EA024088B1 - α-ФОРМА МЕЗИЛАТА ИМАТИНИБА, СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ - Google Patents

α-ФОРМА МЕЗИЛАТА ИМАТИНИБА, СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Download PDF

Info

Publication number
EA024088B1
EA024088B1 EA201291280A EA201291280A EA024088B1 EA 024088 B1 EA024088 B1 EA 024088B1 EA 201291280 A EA201291280 A EA 201291280A EA 201291280 A EA201291280 A EA 201291280A EA 024088 B1 EA024088 B1 EA 024088B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
imatinib mesylate
imatinib
mesylate
water
temperatures
Prior art date
Application number
EA201291280A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291280A1 (ru
Inventor
Примоз Бенкиц
Ярослав Тихи
Аница Пецавар
Тамара Герман
Франц Врецер
Анамария Вайс
Вида Шкрабаня
Original Assignee
КРКА, д.д., НОВО МЕСТО
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by КРКА, д.д., НОВО МЕСТО filed Critical КРКА, д.д., НОВО МЕСТО
Publication of EA201291280A1 publication Critical patent/EA201291280A1/ru
Publication of EA024088B1 publication Critical patent/EA024088B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

Изобретение относится к способам получения α-формы мезилата иматиниба, для которых характерно сочетание высокой температуры и присутствие воды в процессе кристаллизации, что позволяет получать продукт в промышленном масштабе с высоким выходом и высокой чистотой. Для α-формы мезилата иматиниба, получаемой по изобретению, характерны неизвестные ранее физические свойства, облегчающие ее включение в фармацевтические композиции. Предложенные фармацевтические композиции обладают улучшенной стабильностью и чистотой.

Description

Изобретение относится к α-форме мезилата иматиниба, способам ее получения и включающим ее фармацевтическим композициям, которые имеют повышенную устойчивость и чистоту.
Предшествующий уровень техники
Иматиниб представляет собой международное непатентованное название И-(4-метил-3-((4(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензамида следующей формулы (I):
Иматиниб известен в качестве представителя агентов, которые действуют путем ингибирования специфических ферментов тирозинкиназ, и показан для лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ΟΙδΤδ) и ряда других злокачественных опухолей. Иматиниб может также играть роль в лечении легочной гипертензии. Лекарственное средство в настоящее время поставляется в виде его соли монометансульфоната под торговыми названиями С1ссусс® и СПусс® в пероральных лекарственных формах, таких как твердые желатиновые капсулы (100 мг) и покрытые оболочкой таблетки (100 и 400 мг).
Получение иматиниба и его применение, особенно в химиотерапии опухолей, впервые описали в ЕР 0564409. Однако в том документе точно не определены характеристики твердого состояния основания.
Основание иматиниба, также как его получение, дополнительно описаны во многих публикациях. Альтернативные пути синтеза, выделения и/или очистки основания иматиниба (хроматография на колонках или кристаллизация из различных растворителей) предложены, например, в Вюогд. Меб. СЬет. Ье«., 1996, 6: 1221-1226; νθ 03/066613; νθ 2004/074502; νθ 2004/108699; ΙΝ 2003МА00462; ΙΝ 2003МИ01073; И8 7507821; νθ 2006/071130; ΙΝ 2007СН00007; I. Меб. СЬет., 2005, 48: 249-255; ΙΝ 2007СН00620; ΙΝ 2007СН00966; νθ 2008/057291; νθ 2008/059551; Огд. Ргосекк Кек. Иеу., 2008, 12: 490495; Моиа!кЬ. СЬет., 2009, 140:619-623; νθ 2010/014022; νθ 2011039782; νθ 2011070588.
Кристаллическая форма Ι основания иматиниба и способы получения формы Ι предложены и охарактеризованы при помощи ΧΚΡΌ (ро^бег х-гау бРРгасйои - порошковая рентгеновская дифрактограмма), ИК-спектра и кривых ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) в патентной заявке ЕР 1857454 и νθ 2008/112722.
В предшествующем уровне техники описана только одна полиморфная форма основания иматиниба. Благодаря повышенной устойчивости и растворимости в воде по сравнению с основанием иматиниба, соль мезилат иматиниба применяется в промышленных масштабах.
Однако все еще существует необходимость в новых формах основания иматиниба с улучшенными характеристиками, которые могут быть получены способами, которые являются экономичными, безопасными и расширяемыми для промышленного производства. Согласно настоящему изобретению предложена новая полиморфная форма основания иматиниба, которая демонстрирует повышенную растворимость (в частности, на всем физиологическом интервале рН от 1 до 8), технологичность, фильтруемость и чистоту. Благодаря улучшенным характеристикам новая кристаллическая форма основания может быть переведена в фармацевтически приемлемые соли в условиях проведения реакции, которые являются, по существу, мягкими, выходы и чистота продукта являются высокими, и в результате соответствующая соль легко восстанавливается.
Приведенные выше характеристики дополнительно находятся под влиянием конформации и ориентации молекул в единичной клетке, определяя индивидуальную полиморфную форму вещества. Эти конформационные и ориентационные факторы в свою очередь приводят к определенным внутримолекулярным взаимодействиям и межмолекулярным взаимодействиям с соседними молекулами, которые воздействуют на макроскопические свойства целого соединения. Специфическая полиморфная форма может обеспечивать отличительные спектроскопические свойства, которые можно обнаружить с помощью порошковой рентгеновской дифракции, ЯМР-спектрометрии твердого тела 13 С и ИК-спектрометрии. Полиморфная форма также может обеспечивать тепловые характеристики, отличные от тепловых характеристик аморфного вещества или другой полиморфной формы. Тепловые характеристики измеряют в лаборатории с помощью таких способов, как капиллярный метод определения точки плавления, термогравиметрический анализ (ТГА) и дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), и их можно использовать для различения полиморфных форм.
Открытие новых полиморфных форм фармацевтически полезного соединения дает новую возможность улучшения рабочих характеристик фармацевтического продукта. Это увеличивает ассортимент
- 1 024088 веществ, доступных химику-синтетику для создания, например, фармацевтической лекарственной формы лекарственного средства с профилем целенаправленного высвобождения или другой желаемой характеристикой.
Основание иматиниба представляет собой исходное вещество для получения солей иматиниба, в частности его монометансульфоната (мезилата). Международная заявка АО 99/03854 описывает две кристаллические модификации (α- и β-форма). Согласно изобретению описана β-форма, которая обладает очень полезными свойствами по сравнению с многими преимуществами, связанными с α-формой. Представленная в качестве примера α-форма отличается кристаллами игольчатой формы, которые метастабильны при комнатной температуре и гигроскопичны. Показано, что при 25°С образец быстро поглощает воду, так что при относительной влажности 93% образец до некоторой степени присутствует в аморфной форме. Из-за ее физических свойств α-форма не очень хорошо подходит для фармацевтического препарата в виде твердой лекарственной формы.
Форма игольчатого кристалла обычно демонстрирует отрицательное воздействие на объемные свойства лекарственного вещества, гранулометрический состав, объемную плотность, сыпучесть, смачиваемость, площадь поверхности и тенденцию к слипанию. Плохая сжимаемость, прочный эластический компонент и высокая доза иматиниба представляют собой другие препятствия при получении стабильной твердой лекарственной формы.
Для преодоления указанных недостатков α кристаллической формы многочисленные публикации предлагают способы решения проблем для стабильной и обрабатываемой кристаллической α-формы мезилата иматиниба (АО 2005/095379, АО 2006/024863, АО 2006/048890, АО 2007/136510, АО 2009/151899), а также новые кристаллические формы (δ и ε в АО 2007/023182; α2 в АО 2005/0779333; I и II в АО 2006/054314; Н1 в АО 2004/0106326; IV, V, VI, VII, У1М, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV и XVI в АО 2007/136510).
Безводные аморфные формы, например, описаны в И8 2009181977 и АО 2009/147626. Сольваты мезилатов иматиниба также известны из предшествующего уровня техники.
Большинство описанных способов выполнены при относительно высоких температурах в процессе получения мезилата иматиниба. Таким образом, все еще существует необходимость в способах, осуществляемых при более низкой температуре для предотвращения образования нежелательных примесей, побочных продуктов распада и реакции. Присутствие примесей, подобных метилметансульфонату и этилметансульфонату, в мезилате иматиниба, которые могут неблагоприятно воздействовать, описано в 1. РЬатш. БюшеД Апа1., 2008, 46: 780-783.
Описаны различные другие соли присоединения кислоты иматиниба. В частности, гидратированные или безводные галогенированные соли были описаны в АО 2004/074502. Например, тартрат, такой как (Ό)(-) тартрат или (Ь)(+) тартрат, гидрохлогид, цитрат, малат, фумарат, сукцинат, бензоат, бензолсульфонат, памоат, формиат, малонат, 1,5-нафталиндисульфонат, салицилат, циклогексансульфамат, лактат, соли миндальной кислоты, гемиглутарат, адипинат, скварата, ванилат, оксалоацетат, аскорбат и сульфат известны из АО 2005/075454. В АО 2009/065910 представлена дополнительная группа солей присоединения кислоты иматиниба, состоящая из оротата, оксалата, соли никотиновой кислоты, камфоры сульфоната, пара-толуол-сульфоната, лаурата, аспартата, соли каприновой кислоты, олеата и соли фенилацетата.
Таким образом, особые физические и химические свойства мезилата иматиниба, особенно α кристаллической формы, и высокие дозы, как было известно, вызывают проблемы при получении препаратов, подходящих для эффективного перорального введения. Следовательно, существует необходимость в препаратах мезилата иматиниба для эффективной пероральной доставки, лекарственные формы которого обеспечивали бы подходящее время распада и/или уместную растворимость и/или профиль растворения действующего начала. Кроме того, желательно, чтобы было возможно получать такие препараты путем использования экономичных способов, что избегает проблем предыдущего уровня техники, как описано выше. Такой весьма чистый действующий ингредиент и способ его получения при мягких условиях, представленные настоящим изобретением, обеспечивают качество продукции и минимизируют угрозу безопасности для пациента, нуждающегося в лечении мезилатом иматиниба, принадлежащим к группе онкологических препаратов.
Цели изобретения
Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в предоставлении другой полиморфной формы основания иматиниба, демонстрирующей желаемые технологические свойства для получения желаемой формы действующего ингредиента или фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение решает вышеупомянутые проблемы путем приготовления полиморфной формы α мезилата иматиниба, которая предпочтительно характеризуется соответствующими пиками порошковой рентгеновской дифрактограммы (ΚΒΡΩ). ИК-спектром, кривой ДСК и/или точкой плавления. Также предложены соответствующие способы его получения и применения упомянутой полиморфной формы для получения желаемой формы действующего ингредиента и ее применения в фармацевтической композиции.
- 2 024088
Описание фигур
На фиг. 1 представлена кристаллическая α-форма мезилата иматиниба сферической формы.
На фиг. 2 представлены первичные частицы кристаллической α-формы мезилата иматиниба после измельчения.
Подробное описание изобретения
Задачей настоящего изобретения является предложение новой полиморфной формы α мезилата иматиниба и способов ее получения, которые подходят для использования в промышленном масштабе.
Продукт может быть выделен любым традиционным способом, известным из уровня техники, выбранным без ограничений, например фильтрацией, центрифугированием, декантацией.
Сушка, используемая в данном документе, относится к удалению остатков растворителя, выполняемому, например, нагреванием при нормальном давлении или в вакууме, где вещество держат в стационарной фазе, или вещество непрерывно перемещается, например, сушкой в псевдоожиженном слое.
