PL215042B1

PL215042B1 - Sposób wytwarzania imatinibu

Info

Publication number: PL215042B1
Application number: PL385805A
Authority: PL
Inventors: Henryk Gruza; Sławomir Mirek; Artur Jeżewski; Artur Wrzosek
Original assignee: Temapharm Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia
Priority date: 2008-08-01
Filing date: 2008-08-01
Publication date: 2013-10-31
Also published as: PL385805A1; WO2010014022A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-N-{4-metylo-3-[4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo}benzamidu, o wzorze 1, znanego pod nazwą rodzajową (INN) imatinib.

Imatinib jest selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej, stosowanym przede wszystkim w leczeniu nowotworów, głównie przewlekłej białaczki szpikowej.

Imatinib został po raz pierwszy ujawniony w opisie patentowym EP 0 564 409. W tym samym dokumencie wskazano dwie metody wytwarzania imatinibu. Pierwsza droga syntezy, określona jako metoda (a), sprowadza się do reakcji związku oznaczonego w opisie wzorem III ze związkiem oznaczonym w opisie wzorem IV, przy czym w pierścieniu benzenowym co najmniej jeden atom węgla musi być podstawiony grupą nitrową albo niższą grupą alkoksylową podstawioną fluorem lub rozbudowaną grupą określoną w omawianym dokumencie wzorem (II). Pozostałe atomy węgla pierścienia mogą być podstawione chlorowcami. Grupy funkcyjne obu substratów wchodząc w reakcję tworzą sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny z dwoma atomami azotu. W drugiej metodzie ujawnionej w patencie EP 0 564 409, określonej jako metoda (b), jeden z substratów zawiera już pierścień heterocykliczny z dwoma atomami azotu, a podstawniki w pierścieniu benzenowym są inaczej zdefiniowane - konieczne jest, aby jeden z podstawników zawierał grupę aminową. I w tym przypadku co najmniej jeden z pozostałych atomów węgla pierścienia benzenowego może być podstawiony chlorowcem.

W opisie patentowym EP 0 564 409 przedstawiono syntezę imatinibu według metody (b). Zgodnie z tym przykładem w pierwszym etapie 2-metylo-5-nitroanilinę przekształca się w azotan 2-metylo-5-nitrofenyloguanidyny, który w drugim etapie kondensuje się z 3-dimetyloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-onem otrzymując w rezultacie N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminę. W wyniku katalitycznej redukcji grupy nitrowej do grupy aminowej w tym ostatnim związku uzyskuje się N-(5-amino-2-metylofenyl)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminę, którą z kolei acyluje się chlorkiem 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)benzoilu.

W sposobie otrzymywania imatinibu znanym z międzynarodowego zgłoszenia patentowego o numerze publikacji WO03066613 wykorzystuje się 3-bromo-4-metyloanilinę. 3-bromo-4-metyloanilinę poddaje się reakcji z 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)benzoesanem metylu, otrzymanym wcześniej w wyniku redukcyjnego alkilowania N-metylopiperazyny 4-formylobenoesanem metylu. W wyniku tej reakcji otrzymuje się N-(3-bromo-4-metylofenylo)-4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)benzamid, który następnie kondensuje się z 4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminą w celu uzyskania imatinibu.

Synteza znana ze zgłoszenia międzynarodowego nr WO2004/108699 wychodzi z 2-metylo-5-nitroaniliny, podobnie jak synteza według patentu EP 0 564 409. Otrzymaną z niej aminę zacylowano chlorkiem 4-(chlorometylo)benzoilu otrzymując 4-(chlorometylo)-N-{4-metylo-3-[(4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino]fenylo}benzamid, który, w wyniku reakcji kondensacji z N-metylopiperazyną, dał imatinib.

