KR20120101698A - Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 다형적 형태 ｉｉｉ 및 ｉｖ - Google Patents

Abstract

본 발명은 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 III 및 결정질 형태 IV에 관한 것이다. Ｎ-벤조일 스타우로스포린은 또한 미도스타우린 또는 PKC412로도 알려져 있다.

Description

Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 다형적 형태 ＩＩＩ 및 ＩＶ {POLYMORPHOUS FORMS III AND IV OF N-BENZOYL STAUROSPORINE}

본 발명은 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 신규한 결정질 형태 및 상기 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

단백질 키나제 C (이하, 본원에서 PKC로 약칭됨)는 세포 신호 전달 경로에서 주요한 효소 중 하나이며, 이는 세포 증식 및 분화의 조절에서 중추적 역할을 한다. PKC는 세린/트레오닌 키나제의 한 부류이다.

12가지 이상의 PKC의 동형(isoform)이 확인되었으며, 이들은 통상적으로 그의 구조 및 기질 요건에 기초하여 세 집단으로 나뉜다. FLT3 단백질에서 돌연변이를 보유하는 AML 환자에 대한 단백질 티로신 키나제 억제제 PKC412의 효과를 조사한 임상 시험에서 양호한 결과가 최근에 달성되었다.

미도스타우린은 하기 화학식의 N-[(9S, 10R, 11R, 13R)-2, 3, 10, 11, 12, 13-헥사히드로-10-메톡시-9-메틸-1-옥소-9,13-에폭시-1H,9H-디인돌로[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]피롤로[3,4-j][1,7]벤조디아조닌-11-일]-N-메틸벤즈아미드이다.

미도스타우린 [국제 일반명]은 또한 Ｎ-벤조일 스타우로스포린 또는 PKC412로도 알려져 있다.

Ｎ-벤조일 스타우로스포린은 자연발생적인 알칼로이드 스타우로스포린의 유도체이며, 유럽 특허 제0 296 110호와 미국 특허 제5,093,330호에 구체적으로 기재되어 있다.

WO 2006/048296에서, Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 II가 개시되어 있다. WO 2008/021347에서 개시된 바와 같이, 상기 화합물의 융점은 약 260℃이다.

Ｎ-벤조일 스타우로스포린과 같은 많은 수난용성 치료 화합물은 고도의 결정질인 물리적 상태로 존재한다. 게다가, 이러한 고도 결정질 치료 화합물은 대체로 높은 융점을 갖는다. 따라서, 치료 화합물의 더 큰 용해도 및 더 빠른 용해 모두에 대해 가능하게 하고, 이에 따라 약물의 생체이용률을 증가시키는 상태의 Ｎ-벤조일 스타우로스포린을 제공하는 것은 관심이 있을 만하다.

특히, 향상된 용해도 및 용해를 갖는 고체 분산액을 형성하기 위해, 비활성 담체와 치료 화합물을 조합하기 위한 2축 압출기를 사용하는 용융 압출이 흥미롭다. 전형적으로, 2축 압출기는 담체와 치료 화합물의 혼합을 촉진시기기 위해 가열된다.

상기 명시된 바와 같이, 지금까지 알려진 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태는 상당히 높은 융점을 갖는다. 게다가, 상기 다형체의 융점은 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 분해 온도와 가깝고, 이로 인해 제약 조성물의 제조를 위한 용융 압출에 있어서 그의 사용이 어려워진다.

따라서, 상기 요약된 결점을 고려해 볼 때, 용융 압출에 의한 제약 조성물의 제조에 유용한 형태의 결정질 Ｎ-벤조일 스타우로스포린을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 특히, Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 신규한 결정질 형태는 용융 압출동안에 분해의 위험을 최소화해야 한다.

도 1은 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 III의 X-선 회절분석도를 나타낸다.
도 2는 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 III 및 WO 2006/048296에 개시된 바와 같은 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 II의 X-선 회절분석도를 나타낸다 (상부: 형태 III, 하부: 결정질 형태 II).
도 3은 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 IV의 X-선 회절분석도를 나타낸다.
도 4는 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 IV 및 WO 2006/048296에 개시된 바와 같은 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 II의 X-선 회절분석도를 나타낸다.

