具有°2θ±0.2°的值。在某些实施方式中，XRPD图中的特征峰具有°2θ±0.1°的值。在某些实施方式中，XRPD图中的特征峰具有°2θ±0.06°的值。
如本文所用，术语“无定形”是指缺少确定的三维结构顺序，或仅在短距离上具有顺序，或两者兼有的固体物质。无定形物质显示出扩散性质的XRPD图，几乎没有或没有尖锐的确定的峰，而是显示了少量的宽峰。
如本文所用，术语“结晶的”是指具有明确确定的三维顺序的固体物质。结晶物质显示出具有多个尖锐、确定的峰的XPRD图，这些峰在不同的多晶型之间是不同的。
如本文所用，术语“无水的”是指结晶的并且在晶格结构内不包含水或溶剂的固体物质。
如本文所用，术语“水合物”是指结晶的，并且在结晶晶格结构中以化学计量或非化学计量的量掺入水的固体物质。
如本文所用，术语“半水合物”是指结晶的，并且在晶格结构中每两分子的化合物1掺入一分子水的固体物质。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指结晶的，并且在晶格结构中掺入溶剂分子的固体物质。在某些实施方式中，在晶格结构中每一分子的化合物1存在一分子溶剂。在某些实施方式中，在晶格结构中，每两分子的化合物1存在两分子的溶剂。
如本文所用，术语“XRPD图”是指当化合物1的型在本文定义的实验条件下进行X射线粉末衍射时观察到的衍射图。
如本文所用，术语“FT-IR”或“傅立叶变换红外光谱法”是指在本文定义的实验条件下，从给定的化合物1型观察到的红外光谱。
如本文所用，术语“双折射”是指其中材料的折射率取决于光的偏振的现象，当通过具有偏振滤光片的显微镜观察时，产生对比图像，如本文详述。
如本文所用，术语“吸湿性”是指化合物1型当被暴露于湿气时吸收或释放水蒸气的能力。吸湿型在正常或潮湿条件下会吸收水，这会影响物理特性，并可能使特定型不适用于药物组合物和长期稳定性。
如本文所用，术语“DSC”是指差示扫描量热法，其用于测定相变(例如熔点)和其他事件，诸如溶剂或水分子的损失和型的重结晶。本文详述了用于表征所公开的新型多晶型的实验条件。
如本文所用，术语“TGA/DSC”是指用于测定新型多晶型的水合/溶剂化状态的同时热重分析和差示扫描量热法。本文详述了用于表征所公开的新型多晶型的实验条件。
如本文所用，术语“疾病”是指受试者，包括人受试者中产生特定体征或症状的疾患。
如本文所用，术语“增殖性疾病”或“增殖性疾患”是指在多细胞组织中的一个或多个细胞子集的过量细胞增殖，从而导致对多细胞生物的伤害(即不适或预期寿命降低)。增殖性疾患可以发生在不同类型的动物和人中。如本文所用，这些术语包括赘生性疾患或癌症。用本发明治疗的增殖性疾患的非限制性实例包括白血病、骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性高嗜酸性粒细胞综合征(HES)、膀胱癌症、乳腺癌症、宫颈癌症、CNS癌症、结肠癌症、食道癌症、头颈癌症、肝癌症、肺癌症、鼻咽癌症、神经内分泌癌症、卵巢癌症、胰腺癌症、前列腺癌症、肾癌症、涎腺癌症、小细胞肺癌症、皮肤癌症、胃癌症、睾丸癌症、甲状腺癌症、子宫癌症和恶性血液病。
如本文所用，术语“组合物”是指包括指定量的指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合所得的任何产品。在一个实例中，组合物包括以足以治疗疾病的量的克莱拉尼或其药学上可接受的盐(例如苯磺酸盐)。
用于使用的药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的载体，包括赋形剂或助剂，诸如稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂和/或增稠剂，其有助于加工用于治疗哺乳动物中疾病的制剂。使用本领域已知的技术、载体和辅助剂(explement)给药途径的选择将决定适当的制剂。适合的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和各种有机溶剂。如果需要，药物组合物可以包含额外的成分，诸如调味品、粘结剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，可以将包含各种赋形剂(诸如柠檬酸)的片剂与各种崩解剂(诸如淀粉、海藻酸和某些复杂的硅酸盐)以及与粘合剂(诸如蔗糖、明胶和阿拉伯胶)一起应用。此外，润滑剂诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石通常用于压片目的。相似类型的固体组合物还可以应用于软和硬填充的明胶胶囊中。因此，优选的材料包括乳糖或乳的糖和高分子量聚乙二醇类。当需要水性混悬剂或酏剂用于口服给药时，其中活性化合物可以与以下组合：各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料以及乳化剂或悬浮剂(如果需要)，连同稀释剂，诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合。
术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指可以连同本文提供的化合物向患者给药的载体或佐剂，并且其不会破坏其药理活性并且当以足以递送化合物的治疗量的剂量给药时是无毒的。
可用于本文提供的药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂和负载体包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化给药系统(SEDDS)诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型的表面活性剂诸如吐温或其他类似的聚合物递送基质(matrice)、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精诸如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精、或化学修饰的衍生物诸如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精、或也可以有利地用于增强本文描述配方的化合物的递送的其他可溶的衍生物。
术语“稀释剂”是指在递送前用于稀释目标化合物的化学化合物。稀释剂还可以用于稳定化合物，因为它们可以提供更稳定的环境。溶解于缓冲溶液中的盐(其也可以提供pH控制或维持)在本领域中用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐溶液。在某些实施方式中，稀释剂增加了组合物的体积以有利于压缩或生成用于胶囊填充的均质共混物的足够的体积。这样的化合物包括例如乳糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纤维素诸如
Figure BDA0003108545700000131
二碱式磷酸钙、二水磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸钙，无水乳糖、喷雾干燥乳糖，预糊化淀粉、可压缩糖诸如
Figure BDA0003108545700000132
(Amstar)，甘露醇、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖基稀释剂、糖果糖，一碱式一水硫酸钙、二水硫酸钙，三水乳酸钙、葡萄糖结合剂、水解谷物固体、直链淀粉，粉状纤维素、碳酸钙，甘氨酸、高岭土，甘露醇、氯化钠，肌醇、膨润土等。
术语“崩解”包括当与胃肠道液体接触时剂型的溶解和分散两者。“崩解剂(disintegration agent)”或“崩解剂(disintegrant)”促进物质的分解或崩解。崩解剂的实例包括淀粉例如天然淀粉诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉诸如National 1551或
Figure BDA0003108545700000133
或羟基乙酸淀粉钠诸如
Figure BDA0003108545700000134
