JP2016104755A - Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの多形相ｉｉｉおよびｉｖ - Google Patents
Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの多形相ｉｉｉおよびｉｖ Download PDFInfo
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Abstract
【課題】より大きい溶解性及びより速い溶出性の両方を可能にし、それにより生物学的利用能が増大された、溶融押出による医薬組成物の調製に有用である形態の結晶からなる下式で表されるＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの提供。【解決手段】融点が２０６±１０℃である結晶形ＩＩＩ及び融点が２１５±１０℃である結晶形ＩＶのＮ−ベンゾイルスタウロスポリン。【選択図】なし
Description
本発明は、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの新規な結晶形、およびこれらの結晶形の
調製方法に関する。
調製方法に関する。
タンパク質キナーゼＣ（以後、ＰＫＣと略す）は、細胞シグナル伝達経路における重要
な酵素の一つであり、細胞増殖および分化の制御に極めて重要な役割を有する。ＰＫＣは
、セリン／トレオニンキナーゼのファミリーである。
な酵素の一つであり、細胞増殖および分化の制御に極めて重要な役割を有する。ＰＫＣは
、セリン／トレオニンキナーゼのファミリーである。
ＰＫＣの少なくとも１２種のアイソフォームが同定されており、それらは一般に、それ
らの構造および基質要件に基づいて３群に分けられる。最近、ＦＬＴ３タンパク質に突然
変異をもつＡＭＬ患者に対するタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤ＰＫＣ４１２の効果を
検討する臨床試験で、有望な結果が得られた。
らの構造および基質要件に基づいて３群に分けられる。最近、ＦＬＴ３タンパク質に突然
変異をもつＡＭＬ患者に対するタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤ＰＫＣ４１２の効果を
検討する臨床試験で、有望な結果が得られた。
ミドスタウリン（Midostaurin）は、以下の式：
ヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−
ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，
７］ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンズアミドである。
ミドスタウリン［国際一般名（International Nonproprietary Name）］は、Ｎ−ベン
ゾイルスタウロスポリンまたはＰＫＣ４１２としても知られている。
ゾイルスタウロスポリンまたはＰＫＣ４１２としても知られている。
Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンは、天然に存在するアルカロイドスタウロスポリンの
誘導体であり、欧州特許第０２９６１１０号、米国特許第５，０９３，３３０号に具体的
に記載されている。
誘導体であり、欧州特許第０２９６１１０号、米国特許第５，０９３，３３０号に具体的
に記載されている。
国際公開第２００６／０４８２９６号には、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形
ＩＩが開示されている。この化合物の融点は、国際公開第２００８／０２１３４７号に開
示されたとおりに約２６０℃である。
ＩＩが開示されている。この化合物の融点は、国際公開第２００８／０２１３４７号に開
示されたとおりに約２６０℃である。
Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンなどの多くの水難溶性治療化合物は、高度に結晶性で
ある物理的状態で存在する。さらに、このような高結晶性治療化合物は、しばしば高い融
点を有する。したがって、この治療化合物のより大きい溶解性（solubility）およびより
速い溶出性（dissolution）の両方を可能にする状態のＮ−ベンゾイルスタウロスポリン
を提供し、それにより、薬剤の生物学的利用能を増大させることは興味深い。
ある物理的状態で存在する。さらに、このような高結晶性治療化合物は、しばしば高い融
点を有する。したがって、この治療化合物のより大きい溶解性（solubility）およびより
速い溶出性（dissolution）の両方を可能にする状態のＮ−ベンゾイルスタウロスポリン
を提供し、それにより、薬剤の生物学的利用能を増大させることは興味深い。
特に興味深いのは、治療化合物を不活性担体と混合して、改善された溶解性および溶出
性を有する固体分散系を形成するために二軸押出機を使用する溶融押出である。典型的に
は、二軸押出機は、加熱して、治療化合物と担体との混合を促進する。