본 발명의 제1 측면에 따라, 상기 문제점은 X-선 회절에서 5.3, 6.9, 7.9, 15.9 ± 0.2 °의 굴절각 2 쎄타에서 피크를 나타내는 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 제1 결정질 형태 (이하, 결정질 형태 III으로 언급됨)를 제공함으로써 해결된다. 상기 X-선 회절 다이어그램은 Cu Kα 방사선 (Kα1 방사선, 파장 λ = 1.54060 Å)을 이용하여 분말 샘플 상에서 측정된다.

Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 III은 선행 기술에서 지금까지 기재된 결정질 Ｎ-벤조일 스타우로스포린 변형체의 융점보다 상당히 낮은 융점을 갖는다. 다시 말해서, 결정질 형태 III에 대해, 분해 온도는 용융 온도보다 상당히 높다. 따라서, 용융 압출 동안에 제약상 허용되는 부형제와 결정질 형태 III의 친밀한 혼합을 더 낮은 온도에서 달성하면서, 동시에 분해의 위험을 감소시킬 수 있다.

바람직하게는, 결정질 형태 III은 X-선 회절에서 5.3, 6.9, 7.9, 13.7, 15.9, 18.7, 20.1 ± 0.2 °의 굴절각 2 쎄타에서 피크를 추가적으로 나타낸다. 훨씬 더 바람직하게는, 벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 III은 하기 표 1에 열거된 바와 같은 회절 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

당업자에 의해 알려진 바와 같이, d-간격 값은 브래그(Bragg) 법칙으로부터 계산될 수 있다. 상대 강도는 피크 높이를 비교하여 측정된다. 상기 상대 강도는 이른바 우선 배향 효과 때문에 샘플에 따라 달라질 수 있다.

바람직한 실시양태에서, Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 III은 도 1에서 제시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 갖는다.

도 2는 본 발명의 결정질 형태 III과 WO 2006/048296에 개시된 바와 같은 결정질 형태 II의 X-선 회절분석도를 나타낸다.

바람직하게는, 결정질 형태 III은 206 ± 10℃의 융점 Tm (시차 주사 열량측정법 DSC에 의해 측정됨)을 갖는다.

질소 분위기 하에 20K/분의 가열 속도로 가열하는 경우, 결정질 형태 III은 270℃ 초과에서 분해된다.

결정질 형태 III은 약 11℃에서 가열하자마자 증발하는 약 3.2％의 잔여 용매 또는 물을 함유한다.

본 발명에서, 용어 "용매화물"은 그의 통상적으로 허용되는 의미 (즉, 이는 "수용자" (본 경우에서는 Ｎ-벤조일 스타우로스포린)의 결정질 구조 내에 혼입되는 용매 분자를 지칭함)에 따라 해석되어야 한다.

본 발명의 제2 측면에 따라, 상기 문제점은 X-선 회절에서 10.0, 12.0, 15.8 ± 0.2 °의 굴절각 2 쎄타에서 피크를 나타내는 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 제2 결정질 형태 (이하, 결정질 형태 IV로 언급됨)를 제공함으로써 해결된다.

상기 X-선 회절 다이어그램은 Cu Kα 방사선 (Kα1 방사선, 파장 λ = 1.54060 Å)을 이용하여 분말 샘플 상에서 측정된다.

결정질 형태 III과 같이, Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 IV는 선행 기술에서 지금까지 기재된 결정질 Ｎ-벤조일 스타우로스포린 변형체의 융점보다 상당히 낮은 융점을 갖는다. 다시 말해서, 결정질 형태 IV에 대해, 분해 온도는 용융 온도보다 상당히 높다. 용융 압출 동안에 제약상 허용되는 부형제와 결정질 형태 IV의 친밀한 혼합을 더 낮은 온도에서 달성하면서, 동시에 분해의 위험을 감소시킬 수 있다.

바람직하게는, 결정질 형태 IV는 X-선 회절에서 7.9, 10.0, 12.0, 12.9, 13.5, 15.8, 17.8 ± 0.2 °의 굴절각 2 쎄타에서 피크를 추가적으로 나타낸다. 훨씬 더 바람직하게는, 벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 IV는 하기 표 2에 열거된 바와 같은 회절 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

당업자에 의해 알려진 바와 같이, d-간격 값은 브래그 법칙으로부터 계산될 수 있다. 상대 강도는 피크 높이를 비교하여 측정된다. 상기 상대 강도는 이른바 우선 배향 효과 때문에 샘플에 따라 달라질 수 있다.