或
Figure BDA0003108545700000135
纤维素诸如木材产品、甲基结晶纤维素(例如
Figure BDA0003108545700000136
PH101、
Figure BDA0003108545700000137
PH102、
Figure BDA0003108545700000138
PH105、
Figure BDA0003108545700000139
P100、
Figure BDA00031085457000001310
Figure BDA00031085457000001311
Ming
Figure BDA00031085457000001312
和
Figure BDA00031085457000001313
)、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联的纤维素(诸如交联的羧甲基纤维素钠
Figure BDA00031085457000001314
交联的羧甲基纤维素、或交联的交联羧甲基纤维素)，交联的淀粉诸如羟基乙酸淀粉钠，交联的聚合物诸如交聚维酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮，藻酸盐诸如藻酸或藻酸的盐诸如藻酸钠，粘土诸如
Figure BDA0003108545700000141
HV(硅酸铝镁)，树胶诸如琼脂、瓜尔胶、槐豆、梧桐树胶、果胶或黄芪胶、羟基乙酸淀粉钠，膨润土，天然海绵，表面活性剂，树脂诸如阳离子交换树脂，柑橘渣，月桂基硫酸钠，组合淀粉的月桂基硫酸钠等。
药物组合物可以是无菌注射制剂的形式，例如，作为无菌注射水性或油性混悬剂。可以根据本领域已知的技术，使用适合的分散剂或湿润剂(诸如，例如吐温80)和悬浮剂来配制混悬剂。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中(例如，如在1,3-丁二醇中的溶液)的无菌注射溶液或混悬剂。可以应用的可接受的负载体和溶剂是甘露醇、水、林格氏溶液和等张氯化钠溶液。另外，通常将无菌、非挥发性的油应用作为溶剂或悬浮介质。为此，可以应用任何温和的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸诸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，因为其是天然药学上可接受的油，诸如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或混悬剂还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或类似的分散剂，其通常用于配制药学上可接受的剂型诸如乳剂和/或混悬剂。其他通常使用的表面活性剂，诸如吐温或司盘和/或其他类似的乳化剂或生物利用度增强剂，其通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型，还可以用于配置的目的。
用于本文描述的制剂中的“调味剂”和/或“甜味剂”包括例如，阿拉伯胶糖浆、乙酰磺胺酸钾、阿力甜、茴香、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油，浆果、黑加仑、奶油糖、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃乳、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘汁、柑橘乳、棉花糖、可可、可乐、冷樱桃、冷柑橘、环己基氨基磺酸盐、cylamate、右旋糖、桉树、丁香酚、果糖、果汁、生姜、甘草次酸类、甘草(甘草(licorice))糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬乳、甘草酸一铵
Figure BDA0003108545700000142
麦芽酚、甘露醇、枫树、棉花糖、薄荷醇、薄荷乳、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙子、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷乳、
Figure BDA0003108545700000151
粉、树莓、根啤、朗姆酒、糖精、黄樟素、山梨醇、留兰香、留兰香乳、草莓、草莓乳、甜菊糖、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、甘露醇、踝蛋白、sylitol、三氯蔗糖、山梨醇、瑞士奶油、塔格糖、橘子、奇异果甜蛋白、百果糖、香草、核桃、西瓜、野生樱桃、冬青、木糖醇或这些调味成分的任何组合，例如茴香薄荷醇、樱桃茴香、肉桂橙、樱桃肉桂、巧克力薄荷、蜂蜜柠檬、柠檬酸橙、柠檬薄荷、薄荷醇桉树、橘子奶油、香草薄荷及其混合物。
“润滑剂”和“助流剂”是防止、减少或抑制材料粘附或摩擦的化合物。示例性的润滑剂包括例如硬脂酸、氢氧化钙、滑石、硬脂富马酸钠、烃诸如矿物油或氢化植物油诸如氢化大豆油
Figure BDA0003108545700000152
高级脂肪酸及其碱金属和碱土金属盐(诸如铝、钙、镁、锌)、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油、滑石、蜡、
Figure BDA0003108545700000153
硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇(例如PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇诸如CarbowaxTM、油酸钠，苯甲酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠、胶体二氧化硅(诸如如SyloidTM、
Figure BDA0003108545700000154
)、淀粉诸如玉米淀粉、硅油、表面活性剂等。
“增塑剂”是用于软化微囊化材料或膜涂层以使其不易碎的化合物。适合的增塑剂包括例如聚乙二醇类(诸如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG1450、PEG 3350和PEG 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纤维素和三醋酸甘油酯。在一些实施方式中，增塑剂还可以充当分散剂或湿润剂。
“增溶剂”包括化合物诸如三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸钠、多库酯钠(sodium doccusate)，维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精类、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇，胆汁盐、聚乙二醇200-600、糖糠醇(glycofurol)、卡毕醇(transcutol)、丙二醇和二甲基异山梨醇等
“稳定剂”包括化合物诸如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂等。
“悬浮剂”包括化合物诸如聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇可以具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、藻酸钠、树胶(诸如例如黄芪胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶类包括黄原胶)、糖、纤维素类(诸如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)、聚山梨酯-80、藻酸钠、聚乙氧基化单月桂酸脱水山梨糖酯、聚乙氧基化单月桂酸脱水山梨糖酯、聚维酮等。