Основание иматиниба, используемое выше в воплощениях ниже, можно получить традиционным способом, известным специалисту. Например, основание иматиниба можно получить согласно способам, описанным в Вюогд. МеЛ. СЬет. ЬеК, 1996, 6: 1221-1226; νθ 03/066613; νθ 2004/074502; νθ 2004/108699; ΙΝ 2003МА00462; ΙΝ 2003МИ01073; И8 7507821; νθ 2006/071130; ΙΝ 2007СН00007; I. МеЛ. СЬет., 2005, 48: 249-255; ΙΝ 2007СН00620; ΙΝ 2007СН00966; νθ 2008/057291; νθ 2008/059551; Огд. Ргосекк Кек. Оеу., 2008, 12: 490-495; Мопа!кЬ. СЬет., 2009, 140:619-623; νθ 2010/014022; νθ 2011039782 или νθ 2011070588.
Основание иматиниба в полиморфной форме ΙΙ является особенно полезным для получения αформы мезилата иматиниба согласно способам, описанным в настоящем изобретении.
Поскольку растворимость и скорости растворения полиморфной формы ΙΙ лучше, чем у ранее описанной формы, основание иматиниба можно перевести в соли иматиниба при мягких условиях, особенно при более низких температурах. Поэтому избегают подвергания действующего ингредиента воздействию повышенных температур, которые могут приводить к образованию нежелательных примесей, побочных продуктов распада и реакции, например, как описано в Са1Ьк е! а1., К1кк Аккекктеп! ок ОепоЮхю ΙιηριιπЛек ίη Магке!еЛ СотроипЛ АЛтийЧегеЛ оуег а §1юг1-Тегт ОигаОоп: АррЛсаЛопк !о Опсо1оду РгоЛис1к апЛ ЛпрПсаОопк Гог ΙιηριιπΙν Соп!го1 ПтИк, Огд. Ргосекк Кек. Эеу.. \\еЪ риЪЛкЬеЛ ίη 1ипе 2010.
В первом воплощении изобретения предложено получение мезилата иматиниба при низких температурах.
Способ включает стадии:
(ί) объединение основания иматиниба с водой и/или смесью воды со спиртами С1-С4 и от 0,9 до 1,2 экв. метансульфоновой кислоты;
(ίί) перемешивание реакционной смеси при низких температурах от 5 до 70°С, более предпочтительно при от 5 до 50°С, наиболее предпочтительно при от 10 до 30°С до тех пор, пока не будет получен прозрачный раствор; полученный раствор необязательно фильтруют перед дальнейшим применением;
(ίίί) кристаллизация соли иматиниба путем добавления или объединения с органическим растворителем, в который введены затравочные кристаллы, и перемешивание реакционной смеси до тех пор, пока кристаллизация α-формы мезилата иматиниба, не будет завершена;
(ίν) выделение полиморфной α-формы мезилата иматиниба и сушка продукта при температурах между 30 и 100°С, предпочтительно между 50 и 70°С.
С1-С4 спирты могут, например, быть выбраны из группы: метанол, этанол, н-пропанол, 2-пропанол, н-бутанол, предпочтительно этанол или 2-пропанол, более предпочтительно 2-пропанол.
Смесь воды с С1-С4 спиртами может содержать от 0,1 до 99,9% воды, предпочтительно от 0,1 до 50% воды, наиболее предпочтительно от 0,1 до 25% воды.
Органический растворитель, описанный в пункте (ίίί), может быть, например, выбран из группы высших кетонов, сложных эфиров, спиртов, диэтилкарбоната. Предпочтительными растворителями являются метилизобутилкетон, этилацетат, этанол, 2-пропанол, н-бутанол, наиболее предпочтительными являются 2-пропанол или метилизобутилкетон. Можно также использовать смеси органических растворителей. Отношение объема к массе (об./мас.) органического растворителя в расчете на массу соли иматиниба в реакции может, например, варьировать между 1:5 и 1:50, предпочтительно от 1:10 до 1:30, более предпочтительно от 1:15 до 1:25.
Термин эквивалент означает нормированное молярное отношение относительно стехиометрического отношения между основанием и солеобразующей кислотой в индивидуальной соли. Например, 1,0 экв. соли присоединения кислоты при получении мезилата иматиниба означает, что 1 моль основания иматиниба реагирует с 1 моль метансульфоновой кислоты. Во время синтеза соли димезилата иматиниба 1,0 экв. соли присоединения кислоты означает, что с 1 моль основания иматиниба реагирует 2 моль метансульфоновой кислоты.
Согласно описанному выше способу в пункте (ί) можно применять основание иматиниба в любой полиморфной форме или их смесь, предпочтительно полиморфную форму ΙΙ переводят в мезилат иматиниба.
- 3 024088
Согласно настоящему изобретению мезилат иматиниба высокой чистоты предпочтительно получают с чистотой ВЭЖХ выше чем 99%, предпочтительно 99,5%, наиболее предпочтительно 99,9% и с низким содержанием побочных продуктов распада и реакции, связанных со способами, выполняемыми при повышенных температурах.
Продукт, полученный согласно первому воплощению изобретения, можно применять в способе получения фармацевтического препарата с преимуществом в низком насыпном объеме, выгодным соотношением между насыпной плотностью после уплотнения и насыпной плотностью, хорошей способностью к сжатию, так же как низкой поляризуемостью и гигроскопичностью.
В другом (втором) воплощении изобретения предложен способ превращения любой формы мезилата иматиниба в α-форму мезилата иматиниба при низких температурах.
Способ включает стадии:
(ί) объединение мезилата иматиниба с водой и/или смесью воды со спиртами С;-С4; необязательно можно добавить 0,01-10%, предпочтительно 0,01-5% молярного избытка метансульфоновой кислоты относительно соли иматиниба;
(ίί) перемешивание реакционной смеси при низких температурах от 5 до 70°С, более предпочтительно при от 5 до 50°С, наиболее предпочтительно при от 10 до 30°С до тех пор, пока не будет получен прозрачный раствор; необязательно полученный раствор фильтруют перед дальнейшим применением;
(ίίί) кристаллизация мезилата иматиниба добавлением или объединением с органическим растворителем, в который введены α кристаллы мезилата иматиниба, и перемешивание реакционной смеси до тех пор, пока кристаллизация формы α мезилата иматиниба не будет завершена;
(ίν) выделение полиморфной α-формы мезилата иматиниба и сушка продукта при температурах между 30 и 100°С, предпочтительно между 50 и 70°С.
Согласно одному аспекту вместо метансульфоновой кислоты, определенной в пункте (ί), винная, такая как (Ό)(-) винная или (Ь)(+) винная, соляная, лимонная, яблочная, фумаровая, янтарная, бензойная, бензолсульфоновая, памовая, муравьиная, малоновая, 1,5-нафталиндисульфоновая, салициловая, циклогексансульфамовая, молочная, миндальная, гемиглутаровая, адипиновая, сквариковая, ванилиновая, щавеливо-уксусная, аскорбиновая, серная, оротовая, щавеливая, никотиновая, камфорсульфоновая, паратолуол-сульфоновая, лауриновая, аспарагиновая, каприновая, олеиновая и фенилуксусная кислота или любая другая фармацевтически приемлемая солеобразующая кислота может быть использована относительно соли иматиниба, которую кристаллизуют.
С1-С4 спирты могут быть, например, выбраны из группы: метанол, этанол, н-пропанол, 2-пропанол, н-бутанол, предпочтительно этанол или 2-пропанол, более предпочтительно 2-пропанол.
Смесь воды с С1-С4 спиртами может содержать от 0,1 до 99,9% воды, предпочтительно от 0,1 до 50% воды, наиболее предпочтительно от 0,1 до 25% воды.
Органический растворитель, упомянутый на стадии (ίίί), например, выбирают из группы высших кетонов, сложных эфиров, спиртов, диэтилкарбоната, предпочтительными растворителями являются метилизобутилкетон, этилацетат, этанол, 2-пропанол, н-бутанол, наиболее предпочтительными являются 2пропанол или метилизобутилкетон. Отношение объема к массе (об./мас.) органического растворителя к массе соли иматиниба в реакции может, например, варьировать между 1:5 и 1:50, предпочтительно от 1:10 до 1:30, более предпочтительно от 1:15 до 1:25.
Согласно описанному выше способу в пункте (ί) мезилат иматиниба в любой полиморфной форме или их смеси, в аморфной форме, в форме гидратов, сольватов можно использовать для получения αформы мезилата иматиниба с полезными для технологического процесса и стабильности свойствами.
Продукт, полученный таким образом, демонстрирует такие же полезные свойства, полученные с помощью первого воплощения.
Полиморфная α-форма мезилата иматиниба, используемая в качестве затравочного материала в способах согласно второму и третьему воплощениям, может быть получена любым из способов, известных из уровня техники, таких как νθ 99/03854, νθ 2005/095379, νθ 2006/024863, νθ 2006/048890, νο 2007/136510, νθ 2009/151899.
Согласно другому (третьему) воплощению изобретения предложен способ получения α-формы мезилата иматиниба без процесса затравки и при низких температурах.
Способ включает стадии:
(ί) объединение или растворение основания иматиниба и органического растворителя;
(ίί) добавление от 0,9 до 1,2 экв. метансульфоновой кислоты, наиболее предпочтительно от 1 до 1,05 экв. при температурах от 5 до 70°С, более предпочтительно от 5 до 50°С, наиболее предпочтительно от 10 до 30°С;
(ίίί) перемешивание раствора или суспензии до тех пор, пока кристаллизация α-формы мезилата иматиниба не будет завершена;
(ίν) выделение полиморфной α-формы мезилата иматиниба и сушка продукта при температурах между 30 и 100°С, более предпочтительно между 50 и 70°С.
Органический растворитель в пункте (ί) выбран из группы сложных эфиров, кетонов или спиртов,
- 4 024088 более предпочтительно этилацетата, 2-пропанола и этанола. Органический растворитель может содержать от 0 до 25% воды, предпочтительно от 0 до 10% воды, наиболее предпочтительно от 0 до 5% воды.
Термин эквивалент означает нормированное молярное отношение относительно стехиометрического отношения между основанием и солеобразующей кислотой в индивидуальной соли. Например, 1,0 экв. соли присоединения кислоты при получении мезилата иматиниба означает, что 1 моль основания иматиниба реагирует с 1 моль метансульфоновой кислоты. Во время синтеза соли димезилата иматиниба 1,0 экв. соли присоединения кислоты означает, что 1 моль основания иматиниба реагирует с 2 моль метансульфоновой кислоты.
Согласно описанному выше способу под пунктом (ί) можно использовать основание иматиниба в любой полиморфной форме или их смеси, предпочтительно полиморфную форму II переводят в мезилат иматиниба.
Согласно настоящему изобретению мезилат иматиниба высокой чистоты предпочтительно получают с чистотой ВЭЖХ выше чем 99%, предпочтительно 99,5%, наиболее предпочтительно 99,9%, и с низким содержанием побочных продуктов распада и реакции, связанных со способами, выполняемыми при повышенных температурах.
Продукт, полученный согласно третьему воплощению изобретения, можно применять в процессе получения фармацевтического препарата с преимуществом в низком насыпном объеме, полезным соотношением между насыпной плотностью после уплотнения и насыпной плотностью, хорошей способностью к сжатию, так же как низкой поляризуемостью и гигроскопичностью.
С помощью способов, описанных в воплощениях, описанных в данном документе, получают мезилат иматиниба высокой чистоты, особенно относительно 6-метил-Ы1-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2ил)бензол-1,3-диамина следующей формулы (II), который является известным реагентом, применяемым для синтеза основания иматиниба. Примесь (формула II) в настоящем изобретении называют, как !-1.
Формула II: примесь И.