We wszystkich wyżej wymienionych metodach syntezy imatinibu wykorzystuje się reakcję grup funkcyjnych: aminowej i halogenowej. W przypadku, gdy substratem reakcji jest związek podstawiony grupą nitrową, na przykład 2-metylo-5-nitroanilina. konieczny jest wcześniejszy etap redukcji grupy nitrowej do grupy aminowej.

Jednak nie jest znana żadna metoda syntezy, w której jako związek wyjściowy zostałaby wykorzystana 2-metylo-5-halogenoanilina o wzorze 2.

Sposób wytwarzania imatinibu według wynalazku charakteryzuje się tym, że 2-metylo-5-halogenoanilinę o wzorze 2 przekształca się w sól 2-metylo-5-halogenofenyloguanidyny o wzorze 3, którą następnie kondensuje się z 3-dialkiloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-onem o wzorze 4 otrzymując N-(2-metylo-5-halogenofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminę o wzorze 5. W kolejnym etapie związek o wzorze 5 poddaje się reakcji z 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)benzamidem o wzorze 6 otrzymując w rezultacie imatinib. Imatinib można następnie przekształcić w sól addycyjną, korzystnie w mesylan w reakcji z kwasem metanosulfonowym.

Korzystnie jako sól 2-metylo-5-halogenofenyloguanidyny stosuje się azotan.

Korzystnie podstawnik alkilowy w 3-dialkiloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-onie o wzorze 4 stanowi grupa alifatyczna C1-C4 prosta lub rozgałęziona, grupa alifatycznoaromatyczna lub grupa aromatyczna.

PL 215 042 B1

Korzystnie jako 3-dialkiloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-on o wzorze 4 stosuje się 3-dimetyloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-on.

Korzystnie, w pierwszym etapie reakcji, 2-metylo-5-halogenoanilinę poddaje się reakcji z cyjanamidem, w rozpuszczalniku organicznym.

Korzystnie jako 2-metylo-5-halogenoanilinę stosuje się 2-metylo-5-bromoanilinę lub 2-metylo-5-jodoanilinę.

Korzystnie 2-metylo-5-halogenoanilinę stosuje się w postaci soli nieorganicznej, najkorzystniej w postaci chlorowodorku.

Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się alkohol, korzystnie alkohol C1-C4. najkorzystniej tert-butanol.

Korzystnie otrzymaną w pierwszym etapie 2-metylo-5-halogenofenyloguanidynę o wzorze 3 wydziela się na drodze ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie wybranym z grupy estrów, eterów, halogenków, węglowodorów aromatycznych, najkorzystniej eterem tertbutylowoetylowym lub toluenem.

Korzystnie kondensację azotanu 2-metylo-5-halogenofenyloguanidyny o wzorze 3 z 3-dialkiloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-onem o wzorze 4 przeprowadza się w warunkach zasadowych, w rozpuszczalniku organicznym.

Korzystnie kondensację przeprowadza się w obecności zasady, najkorzystniej wybranej z grupy: wodorowęglany metali, alkoholany metali, wodorotlenki metali, węglany metali najkorzystniej: wodorowęglan sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu.

Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się alkohole C1-C4, ketony, DMSO, DMF, węglowodory aromatyczne, najkorzystniej n-butanol.

Korzystnie reakcję N-(2-metylo-5-halogenofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminę o wzorze 5 z 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)benzamidem o wzorze 6 przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, z udziałem katalizatora miedziowego.

Korzystnie reakcję N-(2-metylo-5-halogenofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminę o wzorze 5 z 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)benzamidem o wzorze 6 przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, w obecności ligandu aminowego.

Korzystnie reakcję N-(2-metylo-5-halogenofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminy o wzorze 5 z 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)benzamidem o wzorze 6 przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, w obecności katalizatora miedziowego i ligandu aminowego.

Korzystnie produkt reakcji N-(2-metylo-5-halogenofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminę o wzorze 5 z 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)benzamidem o wzorze 6 wydziela się na drodze ekstrakcji w układzie rozpuszczalnik organiczny/woda, ewentualnie z dodatkiem środka kompleksującego miedź.

Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się DMF, DMSO, etery, węglowodory aromatyczne, acetonitryl, N-metyloimidazol, najkorzystniej dioksan.

Korzystnie jako katalizator aminowy stosuje się aminy I i Il-rzędowe, diaminy, zwłaszcza 1,2-diaminy, pochodne alifatyczne 1,2-diamin, najkorzystniej trans-N,N'-cykloheksylo-1,2-diaminę oraz N,N'-dimetyloetylenodiaminę.

Korzystnie jako katalizator miedziowy stosuje się halogenki miedzi, najkorzystniej jodek miedzi (I).

Korzystnie ekstrakcję prowadzi się w układzie chlorek metylenu/woda.

Korzystnie w celu usunięcia miedzi stosuje się związki kompleksujące miedź, najkorzystniej kwas wersenowy (EDTA) lub amoniak.

W porównaniu z reakcjami znanymi z EP 0 564 409 i z WO2004/108699 wykorzystanie 2-metylo-5-bromoaniliny w miejsce 2-metylo-5-nitroaniliny jako wyjściowego związku prowadzi do uzyskania związku o wzorze 5, w którym w miejscu grupy nitrowej jest podstawiony chlorowiec. Dzięki temu unika się etapu katalitycznej redukcji grupy nitrowej do grupy aminowej, która następnie reaguje z chlorowcem w celu wprowadzenia fragmentu zawierającego pierścień benzenowy i piperazynowy. Ponadto, w reakcji redukcji grupy nitrowej istnieje zawsze niebezpieczeństwo pozostania w środowisku reakcji niewielkich ilości związku wyjściowego zawierającego grupę nitrową i związku przejściowego z grupą nitrozową. Tymczasem związki posiadające grupę nitrozową mają charakter kancerogenny, a związki z grupą nitrową należą do mutagennych. Zgodnie z wytycznymi CHMP Guideline on the limits of genotoxic impurities (CPMP/SWP/5199/02, EMEA/CHMP/QWP/251344/2006) poziom obecności związków tego typu w produktach farmaceutycznych musi być niezwykle niski. Ponadto

PL 215 042 B1 produkt końcowy posiadający grupę aminową podatny jest na reakcje utleniania charakterystyczne dla wszystkich amin aromatycznych.

Z kolei w sposobie ujawnionym w zgłoszeniu patentowym WO 03/066613, w którym jako związek wyjściowy zastosowano 3-bromo-4-metyloanilinę, którą po przekształceniu w N-(3-bromo-4-metylo-fenylo)-4-(4-metylo-piperazyno-1-ylometylo)benzamid poddaje się reakcji z 4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminą, reakcja grupy aminowej i bromu służyła do połączenia części zawierającej pierścienie heterocykliczne z fragmentem zawierającym pierścienie benzenowe i pierścień piperazynowy. Tu nie występowała konieczność redukcji grupy nitrowej, ale w reakcji znanej ze stanu techniki podstawienie chlorowca pozwala na otrzymanie aminy II-rzędowej, wychodząc z aminy I-rzędowej. W sposobie według wynalazku synteza polega na otrzymaniu II-rzędowego amidu z amidu I-rzędowego. Pod względem chemicznym są to całkowicie odmienne reakcje, a skuteczne przeprowadzenie sposobu według wynalazku było możliwe dzięki zastosowaniu katalizatora miedziowego i aminowego ligandu. Metoda syntezy zaprezentowana w zgłoszeniu patentowym WO 03/066613 wymaga zastosowania wysoce drogich katalizatorów, otrzymany w ten sposób z wydajnością 72% produkt zawiera 10% izomerycznych zanieczyszczeń, które możliwe są do usunięcia na drodze chromatografii cieczowej z użyciem techniki odwróconych faz. Wymienione powyżej czynniki powodują znikomą przydatność prezentowanej w aplikacji patentowej metody do komercyjnego otrzymywania imatinibu.

Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach wykonania. Przykład syntezy według wynalazku przedstawiono na schemacie syntezy.

P r z y k ł a d 1

Otrzymywanie azotanu 2-metylo-5-bromofenyloguanidyny o wzorze 3

Otrzymywanie chlorowodorku 5-bromo-2-metyloaniliny

W reaktorze o pojemności 5 L umieszczono 5-bromo-2-metyloanilinę 812.3 g. (4.36 mol, 1.0 eq) i chlorek metylenu 3.7 kg. Do otrzymanego klarownego roztworu, po schłodzeniu do 10°C, dodano 190.7 g gazowego suchego chlorowodoru z butli w czasie 2.5 h. Otrzymaną zawiesinę mieszano ok. 30 minut, po czym otrzymany krystaliczny produkt odsączono na lejku. Osad na lejku przemyto dwiema porcjami po 200 g chlorku metylenu. Produkt suszono w temperaturze pokojowej przez 3 dni, otrzymując 976.4 g (100%) chlorowodorku 5-bromo-2-metyloaniliny o czystości HPLC 99.6%.

Otrzymywanie azotanu 5-bromo-2-metylofenyloguanidyny

W reaktorze o pojemności 500 mL umieszczono cyjanamid 10.2 g, (242.6 mmol. 1.2 eq). 44.6 g chlorowodorku 5-bromo-2-metyloaniliny (200 mmol, 1.0 eq). oraz 200 g tert-butanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do wrzenia (temperatura 85°C) i mieszano we wrzeniu przez 4 h. Do reaktora dodano 200 g toluenu i przeprowadzono destylację, usuwając tert-butanol ze środowiska reakcji. Oddestylowano 200 g destylatu, co spowodowało wzrost temperatury do 96°C. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do 25°C dodano 200 g TBME, a następnie 120 g 7% wodnego roztworu NaOH. Mieszaninę intensywnie mieszano przez 1 h. Po rozdzieleniu warstw do fazy organicznej pozostałej w reaktorze dodano 200 g wody i kontynuowano mieszanie przez 15 minut. Po usunięciu wody zawartość reaktora schłodzono do 12°Ć, a następnie dodano 16.0 g, 65% kwasu azotowego. Mieszaninę schłodzono do temperatury 7°C i po godzinie mieszania produkt odsączono i przemyto 80 g TBME. Produkt suszono w 60°C przez 12 h otrzymując 49.09 g azotanu 5-bromo-2-metylofenyloguanidyny (Wydajność 84%) o czystości HPLC 98.1%.

P r z y k ł a d 2

Otrzymywanie N-(5-bromo-2-metylofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminy o wzorze 5

Otrzymywanie N-(5-bromo-2-metylofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminy

W reaktorze o pojemności 1 L umieszcza się 52.5 g azotanu 5-bromo-2 metylofenyloguanidyny, (171.7 mmol, 1.0 eq), 30.2 g 3-dimetyloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-onu, (171.3 mmol, 1.0 mmol), 28.0 g wodorowęglanu sodu (333.3 mmol, 1.9 mmol) oraz 300 g n-butanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do wrzenia (temperatura 120°C) i mieszano we wrzeniu pod azotem przez 16 h. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 80°C i dodano 150 g eteru TBME. Gdy temperatura osiągnęła 60°C rozpoczęto chłodzenie do osiągnięcia temperatury -10°C, a następnie mieszano w tej temp. przez 2 h. Produkt odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt mieszano w reaktorze ze 180 g wody przez 30 minut. Produkt ponownie odsączono, a osad na lejku przemyto 80 g wody. Produkt suszono w temp. 60°C przez 15 h otrzymując 47.98 g (82.0%) (5-bromo--2-metylofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)-pirymidyn-2-yloaminy o czystości HPLC 99.0%.