“表面活性剂”包括化合物诸如月桂基硫酸钠、多库酯钠(sodium docusate)、吐温60或80、三醋酸甘油酯、维生素E TPGS、单油酸山梨糖酯、聚氧乙烯脱水山梨糖单油酸酯、聚山梨酸酯、polaxomer、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物例如
Figure BDA0003108545700000161
(BASF)等。一些其他表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛基酚聚醚10、辛基酚聚醚40。在一些实施方式中，可以包括表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。
“粘度增强剂”包括例如甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖类及其组合。
“润湿剂”包括化合物诸如油酸、单硬脂酸甘油酯、单油酸脱水山梨醇酯，单月桂酸脱水山梨醇酯、油酸三乙醇胺酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、多库酯钠(sodium docusate)、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋酸甘油酯、吐温80、维生素E TPGS、铵盐等。
当期望的治疗涉及通过局部施用容易可及的区域或器官时，本文提供的药物组合物的局部给药是有用的。为了局部施用至皮肤上，应用包含悬浮或溶解于载体中的活性成分的适合的软膏配置药物组合物。用于局部给药的本文提供的化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石油，白石油，丙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。替代地，可以用包含悬浮或溶解于载体中的活性化合物与适合的乳化剂的适合的洗剂或乳膏配制药物组合物。适合的载体包括但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。与此一道提供的药物组合物也可以通过直肠栓剂制剂或以适合的灌肠剂制剂局部施用于下肠道。还包括局部经皮贴剂。
与此一道提供的药物组合物可以通过鼻气溶胶或吸入给药。此类组合物是根据药物制剂领域中众所周知的技术制备的，并且可以采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化物和/或本领域中已知的其他增溶剂或分散剂。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指引发在由研究者、兽医、医疗医师或其他临床医生所寻求的受试者中的生物学或医学应答(包括缓解所治疗疾病或疾患的症状)的活性化合物或药物盐的量。
本发明的化合物可以全身性地，例如口服、静脉内、皮下、肌内、皮内或肠胃外向受试者给药。本发明的化合物还可以向受试者局部给药。
可以将本发明的化合物配制成用于缓慢释放或快速释放，目的是保持本发明的化合物与靶组织的接触所需的时间范围。
适用于口服给药的组合物包括固体形式，诸如丸剂、片剂、囊片、胶囊、颗粒和散剂；或液体形式，诸如溶液、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液、乳剂和混悬剂。可用于局部给药的形式包括软膏或乳膏。可用于直肠给药的形式包括栓剂。在一些实施方式中，本文公开的固体剂型可以是以片剂的形式(包括混悬剂片剂、速溶片剂、咬合-崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、散剂(包括无菌包装的散剂、可分配的散剂或泡腾散剂)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊，例如由动物来源的明胶或植物来源的HPMC制成的胶囊或“洒胶囊(sprinkle capsules)、固体分散物、固体溶液、生物蚀解剂型、控释制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、团粒、颗粒或气溶胶。在其他实施方式中，药物制剂为散剂形式。在其他实施方式中，药物制剂为片剂形式，包括但不限于速溶片剂。此外，本文描述的药物制剂可以作为单个胶囊或以多个胶囊剂型给药。在一些实施方式中，药物制剂以两个或三个或四个胶囊或片剂给药。
用于本文描述的固体剂型的合适载体包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、卡拉胶、甘油单酯、甘油二酯、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。
用于本文描述的固体剂型的合适的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、二碱式磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素散剂、右旋糖、葡萄糖结合剂、右旋糖酐、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸酯硬脂酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
本发明化合物的每日剂量可以在每个成人每天50至500mg的宽范围内变化。对于口服给药，组合物优选以包含20、60、80或100毫克的片剂的形式提供。本发明的化合物可以每天最多三次或更多次，优选每天三次的方案给药。本领域技术人员可以确定最佳给药剂量，并且将随所用本发明的多晶型、给药方式、给药时间、制剂强度、疾病病症的细节而变化。与患者特征相关的因素，诸如年龄、体重和饮食，将需要调整剂量。
美国专利No.5,990,146(公布于1999年11月23日)(Warner-Lambert Co.)和PCT公开的申请号WO 99/16755(公布于1999年4月8日)(Merck&Co.)WO 01/40217(公布于2001年7月7日)(Pfizer,Inc.)、美国专利申请No.US2005/0124599(Pfizer,Inc.)和美国专利No.7,183,414(Pfizer,Inc.)中提供了用于制备化合物1的可以参考的一般合成方法，相关部分通过援引并入本文。
用于表征新型多晶型的实验条件
使用本领域中所使用的常规方法表征每种鉴定的新型多态晶型。本文详述了用于这种表征的实验条件的详细方法。
在具有PIXcel检测器(128个通道)的PANAlystical X’pert Pro上进行了鉴定多晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图，扫描了3至35° 2Θ之间的样品。将材料轻轻研磨以释放任何团粒，并且将其负载至具有Kapton或Mylar聚合物膜的多孔板上以支撑样品。然后将多孔板置于衍射仪中，并且使用CuK辐射(
Figure BDA0003108545700000191
α1:α2比率＝0.5)以透射模式(步长为0.0130° 2Θ，stem时间18.87s)，使用40kV/40mA发生器设置来分析。使用HighScore Plus 4.7桌面应用将数据可视化并生成图像(PANalytical,2017)。将每种型的峰值连同每个鉴别出的峰的相对强度归纳在下表中。
本领域技术人员将认识到，峰位置(2Θ)和峰强度将示出不同装置和实验条件之间的某些可变性，通常为±0.2度。因此，在本文报道了峰位置的情况下，本领域技术人员将理解，此类数字旨在涵盖该可变性。进一步的，本领域技术人员将理解，如本文公开的衍射图图样和峰表中所呈现的，相对峰强度也将在装置以及其他外部因素(诸如结晶度、优选取向等)之间变化。
将热重分析/差示扫描量热法(TGA/DSC)用于测定所鉴定的各种多晶型的相变和降解点以及水合/溶剂化状态。将大约5-10毫克的材料添加至预先去皮重的开放式铝盘中，并且负载至TA Instruments SDT 650Auto——同时DSC，并保持在室温。然后将样品以10℃/min的速度从30℃加热至400℃，在此期间记录样品重量的变化连同热流响应(DSC)。将氮气用作样品吹扫气体，流速为200cm3/min。技术人员将意识到，实验室环境条件可能会导致这些读数略有可变性。