性を有する固体分散系を形成するために二軸押出機を使用する溶融押出である。典型的に
は、二軸押出機は、加熱して、治療化合物と担体との混合を促進する。
上に示すとおり、これまで知られているＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形は、
極めて高い融点を有する。さらに、これらの多形体の融点は、医薬組成物の調製のための
溶融押出におけるそれらの使用を困難にする、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの分解温
度に近い。
極めて高い融点を有する。さらに、これらの多形体の融点は、医薬組成物の調製のための
溶融押出におけるそれらの使用を困難にする、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの分解温
度に近い。
したがって、上に概略した欠点を考慮すると、本発明の目的は、溶融押出による医薬組
成物の調製に有用である形態の結晶Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンを提供することであ
る。特に、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの新規な結晶形は、溶融押出中の分解の危険
性を最小としなければならない。
成物の調製に有用である形態の結晶Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンを提供することであ
る。特に、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの新規な結晶形は、溶融押出中の分解の危険
性を最小としなければならない。
本発明の第１の態様によれば、課題は、５．３、６．９、７．９、１５．９±０．２°
の屈折角２シータでＸ線回折ピークを示す、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの第１の結
晶形（以下で結晶形ＩＩＩと称される）を提供することによって解決される。Ｘ線回折図
は、ＣｕＫα線（Ｋα１線、波長λ＝１．５４０６０Å）によって粉末試料で測定される
。
の屈折角２シータでＸ線回折ピークを示す、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの第１の結
晶形（以下で結晶形ＩＩＩと称される）を提供することによって解決される。Ｘ線回折図
は、ＣｕＫα線（Ｋα１線、波長λ＝１．５４０６０Å）によって粉末試料で測定される
。
Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＩＩは、従来技術でこれまで記載された結
晶Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン修飾形態の融点よりもかなり低い融点を有する。言い
換えれば、結晶形ＩＩＩでは、分解温度は、その溶融温度よりもかなり高い。したがって
、溶融押出中の結晶形ＩＩＩと薬学的に許容される添加剤との緊密な混合は、同時に分解
の危険性を低減させながら、より低い温度で行うことができる。
晶Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン修飾形態の融点よりもかなり低い融点を有する。言い
換えれば、結晶形ＩＩＩでは、分解温度は、その溶融温度よりもかなり高い。したがって
、溶融押出中の結晶形ＩＩＩと薬学的に許容される添加剤との緊密な混合は、同時に分解
の危険性を低減させながら、より低い温度で行うことができる。
好ましくは、結晶形ＩＩＩはさらに、５．３、６．９、７．９、１３．７、１５．９、
１８．７、２０．１±０．２°の屈折角２シータでＸ線回折ピークを示す。
１８．７、２０．１±０．２°の屈折角２シータでＸ線回折ピークを示す。
さらにより好ましくは、ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＩＩは、表１に以下に
記載されるとおりの回折ピークを有するＸ線回折パターンを示す。
記載されるとおりの回折ピークを有するＸ線回折パターンを示す。
当業者によって知られているように、面間隔ｄ（d-spacing）値は、ブラッグの法則か
ら計算され得る。
ら計算され得る。
相対強度は、ピーク高さを比較することによって決定した。相対強度は、いわゆる選択
配向効果のために試料ごとに変わり得る。
配向効果のために試料ごとに変わり得る。
好ましい実施形態において、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＩＩは、図１
に示されるものと実質的に同じＸ線回折パターンを有する。
に示されるものと実質的に同じＸ線回折パターンを有する。
図２は、本発明の結晶形ＩＩＩおよび国際公開第２００６／０４８２９６号に開示され
たとおりの結晶形ＩＩのＸ線ディフラクトグラムを示す。
たとおりの結晶形ＩＩのＸ線ディフラクトグラムを示す。
好ましくは、結晶形ＩＩＩは、示差走査熱量計ＤＳＣで測定して、２０６±１０℃の融
点Ｔｍを有する。
点Ｔｍを有する。
結晶形ＩＩＩは、窒素雰囲気下で２０Ｋ／分の加熱速度で加熱される場合、２７０℃超
