JP2023542496A

JP2023542496A - 医薬製剤

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Publication number: JP2023542496A
Application number: JP2023516105A
Authority: JP
Inventors: アレッサンドラアンブルオジ; リカルドマンニーニ; マルクスリール; アクセルベッカー
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2020-09-18
Filing date: 2021-09-15
Publication date: 2023-10-10
Also published as: KR20230069147A; CA3190226A1; TW202227073A; EP4213803A1; US20230330027A1; BR112023002078A2; AU2021346097A1; IL301412A; WO2022058351A1; AR123539A1; MX2023002792A; CN116456969A

Abstract

本発明は、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの固体医薬製剤、並びにその製造方法、並びにその医学的用途に関する。【選択図】図３

Description

本発明は、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの固体医薬製剤、及びその製造方法、並びにその医学的用途に関する。

８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンは、セリン／トレオニンプロテインキナーゼＡＴＭ（毛細血管拡張性運動失調症変異キナーゼ）の阻害剤である。
セリン／トレオニンプロテインキナーゼＡＴＭは、ホスホイノシチド－３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ、ＰＩ３Ｋ）と同種の触媒ドメインを有するキナーゼのＰＩＫＫファミリーに属する。これらのキナーゼは、細胞成長、細胞増殖、遊走、分化、生存及び細胞接着などの多数の重要な細胞機能に関与する。特に、これらのキナーゼは、細胞周期停止及びＤＮＡ修復プログラムの活性化により、ＤＮＡ損傷に反応する（ＤＤＲ：ＤＮＡ損傷応答）。ＡＴＭは、ＡＴＭ遺伝子の産物であり、ＤＮＡ二本鎖の損傷（ＤＳＢ、二本鎖切断）の修復で重要な役割を果たす。このタイプの二本鎖損傷は、特に細胞傷害性である。ＡＴＭ阻害剤は、癌の治療のために開発されている。

８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンは、臨床開発のために選択された強力なＡＴＭ阻害剤である。それは、国際公開第ＷＯ２０１６／１５５８８４号（表２、実施例４）で開示されている。驚くべきことに、このような化合物は、２種のアトロプ異性体の形態で存在し、これらは単離でき、更に、有利にも安定であることが明らかになった。
８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンのアトロプ異性体は、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（式（１））及び８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｒａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（式（２））であり、下記に図示されている。
本明細書で使用される場合、用語「アトロプ異性体」は、キラル軸を形成する単結合の周りの制限された回転により生ずる立体異性体を意味し、単一のアトロプ異性体の単離を可能にするためには、前記単結合の周りの回転障壁が充分に高い必要がある。前記回転障壁は、例えば、同じ分子の他の残基との立体的相互作用から生じ、それにより、前記単結合の周りの前記回転を制限できる。立体的及び電子的因子の両方が効力を発揮し、相互に補強又は対抗し得る。
不斉炭素原子を含むキラル化合物の利用は、原理的には、薬物発見で十分に確立されている。特に、２種のキラル化合物のラセミ混合物は通常、ラセミ混合物と比較して、１種のより活性の高い鏡像異性体及び１種のより活性の低い鏡像異性体からなることは、当該技術分野において知られている。従って、２種の鏡像異性体の内の１種のみの利用は、化合物の全体効力を改善するために有利になる可能性がある。

しかし、単結合の周りの障害のある回転のみにより生ずる立体異性体であるアトロプ異性体の利用は、一般に望ましくないと見られている。これらの異性体の安定性が、前記単結合の周りの回転に対する障壁を形成する立体歪み又は他の因子から生じるエネルギー差に依存するので、特に、アトロプ異性体は薬物発見に不利であると、通常見なされる。不斉炭素原子から生ずるキラル化合物とは対照的に、アトロプ異性は、容易に予測できない。特に、アトロプ異性体の安定性を簡単に予測することは通常可能ではない。特に、前記エネルギー障壁の高さは、２種の対応するアトロプ異性体の相互転換の時間を決定する。従って、生物学的に活性なアトロプ異性体の対応する他のアトロプ異性体への相互転換は、その生物活性を低減させて、オフターゲット又は他の望ましくない効果を持ち込む可能性がある。そのため、充分に高いエネルギー障壁を有する安定なアトロプ異性体のみが、薬物発見に好適し得る。驚くべきことに、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－エトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの両方のアトロプ異性体は、十分な安定性を有し、薬物開発のために別々に使用できることが明らかになった。

更に驚くべきことに、アトロプ異性体の１種、すなわち、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンは、特に良好な特性を示し、これは、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－エトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン及び８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｒａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンに比べて、例えば、その有効性及び選択性の観点から優れており、癌の治療のための薬剤の開発に非常に好適な候補となることも更に明らかになった。

本発明は、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの固体医薬製剤に関する。
本発明は、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン又はその薬学的に許容可能な塩及び充填剤を含む固体製剤を提供し、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン又はその薬学的に許容可能な塩は、固体製剤の総質量を基準にして、３～９０％（質量／質量）で存在する。好ましい実施形態では、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン又はその薬学的に許容可能な塩は、５～８０％（質量／質量）、５～６０％（質量／質量）、５～５０％（質量／質量）、７～３０％（質量／質量）、８～２０％（質量／質量）で存在し、例示的実施形態は、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０又は９０％（質量／質量）を含む。

固体製剤は、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンをその遊離塩基の形態で含むが、その薬学的に許容可能な形態でも含み得る。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な」は通常、安全、無毒で、生物学的にもその他の理由からも望ましい医薬組成物の調製に有用であるものを意味し、獣医学、並びにヒトの薬学的使用に許容可能であるものを含む。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの、本明細書で定義され、親の８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの目的の薬理活性を有する薬学的に許容可能な塩を意味する。用語「薬学的に許容可能な塩」は、それぞれの塩の全ての水和物を含む。適切な塩は、ハロゲン化水素（例えば、塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素）、他の鉱酸及び対応するこれらの塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩など）、アルキル及びモノアリールスルホン酸塩（例えば、エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、トルエンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩）並びに他の有機酸及び対応するこれらの塩（例えば、フマル酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩など）などの生理学的に許容可能な塩で形成された酸付加塩であり得る。固体製剤中に存在し得る８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの好ましい薬学的に許容可能な塩は、そのエジシル酸塩、フマル酸塩及びナプシル酸塩である。

８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン又はその薬学的に許容可能な塩の量又は質量又は質量％への何らかの言及は、特に本明細書で指示がない限り、無水の遊離型の８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンに言及すると解釈されるべきである。

本明細書で使用される場合、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、明示的に示されるか否かに関係なく、例えば、整数、分数、及びパーセンテージを含む数値を意味する。用語「約」は通常、当業者が列挙された値（例えば、同じ機能又は結果を有する）と等価と見なす数値の範囲（例えば、列挙された値の±１～３％）を意味する。いくつかの事例では、用語「約」は、最も近い有効桁に丸められる数値を含み得る。
本明細書で使用される場合、「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、１つ以上を意味する。語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とあわせて本明細書で使用する場合、語句「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、１つ又は２つ以上を意味する。本明細書で使用する場合、「別の（ａｎｏｔｈｅｒ）」は、少なくとも２番目以上を意味する。更に、文脈により別義が要求されない限り、単数用語は複数用語を含み、複数用語は単数用語を含む。
本明細書で使用される場合、本明細書で特に指示がない限り、「％」又は「パーセント」は、質量パーセント（％（質量／質量））を意味するものとする。