使用差示扫描量热法测定稳定的多晶型的熔点。将大约1-5毫克的材料称重至铝DSC锅中，并用铝盖非气密地密封。然后将样品盘加载至配备有RC90冷却器的TAInstruments Discovery DSC 2500差示扫描量热仪中。将样品和参比样品以10℃/min的扫描速率加热至240℃，并检测所得的热流响应。将样品重新冷却至20℃，并且然后以10℃/min再次全部重新加热至325℃。使用氮气作为吹扫气体，以50cm3/min的流速。技术人员将意识到，实验室环境条件可能会导致这些读数略有可变性。
对经鉴定的稳定多晶型执行傅里叶变换红外光谱法以进一步表征这些型。在Buker ALPHA P光谱仪上进行这些实验。将足够的材料置于光谱仪板的中心，并使用4cm-1的分辨率、16次扫描的背景扫描时间、16次扫描的样品扫描时间、4000至400cm-1的数据收集获得光谱，并基于透射率生成结果谱。使用OPUS版本6计算机软件分析和生成光谱。
将动态蒸气吸附(DVS)用于测定稳定的多晶型的吸湿性。将大约10-20毫克的样品置于网状蒸气吸附天平盘中，并且通过表面测量系统加载至intrinsic动态蒸气吸附天平中。样品以10％的增量经历40-90％的相对湿度(RH)斜坡曲线，保持样品在每个步骤中，直到在25℃获得表中重量(dm/dt0.0004％，最小步长30分钟，最大步长长度500分钟)。吸附循环完成后，使用相同的程序将样品干燥至0％RH，并且然后第二次吸附循环回到40％RH。执行两次循环。绘制了在吸附/解吸附循环期间的重量变化，从而可以确定样品的吸湿性质。然后对保留的任何固体进行XRPD，以确定在此过程期间的多晶型之间是否存在变化。
使用偏振光显微镜确定结晶度(双折射性)的存在。使用配备有交叉偏振光镜和Motic相机的Olympus BX50显微镜将样品成像。使用Motic Images Plus 2.0捕获图像。使用20X物镜记录所有图像。
化合物1的新型多晶型
多晶型I
化合物1的多晶型I是苯磺酸盐的无水晶型。美国专利No.7,183,414中详述了用于生产化合物1的方法。通过以下生产多晶型I：通过在环境条件下摇动下将大约5体积的溶剂加入10mg的无定形化合物1中来将化合物1的苯磺酸盐的无定形型在1,1-二甲氧基甲烷或1-丁醇中成浆。然后使用环境温度和40℃温度的4小时循环持续大约24小时的热循环将浆料熟化，在此之后经由离心分离固体，并在40℃烘箱中干燥24小时。在初步溶解度筛选后对热循环成熟后的湿固体以及干燥固体的XRPD分析证实，仅多晶型I存在。
相对于本文鉴定的无定形型和其他多晶型，型I具有几个意想不到的优点。作为无水型，型I不受制于可能与溶剂化型或水合型相关的潜在杂质。另外，尽管型III在竞争性浆料条件下是最热力学稳定的晶型(即，当浆料中存在型III晶种时，型I会转变为型III)，但型I具有更高的降解起始温度，并且是非吸湿性的，具有在90％RH下0.9％的质量吸收，使得这种型更适用于在可变条件下长期保存，并适用于加工药物组合物和形式，诸如片剂。型I具有增加的流动性和可压片性。型I还具有适用于在低和高剂量配方两者情况下进行干法制粒的混合特性。这降低了在药物产品生产期间对溶剂的需求，降低了溶剂污染的可能性，并维持了活性药物与赋形剂水平的高比率。另外，由于型I在没有晶种下不会转化为型III，具有更高的降解起始温度，并且在环境条件下长期保存稳定，型I理想地适用于各种形式的标准药物组合物，诸如片剂或胶囊。
图1中示出通过XRPD图样表征的晶型I。表1示出如本文详述的在PANAlytical X’pert Pro上用CuK辐射测量的型I的XPRD图的峰位置(表示为2Θ)和相对强度。
表1
Figure BDA0003108545700000221
Figure BDA0003108545700000231
通过DSC还表征了晶型I(图2)。TGA/DSC示出起始于264℃的小的吸热事件，并且在268℃达到最高点，随后立即是剧烈的放热事件，这与熔融和降解事件有关。熔融和降解与如通过TGA所测量的2.5％的质量损失有关。
将红外光谱法(FT-IR)用于进一步表征化合物1的型I。图3示出了型I的FT-IR光谱。表2中包括以波数(cm-1)表示的峰位置及其相对强度的完整列表。
表2
Figure BDA0003108545700000232
Figure BDA0003108545700000241
型I的动态蒸气吸附研究示出，这种新型多晶型是非吸湿性的，在90％的相对湿度下具有大约0.9％的质量吸收，如图4中示出。在DVS循环期间或DVS后没有观察到型的变化，表明这种型是稳定的并且不易吸水，这在药物组合物的加工、储存、稳定性以及在环境条件下长期储存后的功效保持中呈现显著的技术优势。
使用偏振光显微镜进一步表征化合物1的多晶型I。型I显示出双折射、棒状形态，与观察到的有限的团聚。有限的团聚通过改善化合物的溶解度为药物组合物提供了有益的特点。图5中显示了代表性图像。
在一些实施方式中，本发明包括单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺的新型晶型，其中，所述晶型具有包括在衍射角(2Θ±0.2)7.1、14.8和18.3中的一个或多个处的峰的粉末x射线衍射图。在另一方面，该晶型具有在衍射角(2Θ±0.2)7.1、14.8、18.3、24.3和26.9处的额外的峰。在另一方面，该晶型具有在衍射角(2Θ±0.2)7.1、14.8、16.0、17.5、18.2、24.3、25.3和26.9处的额外的峰。在另一方面，该晶型具有在衍射角(2Θ±0.2)7.1、14.8、16.0、16.8、17.5、18.2、19.7、21.4、24.3、25.3和26.9处的额外的峰。在另一方面，所述晶型具有在衍射角(2Θ±0.2)7.1、8.0、9.6、11.4、11.8、13.9、14.5、14.8、15.5、16.0、16.3、16.8、17.5、18.2、18.7、19.3、19.6、19.7、20.0、20.3、20.9、21.4、21.8、22.6、24.3、25.3、25.9、26.9、28.1、29.5、29.9、31.0、32.3、33.4和34.3处的额外的峰。在另一方面，晶型是无水的。在进一步的方面，晶型具有264℃的熔点起点。在另一方面，晶型具有包括在约1479、1271、1185、1033、824、751、728、690、612和564cm-1处的峰的FT-IR光谱。在另一方面，晶型是非吸湿的。在另一方面，晶型在90％RH下具有约0.9％的质量吸收。在进一步的方面，通过偏振光显微术，晶型具有双折射、棒状形态。在另一方面，晶型基本上是纯的。
在其他的实施方式中，本发明包括用于制备晶型的方法，包括在1,1-二甲氧基甲烷或1-丁醇中混悬单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺，以及然后搅拌或摇动直至析出。
多晶型II
化合物1的多晶型II是苯磺酸盐的半水合物晶型。美国专利No.7,183,414中详述了用于生产化合物1的方法。通过以下生产多晶型II：通过在环境条件下摇动下将大约5体积的溶剂加入10mg的无定形化合物1中使化合物1的苯磺酸盐的无定形型在98.5％乙醇/1.5％水(％v/v)中成浆。然后使用环境温度和40℃温度的4小时循环持续大约24小时的热循环将浆料熟化，在此之后经由离心分离固体，并在40℃烘箱中干燥24小时。在初步溶解度筛选后对热循环成熟后的湿固体以及干燥固体的XRPD分析证实，存在多晶型II。
相对于本文鉴定的无定形型和其他多晶型，型II具有几个意想不到的优点。作为半水合物，它在水性溶液中具有更好的溶解性(型II在中性pH下在水性溶液中比无水型I和III的溶液度更高)，这使型II可能更适合用于诸如口服液或局部溶液的制剂。患有涉及粘膜炎的口腔溃疡、胃肠道问题患者，或者因其他原因而对吞咽片剂或胶囊感到不舒服或不能吞咽片剂或胶囊的患者可以受益于口服混悬溶液。
图6中示出通过XRPD图表征晶型II。表4示出如本文详述的在PANAlytical X’pertPro上用CuK辐射测量的型II的XPRD图的峰位置(表示为2Θ)和相对强度。
表3