С помощью способов, описанных в первом, втором и третьем воплощениях, содержание примеси I1 в основании иматиниба может быть уменьшено в более чем 5 раз, предпочтительно более чем 10 раз, более предпочтительно более чем 20 раз и наиболее предпочтительно более чем 30 раз, в частности с высокими выходами. Различные соли можно кристаллизовать согласно описанным способам солеобразования для достижения необходимой очистки. Предпочтительно кристаллизуют мезилат иматиниба и наиболее предпочтительно димезилат иматиниба. Соли иматиниба, полученные согласно первому, второму и третьему воплощению, можно дополнительно превращать в очень чистое основание иматиниба. Такое основание можно дополнительно превращать в α-форму мезилата иматиниба с морфологическими характеристиками, которые особенно полезны на стадии сушки α-формы мезилата иматиниба. Можно легко получить α-форму мезилата иматиниба с содержанием остаточных органических растворителей ниже 2%, предпочтительно ниже 1% и наиболее предпочтительно ниже 0,5%.
Согласно одному аспекту изобретения обнаружили, что сушка α-формы мезилата иматиниба особенно эффективна, если кристаллизацию соли иматиниба, в частности, как описано на стадии (ίίί) согласно первому и второму воплощению настоящего изобретения, выполняют при температурах между 25 и 75°С, предпочтительно между 30 и 70°С и наиболее предпочтительно между 50 и 60°С.
Также, когда метансульфоновую кислоту используют в качестве солеобразующей кислоты, алкилмезилаты поддерживают на уровне ниже 1,6 млн-1, предпочтительно ниже предела обнаружения согласно методу ГХ-МС, описанному в настоящем изобретении. Более того, конечный мезилат иматиниба, полученный согласно настоящему изобретению, содержит менее 100 млн-1 примеси Н1, предпочтительно менее 10 млн-1, более предпочтительно менее 5 млн-1, наиболее предпочтительно менее 2 млн-1, как определено описанным методом ЖХ-МС.
К другому (четвертому) воплощению настоящего изобретения относится α-форма мезилата иматиниба, полученная способом по любому из первого, второго и третьего воплощения.
Согласно другому (пятому) воплощению настоящего изобретения полученный продукт с полезными свойствами может быть непосредственно приготовлен в виде твердой фармацевтической композиции, что подразумевает отсутствие необходимости растирания или измельчения для того, чтобы уменьшить размер частиц, особенно длину игольчатых кристаллов иматиниба или его солей.
Упомянутая твердая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно находится в форме таблеток, пилюль, порошков, леденцов, саше, мягких и жестких желатиновых капсул, суппозиториев и т.д. Лекарственная форма предпочтительно подходит для перорального применения.
Фармацевтические препараты по изобретению можно получить известными технологическими способами, например путем прямого прессования, сухого, влажного гранулирования или гранулирования из
- 5 024088 расплава, включая другие способы агломерации, где действующее вещество согласно настоящему изобретению агломерируют вместе с по меньшей мере одним неактивным фармацевтически приемлемым веществом, таким как эксципиент, имеющим точку плавления и/или температуру размягчения ниже 170°С, предпочтительно ниже 150°С и наиболее предпочтительно ниже 120°С, применяя хорошо известные и легкодоступные эксципиенты. Особенно предпочтительными являются способы, которые исключают воду или в которых вода присутствует в малых количествах или концентрациях, обычно менее чем 10 об./мас.% воды в расчете на массу сухих компонентов твердой композиции используют в способе изготовления твердых композиций с мезилатом иматиниба. При получении композиций мезилата иматиниба действующий ингредиент обычно смешивают с эксципиентом или смесью эксципиентов или разбавляют эксципиентом или смесью экспипиентов. В особом варианте пятого воплощения настоящего изобретения мезилат иматиниба можно агломерировать способами известными из уровня техники, где в способе изготовления не используют воду или используют только небольшое количество.
Твердые фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению в добавление к действующему ингредиенту могут дополнительно содержать один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель. Подходящие носители, возможно, могут быть выбраны из группы, состоящей из, но не ограничивающейся разбавителем, связующим веществом, разрыхлителем, смазывающим и/или скользящим веществом. Необязательно твердая фармацевтическая композиция может быть дополнительно покрыта оболочкой.
Разбавитель может быть выбран из группы, состоящей из, но не ограничивающейся микрокристаллической целлюлозой, измельченной в порошок целлюлозой, композитными материалами, сочетающими кристаллическую целлюлозу с лактозой (Сс11аеЮ5С. ТаЫейоке), гуаровой смолой (Άνίεβΐ СЕ15) или окремненной целлюлозой (Ρτοδοίν), кукурузным крахмалом, маисовым крахмалом, производными крахмала, такими как прежелатинизированный крахмал, вторичным кислым фосфатом кальция в безводной или гидратированной форме, различными типами сахаров, таких как лактоза (безводная и моногидрат), прессованный сахар, фруктоза, декстраты, сахарными спиртами, такими как маннит, сорбит, мальтит, ксилит, лактит или другими сахарами, такими как сахароза, рафиноза, трегалоза, фруктоза, или их смесями, карбонатом кальция, лактатом кальция или их смесями.
Связующее вещество может быть выбрано из группы, состоящей из, но не ограничивающейся поливинилпирролидоном, микрокристаллической целлюлозой, эфиром целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой разных классов (например, вязкости), кукурузным крахмалом, маисовым крахмалом, прежелатинизированным крахмалом, полиметакрилатом или их смесями.
Разрыхлитель может быть выбран из группы, состоящей из, но не ограничивающейся кросповидоном, крахмалом, производными крахмала, такими как прежелатинизированный крахмал и натрия крахмал гликолят, микрокристаллической целлюлозой, натрий-карбоксиметилцеллюлозой (Ла-КМЦ) или кальций-карбоксиметилцеллюлозой (Са-КМЦ), Са-КМЦ с поперечными связями, полакрилином калия, гидроксипропилцеллюлозой с низкой степенью замещения или их смесями.
Смазывающее вещество может быть выбрано из группы, состоящей из, но не ограничивающейся стеариновой кислотой, стеаратом магния, пальмитатом магния, олеатом магния, лаурилсульфатом магния, гидрогенизированным растительным маслом, гидрогенизированным касторовым маслом, тальком, стеарилфумаратом натрия, глицерилбеханатом, макроголом или их смесями.
Скользящее вещество может быть выбрано из группы, состоящей из, но не ограничивающейся коллоидным диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, пальмитиновой кислотой, полиэтиленгликолем, карнаубским воском или их смесями.
Необязательно ядра/таблетки могут быть покрыты традиционными веществами, используемыми для нанесения пленочной оболочки, т.е. как описано в Рйагшасеийса1 Соайпд Тесйпо1оду (С. Со1е (еб), 1995). Препараты, покрытые пленкой, обычно содержат следующие компоненты:
полимер(ры); пластификатор(ры); краситель(ли)/замутнитель(ли); носитель(ли).
В суспензии для нанесения пленочной оболочки могут быть использованы дополнительные количества ароматизаторов, поверхностно-активных веществ, усиливающих адгезию агентов, таких как, например, сахариды, выбранные из, но не ограничивающиеся группой, состоящей из полидекстрозы, мальтодекстрина и лактозы, восков. Большинство полимеров, используемых при нанесении пленочной оболочки, могут быть либо производными целлюлозы, такими как эфиры целлюлозы, или акриловыми полимерами и сополимерами. Реже используемыми могут быть высокомолекулярные полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и восковые вещества. Их функция обычно заключается в предотвращении неприятного ощущения в полости рта и/или вкуса и в некоторых случаях разрушения, например, окисления действующих ингредиентов и/или используемых эксципиентов.
Неожиданно обнаружили, что стабильная и эффективная твердая фармацевтическая композиция с высокой или низкой загрузкой лекарственного средства (действующего ингредиента) может быть полу- 6 024088 чена из действующего ингредиента, полученного согласно настоящему изобретению и/или с помощью способов и композиций согласно настоящему изобретению. Под высокой загрузкой действующего ингредиента подразумевают, что действующий ингредиент, т.е. мезилат иматиниба, присутствует в композиции в концентрации более чем 60 мас.%, предпочтительно более 70 мас.%, наиболее предпочтительно более чем 80 мас.% в расчете на общую массу твердой композиции.
В композициях с низкой загрузкой действующего ингредиента, предпочтительно таблетках, мезилат иматиниба, присутствует в концентрации менее чем 30 мас.% в расчете на общую массу твердой композиции, предпочтительно в интервале от 25 до 30 мас.%, более предпочтительно в интервале от 26 до 28 мас.%.
Необязательно, действующий ингредиент может быть растерт или измельчен для того, чтобы уменьшить размер частиц, особенно длину игольчатых кристаллов мезилата иматиниба.
В первом варианте пятого воплощения настоящего изобретения способы агломерации могут, например, быть выбраны из способов сухого гранулирования, таких как брикетирование и/или вальцевание. Мезилат иматиниба смешивают по меньшей мере с одним эксципиентом, выбранным из разбавителя, связующего вещества, разрыхлителя, поверхностно-активного вещества, смазывающего вещества, скользящего вещества, и прессуют в брикеты или компактные формы, которые затем дробят, необязательно просеивают, смешивают с возможными экстрагранулярными эксципиентами и прессуют в таблетки или помещают в капсулы или пакеты саше.
Во втором варианте пятого воплощения настоящего изобретения агломерацию можно проводить путем влажного гранулирования, используя органические растворители или смесь одного или более чем одного смешивающегося с водой органического растворителя и воды, где соотношение массы сухих веществ и воды составляет более чем 10 к 1, предпочтительно более чем 25 к 1.
В третьем варианте пятого воплощения настоящего изобретения агломерацию можно проводить путем смешивания действующего вещества и по меньшей мере одного эксципиента, выбранного из разбавителя, связующего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества, скользящего вещества, поверхностно-активного вещества, где по меньшей мере один из выбранных эксципиентов плавится или размягчается и смешивается с остальными ингредиентами. В еще одном другом воплощении настоящего изобретения действующий ингредиент в форме порошка смешивают с одним или более чем одним эксципиентом, выбранным из разбавителя, связующего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества, скользящего вещества, поверхностно-активного вещества, где по меньшей мере один эксципиент плавится или размягчается во время смешивания путем внешнего обогрева или в результате трения и/или давления в ходе смешивания. Расплавленный и/или размягченный эксципиент служит в качестве агломерирующей жидкости, которая связывает частицы порошка в агломераты.
Агломераты, полученные с помощью второго и третьего вариантов пятого воплощения, необязательно могут быть просеяны или в том случае, когда размер частиц агломератов слишком большой, они могут быть измельчены. Необязательно размолотый и/или просеянный агломерированный (гранулированный) материал может быть помещен непосредственно в капсулы или пакеты саше или может быть смешан в соответствующем смесителе, таком как конический, биконический, кубический смеситель или смеситель низкого или высокого разделения, с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, выбранным из связующего вещества, разрыхлителя, разбавителя, скользящего вещества, смазывающего вещества, и прессован в таблетки, предпочтительно круглой или овальной или капсулоподобной формы с максимальной длиной или диаметром менее чем 18 мм, предпочтительно менее чем 15 мм с массой таблетки, например, менее чем 1000 мг, предпочтительно менее чем 800 мг. Масса таблеток с низкой загрузкой действующего ингредиента составляет, например, менее 1500 мг.
Установили, что твердая пероральная лекарственная форма, которую, предпочтительно, получают способом влажного гранулирования согласно настоящему изобретению, является стабильной в 1СН условиях испытания стабильности. Дополнительно, получение частиц гранулята, состоящего из мезилата иматиниба и эксципиента(ов), предоставляет воспроизводимый и технологичный препарат.
Гранулят, полученный согласно настоящему изобретению, может быть необязательно прессован в таблетки с предварительным добавлением экстрагранулярных эксципиентов или помещен в капсулы. Для наполнения капсул, например, можно использовать только гранулят или гранулят с добавлением талька. Поэтому, может быть использовано очень большое количество, например, более 80% мезилата иматиниба по массе в расчете на общую массу содержания капсулы.