本発明は、前記固体製剤を含む医薬製剤、固体製剤を調製する方法及び医薬製剤を調製する方法、並びに癌の治療における固形製剤及び医薬製剤の使用に更に関する。

本明細書で使用される場合、用語「固体製剤」は、医薬有効成分（ＡＰＩ）及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む三次元固体医薬製剤を意味する。好ましくは、固体製剤は、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン並びに、例えば、充填剤及び任意で１種又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤から選択される１種又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤の圧縮混合物である。圧縮混合物は、乾式顆粒化により得ることができ、好ましくは、不規則又は規則形状を有し得る粒子の形態で存在する。固体製剤は、例えば、錠剤などの他の医薬製剤に処理し得るが、何らの変更なしに患者に直接投与してもよい。
本明細書で使用される場合、用語「充填剤」は、固体製剤を形成するために必要な材料の量を与えることにより、医薬製剤の嵩を増やす薬剤である。充填剤はまた、錠剤及びカプセル充填剤のような、固体製剤並びに固体医薬製剤の調製で目的の流れ特性及び圧縮特性をもたらす役割もする。本発明に使用可能な充填剤は、ソルビトール又はマンニトール、ズルシトール、キシリトール又はリビトールなどの糖アルコール、好ましくはソルビトール又はマンニトール、特に好ましくはマンニトール；グルコース、フルクトース、マンノース、ラクトース、サッカロース又はマルトースなどの糖、好ましくはラクトース、サッカロース又はマルトース、特に好ましくはラクトース；ジャガイモデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン又はアルファ化デンプンなどのデンプンであり得る。充填剤は、固形剤の総質量を基準にして、３～９７％（質量／質量）、好ましくは５～８０％（質量／質量）、特に好ましくは１０～５０％（質量／質量）の割合で本発明による固体製剤中に存在し得る。

充填剤に加えて、結合剤、流動促進剤、崩壊剤及び潤滑剤などの１種又は複数の更なる賦形剤が固体製剤中に存在し得る。
本発明の固体製剤は、固体製剤の総質量を基準にして、３～９０質量％の８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンを含む。好ましい実施形態では、固体製剤の総質量を基準にして、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンは、５～５０質量％の量、より好ましくは７～３０質量％の量及び最も好ましくは８～２０質量％の量で、固体製剤中に存在する。従って、本発明はまた、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンが、固体製剤の総質量を基準にして、３～９０質量％の量、好ましくは５～５０質量％、より好ましくは７～３０質量％の量、及び最も好ましくは８～２０質量％の量で存在する固体製剤に関する。固体製剤の例示的実施形態では、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンは、約３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０又は９０％（質量／質量）の量で存在する。

好ましい実施形態では、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンは、固体製剤中にその無水形態Ａ２として存在する。従って、本発明はまた、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンがその無水形態Ａ２として存在する請求項１に記載の固体製剤に関する。
本明細書で使用される場合、用語「形態Ａ２」は、多型の８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンを意味し、これは、熱力学的に最も安定な無水形態であるので、極めて有利であることが明らかになり、更に例示され、例えば、その粉末Ｘ線回折パターンにより実施例中で特徴付けされる。

都合の悪いことに、形態Ａ２の８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの固形剤形の開発に関する実験中に、その製造での問題、及び不十分な含量均一性に繋がり、薬物開発に対するその使用に疑義が生ずる、高い粘着性が観察された。ローラー圧縮を用いた乾式顆粒化により製造する場合、ローラーへの固着の観点から、この製造方法の適用性が問題視された。このような傾向は、顆粒の粒内相への潤滑剤の添加により、及びローレットロールの代わりに滑面ロールの使用により、部分的に減らすことができたが、完全には解決されなかった。ローラーでの固着を回避することにより粘着の問題を減らすはずの、流動床顆粒化法を用いた代替手法もこの問題を解決できなかった。更に、流動床顆粒化法を用いて調製した錠剤は、含量均一性のためのより高い（従って、あまり望ましくない）合否判定値に繋がった。流動床顆粒化により調製された顆粒は通常、良好な混合特性を有するが、不十分な含量均一性が得られ、比較的低い１０％の薬物ロードでさえも得られた。このような低い薬物量に対し、当業者は、流動床顆粒化を用いた場合に薬物特性に起因する問題を予測しないであろう。

驚くべきことに、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンが、少なくとも１０μｍのｄ１０値、少なくとも２０μｍのｄ５０値、及び５００μｍ以下のｄ９０値を特徴とする粒度分布を有する場合には、固体製剤は、何らの固着問題なしに調製できることが明らかになった。好都合にも、このような粒度分布を有する医薬有効成分を用いて調製された固体製剤は、改善された含量均一性も更に示す。更に好都合にも、このような粒度分布を有する医薬有効成分を用いて調製された固体製剤は、インビトロ溶出試験中にＡＰＩの改善された放出に繋がる。従って、このような固体製剤の医薬製剤のための使用は、その生物学的利用度の改善をもたらす。従って、本発明は、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの粒度分布が、少なくとも１０μｍのｄ１０値、少なくとも２０μｍのｄ５０値、及び５００μｍ以下のｄ９０値を特徴とする、固体製剤に関する。

８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの粒度分布は、ＭａｌｖｅｒｎＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（Ｈｙｄｒｏ２０００Ｓを用いた湿式法；５ｍｌのシリコーンオイル中に分散させた１００ｍｇの試料の量；スターラー速度２０００ｒｐｍ、超音波処理なし、７．５秒の測定時間；１０～１５％の遮蔽）のレーザー回折により測定される。ｄ値は、マイクロメートル（μｍ）での粒度分布を意味し、ｄ１０値は、１０パーセントの粒子の体積分布がこの値より小さいマイクロメートルによる粒径を意味し、ｄ５０値は、５０パーセントの粒子の体積分布がこの値より小さいマイクロメートルによる粒径を意味し、及びｄ９０値は、９０パーセントの粒子の体積分布がこの値より小さいマイクロメートルによる粒径を意味する。

好都合にも、ｄ９０値とｄ１０値との間の比率は、７～１５、好ましくは８～１４、より好ましくは９～１３の範囲、及び最も好ましくは約１１である。従って、本発明はまた、ｄ９０値とｄ１０値との間の比率が、７～１５、好ましくは８～１４、より好ましくは９～１３の範囲、及び最も好ましくは約１１である、固体製剤に関する。
更に好都合にも、製剤中に存在する８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの粒度分布は、単峰性である。従って、本発明は、同様に、製剤中に存在する８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンが単峰性粒度分布を有する、請求項１～４の１つ又は複数に記載の固体製剤にも関する。
本明細書で使用される場合、「単峰性」という用語は、単一の最大相対粒径を有する粒度分布を意味する。

本発明の好ましい実施形態では、固体製剤は、充填剤として、糖、糖アルコール又はリン酸二カルシウムを含む。特に好ましい実施形態では、充填剤は、糖又は糖アルコールであり、糖はラクトースであり、糖アルコールはソルビトール及び／又はマンニトール、好ましくはマンニトールである。

本発明の更に好ましい実施形態では、固体製剤は、結合剤を含む。従って、本発明はまた、結合剤を更に含む固体製剤に関する。
本明細書で使用される場合、「結合剤」という用語は、固体製剤に結合力及び強度を与える薬剤を意味する。本発明に採用できる結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール；トウモロコシデンプンのりなどのデンプンのり；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又は微結晶セルロースなどのセルロース誘導体、好ましくは微結晶セルロースである。従って、本発明は更に、結合剤が、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール；トウモロコシデンプンのりなどのデンプンのり；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又は微結晶セルロースなどのセルロース誘導体、好ましくは微結晶セルロースである固体医薬製剤に関する。充填剤は、固形剤の総質量を基準にして、０～８０％（質量／質量）、好ましくは０～７５％（質量／質量）、特に好ましくは１０～６０％（質量／質量）の割合で本発明による固体製剤中に存在し得る。

固体製剤は、潤滑剤を更に含み得る。従って、本発明の一実施形態は、固形剤が潤滑剤を更に含む固体製剤に関する。本明細書で使用される場合、用語「潤滑剤」は、乾式顆粒化、カプセルへの充填又は錠剤への圧縮の場合に、成分の相互に対する固着を防ぐために使用される不活性成分を意味する。潤滑剤は、乾式圧縮顆粒機のロール表面への粉末固着及び錠剤化操作中の金型中での錠剤化材料とパンチのすべり摩擦を減らし、錠剤のパンチへの固着を防止する。好適な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸のアルカリ土類金属塩；ステアリン酸などの脂肪酸；セチルアルコール又はステアリルアルコールなどの高級脂肪アルコール；ジパルミトステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、ジベヘン酸ステアリン又はグリセリルなどの油脂；フマル酸ステアリルナトリウムなどのＣ１６－Ｃ１８アルキル置換二炭酸のアルカリ土類金属塩；水和ヒマシ油又は水和綿実油などの水和植物油；又は滑石などの鉱物である。好ましい潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸とグリセロールのエステル、ステアリン酸、又はステアリン酸と二価の陽イオンの薬学的に許容可能な塩、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。潤滑剤は、固形剤の総質量を基準にして、０～５％（質量／質量）、好ましくは０～４％（質量／質量）、特に好ましくは０．２５～３％（質量／質量）、最も好ましくは約２％（質量／質量）の割合で本発明による固体製剤中に存在し得る。