Figure BDA0003108545700000261
Figure BDA0003108545700000271
Figure BDA0003108545700000281
通过DSC还表征了晶型II(图7)。TGA/DSC示出起始于124℃的大的吸热事件，并且在130℃时达到峰值，随后是174℃起始的大的吸热事件，在186℃达到峰值，分别与失水和分解事件相关。在165℃开始观察到热降解。熔融和降解与如通过TGA所测量的2.8％的质量损失有关，这涉及0.7当量的水损失。观察到的型II的降解点比型I的降解点显著更低，表明它的稳定性更差。
将红外光谱法(FT-IR)用于进一步表征化合物1的型II。图8示出了型II的FT-IR光谱。表4中包括以波数(cm-1)表示的峰位置及其相对强度的完整列表。
表4
Figure BDA0003108545700000282
Figure BDA0003108545700000291
型II的动态蒸气吸附研究示出，这种新型多晶型是微吸湿性的，在90％的相对湿度下具有大约1.5％的质量吸收，如图9中示出。在DVS循环期间没有观察到型的变化，表明这种型是稳定的并且不易吸水，这在药物组合物的加工、储存、稳定性以及在环境条件下长期储存后的功效保持中呈现显著的技术优势。
使用偏振光显微镜进一步表征化合物1的多晶型II。型II显示出小的、高双折射的薄片，具有棱柱状形态。有限的团聚通过改善化合物的溶解度为药物组合物提供了有益的特点。图10中显示了代表性图像。
在其他实施方式中，本发明包括单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺的新型晶型，其中，所述晶型具有包括在衍射角(2Θ±0.2)5.3、18.7和23.0中的一个或多个处的峰的粉末x射线衍射图。在另一方面，结晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)5.3、12.8、15.5、18.7和23.0处的额外的峰。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)5.3、12.8、15.2、15.5、18.7、23.0和24.2处的额外的峰。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)5.3、12.8、15.2、15.5、17.2、18.7、20.3、23.0、23.5和24.2处的额外的峰。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)3.3、3.5、3.8、5.3、6.1、6.4、8.0、8.5、8.8、8.9、9.6、10.5、11.1、11.5、12.4、12.8、13.1、13.3、13.7、14.0、14.2、14.5、15.9、15.2、15.5、16.2、17.0、17.2、17.6、18.1、18.7、19.3、19.8、20.3、20.9、21.3、22.0、23.0、23.5、23.7、24.2、25.0、25.6、25.8、26.4、26.6、27.4、28.3、28.6、29.1、29.4、30.9、31.5、31.7、31.9、32.0、32.2、32.8、33.8、34.8和39.9处的额外的峰。在另一方面，晶型是半水合物。在另一方面，晶型具有约174℃的熔点起点。在另一方面，晶型具有包括在约1480、1187、1124、1016、821、750、728、693、613和563cm-1处的峰的FT-IR光谱。在另一方面，晶型是微吸湿的。在另一方面，晶型在90％RH下具有约1.5％的质量吸收。在另一方面，通过偏振光显微术，晶型具有高双折射的棒状形态。在另一方面，晶型基本上是纯的。
在其他的实施方式中，本发明包括用于制备化合物1的晶型的方法，包括在98.5％乙醇/1.5％水(％v/v)中混悬单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺，以及然后摇动直至析出。
多晶型III
化合物1的多晶型III是苯磺酸盐的无水晶型。美国专利No.7,183,414中详述了用于生产化合物1的方法。通过以下生产多晶型III：通过在环境条件下摇动下将大约5体积的溶剂加入10mg的无定形化合物1中使化合物1的苯磺酸盐的无定形型在99％乙醇/1％甲苯(％v/v)中成浆。然后使用环境温度和40℃温度的4小时循环持续大约24小时的热循环将浆料熟化，在此之后经由离心分离固体，并在40℃烘箱中干燥24小时。在初步溶解度筛选后对热循环成熟后的湿固体以及干燥固体的XRPD分析证实，存在多晶型III。
相对于本文鉴定的无定形型和其他多晶型，型III具有几个意想不到的优点。作为无水型，型III不受制于可能与溶剂化型或水合型相关的潜在杂质。另外，型III在竞争性浆料条件下是最热力学稳定的晶型(即，当浆料中存在型III晶种时，型I会转变为型III)。另外，型III比型II具有更高的降解起始温度。作为无水形型，型III还具有优于半水合物型II和溶剂化型IV两者的优点，半水合物型II和溶剂化型IV二者都在某些环境条件下经历型变化，特别是去溶剂化，随后转化为无水晶型。
图11中示出通过XRPD图表征的晶型III。表5示出如本文详述的在PANAlytical X’pert Pro上用CuK辐射测量的型III的XPRD图的峰位置(表示为2Θ)和相对强度。
表5
Figure BDA0003108545700000311
Figure BDA0003108545700000321
通过DSC还表征了晶型III(图12)。TGA/DSC示出起始于251℃的小的吸热事件，并且随后立即在255℃达到峰值的放热事件。熔融和降解与如通过TGA所测量的1.7％的质量损失有关，这涉及大约0.2当量的过量乙醇损失。观察到的型III的降解点比型I的降解点更低。
将红外光谱法(FT-IR)用于进一步表征化合物1的型III。图13示出了型III的FT-IR光谱。表6中包括以波数(cm-1)表示的峰位置及其相对强度的完整列表。
Figure BDA0003108545700000331
Figure BDA0003108545700000341
型III的动态蒸气吸附研究示出，这种新型多晶型是微吸湿性的，在90％的相对湿度下具有大约1.5％的质量吸收，如图14中示出。在DVS循环期间没有观察到型的变化，表明这种型是稳定的并且不易吸水，这在药物组合物的加工、储存、稳定性以及在环境条件下长期储存后的功效保持中呈现显著的技术优势。
使用偏振光显微镜进一步表征化合物1的多晶型III。形式III显示出高度双折射棒状形态。图15中显示了代表性图像。
在其他实施方式中，本发明包括单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺的新型晶型，其中，所述晶型具有包括在衍射角(2Θ±0.2)15.8、19.8和21.7中的一个或多个处的峰的粉末x射线衍射图。在另一方面，结晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)12.6、15.8、19.8、20.5和21.7处的额外的峰。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)10.1、12.6、15.8、19.8、20.5、21.7、23.2和26.7处的额外的峰。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)7.4、10.1、12.6、15.8、18.5、19.8、20.5、21.7、22.8、23.2和26.7处的额外的峰。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)2.1、3.0、6.3、7.4、7.9、8.7、10.1、12.1、12.6、13.2、13.4、13.9、14.9、15.8、16.3、16.5、16.7、16.9、17.3、17.6、18.5、19.1、19.3、19.8、20.5、20.8、20.9、21.7、22.0、22.4、22.8、22.9、23.2、23.8、24.3、24.5、25.1、25.9、26.1、26.7、27.0、27.4、27.6、28.2、28.9、29.9、30.1、30.6、31.0、31.4和31.9处的额外的峰。在另一方面，晶型是无水的。在另一方面，晶型具有约251℃的熔点起点。在另一方面，晶型具有包括在约1509、1169、1015、954、821、799、749、728、613和562cm-1处的峰的FT-IR光谱。在另一方面，晶型是微吸湿的。在另一方面，晶型在90％RH下具有约1.5％的质量吸收。在另一方面，通过偏振光显微术，晶型具有高双折射的棒状形态。在另一方面，晶型基本上是纯的。