P r z y k ł a d 3

Otrzymywanie Imatinibu

PL 215 042 B1

Otrzymywanie 4-(4-metylo-1-piperazynylo)metylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino])fenylo]benzamidu

W kolbie umieszczono 7.11 g (5-bromo-2-metylofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminy (20.8 mmol), 7.29 g 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)benzamidu (31.2 mmol), 5.74 g węglanu potasu (41.6 mmol), 177 mg N,N-dimetyloetylenodiaminy (2.0 mmol, 10% mol), 380 mg jodku miedzi (I) (2.0 mmol, 10% mol) oraz 50 g dioksanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do wrzenia (temperatura 85°C) w atmosferze azotu i mieszano we wrzeniu przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 30°C a następnie dodano 200 g metanolu. Zawartość reaktora przefiltrowano, a osad na lejku przemyto 50 g metanolu. Przesącz oraz przemywki połączono i zatężono na wyparce próżniowej w temperaturze 40°C i ciśnieniu p=20 mmHg.

W celu wydzielenia ewentualnych resztek produktu osad z lejka zawrócono do reaktora i dodano kolejno 200 g wody i 300 g chlorku metylenu. Otrzymany w ten sposób roztwór połączono z pierwszą porcją produktu uzyskaną po odparowaniu rozpuszczalników. Całość mieszano w reaktorze przez 30 minut, a następnie rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano 100 g chlorku metylenu. Fazy organiczne połączono a następnie przemyto kolejno 100 g wody, 100 g 1.2% wodnego roztworu EDTA, 100 g wody i finalnie suszono MgSO4. Po odfiltrowaniu środka suszącego przesącz odparowano na wyparce, a otrzymany w ten sposób osad suszono pod próżnią w temperaturze 40°C i ciśnieniu p=20 mmHg. Otrzymując 8.78 g 4-(4-metylo-1-piperazynylo)metylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino])fenylo]benzamidu (Wydajność 85.4%) o czystości HPLC 95%.

P r z y k ł a d 4

Otrzymywanie mesylanu imatinibu

Otrzymywanie formy α soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego 4-(4-metylo-1-piperazynylo)metylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino])fenylo]benzamidu

Zawiesinę 7.14 g 4-(4-metylo-1-piperazynylo)metylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino])fenylo]benzamidu (14.4 mmol) w 45 g etanolu ogrzewano do wrzenia, a następnie do tak otrzymanej mieszaniny wkroplono roztwór kwasu metanosulfonowego w 10 g etanolu, zawartość kolby mieszano we wrzeniu przez 15 minut a następnie przesączono na gorąco. Uzyskany przesącz zaszczepiono kryształami formy α, po czym rozpoczęto schładzanie. Po ochłodzeniu do temperatury 30°C obserwowano spontaniczną krystalizację produktu. Po 1.5 h mieszania w temperaturze pokojowej produkt przesączono i przemyto 5 g etanolu. Wydzielony produkt suszono w 60°C przez 13 h. Otrzymano 6.37 g (Wydajność 74.1%) formy α soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego 4-(4-metylo-1-piperazynylo)metylo)-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino])fenylo]benzamidu o czystości HPLC 98.8%.

Claims

1. Sposób wytwarzania imatinibu, znamienny tym, że 2-metylo-5-halogenoanilinę o wzorze 2 przekształca się w sól 2-metylo-5-halogenofenyloguanidyny o wzorze 3, którą następnie kondensuje się z 3-dialkiloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-onem o wzorze 4 otrzymując N-(2-metylo-5-halogenofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminę o wzorze 5, którą następnie poddaje się reakcji z 4-(4-metylopiperazyno-1-ylmetylo)benzamidem o wzorze 6, a otrzymany imatinib ewentualnie przekształca się w sól addycyjną.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól 2-metylo-5-halogenofenyloguanidyny stosuje się azotan.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że podstawnik alkilowy w 3-dialkiloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-onie o wzorze 4 stanowi grupa alifatyczna C1-C4 prosta lub rozgałęziona, grupa alifatycznoaromatyczna lub grupa aromatyczna.