固体製剤は、崩壊剤を更に含み得る。従って、本発明は、固形剤が崩壊剤を更に含む固体製剤に更に関する。本明細書で使用される場合、用語「崩壊剤」は、湿潤下で膨張し、溶解して、錠剤又は顆粒の分解を生じさせ、バラバラにして活性薬剤を放出させる化合物を意味する。崩壊剤はまた、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンが、水などの溶媒と接触するのを確実にするように機能する。崩壊剤は、錠剤又は顆粒などを崩壊させ、従って、液体分解媒体と接触時に、固形剤形の分解を高める働きをする。好適な崩壊剤には、クロスポビドン（架橋結合ポリビニルＮ－ピロリドン）、架橋結合カルボキシメチルセルロース並びにその塩及び誘導体、例えば、クロスカルメロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋高分子）、グリコール酸カルボキシメチルナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、カラギーナン、寒天、及びペクチンが挙げられる。好ましいのは、クロスポビドン、グリコール酸カルボキシデンプン、架橋結合カルボキシメチルセルロース又はこれらの塩若しくは誘導体であり、クロスカルメロースナトリウムが特に好ましい。充填剤は、固形剤の総質量を基準にして、０～２０％（質量／質量）、好ましくは０．２５～１０％（質量／質量）、特に好ましくは０．５～５％（質量／質量）の割合で本発明による医薬製剤中に存在する。

固体製剤は、流動促進剤を更に含み得る。従って、本発明は、固形剤が流動促進剤を更に含む固体製剤に更に関する。本明細書で使用される場合、用語「流動促進剤」は、粉末又は顆粒などの粒子の流動特性を改善する流動助剤として使用される不活性成分を意味する。本発明では、流動促進剤は、カプセル化又は錠剤化などの更なる処理中に、固体製剤又は固体製剤を含む混合物の流動特性を改善する。本発明で使用するための流動促進剤の非限定的例には、コロイド状二酸化ケイ素（アエロジル２００、Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ）、滑石、炭酸マグネシウム、及びこれらの組み合わせが挙げられる。流動促進剤は、固形剤の総質量を基準にして、０～７．５％（質量／質量）、好ましくは０～５％（質量／質量）、特に好ましくは０～３％（質量／質量）の割合で本発明による医薬製剤中に存在する。

本発明の好適する実施形態では、固体製剤は、２０μｍ～４００μｍ、好ましくは３０μｍ～３００μｍ及びより好ましくは４０μｍ～２００μｍの範囲のｄ５０値を特徴とする平均粒径を有する粒子の形態である。従って、本発明はまた、２０μｍ～４００μｍ、好ましくは３０μｍ～３００μｍ及びより好ましくは４０μｍ～２００μｍの範囲のｄ５０値を特徴とする平均粒径を有する固体製剤に関する。

固体製剤を形成するために、乾式顆粒化法が使用される。本明細書で使用される場合、用語「乾式顆粒化（ｄｒｙｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）」又は「乾式顆粒形成（ｄｒｙｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ）」は、特に、少なくとも圧縮ステップを含む顆粒化法を意味する。医薬品産業では、２種の乾式顆粒化法、すなわち、スラッギング及びローラー圧縮が主に使用され、この両方が固体製剤の調製に使用できる。スラッギングによる乾式顆粒化は、鋼製ダイキャビティ内に、通常２つの鋼製パンチを含む圧縮装置を用いた圧縮ステップを含む。キャビティ中で材料粒子にパンチにより圧力が加えられると顆粒が形成され、通常約２５ｍｍの直径で１０～１５ｍｍの厚さを有するが、スラグの特定のサイズは、本発明では制約要因ではない。ローラー圧縮の使用による乾式顆粒化は、ローラー圧縮ステップを含み、材料粒子は、回転するプレスロール間で圧縮され、その後、粉砕ステップで圧縮材料が顆粒に粉砕される。固体製剤の調製に使用できる「乾式顆粒化」工程では、通常、液体は用いられない、及び／又は乾燥ステップは必要ない。顆粒の最終形状は、具体的調製法により制御されるので、用語「顆粒」それ自体は、特定の形状を意味するとは限らない。

本発明はまた、本発明による固体製剤を含む医薬製剤を提供する。従って、本発明はまた、固体製剤を含む医薬製剤にも関する。固体製剤は、何らの変更なしに、医薬製剤として使用し得るが、例えば、錠剤などの他の医薬製剤へ処理する、又はサッシェ又はカプセル中に充填することも可能である。
医薬製剤は、経口投与用であるのが好ましい。従って、本発明はまた、経口投与用の医薬製剤にも関する。
更により好ましくは、医薬製剤は、即放性製剤である。従って、本発明は、即放性製剤である医薬製剤に更に関する。

例示的実施形態では、医薬製剤、好ましくは錠剤は、２０分以下などの３０分以下、好ましくは１５分以下、及びより好ましくは１０分以下の崩壊時間を特徴とする。上記で言及した崩壊時間は、ＵＳＰ－ＮＦ＜７０１＞（ＵＳＰ３９－ＮＦ３４Ｐａｇｅ５３７；ＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌＦｏｒｕｍ：ＶｏｌｕｍｅＮｏ．３４（１）Ｐａｇｅ１５５）Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ：による分解装置中、３７℃で測定する。装置は、バスケットラックアセンブリ、浸漬液用１０００ｍＬローフォームビーカー、加熱用サーモスタット配置、及び浸漬液中でのバスケットの上下用の装置からなる。バスケットラックアセンブリは、その軸に沿って垂直に移動し、６つの終端部開口型の透明なチューブからなる；チューブは、２つのプレートにより垂直位置で保持される。下方のプレートの表面下に取り付けられているのは、織られたステンレス鋼ワイヤークロスである。個々のモノグラフで指定されている場合、各チューブには円筒形のディスクが付属している。ディスクは、好適な透明プラスチック材料で作製されている。１投与単位がバスケットの６つのチューブのそれぞれ中に配置され、ディスクが加えられる。浸漬液としての指定媒体を用いて装置が稼働され、３７±２℃で維持される。時間制限の終了時又はあらかじめ設定された間隔で、流体からバスケットを上昇させ、錠剤が完全に崩壊したか否かを観察する。

好ましい実施形態では、本発明による医薬製剤は、固体製剤及び任意で１種又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含むカプセルである。カプセルそれ自体は、硬ゼラチンカプセルなどの任意の薬学的に許容可能なカプセルであり得るが、好ましくは、容易に溶解可能であるべきである。

例示的実施形態では、医薬製剤はカプセルであり、これは、カプセル中に含まれる全ての材料の総質量、すなわち、カプセルの総質量からカプセル殻の質量を差し引いた質量を基準にして、４０～１００％（質量／質量）、例えば、少なくとも５０％（質量／質量）、より好ましくは少なくとも７０、８０、９０、９５又は９９％（質量／質量）の本発明による固体製剤；及び０～６０％（質量／質量）、すなわち、混合物の残部（１００％（質量／質量）との差異）の、好ましくは充填剤、流動促進剤、崩壊剤及び潤滑剤、好ましくは無機アルカリ金属塩、より好ましくはステアリン酸マグネシウムから選択される少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤からなる混合物を含む。本発明の好ましい実施形態は、カプセルである医薬製剤に関し、これは、カプセル中に含まれる全ての材料の総質量を基準にして、４０～１００％（質量／質量）の固体製剤；及び０～６０％（質量／質量）の、好ましくは充填剤、流動促進剤、崩壊剤及び潤滑剤から選択される少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。

より好ましい実施形態では、医薬製剤は錠剤であり、従って、典型的には、固体製剤中に存在する薬学的に許容可能な賦形剤に加えて、少なくとも１種の更なる薬学的に許容可能な賦形剤を含む。少なくとも１種の追加の薬学的に許容可能な賦形剤は、好ましくは、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤又はこれらの組み合わせから選択される。従って、本発明はまた、錠剤であって、固体製剤中に存在する薬学的に許容可能な賦形剤に加えて、充填剤、崩壊剤、流動促進剤及び潤滑剤から選択される１種又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでもよい、医薬製剤に関する。
例示的実施形態では、医薬製剤は、固体製剤及び任意で更なる賦形剤を含む錠剤であり、この錠剤は、その総質量を基準にして、下記を含む：
ｉ）３～９０％（質量／質量）の８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン又はその薬学的に許容可能な塩；
ｉｉ）３～７０％（質量／質量）の充填剤；
ｉｉｉ）０～８０％（質量／質量）の結合剤；
ｉｖ）０～２０％（質量／質量）の崩壊剤；
ｖ）０～５％（質量／質量）の潤滑剤；
ｖｉ）０～７．５％（質量／質量）の流動促進剤；及び
ｖｉｉ）合計０～２０％（質量／質量）の１種又は複数の追加の薬学的に許容可能な賦形剤。

