CN101048416A - 有机化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及N－苯甲酰基－星形孢菌素新的晶型II；包含相同晶型的组合物；其制备的方法；以及N－苯甲酰基－星形孢菌素晶型II在温血动物特别是人的诊断方法或治疗上的用途。本发明涉及无定形的N－苯甲酰基－星形孢菌素；包含相同无定形的组合物；其制备的方法；以及无定形N－苯甲酰基－星形孢菌素在温血动物特别是人的诊断方法或治疗上的用途。
Description
本发明涉及N-苯甲酰基-星形孢菌素新的晶型II、N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的制备方法、含有N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的组合物以及N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II在温血动物特别是人的诊断方法或治疗上的用途。
本发明涉及无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素，无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的制备方法、含有无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的组合物以及无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素在温血动物特别是人的诊断方法或治疗上的用途。
发明背景
药物N-苯甲酰基-星形孢菌素用作抗肿瘤剂。一般而言，N-苯甲酰基-星形孢菌素的制备在本领域是已知的。但是，我们也知道相同药物的不同晶型在药物的某些重要性质上可能有实质差异。因此，对于N-苯甲酰基-星形孢菌素的新的固体形式以及新的制备方法有着持续的需要。
发明概述
一方面，本发明提供了N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。优选地，N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II X-射线衍射图谱有如图1描述的2θ衍射角为8.7±0.2的衍射峰。
另一方面，本发明提供了含N-苯甲酰基-星形孢菌素的固体形式的组合物，其中有至少80％固体重量的N-苯甲酰基-星形孢菌素是如图1描述的有2θ衍射角为8.7±0.2衍射峰的晶型II。提供了不同实施方案及变体。
另一方面，本发明提供了包含N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II和可药用载体或稀释剂的药物组合物。优选地，药物组合物用于口服施用。
另一方面，本发明还涉及无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素，无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素和包含无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的组合物的制备方法。
另一方面，本发明提供了包括预防或治疗有效量的无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。本发明该方面的药物组合物可以制成制剂，例如用于口服施用。
另一方面，本发明提供了星形孢菌素的纯化方法。
另一方面，本发明提供了由星形孢菌素与苯甲酸酐反应的N-苯甲酰基-星形孢菌素的制备方法。本方法任选地进一步包含在反应溶液中加入晶种以制备N-苯甲酰基-星形孢菌素的无定形物或晶型II。
另一方面，本发明提供了涉及将含N-苯甲酰基-星形孢菌素的溶液喷雾干燥制备无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的方法。
还提供了包含预防或治疗有效量的由描述的方法制备的无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
另一方面，本发明提供了N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的制备方法，该方法包括：
(a)提供在质子溶剂或非质子溶剂中的N-苯甲酰基-星形孢菌素溶液；
(b)用N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II作为晶种，用醇溶剂接触反应混合物以形成沉淀；和
(c)分离沉淀物，其为N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。还提供了不同的实施方案和变体。
附图简述