で分解する。
で分解する。
結晶形ＩＩＩは、約１１℃で加熱すると蒸発する残留溶媒または水を約３．２％含有す
る。
る。
本発明において、「溶媒和物」という用語は、その一般的に受け入れられた意味に従っ
て解釈されるべきであり、すなわち、それは、「ホスト」（この場合はＮ−ベンゾイルス
タウロスポリン）の結晶構造中に取り込まれている溶媒分子を指す。
て解釈されるべきであり、すなわち、それは、「ホスト」（この場合はＮ−ベンゾイルス
タウロスポリン）の結晶構造中に取り込まれている溶媒分子を指す。
本発明の第２の態様によれば、課題は、１０．０、１２．０、１５．８±０．２°の屈
折角２シータでＸ線回折ピークを示す、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの第２の結晶形
（以下で結晶形ＩＶと称される）を提供することによって解決される。
折角２シータでＸ線回折ピークを示す、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの第２の結晶形
（以下で結晶形ＩＶと称される）を提供することによって解決される。
Ｘ線回折図は、ＣｕＫα線（Ｋα１線、波長λ＝１．５４０６０Å）によって粉末試料
で測定される。
で測定される。
結晶形ＩＩＩと同様に、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＶは、従来技術で
これまで記載された結晶Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン改変の融点よりかなり低い融点
を有する。言い換えれば、結晶形ＩＶについて、分解温度は、溶融温度よりかなり高い。
これまで記載された結晶Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン改変の融点よりかなり低い融点
を有する。言い換えれば、結晶形ＩＶについて、分解温度は、溶融温度よりかなり高い。
溶融押出中の結晶形ＩＶと薬学的に許容される添加剤との緊密な混合は、同時に分解の
危険性を低減させながら、より低い温度で行うことができる。
危険性を低減させながら、より低い温度で行うことができる。
好ましくは、結晶形ＩＶはさらに、７．９、１０．０、１２．０、１２．９、１３．５
、１５．８、１７．８±０．２°の屈折角２シータでＸ線回折ピークを示す。
、１５．８、１７．８±０．２°の屈折角２シータでＸ線回折ピークを示す。
さらにより好ましくは、ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＶは、表２に記載され
るとおりの回折ピークを有するＸ線回折パターンを示す。
るとおりの回折ピークを有するＸ線回折パターンを示す。
当業者によって知られているように、面間隔ｄ値は、ブラッグの法則から計算され得る
。
。
相対強度は、ピーク高さを比較することによって決定した。相対強度は、いわゆる選択
配向効果のために試料ごとに変わり得る。
配向効果のために試料ごとに変わり得る。
好ましい実施形態において、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＶは、図３に
示されるものと実質的に同じＸ線回折パターンを有する。
示されるものと実質的に同じＸ線回折パターンを有する。
図４は、本発明の結晶形ＩＶおよび国際公開第２００６／０４８２９６号に開示された
とおりの結晶形ＩＩのＸ線ディフラクトグラムを示す。
とおりの結晶形ＩＩのＸ線ディフラクトグラムを示す。
好ましくは、結晶形ＩＶは、示差走査熱量計ＤＳＣで測定して、２１５±１０℃の融点
Ｔｍを有する。
Ｔｍを有する。
結晶形ＩＶは、窒素雰囲気下で２０Ｋ／分の加熱速度で加熱される場合、約２７０℃で
分解する。
分解する。
結晶形ＩＩＩは、約９１℃で加熱すると蒸発する残留溶媒または水を約６．２％含有す
る。
る。
本発明において、「溶媒和物」という用語は、その一般的に受け入れられた意味に従っ
て解釈されるべきであり、すなわち、それは、「ホスト」（この場合はＮ−ベンゾイルス
タウロスポリン）の結晶構造中に取り込まれている溶媒分子を指す。
て解釈されるべきであり、すなわち、それは、「ホスト」（この場合はＮ−ベンゾイルス
タウロスポリン）の結晶構造中に取り込まれている溶媒分子を指す。
本発明はまた、以下のステップ：
（ｉ）結晶化容器にアセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中Ｎ−ベンゾイルスタウ
ロスポリンの溶液を供給するステップ、
（ｉｉ）結晶化容器中の溶液に圧縮二酸化炭素をプロセス温度Ｔｐで加えるステップ、
および
（ｉｉｉ）沈殿した結晶Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンを結晶化容器から分離するス
テップ
を含む、結晶Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン、例えば、結晶形ＩＩＩまたは結晶形ＩＶ
の調製方法を提供する。
（ｉ）結晶化容器にアセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中Ｎ−ベンゾイルスタウ