１種又は複数の追加の薬学的に許容可能な賦形剤は、防腐剤、抗酸化剤、甘味料、香味料、色素、界面活性物質、及び吸い上げ剤（ｗｉｃｋｉｎｇａｇｅｎｔ）から選択される１種又は複数を含み得る。
医薬剤形の他の成分に応じて、多くの賦形剤が２種以上の機能を発揮し得る。特に質量％の計算で、分かり易いように、本発明による医薬製剤で使用される各薬学的に許容可能な賦形剤は、１つの機能のみに関連付けられる、すなわち、崩壊剤又は潤滑剤のどちらかとして見なされるのが好ましい。

別の例示的実施形態では、医薬製剤は、固体製剤及び任意で更なる賦形剤を含む錠剤であり、この錠剤は、その総質量を基準にして、下記を含む：
ｉ）５～５０％（質量／質量）の８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン又はその薬学的に許容可能な塩；
ｉｉ）５～５０％（質量／質量）の充填剤；
ｉｉｉ）０～７５％（質量／質量）の結合剤；
ｉｖ）０．２５～１０％（質量／質量）の崩壊剤；
ｖ）０～４％（質量／質量）の潤滑剤；
ｖｉ）０～５％（質量／質量）の流動促進剤；及び
ｖｉｉ）合計０～１０％（質量／質量）の１種又は複数の追加の薬学的に許容可能な賦形剤。

更なる例示的実施形態では、医薬製剤は、固体製剤及び任意で更なる賦形剤を含む錠剤であり、この錠剤は、その総質量を基準にして、下記を含む：
ｉ）７～３０％（質量／質量）の８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン又はその薬学的に許容可能な塩；
ｉｉ）１０～３０％（質量／質量）の充填剤；
ｉｉｉ）１０～６０％（質量／質量）の結合剤；
ｉｖ）０．５～５％（質量／質量）の崩壊剤；
ｖ）０．２５～３％（質量／質量）の潤滑剤；
ｖｉ）０～３％（質量／質量）の流動促進剤；及び
ｖｉｉ）合計０～１０％（質量／質量）の１種又は複数の追加の薬学的に許容可能な賦形剤。

好ましくは、それらの実施形態では、充填剤はマンニトールであり、結合剤は微結晶セルロースであり、崩壊剤はクロスポビドン、グリコール酸カルボキシデンプン、架橋結合カルボキシメチルセルロース並びにこれらの塩及び誘導体から選択され、特にクロスカルメロースナトリウムであり、潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムから選択され、好ましくはステアリン酸マグネシウムであり、及び／又は流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素及びその誘導体から選択される。特に好ましい実施形態では、充填剤はマンニトールであり、結合剤は微結晶セルロースであり、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムであり、及び／又は流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。
好ましくは、１種又は複数の追加の薬学的に許容可能な賦形剤の合計は、０～１０％（質量／質量）、０～７．５％（質量／質量）、０～５％（質量／質量）、０～２．５％（質量／質量）、又は０～１％（質量／質量）であり、例えば、０％（質量／質量）である。
無論、錠剤は、味及び／又は外観を改善するために、及び／又は錠剤を水分などの外部の影響から保護するために、コートし得る。どのコーティングも、上記の錠剤を構成する薬学的活性成分及び医薬品有効成分の１００％（質量／質量）の総質量に加算されるべきではない。フィルムコーティングの場合、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む変性セルロース、例えば、ポリエチレングリコールを混合したポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（ＰＶＡ－ＰＥＧコポリマー）、ポリ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコール、及びゼインなどの巨大分子物質を使用し得る。コーティングの厚さは、好ましくは２００μｍ未満である。

本発明はまた、固体製剤の調製方法を提供し、該方法は、スラッギング及びローラー圧縮などの乾式顆粒形成、好ましくはローラー圧縮を含む。従って、本発明はまた、固体製剤の調製方法に関し、該方法は、乾式顆粒形成、好ましくはローラー転圧を含む。
用語「ローラー圧縮」又は「ローラー転圧」は、粉末又は粒子が２つの逆回転ロールの間で押しつけられ、固体圧密体又はリボンに押し固められる工程を意味する。ローラー転圧は、当業者に既知の任意の好適な乾式圧縮顆粒機を用いて実施できる。好適な乾式圧縮顆粒機には、例えば、ＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋＣｏｍｐａｎｙ，ＵＳＡのＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ（登録商標）ＣｈｉｌｓｏｎａｔｏｒＩＲ２２０乾式圧縮顆粒機が挙げられる。工程パラメーター、特に、圧延力は、当業者による通常の一般常識に基づく定型実験により容易に達成できる。好適な圧延力は、例えば、２～１６ｋＮ／ｃｍの範囲、より好ましくは４～１２ｋＮ／ｃｍの範囲及び最も好ましくは４～８ｋＮ／ｃｍの範囲であり得る。

例示的実施形態では、方法は下記を含む：
（ａ）８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン又はその薬学的に許容可能な塩、並びに充填剤及び任意で１種又は複数の更なる薬学的に許容可能な賦形剤を混合すること；
（ｂ）ステップ（ａ）により調製された混合物を乾式顆粒形成し、固体製剤を形成すること；及び
（ｃ）任意で粉砕すること。
ステップ（ａ）で使用される好ましい薬学的に許容可能な賦形剤は、結合剤、崩壊剤、潤滑剤及び流動促進剤から選択される。好ましい実施形態では、該方法で使用される乾式顆粒形成は、ローラー転圧である。

調製された固体製剤は、錠剤又はカプセルなどの医薬製剤の調製のために使用できる。固体製剤を含む錠剤である医薬製剤を調製するための例示的方法は、下記を含む：
（ａ）上記の方法を実施し、固体製剤を形成すること；
（ｂ）固体製剤及び１種又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤を混合すること；
（ｃ）ステップ（ｂ）により調製された混合物を錠剤化すること；及び
（ｄ）任意で、ステップ（ｃ）により調製された錠剤の膜フィルムコーティングをすること。

錠剤化、すなわち錠剤に圧縮することは、一般的に使用される偏心プレス又はロータリープレスで実施できる。
固体製剤を含むカプセルである医薬製剤を調製するのための例示的方法は、下記を含む：
（ａ）該方法を実施し、固体製剤を形成すること；
（ｂ）任意で、固体製剤及び１種又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤を混合し、任意で、得られた混合物を、好ましくはローラー圧縮により顆粒化すること；
（ｃ）ステップ（ｂ）により調製された混合物又は顆粒又はステップ（ａ）により調製された固体製剤をカプセルに充填すること。

導入セクションで上述のように、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンは、癌の治療に適用されるＡＴＭ阻害剤として有用な特性を示すことが明らかになった。それは、臨床試験で調査される予定である。
従って、本発明は、癌の治療に使用するための、上記のような固形製剤、及びその対応する医薬製剤を提供する。
任意で、癌の治療は、放射線治療を更に含む。従って、本発明はまた、任意で放射線治療と一緒に癌の治療に使用するための、本発明の医薬製剤に関する。
任意で、放射線治療に代えて、又はそれに追加して、癌の治療は化学療法を含み得る。従って、本発明はまた、癌の治療に使用するための、医薬製剤に関する。

例示的実施形態では、本発明は、治療を必要としている患者の固形癌の治療方法を提供し、該方法は、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンを前記患者に投与することを含む。
以降では、本発明は、本発明を限定するものと見なされるべきではない、その例示的実施形態に言及することにより説明される。

化合物１無水形態Ａ２（上段パネル）及び化合物１無水形態Ａ２ＯＰＴ（下段パネル）で得られた典型的な粒度分布プロファイルを示す。ローラー圧縮プロトタイプで得られた分解曲線を示し（黒色曲線、黒色円：実施例１５による製剤Ａ；灰色曲線、灰色円：実施例１４による製剤Ｂ；黒色曲線、白色円：最終製剤、これも実施例１４関連）、化合物１無水形態Ａ２を、化合物１無水形態Ａ２ＯＰＴで置き換えることにより得られる分解レベルにおける一貫した改善を示す。分解条件は次の通り：９００ｍＬのリン酸緩衝液、ｐＨ＝６．８、７５ｒｐｍ、３７℃でパドル装置を使用。固体化合物１無水形態Ａ２の８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン材料のＸ線ディフラクトグラムを示す。

医薬有効成分
実施例１
８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンは、ＷＯ２０１６／１５５８４４で開示の方法に従い調製し、続けて、次の反応スキームで示すように、アトロプ異性体の分離を行う：
ａ．６－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３－ニトロキノリン－４－アミンの合成
乾燥窒素雰囲気下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－アミン（４４７ｍｇ、３．０２ミリモル）の溶液を用意する。その後、水素化ナトリウム（５０４ｍｇ、１２．６ミリモル、６０％）を溶液に加え、室温で５分間撹拌を続ける。次に、６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－３－ニトロキノリン（８００ｍｇ、２．５２ミリモル）を反応混合物に加え、続けて、室温で１５分間撹拌の後、氷水（１００ｍＬ）の添加により反応を停止する。沈殿物を濾別し、氷水で洗浄して、乾燥し、１．００ｇ（９４％）の６－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３－ニトロキノリン－４－アミンを黄色固体として得る。

ｂ．６－ブロモ－Ｎ⁴－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシキノリン－３，４－ジアミンの合成：
メタノール（１００ｍＬ）に溶解した、６－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３－ニトロキノリン－４－アミン（９９０ｍｇ、２．２０ミリモル）の溶液を保護窒素雰囲気下で用意する。その後、ラネーＮｉ（１００ｍｇ、１．１７ミリモル）をその溶液に加え、常圧の水素雰囲気下、反応混合物を３０分間撹拌する。窒素を導入後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で乾燥する。濾液を減圧下で蒸発乾固させる。残留物を酢酸エチル／石油エーテルの混合物から結晶化し、０．８６ｇ（９９％）の６－ブロモ－Ｎ⁴－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシキノリン－３，４－ジアミンを黄色固体として得る。

ｃ．８－ブロモ－１－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成
トラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した、６－ブロモ－Ｎ⁴－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシキノリン－３，４－ジアミン（０．８５ｇ、２．２０ミリモル）の溶液を用意する。次に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．８４ｇ、１１．３ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（１．４６ｇ、１１．３ミリモル）を加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、１６時間撹拌する。その後、氷水（２００ｍＬ）の添加により反応を停止させる。沈殿物を濾別し、氷水で洗浄して、乾燥し、０．８７ｇ（９４％）の８－ブロモ－１－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンを淡黄色固体として得る。

ｄ．８－ブロモ－１－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成：
乾燥保護窒素ガス雰囲気下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した８－ブロモ－１－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（０．８６ｇ、１．９４ミリモル）の溶液を用意する。次に、水素化ナトリウム（３８８ｍｇ、９．７１ミリモル、６０％）及びヨウ化メチル（２．７６ｇ、１９．４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌する。その後、氷水（１００ｍＬ）の添加により反応を停止させる。得られた沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥し、０．７０ｇ（８０％）の８－ブロモ－１－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンを淡黄色固体として得る。

ｅ．１－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３－メチル－８－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成：
密閉装置中、アルゴン不活性ガス雰囲気下で、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の、８－ブロモ－１－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（１５０ｍｇ、０．３３ミリモル）、１－３－ジメチル－４－（テトラメチル－１－３、２－ジオキサボロラン－２－イル）１Ｈ－ピラゾール（８８．４ｍｇ、０．４０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（７６．６ｍｇ、０．０７ミリモル）及び炭酸カリウム（９１．６ｍｇ、０．６６ミリモル）を用意する。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌する。これを次に室温まで冷却し、減圧下で反応混合物を濃縮乾固する。残留物をシリカを用いてクロマトグラフで精製する（酢酸エチル／メタノール＝９７：３、容量部）。溶出液を濃縮乾固し、得られた生の生成物を分取逆相高速液体クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により精製する。生成物画分を濃縮後、１－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３－メチル－８－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（７０ｍｇ、４７％）を無色固体として得る。

ｆ．８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｒａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン及び８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの分離：
上記で得た、１－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－ピリジル）－７－メトキシ－３－メチル－８－（１，３－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（５０．０ｍｇ、０．１１ミリモル）を、ＳＦＣを用いてキラルＨＰＬＣにより分離し、化合物１及び２を得る。物質をキラルカラムＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ－２に適用し、５ｍＬ／分の流速で、ＣＯ₂／２－プロパノール＋０．５％のジエチルアミン（７５：２５）を溶媒として、２４０ｎｍの波長による検出を用いて分離する。減圧下で生成物画分を濃縮し、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｒａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２５．０ｍｇ、５０％）及び８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（２２．１ｍｇ、４４％）を、両方とも無色の固体として得た。

上記反応のための出発化合物は、例えば、以下に示すように、容易に得ることができる：

アトロプ異性体は、キラル固定相を使ったクロマトグラフィーにより、第１の化合物から分離できる（例えば、ＣｈｉｒａｌＬｉｑｕｉｄＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．ＣｈａｐｍａｎａｎｄＨａｌｌ，ＮｅｗＹｏｒｋ，（１９８９）；Ｏｋａｍｏｔｏ，”Ｏｐｔｉｃａｌｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓｂｙｈｉｇｈ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｕｓｉｎｇｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓｏｆｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓａｓａｃｈｉｒａｌｓｔａｔｉｏｎａｒｙｐｈａｓｅ”，Ｊ．ｏｆＣｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５－３７８，（１９９０）を参照）。８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン及び８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｒａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンは、キラル固定相、例えば、ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣカラム（５ｍｍ、１５０ｘ４．６ｍｍＩ．Ｄ．）及び、例えば、Ｈ₂Ｏ／ＡＣＮ５０／５０ｖ／ｖ（ＡＣＮ：アセトニトリル；ｖ：体積）を含む移動相を用いて定組成溶離により、クロマトグラフィーで分離できる。好適なクロマトグラムは、次の条件を用いて得られる：カラム及び溶出は上述の通り；流速１．００ｍｌ／分；ＵＶ＠２６０ｎｍ；Ｔ_C及びＴ_S：２５±５℃、Ｓ_conc０．２０ｍｇ／ｍｌ；注入体積１０ｍｌ。

前述のＳＦＣ条件に代えて、分取超臨界流体クロマトグラフィーを使用してもよく、この場合の条件は、例えば：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ－Ｈ（２０ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ）カラム；定組成溶離（２０：８０エタノール：０．１％ｖ／ｖＮＨ₃含有ＣＯ₂）、ＢＰＲ（圧力調整器）：大気圧の約１００バール超；カラム温度４０℃、流速５０ｍｌ／分、注入量２５００μｌ（１２５ｍｇ）及び検出器波長２６５ｎｍを含む。（Ｓａ）アトロプ異性体は、２番目に溶出（（Ｒａ）アトロプ異性体の後に）。

それぞれのアトロプ異性体の純度の分析のために、例えば、次の設定を用いて再度ＳＦＣを適用してもよい：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ－Ｈ（４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ）カラム；定組成溶離（２０：８０エタノール：０．１％ｖ／ｖＮＨ₃含有ＣＯ₂）、ＢＰＲ（圧力調整器）：大気圧の約１２５バール超；カラム温度４０℃、流速４ｍｌ／分、注入量１μｌ及び検出器波長２６０ｎｍ）。
アトロプ異性体はまた、キラル塩の調製を介して、例えば、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸を用いて、以下のスキームで示すように、第１の化合物から分離してもよい：

８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンは、より低い濃度でＡＴＭｐＣＨＫ２経路を阻害し、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｒａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン及び８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－エトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンに比べて、より良好な選択性を有することが明らかになった。驚くべきことに、それは、最良のＡＴＭ阻害特性を有するのみでなく、最良のミクロソームクリアランス値及びホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）２Ａ１並びにＰＤＥ４Ａ１Ａ及びＰＤＥ４Ｄ２の最も低い阻害性も有する。全体的に見て、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンは、最も有益な全体的特性の組み合わせを有することが明らかになり、薬物開発に特に好適する。

実施例２
８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンは、固体として水和物又はその無水形態として得ることができ、単離できる。
８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの水和物は、２つの多形、形態Ｈ１及び形態Ｈ２、で存在し、これらは、異なる溶媒中での再結晶化により個別に得ることできる。例えば、メタノール中で再結晶化した場合、形態Ｈ１の８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの水和物を得ることができ、水中で再結晶化した場合、形態Ｈ２の８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの水和物を得ることができる。

無水８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンは、３つの多形、形態Ａ１、形態Ａ２及び形態Ａ３、で存在し、これらは、異なる溶媒中での再結晶化により個別に得ることできる。８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの無水形態Ａ２は、極めて好都合であり、熱力学的に最も安定な無水形態であり、従って、開発のために好ましい形態であることが明らかになった。従って、本発明の固体製剤は、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンを、好ましくは、その無水形態Ａ２で含む。

存在する８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの固体無水形態Ａ２のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図３に示される。
従って、無水形態Ａ２は、約７．３、約９．６、約１１．１、約１２．０、約１２．７、及び約１６．２°の２θの位置にあるものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターン中の１つ又は複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、無水形態Ａ２は、約７．３、約９．６、約１２．７、約１６．２、約２２．６及び約２５．１°の２θの位置にあるものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターン中の２つ以上のピークを特徴とする。特定の実施形態では、無水形態Ａ２は、約７．３、約９．６、約１２．７、約１６．２、約２２．６及び約２５．１°の２θの位置にあるものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターン中の３つ以上のピークを特徴とする。特定の実施形態では、無水形態Ａ２は、約７．３、約９．６、約１２．７、約１６．２、約２２．６及び約２５．１°の２θの位置にあるものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターン中のほぼ全てのピークを特徴とする。特定の実施形態では、無水形態Ａ２は、約７．３、９．６、１１．１、１２．０、１２．７、１４．７、１６．２、１７．３、１８．９、２１．０、２２．６及び約２５．１°の２θの位置にあるものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターン中のほぼ全てのピークを特徴とする。

無水形態Ａ２は、例えば、酢酸エチル又はアルコールからの冷却結晶化により、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンから得ることができる。例えば、無水形態Ａ２は、以下の実施例Ａ、Ｂ及びＣに記載の方法及び反応条件に従って得ることができる。

実施例Ａ
８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンを、５０℃での撹拌下、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で１－プロパノールに溶解する。得られた透明溶液を冷却速度０．１℃／分で－２０℃に冷却し、－２０℃での最終保持時間を少なくとも１時間とする。固体－液体分離を減圧吸引下での濾過により実施し、濾過固体試料を動的窒素パージ下で一晩乾燥する。

実施例Ｂ
８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンを、５０℃での撹拌下、約４０ｍｇ／ｍＬの濃度でイソブチルアルコールに溶解する。得られた透明溶液を冷却速度０．１℃／分で－２０℃に冷却し、－２０℃での最終保持時間を少なくとも１時間とする。固体－液体分離を減圧吸引下での濾過により実施し、濾過固体試料を動的窒素パージ下で一晩乾燥する。

実施例Ｃ
８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン、水和物形態Ｈ２［Ｓ_a及びＲ_aアトロプ異性体のラセミ分離ステップから得たまま］を約１９０ｍｇ／ｍＬの濃度で酢酸エチル中に分散させる。分散液を室温（２０～２５℃）で２１時間撹拌し、減圧吸引により濾過し、真空乾燥キャビネット中、６０℃で７２時間乾燥する。

以下では、異なる形態の８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンが用いられる。実施例１に従って調製された８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシ－ピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンが使用される場合、それは、「化合物１」と呼ばれる。実施例Ａ、実施例Ｂ又は実施例Ｃで記載される手順を用いて得ることができる８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン無水形態Ａ２が使用される場合、同様に「化合物１無水形態Ａ２」と呼ばれる。

予備製剤処方実施例
化合物１無水形態Ａ２を用いた初期予備処方試験では、錠剤プロトタイプの製造は、望ましくない固着現象に悩まされ、ある時、コーティング後に受け入れ難い錠剤の低い含量均一性になり、試験すると、不満足なレベルの分解が生じた。
表１は、その開発の初期段階（分解がまだ試験パネル中に存在しないとき）に得られた主要結果を、関連プロトタイプの製剤組成と一緒に示す。
プロトタイプＩは、実施例１に記載のように調製され、プロトタイプＩＩ及びＩＩＩは、以下の製剤実施例セクションの実施例２～３に記載の通りである。

含量均一性試験及び合否判定値の計算を欧州薬局方のセクション２．９．４０の指示に従って実施した。合否判定値が低くなるほど、含量均一性は良くなる。崩壊時間を欧州薬局方のセクション２．９．１に従って測定した。
前述の固体医薬製剤のアッセイ及び特定は、調製後及び安定性試験中に、逆相カラム及び無勾配システムを用いて、紫外検出を備えた高速液体クロマトグラフィーにより試験される。使われる抽出媒体及び移動相は、アセトニトリル、水及びトリフルオロ酢酸の混合物である。
実際に、錠剤コア部（未だコーティングはない）で得られた予備的結果は、有望なように見えた；他方、製造中に観察された固着現象は、工程の一部の改善を必要とした。

酢酸エチル中の最終スラリーで化合物１無水形態Ａ２の調製の際に観察された凝集の傾向があることが、錠剤プロトタイプ製造中の不十分な性能の潜在的な原因であると特定されたので、次に、下記の最適化調製方法が化合物１のために導入された：
－８０℃の２－プロパノール中の熱溶液が化合物１水和物形態Ｈ２のために１２％質量／質量（化合物１の乾燥質量を基準にして）の濃度レベルで調製される。
－得られた熱溶液を７０℃まで冷却する。
－得られた熱溶液を７０℃で保持し、播種ステップを実行し（標的形態Ａ２で播種）、これにより粒子特性を制御する。
－播種した過飽和溶液を、０．１Ｋ／分の直線的冷却速度で５℃まで冷却する。
－最終的に、得られた懸濁液を５℃で少なくとも１時間スラリー熟成し、続けて、固体／液体分離（真空濾過）、洗浄、及び単離固体材料の７０℃で少なくとも１０時間の乾燥を行う。

播種ステップの場合、４０μｍメッシュ超までのより大きな粒子をプレスするためのマニュアル圧縮力を用い、及びその後の２０μｍ未満の篩の高振動数振盪により＜２０μｍの小粒子画分を除去する、２０μｍ及び４０μｍのメッシュ篩いを用いた初期の２－プロパノールベース結晶化試験由来の化合物１無水形態Ａ２の分取篩分けステップから得られる２０～４０μｍの中程度のサイズの種結晶が使用され、種結晶量は４．５％質量／質量（溶液中の化合物１の標的量に関連）であることに留意されたい。
このような調製工程から得られる化合物１無水形態Ａ２は、以降では、「化合物１無水形態Ａ２ＯＰＴ」と呼ばれる。

錠剤が、化合物１無水形態Ａ２ではなく、化合物１無水形態Ａ２ＯＰＴで製造される場合、意外にも、固着現象は回避でき、改善された含量均一性及び分解特性を有する錠剤が調製でき、同時に、他のパラメーターに対しては同等の挙動を示すことが明らかになった（２種の製剤のデータを示す表２を参照されたい。これらは、同じ工程及び同じ助剤を用いて調製されたが、これらの製剤の１種は、ＡＰＩとして、化合物１無水形態Ａ２を含み、他方は、化合物１無水形態Ａ２ＯＰＴを含むという点で相互に異なる）。

下記に示す表３は、到達した改善の更なる証拠を提供し、製剤開発の終わりに到達した最終組成物に対する詳細を対応する錠剤バッチで得られた主要分析結果と共に以下の表でまとめる。

表３から明らかなように、製剤は、非常に良好な含量均一性を有し、３０分後に優れた分解レベルを与える。

図４は、化合物１無水形態Ａ２と、化合物１無水形態Ａ２ＯＰＴの典型的な粒度分布を示す（重要な値及び得られたプロファイルの観点から）。これから明らかなように、化合物１無水形態Ａ２に対して化合物１無水形態Ａ２ＯＰＴを含む製剤の改善された製造特性並びに改善された特性は、それらの異なる粒度分布に起因し得る。