图1显示了N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的X-射线粉末衍射图谱。
图2显示了N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的特征红外图谱。
图3显示了纯无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素的X-射线粉末衍射图谱。
图4显示了基本无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素的X-射线粉末衍射图谱。
发明详述
除非另有定义，本文使用的所有专业及科学术语与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的意义相同。尽管任何与本文描述的相似或等效的方法与材料可用于本发明的实践或试验中，但是本文描述优选的方法与材料。
为了本发明的目的，对以下术语定义如下：
结晶化合物，本文称之为“晶型II”并指的是以下的N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。可通过X-射线粉末衍射和/或红外光谱表现其特征。以下将进一步描述。
“可药用的”意指在制备药物组合物时可使用，通常是无毒的，且非生物不利的，包括可兽用的和/或人用的。
“反溶剂”是加入现有的物质的溶液后可降低该物质的溶解度的溶剂。
术语“组合物”包括，但不限于，粉末、溶液、混悬液、凝胶、软膏、乳浊液和/或其混合物。术语组合物是包含特定量的特定成分的产品，及任何直接或间接由特定量的特定成分组合而成的产品。“组合物”可能包含单一化合物或化合物的混合物。“化合物”是包含相同化学结构的分子的化学物质。
术语“药物组合物”是包含含有活性成分、构成载体的可药用的赋形剂的产物，以及可直接或间接源于任何两种或多种成分的组合、复合或聚集，或源于一种或多种成分的解离，或源于一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而得到的任何产物。因此，本发明的药物组合物包含由活性成分、附加的活性成分及可药用赋形剂混合而制成的任何组合物。
术语“赋形剂”意指药物产品中不是活性成分的成分，例如填充剂、稀释剂及载体。制备药物组合物可用的赋形剂优选通常是安全的、无毒的和既非生物的亦非不利的，且可兽用和可人药用。在说明书和权利要求中使用的“可药用赋形剂”这一术语包含一种和多于一种这类的赋形剂。
“治疗有效量”意指化合物的量，当用于治疗或预防疾病施用时充分实现该疾病的治疗或预防。“治疗有效量”将依化合物的不同、所治疗患者的疾病与严重程度以及年龄、体重等而改变。
当指化学反应时，本文的术语“处理”、“接触”及“反应”可变换地使用，指在适当条件下加入或混合两种或多种试剂以制备所指和/或所需的产物。应当理解生产所指的和/或所需产物的反应可能不一定能从最初加入的两种试剂组合直接得到，即可能有一种或多种在混合物中生成的中间体，其最终能导致所指和/或所需产物的形成。
术语“基本上没有”涉及本文所使用的组合物，意指组合物中不存在通过本领域技术人员已知的方法可检测到的物质形式。
术语“无定形”意指基本上没有结晶杂质，或包含实质量的结晶杂质的物质。包含实质量的作为杂质的结晶物质的无定形物质，在本文中称之为“基本上无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素”。如图4所描述，结晶杂质的存在使得不能得到基本上不含结晶物质的无定形的一种典型的好的晕圈形状形式的图谱。基本上没有结晶物质的无定形物质在本文是指“N-苯甲酰基-星形孢菌素的纯无定形”。图3描述了这种形式的X-射线衍射图谱，图谱的晕圈形状说明基本上没有晶体结构。特别是在结晶形式的特征区域无峰。
实施例进一步描述了获得“基本上无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素”和“纯无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素”的方法。
N-苯甲酰基-星形孢菌素的化学名：(9α，10β，11β，13α)-N-(2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13，-环氧-1h，9H-二吲哚[1，2，3-gh:3′，2′，1′-1m]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并diazonin-11-基)-N-甲基-苯甲酰胺)，化学结构式如下：
美国专利No.5,093,330(′330专利)，本文引用它的全文作为参考，要求了N-苯甲酰基-星形孢菌素的权利。本发明特别涉及一种优选的特别形式，其在下文中均指其如上所述的式I化合物的N-苯甲酰基-星形孢菌素衍生物的晶型II，以及N-苯甲酰基-星形孢菌素的无定形。