ロスポリンの溶液を供給するステップ、
（ｉｉ）結晶化容器中の溶液に圧縮二酸化炭素をプロセス温度Ｔｐで加えるステップ、
および
（ｉｉｉ）沈殿した結晶Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンを結晶化容器から分離するス
テップ
を含む、結晶Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン、例えば、結晶形ＩＩＩまたは結晶形ＩＶ
の調製方法を提供する。
結晶化容器は、高圧で使用され得る任意の容器（vesselまたはcontainer）であっても
よい。それは、圧力上昇下で操作されるように特別に適合されている別の容器（圧力容器
）の一部であってもよい。しかし、このような容器は、当業者に公知である。
よい。それは、圧力上昇下で操作されるように特別に適合されている別の容器（圧力容器
）の一部であってもよい。しかし、このような容器は、当業者に公知である。
好ましくは、ステップ（ｉ）で調製される溶液中のＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの
濃度は、プロセス温度Ｔｐにおいて、１ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは
５ｍｇ／ｍｌから２０ｍｇ／ｍｌの溶解性である。
濃度は、プロセス温度Ｔｐにおいて、１ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは
５ｍｇ／ｍｌから２０ｍｇ／ｍｌの溶解性である。
好ましくは、非晶質Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンは、ステップ（ｉ）の溶液を得る
ためにテトラヒドロフランに溶解させる。非晶質Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの調製
は、例えば、国際公開第２００６／０４８２９６号に記載されている。しかし、Ｎ−ベン
ゾイルスタウロスポリンの他の公知の形態、例えば、国際公開第２００６／０４８２９６
号に開示された結晶形が、同様に使用され得る。
ためにテトラヒドロフランに溶解させる。非晶質Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの調製
は、例えば、国際公開第２００６／０４８２９６号に記載されている。しかし、Ｎ−ベン
ゾイルスタウロスポリンの他の公知の形態、例えば、国際公開第２００６／０４８２９６
号に開示された結晶形が、同様に使用され得る。
ステップ（ｉｉ）において、圧縮二酸化炭素は、ＴＨＦ中Ｎ−ベンゾイルスタウロスポ
リンの溶液中に導入される。本発明において、「圧縮された」という用語は、大気圧より
高い圧を有する任意の二酸化炭素を指す。好ましくは、圧縮二酸化炭素の圧は、６ＭＰａ
から１２ＭＰａ、より好ましくは７ＭＰａから９ＭＰａの範囲内である。より好ましくは
、圧縮二酸化炭素は、超臨界状態である。本発明において、「超臨界の」という用語は、
その一般に受け入れられた意味に従って解釈されるべきであり、すなわち、それは、その
臨界点より上の温度および圧力における二酸化炭素を指す。
リンの溶液中に導入される。本発明において、「圧縮された」という用語は、大気圧より
高い圧を有する任意の二酸化炭素を指す。好ましくは、圧縮二酸化炭素の圧は、６ＭＰａ
から１２ＭＰａ、より好ましくは７ＭＰａから９ＭＰａの範囲内である。より好ましくは
、圧縮二酸化炭素は、超臨界状態である。本発明において、「超臨界の」という用語は、
その一般に受け入れられた意味に従って解釈されるべきであり、すなわち、それは、その
臨界点より上の温度および圧力における二酸化炭素を指す。
本発明の方法において、圧縮二酸化炭素（超臨界二酸化炭素が好ましい）は、ＴＨＦ溶
媒に当初に可溶化されている溶質（すなわち、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン）のため
の貧溶媒として作用する。ステップ（ｉ）の溶液は、圧縮二酸化炭素を加えることによっ
て膨張させる。この溶液の体積膨張のために、ＴＨＦ中のＮ−ベンゾイルスタウロスポリ
ンの溶解性は低下する。
媒に当初に可溶化されている溶質（すなわち、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン）のため
の貧溶媒として作用する。ステップ（ｉ）の溶液は、圧縮二酸化炭素を加えることによっ
て膨張させる。この溶液の体積膨張のために、ＴＨＦ中のＮ−ベンゾイルスタウロスポリ
ンの溶解性は低下する。
このような種類の方法は、ＧＡＳ（気体貧溶媒）再結晶化とも称される。ＧＡＳ再結晶
化についての一般情報は、例えば、Ind. Eng.Chem. Res. 2000年、39、2260〜2268頁、M.
Mullerら；およびJ. of Supercritical Fluids、27(2003年)、195〜203頁、M. Mazzotti
らに見出され得る。
化についての一般情報は、例えば、Ind. Eng.Chem. Res. 2000年、39、2260〜2268頁、M.