在其他的实施方式中，本发明包括用于制备化合物1的晶型的方法，包括在99％乙醇/1％甲苯(％v/v)中混悬单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺，以及然后摇动直至析出。
多晶型IV
化合物1的多晶型IV是苯磺酸盐的溶剂化物晶型。美国专利No.7,183,414中详述了用于生产化合物1的方法。通过以下生产多晶型IV：通过在环境条件下摇动下将大约5体积的溶剂加入10mg的无定形化合物1中来将化合物1的苯磺酸盐的无定形型在N,N'-二甲基乙酰胺中成浆。然后使用环境温度和40℃温度的4小时循环持续大约24小时的热循环将浆料熟化，在此之后经由离心分离固体，并在40℃烘箱中干燥24小时。在初步溶解度筛选后对热循环成熟后的湿固体以及干燥固体的XRPD分析证实，仅多晶型IV存在。还可以将化合物1在另外的溶剂，包括乙腈、乙酸丁酯或乙醇中成浆来获得型IV，表明它可能是同构溶剂化物。
相对于本文鉴定的无定形型和其他多晶型，型IV具有几个意想不到的优点。作为可以用乙醇获得的同构溶剂化物，其可适合于需要溶解的制剂，诸如口服混悬剂或使用乙醇或其他药学上安全的极性溶剂，诸如甘油、丙二醇或异丙醇的局部溶液。患有涉及粘膜炎的口腔溃疡、胃肠道问题患者，或者因其他原因而对吞咽片剂或胶囊感到不舒服或不能吞咽片剂或胶囊的患者可以受益于口服混悬溶液。
图16中示出通过XRPD图样表征的晶型IV。表7示出如本文详述的在PANAlyticalX’pert Pro上用CuK辐射测量的型IV的XPRD图的峰位置(表示为2Θ)和相对强度。
表7
Figure BDA0003108545700000361
Figure BDA0003108545700000371
通过DSC还表征了晶型IV(图17)。TGA/DSC示出144℃下大非常宽的吸热事件，涉及去溶剂化，随后在182℃下开始观察到重结晶。即使在241℃起始，第二大、非常宽的吸热时间也与降解有关。熔融和降解与如通过TGA所测量的13.3％的质量损失有关，这涉及大约1当量的DMA损失。
将红外光谱法(FT-IR)用于进一步表征化合物1的型IV。图18示出了型IV的FT-IR光谱。表8中包括以波数(cm-1)表示的峰位置及其相对强度的完整列表。
表8
Figure BDA0003108545700000372
Figure BDA0003108545700000381
Figure BDA0003108545700000391
型IV的动态蒸气吸附研究示出，这种新型多晶型去溶剂化物，具有在第一个循环期间9.4％的质量损失。发现去溶剂化的型是吸湿的，在0％至10％湿度之间，具有1.5％的质量吸收，如图19示出。在DVS循环后进行的XPRD示出当暴露于高湿度下，型IV转化为半水合型II。
使用偏振光显微镜进一步表征化合物1的多晶型IV。型IV是微双折射的，具有无确定的形态。图20中显示了代表性图像。
在其他实施方式中，本发明包括单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺的新型晶型，其中，所述晶型具有包括在衍射角(2Θ±0.2)4.8、22.6和23.8中的一个或多个处的峰的粉末x射线衍射图。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)4.8、13.7、20.6、22.6和23.8处的额外的峰。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)4.8、7.5、13.7、18.2、20.6、22.6和23.8处的额外的峰。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)4.8、7.5、13.7、18.2、18.4、18.9、20.0、20.6、22.6和23.8处的额外的峰。在另一方面，晶型粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)4.8、6.3、7.5、9.3、11.6、13.4、13.7、14.5、15.2、15.4、15.6、16.7、17.3、17.8、18.2、18.4、18.9、19.4、20.0、20.2、20.6、20.9、21.3、22.6、22.9、23.8、24.4、24.8、25.3、26.2、27.4、27.8、28.1、28.3、28.4、28.9、29.3、29.8、31.0、32.1、32.6、33.3和34.2处的峰。在另一方面，晶型是溶剂化物。在另一方面，溶剂化物的形式是N,N'-二甲基乙酰胺溶剂化物。在另一方面，溶剂化物的形式是乙腈、乙酸丁酯或乙醇溶剂化物。在另一方面，晶型具有约241℃的降解点起点。在另一方面，晶型具有包括在约1479、1272、1184、1033、824、751、728、690、612和564cm-1处的峰的FT-IR光谱。在另一方面晶型是吸湿的。在另一方面，晶型在0％至10％RH之间具有1.5％的质量吸收。在另一方面，通过偏振光显微术，晶型具有弱双折射与无确定的形态。在另一方面，晶型基本上是纯的。
在其他的实施方式中，本发明包括用于制备化合物1的晶型的方法，包括在N,N'-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸丁酯或乙醇中混悬单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺，以及然后摇动直至析出。
无定形型
美国专利No.7,183,414中详述了用于生产化合物1的方法。图21中示出通过XRPD图表征的无定形化合物1。
在其他实施方式中，本发明包括单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺的固体形式，其中，所述形式是无定形的。
在其他实施方式中，本发明包括含有单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺，其水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在其他实施方式中，本发明包括用于治疗患有疾病的受试者的方法，所述方法包括给药治疗有效量的化合物1的晶型。在一方面中，所述疾病是增殖性疾患。所述增殖物疾患选自霍奇金病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年粒单细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML伴骨髓三系异常增生(AMLITMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖症(MPD)、多发性骨髓瘤、胆道癌症、膀胱癌症、乳腺癌症、宫颈癌症、CNS癌症、结肠癌症、大肠癌、食管癌症、胃癌症、胃食管连接部(GEJ)腺癌、胃腺癌、IIIB期胃腺癌、IV期侵袭性胃腺癌、转移性食管腺癌、胶质母细胞瘤、头颈癌症、肝细胞癌、肝癌症、肺癌症、黑素瘤、非小细胞癌症、鼻咽癌症、神经内分泌癌症、卵巢癌症、胰腺癌症、前列腺癌症、肾癌症、唾液腺癌症、小细胞癌肺癌症、鳞状细胞癌症、皮肤癌症、胃癌症、睾丸癌症、甲状腺癌症、胸腺瘤、子宫癌症或其他肿瘤。
参考文献
Heldin,C.H.,J.Lennartsson and B.Westermark(2017)."Involvement of PDGFligands and receptors in tumorigenesis."J Intern Med.
