KR20230069147A - 약학 제제 - Google Patents
약학 제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230069147A KR20230069147A KR1020237012138A KR20237012138A KR20230069147A KR 20230069147 A KR20230069147 A KR 20230069147A KR 1020237012138 A KR1020237012138 A KR 1020237012138A KR 20237012138 A KR20237012138 A KR 20237012138A KR 20230069147 A KR20230069147 A KR 20230069147A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- methoxy
- solid formulation
- fluoro
- methyl
- quinolin
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 141
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 173
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 123
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 46
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 39
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 31
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 30
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 17
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 16
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 14
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 claims description 14
- -1 glidants Substances 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical group CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- MOWFRTVNIAZOCA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(N3C)=O)C3=CN=C21 MOWFRTVNIAZOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 10
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 4
- JSGWTOXOWIVZFW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-N-(3-fluoro-5-methoxypyridin-4-yl)-7-methoxy-3-nitroquinolin-4-amine Chemical compound BrC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1OC)[N+](=O)[O-])NC1=C(C=NC=C1OC)F JSGWTOXOWIVZFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCTMEXDTUXWEGP-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3-methyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical class COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N(C(N3)=O)C YCTMEXDTUXWEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000872 ATM Human genes 0.000 description 3
- 239000012827 ATM inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAAQPMUKNMUDRQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound CON1C(N(C=2C=NC=3C=CC=CC=3C=21)C)=O QAAQPMUKNMUDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAJWPVKJSSUJRJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-N-(3-fluoro-5-methoxypyridin-4-yl)-7-methoxyquinoline-3,4-diamine Chemical compound BrC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1OC)N)NC1=C(C=NC=C1OC)F JAJWPVKJSSUJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNEFOSMCGCLLJU-UHFFFAOYSA-N 8-(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)-1-(3-fluoro-5-methoxypyridin-4-yl)-7-methoxy-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical class CN1N=C(C(=C1)C1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1OC)N(C(N3C1=C(C=NC=C1OC)F)=O)C)C WNEFOSMCGCLLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMSNJVGRLHELJP-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1-(3-fluoro-5-methoxypyridin-4-yl)-7-methoxy-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound COC1=CN=CC(F)=C1N1C(=O)NC2=C1C1=CC(Br)=C(OC)C=C1N=C2 WMSNJVGRLHELJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 101710178077 Serine/threonine-protein kinase ATM Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- IQYPSFAWXDKDBA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(=O)N3)C3=CN=C21 IQYPSFAWXDKDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrol-2-one Chemical compound O=C1CC=CN1 VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCUDQNMREQWOGJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-chloro-7-methoxy-3-nitroquinoline Chemical compound BrC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1OC)[N+](=O)[O-])Cl YCUDQNMREQWOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWPPTWOVHOGDFQ-UHFFFAOYSA-N 8-(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)-7-ethoxy-1-(3-fluoro-5-methoxypyridin-4-yl)-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound CCOC(C(C1=CN(C)N=C1C)=C1)=CC(N=C2)=C1C(N1C(C(OC)=CN=C3)=C3F)=C2N(C)C1=O HWPPTWOVHOGDFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDAXBBCIFHWZQK-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1-(3-fluoro-5-methoxypyridin-4-yl)-7-methoxy-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound COC1=CN=CC(F)=C1N1C(=O)N(C)C2=C1C1=CC(Br)=C(OC)C=C1N=C2 HDAXBBCIFHWZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 101150065175 Atm gene Proteins 0.000 description 1
- WNYVDULNFQKSBB-UHFFFAOYSA-N COC1=CN=CC(F)=C1N Chemical compound COC1=CN=CC(F)=C1N WNYVDULNFQKSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- UTOMICFLROGMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-3,4-diamine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(N)=CN=C21 UTOMICFLROGMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 고체 약학 제제 뿐만 아니라 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 고체 약학 제제 뿐만 아니라 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다.
8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 세린/트레오닌 단백질 키나아제 ATM (변이 혈관확장성 운동실조증 키나아제 (ataxia telangiectasia mutated kinase)) 의 억제제이다.
세린/트레오닌 단백질 키나아제 ATM 은, 포스포-이노시티드-3 키나아제 (PI3 키나아제, PI3K) 와 상동성인 촉매 도메인을 갖는 키나아제의 PIKK 계열에 속한다. 이들 키나아제는 세포 성장, 세포 증식, 이동, 분화, 생존 및 세포 부착과 같은 주요 세포 기능의 다양성에 관여한다. 특히, 이들 키나아제는 세포 주기 정지 및 DNA 복구 프로그램 (DDR: DNA 손상 반응 (DNA damage response)) 의 활성화에 의해 DNA 손상에 대해 반응한다. ATM 은 ATM 유전자의 산물이며, DNA 이중 가닥에 대한 손상 (DSB: 이중 가닥 파괴 (double strand breaks)) 의 복구에서 중요한 역할을 한다. 이러한 유형의 이중-가닥 손상은 특히 세포 독성이다. 암 치료를 위해 ATM 억제제가 개발되고 있다.
8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-2-온은 임상적 개발을 위해 선택된 강력한 ATM 억제제이다. 이는 WO 2016/155884 (표 2, 실시예 4) 에 개시되어 있다. 놀랍게도, 이러한 화합물이, 단리될 수 있고 유리하게 안정한 2 가지 회전장애이성질체의 형태로 존재한다는 것이 발견되었다.
8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-2-온의 회전장애이성질체는 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(식 (1)) 및 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Ra)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(식 (2)) 이며 하기에 나타낸다:
본원에서 사용되는 용어 "회전장애이성질체" 는 키랄 축을 생성하는 단일 결합 주위의 제한된 회전으로 인해 발생하는 입체이성질체를 지칭하며, 이에 의해 상기 단일 결합 주위의 회전 장벽은 단일 회전장애이성질체의 분리를 허용하기에 충분히 높아야 한다. 상기 회전 장벽은, 예를 들어, 동일한 분자의 다른 잔기와의 입체 상호작용으로부터 초래할 수 있으며 그에 의해 상기 단일 결합 주위의 상기 회전을 제한한다. 입체 및 전자 인자 둘 모두가 활동하기 시작하고 서로 강화 또는 상호작용할 수 있다.
비대칭 탄소 원자를 함유하는 키랄 화합물의 이용은 약물 개발에서 원칙적으로 잘 확립되어 있다. 특히, 2 개의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 통상 라세미 혼합물에 비해 하나 더 많은 활성 및 하나 더 적은 활성 거울상이성질체로 이루어진다는 것이 당업계에 공지되어 있다. 따라서, 2 개의 거울상이성질체 중 단지 하나의 이용은 화합물의 전체 효능을 개선하는데 유리할 수 있다.
그러나, 단일 결합 주위의 방해된 회전만으로 인해 발생하는 입체이성질체인 회전장애이성질체의 이용은 일반적으로 바람직하지 않은 것으로 여겨진다. 특히, 회전장애이성질체의 안정성은 상기 단일 결합 주위의 회전에 대한 장벽을 생성하는 입체 압박 또는 다른 요인으로부터 발생하는 에너지 차이에 의존하기 때문에, 회전장애이성질체는 일반적으로 약물 발견에 있어서 골칫거리로 여겨진다. 비대칭 탄소 원자로부터 초래되는 키랄 화합물과 대조적으로, 회전장애이성질현상 (atropisomerism) 은 쉽게 예측할 수 없다. 특히, 회전장애이성질체의 안정성을 용이하게 예측하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 특히, 상기 에너지 장벽의 높이는 2 개의 상응하는 회전장애이성질체의 상호전환 시간을 결정한다. 따라서, 생물학적으로 활성인 회전장애이성질체를 상응하는 다른 회전장애이성질체로 상호전환시키는 것은 그의 생물학적 활성을 감소시키고, 오프-타겟 또는 다른 원치 않는 효과를 도입할 수 있다. 따라서, 충분히 높은 에너지 장벽을 갖는 안정한 회전장애이성질체만이 약물 발견에 적합할 수 있다. 놀랍게도, 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-에톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 회전장애이성질체 둘 모두가 충분한 안정성을 가지며, 약물 개발에 별도로 사용될 수 있다는 것이 발견되었다.
더 놀랍게도, 회전장애이성질체 중 하나, 즉 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이, 예를 들어 암 치료용 약제 개발을 위한 매우 적합한 후보가 되게 하는 그의 효능 및 선택성 면에서, 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-에톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 및 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Ra)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온에 비해 우수한, 특히 양호한 특성을 나타낸다는 것이 추가로 발견되었다.
본 발명은 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 고체 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명은 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 충전제를 포함하는 고체 제제를 제공하며, 여기서 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 고체 제제의 총 중량을 기준으로 3 내지 90% (w/w) 로 존재한다. 바람직한 구현예에서 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 5 내지 80% (w/w), 5 내지 60% (w/w), 5 내지 50% (w/w), 7 내지 30% (w/w), 8 내지 20% (w/w) 로 존재하고, 예시적인 구현예에서는 3, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90% (w/w) 로 함유된다.
고체 제제는 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 그의 유리 염기 형태로, 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 형태로 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학적으로 허용가능한" 은 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로도 그리고 다른 경우에도 바람직하지 않지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하며, 수의학적 뿐만 아니라 인간 약학적 용도에 허용가능한 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 본원에서 정의되는 바와 같이 약학적으로 허용가능하며 모 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 원하는 약리학적 활성을 가지는, 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 염을 의미한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 각각의 염의 모든 수화물을 포함한다. 적절한 염은 생리학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 히드로겐 할라이드 (예를 들어 히드로겐 클로라이드, 히드로겐 브로마이드 또는 히드로겐 요오디드), 다른 무기산 및 이의 상응하는 염 (예를 들어 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등), 알킬- 및 모노아릴술포네이트 (예를 들어 에탄디술포네이트 (에디실레이트), 톨루엔술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 (나프실레이트), 벤젠술포네이트) 및 다른 유기산 및 이의 상응하는 염 (예를 들어 푸마레이트, 옥살레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등) 과 형성된 산 부가 염일 수 있다. 고체 제제에 존재할 수 있는 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 그의 에디실레이트, 푸마레이트 및 나프실레이트 염이다.