Mullerら；およびJ. of Supercritical Fluids、27(2003年)、195〜203頁、M. Mazzotti
らに見出され得る。
好ましくは、結晶形ＩＩＩまたは結晶形ＩＶの形成は、適切な温度および圧力条件を選
択することによって制御される。
択することによって制御される。
結晶形ＩＩＩの調製のための好ましい実施形態において、ステップ（ｉｉ）のプロセス
温度Ｔｐは、圧縮二酸化炭素を添加後、結晶形ＩＩＩの沈殿した結晶Ｎ−ベンゾイルスタ
ウロスポリンを得るために、２０℃から６０℃、より好ましくは２３℃から４５℃の範囲
内である。
温度Ｔｐは、圧縮二酸化炭素を添加後、結晶形ＩＩＩの沈殿した結晶Ｎ−ベンゾイルスタ
ウロスポリンを得るために、２０℃から６０℃、より好ましくは２３℃から４５℃の範囲
内である。
結晶形ＩＶの調製のための好ましい実施形態において、ステップ（ｉｉ）のプロセス温
度Ｔｐは、圧縮二酸化炭素を添加後、２０℃から６０℃、より好ましくは２３℃から４５
℃の範囲内である。
度Ｔｐは、圧縮二酸化炭素を添加後、２０℃から６０℃、より好ましくは２３℃から４５
℃の範囲内である。
好ましくは、圧縮二酸化炭素は、１ｍｌ／分から２０ｍｌ／分、より好ましくは１ｍｌ
／分から５ｍｌ／分の範囲内の流量で溶液に供給される。
／分から５ｍｌ／分の範囲内の流量で溶液に供給される。
本発明の方法において、結晶Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの沈殿後、結晶化容器の
出口バルブが開けられ、結晶化容器は二酸化炭素でパージされ、その後、減圧されて、結
晶Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンは、結晶化容器から分離されることが好ましい場合が
ある。
出口バルブが開けられ、結晶化容器は二酸化炭素でパージされ、その後、減圧されて、結
晶Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンは、結晶化容器から分離されることが好ましい場合が
ある。
好ましくは、パージステップは、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの溶媒を含まない、
より好ましくは溶媒和を含まない結晶形を得るために時間で十分な期間継続される。
より好ましくは溶媒和を含まない結晶形を得るために時間で十分な期間継続される。
別の態様によれば、本発明は、上記のとおりのＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶
形ＩＩＩおよび／または上記のとおりのＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＶ、
ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物を提供する。
形ＩＩＩおよび／または上記のとおりのＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＶ、
ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物を提供する。
賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビト
ール、セルロースおよび／もしくはグリセリン；ならびに／または潤沢剤、例えば、シリ
カ、タルク、ステアリン酸もしくはそれらの塩、典型的にはステアリン酸マグネシウムも
しくはステアリン酸カルシウム；ならびに／またはＰＥＧと一緒に活性物質を含有する錠
剤またはゼラチンカプセルは、好ましくは経口投与に使用される。同様に、錠剤は、結合
剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン（典型的にはトウモロコシ、コ
ムギもしくはコメデンプン）、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；ならびに、必要ならば、崩壊剤、例
えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそれらの塩、典型的にはアルギン酸ナトリウム
；ならびに／あるいは発泡性混合物、または吸着剤、着色剤、芳香剤および甘味剤を含有
し得る。
ール、セルロースおよび／もしくはグリセリン；ならびに／または潤沢剤、例えば、シリ
カ、タルク、ステアリン酸もしくはそれらの塩、典型的にはステアリン酸マグネシウムも
しくはステアリン酸カルシウム；ならびに／またはＰＥＧと一緒に活性物質を含有する錠
剤またはゼラチンカプセルは、好ましくは経口投与に使用される。同様に、錠剤は、結合
剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン（典型的にはトウモロコシ、コ
ムギもしくはコメデンプン）、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；ならびに、必要ならば、崩壊剤、例
えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそれらの塩、典型的にはアルギン酸ナトリウム
；ならびに／あるいは発泡性混合物、または吸着剤、着色剤、芳香剤および甘味剤を含有
し得る。
医薬組成物が、溶融押出ステップを含む方法によって調製される場合、好ましくは、治
療化合物がその中に分散している薬学的に許容されるマトリックスポリマーを含む。好ま
しい種類のポリマーには、限定されるものではないが、水溶性、水膨潤性、水不溶性のポ
リマー、および前述の組合せが含まれる。
療化合物がその中に分散している薬学的に許容されるマトリックスポリマーを含む。好ま
しい種類のポリマーには、限定されるものではないが、水溶性、水膨潤性、水不溶性のポ
リマー、および前述の組合せが含まれる。
ポリマーの例には、限定されるものではないが、
Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、例えば、Ｎ−ビニルピロリドン
（例えば、ポリビニルピロリドン）のホモポリマーおよびコポリマー、Ｎ−ビニルピロリ
ドンと酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルとのコポリマー；
セルロースエステルおよびセルロースエーテル（例えば、メチルセルロースおよびエチ
ルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロー
ス）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース）、フタル酸セルロース（例えば、酢酸フタル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロ
キシルプロピルメチルセルロース）およびコハク酸セルロース（例えば、コハク酸ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースまたは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース
）；
高分子量ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレ
ンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー；
ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（例えば、メタクリル酸／アクリル酸エチ
ルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル／メ
タクリル酸２−ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレー
ト）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート））；
ポリアクリルアミド；
酢酸ビニルポリマー、例えば、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー、部分けん化ポ
リ酢酸ビニル；
ポリビニルアルコール；ならびに
オリゴ糖および多糖、例えば、カラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガム
、またはそれらの１種以上の混合物が含まれる。
Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、例えば、Ｎ−ビニルピロリドン
（例えば、ポリビニルピロリドン）のホモポリマーおよびコポリマー、Ｎ−ビニルピロリ
ドンと酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルとのコポリマー；
セルロースエステルおよびセルロースエーテル（例えば、メチルセルロースおよびエチ
ルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロー
ス）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース）、フタル酸セルロース（例えば、酢酸フタル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロ
キシルプロピルメチルセルロース）およびコハク酸セルロース（例えば、コハク酸ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースまたは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース
）；
高分子量ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレ
ンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー；
ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（例えば、メタクリル酸／アクリル酸エチ
ルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル／メ
タクリル酸２−ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレー
ト）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート））；
ポリアクリルアミド；
酢酸ビニルポリマー、例えば、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー、部分けん化ポ
リ酢酸ビニル；
ポリビニルアルコール；ならびに
オリゴ糖および多糖、例えば、カラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガム
、またはそれらの１種以上の混合物が含まれる。
好ましくは、上に定義されたとおりの医薬組成物は、様々な疾患、特に癌または腫瘍、
例えば、白血病、例えば、急性骨髄芽球性白血病、例えば、骨髄増殖性症候群、例えば、
肥満細胞症、炎症性疾患、細菌性疾患、および動脈硬化症、ならびに心臓血管系および中
枢神経系の様々な疾患の治療用である。
例えば、白血病、例えば、急性骨髄芽球性白血病、例えば、骨髄増殖性症候群、例えば、
肥満細胞症、炎症性疾患、細菌性疾患、および動脈硬化症、ならびに心臓血管系および中
枢神経系の様々な疾患の治療用である。
さらなる態様によれば、本発明は、様々な疾患、特に癌または腫瘍、例えば、白血病、
例えば、急性骨髄芽球性白血病、例えば、骨髄増殖性症候群、例えば、肥満細胞症、炎症
性疾患、細菌性疾患、および動脈硬化症、ならびに心臓血管系および中枢神経系の様々な
疾患の治療のための薬剤の調製のためのＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＩＩ
および／または結晶形ＩＶの使用を提供する。
例えば、急性骨髄芽球性白血病、例えば、骨髄増殖性症候群、例えば、肥満細胞症、炎症
性疾患、細菌性疾患、および動脈硬化症、ならびに心臓血管系および中枢神経系の様々な
疾患の治療のための薬剤の調製のためのＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＩＩ
および／または結晶形ＩＶの使用を提供する。
さらなる態様によれば、本発明は、溶融押出による医薬組成物の調製のための、上に記
載されたとおりのＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＩＩおよび／または上に記
載されたとおりのＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＶの使用を提供する。
載されたとおりのＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＩＩおよび／または上に記
載されたとおりのＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＶの使用を提供する。
本発明はこれから、実施例によってさらに詳細に説明される。
［実施例］
［実施例］
測定方法
Ｘ線回折
結晶形ＩＩＩおよびＩＶのＸ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα１線によってＢｒｕｋ
ｅｒ Ｄ８回折計を用いて測定した。
Ｘ線回折
結晶形ＩＩＩおよびＩＶのＸ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα１線によってＢｒｕｋ
ｅｒ Ｄ８回折計を用いて測定した。
融点
融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２２ｅを用いて示差走査熱量計（ＤＳＣ）（加熱速
度１０Ｋ／分）によって測定し、試料質量は２〜３ｍｇであった。
融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２２ｅを用いて示差走査熱量計（ＤＳＣ）（加熱速
度１０Ｋ／分）によって測定し、試料質量は２〜３ｍｇであった。
実施例１において、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＩＩは、ＧＡＳ再結晶
化によって調製した。結晶形ＩＩＩのＸ線ディフラクトグラムを図１に示し、結晶形ＩＩ
Ｉおよび国際公開第２００６／０４８２９６号に開示されたとおりの結晶形ＩＩのＸ線デ
ィフラクトグラムを図２に示す。
化によって調製した。結晶形ＩＩＩのＸ線ディフラクトグラムを図１に示し、結晶形ＩＩ
Ｉおよび国際公開第２００６／０４８２９６号に開示されたとおりの結晶形ＩＩのＸ線デ
ィフラクトグラムを図２に示す。
実施例２において、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＶは、ＧＡＳ再結晶化
によって調製した。結晶形ＩＶのＸ線ディフラクトグラムを図３に示し、結晶形ＩＶおよ
び国際公開第２００６／０４８２９６号に開示されたとおりの結晶形ＩＩのＸ線ディフラ
クトグラムを図４に示す。
によって調製した。結晶形ＩＶのＸ線ディフラクトグラムを図３に示し、結晶形ＩＶおよ
び国際公開第２００６／０４８２９６号に開示されたとおりの結晶形ＩＩのＸ線ディフラ
クトグラムを図４に示す。
Claims (14)
- ５．３、６．９、７．９、１５．９±０．２°の屈折角２シータで、波長１．５４０６０ÅでのＸ線回折ピークを示す、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＩＩ。
- さらに、５．３、６．９、７．９、１３．７、１５．９、１８．７、２０．１±０．２°の屈折角２シータで、波長１．５４０６０ÅでのＸ線回折ピークを示す、請求項１に記載の結晶形ＩＩＩ。
- 示差走査熱量計ＤＳＣで測定して、２０６±１０℃の融点Ｔｍを有する、請求項１または２に記載の結晶形ＩＩＩ。
- １０．０、１２．０、１５．８±０．２°の屈折角２シータで、波長１．５４０６０ÅでのＸ線回折ピークを示す、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＶ。
- さらに、７．９、１０．０、１２．０、１２．９、１３．５、１５．８、１７．８±０．２°の屈折角２シータで、波長１．５４０６０ÅでのＸ線回折ピークを示す、請求項４に記載の結晶形ＩＶ。
- 示差走査熱量計ＤＳＣで測定して、２１５±１０℃の融点Ｔｍを有する、請求項４または５に記載の結晶形ＩＶ。
- 以下のステップ：
（ｉ）結晶化容器にテトラヒドロフラン中Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの溶液を供給するステップ、
（ｉｉ）結晶化容器中の溶液に圧縮二酸化炭素を、２０℃から６０℃の範囲内のプロセス温度Ｔｐで加えるステップ、および
（ｉｉｉ）沈殿した結晶Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンを結晶化容器から分離するステップ
を含む、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＩＩまたは結晶形ＩＶの調製方法。 - ステップ（ｉ）で調製された溶液中のＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの濃度が、プロセス温度Ｔｐで、１ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍｌの溶解性である、請求項７に記載の方法。
- 非晶質Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンをテトラヒドロフランに溶解して、ステップ（ｉ）の溶液を得る、請求項７または８に記載の方法。
- 圧縮二酸化炭素が、超臨界状態にある、請求項７から９の一項に記載の方法。
- ステップ（ｉｉ）のプロセス温度Ｔｐが、２０℃から６０℃の範囲内である、請求項７から１０の一項に記載の方法。
- ステップ（ｉｉ）のプロセス温度Ｔｐが、２３℃から４５℃の範囲内である、請求項７から１１の一項に記載の方法。
- 請求項１から４の一項に記載のＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＩＩおよび／または請求項５から８の一項に記載のＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＶ、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
- 溶融押出による医薬組成物の調製のための、請求項１から４の一項に記載のＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＩＩおよび／または請求項５から８の一項に記載のＮ−ベンゾイルスタウロスポリンの結晶形ＩＶの使用。
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