Указанная лекарственная форма является стабильной в 1СН условиях испытания стабильности со стабильной α-формой мезилата иматиниба и не является гигроскопичной.
Изобретение проиллюстрировано путем ссылки на следующие примеры. Однако данные примеры не ограничивают объем формулы изобретения. Специалистам в данной области очевидно, что на практике могут быть воплощены многие модификации, как материалов, так и методов, без отступления от цели и предназначения данного изобретения.
Примеры получения.
Аналитические методы.
Гранулометрический состав определяли методом лазерной дифракции, например, с помощью при- 7 024088 бора Ма1уегп МаЦегД/ег использующего Ьораг Ь в качестве разбавителя (А=0,01).
Порошковые рентгеновские дифрактограммы получали с помощью РЫШрк Р\У3040/60 Х'Рей ΡΚΌ порошкового дифрактометра; детектор Х-се1ега1ог на СиКа - излучении 1.54187А, 3°<2θ<31°.
ДСК сканы записывали на ДСК 822е Мей1ет То1ейо сканирующем калориметре. Образцы приблизительно 3 мг сканировали между 20 и 250°С при скорости нагревания 10°С/мин в атмосфере азота.
Управление технологическим процессом и чистоту продукта оценивают с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХ) с колонкой типа X Впйде С-8 75x4,6 мм, 2,5 мкм; детектор: УФ 240 нм; скорость потока: 0,7 мл/мин; объем вводимой пробы: 5 мкл; подвижная фаза: А: 0,01 М (ΝΗ4)2ΗΡΟ4; рН, равный 6,0; В: метанол (об/.об.); Градиент: 0-20%В, 15'-18'=80%В, 19'-21'=90%В, 22'=20%В. Данный ВЭЖХ метод, как правило, применим для анализа иматиниба, хроматографической чистоты и управления технологическим процессом.
Подробное описание
Метод ВЭЖХ для анализа хроматографической чистоты и сопутствующих примесей.
Колонка: X Впйде С-18 75x4,6 мм, 2,5 мкм;
Элюент А: 0,01 М (ΝΗ4)2ΗΡΟ4; рН, равный 6,0;
Элюент В: метанол;
Градиент:
Время (мин) Элюент А (%) Элюент В (%)
0 80 20
15 20 80
18 20 80
19 10 90
21 10 90
22 80 20 |
Время начала: 3 мин;
Скорость потока: 0,7 мл/мин;
Детекция: УФ, длина волны 240 нм;
Объем вводимой пробы: 5 мкл;
Температура колонки: 25°С;
Разбавитель: ацетонитрил:вода (30:70, об./об.). ЖХ-МС метод для анализа 1-1.
Колонка: Х-ВДйде δΗΙΕΕΌ РР18 100x2,1 мм; 3,5 мкм; Подвижная фаза:
Градиент элюирования
Элюент А: раствор 0,1% муравьиной кислоты в воде; Элюент В: ацетонитрил:метанол = 3:7 (об./об.).
Время (мин) Элюент А (%) Элюент В (%)
0,00 80 20
3,00 80 20
3,10 50 50
7,00 50 50
7.10 80 20
10,00 80 20
Скорость потока: 0,3 мл/мин;
Температура образца: 15°С;
Температура колонки: 30°С;
Объем вводимой пробы: 3 мкл.
Условия масс-детекции:
Ионизация: Ε8Ρ (+) (е1ес1го8ргау роДНуе юш/аНоп - ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов).
Способ детекции: 8РМ для Ι-1 (8е1ес1ей теасДоп шопйоДпд - селективное мониторирование реакции).
1) 278,2>106,2.
2) 278,2>262,2.
ГХ/МС метод для анализа алкилмезилатов.
Условия хроматографирования:
Колонка: Капиллярность, ΖΒ ЕРЛР (30 м х 0,32 мм, толщина пленки 0,25 мм);
Газ-носитель: гелий;
Скорость: 1 мл/мин;
Отношение деления потока: 1:1;
Температура колонки: 100°С (30 мин);
- 8 024088
Температура инжектора: 250°С;
ЛИХ температура: 260°С;
Объем вводимой пробы: 2,0 мл.
Условия масс-детекции:
Ионизация: ΕΙ (с1сс1гоп1с ίοηίζαΐίοη -электронная ионизация).
Способ детекции:
8ΙΜ (8ш§1е ίοη шопПоппд - селективный мониторинг ионов) 109, 95, 80 для метилмезилата;
8ΙΜ 109, 97, 79 для этилмезилата;
8ΙΜ 123, 97, 79 для изопропилмезилата.
Пример получения 1.
г основания иматиниба суспендируют в 210 мл 2-пропанола. Суспензию нагревают до температуры флегмообразования. Раствор фильтруют и добавляют 0,414 мл метансульфоновой кислоты. Раствор нагревают при температуре флегмообразования в течение еще 5 мин и охлаждают до приблизительно комнатной температуры за 2 ч и дополнительно перемешивают в течение по меньшей мере 3 ч. Мезилат иматиниба отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и высушивают в вакууме при 50°С.
Получают 3,11 г мезилата иматиниба, а форму (выход 87%).
Пример получения 2.
В 35,5 мл абсолютного этанола суспендируют 1,5 г основания иматиниба. Суспензию нагревают до температуры флегмообразования и добавляют 0,183 мл метансульфоновой кислоты. Горячий раствор фильтруют и перемешивают всю ночь при комнатной температуре. Мезилат иматиниба отфильтровывают и высушивают в вакуумной сушилке при 40°С. Получают 1,38 г мезилата иматиниба (77% выход), αформу.
Пример получения 3.
Основание иматиниба, 1,0 г суспендируют в 30 мл этилацетата и суспензию нагревают до температуры флегмообразования. Добавляют 0,138 мл метансульфоновой кислоты, перемешивают при температуре флегмообразования в течение приблизительно 30 минут и охлаждают до комнатной температуры. Суспензию перемешивают всю ночь и продукт отфильтровывают и промывают этилацетатом и высушивают в вакууме при 50°С.
Получают 0,98 г мезилата иматиниба (82% выход), α-форму.
Пример получения 4.
В 1,21 л воды растворяют 55 г мезилата иматиниба. Медленно добавляют 8,25 мл 25% аммиачной воды. Масляную суспензию перемешивают всю ночь, отфильтровывают и промывают водой. Полученное основание иматиниба высушивают в вакууме при 50°С.
44,7 г основания иматиниба получают с выходом 97%.
Примеры
Получение полиморфной α-формы мезилата иматиниба.
Пример 1.1.
0,5 г основания иматиниба суспендируют в 35 мл 2-пропанола и добавляют 0,065 мл метансульфоновой кислоты при комнатной температуре. Суспензию перемешивают в течение ночи, мезилат иматиниба отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и высушивают в вакууме при 50°С.
Получают 0,59 г мезилата иматиниба (89% выход), α-форму.
Пример 1.2.
2,0 г основания иматиниба растворяют в 10 мл воды и 0,26 мл метансульфоновой кислоты. После того, как все вещество растворится, отгоняют (вакуумная перегонка) 9 мл воды. К остатку при комнатной температуре за один раз добавляют 50 мл 2-пропанола, который содержит 20 мг α-формы мезилата иматиниба. Полученную суспензию перемешивают всю ночь при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и высушивают в вакууме при 50°С.
Получают 2,3 г α-формы мезилата иматиниба (96,6% выход).
Пример 1.3.
В смеси 35 мл воды и 0,966 мл метансульфоновой кислоты растворяют 7,0 г основания иматиниба при 50°С. Раствор фильтруют и 29 мл воды отгоняют. К масляному остатку при 40°С за один раз добавляют 210 мл 2-пропанола, который содержит 70 мг α-формы мезилата иматиниба. Суспензию охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи.
Продукт отфильтровывают, промывают 2 пропанолом и высушивают в вакууме при 50°С. Получают 7,87 г α-формы мезилата иматиниба (выход 93%).
Пример 1.4.
В смеси 3,5 мл воды, 10,5 мл 2-пропанола и 0,966 мл метансульфоновой кислоты 7,0 г основания иматиниба растворяют при 50°С. Раствор фильтруют и фильтр промывают смесью 1 мл воды и 4 мл 2пропанола. Раствор охлаждают до 30°С и добавляют за один раз 140 мл 2-пропанола и 70 мг α-формы мезилата иматиниба. Суспензию охлаждают до комнатной температуры и перемешивают всю ночь. Про- 9 024088 дукт отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и высушивают в вакууме при 50°С.
Получают 7,55 г α-формы мезилата иматиниба (выход 90%). Содержание остаточного 2-пропанола составляет 1,9%.
Пример 1.5.
3,8 г основания иматиниба (с содержанием примеси Σ-1 181,8 млн-1) растворяют в 12,0 мл смеси 2пропанола и воды (3,5 мл воды и 10,5 мл 2-пропанола) и 0,50 мл метансульфоновой кислоты (чистота < 99,5%) при комнатной температуре. После того, как основание иматиниба полностью растворится, раствор фильтруют и фильтровальную пластину промывают 1,5 мл смеси 2-пропанола и воды (3,5 мл воды и 10,5 мл 2-пропанола). Прозрачный раствор через 3 мин добавляют в реакционный сосуд, оснащенный механической мешалкой, к 120,0 мл 2-пропанола и 38 мг α-формы мезилата иматиниба. Полученную суспензию перемешивают в течение 4 ч, продукт отфильтровывают, промывают 10 мл 2-пропанола и высушивают в вакууме при 70°С в течение 15 ч.
Масса сухого продукта (мезилата иматиниба) составляет 4,2 г (93% выход), содержание примеси Σ-1 составляет 13,25 млн-1, хроматографическая чистота составляет 99,8%, единичная примесь составляет менее 0,10%.
Пример 1.6.
10,0 г основания иматиниба (с содержанием примеси Ы 566 млн-1) растворяют в 31,4 мл смеси 2пропанола и воды (9,0 мл воды и 27,0 мл 2-пропанола) и 2,632 мл метансульфоновой кислоты (чистота < 99,5%) при комнатной температуре. После того, как основание иматиниба полностью растворится, раствор фильтруют и фильтровальную пластину промывают 2,0 мл смеси 2-пропанола и воды (9,0 мл воды и 27,0 мл 2-пропанола). В реакционный сосуд, оснащенный механической мешалкой, через 3 мин добавляют прозрачный раствор к 314,0 мл 2-пропанола. Полученную суспензию перемешивают всю ночь и продукт отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и высушивают в вакууме при 50°С в течение 15 ч.
Масса сухого продукта (димизилата иматиниба) составляет 12,633 г (91% выход) и содержание примеси Ы составляет 21,4 млн-1.
7,0 г димезилата иматиниба (содержание примеси Σ-1 составляет 21,4 млн-1) растворяют в 140,0 мл воды. После того, как димезилат иматиниба полностью растворится, добавляют 14,0 мл 2-пропанола. рН доводят до 8,5 разбавленным нашатырным спиртом. При рН, равном 7,6, раствор становится мутным, а при рН, равном 8,5, он становится кристаллическим. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и рН суспензии постоянно доводят до 8,5. После 4 ч продукт основание иматиниба отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 50°С в течение 5 ч. Массу сухого продукта (основание иматиниба) составляет 4,6 г (93% выход).