바람직한 실시양태에서, Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 IV는 도 3에서 제시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 갖는다.

도 4는 본 발명의 결정질 형태 IV와 WO 2006/048296에 개시된 바와 같은 결정질 형태 II의 X-선 회절분석도를 나타낸다.

바람직하게는, 결정질 형태 IV는 215 ± 10℃의 융점 Tm (시차 주사 열량측정법 DSC에 의해 측정됨)을 갖는다.

질소 분위기 하에 20K/분에서 가열하는 경우, 결정질 형태 IV는 약 270℃에서 분해된다.

결정질 형태 III은 약 91℃에서 가열시에 증발하는 6.2％의 잔여 용매 또는 물을 함유한다.

본 발명에서, 용어 "용매화물"은 그의 통상적으로 허용되는 의미 (즉, 이는 "수용자" (본 경우에서는 Ｎ-벤조일 스타우로스포린)의 결정질 구조 내에 혼입되는 용매 분자를 지칭함)에 따라 해석되어야 한다.

또한, 본 발명은,

(i) 결정화 용기에 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란 중의 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 용액을 제공하는 단계,

(ii) 공정 온도 Tp에서 압축된 이산화탄소를 상기 결정화 용기 내의 용액에 첨가하는 단계, 및

(iii) 상기 결정화 용기로부터, 침전된 결정질 Ｎ-벤조일 스타우로스포린을 분리하는 단계

를 포함하는, 결정질 Ｎ-벤조일 스타우로스포린 (예를 들어, 결정질 형태 III 또는 결정질 형태 IV)의 제조 방법을 제공한다.

결정화 용기는 승압에서 사용될 수 있는 임의의 그릇 또는 용기일 수 있다. 이는 승압하에서 작동되도록 특별히 조정된 또다른 용기 (가압 용기)의 부분일 수 있다. 그러나, 이러한 용기들은 당업자에게 알려져 있다.

바람직하게는, 단계 (i)에서 제조된 용액 중의 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 농도는 공정 온도 Tp에서의 용해도 1 mg/ml 내지 50 mg/ml, 보다 바람직하게는 5 mg/ml 내지 20 mg/ml이다.

바람직하게는, 무정형 Ｎ-벤조일 스타우로스포린을 테트라히드로푸란에서 용해시켜 단계 (i)의 용액을 수득한다. 무정형 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 제법은, 예컨대 WO 2006/048296에 기재되어 있다. 그러나, Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 알려진 다른 형태 (예를 들어, WO 2006/048296에 개시된 결정질 형태)도 또한 사용될 수 있다.

단계 (ii)에서, 압축된 이산화탄소가 THF 중의 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 용액 내로 도입된다. 본 발명에서, 용어 "압축된"은 대기압보다 높은 압력을 갖는 임의의 이산화탄소를 지칭한다. 바람직하게는, 압축된 이산화탄소의 압력은 6 MPa 내지 12 MPa, 보다 바람직하게는 7 MPa 내지 9 MPa의 범위 이내이다. 보다 바람직하게는, 압축된 이산화탄소는 초임계 상태에 있다. 본 발명에서, 용어 "초임계"는 그의 통상적으로 허용되는 의미 (즉, 이는 그의 임계점 초과의 온도 및 압력에서의 이산화탄소를 지칭함)에 따라 해석되어야 한다.

본 발명의 방법에서, 압축된 이산화탄소, 바람직하게는 초임계 이산화탄소는 초기에는 THF 용매에 가용화된 용질 (즉, Ｎ-벤조일 스타우로스포린)에 대한 역용매로서 작용한다. 단계 (i)의 용액은 압축된 이산화탄소를 첨가함으로써 팽창된다. 용액의 부피 팽창 때문에, THF에서의 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 용해도가 감소된다.

또한, 이러한 유형의 방법은 GAS (기체 역용매) 재결정화로도 지칭된다. GAS 재결정화에 대한 일반적인 정보는, 예를 들어 문헌 [Ind. Eng. Chem. Res. 2000, 39, pp. 2260-2268, M. Mueller et al.]과 문헌 [J. of Supercritical Fluids, 27 (2003), pp. 195-203, M. Mazzotti et al.]에서 확인할 수 있다.