相同药物的不同的固体形式可能显示出不同的性质，包括与其用作药物相关的如溶出度和生物利用度这类的重要药物性质的功能特性可能有实质性的差异。同样，不同的多晶形可能有不同的制备性质，例如吸湿性、流动性等，其可影响它们作为活性药物用于商业化生产的适用性。
在Scintag INC X 1上使用Bragg-Brentano仲聚焦几何法测定X-射线粉末衍射图谱。将图1描绘的X-射线粉末衍射图谱总结在表1中。
表1.N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II晶体变化的粉末X-射线衍射峰
| 2θ(deg) | d间距() | 相对强度 |
| 3.46.07.88.79.29.710.110.4 | 26.114.811.310.19.69.18.88.5 | 中等中等中等强中等中等中等低 |
| 11.212.614.115.716.818.218.919.319.620.224.5 | 7.97.06.35.75.34.94.74.64.54.43.6 | 中等中等中等中等中等中等中等中等强强中等 |
应当记住基于使用的特定衍射仪、分析人员及样本制备技术，观察到的2θ角与间距值可能略有差异，相对峰强度可期有更多的差异。化合物的精确晶型的鉴别应当主要基于观察到的2θ角，相对峰强度的重要性略差一些。
本文报道的2θ角指定的每一个均存在一定的误差量。在优选的变体中，N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II规定的误差量，对每个峰指定为约±0.2。
N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II也可以其红外光谱作为特征。晶型II在红外(IR)光谱分析中显示了如图2所描绘的特征吸收图谱。IR光谱分析是用Bruker IFS-55测定的。N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II在红外光谱图中有可与其他多晶形区别开来的在约789、773、743、704、1066、1026、1458、1398、1383、1602、1577、1497、1627、1680、2934及3055cm-1处的特征吸收。本文报道的每个特征吸收都存在一些误差量。在1900-800cm-1范围特征吸收的规定误差量约为2cm-1。
一种或多种物理性质和/或光谱学性质可以是对N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶体形式或多晶型定性的基础。
本发明还提供了含固体N-苯甲酰基-星形孢菌素的组合物，组合物中的固体N-苯甲酰基-星形孢菌素总重的至少80％是晶型II。该组合物的优选形式是适于在制备药物产品时用作活性成分的固体N-苯甲酰基-星形孢菌素粉末。组合物中N-苯甲酰基-星形孢菌素的剩余部分，即N-苯甲酰基-星形孢菌素总重的20％或少于20％可以是，例如N-苯甲酰基-星形孢菌素的其他晶型。在一个特定的实施方案中，组合物中N-苯甲酰基-星形孢菌素含有相对于组合物中固体N-苯甲酰基-星形孢菌素的总重至少90％的N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II。在另一个特定的实施方案中，组合物中含有相对于组合物中固体N-苯甲酰基-星形孢菌素总重至少95％重量的晶型II。
另一方面，本发明也提供了纯化星形孢菌素的方法。同时本发明不限于任何特定理论，发明人发现的方法涉及：
(a)提供星形孢菌素在醇类溶剂中的混悬液；
(b)将混悬液用甲磺酸处理以得到溶液；
(c)进一步用三乙胺处理溶液；和
(d)分离产物。
该方法还包括用质子或非质子溶剂清洗产物。质子溶剂的非限制性实例是乙醇，非质子溶剂的非限制性实例是四氢呋喃(THF)。本发明也提供了方法：
(a)提供星形孢菌素粗品在质子或非质子溶剂中的溶液；
(b)在溶液中引入纯化的星形孢菌素作为晶种；
(c)将反应混合物用醇类溶剂处理以形成沉淀；和
(d)分离纯化的星形孢菌素产物。
在起始材料纯化后，材料可转化为N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II或无定形。材料可转化为N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II，该方法包括：
(a)将星形孢菌素的醇溶液例如乙醇溶液与苯甲酸酐反应；且
(b)向反应溶液中加入N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II作为晶种以制备产物；
(c)分离产物N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。
材料可转化为无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素，通过：