8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양 또는 중량 또는 중량 백분율에 대한 임의의 언급은 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 무수 유리 형태를 의미하는 것으로 간주된다.
본원에서 사용되는 용어 "약" 은, 예를 들어, 명시적으로 나타내었든 아니든, 정수, 분수 및 백분율을 포함하는 수치를 지칭한다. 용어 "약" 은 일반적으로 당업자가 언급된 값과 동등하다 (예를 들어, 동일한 기능 또는 결과를 갖는다) 고 여기는 수치 범위 (예를 들어, 언급된 값의 +/- 1-3%) 를 지칭한다. 일부 경우에, 용어 "약" 은 가장 가까운 유효 수치로 반올림되는 수치 값을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는, "한" 또는 "하나" 는 하나 이상을 의미할 수 있다. 본원에서 단어 "포함하는" 과 함께 사용될 때, 단어 "한" 또는 "하나" 는 하나 또는 하나 초과를 의미한다. 본원에서 사용되는 "또 다른" 은 적어도 두 번째 또는 그 이상을 의미한다. 또한, 문맥에서 다르게 요구되지 않는 한, 단수형 용어는 복수형을 포함하고, 복수형 용어는 단수형을 포함한다.
본원에서 사용되는, "%" 또는 "퍼센트" 는 본원에서 다르게 명시되지 않는 한, 중량 퍼센트 (% (w/w)) 를 의미할 것이다.
본 발명은 또한 상기 고체 제제를 포함하는 약학 제제, 고체 제제의 제조 방법 및 약학 제제의 제조 방법, 뿐만 아니라 암의 치료에서의 고체 제제 및 약학 제제 각각의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "고체 제제" 는 활성 약학 성분 (API) 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 3 차원 고체 약학 제제를 지칭한다. 바람직하게는 고체 제제는 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 및 예를 들어 충전제 및 임의로는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제에서 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제의 압축된 혼합물이다. 압축된 혼합물은 건식 과립화에 의해 얻을 수 있고, 바람직하게는 불규칙적 또는 규칙적 형상을 가질 수 있는 입자 형태로 존재한다. 고체 제제는, 예를 들어 정제와 같은 다른 약학 제제로 가공될 수 있지만, 또한 어떠한 변형도 없이 환자에게 직접 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "충전제" 는 고체 제제를 형성하는데 필요한 물질의 양을 제공함으로써 약학 제제의 규모를 증가시키는 작용제이다. 충전제는 또한 고체 제제 뿐만 아니라 고체 약학 제제 예컨대 정제 및 캡슐 충전제의 제조에서 원하는 유동 특성 및 압축 특성을 생성하는 역할을 한다. 본 발명에서 사용가능한 충전제는 당 알코올 예컨대 소르비톨 또는 만니톨, 둘시톨, 자일리톨 또는 리비톨, 바람직하게는 소르비톨 또는 만니톨, 특히 바람직하게는 만니톨, 당 예컨대 글루코오스, 프룩토오스, 만노오스, 락토오스, 사카로오스 또는 말토오스, 바람직하게는 락토오스, 사카로오스 또는 말토오스, 특히 바람직하게는 락토오스, 전분 예컨대 감자 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분 또는 전호화 전분일 수 있다. 충전제는 고체 제제의 총 중량을 기준으로 3 내지 97% (w/w), 바람직하게는 5 내지 80% (w/w), 특히 바람직하게는 10 내지 50% (w/w) 의 비율로 본 발명에 따른 고체 제제에 존재할 수 있다.
충전제 이외에 하나 이상의 추가의 부형제 예컨대 결합제, 활택제, 붕괴제 및 윤활제가 고체 제제에 존재할 수 있다.
본 발명의 고체 제제는 고체 제제의 총 중량을 기준으로 3 내지 90 중량% 의 양으로 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 포함한다. 바람직한 구현예에 따르면 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 고체 제제의 총 중량을 기준으로 5 내지 50 중량% 의 양, 보다 바람직하게는 7 내지 30 중량% 의 양, 가장 바람직하게는 8 내지 20 중량% 의 양으로 고체 제제에 존재한다. 따라서, 본 발명은 또한 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이 고체 제제의 총 중량을 기준으로 3 내지 90 중량% 의 양, 바람직하게는 5 내지 50 중량% 의 양, 보다 바람직하게는 7 내지 30 중량% 의 양, 가장 바람직하게는 8 내지 20 중량% 의 양으로 존재하는 고체 제제에 관한 것이다. 고체 제제의 예시적 구현예에서 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 약 3, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90% (w/w) 의 양으로 존재한다.
바람직한 구현예에 따르면 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 그의 무수 형태 A2 로서 고체 제제에 존재한다. 따라서, 본 발명은 또한 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이 그의 무수 형태 A2 로서 존재하는, 청구항 제 1 항에 따른 고체 제제에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "형태 A2" 는 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 다형체를 지칭하며, 이는 열역학적으로 가장 안정한 무수 형태인, 매우 유리한 것으로 발견되었으며, 예를 들어 그의 분말 X-선 회절 패턴에 의해 실시예에서 추가로 예시화되고 특징분석된다.
불행하게도, 고체 투약 형태인 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 형태 A2 의 개발에 대한 실험에서, 높은 점착성이 관찰되었고, 이는 그의 제조 및 불충분한 함량 균일성에 문제를 초래하여, 따라서 약물 개발을 위한 그의 용도에 의문이 제기되었다. 롤러 압밀을 사용하는 건식 과립화에 의해 제조시, 롤러에서의 부착은 이러한 제조 방법의 적용가능성에 의문을 제기하였다. 이러한 경향은 과립의 과립내 상 (intragranular phase) 에 윤활제의 첨가에 의해, 그리고 널링 롤 (knurled roll) 대신에 스무스 롤 (smooth roll) 의 사용에 의해 부분적으로 감소될 수 있으나, 전혀 해결되지 않는다. 롤러에 부착되는 것을 방지하여 점착성 문제를 감소시킬 수 있는 유동층 과립화를 사용하는 대안적인 접근방식은 이러한 문제를 해결할 수 없었다. 또한, 유동층 과립화를 사용하여 제조된 정제는 함량 균일성에 대해 더 높은 (따라서 덜 바람직한) 허용 값을 초래한다. 유동층 과립화에 의해 제조된 과립이 통상 양호한 혼합 특성을 갖고 10% 의 상대적으로 낮은 약물 로딩에서도 수득되지만, 불충분한 함량 균일성이 수득되었다. 이러한 낮은 약물 수준에서, 당업자는 유동층 과립화를 사용시 약물 특성으로부터 유래한 도전을 예상하지 않을 것이다.
놀랍게도, 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이 적어도 10 μm 의 d10 값, 적어도 20 μm 의 d50 값 및 500 μm 이하의 d90 값을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는 경우, 고체 제제가 어떠한 부착 문제 없이 훨씬 더 용이하게 제조될 수 있다는 것이 발견되었다. 유리하게는, 이러한 입자 크기 분포를 갖는 활성 약학 성분으로 제조된 고체 제제는 개선된 함량 균일성을 추가로 나타낸다. 또한 유리하게는, 이러한 입자 크기 분포를 갖는 활성 약학 성분으로 제조된 고체 제제는 시험관내 용해 시험 동안 API 의 개선된 방출을 초래한다. 따라서, 약학 제제에 이러한 고체 제제를 사용하는 것은 그의 생체이용률을 개선시킨다. 따라서, 본 발명은 또한 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 입자 크기 분포가 적어도 10 μm 의 d10 값, 적어도 20 μm 의 d50 값 및 500 μm 이하의 d90 값을 특징으로 하는 고체 제제에 관한 것이다.
8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 입자 크기 분포는 Malvern Mastersizer 2000 (Hydro 2000S 를 사용하는 습식 방법; 5 ml 실리콘 오일에 분산된 100 mg 의 샘플량; 교반기 속도 2000 rpm, 초음파처리 없음, 측정 시간 7.5 초; 10-15% 의 차광) 에서 레이저 회절에 의해 측정된다. d 값은 마이크로미터 (μm) 로의 입자 크기 분포를 지칭하며, 여기서 d10 값은 입자의 부피 분포의 10% 가 이러한 값보다 더 작은 마이크로미터로의 입자 직경을 지칭하고, d50 값은 입자의 부피 분포의 50% 가 이러한 값보다 더 작은 마이크로미터로의 입자 직경을 지칭하며, d90 값은 입자의 부피 분포의 90% 가 이러한 값보다 더 작은 마이크로미터로의 입자 직경을 지칭한다.
유리하게는, d90 값과 d10 값 사이의 비는 7 내지 15, 바람직하게는 8 내지 14, 보다 바람직하게는 9 내지 13, 가장 바람직하게는 약 11 이다. 따라서, 본 발명은 또한 d90 값과 d10 값 사이의 비가 7 내지 15, 바람직하게는 8 내지 14, 보다 바람직하게는 9 내지 13, 가장 바람직하게는 약 11 인 고체 제제에 관한 것이다.