3,5 г основания иматиниба (с содержанием примеси Σ-1 26,2 млн-1) растворяют в 11,0 мл смеси 2пропанола и воды (3,5 мл воды и 10,5 мл 2-пропанола) и 0,461 мл метансульфоновой кислоты (чистота < 99,5%) при комнатной температуре. После того, как основание иматиниба растворится полностью, раствор фильтруют. В реакционном сосуде, оснащенном механической мешалкой, через 3 мин к 110 мл 2пропанола и 35 мг α-формы мезилата иматиниба добавляют прозрачный раствор. Фильтровальную пластину промывают 1,4 мл смеси 2-пропанола и воды (3,5 мл воды и 10,5 мл 2-пропанола). Полученную суспензию перемешивают в течение 4 ч. Продукт (мезилат иматиниба) отфильтровывают, промывают 2пропанолом и высушивают в вакууме при 70°С в течение 15 ч.
Масса сухого продукта (мезилата иматиниба) составляет 3,8 (91% выход) и содержание примеси Σ-1 составляет 2,7 млн-1, алкилмезилатов ниже 1,6 млн-1 согласно методу ГХ-МС. Хроматографическая чистота составляет 99%, единичной примеси ниже 0,10%.
Пример 1.7.
10,2 г основания иматиниба растворяют в 32,0 мл смеси 2-пропанола и воды (9,0 мл воды и 27,0 мл 2-пропанола) и 1,342 мл метансульфоновой кислоты (чистота < 99,5%) при комнатной температуре. После того, как основание иматиниба полностью растворится, раствор фильтруют и фильтровальную пластину промывают 4,0 мл смеси 2-пропанола и воды (9,0 мл воды и 27,0 мл 2-пропанола). Прозрачный раствор нагревают до 45°С и добавляют через 3 мин в реакционный сосуд, оснащенный механической мешалкой, к 320,0 мл 2-пропанола и 100 мг α-формы мезилата иматиниба при температуре 45°С. Полученную суспензию перемешивают в течение 3 ч при 45°С. Продукт отфильтровывают, промывают 2пропанолом и высушивают в вакууме при 70°С в течение 15 ч.
Масса сухого продукта (мезилата иматиниба) составляет 10,68 г (88% выход), а содержание 2пропанола составляет 4300 млн-1. Насыпной объем составляет 5,3 мл/г.
Пример 1.8.
г основания иматиниба (содержание примеси Ы составляет 35,8 млн-1) растворяют в смеси 29,8 мл 2-пропанола и 10,9 мл воды и 3,14 мл метансульфоновой кислоты (чистота < 99%) при температуре вплоть до 45°С. После того, как основание иматиниба полностью растворится, раствор фильтруют и фильтровальную пластинку промывают смесью 2-пропанола (3,8 мл) и воды (1,9 мл). Прозрачный раствор добавляют через 3,5 мин в реакционный сосуд, оснащенный механической мешалкой, к суспензии 383 мл 2-пропанола (предварительно нагретого до 58°С) и 160 мг α-формы мезилата иматиниба. Темпе- 10 024088 ратуру суспензии поддерживают в интервале от 55 до 65°С в течение 2 ч. После 2 ч суспензию постепенно охлаждают до комнатной температуры и при комнатной температуре дополнительно перемешивают в течение 2 ч. Продукт отфильтровывают, промывают 20 мл 2-пропанола и высушивают в вакууме при 80°С в течение 15 ч. Высушенный материал измельчают. Первичные частицы после измельчения показаны на фиг. 6.
Масса сухого продукта (мезилата иматиниба) составляет 17,2 г (90,3% выходы) и содержание Ι-1 примеси составляет 4,2 млн-1. Хроматографическая чистота составляет 99,8%, содержание единичной примеси менее 0,10%. Содержание 2-пропанола составляет 3837 млн-1.
Пример 1.9.
г основания иматиниба (содержание примеси Ι-1 составляет 35,8 млн-1) растворяют в смеси 41,3 мл 2-пропанола и 13,8 мл воды и 3,14 мл метансульфоновой кислоты (чистота < 99%) при температуре вплоть до 45°С. После того, как основание иматиниба полностью растворится, раствор фильтруют и фильтровальную пластину промывают смесью 2-пропанола (1,7) и воды (0,6 мл). Прозрачный раствор добавляют через 4 мин в реакционный сосуд, оснащенный механической мешалкой, к 503 мл суспензии 2-пропанола (предварительно нагретого до 58°С) и 160 мг α-формы мезилата иматиниба. Температуру суспензии поддерживают в интервале от 55 до 65°С в течение 2 ч. После 2 ч суспензию постепенно охлаждают до комнатной температуры и при комнатной температуре дополнительно перемешивают в течение 2 ч. Продукт отфильтровывают, промывают 20 мл 2-пропанола и высушивают в вакууме при 70°С в течение 15 ч.
Масса сухого продукта (мезилата иматиниба) составляет 17,0 г (88,9% выходы) и содержание Ι-1 примеси составляет 2,6 млн-1. Хроматографическая чистота составляет 99,8%, содержание единичной примеси менее 0,10%. Содержание 2-пропанола составляет 4125 млн-1.
Перекристаллизация мезилата иматиниба любой полиморфной формы в мезилат иматиниба αформы.
Пример 2.1.
0,9 г мезилата иматиниба в полиморфной форме В растворяли в 0,9 мл воды и 0,9 мл 2-пропанола при комнатной температуре. Прозрачный раствор фильтруют через стекловолокно и промывают 0,5 мл смеси 2-пропанол:вода 1:1. К раствору за один раз добавляют 18 мл 2-пропанола и 9 мг мезилата иматиниба α. Суспензию перемешивают в течение 3 ч и полиморфную форму α твердого вещества подтверждают с помощью ИК-спектроскопии. Суспензию перемешивают в течение ночи. Продукт отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и высушивают в вакууме при 50°С.
Получают 0,8 г α-формы мезилата иматиниба (выход 90%).
Пример 2.2.
г мезилата иматиниба растворяли в 4 мл воды и 12 мл 2-пропанола при 40°С. Раствор охлаждали до 25°С и к раствору добавляли 150 мл 2-пропанола и 80 мг мезилата иматиниба α. Суспензию перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Продукт отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и высушивают в вакууме при от 30 до 40°С в течение 2 ч и при 50°С в течение 5 ч.
Получают 7,45 г α-формы мезилата иматиниба (выход 93%). Содержание остаточного 2-пропанола составляет 1,8%.
Пример 2.3.
г мезилата иматиниба растворяли в 12 мл 96% этанола в воде при температуре 70°С. К прозрачному раствору добавляли 17 мл метилизобутилкетона и 10 мг мезилата иматиниба α. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и перемешивают ли при комнатной температуре в течение 4 ч. Продукт отфильтровывали, промывали 2-пропанолом и высушивали в вакууме при 50°С в течение 5 ч.
Получали 0,86 г α-формы мезилата иматиниб (выход 86%).
Пример 2.4.
г мезилата иматиниба растворяли в 4 мл воды и 12 мл 2-пропанола при 40°С. Раствор охлаждали до 25°С и к раствору добавляли 150 мл 2-пропанола и 80 мг мезилата иматиниба α. Суспензию перемешивали при 25°С в течение 2 ч, затем нагревали до 30°С и отгоняли (перегонка под вакуумом) 66 мл растворителя. Продукт перемешивали 15 ч, отфильтровывали, промывали 2-пропанолом и высушивали в вакууме при от 30 до 40°С в течение 2 ч и при 50°С в течение 5 ч.
Получали 7,37 г α-формы мезилата иматиниба (выход 92%).
Пример 2.5.
г мезилата иматиниба (содержание Ι-1 составляет 62 млн-1) растворяли в 3,95 мл воды и 11,8 мл 2пропанола при 40°С. 50 мкг метансульфоновой кислоты с содержанием 99,5% (представляя 5% избытка метансульфоновой кислоты относительно растворенного иматиниба мезилата), добавляли к раствору. Раствор охлаждали до 25°С и фильтровали в 188 мл 2-пропанола, в который предварительно вводили 60 мг мезилата иматиниба α. Суспензию перемешивали при 25°С в течение 5 ч, отфильтровывали, промывали 2-пропанолом и высушивали в вакууме при от 30 до 40°С в течение 2 ч и при 70°С в течение 10 ч.
Получали 5,37 г α-формы мезилата иматиниба (выход 89%) с Ι-1 примесью 6,5 млн-1.
- 11 024088
Пример 2.6.
Мезилат иматиниба (30 г) растворяли в смеси 20 мл воды и 59 мл 2-пропанола при температуре 40°С и охлаждали до 25°С. В 2-л реакторе, оснащенном верхнеприводной мешалкой, 790 мл 2-пропанола поддерживали при 5°С. 250 мг α-формы иматиниба суспендировали в тех 790 мл 2-пропанола с помощью диспергатора и11та-Титгах для получения однородной суспензии. Раствор с мезилатом иматиниба фильтровали в приготовленную таким образом суспензию при 5°С за один раз, чтобы температура в реакторе поднималась до приблизительно 10°С. Суспензию охлаждали до 5°С и кристаллизовали в течение 20 ч. Затем продукт фильтровали и промывали 200 мл 2-пропанола в атмосфере азота. Продукт высушивали в вакуумной сушилке при 70°С в течение 15 ч, затем продукту давали возможность медленно охладиться в вакууме до комнатной температуры, получали 25,3 г α-формы мезилата иматиниба со структурой, показанной на фигуре. Содержание оставшегося 2-пропанола в конечном продукте составляло 1800 млн-1. Насыпной объем вещества составляет 3,3 мл/г.
Пример 2.7.
г мезилата иматиниба (содержание примеси Ы составляет 6,1 млн-1) растворяют в смеси 13,5 мл 2-пропанола и 4,5 мл воды при температуре вплоть до 45°С. После того, как иматиниб мезилат полностью растворится, раствор фильтруют. Прозрачный раствор добавляют через 2 мин в реакционный сосуд, оснащенный механической мешалкой, к суспензии 160 мл 2-пропанола (заранее нагретого до 58°С) и 160 мг α-формы мезилата иматиниба. Температуру суспензии поддерживают в интервале от 55 до 65°С в течение 2 ч. Спустя 2 ч суспензию постепенно охлаждают до комнатной температуры и при комнатной температуре дополнительно перемешивают в течение 2 ч. Продукт отфильтровывают, промывают 20 мл 2-пропанола и высушивают в вакууме при 80°С в течение 15 ч.
Масса сухого продукта (мезилата иматиниба) составляет 5,3 г (выходы 88,3%). Хроматографическая чистота составляет 99,8%, содержание единичной примеси менее 0,10%. Содержание 2-пропанола составляет 3541 млн-1, а содержание примеси Ы составляет 1,8 млн-1.
Пример 2.8.
г мезилата иматиниба растворяют в смеси 10,5 мл 2-пропанола и 4 мл воды при температуре вплоть до 45°С. После того, как мезилат иматиниба полностью растворится, раствор фильтруют. Прозрачный раствор добавляют через 2 мин в реакционный сосуд, оснащенный механической мешалкой, к суспензии 118 мл 2-пропанола (заранее нагретого до 58°С) и 160 мг α-формы мезилата иматиниба. Температуру суспензии держат в интервале от 55 до 65°С в течение 2 ч. Спустя 2 ч суспензию постепенно охлаждают до комнатной температуры и при комнатной температуре дополнительно перемешивают в течение 2 ч. Продукт отфильтровывают, промывают 20 мл 2-пропанола и высушивают в вакууме при 80°С в течение 15 ч.
Масса сухого продукта (мезилата иматиниба) составляет 5,5 г (выход 91,3%). Хроматографическая чистота составляет 99,8%, содержание единичной примеси менее 0,10%. Содержание 2-пропанола составляет 3880 млн-1.
Фармацевтические композиции.
Изобретение проиллюстрировано путем ссылки на следующие примеры. Однако данные примеры не предназначены для того, чтобы как-нибудь ограничивать объем формулы изобретения. Специалистам в данной области будет очевидно, что на практике могут быть воплощены многие модификации, как материалов, так и методов, без отступления от цели и предназначения данного изобретения.