(a)将在例如乙醇或THF溶剂中的星形孢菌素溶液与苯甲酸酐反应；
(b)在反应中加入无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素作为晶种以制备产物；
(c)分离产物无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素。
产物可进一步用溶剂洗涤多次，以制备基本上无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素。
喷雾干燥技术也可用于制备纯无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素。
本发明也提供了含N-苯甲酰基-星形孢菌素基本上无定形的组合物。本发明也提供了含N-苯甲酰基-星形孢菌素纯无定形的组合物。
也提供了N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的制备方法。该方法涉及：
(a)提供N-苯甲酰基-星形孢菌素在质子或非质子溶剂中的溶液；
(b)溶液中加入N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II作为晶种；
(c)用醇溶剂处理混悬液以生成沉淀；和
(d)分离沉淀N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。
质子或非质子溶剂非限制性实例列于下表：
实例
苯甲醇
乙醇
二甲基亚砜(DMSO)
二甲基甲酰胺(DMF)
THF
乙酸
聚乙二醇(PEG 200)
从以上所列溶剂中得到的晶型II的X-射线粉末衍射图谱中的峰强度从中等到低，可显示由于晶格结构中存在不同的溶剂的一些差异。
在一个实施方案中，将N-苯甲酰基-星形孢菌素溶于苯甲醇，加入N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II的结晶作为晶种，加入乙醇作为反溶剂，得到N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。这一方法是可高度重现的，得到的结晶产品很好过滤。B6中的残留溶剂的含量为约4.3％wt/wt的苯甲醇和0.5-1％wt/wt的乙醇。方法图示如下：
选择性制备各晶型的以上条件不是结论性的。通常，例如，改变参数例如式(I)的化合物与溶剂和反溶剂的重量比是可能的。
也提供了含晶型II或无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素和可药用载体的药物组合物。除活性化合物以外，药物组合物包括一种或多种可药用载体，亦称作赋形剂，其通常无药物活性，但可有各种有用的性质，例如改善稳定性、无菌性、生物利用度和使药物组合物易于制成制剂等。这些载体是可药用的，意指当服用适量时它们对人或动物无害，且在给定的制剂中与其他成分相容。载体可以是固体、半固体或液体，可以与化合物原料药制成制剂，但最终以单位剂量制剂的形式存在，即含特定量的活性成分的物理上不连续的单位，例如片剂或胶囊。药物组合物除本发明的化合物以外可包括一种或多种活性药物化合物。
药物组合物可以是混悬液、溶液、酏剂、气雾剂或固体剂型等形式。
药物组合物可制成适于不同施用方式的各种制剂，施用方式包括但不限于吸入、口服、直肠、肠胃外(包括皮下、皮内、肌肉及静脉)、植入及透皮施用。对给定病例最适合的施用途径取决于个体病症的持续时间与需治疗的时程、需治疗病症的特性和严重程度，并使用特定的制剂。制剂可以是散装或单位剂量形式，并用该制剂的本领域人所共知的方法制备。
包含在单位剂量形式的活性成分的量取决于活性成分所存在的制剂类型。药物组合物通常包含约0.1％～99％重量的活性成分，对于口服施用优选约1％～50％的重量的活性成分，对于肠胃外施用优选约0.2％～20％重量的活性成分。
适于口服施用的制剂包括胶囊(硬和软)、囊形片剂、锭剂、糖浆剂、栓剂和片剂，每种制剂含预定量的活性化合物，可以是粉末或颗粒、水性或非水性液体中的溶液或混悬液，或水包油或油包水乳剂。这样的制剂可以通过任何适宜的药学方法制备，包括使活性化合物与适合的一种或多种载体联合的步骤。固体制剂的每单位剂量的活性成分的量可以如制备N-苯甲酰基-星形孢菌素的现有技术中所描述。
在另一方面，本发明也提供了使用本发明化合物和药物组合物的治疗方法。可以给个体施用在’330专利中公开的病症的治疗与预防使用的有效量的本发明化合物与组合物。个体可以是人或动物，优选地是人。本发明预期的动物包括任何可用本发明的化合物安全治疗的任何动物。更值得注意地，晶型II及无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素显示高的抗增殖及抗肿瘤活性，这是蛋白激酶C(PKC)抑制的结果，这是对癌症治疗极端有用的。此外，与同样可耐受的治疗方案相比，它们高度选择性的及有效的PKC抑制作用为患者得带来更好的临床效果，即延迟或抑制了疾病的发展。潜在的应用包括各种实体瘤，更具体的是乳腺癌、结肠癌、卵巢癌及白血病。另外，各种可受PKC活性影响的其他适应症可用这些组合物进行有效的治疗，包括多药抗药性(MDR)，它通常是当前采用的肿瘤化疗和炎性疾病的主要问题之一。