4. Sposób według zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, że jako 3-dialkiloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-on o wzorze 4 stosuje się 3-dimetylomino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-on.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie reakcji, 2-metylo-5-halogenoanilinę poddaje się reakcji z cyjanamidem, w rozpuszczalniku organicznym.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako 2-metylo-5-halogenoanilinę stosuje się 2-metylo-5-bromoanilinę lub 2-metylo-5-jodoanilinę.

7. Sposób według zastrz. 1 albo 6, znamienny tym, że 2-metylo-5-halogenoanilinę stosuje się w postaci soli nieorganicznej.

PL 215 042 B1

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako sól nieorganiczną stosuje się chlorowodorek.

9. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się alkohol.

10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako alkohol stosuje się alkohol C1-C4.

11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako alkohol stosuje się tert-butanol.

12. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że otrzymaną w pierwszym etapie 2-metylo-5-halogenofenyloguanidynę o wzorze 3 wydziela się na drodze ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym.

13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się estry, etery, halogenki, węglowodory aromatyczne lub ich mieszaniny.

14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się eter tertbutylowometylowy lub toluen.

15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że 2-metylo-5-halogenofenyloguanidynę wydziela się w postaci azotanu.

16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kondensację azotanu 2-metylo-5-halogenofenyloguanidyny o wzorze 3 z 3-dialkiloamino-1-(pirydyn-3-ylo)prop-2-en-1-onem o wzorze 4 przeprowadza się w warunkach zasadowych, w rozpuszczalniku organicznym.

17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że kondensację przeprowadza się w obecności zasady wybranej z grupy: wodorowęglany metali, alkoholany metali, wodorotlenki metali, węglany metali.

18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się wodorowęglan sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu.

19. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się alkohole C1-C4, ketony, DMSO, DMF, węglowodory aromatyczne.

20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się n-butanol lub toluen.

21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję N-(2-metylo-5-halogenofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminy o wzorze 5 z 4-(4-metylopiperazyn-1-ylmetylo)benzamidem o wzorze 6 przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, z udziałem katalizatora miedziowego.

22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że produkt reakcji wydziela się na drodze ekstrakcji w układzie rozpuszczalnik organiczny/woda, z dodatkiem środka kompleksującego miedź.

23. Sposób według zastrz. 1 albo 21, znamienny tym, że reakcję N-(2-metylo-5-halogenofenylo)-4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloaminy o wzorze 5 z 4-(4-metylopiperazyn-1-ylmetylo)benzamidem o wzorze 6 przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, w obecności ligandu aminowego.

24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że produkt reakcji wydziela się na drodze ekstrakcji w układzie rozpuszczalnik organiczny/woda.

25. Sposób według zastrz. 21 albo 23, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się DMF, DMSO, etery, węglowodory aromatyczne, acetonitryl, N-metyloimidazol.

26. Sposób według zastrz. 21 albo 23 albo 25, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się dioksan.

27. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że jako ligand aminowy stosuje się aminy I i II-rzędowe, diaminy, zwłaszcza 1,2-diaminy, pochodne alifatyczne 1,2-diamin.

28. Sposób według zastrz. 23 albo 27, znamienny tym, że jako ligand aminowy stosuje się trans-N,N'-cykloheksylo-1,2-diaminę lub N,N'-dimetyloetylenodiaminę.

29. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że jako katalizator miedziowy stosuje się halogenki miedzi.

30. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że jako halogenek miedzi stosuje się jodek miedzi (I).

31. Sposób według zastrz. 22 albo 24, znamienny tym, że ekstrakcję prowadzi się w układzie chlorek metylenu/woda.

32. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że jako środek kompleksujący miedź stosuje się kwas wersenowy (EDTA) lub amoniak.

33. Zastosowanie 2-metylo-5-halogenoaniliny do syntezy imatinibu.