Lewis,N.L.,L.D.Lewis,J.P.Eder,N.J.Reddy,F.Guo,K.J.Pierce,A.J.Olszanski and R.B.Cohen(2009)."Phase I study of the safety,tolerability,and pharmacokinetics of oral CP-868,596,a highly specific platelet-derivedgrowth factor receptor tyrosine kinase inhibitor in patients with advancedcancers."JClin Oncol 27(31):5262-5269.
Smith,C.C.,E.A.Lasater,K.C.Lin,Q.Wang,M.Q.McCreery,W.K.Stewart,L.E.Damon,A.E.Perl,G.R.Jeschke,M.Sugita,M.Carroll,S.C.Kogan,J.Kuriyan andN.P.Shah(2014)."Crenolanib is a selective type Ipan-FLT3 inhibitor."Proc Natl Acad Sci U S A 111(14):5319-5324.
Tsioumpekou,M.,S.I.Cunha,H.Ma,A.Ahgren,J.Cedervall,A.K.Olsson,C.H.Heldin and J.Lennartsson(2020)."Specific targeting of PDGFRbeta in thestroma inhibits growth and angiogenesis in tumors with high PDGF-BBexpression."Theranostics 10(3):1122-1135.
Wang,E.S.(2019)."Incorporating FLT3 inhibitors in the frontlinetreatment of FLT3 mutant acute myeloid leukemia."Best Pract Res Clin Haematol32(2):154-162。

Claims (59)

1.一种单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺的晶型，其中，所述晶型具有包括在衍射角(2Θ±0.2)7.1、14.8和18.2处的峰的粉末x射线衍射图。
2.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)7.1、14.8、18.2、24.3和26.9处的峰。
3.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)7.1、14.8、16.0、17.5、18.2、24.3、25.3和26.9处的峰。
4.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)7.1、14.8、16.0、16.8、17.5、18.2、19.7、21.4、24.3、25.3和26.9处的峰。
5.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)7.1、8.0、9.6、11.4、11.8、13.9、14.5、14.8、15.5、16.0、16.3、16.8、17.5、18.2、18.7、19.3、19.6、19.7、20.0、20.3、20.9、21.4、21.8、22.6、24.3、25.3、25.9、26.9、28.1、29.5、29.9、31.0、32.3、33.4和34.3处的峰。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的晶型，其中，所述晶型是无水的。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的晶型，其中，所述晶型具有264℃的熔点起点。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的晶型，其中，所述晶型具有包括在约1479、1271、1185、1033、824、751、728、690、612和564cm-1处的峰的FT-IR光谱。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的晶型，其中，所述晶型是非吸湿的。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的晶型，其中，所述晶型在90％RH下具有约0.9％的质量吸收。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的晶型，其中，所述晶型具有双折射、棒状形态。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的晶型，其中，所述晶型基本上是纯的。
13.一种单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺的晶型，其中，所述晶型具有包括在衍射角(2Θ±0.2)5.3、18.7和23.0处的峰的粉末x射线衍射图。
14.根据权利要求14所述的晶型，其中，所述粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)5.3、12.8、15.5、18.7和23.0处的峰。
15.根据权利要求13所述的晶型，其中，所述粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)5.3、12.8、15.2、15.5、18.7、23.0和24.2处的峰。
16.根据权利要求13所述的晶型，其中，所述粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)5.3、12.8、15.2、15.5、17.2、18.7、20.3、23.0、23.5和24.2处的峰。
17.根据权利要求13所述的晶型，其中，所述粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)3.3、3.5、3.8、5.3、6.1、6.4、8.0、8.5、8.8、8.9、9.6、10.5、11.1、11.5、12.4、12.8、13.1、13.3、13.7、14.0、14.2、14.5、15.9、15.2、15.5、16.2、17.0、17.2、17.6、18.1、18.7、19.3、19.8、20.3、20.9、21.3、22.0、23.0、23.5、23.7、24.2、25.0、25.6、25.8、26.4、26.6、27.4、28.3、28.6、29.1、29.4、30.9、31.5、31.7、31.9、32.0、32.2、32.8、33.8、34.8和39.9处的峰。
18.根据权利要求13-17中任一项所述的晶型，其中，所述晶型是半水合物。
19.根据权利要求13-18中任一项所述的晶型，其中，所述晶型具有174℃的熔点起点。
20.根据权利要求13-19中任一项所述的晶型，其中，所述晶型具有包括在约1480、1187、1124、1016、821、750、728、693、613和563cm-1处的峰的FT-IR光谱。
21.根据权利要求13-20中任一项所述的晶型，其中，所述晶型是微吸湿的。
22.根据权利要求13-21中任一项所述的晶型，其中，所述晶型在90％RH下具有约1.5％的质量吸收。
23.根据权利要求13-22中任一项所述的晶型，其中，所述晶型具有高双折射棒状形态。
24.根据权利要求13-23中任一项所述的晶型，其中，所述晶型基本上是纯的。
25.一种单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺的晶型，其中，所述晶型具有包括在衍射角(2Θ±0.2)15.8、19.8和21.7处的峰的粉末x射线衍射图。