本发明特别涉及本文所公开的晶型II和无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素用于所说疾病之一的治疗，或用于制备治疗其的药理活性剂。
本发明还涉及患有所说疾病特别是肿瘤疾病的恒温动物的治疗方法，其中一定量的可有效对抗所涉及的疾病量的特别是抗增殖和特别是肿瘤抑制有效量的晶型II或无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素给予需要这类治疗的温血动物。此外，本发明还涉及晶型II或无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素用于上述的PKC的抑制的用途，或用于制备治疗人或动物体，特别是用于治疗各种实体瘤和更特别的例如乳腺癌、结肠癌、卵巢癌及白血病的治疗的药物组合物的用途。根据物种、年龄及个体状况，施用方式及待治疗的临床状况，约70kg体重的温血动物施用的有效剂量为例如日剂量约1-2500mg，优选1-1000mg，特别地5-500mg。
本发明还涉及包含有效量特别是对所说疾病之一的预防或治疗有效量的式(I)的晶型II或无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素连同可药用载体的药物制剂，可药物载体是适于局部使用；经肠的例如口服或直肠或肠道外施用的，其可以是无机的或有机的和固体或液体的。特别是包含活性物质连同稀释剂例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘油；和/或润滑剂例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐一般为硬脂酸镁或硬脂酸钙；和/或PEG的用于口服施用的片剂或明胶胶囊。片剂同样可含粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉(一般是玉米、小麦或水稻淀粉)、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；和如果需要的崩解剂如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐一般是海藻酸钠；和/或泡腾混合物，或吸附剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。本发明的药理活性化合物可进一步使用肠道外施用或输液的制剂形式。这种溶液优选地是等张水溶液或混悬液，这些可以是用前制备的，例如，含活性物质单独地或连同载体例如甘露醇的冻干制剂。药物物质可灭菌和/或可含有赋形剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂；增溶剂；调节渗透压的盐；和/或缓冲液。本药物制剂如果需要可进一步含有药理活性物质例如抗生素，以本质上已知的方式制备，例如，通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法，并包含约1-100％，特别地约1％-约20％的活性物质或物质。
本发明通过参照下面的详细描述了本发明的化合物和组合物的制备以及它们的应用的实施例来进一步加以定义。不脱离本发明的目的及关注点可实践的许多材料及方法上的改变，对本领域技术人员来说是显而易见的。下面实施例的目的不在于限制上文定义的或下文中要求权利的发明范围。
实施例
实施例1 用甲磺酸和三乙胺将星形孢菌素B1纯化为星形孢菌素B2
反应器中加入星形孢菌素B1与乙醇。加热混悬液至约70℃。将甲磺酸加至混悬液中，并将得到的溶液陈化。加入活性炭和Hyflo，将混合物陈化。过滤混悬液，过滤装置与滤饼用乙醇清洗多次。将澄清的滤过后溶液转移到另一个反应器中，并冷却至60℃。将用乙醇稀释了的三乙胺缓慢加至反应混合物中。之后，冷却混悬液至约20℃并陈化。过滤分离星形孢菌素B2。将产品用乙醇多次清洗。
实施例2 通过结晶将星形孢菌素B1粗品纯化为星形孢菌素B2
在反应器中加入星形孢菌素B1与苯甲醇。加热混悬液至约85℃并陈化。加入活性炭与Hyflo至溶液中，将混合物再次陈化。将混悬液在约90℃过滤。过滤装置与滤饼用苯甲醇多次清洗。将澄清的滤液转移至另一个反应器中并冷却至约70℃。溶液中加入混悬于乙醇中的星形孢菌素B2作为晶种。之后，向混悬液中加入乙醇，并将混悬液陈化，然后冷却至约0℃。混悬液在约0℃再次陈化至少2h。过滤分离星形孢菌素B2。产品用乙醇清洗多次。
实施例3 星形孢菌素B2的苄基化以制备基本上无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素