製剤実施例
乾式顆粒化のための例示的固体製剤処方
実施例１：
成分を秤量（５００ｇのバッチサイズ）し、１．０ｍｍの篩で通篩する。全ての成分を、市販のビンブレンダー（例えば、Ｌｉｍｉｔｅｃ）を用いて１０ｒｐｍで１０分間混合することにより混合物を生成する。その後、固体製剤の製造のために、混合物を乾式圧縮顆粒機に移す。乾式圧縮顆粒機（ＨｏｓｏｋａｗａＡｌｐｉｎｅ）を下記の設定で稼働する：圧縮力５ｋＮ／ｃｍ、ギャップ幅１．５ｍｍ、ロール速度３．０ｒｐｍ。得られた顆粒を０．８ｍｍの篩で通篩する。

実施例２～３：
成分を秤量（５００ｇのバッチサイズ）し、１．０ｍｍの篩で通篩する。ステアリン酸マグネシウム以外の全ての成分を、市販のビンブレンダー（例えば、Ｌｉｍｉｔｅｃ）を用いて１０ｒｐｍで１０分間混合することにより混合物を生成する。後で、ステアリン酸マグネシウムを加え、全体混合物を１０ｒｐｍで３分間にわたり再度混合する。その後、固体製剤の製造のために、混合物を乾式圧縮顆粒機に移す。乾式圧縮顆粒機（ＨｏｓｏｋａｗａＡｌｐｉｎｅ）を下記の設定で稼働する：圧縮力５ｋＮ／ｃｍ、ギャップ幅１．５ｍｍ、ロール速度３．０ｒｐｍ。得られた顆粒を０．８ｍｍの篩で通篩する。

実施例４：
成分を秤量（５００ｇのバッチサイズ）し、１．０ｍｍの篩で通篩する。ステアリン酸マグネシウム以外の全ての成分を、市販のビンブレンダー（例えば、Ｌｉｍｉｔｅｃ）を用いて１０ｒｐｍで１０分間混合することにより混合物を生成する。後で、ステアリン酸マグネシウムを加え、全体混合物を１０ｒｐｍで３分間にわたり再度混合する。その後、固体製剤の製造のために、混合物を乾式圧縮顆粒機に移す。乾式圧縮顆粒機（ＨｏｓｏｋａｗａＡｌｐｉｎｅ）を下記の設定で稼働する：圧縮力３ｋＮ／ｃｍ、ギャップ幅１．５ｍｍ、ロール速度３．０ｒｐｍ。得られた顆粒を０．８ｍｍの篩で通篩する。

実施例５：
成分を秤量（５００ｇのバッチサイズ）し、１．０ｍｍの篩で通篩する。ステアリン酸マグネシウム以外の全ての成分を、市販のビンブレンダー（例えば、Ｌｉｍｉｔｅｃ）を用いて１０ｒｐｍで１０分間混合することにより混合物を生成する。後で、ステアリン酸マグネシウムを加え、全体混合物を１０ｒｐｍで３分間にわたり再度混合する。その後、固体製剤の製造のために、混合物を乾式圧縮顆粒機に移す。乾式圧縮顆粒機（ＨｏｓｏｋａｗａＡｌｐｉｎｅ）を下記の設定で稼働する：圧縮力３ｋＮ／ｃｍ、ギャップ幅２．０ｍｍ、ロール速度３．０ｒｐｍ。得られた顆粒を０．８ｍｍの篩で通篩する。

実施例６～７：
成分を秤量（１５ｋｇのバッチサイズ）し、１．０ｍｍの篩で通篩する。ステアリン酸マグネシウム以外の全ての成分を、市販のビンブレンダー（例えば、Ｌｉｍｉｔｅｃ）を用いて１０ｒｐｍで１０分間混合することにより混合物を生成する。後で、ステアリン酸マグネシウムを加え、全体混合物を１０ｒｐｍで３分間にわたり再度混合する。その後、固体製剤の製造のために、混合物を乾式圧縮顆粒機に移す。乾式圧縮顆粒機（ＨｏｓｏｋａｗａＡｌｐｉｎｅ）を下記の設定で稼働する：圧縮力７ｋＮ／ｃｍ、ギャップ幅２．０ｍｍ、ロール速度３．０ｒｐｍ。得られた顆粒を０．８ｍｍの篩で通篩する。

崩壊及び脆弱性試験は、欧州薬局方、バージョン９．８、セクション２．９．１（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）及びセクション２．９．７（Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙｏｆｕｎｃｏａｔｅｄｔａｂｌｅｔｓ）に記載されている。

実施例８：
実施例１由来の固体製剤を１０ｒｐｍで５分間混合する。二酸化ケイ素を加え、混合物を１０ｒｐｍで５分間混合する。後で、ステアリン酸マグネシウムを加え、全体混合物を１０ｒｐｍで２分間にわたり再度混合する。全混合物を、２対の６ｍｍ径のパンチを利用して、圧縮力７．０ｋＮ、錠剤化速度２０ｒｐｍで、ロータリー錠剤プレスにより錠剤化する。崩壊時間の値は、８０Ｎでの耐圧潰性の値である。

実施例９：
実施例２由来の固体製剤を１０ｒｐｍで５分間混合する。二酸化ケイ素を加え、混合物を１０ｒｐｍで５分間混合する。後で、ステアリン酸マグネシウムを加え、全体混合物を１０ｒｐｍで２分間にわたり再度混合する。全混合物を、２対の６ｍｍ径のパンチを利用して、圧縮力７．０ｋＮ、錠剤化速度２０ｒｐｍで、ロータリー錠剤プレスにより錠剤化する。崩壊時間の値は、８２Ｎでの耐圧潰性の値である。

実施例１０：
実施例３由来の固体製剤を１０ｒｐｍで５分間混合する。二酸化ケイ素を加え、混合物を１０ｒｐｍで５分間混合する。混合物を、２対の６ｍｍ径のパンチを利用して、圧縮力６．５ｋＮ、錠剤化速度２０ｒｐｍで、ロータリー錠剤プレスにより錠剤化する。崩壊時間の値は、８５Ｎでの耐圧潰性の値である。

実施例１１：
実施例３由来の固体製剤を１０ｒｐｍで５分間混合する。二酸化ケイ素を加え、混合物を１０ｒｐｍで５分間混合する。混合物を、２対の６ｍｍ径のパンチを利用して、圧縮力６．８ｋＮ、錠剤化速度２０ｒｐｍで、ロータリー錠剤プレスにより錠剤化する。崩壊時間の値は、８８Ｎでの耐圧潰性の値である。

実施例１２：
実施例４由来の固体製剤を１０ｒｐｍで５分間混合する。二酸化ケイ素を加え、混合物を１０ｒｐｍで５分間混合する。混合物を、２対の６ｍｍ径のパンチを利用して、圧縮力６．２ｋＮ、錠剤化速度２０ｒｐｍで、ロータリー錠剤プレスにより錠剤化する。崩壊時間の値は、７４Ｎでの耐圧潰性の値である。

実施例１３：
微結晶セルロース及び二酸化ケイ素を実施例５由来の固体製剤に加え、１０ｒｐｍで１０分間混合する。後で、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を１０ｒｐｍで３分間混合する。混合物を、２対の６ｍｍ径のパンチを利用して、圧縮力４．９ｋＮ、錠剤化速度２０ｒｐｍで、ロータリー錠剤プレスにより錠剤化する。崩壊時間の値は、７６Ｎでの耐圧潰性の値である。

実施例１４：
微結晶セルロース（Ｖｉｖａｐｕｒ１０２）及び二酸化ケイ素を実施例６由来の固体製剤に加え、１０ｒｐｍで１０分間混合する。後で、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を１０ｒｐｍで３分間混合する。混合物を、２対の１２ｍｍ径のパンチを利用して、圧縮力２３．３ｋＮ、錠剤化速度２０ｒｐｍで、ロータリー錠剤プレスにより錠剤化する。崩壊時間の値は、１６９Ｎでの耐圧潰性の値である。

実施例１５：
微結晶セルロース（Ｖｉｖａｐｕｒ１０１）及び二酸化ケイ素を実施例６由来の固体製剤に加え、１０ｒｐｍで１０分間混合する。後で、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を１０ｒｐｍで３分間混合する。混合物を、２対の１２ｍｍ径のパンチを利用して、圧縮力４．４ｋＮ、錠剤化速度２０ｒｐｍで、ロータリー錠剤プレスにより錠剤化する。崩壊時間の値は、１２３Ｎでの耐圧潰性の値である。