26.根据权利要求25所述的晶型，其中，所述粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)12.6、15.8、19.8、20.5和21.7处的峰。
27.根据权利要求25所述的晶型，其中，所述粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)10.1，12.6、15.8、19.8、20.5、21.7、23.2和26.7处的峰。
28.根据权利要求25所述的晶型，其中，所述粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)7.4、10.1、12.6、15.8、18.5、19.8、20.5、21.7、22.8、23.2和26.7处的峰。
29.根据权利要求25所述的晶型，其中，所述粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)2.1、3.0、6.3、7.4、7.9、8.7、10.1、12.1、12.6、13.2、13.4、13.9、14.9、15.8、16.3、16.5、16.7、16.9、17.3、17.6、18.5、19.1、19.3、19.8、20.5、20.8、20.9、21.7、22.0、22.4、22.8、22.9、23.2、23.8、24.3、24.5、25.1、25.9、26.1、26.7、27.0、27.4、27.6、28.2、28.9、29.9、30.1、30.6、31.0、31.4和31.9处的峰。
30.根据权利要求25-29中所述的晶型，其中，所述晶型是无水的。
31.根据权利要求25-30中任一项所述的晶型，其中，所述晶型具有约251℃的熔点起点。
32.根据权利要求25-31中任一项所述的晶型，其中，所述晶型具有包括在约1509、1169、1015、954、821、799、749、728、613和562cm-1处的峰的FT-IR光谱。
33.根据权利要求25-32中任一项所述的晶型，其中，所述晶型是微吸湿的。
34.根据权利要求25-33中任一项所述的晶型，其中，所述晶型在90％RH下具有约1.5％的质量吸收。
35.根据权利要求25-34中任一项所述的晶型，其中，所述晶型具有高双折射棒状形态。
36.根据权利要求25所述的晶型，其中，所述晶型基本上是纯的。
37.一种单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺的晶型，其中，所述晶型具有包括在衍射角(2Θ±0.2)4.8、22.6和23.8处的峰的粉末x射线衍射图。
38.根据权利要求37所述的晶型，其中，所述粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)4.8、13.7、20.6、22.6和23.8处的峰。
39.根据权利要求37所述的晶型，其中，所述粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)4.8、7.5、13.7、18.2、20.6、22.6和23.8处的峰。
40.根据权利要求37所述的晶型，其中，所述粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)4.8、7.5、13.7、18.2、18.4、18.9、20.0、20.6、22.6和23.8处的峰。
41.根据权利要求37所述的晶型，其中，所述粉末x射线衍射图具有在衍射角(2Θ±0.2)4.8、6.3、7.5、9.3、11.6、13.4、13.7、14.5、15.2、15.4、15.6、16.7、17.3、17.8、18.2、18.4、18.9、19.4、20.0、20.2、20.6、20.9、21.3、22.6、22.9、23.8、24.4、24.8、25.3、26.2、27.4、27.8、28.1、28.3、28.4、28.9、29.3、29.8、31.0、32.1、32.6、33.3和34.2处的峰。
42.根据权利要求37-41中所述的晶型，其中，所述晶型是溶剂化物。
43.根据权利要求37-42中所述的晶型，其中，所述溶剂化物的形式是N,N'-二甲基乙酰胺溶剂化物。
44.根据权利要求37-43中所述的晶型，其中，所述溶剂化物的形式是乙腈、乙酸丁酯或乙醇。
45.根据权利要求37-44中任一项所述的晶型，其中，所述晶型具有约241℃的降解点起点。
46.根据权利要求37-45中任一项所述的晶型，其中，所述晶型具有包括在约1479、1272、1184、1033、824、751、728、690、612和564cm-1处的峰的FT-IR光谱。
47.根据权利要求37-46中任一项所述的晶型，其中，所述晶型是吸湿的。
48.根据权利要求37-47中任一项所述的晶型，其中，所述晶型在0％至10％RH之间具有1.5％的质量吸收。
49.根据权利要求37-48中任一项所述的晶型，其中，所述晶型具有弱双折射与无确定的形态。
50.根据权利要求37所述的晶型，其中，所述晶型基本上是纯的。
51.一种单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺的固体形式，其中，所述形式是无定形的。
52.包括权利要求1-51中任一项所述的晶型和药学上可接受的载体的药物组合物。
53.一种用于治疗患有疾病的受试者的方法，包括给药治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的晶型。
54.根据权利要求53所述的方法，其中，所述疾病是增殖性疾患。
55.根据权利要求54所述的方法，其中，所述增殖性疾患选自霍奇金病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年粒单细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML伴骨髓三系异常增生(AMLITMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖症(MPD)、多发性骨髓瘤、胆道癌症、膀胱癌症、乳腺癌症、宫颈癌症、CNS癌症、结肠癌症、大肠癌、食管癌症、胃癌症、胃食管连接部(GEJ)腺癌、胃腺癌、IIIB期胃腺癌、IV期侵袭性胃腺癌、转移性食管腺癌、胶质母细胞瘤、头颈癌症、肝细胞癌、肝癌症、肺癌症、黑素瘤、非小细胞癌症、鼻咽癌症、神经内分泌癌症、卵巢癌症、胰腺癌症、前列腺癌症、肾癌症、唾液腺癌症、小细胞癌肺癌症、鳞状细胞癌症、皮肤癌症、胃癌症、睾丸癌症、甲状腺癌症、胸腺瘤、子宫癌症或其他肿瘤。
56.用于制备权利要求1所述的晶型的方法，包括在1,1-二甲氧基甲烷或1-丁醇中混悬单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺，以及然后搅拌或摇动直至析出。
57.用于制备权利要求13所述的晶型的方法，包括在98.5％乙醇/1.5％水(％v/v)中混悬单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺，以及然后摇动直至析出。
58.用于制备权利要求25所述的晶型的方法，包括在99％乙醇/1％甲苯(％v/v)中混悬单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺，并且然后摇动直至析出。
59.用于制备权利要求37所述的晶型的方法，包括在N,N'-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸丁酯或乙醇中混悬单苯磺酸1-[2-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-哌啶胺，以及然后摇动直至析出。
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