在反应器中加入星形孢菌素B2与苯甲酸酐、乙醇和水。将反应混合物加热至约70℃并陈化。过滤溶液，过滤装置和滤饼用乙醇多次清洗。将滤液转移至另一个反应器中，冷却至约60℃。将水缓慢加至溶液中。加无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素至溶液中作为晶种。将混悬液陈化，然后冷却至20℃再次陈化。通过过滤分离N-苯甲酰基-星形孢菌素。N-苯甲酰基-星形孢菌素的湿滤饼用无水乙醇清洗多次。将湿滤饼在滤过装置中再次混悬在乙醇中，在约25℃陈化，然后冷却至约0-5℃，再次陈化。处理步骤可多次重复。过滤分离N-苯甲酰基-星形孢菌素。将湿滤饼在真空烘箱中干燥，外部温度约40℃，真空度约10-20mbar，约24h，得到产品35-40g的干饼：27g的理论quell。收率：约82％的理论quell(相对于B1 100％)。
以上反应中使用的乙醇可以用THF替代。
实施例4 星形孢菌素B2的苄基化以制备N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型IIB4
反应器中加入星形孢菌素B2与苯甲酸酐、无水乙醇和水。将反应混合物加热至约70℃并陈化。在反应结束时，反应混合物中加入混悬于无水乙醇中的N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II作为晶种。在陈化后，将无水乙醇和水缓慢加入到混悬液中。混悬液再次陈化，然后冷却至约0℃，再过滤分离N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。N-苯甲酰基-星形孢菌素的湿饼用无水乙醇清洗多次，然后在真空烘箱中干燥，外部温度约60℃，真空度约5-30mbar，约16h，得到产品39.7g的干饼：27.2g的理论quell。收率：约91.5％的理论quell(相对于B1 100％)。
实施例5 用苯甲醇和乙醇制备N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II
反应器中加入N-苯甲酰基-星形孢菌素的粗品与苯甲醇。将反应混合物加热至约85℃，然后陈化。将溶液冷却至约70℃，然后加入混悬于乙醇中的N-苯甲酰基-星形孢菌素的纯化的晶型II B6作为晶种。之后，加入乙醇并陈化混悬液，冷却至约0℃，再过滤分离N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。湿饼用乙醇多次清洗并干燥。
实施例6 用乙酸与乙醇以制备N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II
反应器中加入N-苯甲酰基-星形孢菌素的粗品与乙酸。将反应混合物加热至约70℃，然后将溶液陈化。溶液中加入混悬于乙醇中的N-苯甲酰基-星形孢菌素的纯化的晶型II B6作为晶种。之后，加入乙醇至混悬液中，陈化混悬液，然后冷却至约20℃，过滤分离N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。湿饼用乙醇多次清洗并干燥。
实施例7 用PEG制备N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II晶体
反应器中加入N-苯甲酰基-星形孢菌素的粗品与PEG。将混合物加热至约90℃，然后将溶液陈化。将溶液冷却至约70℃，加入混悬于乙醇中的N-苯甲酰基-星形孢菌素的纯化的晶型II B6作为晶种。之后，将乙醇/水以1∶1的比例缓慢加入，然后在冷却至约20℃之前陈化混悬液，过滤分离N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。湿饼用乙醇多次清洗并干燥。
实施例8 用DMSO制备N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II
反应器中加入N-苯甲酰基-星形孢菌素与DMSO。将混合物加热至约70℃，然后将溶液陈化。溶液中加入混悬于乙醇中的N-苯甲酰基-星形孢菌素的纯化的晶型II B6作为晶种。之后，将乙醇加至混悬液中，于70℃陈化混悬液，然后冷却至约20℃，再次陈化混悬液，过滤分离N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。产物用乙醇多次清洗并干燥。
实施例9 用DMF制备N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II
反应器中加入N-苯甲酰基-星形孢菌素与DMF。将混合物加热至约70℃，陈化，然后在溶液中加入混悬于乙醇中的N-苯甲酰基-星形孢菌素的纯化的晶型II B8作为晶种。之后，将乙醇加至混悬液中，于约70℃陈化混悬液，然后冷却至约20℃，再次陈化混悬液，过滤分离N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。产物用乙醇多次清洗并干燥。
实施例10 用THF制备N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II
反应器中加入无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素与THF。将混合物加热至约65℃，陈化，然后溶液中加入混悬于THF中的N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II B6作为晶种。将混悬液陈化，然后冷却至约20℃，并再次陈化，过滤分离N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。产物用THF多次清洗并干燥。
实施例11 用乙醇制备N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II
反应器中加入无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素和乙醇。将混合物加热至约70℃，陈化，然后溶液中加入混悬于乙醇中的N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II B6作为晶种。将混悬液陈化，冷却至约20℃，并再次陈化，过滤分离N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。产物用乙醇多次清洗并干燥。
实施例12 用喷雾干燥试验获得无定形的PKC412
将PKC412(晶型II)10g溶于约160g的二氯甲烷中制备喷干用溶液。将喷干用溶液雾化成小滴，通过加热的氮气将小滴在干燥室中挥发掉有机溶剂，以形成无定形的PKC412。入口温度设定为60℃，出口温度设定40℃。喷干后的残留溶剂含量约为1％w/w。在真空中将PKC412进一步干燥，得到无溶剂的材料。
实施例13 用喷雾干燥试验获得无定形的PKC412
将PKC412(晶型II)7g溶于约400g的THF中制备喷干用溶液。将喷干用溶液雾化成小滴，通过加热的氮气将小滴在干燥室中挥发掉有机溶剂，以形成无定形的PKC412。入口温度设定为110-120℃，出口温度设定为70-80℃。喷干后的残留溶剂含量约为3％w/w。将PKC412进一步真空干燥，得到无溶剂的材料。
实施例14 用喷雾干燥试验获得无定形的PKC412
将PKC412(晶型II)7g溶于约350g的乙醇/乙酸70∶30w/w中制备喷干用溶液。将喷干用溶液雾化成小滴，通过加热的氮气将小滴在干燥室中挥发掉有机溶剂，以形成无定形的PKC412。入口温度设定为215℃，出口温度设定120℃。喷干后的残留溶剂含量在0.5％以下。不需要进一步的常规干燥。
实施例15 含N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II的片剂
含标题中的活性物质100mg的片剂通常照下面的组成制备：
| 组成 | 用量(mg) |
| 活性成分结晶乳糖AvicelPVPPXLAerosil硬脂酸镁 | 100240802025 |
| 总计 | 447 |
制备：将活性成分与载体材料混合，并在压片机(Korsch EKO，冲直径10mm)上压片。
Avicel是微晶纤维素(FMC，Philadelphia，美国)。
PVPPXL是交联聚乙烯吡咯烷酮(BASF，德国)。
Aerosil是二氧化硅(Degussa，德国)。
实施例16 含N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II的胶囊
含标题中的化合物100mg作为活性物质的胶囊通常照下面的组成制备：
| 组成 | 用量(mg) |
| 活性成分AvicelPVPPXLAerosil硬脂酸镁 | 1002001521.5 |
| 总计 | 318.5 |
将以上成分混匀，将混好的混合物填充至1号硬明胶胶囊中，制成胶囊。
Claims (39)
1.化合物，其为N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。
2.根据权利要求1的化合物，其在X-射线衍射图谱的8.7±0.2度2θ衍射角显示衍射峰。
3.根据权利要求1的化合物，其具有以2θ角表示的包括选自3.4、6.0、7.8、8.7、9.2、9.7、10.1、10.4、11.2、12.6、14.1、15.7、16.8、18.2、18.9、19.3、19.6、20.2和24.5±0.2度的五个或更多个衍射峰的X-射线衍射图谱。
4.根据权利要求1的化合物，其具有与图1所示基本相同的X-射线衍射图谱。
5.根据权利要求1的化合物，其在95％相对湿度和25℃保持干燥。
6.根据权利要求1的化合物，其红外吸收图谱在约789、773、743、704、1066、1026、1458、1398、1383、1602、1577、1497、1627、1680、2934和3055cm-1±2cm-1处有吸收带。
7.包含固体N-苯甲酰基-星形孢菌素的组合物，其中至少80％重量的所述固体N-苯甲酰基-星形孢菌素为晶型II。
8.根据权利要求7的组合物，其中至少90％重量的所述固体N-苯甲酰基-星形孢菌素为晶型II。
9.根据权利要求7的组合物，其中至少95％重量的所述固体N-苯甲酰基-星形孢菌素为晶型II。
10.药物组合物，其包含：
(a)权利要求1的化合物；和
(b)可药用载体或稀释剂。
11.根据权利要求10的药物组合物，还包含一种或多种可药用的赋形剂。
12.根据权利要求10的药物组合物，其为适合于口服施用的剂型。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中所述的剂型选自片剂、胶囊或溶液剂。
14.根据权利要求1至8中任何一项的N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II用于制备治疗肿瘤疾病的药理活性剂的用途。
15.纯化星形孢菌素的方法，该方法包括：
(a)提供星形孢菌素在醇类溶剂中的混悬液；
(b)将混悬液用甲磺酸处理；
(c)进一步用三乙胺处理溶液；和
(d)分离产物。
16.根据权利要求15的方法，还包括用醇类溶剂洗涤被分离的产物。
17.根据权利要求15或16的方法，其中的醇类溶剂是乙醇。
18.纯化星形孢菌素的方法，该方法包括：
(a)提供星形孢菌素在第一溶剂中的溶液；
(b)用在第二溶剂中的纯化的星形孢菌素在溶液中引入晶种；和
(c)分离产物。
19.根据权利要求18的方法，其中的第一溶剂选自苯甲醇、DMF、DMSO、乙酸或PEG。
20.根据权利要求18的方法，其中的第二溶剂选自乙醇、THF或乙醇在水中的溶液。
21.制备N-苯甲酰基-星形孢菌素的方法，该方法包括：
(a)将星形孢菌素与苯甲酸酐反应以形成溶液；
(b)用无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素在溶液中引入晶种；和
(c)分离产物。
22.化合物，其为通过权利要求21的方法制备的无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素。
23.制备N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II的方法，该方法包括：
(a)提供N-苯甲酰基-星形孢菌素在溶剂中的溶液；
(b)用第二溶剂接触该溶液以形成沉淀；和
(c)分离沉淀。
24.权利要求23的方法，其中该溶剂选自苯甲醇、DMF、DMSO、乙酸或PEG。
25.根据权利要求23的方法，其中的第二溶剂选自乙醇、THF或乙醇在水中的溶液。
26.权利要求23的方法，还包括干燥分离的沉淀。
27.化合物，其为通过权利要求23的方法制备的N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。
28.N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II的制备方法，该方法包括：
(a)将星形孢菌素与苯甲酸酐反应以形成溶液；
(b)用N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II在溶液中引入晶种；
(c)加入第二溶剂；和
(d)分离产物。
29.根据权利要求28的方法，其中的第二溶剂选自乙醇或乙醇在水中的溶液。
30.化合物，其为通过权利要求28的方法制备的N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。
31.权利要求21、23或28的方法，还包括将产物喷雾干燥。
32.化合物，其为无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素。
33.根据权利要求32的化合物，其具有与图3所示基本相同的X-射线衍射图谱。
34.根据权利要求32的化合物，其具有与图4所示基本相同的X-射线衍射图谱。
35.药物组合物，其包含：
(a)权利要求32的化合物；和
(b)可药用载体或稀释剂。
36.根据权利要求35的药物组合物，还包含一种或多种可药用的赋形剂。
37.根据权利要求35的药物组合物，其为适合于口服施用的剂型。
38.根据权利要求32的药物组合物，其中的剂型选自片剂、胶囊或溶液剂。
39.根据权利要求32至38中任何一项的无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素用于制备治疗肿瘤疾病的药理活性剂的用途。
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