바람직하게는, 결정질 형태 III 또는 결정질 형태 IV의 형성은 적절한 온도와 압력 조건을 선택함으로써 제어된다.

결정질 형태 III의 제조를 위한 바람직한 실시양태에서, 압축된 이산화탄소의 첨가시, 침전된 결정질 형태 III의 결정질 Ｎ-벤조일 스타우로스포린을 수득하기 위해, 단계 (ii)의 공정 온도 Tp는 20℃ 내지 60℃, 보다 바람직하게는 23℃ 내지 45℃의 범위 이내이다.

결정질 형태 IV의 제조를 위한 바람직한 실시양태에서, 압축된 이산화탄소의 첨가시, 단계 (ii)의 공정 온도 Tp는 20℃ 내지 60℃, 보다 바람직하게는 23℃ 내지 45℃의 범위 이내이다.

바람직하게는, 압축된 이산화탄소는 1 ml/분 내지 20 ml/분, 보다 바람직하게는 1 ml/분 내지 5 ml/분의 범위 이내의 유속으로 용액에 공급된다.

본 발명의 방법에서, 결정질 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 침전 후, 결정화 용기의 출구 밸브를 개방하고, 결정화 용기를 이산화탄소로 퍼징한 후 감압시키고, 결정질 Ｎ-벤조일 스타우로스포린을 결정화 용기로부터 분리하는 것이 바람직할 수수 있다.

바람직하게는, 용매-무함유, 보다 바람직하게는 용매화물-무함유의 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태를 수득하기 위해, 퍼징 단계는 적시의 충분한 기간 동안 지속된다.

또다른 측면에 따라, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 III 및/또는 상기 기재된 바와 같은 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 IV, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

바람직하게는, 희석제 (예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리세린), 및/또는 윤활제 (예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 전형적으로 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트), 및/또는 PEG와 함께 활성 물질을 함유하는 정제 또는 젤라틴 캡슐을 경구 투여용으로 사용한다. 정제는 또한 결합제 (예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 전형적으로는 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈), 및 요망되는 경우에는 붕해제 (예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 전형적으로는 나트륨 알기네이트), 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수도 있다.

제약 조성물이 용융 압출 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 경우, 이는 바람직하게는 치료 화합물이 분산된 제약상 허용되는 매트릭스 중합체를 포함한다. 바람직한 중합체의 유형에는 수용성, 수-팽윤성, 수불용성 중합체 및 이들의 배합물이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.

중합체의 예에는,

N-비닐 락탐의 단독중합체 및 공중합체, 예를 들어 N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 및 공중합체 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 공중합체;

셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르 (예를 들어, 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스), 히드록시알킬셀룰로스 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로스), 히드록시알킬알킬셀룰로스 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스), 셀룰로스 프탈레이트 (예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트) 및 셀룰로스 숙시네이트 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스 숙시네이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트);

고분자 폴리알킬렌 옥시드, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드, 및 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체;

폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트 (예를 들어, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트));

폴리아크릴아미드;

비닐 아세테이트 중합체, 예컨대 비닐 아세테이트와 크로톤산의 공중합체, 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트;

폴리비닐 알콜; 및

올리고사카라이드 및 폴리사카라이드, 예컨대 카라기난, 갈락토만난 및 크산탄검, 또는 이들 중 1종 이상의 혼합물

이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.

바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물은 다양한 질환, 특히 암 또는 종양, 예컨대 백혈병, 예컨대 급성 골수모구성 백혈병, 예컨대 골수이형성 증후군, 예컨대 비만세포증, 염증 질환, 세균성 질환, 및 동맥경화증 및 심장혈관계 및 중추신경계의 다양한 질환의 치료를 위한 것이다.

추가의 측면에 따라, 본 발명은 다양한 질환, 특히 암 또는 종양, 예컨대 백혈병, 예컨대 급성 골수모구성 백혈병, 예컨대 골수이형성 증후군, 예컨대 비만세포증, 염증 질환, 세균성 질환, 및 동맥경화증 및 심장혈관계 및 중추신경계의 다양한 질환의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의, Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 III 및/또는 결정질 형태 IV의 용도를 제공한다.