Пример 3.1.
Мезилат иматиниба 119,5 мг
Маннит 26,0 мг
Г идроксипропилцеллюлоза 2,0 мг
Кросповидон 15,0 мг
Маннит 22,35 мг
Стеарат магния 1,25 мг
Коллоидный безводный диоксид кремния 1,40 мг Изопропиловый спирт достаточное количество
Мезилат иматиниба и маннит смешивали в грануляторе с большим усилием сдвига. Раствор гидроксипропилцеллюлозы в изопропиловом спирте добавляли к смеси для получения гранулята. После сушки и просеивания гранулята кросповидон, маннит, стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии.
Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 196 мг.
- 12 024088
Пример 3.2.
Мезилат иматиниба
Маннит
Г идроксипропилцеллюлоза
Кросповцдон
Маннит
Стеарат магния
Коллоидный безводный диоксид кремния Изопропиловый спирт
119,5 мг
26,0 мг
2,0 мг
28,0 мг
9,35 мг
1,25 мг
1,40 мг достаточное количество
Мезилат иматиниба и маннит смешивали в грануляторе с большим усилием сдвига. Раствор гидроксипропилцеллюлозы в изопропиловом спирте добавляли к смеси для получения гранулята. После сушки и просеивания гранулята кросповидон, маннит, стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии. Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 196 мг.
Пример 3.3.
Мезилат иматиниба Маннит
Г идроксипропилцеллюлоза Кроскармеллоза натрия Маннит
119.5 мг 26,0 мг 2,0 мг
4.5 мг 32,85 мг
Стеарат магния 1,25 мг
Коллоидный безводный диоксид кремния 1,40 мг
Изопропиловый спирт достаточное количество
Мезилат иматиниба и маннит смешивали в грануляторе с большим усилием сдвига. Раствор гидроксипропилцеллюлозы в изопропиловом спирте добавляли к смеси для получения гранулята. После сушки и просеивания гранулята кроскармеллозу натрия, маннит, стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии.
Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 196 мг.
Пример 3.4.
Мезилат иматиниба 59,75 мг
Маннит 13,0 мг
Г идроксипропилцеллюлоза 1,0 мг
Тальк 0,75 мг
Изопропиловый спирт достаточное количество
Мезилат иматиниба и маннит смешивали в грануляторе с большим усилием сдвига. Раствор гидроксипропилцеллюлозы в изопропиловом спирте добавляли к смеси для получения гранулята. После сушки и просеивания гранулята добавляли тальк. Полученную смесь помещали в капсулы.
Пример 3.5.
Мезилат иматиниба 119,5 мг
Маннит 26,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 2,0 мг
Тальк 1,50 мг
Изопропиловый спирт достаточное количество
Мезилат иматиниба и маннит смешивали в грануляторе с большим усилием сдвига. Раствор гидроксипропилцеллюлозы в изопропиловом спирте добавляли к смеси для получения гранулята. После сушки и просеивания гранулята добавляли тальк. Полученную смесь помещали в капсулы.
- 13 024088
Пример 3.6.
Мезилат иматиниба 239,0 мг
Маннит 52,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 4,0 мг
Тальк 3,0 мг
Изопропиловый спирт достаточное количество
Мезилат иматиниба и маннит смешивали в грануляторе с большим усилием сдвига. Раствор гидроксипропилцеллюлозы в изопропиловом спирте добавляли к смеси для получения гранулята. После сушки и просеивания гранулята добавляли тальк. Полученную смесь помещали в капсулы.
Пример 3.7.
Мезилат иматиниба 478,0 мг
Маннит 104,0 мг
Г идроксипропилцеллюлоза 8,0 мг
Тальк 6,0 мг
Изопропиловый спирт достаточное количество
Мезилат иматиниба и маннит смешивали в грануляторе с большим усилием сдвига. Раствор гидроксипропилцеллюлозы в изопропиловом спирте добавляли к смеси для получения гранулята. После сушки и просеивания гранулята добавляли тальк. Полученную смесь помещали в капсулы.
Пример 3.8.
Мезилат иматиниба
Маннит
Альгинат натрия
Кросповидон
Маннит
Стеарат магния
Коллоидный безводный диоксид кремния Изопропиловый спирт
119,5 мг
26,0 мг
3,0 мг
15,0 мг
21,35 мг
1,25 мг
1,40 мг достаточное количество
Мезилат иматиниба, маннит и альгинат натрия смешивали в грануляторе с большим усилием сдвига. Изопропиловый спирт добавляли к смеси для получения гранулята. После сушки и просеивания гранулята кросповидон, маннит, стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии.
Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 193 мг.
Пример 3.9.
Мезилат иматиниба 119,5 мг
Маннит 26,0 мг
Альгинат натрия
Кроскармеллоза натрия
Маннит
Стеарат магния
Коллоидный безводный диоксид кремния Изопропиловый спирт
3,0 мг
15,0 мг
21,35 мг
1,25 мг
1,40 мг достаточное количество
Мезилат иматиниба, маннит и альгинат натрия смешивали в грануляторе с большим усилием сдвига. Изопропиловый спирт добавляли к смеси для получения гранулята. После сушки и просеивания гранулята кроскармеллозу натрия, маннит, стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии.
Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 193 мг.
- 14 024088
Пример 3.10.
Мезилат иматиниба
Маннит
Карбомер
Кросповидон
Маннит
Стеарат магния
Коллоидный безводный диоксид кремния Изопропиловый спирт
119.5 мг
26,0 мг
1.5 мг
15,0 мг
22,85 мг
1,25 мг
1,40 мг достаточное количество
Мезилат иматиниба, маннит и карбомер смешивали в грануляторе с большим усилием сдвига. Изопропиловый спирт добавляли к смеси для получения гранулята. После сушки и просеивания гранулята кросповидон, маннит, стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии. Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 193 мг.
Пример 3.11.
Мезилат иматиниба
Маннит
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения ίΗ-21 Коллоидный безводный диоксид кремния Дистиллированная вода
Микрокристаллическая целлюлоза
Крахмал, низкая влажность
119,5 мг
94,0 мг
40,0 мг
1,0 мг достаточное количество 60,0 мг
26,0 мг
Кросповидон 15,0 мг
Коллоидный безводный диоксид кремния 1,2 мг
Стеарат магния 3,3 мг
Готовая для получения покрытия суспензия достаточное количество
Мезилат иматиниба, коллоидный безводный диоксид кремния и маннит смешивали и гранулировали с помощью раствора дистиллированной воды и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения в грануляторе с псевдоожиженным слоем. После сушки и просеивания гранулята кросповидон, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал с низкой влажностью, стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии. Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 370 мг.
Пример 3.12.
Мезилат иматиниба 119,5 мг
Маннит 94,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
с низкой степенью замещения ЬН-21 40,0 мг
Коллоидный безводный диоксид кремния 1,0 мг
Изопропиловый спирт достаточное количество.
Микрокристаллическая целлюлоза 60,0 мг
Крахмал, низкая влажность 26,0 мг
Кросповидон 15,0 мг
Коллоидный безводный диоксид кремния 1,2 мг
Стеарат магния 3,3 мг
Готовая для получения покрытия суспензия достаточное количество
Мезилат иматиниба, коллоидный безводный диоксид кремния и маннит смешивали и гранулировали с помощью раствора изопропилового спирта и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения в грануляторе с псевдоожиженным слоем. После сушки и просеивания гранулята кросповидон, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал с низкой влажностью, стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии.
- 15 024088
Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 370 мг. Пример 3.13.
Мезилат иматиниба
119,5мг 120,0 мг 20,0 мг 1,0 мг 10,0 мг достаточное количество 60,0 мг 25,0 мг
1.2 мг
3.3 мг достаточное количество
Лактозымоногидрат
Крахмал
Коллоидный безводный диоксид кремния
Гидроксипропилцел люлоза
Дистиллированная вода
Микрокристаллическая целлюлоза
Кросповидон
Коллоидный безводный диоксид кремния
Стеарат магния
Готовая для получения покрытия суспензия
Мезилат иматиниба, коллоидный безводный диоксид кремния, лактозу и крахмал смешивали и гранулировали с помощью раствора дистиллированной воды и гидроксипропилцеллюлозы в грануляторе с псевдоожиженным слоем. После сушки и просеивания гранулята кросповидон, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии. Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 370 мг.
Пример 3.14.
Мезилат иматиниба
Лактозы моногидрат
Крахмал
Коллоидный безводный диоксид кремния
Г идроксипропилцеллюлоза
Изопропиловый спирт
Микрокристаллическая целлюлоза
Кросповидон
Коллоидный безводный диоксид кремния
Стеарат магния
Готовая для получения покрытия суспензия
Мезилат иматиниба, коллоидный безводный диоксид кремния, лактозу и крахмал смешивали и гранулировали с помощью раствора изопропилового спирта и гидроксипропилцеллюлозы в грануляторе с псевдоожиженным слоем. После сушки и просеивания гранулята кросповидон, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии. Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 370 мг.
Пример 3.15.
Мезилат иматиниба
Маннит
Гидроксипропилцеллюлоза
Коллоидный безводный диоксид кремния
Изопропиловый спирт
Маннит
Кросповидон
Коллоидный безводный диоксид кремния
Стеарат магния
Готовая для получения покрытия суспензия
Мезилат иматиниба, коллоидный безводный диоксид кремния и маннит смешивали и гранулировали с помощью раствора изопропилового спирта и гидроксипропилцеллюлозы в грануляторе с псевдоожиженным слоем. После сушки и просеивания гранулята кросповидон, маннит, стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования
119,5 мг 120,0 мг 20,0 мг 1,0 мг 10,0 мг достаточное количество 60,0 мг 25,0 мг
1.2 мг
3.3 мг достаточное количество
119,5 мг 120,0 мг 5,0 мг 1,0 мг достаточное количество 85,0 мг 25,0 мг
1.2 мг
3.3 мг достаточное количество
- 16 024088 полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии. Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 370 мг.
Пример 3.16.
Мезилат иматиниба
Маннит
Гидроксипропилцеллюлоза
Коллоидный безводный диоксид кремния
Дистиллированная вода
Маннит
Кросповидон
Коллоидный безводный диоксид кремния Стеарат магния
Готовая для получения покрытия суспензия
119,5 мг
120,0 мг
5,0 мг
1,0 мг достаточное количество 85,0 мг 25,0 мг
1.2 мг
3.3 мг достаточное количество
Мезилат иматиниба, коллоидный безводный диоксид кремния и маннит смешивали и гранулировали с помощью раствора дистиллированной воды и гидроксипропилцеллюлозы в грануляторе с псевдоожиженным слоем. После сушки и просеивания гранулята кросповидон, маннит, стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии. Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 370 мг.
Пример 3.17.
Ядро таблетки.
Мезилат иматиниба
Маннит
Кросповидон
Стеарат магния
Коллоидный безводный диоксид кремния
Масса ядра таблетки
Состав готовой для получения покрытия суспензии
Поливиниловый спирт
Диоксид титана
Макрогол 3000
Тальк
119.5 мг
8.5 мг 8,0 мг 1,0 мг 1,0 мг
138, 0 мг достаточное количество
40,0 мас./мас.%
25,0 мас./мас.%
20,2 мас./мас.%
14,8 мас./мас. %
Мезилат иматиниба и маннит смешивали и сухим способом гранулировали в компакторе. После просеивания гранулята кросповидон, стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии (до 2,9% увеличения массы таблеток). Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 142 мг.
Пример 3.18.
Мезилат иматиниба
Маннит
Кроскармеллоза натрия
Стеарат магния
Коллоидный безводный диоксид кремния Готовая для получения покрытия суспензия
119.5 мг
8.5 мг
8,0 мг
1,00 мг
1,00 мг достаточное количество
Мезилат иматиниба и маннит смешивали и сухим способом гранулировали в компакторе. После просеивания гранулята кроскармеллозу натрия, стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии. Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 142 мг.