実施例１６：
マンニトール（ＰａｒｔｅｃｋＭ２００）及び二酸化ケイ素を実施例７由来の固体製剤に加え、１０ｒｐｍで１０分間混合する。後で、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を１０ｒｐｍで３分間混合する。混合物を、２対の１２ｍｍ径のパンチを利用して、ロータリー錠剤プレスにより錠剤化する。

例示的カプセル製剤
崩壊試験は、欧州薬局方、バージョン９．８、セクション２．９．１（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）に記載されている。

実施例１７：例示的カプセル製剤
８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンが０．２ｍｍの篩で通篩される。硬ゼラチンカプセル（サイズ０、象牙色）を成分で満たす。カプセル製剤の崩壊は、９分未満である。

Claims

（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン）又はその薬学的に許容可能な塩及び充填剤を含む固体製剤であって、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン又はその薬学的に許容可能な塩が、固体製剤の総質量を基準にして、３～９０％（質量／質量）で存在する、固体製剤。
（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン）が、その無水形態Ａ２として存在する、請求項１に記載の固体製剤。
（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン）の粒度分布が、少なくとも１０μｍのｄ１０値、少なくとも２０μｍのｄ５０値、及び最大で５００μｍのｄ９０値を特徴とする、請求項１又は２に記載の固体製剤。
ｄ９０値とｄ１０値との間の比率が、７～１５、好ましくは８～１４、より好ましくは９～１３の範囲、及び最も好ましくは約１１である、請求項３に記載の固体製剤。
製剤中に存在する（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン）が、単峰性粒度分布を有する、請求項１又は４の１つ以上に記載の固体製剤。
充填剤が糖、糖アルコール又はリン酸二カルシウムである、請求項１～５の１つ以上に記載の固体製剤。
充填剤が、糖又は糖アルコールであり、前記糖がラクトースであり、前記糖アルコールがソルビトール及び／又はマンニトール、好ましくはマンニトールである、請求項６に記載の固体製剤。
結合剤を更に含む、請求項１～７の１つ以上に記載の固体製剤。
結合剤が、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール；トウモロコシデンプンのりなどのデンプンのり；又はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又は微結晶セルロースなどのセルロース誘導体、好ましくは微結晶セルロースである、請求項８に記載の固体製剤。
潤滑剤を更に含む、請求項１～９の１つ以上に記載の固体製剤。
潤滑剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセロールと脂肪酸のエステル、ステアリン酸、又はステアリン酸と二価の陽イオンの薬学的に許容可能な塩、好ましくはステアリン酸マグネシウムである、請求項１０に記載の固体製剤。
崩壊剤を更に含む、請求項１～１１の１つ以上に記載の固体製剤。
崩壊剤が、クロスポビドン、グリコール酸カルボキシデンプン、架橋結合カルボキシメチルセルロース又はこれらの塩若しくは誘導体、好ましくはクロスカルメロースナトリウムである、請求項１２に記載の固体製剤。
２０μｍ～４００μｍ、好ましくは３０μｍ～３００μｍ及びより好ましくは４０μｍ～２００μｍの範囲のｄ５０値を特徴とする平均粒径を有する、請求項１～１３の１つ以上に記載の固体製剤。
請求項１～１４の１つ以上に記載の固体製剤を含む医薬製剤。
経口投与用の医薬製剤である、請求項１５に記載の医薬製剤。
即放性製剤である、請求項１５又は１６に記載の医薬製剤。
前記固体製剤及び任意で１種又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含むカプセルである、請求項１５～１７の１つ以上に記載の医薬製剤。
カプセル中に含まれる全ての材料の総質量を基準にして、４０～１００％（質量／質量）の請求項１～１１のいずれか１つに記載の固体製剤；及び０～６０％（質量／質量）の、好ましくは充填剤、流動促進剤、崩壊剤及び潤滑剤から選択される少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、カプセルである、請求項１８に記載の医薬製剤。
錠剤であり、かつ、前記固体製剤中に存在する前記薬学的に許容可能な賦形剤に加えて、充填剤、崩壊剤、流動促進剤及び潤滑剤から選択される１種又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでもよい、請求項１５～１７の１つ以上に記載の医薬製剤。
請求項１～１４のいずれか１つに記載の固体製剤及び任意で更なる賦形剤を含む錠剤である、請求項２０に記載の医薬製剤であって、前記錠剤が、その総質量を基準にして、
ｉ）３～９０％（質量／質量）の（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン）又はその薬学的に許容可能な塩；
ｉｉ）３～７０％（質量／質量）の充填剤；
ｉｉｉ）０～８０％（質量／質量）の結合剤；
ｉｖ）０～２０％（質量／質量）の崩壊剤；
ｖ）０～５％（質量／質量）の潤滑剤；
ｖｉ）０～７．５％（質量／質量）の流動促進剤；及び
ｖｉｉ）合計０～２０％（質量／質量）の１種又は複数の追加の薬学的に許容可能な賦形剤、
を含む、医薬製剤。
請求項１～１４のいずれか１つに記載の固体製剤及び任意で更なる賦形剤を含む錠剤である、請求項２０又は２１に記載の医薬製剤であって、前記錠剤が、その総質量を基準にして、
ｉ）５～５０％（質量／質量）の（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン）；
ｉｉ）５～５０％（質量／質量）の充填剤；
ｉｉｉ）０～７５％（質量／質量）の結合剤；
ｉｖ）０．２５～１０％（質量／質量）の崩壊剤；
ｖ）０～４％（質量／質量）の潤滑剤；
ｖｉ）０～５％（質量／質量）の流動促進剤；及び
ｖｉｉ）合計０～１０％（質量／質量）の１種又は複数の追加の薬学的に許容可能な賦形剤、
を含む、医薬製剤。
ｉ）７～３０％（質量／質量）の（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン）又はその薬学的に許容可能な塩；
ｉｉ）１０～３０％（質量／質量）の充填剤；
ｉｉｉ）１０～６０％（質量／質量）の結合剤；
ｉｖ）０．５～５％（質量／質量）の崩壊剤；
ｖ）０．２５～３％（質量／質量）の潤滑剤；
ｖｉ）０～３％（質量／質量）の流動促進剤；及び
ｖｉｉ）合計０～１０％（質量／質量）の１種又は複数の追加の薬学的に許容可能な賦形剤、
を含む錠剤である、請求項２０、２１又は２２に記載の医薬製剤。
充填剤がマンニトールであり、結合剤が微結晶セルロースであり、崩壊剤がクロスポビドン、グリコール酸カルボキシデンプン、架橋結合カルボキシメチルセルロース並びにこれらの塩及び誘導体から選択され、特にクロスカルメロースナトリウムであり、潤滑剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムから選択され、好ましくはステアリン酸マグネシウムであり、及び／又は流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素及びその誘導体から選択される、請求項２０～２３の１つ以上に記載の医薬製剤。
乾式顆粒形成することを含む、請求項１～１４のいずれか１つに記載の固体製剤の調製方法。
（ａ）８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（Ｓａ）－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－７－メトキシ－３－メチル－１，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン又はその薬学的に許容可能な塩、並びに充填剤及び任意で１種以上の更なる薬学的に許容可能な賦形剤を混合すること；
（ｂ）ステップ（ａ）により調製された混合物を乾式顆粒形成し、前記固体製剤を形成すること；及び
（ｃ）任意で粉砕すること、を含む、請求項２５に記載の固体製剤の調製方法。
乾式顆粒形成がローラー転圧である、請求項２５又は２６に記載の固体製剤の調製方法。
請求項１～１４のいずれか１つに記載の固体製剤を含む錠剤である医薬製剤の調製方法であって、
（ａ）請求項２５、２６又は２７に記載の方法を実施し、前記固体製剤を形成すること；
（ｂ）前記固体製剤及び１種又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤を混合すること；
（ｃ）ステップ（ｂ）により調製された混合物を錠剤化すること；及び
（ｄ）任意で、ステップ（ｃ）により調製された錠剤のフィルムコーティングをすること、
を含む方法。
癌の治療に使用するための、請求項１５～２４の１つ以上に記載の医薬製剤。