추가의 측면에 따라, 본 발명은 용융 압출에 의한 제약 조성물의 제조에 있어서의, 상기 기재된 바와 같은 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 III 및/또는 상기 기재된 바와 같은 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 IV의 용도를 제공한다.

지금부터 실시예에 의해 본 발명을 더 상세하게 기술한다.

<실시예>

측정 방법

X-선 회절

Cu Kα1 방사선을 구비한 브루커(Bruker) D8 회절계를 이용하여 결정질 형태 III 및 IV의 X-선 회절분석도를 측정하였다.

융점

메틀러(Mettler) DSC822e (10K/분의 가열 속도)를 이용한 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 융점을 측정하였고, 샘플 질량은 2-3 mg이었다.

실시예 1

실시예 1에서, Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 III을 GAS 재결정화에 의해 제조하였다. 결정질 형태 III의 X-선 회절분석도를 도 1에 제시하였고, 결정질 형태 III 및 WO 2006/048296에 개시된 바와 같은 결정질 형태 II의 X-선 회절분석도를 도 2에 제시하였다.

실시예 2

실시예 2에서, Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 IV를 GAS 재결정화에 의해 제조하였다. 결정질 형태 IV의 X-선 회절분석도를 도 3에 제시하였고, 결정질 형태 IV 및 WO 2006/048296에 개시된 바와 같은 결정질 형태 II의 X-선 회절분석도를 도 4에 제시하였다.

Claims (14)

1.54060 Å의 파장에서의 X-선 회절에서, 5.3, 6.9, 7.9, 15.9 ± 0.2 °의 굴절각 2 쎄타에서 피크를 나타내는 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 III.

제1항에 있어서, 1.54060 Å의 파장에서의 X-선 회절에서, 5.3, 6.9, 7.9, 13.7, 15.9, 18.7, 20.1 ± 0.2 °의 굴절각 2 쎄타에서 피크를 추가적으로 나타내는 결정질 형태 III.

제1항 또는 제2항에 있어서, 시차 주사 열량측정법 DSC에 의해 측정된 206 ± 10℃의 융점 Tm을 갖는 결정질 형태 III.

1.54060 Å의 파장에서의 X-선 회절에서, 10.0, 12.0, 15.8 ± 0.2 °의 굴절각 2 쎄타에서 피크를 나타내는 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 IV.

제4항에 있어서, 1.54060 Å의 파장에서의 X-선 회절에서, 7.9, 10.0, 12.0, 12.9, 13.5, 15.8, 17.8 ± 0.2 °의 굴절각 2 쎄타에서 피크를 추가적으로 나타내는 결정질 형태 IV.

제4항 또는 제5항에 있어서, 시차 주사 열량측정법 DSC에 의해 측정된 215 ± 10℃의 융점 Tm을 갖는 결정질 형태 IV.

(i) 결정화 용기에 테트라히드로푸란 중의 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 용액을 제공하는 단계,
(ii) 20℃ 내지 60℃의 범위 이내인 공정 온도 Tp에서, 압축된 이산화탄소를 상기 결정화 용기 내의 용액에 첨가하는 단계, 및
(iii) 상기 결정화 용기로부터, 침전된 결정질 Ｎ-벤조일 스타우로스포린을 분리하는 단계
를 포함하는, Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 III 또는 결정질 형태 IV의 제조 방법.

제7항에 있어서, 단계 (i)에서 제조된 용액 중의 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 농도가 공정 온도 Tp에서의 용해도 1 mg/ml 내지 50 mg/ml인 방법.

제7항 또는 제8항에 있어서, 무정형 Ｎ-벤조일 스타우로스포린이 테트라히드로푸란에서 용해되어, 단계 (i)의 용액을 수득하는 것인 방법.

제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 압축된 이산화탄소가 초임계 상태에 있는 방법.

제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)의 공정 온도 Tp가 20℃ 내지 60℃의 범위 이내인 방법.

제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)의 공정 온도 Tp가 23℃ 내지 45℃의 범위 이내인 방법.

제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 III 및/또는 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 IV, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.

용융 압출에 의한 제약 조성물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 III 및/또는 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 Ｎ-벤조일 스타우로스포린의 결정질 형태 IV의 용도.

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