- 17 024088
Пример 3.19.
Мезилат иматиниба
Кросповццон
Стеарат магния
Коллоидный безводный диоксид кремния Готовая для получения покрытия суспензия
119,5мг
8,5 мг
1,00 мг
1,00 мг достаточное количество
Мезилат иматиниба сухим способом гранулировали в компакторе. После просеивания гранулята кросповидон, стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии. Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 135 мг.
Пример 3.20.
Мезилат иматиниба 119,5 мг
Кросповидон 16,5 мг
Стеарат магния 1,00 мг
Коллоидный безводный диоксид кремния 1,00 мг
Дисперсионное покрытие достаточное количество
Мезилат иматиниба и часть кросповидона смешивали и сухим способом гранулировали в роликовом компакторе. Полученные ленты измельчали и просеивали и полученный гранулят со средним размером частиц в интервале от 50 до 300 мкм смешивали с остатком кросповидона, стеарата магния и коллоидного безводного диоксида кремния для формирования прессуемой смеси. После прессования полученные ядра таблеток необязательно покрывали пленочной оболочкой в перфорированном дражировочном котле с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии. Увеличение массы ядер таблеток с помощью покрытия составляет 3,8 мас.% в расчете на массу ядер таблеток. Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 143,2 мг.
Состав дисперсионного покрытия в мас.%:
КоШсоаНК 61,2
Коповидон (Коллидон \/А64) 6,8
Диоксид титана 14,0
Каолин 16,0
Лаурилсульфат натрия 2,0
Пример 3.21.
Мезилат иматиниба
Маннит
Гидроксипропилцеллюлоза Ι.Η-21 с низкой степенью замещения Стеарат магния
Коллоидный безводный диоксид кремния Готовая для получения оболочки суспензия
119,5мг
6,5 мг
8,0 мг
1,00 мг
1,00 мг достаточное количество
Мезилат иматиниба и маннит смешивали и сухим способом гранулировали в компакторе. После просеивания гранулята гидроксипропилцеллюлозу ЬН-21 с низкой степенью замещения, стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии. Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 142 мг.
Пример 3.22.
Мезилат иматиниба 119,5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза Ш-22 5,0 мг с низкой степенью замещения
Гидроксипропилцеллюлоза Ш-11 9,0 мг с низкой степенью замещения
Гидроксипропилцеллюлоза (Кгисе! ЕР) 2,5 мг
Стеарат магния 1,00 мг
Коллоидный безводный диоксид кремния Готовая для получения оболочки суспензия
1,00 мг достаточное количество
- 18 024088
Мезилат иматиниба и Ь-НРС ЬН-22 смешивали и сухим способом гранулировали в уплотнителе. После просеивания гранулята гидроксипропилцеллюлозу ЬН-11 с низкой степенью замещения, стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочной оболочки суспензии. Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 142 мг.
Пример 3.23.
Мезилат иматиниба 119,5 мг
Лактоза 8,5 мг
Кросповидон 8,0 мг
Магния стеарат 1,00 мг
Коллоидный безводный диоксид кремния 1,00 мг
Готовая для получения оболочки суспензия достаточное количество
Мезилат иматиниба и лактозу смешивали и сухим способом гранулировали в компакторе. После просеивания гранулята кросповидон, стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии. Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 142 мг.
Пример 3.24.
Мезилат иматиниба
Фосфат кальция
Кросповидон
Стеарат магния
Коллоидный безводный диоксид кремния Готовая для получения оболочки суспензия
119.5 мг
8.5 мг
8,0 мг
1,00 мг
1,00 мг достаточное количество
Мезилат иматиниба и фосфат кальция смешивали и сухим способом гранулировали в уплотнителе. После просеивания гранулята кросповидон, стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочки с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии. Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 142 мг.
Пример 3.25.
Мезилат иматиниба
Лактоза
Крахмал
Кросповидон
Микрокристаллическая целлюлоза Коллоидный безводный диоксид кремния Стеарат магния
Готовая для получения оболочки суспензия
119,5 мг
118,0мг
30,0 мг
28,0 мг
60,0 мг
1.2 мг
3.3 мг достаточное количество
Мезилат иматиниба, лактозу, крахмал, кросповидон и микрокристаллическую целлюлозу однородно смешивали. Стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии. Теоретическая масса покрытых пленочной оболочкой таблеток составляла 370 мг.
Пример 3.26.
Мезилат иматиниба 119,5 мг
Лактоза 170,0 мг
Кросповидон 15,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 50,0 мг
Коллоидный безводный диоксид кремния 1,5 мг
Стеарат магния 4,0 мг
Готовая для получения оболочки суспензия достаточное количество
Мезилат иматиниба, лактозу, кросповидон и микрокристаллическую целлюлозу однородно смешивали. Стеарат магния и коллоидный безводный диоксид кремния добавляли для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии. Теоретическая масса покрытых пленоч- 19 024088 ной оболочкой таблеток составляла 370 мг. Пример 3.27
а б В Г д е Ж 3
Мезилат иматиниба 119,5 119,5 119,5 119,5 119,5 119,5 119,5 119,5
Маннит 21,0 / / 21,0 72,0 65,5 / /
Лактозы моногидрат / 13,3 13,3 / / / 70,0 70,0
Крахмал / 4,0 4,0 / / / 7,0 7,0
Г идроксипропилце ллюлоза 3,0 3,0 3,0 2,0 4,5 4,3 6,8 6,8
Д исти л л и ров анн а я вода достат очное количе ство достат очное количе ство достат очное количе ство достат очное количе ство достат очное количе ство достат очное количе ство достат очное количе ство достат очное количе ство
Микрокристаллич еская целлюлоза / 10,0 10,0 8,0 / / / /
Маннит 8,0 / / / 75,0 56,0 40,5 40,5
Кроскармеллоза натрия I / 6,0 / / / / 16,0
Кросповидон 5,0 6,0 / 6,0 16,5 14,0 16,0 1
Коллоидный безводный 1,0 1,2 1,2 1,2 1,0 0,7 1,2 1,2
диоксид кремния
Стеарат магния 1,5 2,0 2,0 1,3 2,5 2,0 3,0 3,0
Готовая для получения оболочки суспензия 4,0 4,0 4,0 4,0 9,0 8,0 7,0 7,0
Итог 163,0 163,0 163,0 163,0 300,0 270,0 271,0 271,0
Способ получения (а-з).
Мезилат иматиниба гомогенизировали маннитом или моногидратом лактозы и крахмалом и гранулировали в грануляторе с псевдоожиженным слоем раствором гидроксипропилцеллюлозы в дистиллированной воде.
После сушки и просеивания полученный гранулят смешивали с микрокристаллической целлюлозой или маннитом, дезинтегрирующим кросповидоном или кроскармеллозой натрия, коллоидным безводным диоксидом кремния и стеаратом магния для получения прессуемой смеси. После прессования полученные таблетки необязательно покрывали пленочной оболочкой с помощью готовой для получения пленочного покрытия суспензии.
Изобретение относится, в частности, к следующим аспектам.
1. Способ превращения любой формы мезилата иматиниба в α-форму мезилата иматиниба, предпочтительно при низких температурах, включающий стадии:
(ί) объединение мезилата иматиниба с водой и/или смесью воды и С1-С4 спиртов, необязательно может быть добавлен 0,001-10%, предпочтительно 0,01-5% молярный избыток метансульфоновой кислоты по отношению к соли иматиниба;
(ίί) перемешивание реакционной смеси при низких температурах от 5 до 70°С, более предпочтительно при от 5 до 50°С, наиболее предпочтительно при от 10 до 30°С до получения прозрачного раствора; возможно полученный раствор фильтруют перед дальнейшим применением;
(ш) кристаллизация мезилата иматиниба добавлением или объединением с органическим растворителем, в который введены α кристаллы мезилата иматиниба, и перемешивание реакционной смеси до завершения кристаллизации α-формы мезилата иматиниба;
(ίν) выделение полиморфной α-формы мезилата иматиниба и сушка продукта при температурах между 30 и 100°С, предпочтительно между 50 и 70°С.
Предпочтительно под низкими температурами следует подразумевать температуры, не превышающие 75°С, предпочтительно не превышающие 70°С, более предпочтительно не превышающие 60°С.
2. Способ по п.1, где кристаллизацию мезилата иматиниба добавлением или объединением с органическим растворителем, в который введены α кристаллы мезилата иматиниба, и перемешивание реакционной смеси до завершения кристаллизации α-формы мезилата иматиниба, выполняют при температурах между 25 и 75°С, предпочтительно между 30 и 70°С и наиболее предпочтительно между 50 и 60°С.
3. Способ получения α-формы мезилата иматиниба без процесса затравки и предпочтительно при низких температурах, включающий стадии:
(ί) объединение или растворение основания иматиниба и органического растворителя;
- 20 024088 (ίί) добавление от 0,9 до 1,2 экв. метансульфоновой кислоты, наиболее предпочтительно от 1 до 1,05 экв. при температурах от 5 до 70°С, более предпочтительно от 5 до 50°С, наиболее предпочтительно от 10 до 30°С;
(ίίί) перемешивание раствора или суспензии до тех пор, пока не завершится кристаллизация αформы мезилата иматиниба;
(ίν) выделение α-формы мезилата иматиниба и сушка продукта при температурах между 30 и 100°С, более предпочтительно между 50 и 70°С.
Предпочтительно под низкими температурами следует подразумевать температуры, не превышающие 75°С, предпочтительно не превышающие 70°С, более предпочтительно не превышающие 60°С.
4. Способ получения α-формы мезилата иматиниба, включающий следующие стадии:
(ί) объединение основания иматиниба с водой и/или смесью воды с С1-С4 спиртами и от 0,9 до 1,2 экв. метансульфоновой кислоты;
(ίί) перемешивание реакционной смеси при низких температурах от 5 до 70°С, предпочтительно при 5-50°С, до получения прозрачного раствора, необязательно полученный раствор фильтруют перед дальнейшим применением;
(ίίί) кристаллизация соли иматиниба с помощью добавления или объединения с органическим растворителем, в который введены затравочные кристаллы, и перемешивание реакционной смеси до тех пор, пока кристаллизация α-формы мезилата иматиниба не будет завершена, предпочтительно при температурах между 25 и 75°С, предпочтительно от 30 до 70°С;
(ίν) выделение полиморфной α-формы мезилата иматиниба и сушка продукта при температурах между 30 и 100°С, предпочтительно от 50 до 70°С.
5. α-Форма мезилата иматиниба, полученная способом по любому из пп.1-4.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая α-форму мезилата иматиниба, полученную способом по любому из пп.1-4, и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, которая представлена в форме таблеток, пилюль, порошков, леденцов, упаковок саше, мягких и твердых капсул или суппозиториев.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ превращения любой формы мезилата иматиниба в α-форму мезилата иматиниба, включающий следующие стадии:
    (ί) объединение мезилата иматиниба с водой и/или смесью воды с С1 -С4 спиртами;
    (ίί) перемешивание реакционной смеси при температурах от 5 до 70°С до получения прозрачного раствора;
    (ίίί) кристаллизация мезилата иматиниба путем добавления или объединения с органическим растворителем, в который введены α кристаллы мезилата иматиниба, и перемешивание реакционной смеси до тех пор, пока кристаллизация α-формы мезилата иматиниба не будет завершена;
    (ίν) выделение полиморфной α-формы мезилата иматиниба и сушка продукта при температурах между 30 и 100°С.