더 유리하게는, 제제에 존재하는 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 크기 분포는 모노모달 (monomodal) 이다. 따라서, 본 발명은 또한 제제에 존재하는 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이 모노모달 입자 크기 분포를 갖는, 청구항 제 1 항 또는 제 4 항 중 하나 이상에 따른 고체 제제에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "모노모달 (monomodal)" 은 단일 상대 입자 크기 최대치를 갖는 입자 크기 분포를 지칭한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면 고체 제제는 충전제로서 당, 당 알코올 또는 디칼슘 포스페이트를 포함한다. 특히 바람직한 구현예에 따르면 충전제는 당 또는 당 알코올이며, 여기서 당은 락토오스이고 당 알코올은 소르비톨 및/또는 만니톨, 바람직하게는 만니톨이다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에 따르면 고체 제제는 결합제를 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 결합제를 추가로 포함하는 고체 제제에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "결합제" 는 고체 제제에 응집력 및 강도를 제공하는 작용제를 지칭한다. 본 발명에서 이용될 수 있는 결합제는, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 전분 페이스트, 예컨대 옥수수 전분 페이스트, 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 미세결정질 셀룰로오스, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로오스이다. 따라서, 본 발명은 또한 고체 약학 제제에 관한 것이며, 여기서 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 전분 페이스트, 예컨대 옥수수 전분 페이스트, 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 미세결정질 셀룰로오스, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로오스이다. 결합제는 고체 제제의 총 중량을 기준으로 0 내지 80% (w/w), 바람직하게는 0 내지 75% (w/w), 특히 바람직하게는 10 내지 60% (w/w) 의 비율로 본 발명에 따른 고체 제제에 존재할 수 있다.
고체 제제는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 구현예는 윤활제를 추가로 포함하는 고체 제제에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "윤활제" 는 건식 과립화, 캡슐 내 충전 또는 정제로 압축될 때 성분들이 서로 점착되는 것을 방지하는데 사용되는 불활성 성분을 지칭한다. 윤활제는 타정 작업 동안 다이 내의 타정 재료 및 펀치의 슬라이딩 마찰 및 롤러 압밀기의 롤 표면에 대한 분말 점착을 감소시키고 정제 펀치에 대한 점착을 방지한다. 적합한 윤활제는 지방산의 알칼리 토금속 염, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 지방산, 예컨대 스테아르산, 고급 지방 알코올 예컨대 세틸 알코올 또는 스테아릴 알코올, 지방 예컨대 글리세릴 디팔미토스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 스테아린 또는 글리세릴 디베헤네이트, C16-C18 알킬 치환된 디카르본산의 알칼리 토금속 염 예컨대 소듐 스테아릴 푸마레이트, 수화된 식물성 오일 예컨대 수화된 피마자유 또는 수화된 면실유, 또는 무기질 예컨대 탈크이다. 바람직한 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세롤과 지방산의 에스테르, 스테아르산 또는 스테아르산과 이가 양이온의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트이다. 윤활제는 고체 제제의 총 중량을 기준으로 0 내지 5% (w/w), 바람직하게는 0 내지 4% (w/w), 특히 바람직하게는 0.25 내지 3% (w/w), 가장 바람직하게는 약 2% (w/w) 의 비율로 본 발명에 따른 고체 제제에 존재할 수 있다.
고체 제제는 붕괴제를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 붕괴제를 추가로 포함하는 고체 제제에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "붕괴제" 는 젖었을 때 팽창하고 용해되어 정제 또는 과립이 분해되어 활성 약학 작용제를 방출하는 붕해를 야기하는 화합물을 지칭한다. 붕괴제는 또한 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이 용매, 예컨대 물과 접촉하는 것을 보장하는 기능을 한다. 붕괴제는 정제 또는 과립 등을 붕괴시키고 그에 따라 액체 용해 매질과 접촉시 고체 투약 형태의 용해를 향상시키는 역할을 한다. 적합한 붕괴제는 크로스포비돈 (가교된 폴리비닐 N-피롤리돈), 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 및 이의 염 및 유도체, 예를 들어 크로스카르멜로오스 소듐 (카르복시메틸셀룰로오스 소듐의 가교된 중합체), 소듐 카르복시메틸 글리콜레이트, 소듐 전분 글리콜레이트, 카라기난, 아가, 및 펙틴을 포함한다. 크로스포비돈, 카르복시 전분 글리콜레이트, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 염 또는 유도체가 바람직하고, 크로스카르멜로오스 소듐이 특히 바람직하다. 붕괴제는 고체 제제의 총 중량을 기준으로 0 내지 20% (w/w), 바람직하게는 0.25 내지 10% (w/w), 특히 바람직하게는 0.5 내지 5% (w/w) 의 비율로 본 발명에 따른 약학 제제에 존재한다.
고체 제제는 활택제를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 활택제를 추가로 포함하는 고체 제제에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "활택제" 는 분말 또는 과립과 같은 미립자의 유동 특성을 개선하는 유동 보조제로서 사용되는 불활성 성분을 지칭한다. 본 발명에서 활택제는 캡슐화 또는 타정과 같은 추가 공정 동안 고체 제제 또는 고체 제제를 함유하는 혼합물의 유동 특징을 개선한다. 본 발명에 사용되는 활택제의 비제한적인 예는 콜로이드성 규소 디옥시드 (Aerosil 200, Cab-O-Sil), 탈크, 마그네슘 카르보네이트, 및 이의 조합을 포함한다. 활택제는 고체 제제의 총 중량을 기준으로 0 내지 7.5% (w/w), 바람직하게는 0 내지 5% (w/w), 특히 바람직하게는 0 내지 3% (w/w) 의 비율로 본 발명에 따른 약학 제제에 존재한다.
본 발명의 적절한 구현예에 따르면 고체 제제는 20 μm 내지 400 μm, 바람직하게는 30 μm 내지 300 μm, 보다 바람직하게는 40 내지 200 μm 범위의 d50 값을 특징으로 하는 평균 입자 크기를 갖는 입자의 형태로 존재한다. 따라서, 본 발명은 또한 고체 제제로서, 고체 제제가 20 μm 내지 400 μm, 바람직하게는 30 μm 내지 300 μm, 보다 바람직하게는 40 내지 200 μm 범위의 d50 값을 특징으로 하는 평균 입자 크기를 갖는 고체 제제에 관한 것이다.
고체 제제를 형성하기 위해서 건식 과립화가 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "건식 과립화" 또는 "건식 과립화 공정" 은 구체적으로 적어도 압밀 단계를 포함하는 과립화 기술을 지칭한다. 제약 산업에서, 두 가지 건식 과립화 방법, 즉 슬러깅 및 롤러 압밀이 주로 사용되며, 이는 모두 고체 제제를 제조하는데 사용될 수 있다. 슬러깅에 의한 건식 과립화는 전형적으로 스틸 다이 공동 내에 2 개의 스틸 펀치를 함유하는 압축 기계를 사용하는 압밀 단계를 포함한다. 과립은 공동 내의 펀치에 의해 재료 입자에 압력이 가해질 때 형성되고, 전형적으로 약 25 mm 직경 x 약 10-15 mm 두께를 갖지만, 슬러그의 특정 크기는 본 발명에 대한 제한적인 요소가 아니다. 롤러 압밀을 사용하는 건식 과립화는 롤러 압밀 단계를 포함하며, 여기서 재료 입자는 회전하는 프레스 롤 사이에서 압밀되고, 후속하는 분쇄 단계는 압밀된 재료를 과립으로 분쇄한다. 고체 제제를 제조하는데 사용가능한 "건식 과립화" 공정에서, 전형적으로, 액체가 사용되지 않고/않거나 건조 단계가 필요하지 않다. 과립(들) 의 최종 형상은 특정 제조 방법에 의해 제어될 것이기 때문에, 용어 "과립" 자체가 반드시 특정한 형상을 암시하는 것은 아니다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 고체 제제를 포함하는 약학 제제를 제공한다. 따라서, 본 발명은 또한 고체 제제를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다. 고체 제제는 임의의 변형 없이 약학 제제로서 사용될 수 있지만, 또한 다른 약학 제제, 예를 들어 정제로 가공되거나, 사쉐 또는 캡슐에 충전될 수 있다.
바람직하게는, 약학 제제는 경구 투여를 위한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 경구 투여용 약학 제제인 약학 제제에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 약학 제제는 속방성 제제이다. 따라서, 본 발명은 또한 속방성 제제인 약학 제제에 관한 것이다.
예시적 구현예에서, 약학 제제, 바람직하게는 정제는 30 분 이하, 예컨대 20 분 이하, 바람직하게는 15 분 이하, 보다 바람직하게는 10 분 이하의 붕괴 시간을 특징으로 한다. 상기 언급된 붕괴 시간은 USP-NF <701> (USP39-NF34 Page 537; Pharmacopeial Forum: Volume No. 34(1) Page 155) 붕괴에 따른 붕괴 장치에서 37℃ 에서 측정된다: 장치는 바스켓-랙 조립체, 함침 유체를 위한 1000-mL, 저온형 (low-form) 비커, 가열을 위한 온도 조절 장치, 및 함침 유체 내의 바스켓을 상승 및 하강시키기 위한 장치로 이루어진다. 바스켓-랙 조립체는 그의 축을 따라 수직으로 이동하고 6 개의 개방형 투명 튜브로 이루어지고; 튜브는 2 개의 플레이트에 의해 수직 위치로 고정된다. 하부 플레이트의 밑면에는 직조된 스테인레스 스틸 와이어 천이 부착되어 있다. 개별 모노그래프에서 지정된 경우, 각 튜브에는 원통형 디스크가 제공된다. 디스크는 적합한 투명 플라스틱 재료로 제조된다. 하나의 투약 유닛이 바스켓의 6 개의 튜브 각각에 배치되고, 디스크가 추가된다. 장치는 함침 유체로서 명시된 매질을 사용하여 37 ± 2° 에서 작동 및 유지된다. 시간 제한이 끝났을 때 또는 미리 설정된 간격으로, 바스켓을 들어올리고, 정제가 완전히 붕해되었는지 여부를 관찰한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약학 제제는 고체 제제 및 임의로는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 캡슐이다. 캡슐 자체는 임의의 약학적으로 허용가능한 캡슐, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐일 수 있으나, 바람직하게는 쉽게 용해될 수 있어야 한다.
예시적 구현예에서, 약학 제제는 캡슐에 함유된 모든 물질의 총 중량, 즉 캡슐의 총 중량 마이너스 캡슐 쉘의 중량을 기준으로 40 내지 100% (w/w), 예를 들어 적어도 50% (w/w), 보다 바람직하게는 적어도 70, 80, 90, 95 또는 99% (w/w) 의 본 발명에 따른 고체 제제; 및 0 내지 60% (w/w), 즉 혼합물의 나머지 (100% (w/w) 에 대한 차이) 의, 바람직하게는 충전제, 활택제, 붕괴제 및 윤활제, 바람직하게는 무기 알칼리 금속 염, 보다 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트에서 선택되는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어지는 혼합물을 함유하는 캡슐이다. 본 발명의 바람직한 구현예는 캡슐에 함유된 모든 물질의 총 중량을 기준으로 40 내지 100% (w/w) 의 고체 제제; 및 0 내지 60% (w/w) 의, 바람직하게는 충전제, 활택제, 붕괴제 및 윤활제에서 선택되는, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학 제제에 관한 것이다.
보다 바람직한 구현예에서, 약학 제제는 정제이고, 따라서 전형적으로 고체 제제에 존재하는 약학적으로 허용가능한 부형제에 더하여 적어도 하나의 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제는 바람직하게는 충전제, 붕괴제, 활택제, 윤활제 또는 이의 조합에서 선택된다. 따라서, 본 발명은 또한 정제이며 고체 제제에 존재하는 약학적으로 허용가능한 부형제에 더하여 충전제, 붕괴제, 활택제 및 윤활제에서 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 임의로 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
예시적 구현예에서, 약학 제제는 그의 총 중량을 기준으로 하기를 포함하는 정제인, 고체 제제 및 임의로는 추가의 부형제를 포함하는 정제이다:
i)
3 내지 90% (w/w) 의 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
ii)
3 내지 70% (w/w) 의 충전제;
iii)
0 내지 80% (w/w) 의 결합제;
iv)
0 내지 20% (w/w) 의 붕괴제;
v)
0 내지 5% (w/w) 의 윤활제;
vi)
0 내지 7.5% (w/w) 의 활택제; 및
vii)
총 0 내지 20% (w/w) 의 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제.
하나 이상의 부가적인 약학적으로 허용가능한 부형제는 보존제, 산화방지제, 감미제, 향미제, 염료, 계면활성제 및 위킹제 (wicking agent) 에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
많은 부형제는 약학적 투약 형태의 다른 성분에 따라 하나 초과의 기능을 발휘할 수 있다. 명확성을 위해, 특히 중량 백분율을 계산하는데 있어서, 본 발명에 따른 약학 제제에 사용되는 각각의 약학적으로 허용가능한 부형제는 바람직하게는 단지 하나의 기능과 연관되며, 즉, 붕괴제 또는 윤활제로서 간주된다.
또 다른 예시적 구현예에서, 약학 제제는 고체 제제 및 임의로는 추가의 부형제를 포함하는 정제이며, 정제는 그의 총 중량을 기준으로 하기를 포함한다:
i)
5 내지 50% (w/w) 의 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
ii)
5 내지 50% (w/w) 의 충전제;
iii)
0 내지 75% (w/w) 의 결합제;
iv)
0.25 내지 10% (w/w) 의 붕괴제;
v)
0 내지 4% (w/w) 의 윤활제;
vi)
0 내지 5% (w/w) 의 활택제; 및
vii)
총 0 내지 10% (w/w) 의 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제.
추가의 예시적 구현예에서, 약학 제제는 고체 제제 및 임의로는 추가의 부형제르르 포함하는 정제이며, 정제는 그의 총 중량을 기준으로 하기를 포함한다:
i)
7 내지 30% (w/w) 의 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
ii)
10 내지 30% (w/w) 의 충전제;
iii)
10 내지 60% (w/w) 의 결합제;
iv)
0.5 내지 5% (w/w) 의 붕괴제;
v)
0.25 내지 3% (w/w) 의 윤활제;
vi)
0 내지 3% (w/w) 의 활택제; 및
vii)
총 0 내지 10% (w/w) 의 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제.
바람직하게는, 이들 구현예에서, 충전제는 만니톨이고, 결합제는 미세결정질 셀룰로오스이고, 붕괴제는 크로스포비돈, 카르복시 전분 글리콜레이트, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 및 이의 염 및 유도체, 특히 크로스카르멜로오스 소듐에서 선택되고, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트에서 선택되고/되거나 활택제는 콜로이드성 규소 디옥시드 및 이의 유도체에서 선택된다. 특히 바람직한 구현예에서 충전제는 만니톨이고, 결합제는 미세결정질 셀룰로오스이고, 붕괴제는 크로스카르멜로오스 소듐이고, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고, 활택제는 콜로이드성 규소 디옥시드이다.
바람직하게는, 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제의 총량은 0 내지 10% (w/w), 0 내지 7.5% (w/w), 0 내지 5% (w/w), 0 내지 2.5% (w/w) 또는 0 내지 1% (w/w), 예를 들어 0% (w/w) 이다.
물론, 정제는 맛 및/또는 외관을 개선시키고 및/또는 습기와 같은 외부 영향으로부터 정제를 보호하기 위해 코팅될 수 있다. 임의의 코팅은 상기 열거된 바와 같이 정제를 구성하는 약학적 활성 성분 및 약물 물질의 총 100% (w/w) 에 포함되지 않을 것이다. 필름-코팅에는, 거대분자 물질, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 를 포함하는 변형된 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올 (PVA), 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (PVA-PEG 공중합체), 폴리메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 제인이 사용될 수 있다. 코팅의 두께는 바람직하게는 200 μm 미만이다.
본 발명은 또한 건식-과립화, 예컨대 슬러깅 (slugging) 및 롤러 압밀, 바람직하게는 롤러 압밀을 포함하는 고체 제제의 제조 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 또한 고체 제제의 제조 방법으로서, 건식 과립화, 바람직하게는 롤러 압밀화를 포함하는 방법에 관한 것이다.
용어 "롤러 압밀" 또는 "롤러 압밀화" 는 분말 또는 입자를 두 개의 상대 회전 롤 사이로 밀어 넣어 고체 콤팩트 또는 리본으로 압축하는 과정을 지칭한다. 롤러 압밀화는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 롤러 압밀기로 실행될 수 있다. 적합한 롤러 압밀기는, 예를 들어, Fitzpatrick Company, USA 의 Fitzpatrick® Chilsonator IR220 롤러 압밀기를 포함한다. 공정 매개변수, 특히 롤 힘은 통상의 기술자의 통상의 일반적인 지식을 기반으로 하는 일상적인 실험에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 적합한 롤 힘은, 예를 들어 2 내지 16 kN/cm 범위, 보다 바람직하게는 4 내지 12 kN/cm 범위, 가장 바람직하게는 4 내지 8 kN/cm 범위일 수 있다.
예시적 구현예에서, 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a)
8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 충전제 및 임의로는 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하는 단계;
(b)
단계 (a) 에 의해 제조된 혼합물을 건식 과립화하여 고체 제제를 형성하는 단계; 및
(c)
임의로는 분쇄하는 단계.
단계 (a) 에서 사용되는 바람직한 약학적으로 허용가능한 부형제는 결합제, 붕괴제, 윤활제 및 활택제에서 선택된다. 바람직한 구현예에 따르면, 방법에서 사용되는 건식 과립화는 롤러 압밀화이다.
제조된 고체 제제는 약학 제제 예컨대 정제 또는 캡슐의 제조에 사용될 수 있다. 고체 제제를 포함하는 정제인 약학 제제의 예시적 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a)
상기 기재된 방법을 수행하여 고체 제제를 형성하는 단계;
(b)
고체 제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하는 단계;
(c)
단계 (b) 에 의해 제조된 혼합물을 타정하는 단계; 및
(d)
임의로는 단계 (c) 에 의해 제조된 정제를 필름 코팅하는 단계.
정제로의 타정 및 압축 각각은 일반적으로 사용되는 편심 프레스 또는 회전식 프레스로 수행될 수 있다.
고체 제제를 포함하는 캡슐인 약학 제제의 예시적 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a)
방법을 수행하여 고체 제제를 형성하는 단계;
(b)
임의로는 고체 제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하고, 임의로는 수득한 혼합물을, 바람직하게는 롤러 압밀에 의해, 과립화하는 단계;
(c)
단계 (b) 에 의해 제조된 혼합물 또는 과립 또는 단계 (a) 에 의해 제조된 고체 제제를 캡슐 내로 충전하는 단계.
도입 부분에서 상기 나타낸 바와 같이, 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 암 치료에 사용되는 ATM 억제제로서 가치 있는 특성을 나타내는 것으로 발견되었다. 이는 임상 시험에서 조사하는 것으로 의도된다.
따라서, 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 고체 제제 및 약학 제제 각각을 제공한다.
임의로는 암의 치료는 방사선요법을 추가로 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 임의로는 방사선요법과 함께 암의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 약학 제제에 관한 것이다.
임의로는, 방사선요법에 대한 대안으로 또는 그에 추가로, 암의 치료는 화학요법을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 암의 치료에서 사용하기 위한 약학 제제에 관한 것이다.
예시적 구현예에서, 본 발명은 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 고형 암을 치료하는 방법을 제공한다.
하기에서, 본 발명은 예시적 구현예를 참조로 하여 설명될 것이며, 예시적 구현예가 본 발명을 한정하는 것으로 여겨져서는 안된다.
도 1 은 화합물 1 무수 형태 A2 (상부 패널) 및 화합물 1 무수 형태 A2 OPT (하부 패널) 상에서 수득된 전형적인 입자 크기 분포 프로파일을 나타낸다.
도 2 는 롤러 압밀 원형에 대해 수득된 용해 곡선을 나타내고 (흑색 곡선, 흑색 원: 실시예 15 에 따른 제제 A; 회색 곡선, 회색 원: 실시예 14 에 따른 제제 B; 흑색 곡선, 백색 원: 최종 제제, 여전히 실시예 14 를 나타냄), 화합물 1 무수 형태 A2 를 화합물 1 무수 형태 A2 OPT 로 대체함으로써 수득한 용해 수준의 일관된 개선을 나타낸다. 용해 조건은 다음과 같다: 900 mL 포스페이트 완충제, pH=6.8, 75 rpm, 37℃ 로 패들 장치 사용.
도 3 은 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 물질의 고체 화합물 1 무수 형태 A2 의 X-선 회절을 나타낸다.
도 2 는 롤러 압밀 원형에 대해 수득된 용해 곡선을 나타내고 (흑색 곡선, 흑색 원: 실시예 15 에 따른 제제 A; 회색 곡선, 회색 원: 실시예 14 에 따른 제제 B; 흑색 곡선, 백색 원: 최종 제제, 여전히 실시예 14 를 나타냄), 화합물 1 무수 형태 A2 를 화합물 1 무수 형태 A2 OPT 로 대체함으로써 수득한 용해 수준의 일관된 개선을 나타낸다. 용해 조건은 다음과 같다: 900 mL 포스페이트 완충제, pH=6.8, 75 rpm, 37℃ 로 패들 장치 사용.
도 3 은 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 물질의 고체 화합물 1 무수 형태 A2 의 X-선 회절을 나타낸다.
활성 약학 성분
실시예 1
8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 WO 2016/155844 에 개시된 절차에 따라 제조한 후, 하기 반응 모식도에서 나타낸 바와 같이 회전장애이성질체를 분리하였다:
a. 6-브로모-N-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3-니트로-퀴놀린-4-아민의 합성
건조 질소 분위기 하에, N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 에 용해된 3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-아민 (447 mg, 3.02 mmol) 의 용액을 제공한다. 그런 다음, 소듐 히드라이드 (504 mg, 12.6 mmol, 60%) 를 용액에 첨가하고 5 분 동안 실온에서 교반을 지속한다. 이어서, 6-브로모-4-클로로-7-메톡시-3-니트로-퀴놀린 (800 mg, 2.52 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 15 분 동안 실온에서 교반한 다음, 빙수 (100 mL) 를 첨가하여 반응을 켄칭힌다. 침전물을 여과해내고, 빙수로 세척하고 건조시켜, 1.00 g (94%) 6-브로모-N-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3-니트로-퀴놀린-4-아민을 황색 고체로서 수득한다.
b. 6-브로모-N4-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-퀴놀린-3,4-디아민의 합성:
메탄올 (100 mL) 에 용해된 6-브로모-N-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3-니트로-퀴놀린-4-아민 (990 mg, 2.20 mmol) 을 보호성 질소 분위기 하에 제공한다. 그런 다음, 라니-Ni (100 mg, 1.17 mmol) 을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 정상압에서 수소 분위기 하에 30 분 동안 교반한다. 질소를 도입한 후, 현탁액을 여과하고 여과물을 진공 하 건조시킨다. 여과물을 진공 하 건조되도록 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르의 혼합물로부터 결정화하여, 0.86 g (99%) 6-브로모-N4-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-퀴놀린-3,4-디아민을 황색 고체로서 산출한다.
c. 8-브로모-1-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성
테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해된 6-브로모-N4-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-퀴놀린-3,4-디아민 (0.85 g, 2.20 mmol) 의 용액을 제공한다. 그런 다음, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.84 g, 11.3 mmol) 및 후니그 (Hunig)-염기 (1.46 g, 11.3 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 40℃ 로 가열하고 16 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응을 빙수 (200 mL) 를 첨가하여 켄칭한다. 침전물을 여과해내고, 빙수로 세척하고 건조시켜, 0.87 g (94%) 8-브로모-1-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 연황색 고체로서 수득한다.
d. 8-브로모-1-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성:
건조 보호성 질소 가스 분위기 하에, N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 에 용해된 8-브로모-1-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(0.86 g, 1.94 mmol) 을 제공한다. 그런 다음, 소듐 히드라이드 (388 mg, 9.71 mmol, 60%) 및 메틸 요오디드 (2.76 g, 19.4 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 반응을 빙수 (100 mL) 를 첨가하여 켄칭한다. 생성 침전물을 여과하고 진공 하 건조시켜, 0.70 g (80%) 8-브로모-1-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 연황색 고체로서 수득한다.
e. 1-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-8-(1,3-디메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성:
밀폐된 장치에서 아르곤 불활성 기체 분위기 하에 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 8-브로모-1-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(150 mg, 0.33 mmol), 1-3-디메틸-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (88.4 mg, 0.40 mmol), Pd(PPh3)4 (76.6 mg, 0.07 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (91.6 mg, 0.66 mmol) 를 제공한다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 80℃ 로 가열한다. 이후, 실온으로 냉각시키고 반응 혼합물을 환원시켜 진공 하 건조시킨다. 잔류물을 실리카 (에틸 아세테이트/메탄올 = 97:3, 부피부) 를 사용하여 크로마토그래피로 정제한다. 용리액을 환원시켜 건조시키고, 생성 원료 생성물을 분취용 RP-HPLC (물/아세토니트릴) 에 의해 정제한다. 생성물 분획물 환원 후, 1-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-8-(1,3-디메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(70 mg, 47%) 을 무색 고체로서 수득한다.
f. 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Ra)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 및 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 분리:
상기 수득된 바와 같은 1-(3-플루오로-5-메톡시-4-피리딜)-7-메톡시-3-메틸-8-(1,3-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(50.0 mg, 0.11 mmol) 을 SFC 를 사용하여 키랄 HPLC 를 통해 분리하여, 화합물 1 및 2 를 수득한다. 물질을 키랄 컬럼 Lux 셀룰로오스-2 에 적용하고, 용매로서 CO2/2-프로판올 + 0.5% 디에틸아민 (75:25) 을 사용하고 240 nm 의 파장에서의 검출을 사용하여 5 mL/분의 유속으로 분리한다. 감압에서 생성물 분획물을 환원시켜, 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Ra)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(25.0 mg, 50%) 및 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온(22.1 mg, 44%) 을, 둘 모두 무색 고체로서 산출한다.
상기 반응을 위한 출발 화합물은 예를 들어 하기에 나타낸 바와 같이 용이하게 수득가능하다:
회전장애이성질체는 키랄 정지상에서 크로마토그래피를 사용하여 제 1 화합물로부터 단리될 수 있다 (예를 들어, Chiral Liquid Chromatography; W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York, (1989); Okamoto, "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase", J. of Chromatogr. 513:375-378, (1990) 참조). 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 및 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Ra)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 키랄 정지상에서 크로마토그래피에 의해, 예를 들어 Chiralpak IC 컬럼 (5 mm, 150 x 4.6mm I.D.), 예를 들어 H2O/ACN 50/50 v/v (ACN: 아세토니트릴; v: 부피) 를 함유하는 이동상으로의 등용매 용리를 사용하여 단리될 수 있다. 하기 조건을 사용하여 적합한 크로마토그램을 수득할 수 있다: 상기 언급된 바와 같은 컬럼 및 용리, 유속 1.00 ml/분; UV @ 260nm; Tc 및 TS: 25 ± 5℃, Sconc 0.20 mg/ml; 주입 부피 10 ml.
상기 언급된 SFC 조건에 대안적인 것으로서, 예를 들어 하기를 포함하는 분취용 초임계 유체 크로마토그래피를 사용할 수 있다: Chiralpak AS-H (20 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼; 등용매 용리 (20:80 에탄올:CO2, 0.1% v/v NH3 사용), BPR (배압 reg.): 대기압 약 100 bar 초과; 컬럼 온도 40℃, 유속 50 ml/분, 주입 부피 2500 μl (125 mg) 및 검출기 파장 265 nm, (Sa)-회전장애이성질체 제 2 용리 ((Ra)회전장애이성질체 이후).
각각의 회전장애이성질체의 순도 분석의 경우, 예를 들어 하기 셋업을 사용하여 SFC 를 다시 적용할 수 있다: Chiralpak AS-H (4.6 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼; 등용매 용리 (20:80 에탄올:CO2, 0.1% v/v NH3 사용), BPR (배압 reg.): 대기압 약 125 bar 초과; 컬럼 온도 40℃, 유속 4 ml/분, 주입 부피 1 μl 및 검출기 파장 260 nm.
회전장애이성질체는 또한 하기 모식도에서 나타낸 바와 같이 예를 들어 디벤조일-L-타르타르산을 사용하여, 키랄 염의 제조를 통해 제 1 화합물로부터 단리될 수 있다:
8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이 더 낮은 농도에서 ATM pCHK2 경로를 억제하며 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Ra)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 및 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-에톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온에 비해 더 양호한 선택성을 갖는다는 것이 발견되었다. 놀랍게도, 이는 최상의 ATM 억제 특성을 가질 뿐만 아니라 최상의 마이크로솜 청소율 값 및 포스포디에스테라아제 (PDE) 2A1 과 PDE4A1A 및 PDE4D2 의 최저 억제를 갖는다. 전반적으로, 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 특성의 가장 유리한 전체 조합을 가지며 약물 개발에 특히 적합한 것으로 발견되었다.
실시예
2
8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 수득할 수 있고 히드레이트로서 또는 그의 무수 형태로 고체로서 단리될 수 있다.
8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 히드레이트는 2 가지 다형체 형태, 형태 H1 및 형태 H2 로 존재할 수 있는데, 이는 상이한 용매 중 재결정화에 의해 개별적으로 수득될 수 있다. 예를 들어, 메탄올 중 재결정화되는 경우 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 히드레이트의 형태 H1 이 수득될 수 있고, 물 중 재결정화되는 경우 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 히드레이트의 형태 H2 가 수득될 수 있다.
무수 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온은 3 가지 다형체 형태, 형태 A1, 형태 A2 및 형태 A3 으로 존재할 수 있는데, 이는 상이한 용매 중 재결정화에 의해 개별적으로 수득될 수 있다. 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 무수 형태 A2 가 매우 유리하여, 열역학적으로 가장 안정한 무수 형태이며, 따라서 개발을 위한 바람직한 형태임이 발견되었다. 따라서, 본 발명의 고체 제제는 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 바람직하게는 그의 무수 형태 A2 로 포함한다.
존재하는 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 고체 무수 형태 A2 의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도 3 에 나타낸다.
따라서, 무수 형태 A2 는 약 7.3, 약 9.6, 약 11.1, 약 12.0, 약 12.7, 및 약 16.2 도 2-세타에서의 것들에서 선택되는 그의 분말 X-선 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 무수 형태 A2 는 약 7.3, 약 9.6, 약 12.7, 약 16.2, 약 22.6 및 약 25.1 도 2-세타에서의 것들에서 선택되는 그의 분말 X-선 회절 패턴에서의 둘 이상의 피크를 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 무수 형태 A2 는 약 7.3, 약 9.6, 약 12.7, 약 16.2, 약 22.6 및 약 25.1 도 2-세타에서의 것들에서 선택되는 그의 분말 X-선 회절 패턴에서의 셋 이상의 피크를 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 무수 형태 A2 는 약 7.3, 약 9.6, 약 12.7, 약 16.2, 약 22.6 및 약 25.1 도 2-세타에서의 것들에서 선택되는 그의 분말 X-선 회절 패턴에서의 실질적으로 모든 피크를 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 무수 형태 A2 는 약 7.3, 9.6, 11.1, 12.0, 12.7, 14.7, 16.2, 17.3, 18.9, 21.0, 22.6 및 25.1 도 2-세타에서의 것들에서 선택되는 그의 X-선 분말 회절 패턴에서의 실질적으로 모든 피크를 특징으로 한다.
무수 형태 A2 는 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 알코올로부터의 냉각 결정화에 의해 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 무수 형태 A2 는 하기 실시예 A, B 및 C 에서 기재된 바와 같은 방법 및 반응 조건에 따라 수득될 수 있다.
실시예 A
8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 교반 하에 50℃ 에서 대략 50 mg/mL 의 농도에서 1-프로판올에 용해한다. 생성된 맑은 용액을 -20℃ 에서 적어도 1 시간의 최종 고정 기간으로, 0.1℃/분의 냉각 속도로 -20℃ 로 냉각시킨다. 고체-액체 분리를 진공 흡입을 통한 여과에 의해 수행하고, 여과된 고체 샘플을 동적 질소 퍼지 하에 밤새 건조시킨다.
실시예 B
8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 교반 하에 50℃ 에서 대략 40 mg/mL 의 농도에서 이소-부틸알코올에 용해한다. 생성된 맑은 용액을 -20℃ 에서 적어도 1 시간의 최종 고정 기간으로, 0.1℃/분의 냉각 속도로 -20℃ 로 냉각시킨다. 고체-액체 분리를 진공 흡입을 통한 여과에 의해 수행하고, 여과된 고체 샘플을 동적 질소 퍼지 하에 밤새 건조시킨다.
실시예 C
8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 히드레이트 형태 H2 [Sa 및 Ra 회전장애이성질체의 라세미 분할 단계로부터 수득되는 바와 같음] 를 대략 190 mg/mL 의 농도에서 에틸 아세테이트에 분산시킨다. 분산액을 RT (20-25℃) 에서 21 시간 동안 휘젓고, 진공-흡입을 통해 여과하고, 60℃ 에서 72 시간 동안 진공 건조 캐비넷에서 건조시킨다.
하기에서 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 상이한 형태를 사용한다. 실시예 1 에 따라 제조한 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온이 사용되는 경우, 이를 "화합물 1" 로 지칭한다. 실시예 A, 실시예 B 또는 실시예 C 에 기재된 절차를 사용하여 수득가능한 바와 같은 8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온무수 형태 A2 가 사용되는 경우, 이를 또한 "화합물 1 무수 형태 A2" 로 지칭한다.
전제형예
화합물 1 무수 형태 A2 를 사용한 초기 전제형 연구에서, 정제 원형을 제조하는 것은 원치 않는 점착 현상에 피해를 받았고, 코팅 후 정제의 허용불가한 낮은 함량 균일성, 및 시험시 만족스럽지 않은 수준의 용해를 초래하였다.
표 1 은 관련 원형의 제형 조성물과 함께, 개발 초기 단계 (시험 패널에 아직 용해가 존재하지 않을 때) 에서 수득한 주요 결과의 예를 나타낸다.
원형 I 을 하기 제형예 섹션의 실시예 2-3 에 기재된 바와 같이 실시예 1, 원형 II 및 III 에 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 1
함량 균일성 시험 및 허용 값의 계산을 유럽 약전의 섹션 2.9.40 의 지침에 따라 수행하였다. 허용 값이 낮을수록 함량 균일성이 더 양호하다. 붕괴 시간은 유럽 약전의 섹션 2.9.1 에 따라 측정하였다.
언급된 고체 약학 제제의 어세이 및 정체성은 제조 후 및 안정성 연구 동안 역상 컬럼 및 등용매 시스템을 사용하여 UV 검출을 갖는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 시험한다. 사용되는 추출 매질 및 이동상은 아세토니트릴, 물 및 트리플루오로아세트산의 혼합물이다.
실제로 정제 코어 (코팅이 아직 적용되지 않음) 에서 수득한 예비 결과는 유망한 것으로 보였으며, 한편, 제조 동안 관찰된 점착 현상은 공정의 일부 개선을 필요로 하였다.
에틸 아세테이트 중의 최종 슬러리로 화합물 1 무수 형태 A2 를 제조할 때 관찰되는 응집 경향을 갖는 것은 정제 원형 제조 동안 불량한 성능에 대한 잠재적인 원인으로서 확인되었고, 이어서 하기 최적화된 제조 공정이 화합물 1 에 대해 시행되었다:
-
화합물 1 히드레이트 형태 H2 에 대해 2-프로판올 중의 고온 용액을 80℃ 에서 12% w/w 의 농도 수준 (화합물 1 의 건조 질량을 기준으로 함) 에서 제조한다.
-
수득한 고온 용액을 70℃ 로 냉각시킨다.
-
수득된 고온 용액을 70℃ 에서 유지하여 시딩 단계 (표적 모픽 (morphic) 형태 A2 로 시딩) 를 구현하고, 따라서 입자 특성을 제어한다.
-
시딩된 과포화 용액을 0.1 K/분의 선형 냉각 속도로 5℃ 로 냉각시킨다.
-
마지막으로, 수득된 현탁액을 5℃ 에서 적어도 1 시간 동안 슬러리 에이징한 후, 단리된 고체 물질을 70℃ 에서 적어도 10 시간 동안 고체/액체 분리 (진공 여과), 세척 및 건조시킨다.
시딩 단계를 위해, 20 μm 및 40 μm 메쉬 체를 사용하고, 상부 40 μm 메쉬를 통해 더 큰 입자를 가압하는 수동 압밀력을 사용하며, 하부 20 μm 체의 후속적인 고주파 진탕에 의해 20 μm 미만의 작은 입자 분획을 제거하여, 초기 2-프로판올-기재 결정화 시험으로부터 화합물 1 무수 형태 A2 의 분취용 체질 단계로부터 수득한 중간 크기 시드 결정 20-40 μm 가 사용되고; 시드 결정 양이 4.5% w/w (용액 중 화합물 1 의 표적량에 관련됨) 임을 주목해야 한다.
이러한 제조 공정으로부터 수득가능한 바와 같은 화합물 1 무수 형태 A2 를 이하 "화합물 1 무수 형태 A2 OPT" 로 지칭한다.
예기치 않게, 정제가 화합물 1 무수 형태 A2 대신 화합물 1 무수 형태 A2 OPT 로 제조되는 경우, 다른 매개변수에 대한 비슷한 거동을 나타내면서, 점착 현상이 방지될 수 있고 개선된 함량 균일성 및 용해 특성을 갖는 정제가 제조될 수 있다는 것이 발견되었다 (동일한 공정 및 동일한 보조제를 사용하여 제조되었으나, 이들 제제 중 하나가 API 화합물 1 무수 형태 A2 및 다른 화합물 1 무수 형태 A2 OPT 를 함유한다는 점에서 서로 상이한 2 가지 제제의 데이터를 나타내는 표 2 참조).
표 2
하기 표 3 은 도달된 개선에 대한 추가 증거를 제공하며, 제형 개발 말기에 도달된 최종 조성에 대한 세부 사항을, 상응하는 정제 뱃치에서 수득된 주요 분석 결과와 함께, 하기 표에 요약한다.
표 3
표 3 으로부터 명백한 바와 같이, 제제는 매우 우수한 함량 균일성을 가지며, 30 분 후에 우수한 용해 수준을 제공한다.
표 4 는 화합물 1 무수 형태 A2 대 화합물 1 무수 형태 A2 OPT 의 대표적인 입자 크기 분포 (주요 값 및 수득한 프로파일 측면에서) 를 나타낸다. 이로부터 명백한 바와 같이, 화합물 1 무수 형태 A2 OPT 대 화합물 1 무수 형태 A2 를 함유하는 제제의 개선된 특성 뿐만 아니라 개선된 제조 특성은 이들의 상이한 입자 크기 분포에 기인할 수 있다.
표 4
제형예
건식
과립화를
위한 예시적 고체 제제 제형
실시예 1:
성분을 칭량하고 (뱃치 크기 500 g) 1.0 mm 체를 통해 체질한다. 모든 성분을 상업적으로 입수가능한 빈 블렌더 (예를 들어 Limitec) 에서 10 분 동안 10 rpm 으로 혼합하여 배합물을 생성한다. 혼합물을 그 후 고체 제제의 제조를 위해 롤러 압밀기로 옮긴다. 롤러 압밀기 (Hosokawa Alpine) 를 하기 설정으로 작동시킨다: 압밀 힘 5 kN/cm, 갭 너비 1.5 mm, 롤 속도 3.0 rpm. 생성된 과립을 0.8 mm 체를 통해 체질한다.
실시예 2-3:
성분을 칭량하고 (뱃치 크기 500 g) 1.0 mm 체를 통해 체질한다. 마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 성분을 상업적으로 입수가능한 빈 블렌더 (예를 들어 Limitec) 에서 10 분 동안 10 rpm 으로 혼합하여 배합물을 생성한다. 마그네슘 스테아레이트를 그 후 첨가하고, 전체 혼합물을 다시 3 분 동안 10 rpm 으로 배합한다. 혼합물을 그 후 고체 제제의 제조를 위해 롤러 압밀기로 옮긴다. 롤러 압밀기 (Hosokawa Alpine) 를 하기 설정으로 작동시킨다: 압밀 힘 5 kN/cm, 갭 너비 1.5 mm, 롤 속도 3.0 rpm. 생성된 과립을 0.8 mm 체를 통해 체질한다.
실시예 4:
성분을 칭량하고 (뱃치 크기 500 g) 1.0 mm 체를 통해 체질한다. 마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 성분을 상업적으로 입수가능한 빈 블렌더 (예를 들어 Limitec) 에서 10 분 동안 10 rpm 으로 혼합하여 배합물을 생성한다. 마그네슘 스테아레이트를 그 후 첨가하고, 전체 혼합물을 다시 3 분 동안 10 rpm 으로 배합한다. 혼합물을 그 후 고체 제제의 제조를 위해 롤러 압밀기로 옮긴다. 롤러 압밀기 (Hosokawa Alpine) 를 하기 설정으로 작동시킨다: 압밀 힘 3 kN/cm, 갭 너비 1.5 mm, 롤 속도 3.0 rpm. 생성된 과립을 0.8 mm 체를 통해 체질한다.
실시예 5:
성분을 칭량하고 (뱃치 크기 500 g) 1.0 mm 체를 통해 체질한다. 마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 성분을 상업적으로 입수가능한 빈 블렌더 (예를 들어 Limitec) 에서 10 분 동안 10 rpm 으로 혼합하여 배합물을 생성한다. 마그네슘 스테아레이트를 그 후 첨가하고, 전체 혼합물을 다시 3 분 동안 10 rpm 으로 배합한다. 혼합물을 그 후 고체 제제의 제조를 위해 롤러 압밀기로 옮긴다. 롤러 압밀기 (Hosokawa Alpine) 를 하기 설정으로 작동시킨다: 압밀 힘 3 kN/cm, 갭 너비 2.0 mm, 롤 속도 3.0 rpm. 생성된 과립을 0.8 mm 체를 통해 체질한다.
실시예 6-7:
성분을 칭량하고 (뱃치 크기 15 Kg) 1.0 mm 체를 통해 체질한다. 마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 성분을 상업적으로 입수가능한 빈 블렌더 (예를 들어 Limitec) 에서 10 분 동안 10 rpm 으로 혼합하여 배합물을 생성한다. 마그네슘 스테아레이트를 그 후 첨가하고, 전체 혼합물을 다시 3 분 동안 10 rpm 으로 배합한다. 혼합물을 그 후 고체 제제의 제조를 위해 롤러 압밀기로 옮긴다. 롤러 압밀기 (Hosokawa Alpine) 를 하기 설정으로 작동시킨다: 압밀 힘 7 kN/cm, 갭 너비 2.0 mm, 롤 속도 3.0 rpm. 생성된 과립을 0.8 mm 체를 통해 체질한다.
붕괴 및 마손도 시험은 유럽 약전, 버전 9.8, 섹션 2.9.1 (붕괴) 및 섹션 2.9.7 (코팅되지 않은 정제의 마손도) 에 기재되어 있다.
실시예 8:
실시예 1 로부터의 고체 제제를 5 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 규소 디옥시드를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 마그네슘 스테아레이트를 그 후 첨가하고, 전체 혼합물을 다시 2 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 전체 혼합물을 회전식 정제 프레스로, 6 mm 직경의 펀치 두 쌍을 이용하여, 압축 힘 7.0 kN 및 타정 속도 20 rpm 에서 타정한다. 붕괴 시간에 대한 값은 파쇄 저항성 80 N 에 대한 것이다.
실시예 9:
실시예 2 로부터의 고체 제제를 5 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 규소 디옥시드를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 마그네슘 스테아레이트를 그 후 첨가하고, 전체 혼합물을 다시 2 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 전체 혼합물을 회전식 정제 프레스로, 6 mm 직경의 펀치 두 쌍을 이용하여, 압축 힘 7.0 kN 및 타정 속도 20 rpm 에서 타정한다. 붕괴 시간에 대한 값은 파쇄 저항성 82 N 에 대한 것이다.
실시예 10.
실시예 3 로부터의 고체 제제를 5 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 규소 디옥시드를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 혼합물을 회전식 정제 프레스로, 6 mm 직경의 펀치 두 쌍을 이용하여, 압축 힘 6.5 kN 및 타정 속도 20 rpm 에서 타정한다. 붕괴 시간에 대한 값은 파쇄 저항성 85 N 에 대한 것이다.
실시예 11:
실시예 3 으로부터의 고체 제제를 5 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 규소 디옥시드를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 혼합물을 회전식 정제 프레스로, 6 mm 직경의 펀치 두 쌍을 이용하여, 압축 힘 6.8 kN 및 타정 속도 20 rpm 에서 타정한다. 붕괴 시간에 대한 값은 파쇄 저항성 88 N 에 대한 것이다.
실시예 12:
실시예 4 로부터의 고체 제제를 5 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 규소 디옥시드를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 혼합물을 회전식 정제 프레스로, 6 mm 직경의 펀치 두 쌍을 이용하여, 압축 힘 6.2 kN 및 타정 속도 20 rpm 에서 타정한다. 붕괴 시간에 대한 값은 파쇄 저항성 74 N 에 대한 것이다.
실시예 13:
미세결정질 셀룰로오스 및 규소 디옥시드를 실시예 5 로부터의 고체 제제에 첨가하고, 10 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 마그네슘 스테아레이트를 그 후 첨가하고, 혼합물을 3 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 혼합물을 회전식 정제 프레스로, 6 mm 직경의 펀치 두 쌍을 이용하여, 압축 힘 4.9 kN 및 타정 속도 20 rpm 에서 타정한다. 붕괴 시간에 대한 값은 파쇄 저항성 76 N 에 대한 것이다.
실시예 14:
미세결정질 셀룰로오스 (Vivapur 102) 및 규소 디옥시드를 실시예 6 으로부터의 고체 제제에 첨가하고, 10 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 마그네슘 스테아레이트를 그 후 첨가하고, 혼합물을 3 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 혼합물을 회전식 정제 프레스로, 12 mm 직경의 펀치 두 쌍을 이용하여, 압축 힘 23.3 kN 및 타정 속도 20 rpm 에서 타정한다. 붕괴 시간에 대한 값은 파쇄 저항성 169 N 에 대한 것이다.
실시예 15:
미세결정질 셀룰로오스 (Vivapur 101) 및 규소 디옥시드를 실시예 6 으로부터의 고체 제제에 첨가하고, 10 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 마그네슘 스테아레이트를 그 후 첨가하고, 혼합물을 3 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 혼합물을 회전식 정제 프레스로, 12 mm 직경의 펀치 두 쌍을 이용하여, 압축 힘 4.4 kN 및 타정 속도 20 rpm 에서 타정한다. 붕괴 시간에 대한 값은 파쇄 저항성 123 N 에 대한 것이다.
실시예 16:
만니톨 (Parteck M200) 및 규소 디옥시드를 실시예 7 로부터의 고체 제제에 첨가하고, 10 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 마그네슘 스테아레이트를 그 후 첨가하고, 혼합물을 3 분 동안 10 rpm 에서 배합한다. 혼합물을 회전식 정제 프레스로, 12 mm 직경의 펀치 두 쌍을 이용하여 타정한다.
예시적 캡슐 제형
붕괴 시험은 유럽 약전, 버전 9.8, 섹션 2.9.1 (붕괴) 에 기재되어 있다.
실시예 17: 예시적 캡슐 제형
8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 0.2 mm 체를 통해 체질한다. 하드젤라틴 캡슐 (크기 0, 아이보리) 을 성분으로 채운다. 캡슐 제형의 붕괴는 9 분 미만이다.
Claims (29)
- (8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 충전제를 포함하는 고체 제제로서, (8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 고체 제제의 총 중량을 기준으로 3 내지 90% (w/w) 로 존재하는 것인 고체 제제.
- 제 1 항에 있어서, (8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온) 이 그의 무수 형태 A2 로서 존재하는 것인 고체 제제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, (8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온) 의 입자 크기 분포가 적어도 10 μm 의 d10 값, 적어도 20 μm 의 d50 값 및 최대 500 μm 의 d90 값을 특징으로 하는 것인 고체 제제.
- 제 3 항에 있어서, d90 값과 d10 값 사이의 비가 7 내지 15, 바람직하게는 8 내지 14, 보다 바람직하게는 9 내지 13 의 범위이며 가장 바람직하게는 약 11 인 고체 제제.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 제제에 존재하는 (8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온) 이 모노모달 입자 크기 분포를 갖는 것인 고체 제제.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제가 당, 당 알코올 또는 디칼슘 포스페이트인 고체 제제.
- 제 6 항에 있어서, 충전제가 당 또는 당 알코올이고, 당이 락토오스이며 당 알코올이 소르비톨 및/또는 만니톨, 바람직하게는 만니톨인 고체 제제.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제를 추가로 포함하는 것인 고체 제제.
- 제 8 항에 있어서, 결합제가 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 전분 페이스트 예컨대 옥수수 전분 페이스트, 또는 셀룰로오스 유도체 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 미세결정질 셀룰로오스, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로오스인 고체 제제.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제를 추가로 포함하는 것인 고체 제제.
- 제 10 항에 있어서, 윤활제가 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세롤과 지방산의 에스테르, 스테아르산 또는 스테아르산과 이가 양이온의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트인 고체 제제.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴제를 추가로 포함하는 것인 고체 제제.
- 제 12 항에 있어서, 붕괴제가 크로스포비돈, 카르복시 전분 글리콜레이트, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 염 또는 유도체, 바람직하게는 크로스카르멜로오스 소듐인 고체 제제.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 20 μm 내지 400 μm, 바람직하게는 30 μm 내지 300 μm, 보다 바람직하게는 40 μm 내지 200 μm 범위의 d50 값을 특징으로 하는 평균 입자 크기를 갖는 것인 고체 제제.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 고체 제제를 포함하는 약학 제제.
- 제 15 항에 있어서, 경구 투여용 약학 제제인 약학 제제.
- 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 속방성 제제인 약학 제제.
- 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 제제 및 임의로는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 캡슐인 약학 제제.
- 제 18 항에 있어서, 캡슐에 함유된 모든 물질의 총 중량을 기준으로 40 내지 100% (w/w) 의 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 고체 제제; 및 0 내지 60% (w/w) 의, 바람직하게는 충전제, 활택제, 붕괴제 및 윤활제에서 선택되는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 캡슐인 약학 제제.
- 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제이며, 고체 제제에 존재하는 약학적으로 허용가능한 부형제에 더하여 충전제, 붕괴제, 활택제 및 윤활제에서 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 임의로 포함하는 것인 약학 제제.
- 제 20 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 고체 제제 및 임의로는 추가의 부형제를 포함하는 정제이며, 정제가 그의 총 중량을 기준으로 하기를 포함하는 것인 약학 제제:
i) 3 내지 90% (w/w) 의 (8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
ii) 3 내지 70% (w/w) 의 충전제;
iii) 0 내지 80% (w/w) 의 결합제;
iv) 0 내지 20% (w/w) 의 붕괴제;
v) 0 내지 5% (w/w) 의 윤활제;
vi) 0 내지 7.5% (w/w) 의 활택제; 및
vii) 총 0 내지 20% (w/w) 의 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제. - 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 고체 제제 및 임의로는 추가의 부형제를 포함하는 정제이며, 정제가 그의 총 중량을 기준으로 하기를 포함하는 것인 약학 제제:
i) 5 내지 50% (w/w) 의 (8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온);
ii) 5 내지 50% (w/w) 의 충전제;
iii) 0 내지 75% (w/w) 의 결합제;
iv) 0.25 내지 10% (w/w) 의 붕괴제;
v) 0 내지 4% (w/w) 의 윤활제;
vi) 0 내지 5% (w/w) 의 활택제; 및
vii) 총 0 내지 10% (w/w) 의 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제. - 제 20 항, 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, 하기를 포함하는 정제인 약학 제제:
i) 7 내지 30% (w/w) 의 (8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
ii) 10 내지 30% (w/w) 의 충전제;
iii) 10 내지 60% (w/w) 의 결합제;
iv) 0.5 내지 5% (w/w) 의 붕괴제;
v) 0.25 내지 3% (w/w) 의 윤활제;
vi) 0 내지 3% (w/w) 의 활택제; 및
vii) 총 0 내지 10% (w/w) 의 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제. - 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제가 만니톨이고, 결합제가 미세결정질 셀룰로오스이고, 붕괴제가 크로스포비돈, 카르복시 전분 글리콜레이트, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 및 이의 염 및 유도체, 특히 크로스카르멜로오스 소듐에서 선택되고, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트에서 선택되고/되거나 활택제가 콜로이드성 규소 디옥시드 및 이의 유도체에서 선택되는 것인 약학 제제.
- 건식 과립화를 포함하는, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 고체 제제를 제조하는 방법.
- 제 25 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 고체 제제를 제조하는 방법:
(a) (8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(Sa)-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-4-일)-7-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 충전제 및 임의로는 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하는 단계;
(b) 단계 (a) 에 의해 제조된 혼합물을 건식 과립화하여 고체 제제를 형성하는 단계; 및
(c) 임의로는 분쇄하는 단계. - 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, 건식 과립화가 롤러 압밀화인 고체 제제를 제조하는 방법.
- 하기 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 고체 제제를 포함하는 정제인 약학 제제를 제조하는 방법:
(a) 제 25 항, 제 26 항 또는 제 27 항에 따른 방법을 수행하여 고체 제제를 형성하는 단계;
(b) 고체 제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하는 단계;
(c) 단계 (b) 에 의해 제조된 혼합물을 타정하는 단계; 및
(d) 임의로는 단계 (c) 에 의해 제조된 정제를 필름 코팅하는 단계. - 제 15 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에서 사용하기 위한 약학 제제.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20196904 | 2020-09-18 | ||
| EP20196904.5 | 2020-09-18 | ||
| PCT/EP2021/075337 WO2022058351A1 (en) | 2020-09-18 | 2021-09-15 | Pharmaceutical preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230069147A true KR20230069147A (ko) | 2023-05-18 |
Family
ID=72561655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237012138A KR20230069147A (ko) | 2020-09-18 | 2021-09-15 | 약학 제제 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230330027A1 (ko) |
| EP (1) | EP4213803A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023542496A (ko) |
| KR (1) | KR20230069147A (ko) |
| CN (1) | CN116456969A (ko) |
| AR (1) | AR123539A1 (ko) |
| AU (1) | AU2021346097A1 (ko) |
| BR (1) | BR112023002078A2 (ko) |
| CA (1) | CA3190226A1 (ko) |
| IL (1) | IL301412A (ko) |
| MX (1) | MX2023002792A (ko) |
| TW (1) | TW202227073A (ko) |
| WO (1) | WO2022058351A1 (ko) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10531049B2 (en) | 2015-03-31 | 2020-01-07 | Nec Corporation | Methods and systems for scheduling of sensing platform nodes |
| KR102652052B1 (ko) | 2015-04-02 | 2024-03-27 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 이미다졸로닐 퀴놀린 및 atm 키나아제 저해제로서의 이의 용도 |
| CN111867589A (zh) * | 2018-03-14 | 2020-10-30 | 默克专利股份有限公司 | 在对象中治疗肿瘤的化合物及其用途 |
| US20220144828A1 (en) * | 2019-03-27 | 2022-05-12 | Merck Patent Gmbh | Imidazolonylquinoline compounds and therapeutic uses thereof |
-
2021
- 2021-09-15 CN CN202180077754.5A patent/CN116456969A/zh not_active Withdrawn
- 2021-09-15 KR KR1020237012138A patent/KR20230069147A/ko unknown
- 2021-09-15 JP JP2023516105A patent/JP2023542496A/ja active Pending
- 2021-09-15 BR BR112023002078A patent/BR112023002078A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2021-09-15 MX MX2023002792A patent/MX2023002792A/es unknown
- 2021-09-15 IL IL301412A patent/IL301412A/en unknown
- 2021-09-15 WO PCT/EP2021/075337 patent/WO2022058351A1/en active Application Filing
- 2021-09-15 AU AU2021346097A patent/AU2021346097A1/en active Pending
- 2021-09-15 EP EP21773633.9A patent/EP4213803A1/en not_active Withdrawn
- 2021-09-15 CA CA3190226A patent/CA3190226A1/en active Pending
- 2021-09-15 US US18/026,954 patent/US20230330027A1/en not_active Abandoned
- 2021-09-17 TW TW110134759A patent/TW202227073A/zh unknown
- 2021-09-17 AR ARP210102587A patent/AR123539A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2021346097A1 (en) | 2023-03-09 |
| AR123539A1 (es) | 2022-12-14 |
| TW202227073A (zh) | 2022-07-16 |
| BR112023002078A2 (pt) | 2023-03-28 |
| CN116456969A (zh) | 2023-07-18 |
| EP4213803A1 (en) | 2023-07-26 |
| JP2023542496A (ja) | 2023-10-10 |
| CA3190226A1 (en) | 2022-03-24 |
| IL301412A (en) | 2023-05-01 |
| MX2023002792A (es) | 2023-03-16 |
| US20230330027A1 (en) | 2023-10-19 |
| WO2022058351A1 (en) | 2022-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100716410B1 (ko) | 토피라메이트 서방성 제제 및 그의 제조방법 | |
| KR101584674B1 (ko) | 바제독시펜 아세테이트 제형 및 이의 제조방법 | |
| EP2034969B1 (en) | Immediate-release tablet formulations of a thrombin receptor antagonist | |
| WO2010094471A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel base or its pharmaceutically acceptable acid addition salts and processes for their preparation | |
| US20050215561A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms and compositions | |
| AU2018351131B2 (en) | Improved bromocriptine formulations | |
| WO2008001201A2 (en) | Pharmaceutical compositions of clopidogrel | |
| US20220002306A1 (en) | Crystal form of upadacitinib and preparation method and use thereof | |
| KR20230069147A (ko) | 약학 제제 | |
| CN112933049B (zh) | 含无定型态芳杂环化合物的组合物、其制备方法及用途 | |
| CN107028899B (zh) | 一种含有吡啶并嘧啶类衍生物或其可药用盐的药物组合物 | |
| US20070099931A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms and compositions | |
| EP2095815B1 (en) | Pharmaceutical formulations containing clopidogrel | |
| KR20220034183A (ko) | 약제학적 제제 | |
| KR20080043855A (ko) | 레코조탄을 포함하는 약학적 제형 및 조성물 | |
| EP1676578B1 (en) | Method of stabilizing diarylvinylene compound | |
| CN101619039A (zh) | 2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶及其组合物 | |
| WO2019148789A1 (zh) | 布格替尼的晶型及其制备方法 | |
| CA3170261A1 (en) | Pharmaceutical compositions of a kinase inhibitor | |
| CN118662447A (zh) | 一种奥拉帕利固体分散体及其药物组合物 | |
| CN117883396A (zh) | 美阿沙坦钾片及其制备方法 | |
| RU2289422C2 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе ноопепта |