  2. 2. Способ по п.1, где на стадии (ί) дополнительно добавляют 0,01-10% молярного избытка метансульфоновой кислоты относительно мезилата иматиниба.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, где на стадии (ίί) реакционную смесь перемешивают при 5-50°С.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, где на стадии (ίί) полученный раствор фильтруют перед дальнейшим применением.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, где на стадии (ίν) продукт сушат при 50-70°С.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, где кристаллизацию мезилата иматиниба путем добавления или объединения с органическим растворителем, в который введены α кристаллы мезилата иматиниба, и перемешивание реакционной смеси до тех пор, пока кристаллизация α-формы мезилата иматиниба не будет завершена, выполняют при температурах между 25 и 75°С.
  7. 7. Способ по п.6, где указанная температура составляет от 30 до 70°С.
  8. 8. Способ получения α-формы мезилата иматиниба без процесса затравки, включающий стадии:
    (ί) объединение или растворение основания иматиниба и органического растворителя, причем органический растворитель выбран из группы сложных эфиров, кетонов или спиртов;
    (ίί) добавление от 0,9 до 1,2 экв. метансульфоновой кислоты при температурах от 5 до 70°С;
    (ίίί) перемешивание раствора или суспензии до тех пор, пока кристаллизация α-формы мезилата иматиниба не будет завершена;
    (ίν) выделение полиморфной α-формы мезилата иматиниба и сушка продукта при температурах между 30 и 100°С.
  9. 9. Способ по п.8, где на стадии (ίί) добавляют от 1 до 1,05 экв. метансульфоновой кислоты.
  10. 10. Способ по п.8 или 9, где на стадии (ίί) температура составляет от 5 до 50°С.
    - 21 024088
  11. 11. Способ по любому из пп.8-10, где на стадии (ίν) температура составляет от 50 до 70°С.
  12. 12. Способ получения α-формы мезилата иматиниба, включающий следующие стадии:
    (ί) объединение основания иматиниба с водой и/или смесью воды с С1-С4 спиртами и от 0,9 до 1,2 экв. метансульфоновой кислоты;
    (ίί) перемешивание реакционной смеси при температурах от 5 до 70°С до получения прозрачного раствора;
    (ίίί) кристаллизация соли иматиниба с помощью добавления или объединения с органическим растворителем, в который введены затравочные кристаллы, и перемешивание реакционной смеси до тех пор, пока кристаллизация α-формы мезилата иматиниба не будет завершена;
    (ίν) выделение полиморфной α-формы мезилата иматиниба и сушка продукта при температурах между 30 и 100°С.
  13. 13. Способ по п.12, где на стадии (ίί) реакционную смесь перемешивают при 5-50°С.
  14. 14. Способ по п.12 или 13, где на стадии (ίί) полученный раствор фильтруют перед дальнейшим применением.
  15. 15. Способ по любому из пп. 12-14, где на стадии (ίν) температура составляет от 50 до 70°С.
  16. 16. Способ по любому из пп.12-15, где кристаллизацию α-формы мезилата иматиниба путем добавления или объединения с органическим растворителем, в который введены затравочные кристаллы, и перемешивание реакционной смеси до тех пор, пока кристаллизация α-формы мезилата иматиниба не будет завершена, выполняют при температурах между 25 и 75°С.
  17. 17. Способ по п.16, где указанная температура составляет от 30 до 70°С.
  18. 18. α-Форма мезилата иматиниба, полученная способом по любому из пп.1-17.
  19. 19. Фармацевтическая композиция, содержащая α-форму мезилата иматиниба, полученную способом по любому из пп.1-17, и фармацевтически приемлемый носитель.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по п.19, которая представлена в форме таблеток, пилюль, порошков, леденцов, упаковок саше, мягких и твердых капсул или суппозиториев.
EA201291280A 2010-06-18 2011-06-17 α-ФОРМА МЕЗИЛАТА ИМАТИНИБА, СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ EA024088B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI201000181 2010-06-18
SI201000348 2010-10-27
SI201000398 2010-11-19
SI201100054 2011-02-22
PCT/EP2011/003025 WO2011157450A1 (en) 2010-06-18 2011-06-17 New polymorphic form of imatinib base and preparation of salts thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291280A1 EA201291280A1 (ru) 2013-04-30
EA024088B1 true EA024088B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=44259640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291280A EA024088B1 (ru) 2010-06-18 2011-06-17 α-ФОРМА МЕЗИЛАТА ИМАТИНИБА, СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP2582689B1 (ru)
EA (1) EA024088B1 (ru)
SI (1) SI2582689T1 (ru)
WO (1) WO2011157450A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013136141A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Fresenius Kabi Oncology Ltd. An improved process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate
GB201204810D0 (en) * 2012-03-20 2012-05-02 Pharos Pharmaceutical Oriented Services Ltd Pharmaceutical compositions
JP5928159B2 (ja) * 2012-05-28 2016-06-01 ニプロ株式会社 医薬組成物
KR101242955B1 (ko) * 2012-06-25 2013-03-12 제일약품주식회사 이마티닙 메실레이트 결정형 α의 제조 방법
WO2014016848A2 (en) * 2012-07-24 2014-01-30 Laurus Labs Private Limited Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
US20160122315A1 (en) * 2013-06-12 2016-05-05 Shilpa Medicare Limited Crystalline imatinib mesylate process
CA2919498C (en) * 2013-07-31 2023-07-25 Windward Pharma, Inc. Aerosol nintedanib compounds and uses thereof
CN104974134B (zh) * 2015-05-19 2017-01-18 江苏豪森药业集团有限公司 甲磺酸伊马替尼的精制方法
EA035891B1 (ru) 2016-01-25 2020-08-27 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО Быстродиспергируемая фармацевтическая композиция, включающая ингибитор тирозинкиназы
BR112021023014A2 (pt) 2019-05-16 2022-02-08 Aerovate Therapeutics Inc Formulações de imatinibe, fabricação, e usos das mesmas
US11464776B2 (en) 2019-05-16 2022-10-11 Aerovate Therapeutics, Inc. Inhalable imatinib formulations, manufacture, and uses thereof

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005077933A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Natco Pharma Limited Novel polymorphic form of imatinib mesylate and a process for its preparation
WO2006054314A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Natco Pharma Limited Polymorphic forms of imatinib mesylate
EP1857454A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-21 Chemagis Ltd. Crystalline imatinib base and production process therefor
WO2007136510A2 (en) * 2006-04-27 2007-11-29 Sicor Inc. Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for their preparation as well as of amorphous imatinib mesylate and form alpha
WO2008112722A2 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Imatinib mesylate
WO2008136010A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure imatinib base
WO2009151899A2 (en) * 2008-05-26 2009-12-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of imatinib mesylate
WO2010133976A2 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Actavis Group Ptc Ehf Substantially pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
GB2398565A (en) 2003-02-18 2004-08-25 Cipla Ltd Imatinib preparation and salts
TR200504337T1 (tr) 2003-06-02 2006-12-21 Hetero Drugs Limited Imatinib mezilat'ın yeni polimorfları
WO2004108699A1 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Natco Pharma Limited Process for the preparation of the anti-cancer drug imatinib and its analogues
PE20051096A1 (es) 2004-02-04 2006-01-23 Novartis Ag Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida
UA84462C2 (ru) * 2004-04-02 2008-10-27 Институт Фармацевтични Полиморфные модификации кислотно-аддитивных солей иматиниба с метансульфоновой кислотой
KR101348625B1 (ko) 2004-09-02 2014-01-07 씨아이피엘에이 엘티디. 이매티닙 메실레이트의 안정한 결정형 및 그의 제조방법
WO2006048890A1 (en) 2004-11-04 2006-05-11 Sun Pharmaceutical Industries Limited Imatinib mesylate crystal form and process for preparation thereof
SI1833815T1 (sl) 2004-12-30 2011-01-31 Inst Farmaceutyczny Postopek priprave baze imatiniba
US7507821B2 (en) 2004-12-30 2009-03-24 Chemagis Ltd. Process for preparing Imatinib
EP1922314A1 (en) 2005-08-26 2008-05-21 Novartis AG Delta and epsilon crystal forms of imatinib mesylate
US20080103305A1 (en) 2006-10-26 2008-05-01 Macdonald Peter Process for the preparation of imatinib
US8168787B2 (en) 2006-11-16 2012-05-01 F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Process for the preparation of imatinib and intermediates thereof
EP2062885A1 (en) 2007-11-21 2009-05-27 Eczacibasi-Zentiva Kimyasal Ürünler Sanayi ve Ticaret A.S. Acid addition salts of imatinib and formulations comprising the same
US7947699B2 (en) 2008-01-10 2011-05-24 Actavis Group Ptc Ehf Anhydrous amorphous imatinib mesylate
WO2009147626A2 (en) 2008-06-06 2009-12-10 Alembic Limited Anhydrous amorphous form of imatinib mesylate
PL215042B1 (pl) 2008-08-01 2013-10-31 Temapharm Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sposób wytwarzania imatinibu
WO2011039782A1 (en) 2009-09-29 2011-04-07 Ind-Swift Laboratories Limited Processes for preparing imatinib and pharmaceutically acceptable salts thereof
US20110306763A1 (en) 2009-12-10 2011-12-15 Shanghai Parling Pharmatech Co., Ltd. Process for the preparation of imatinib and salts thereof

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005077933A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Natco Pharma Limited Novel polymorphic form of imatinib mesylate and a process for its preparation
WO2006054314A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Natco Pharma Limited Polymorphic forms of imatinib mesylate
WO2007136510A2 (en) * 2006-04-27 2007-11-29 Sicor Inc. Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for their preparation as well as of amorphous imatinib mesylate and form alpha
EP1857454A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-21 Chemagis Ltd. Crystalline imatinib base and production process therefor
WO2008112722A2 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Imatinib mesylate
WO2008136010A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure imatinib base
WO2009151899A2 (en) * 2008-05-26 2009-12-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of imatinib mesylate
WO2010133976A2 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Actavis Group Ptc Ehf Substantially pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2582689A1 (en) 2013-04-24
EP2582689B1 (en) 2017-03-01
SI2582689T1 (sl) 2017-05-31
WO2011157450A1 (en) 2011-12-22
EA201291280A1 (ru) 2013-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024088B1 (ru) α-ФОРМА МЕЗИЛАТА ИМАТИНИБА, СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
JP7373491B2 (ja) 嚢胞性線維症を処置するための医薬組成物
AU2010215269B2 (en) Tosylate salt of a 5-pyrazolyl-2-pyridone derivative, useful in the treatment of COPD
EP1709053B1 (en) Stable salts of olanzapine
EP2459555B1 (en) Processes for crystallization of rivaroxaban
US8865722B2 (en) Wet formulations of aripiprazole
US20220267299A1 (en) New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2 (trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer
US11498922B2 (en) Pharmaceutical composition comprising N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl phenyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phenylacrylamide
TW201524507A (zh) 雜環化合物及其用途
EP2714676B1 (en) A process for the preparation of polymorphic form i of etoricoxib
TW202208345A (zh) 雙官能性化合物的製造方法、該雙官能性化合物的超純形式、及含彼之劑型
CN105338982A (zh) 固体药用组合物
KR20200010205A (ko) N-｛4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐｝-n′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 염의 결정성 고체 형태, 이들을 만들기 위한 제법, 그리고 이들의 이용 방법
CN105085387A (zh) 贝曲西班盐及其制备方法和用途
EP2914599B1 (en) Solid salt form of alpha-6-mpeg6-o-hydroxycodone as opioid agonists and uses thereof
JP2018515566A (ja) 医薬組成物
WO2020239759A1 (en) Amorphous enasidenib in a stabilized form
EP2945948B1 (en) Crystalline form ii of anagrelide hydrochloride monohydrate
JP2023553457A (ja) 非晶質固体分散体
IL301412A (en) A solid preparation containing a quinine derivative, its preparation and pharmaceutical preparations containing it

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM