CN1554343A - 用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合症的化合物 - Google Patents
用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合症的化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1554343A CN1554343A CNA2004100476387A CN200410047638A CN1554343A CN 1554343 A CN1554343 A CN 1554343A CN A2004100476387 A CNA2004100476387 A CN A2004100476387A CN 200410047638 A CN200410047638 A CN 200410047638A CN 1554343 A CN1554343 A CN 1554343A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- imidazo
- dihydro
- methylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 81
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- -1 heterocyclic amine compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- QJOMEJDBLGGZNA-MRVPVSSYSA-N (5r)-5-(methylamino)-5,6-dihydro-4h-imidazo[4,5,1-ij]quinoline-2(1h)-thione Chemical compound C([C@H](C1)NC)C2=CC=CC3=C2N1C(=S)N3 QJOMEJDBLGGZNA-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- RKZSNTNMEFVBDT-MRVPVSSYSA-N sumanirole Chemical compound C([C@H](C1)NC)C2=CC=CC3=C2N1C(=O)N3 RKZSNTNMEFVBDT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- 125000006546 (C4-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- KKDQOEBUGGUTJV-ORHWHDKWSA-N (5r)-5-(methylamino)-5,6-dihydro-4h-imidazo[4,5,1-ij]quinoline-2(1h)-thione maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@H](C1)NC)C2=CC=CC3=C2N1C(=S)N3 KKDQOEBUGGUTJV-ORHWHDKWSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 14
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-SECBINFHSA-N (2R)-2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C([C@@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- LEMGVHZVBREXAD-PFEQFJNWSA-N (3s)-3-(3-methylsulfonylphenyl)-1-propylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC)CCC[C@H]1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 LEMGVHZVBREXAD-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 3
- BKVJGVWAZXFZOM-UHFFFAOYSA-N 227025-33-4 Chemical compound C1=2C3=CC=CC=2C=CCN1C(=O)N3CC1=CC=CC=C1 BKVJGVWAZXFZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- OQDFPMZVYUBELC-WZGZYPNHSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(3s)-3-(3-methylsulfonylphenyl)-1-propylpiperidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1N(CCC)CCC[C@H]1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 OQDFPMZVYUBELC-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- BKWXADRVJQEKGR-HZPDHXFCSA-N 269731-84-2 Chemical compound C([C@@H](O)[C@@H]1NC)N(C2=O)C3=C1C=CC=C3N2CC1=CC=CC=C1 BKWXADRVJQEKGR-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N n-[(e,2z)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N/O)/CNC(=O)C1=CC=CN=C1 KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N osmium dioxide Inorganic materials O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GTSVNRNOMOFNEY-PFEQFJNWSA-N (3s)-3-(3-methylsulfonylphenyl)-1-propylpiperidine;hydrobromide Chemical compound Br.C1N(CCC)CCC[C@H]1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 GTSVNRNOMOFNEY-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKYOMMQNJPNYKA-UHFFFAOYSA-N C1CCN2C(=O)N(NC)C3=CC=CC1=C32 Chemical compound C1CCN2C(=O)N(NC)C3=CC=CC1=C32 IKYOMMQNJPNYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030858 Myofascial Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000036649 mental concentration Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- GZVBVBMMNFIXGE-CQSZACIVSA-N osu-6162 Chemical compound C1N(CCC)CCC[C@H]1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 GZVBVBMMNFIXGE-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- VOJRMYBBPKNLLI-ORHWHDKWSA-N sumanirole maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@H](C1)NC)C2=CC=CC3=C2N1C(=O)N3 VOJRMYBBPKNLLI-ORHWHDKWSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N tert-butyl n-[(2s)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-quinolin-3-ylpropyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(F)=CC=C1F IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了杂环胺类化合物用于制备治疗纤维肌痛综合症和慢性疲劳综合症的药物的用途。
Description
本发明是2001年4月17日递交的申请号为01806849.9、发明名称为“用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合症的化合物”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及杂环胺类化合物用于制备治疗纤维肌痛综合症和慢性疲劳综合症的药物的用途。
背景技术
慢性疲劳综合症(CFS)，也被称作慢性疲劳免疫障碍综合症，年轻都市专业人员(yuppie)流行病；疲劳-慢性，和慢性疲劳和免疫机能障碍综合症，在临床上被定义为具有深度疲惫或疲劳特征的病症。另外，患有CFS的病人通常具有多种非特异性症状，包括虚弱、肌肉疼痛、嗜睡、不适、发热、喉咙痛、淋巴结触痛、记忆力衰退和/或精神集中力下降、失眠和抑郁。目前还不清楚CFS的准确诱因，并且尽管通常进行多种试验来排除病症的其它可能性诱因，但还没有确诊CFS的特异性试验。
纤维肌痛综合症(FMS)，也被称作纤维肌痛、纤维肌炎、纤维组炎或肌筋膜痛综合症，是一种特征在于纤维组织、肌肉、腱和其它结缔组织中出现的广布的疼痛的风湿性病症、疲劳、头痛、缺乏恢复性睡眠和麻木。因此FMS与CFS具有许多共同的临床特征。与CFS类似，也没有FMS的特异性诊断试验。
许多种药物通常被用来治疗CFS和FMS。比较普遍的药物包括安眠药、免疫抑制剂、其它多种处方药和一系列非处方药。其它处方药物包括阿片样拮抗剂、钠潴留剂/β阻断剂、钙通道阻断剂/组胺阻断剂、抗抑制剂、变态反应药物和急性焦虑药物。然而，还没有已知的永久性消除CFS或FMS症状的药物。另外，目前使用的许多药物产生从轻微的副作用如倦睡、头昏和噁心到严重的副作用如瘾癖和肝脏损伤。
因此，亟需一种比较有效的治疗慢性疲劳综合症和纤维肌痛的方法。下面，本发明公开了几种可被制成用于治疗这些病症的制剂的化合物。
发明内容
公开了一种杂环胺类化合物用来制备治疗纤维肌痛综合症或慢性疲劳综合症的药物的用途，以及使用方法，所述化合物是式(A)化合物，
式(A)
或其一种药用盐，其中，
R1、R2和R3各自独立地是氢、C1-6烷基、C3-5链烯基、C3-5炔基、C3-7环烷基、C4-10环烷基或被苯基取代的C1-6烷基，或者R1和R2共同形成可含有另外的杂原子和/或不饱和键的C3-7环胺；
X是氢、C1-6烷基、卤原子、羟基、烷氧基、氰基、酰胺基、羧基或烷氧羰基；
A是CH、CH2、CH-卤、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、SO2或N；
B是CH2、CH、CH-卤、C＝O、N、NH或N-CH3或O；
n是0或1，和
D是CH、CH2、CH-卤、C＝O、O、N、NH或N-CH3。
优选的式(A)化合物包括(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮(未转换CAS命名)和(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮，及其药用盐。
还公开了一种被取代的苯基氮杂环链烷烃类化合物用来制备治疗纤维肌痛综合症或慢性疲劳综合症的药物的用途，以及使用方法，所述化合物是式(B)化合物，
式(B)
或其一种药用盐，其中，
n是0-3；
R1和R2各自独立地是H(条件是同时只有一个是H)、-OH(条件是R4不是氢)、CN、CH2CN、2-或4-CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH＝CF2、(CH2)2CF3、乙链烯基、2-丙链烯基、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR4、COOR4、CON(R4)2、SOxCH3(其中，x是0-2)、SOxCF3、O(CH2)xCF3、SO2N(R4)2、CH＝NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、C1-8烷基、C3-8环烷基、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2、卤原子、2，3或4位置上的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、N-吡咯啉基、三唑基、四唑基或吡啶基；
R3是氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5(其中m是1-8)、CH2SCH3或与所述氮原子以及与其相邻的一个碳原子键连形成环状结构的C4-C8烷基(包括该碳原子和氮原子)；
R4独立地是氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、其中m是1-8的-(CH2)m-R5；
R5是苯基、苯基(被CN、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基取代)、2-苯硫基、3-苯硫基、-NR6CONR6R7或-CONR6R7；
R6和R7各自独立地是氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基；和
其条件是当R1是2-CN或4-CN，R2是H，R3是n-Pr以及n是1或3，那么这种化合物是一种纯的对映体。
优选的式(B)化合物包括(3S)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶氢氯化物、(3S)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶氢溴化物和(3S)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶(2E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
还公开了卡麦角林类化合物用于制备一种治疗纤维肌痛综合症和慢性疲劳综合症的药物的用途，其中优选的这类化合物是卡麦角林。
本发明的详细描述
本发明涉及纤维肌痛(FMS)和慢性疲劳综合症(CFS)的治疗，而且特别涉及三大类具有多巴胺受体活性的化合物用于治疗FMS和CFS病症的用途。以两种方式描述有效化合物，对于完全可行和公开的几组化合物进行一般的描述，而对于化合物的结构和命名分别进行详细的描述。
本发明用于治疗CFS和FMS的一类化合物是那些在美国专利US5273975和US5436240中一般性或具体公开的化合物或其药用盐。这些化合物被通称为杂环胺类化合物并且其结构由式(A)表示，
式(A)
其中，
R1、R2和R3各自独立地是氢、C1-6烷基、C3-5链烯基、C3-5炔基、C3-7环烷基、C4-10环烷基或被苯基取代的C1-6烷基，或者R1和R2共同形成一种可含有另外的杂原子和/或不饱和键的C3-7环胺；
X是氢、C1-6烷基、卤原子、羟基、烷氧基、氰基、酰胺基、羧基或烷氧羰基；
A是CH、CH2、CH-卤、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、SO2或N；
B是CH2、CH、CH-卤、C＝O、N、NH或N-CH3或O；
n是0或1，和
D是CH、CH2、CH-卤、C＝O、O、N、NH或N-CH3。
所述化合物的制备方法和药物制剂被记载在美国专利US5273975和US5436240以及国际专利申请WO00/40226中。上述美国专利US5273975和US5436240以及国际专利申请WO00/40226所公开的全部内容被引入本文作为参考。
本发明中特别优选的式(A)化合物是式(Aa)化合物，
式(Aa)
或其药用盐。命名为式(Aa)化合物的化合物是(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮(未转换CAS命名)或(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮(通过ACD/命名软件产生)。
优选的是(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮以药用盐的形式存在。合适的药用盐包括无机和有机酸的盐；例子包括但不限于下列酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、甲磺酸、其中n1是0至4的CH3-(CH2)n1-COOH、其中n1如上所述的HOOC-(CH2)n1-COOH、HOOC-CH＝CH-COOH和φ-COOH。其它可接受的盐参见国际药学杂志(Int.J.Pharm.)，33，201-217(1986)。一种特别优选的(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮是马来酸盐。即(Z)-2-丁烯二酸盐，其为(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。所述(Z)-2-丁烯二酸盐以下式(Ab)表示。
式(Ab)
以上所示的通式杂环胺类化合物中的另一组化合物是被选定的杂环胺化合物，最优选的是(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮，一种下式(Ac)的化合物，在本文也被称作式(VIII)化合物，
式(Ac)或(VIII)
或其药用盐。
美国专利US5273975一般性地公开和要求了(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的保护，但没有给出实施例或没有具体提到该化合物。(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)优选地由相应的不含硫类似物(5R)(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮(VII)制得。制备(5R)(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-(2H)-酮(VII)的优选方法被记载在制剂1和实施例1-6以及图A中。将(5R)(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-(2H)-酮(VII)转化为(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)的优选方法被记载在实施例8中。
优选的是(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮(IX)以药用盐的形式存在。药用盐包括无机和有机酸的盐；优选的药用盐包括下列酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、甲磺酸、其中n1是0至4的CH3-(CH2)n1-COOH、其中n1如上所述的HOOC-(CH2)n1-COOH、HOOC-CH＝CH-COOH和φ-COOH。其它可接受的盐参见国际药学杂志(Int.J.Pharm.)，33，201-217(1986)。更优选的是(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮以马来酸盐的形式存在，其为(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮马来酸盐。所述马来酸盐以下式(Ad)或式(IX)来表示。
式(Ad)或(IX)
常规的药学制剂可以被用于杂环胺类化合物，例如，主要由一种惰性载体和一种有效剂量的活性物质组成。合适的剂型包括但不局限于普通片剂或包衣片剂、胶囊、锭剂、粉剂、溶液、悬液、乳剂、糖浆、栓剂、透皮贴剂等。优选的剂型是片剂。
一种杂环胺类化合物的口服有效用药剂量范围从约0.30至约50.0mg/剂量/人。FMS和CFS病症较轻的患者预计需要的药量较少，而病症较重的患者预计需要的药量较多。在对用于控制本文所述的中枢神经系统、运动以及相关的心理和生理疾病的生物学活性药物进行处方开药的过程中，有经验的医师应当很容易地确定出特定患者的用药剂量。通常所述药物每日用药一次或两次；对于某些患者，次数还可以更少。
用于本发明的另一类化合物是那些被记载在美国专利US5594024和US5462947中的化合物或其药用盐，所述两个专利被本文所引用。这些化合物被通称为被取代的苯氮杂环链烷烃类化合物而且结构由式(B)所示，
式(B)
其中
n是0-3；
R1和R2各自独立地是H(条件是同时只有一个是H)、-OH(条件是R4不是氢)、CN、CH2CN、2-或4-CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH＝CF2、(CH2)2CF3、乙链烯基、2-丙链烯基、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR4、COOR4、CON(R4)2、SOxCH3(其中，x是0-2)、SOxCF3、O(CH2)xCF3、SO2N(R4)2、CH＝NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、C1-8烷基、C3-8环烷基、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2、卤原子、2，3或4位置上的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、N-吡咯啉基、三唑基、四唑基或吡啶基；
R3是氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、-(CH2)m-R5(其中m是1-8)、CH2SCH3或与所述氮原子以及一个与其相邻碳原子键连形成环状结构的C4-C8烷基(包括该碳原子和氮原子)；
R4独立地是氢、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁氟丁基、-(CH2)m-R5，其中m是1-8；
R5是苯基、苯基(被CN、CF3、CH2CF3、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基取代)、2-苯硫基、3-苯硫基、-NR6CONR6R7或-CONR6R7；
R6和R7各自独立地是氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C4-C9环烷基-甲基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基；
其条件是当R1是2-CN或4-CN，R2是H，R3是n-Pr以及n是1或3，那么这种化合物是一种纯的对映体。
用于本发明的还有式(B)化合物的药用盐，这些盐被记载在美国专利US5462947和US5594024中，这两个专利被本文引用作为参考。无机和有机酸都可以被用来制备药用盐；举例性质的酸包括硫酸、硝酸、磷酸、盐酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、乙二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、环己基氨基磺酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。这些盐可以通过本技术领域中的已知方法来制备。
本发明的一种特别合适的式(B)化合物是(3S)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶盐酸盐(未转换CAS命名)或OSU6162或(3S)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶盐酸盐(由ACD/命名软件产生)，并由下式(Ba)表示。
式(Ba)
本发明的另一种特别合适的式(B)化合物是(3S)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶氢溴化物(非未转换CAS命名)或(3S)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶氢溴化物(由ACD/命名软件产生)，并由下式(Bb)表示。
式(Bb)
本发明的另一种特别合适的式(B)化合物是(3S)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶(2E)-2-丁烯二酸(1∶1)(未转换CAS命名)或(S)-OSU6162，并由下式(Bc)表示。
式(Bc)
这些化合物的制备方法和制剂以及药物已被记载在美国专利US5594024和US5462947中，该两项专利被本文引用作为参考。
常规的药学制剂可以用于被取代的苯基氮杂环链烷烃类化合物，例如，主要由一种惰性药物载体和一种有效剂量的活性物质组成；例如，普通片剂或包衣片剂、胶囊、锭剂、粉剂、溶液、悬液、乳剂、糖浆、栓剂、透皮贴剂等。优选的剂型是片剂。
被取代的苯基氮杂环链烷烃类化合物的口服有效用药剂量范围从约10至约1000mg/剂量/人，每日一次或两次。在对用于控制本文所述的中枢神经系统、运动以及本文所述的相关心理和生理疾病的生物学活性药物进行处方开药的过程中，有经验的医师应当很容易地确定出特定患者的用药剂量和用药次数。通常所述药物每日用药一次或两次；对于某些患者，次数还可以更少。
用于本发明的另一类化合物是那些被一般性地或具体地记载在美国专利US4526892中的化合物或其药用盐，所述专利全部公开内容被本文所引用作为参考。这些化合物被通称为卡麦角林类化合物。此类化合物中的优选化合物是卡麦角林本身，或其药用盐。卡麦角林的化学命名为1-((6-烯丙基麦角林-8β-基)-羰基)-1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙脲，而且卡麦角林的结构由式(C)所示。
式(C)
卡麦角林是DOSTINEX或CABASER片剂中的活性成分的通称，并由Pharmacia & Upjohn公司在美国、欧洲和拉丁美进行销售，用于治疗血催乳激素过高病和帕金森氏病。美国专利US4526892公开和要求保护了卡麦角林的合成方法和用途，该专利被本文引用作为参考。
常规的药学制剂可以用于卡麦角林，例如，主要由惰性载体和有效剂量的活性物质组成；例如，普通片剂或包衣片剂、胶囊、锭剂、粉剂、溶液、悬液、乳剂、糖浆、栓剂等。优选的剂型是片剂。
Pharmacia & Upjohn公司提供了描述CABASER、其药学动力学、临床研究、适应征和用途、禁忌征和警告以及帕金森氏病患者的包装盒插件。该包装盒插件以及它的说明书被本文引用作为参考。
卡麦角林的口服有效用药剂量范围从约0.01至约10.0mg/剂量/人，优选地从约0.25至约10.0mg/剂量/人，更优选地从约1至约6mg/剂量/人，甚至更优选地从约1至约2mg/剂量/人。在上述剂量范围内，卡麦角林通常每日服用一次或两次；然而，对于某些病人来说，服用次数可以减少到一星期三次，一星期两次或一星期一次。对一名特定的患者来说，剂量大小和服用次数的调配可以由处置医生来容易地进行调整。
和卡麦角林用药剂量有关的疗效和副作用似乎主要与个体敏感性有关。某些情况下针对适当的患者，可以得到一个最佳剂量，例如，最初以0.5至1mg/患者/天的剂量给患者施用低剂量的卡麦角林，然后在一个星期内将剂量调高到2、4、8或10mg/患者/天。病症较轻的患者预计需要较少的药量。例如，某些情况下，0.05、0.1或甚至0.25mg/人的剂量可能是合适的。病症较重的患者和已接受了多巴胺能药物治疗的患者预计需要较大的药量。精确的剂量可以由处置医生容易地进行确定，同时需要考虑以下因素如病情的进展状况、患者的体重和年龄、其它药物如L-多巴或左旋多巴是否用药以及用药程度和医生在确定给患者施用CNS药物的剂量之前通常考虑的其它因素。
定义及惯例
下面的定义和解释针对包括说明书和权利要求书在内的全部申请文件中使用的术语。
定义
所有温度是摄氏温度。
TLC是指薄层层析。
HPLC是指高效液相色谱。
生理盐水是指饱和的氯化钠水溶液。
层析(柱层析和急骤层析)是指以(载体，洗脱液)的形式进行的化合物的纯化/分离。应当理解为收集适当的馏分并进行浓缩从而得到所需要的化合物。
IR是指红外光谱学。
CMR是指C-13磁共振光谱，化学位移以偏移TMS的ppm(δ)低磁场来表示。
NMR是指核(质子)磁共振光谱，化学位移以偏移四甲基硅烷的ppm(δ)低磁场来表示。
-φ是指苯基(C6H5)。
[α]D 25是指25℃下利用钠D光线(589A)测得的平面偏振光的旋转角度(比旋光)。
MS是指以m/e、m/z或质量/电荷单位表示的质谱分析。[M+H+]是指正母离子加上一个氢原子。EI是指电子碰撞。CI是指化学电离。FAB是指快速原子轰击。
药用(药物可接受的)是指从药学/毒理学角度考虑可被患者接受的以及从与组合物、制剂、稳定性、患者的接受程度和生物可利用率有关的物理/化学角度考虑可被制药化学家接受的那些特性和/或物质。
如果采用溶剂偶，所用溶剂的比例以体积/体积(v/v)来表示。如果涉及固体在溶剂中的溶解度，固体与溶剂的比例为重量/体积(wt/v)。
具体实施方式
无需进一步的描述，确信本技术领域的技术人员能够根据上述内容最大程度地实施本发明。以下实施例详细地描述了如何制备各种化合物和/或实施本发明的各种方法并且这些实施例仅仅是说明性质的而对上述以任何方式公开的内容无论如何都没有限制作用。本技术领域的技术人员轻易地就能够识别出所述方法中的反应物以及反应条件和技术方面的适当差异。
制剂1
(R)-萘普生氯
将(R)-萘普生(Can.J.Chem.，72(1)，142-5(1994)，260g)，氯化甲烷(3.33kg)和DMF(8.2ml)加到反应器中。将草酰氯(191.8g)缓慢地加入到该混合物中。加入了草酰氯后，在5至10℃下搅拌所述浆液，然后缓慢加热到20-25℃。浓缩得到的混合物以便除去氯化甲烷，将支链辛烷加到该浓缩物中后再一次浓缩该混合物。在浓缩物中加入更多的支链辛烷并将该混合物冷却到0℃，然后通过搅拌进行结晶。将该结晶浆液进行过滤，用辛烷冲洗结晶滤饼并在20-25℃下进行干燥从而获得标题化合物。
将第一批得到的滤液浓缩，加入支链辛烷，冷却混合物，搅拌得到第2批标题化合物。过滤浆液，用支链辛烷冲洗结晶滤饼，于20-25℃下干燥。
实施例1
1-苯甲基-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(II)
将4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(I，杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.)，19，837-49(1982)1.0g，5.8mmol)与DMF(10ml)的混合物冷却到0℃，然后在反应温度保持在0℃的情况下用叔丁醇钾与THF(1.98M，3.2ml，6.3mmol)的混合物进行处理。在0℃下将得到的混合物搅拌10分钟。然后在保持反应温度的条件下加入苄基溴(0.73ml，6.1mmol)，用甲基叔丁基醚(MTBE)从水中提取出来，然后用水冲洗数次。在减压条件下浓缩MTBE相。将所述浓缩物冷却到0℃，过滤并用0℃的MTBE冲洗两次。50℃和减压的条件下同时吹入氮气干燥产物从而得到标题化合物，CMR(CDCl3，100MHz)153.78，136.44，128.69，127.67，127.60，126.73，125.86，122.90，122.78，121.28，116.92，116.17，108.36，44.95和42.37δ.
实施例2
将(5R，6R)-1-苄基-5-溴-6-羟基-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(III)1-苄基-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(II，实施例1，240g)，乙腈(1.086kg)，水(227ml)和氟硼酸(48.5％，13.4g)混合并冷却到0至5℃。将Dibromantin(163.5g)与乙腈进行匀浆后加到所述反应混合物中。所述反应在0至5℃下进行大约3小时。反应完成后，在反应釜温度低于10℃的条件下，用约45分钟的时间加入甲基叔丁基醚。将该浆液冷却到10至15℃，搅拌1小时，然后过滤。采用预冷的甲基叔丁基醚冲洗所述产物，利用40℃的氮气进行干燥从而得到所述的标题化合物CMR(CDCl3)156.0，137.8，130.5，129.6，129.3，129.1，126.6，123.6，122.5，119.6，110.4，69.9，49.6，47.7，46.9和43.8δ.
实施例3
(5S，6S)-1-苄基-5-溴-2-氧-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVA)和(5R，6R)-1-苄基-5-溴-2-氧-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVB)将(5R，6R)-1-苄基-5-溴-6-羟基-5，6二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(III，实施例2，143g)，二氯甲烷(3.136g)，N-甲基吗啉(100.2g)和4-二甲基氨基吡啶(497g)加到反应器中并将该混合物冷却到0至5℃。用约1小时的时间将溶解在二氯甲烷(694ml)中的(R)萘普生氯(制剂1，118.5g)加到反应器中并在0至5℃下搅拌该混合物从而完成反应。如果需要，补加萘普生氯从而完成反应。将用水稀释的碳酸钾加到该混合物中。用二氯甲烷萃取含水相并用水冲洗合并的二氯甲烷相。通过真空蒸馏浓缩经过冲洗的混合物并用乙酸乙酯进行溶剂交换。将浓缩物冷却到-10℃并进行搅拌。过滤结晶浆液并用预冷的甲基叔丁基醚冲洗得到的结晶滤饼，然后在50℃下进行干燥从而得到固体形式的标题化合物，(5S，6S)-1-苄基-5-溴-2-氧-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVA)，CMR(CDCl3)δ173.2，157.8，153.4，136.1，134.6，133.7，129.2，128.8，127.8，127.8，127.6，127.2，125.9，125.9，125.6，121.5，121.4，119.1，113.2，109.0，105，105.6，69.2，55.3，45.4，45.2，42.5，41.7和18.3.
不需要的异构体，(5R，6R)-1-苄基-5-溴-2-氧-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVB)存在于滤液中并且可以通过本技术领域的技术人员已知的方法来进行回收，(5R，6R)-1-苄基-5-羟基-6(甲基氨基)-5，6二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮，
CMR(CDCl3)δ173.2，157.9，153.4，136.1，135.0，133.8，129.2，128.9，128.8，127.8，127.6，127.4，125.8，125.8，125.7，121.6，121.5，119.3，113.1，109.1，105.7，68.7，55.3，45.3，45.2，42.2，41.3和18.1.
实施例4
(5R，6R)-1-苄基-5-羟基-6(甲基氨基)-5，6-二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V)将(5S，6S)-1-苄基-5-溴-2-氧-1，2，5，6-四氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVA，实施例3，110g)在乙腈(1,297g)中进行匀浆。加入含水甲胺(40wt％，327g)后，在30℃下进行约12小时的反应。反应结束后，将该混合物浓缩并加入乙酸乙酯。加入稀释盐酸来制备所述标体化合物的水溶性盐。由于副产物(R-萘普生甲酰胺杂质)不溶于水，所以保留在乙酸乙酯相中。为了更好地分离(萘普生乙酰胺)杂质以及使得所需产物的损失最小，进一步进行萃取和冲洗。然后将氢氧化钠溶液加到水相中从而使得所述标题化合物的盐酸盐转为游离碱。所述游离碱在水中的溶解度较小从而被萃取到乙酸乙酯中。浓缩产物混合物并将溶剂换成乙酸乙酯从而除去水份。通过加入支链辛烷和冷却所述混合物来进行结晶。将得到的浆液进行过滤、冲洗并在50℃下进行干燥从而得到所述的标题化合物，CMR(CDCl3)δ153.7，136.3，128.7，127.8，127.7，125.7，121.3，119.9，118.6，107.5，66.2，60.1，45.1，42.6和34.0.
实施例5
(7aS，8aR)-4-苄基-8-甲基-7，7a，8，8a-四氢氮杂环丙烯并(azireno)[2，3-c]-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5(4H)-酮(VI)为了避免丁基锂与水发生反应，通过蒸馏对(5R，6R)-1-苄基-5-羟基-6(甲基氨基)-5，6二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V，实施例4，70g)和THF(1,389g)进行浓缩以便除去水份。将所述混合物冷却到约-10℃并加入丁基锂从而制得起始物的锂盐同时在放热反应中形成(正)丁烷副产物。缓慢加入苯磺酰氯从而在放热反应中制得苯磺酸酯。将所述反应混合物加热到20-25℃来完成反应。加入碳酸钾水溶液以便除去苯磺酸并且搅拌混合物以便结晶。加入水以便完成结晶，搅拌浆液，冷却并过滤。用水冲洗结晶滤饼后再用支链辛烷进行冲洗并在40至50℃下进行干燥从而得到所述的标题化合物，CMR(CDCl3)δ154.1，136.3，128.6，127.9，127.6，124.3，120.7，119.7，107.4，46.7，44.9，40.7，38.1和37.6.
实施例6
(5R)-(甲基氨基)-5，6二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)
在-33℃下用锂处理(7aS，8aR)-4-苄基-8-甲基-7，7a，8，8a-四氢氮杂环丙烯并[2，3-c]-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5(4H)-酮(VI，实施例5，40g)，正-戊醇(42.4g)和无水氨(1,200g)的混合物。加完锂后，所述反应混合物由黄色浆液变成深蓝色混合物。将该深蓝色混合物搅拌30-60分钟，然后加水冷却。将冷却水从冷凝器中除去并使氨蒸发。将剩余物溶解在甲醇中。然后将该混合物浓缩干燥从而得到所述的标题化合物，该化合物不需要分离就被直接用于下一步的操作。
实施例7
(5R)-5-(甲基氨基)-5，6二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII)
将溶于吡啶(300mL)中的(5R)-(甲基氨基)-5，6二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII，实施例6，15.0g，73.8mmol)和十硫化四磷(36.1g，81.2mmol)的混合物在氮气条件下于125℃的油浴中进行加热。将所述反应物搅拌5小时。将所述混合物冷却到20-25℃并在减压条件下除去吡啶。加入氢氧化钠(2.2N，200ml)以确保发生剧烈反应。另外再加入氢氧化钠(1N)直到形成溶液。所述溶液用氯化钠饱和并用二氯甲烷(2.5L，按份)进行提取。所述有机相被吸附在二氧化硅(40g)上并通过柱层析(二氧化硅，225g；甲醇/二氯甲烷，3.5-5.0/96.5-95)进行纯化。合并适当的馏份并进行浓缩。将所述物质从甲醇/乙酸乙酯/己烷再结晶出来从而得到所述的标题化合物，mp＝210-213℃；IR(偏移)2940，2907，2884，1483，1458，1391，1366，1354，1254，1239，1229，895，762，734和630cm-1；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12，7.03，7.00，4.30，3.96，3.30-3.50，3.15，2.88和2.57；MS(EI)m/z219(M+)，190，189，187，186，164，163，155，145；HRMS(FAB)计算值C11H13N3S(MH+)＝220.0908，实测值＝220.0904.
实施例8
(5R)-5-(甲基氨基)-5，6二氢-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮酯(thionealeate)(IX)
将溶于微量甲醇(～1mL)中的马来酸(0.317g，2.36mmol)溶液加到(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-硫酮(VIII，实施例7，0.493g，2.25mmol)与二氯甲烷的混合物中。通过过滤收集生成的固体物质从而得到所述的标题化合物；mp＝195-196℃；[α]25D＝-60℃(c0.93，甲醇)；IR(偏移)3140，3112，3060，2969，1627，1619，1568，1481，1455，1398，1389，1361，1220，868和747cm-1；NMR(300MHz，CD3OD)δ7.20-7.30，7.10-7.20，6.26，4.49，4.31，4.05-4.20，3.28和2.83；CMR(100MHz，DMSO-d6+CD3OD)δ170.4，169.4，136.6，131.1，130.9，125.1，122.1，116.2，109.6，53.9，43.1，31.9和27.2；MS(ESI)m/z＝220.1(MH+).
流程图A
流程图A-续
流程图A-续
Claims (13)
1.杂环胺类化合物用于制备治疗纤维肌痛综合症和慢性疲劳综合症的药物的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述杂环胺类化合物是下式式(A)化合物或其可药用盐，
式(A)
其中：
R1、R2和R3各自独立地是氢、C1-6烷基、C3-5链烯基、C3-5炔基、C3-7环烷基、C4-10环烷基或被苯基取代的C1-6烷基，或者R1和R2共同形成可含有另外的杂原子和/或不饱和键的C3-7环胺；
X是氢、C1-6烷基、卤原子、羟基、烷氧基、氰基、酰胺基、羧基或烷氧羰基；
A是CH、CH2、CH-卤、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、SO2或N；
B是CH2、CH、CH-卤、C＝O、N、NH或N-CH3或O；
n是0或1，而
D是CH、CH2、CH-卤、C＝O、O、N、NH或N-CH3。
3.权利要求2所述化合物的用途，其中在所述的式(A)中，D是N或NH，以及n是0。
4.权利要求2所述化合物的用途，其中在所述的式(A)中，A是CH、CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C-SCH3、C＝NH、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3或C-NHCN。
5.权利要求2所述化合物的用途，其中在所述的式(A)中，A是CH或C＝O。
6.权利要求2所述化合物的用途，其中所述的式(A)化合物是一种式(Aa)化合物：
式(Aa)。
7.权利要求2所述化合物的用途，其中所述的式(A)化合物是(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮(未转换CAS命名)或(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮(通过ACD/命名软件产生)。
8.权利要求2所述化合物的用途，其中所述的式(A)化合物是一种式(Ab)化合物：
式(Ab)。
9.权利要求2所述化合物的用途，其中所述的式(A)化合物是(R)-5，6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮9(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
10.权利要求2所述化合物的用途，其中所述的式(A)化合物是一种式(Ac)或式(VIII)化合物：
式(Ac)或(VIII)。
11.权利要求2所述化合物的用途，其中所述的式(A)化合物是(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮。
12.权利要求2所述化合物的用途，其中所述的式(A)化合物是一种式(Ad)或式(IX)化合物：
式(Ad)或(IX)。
13.权利要求2所述化合物的用途，其中所述的式(A)化合物是(5R)-5-(甲基氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮马来酸盐。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19895900P | 2000-04-21 | 2000-04-21 | |
| US60/198,959 | 2000-04-21 | ||
| US20056900P | 2000-04-28 | 2000-04-28 | |
| US60/200,569 | 2000-04-28 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN01806849A Division CN1450898A (zh) | 2000-04-21 | 2001-04-17 | 用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合症的化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1554343A true CN1554343A (zh) | 2004-12-15 |
Family
ID=26894316
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2004100476387A Pending CN1554343A (zh) | 2000-04-21 | 2001-04-17 | 用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合症的化合物 |
| CNA2004100476391A Pending CN1554341A (zh) | 2000-04-21 | 2001-04-17 | 用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合症的化合物 |
| CN01806849A Pending CN1450898A (zh) | 2000-04-21 | 2001-04-17 | 用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合症的化合物 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2004100476391A Pending CN1554341A (zh) | 2000-04-21 | 2001-04-17 | 用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合症的化合物 |
| CN01806849A Pending CN1450898A (zh) | 2000-04-21 | 2001-04-17 | 用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合症的化合物 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6448258B2 (zh) |
| EP (1) | EP1274430B1 (zh) |
| JP (1) | JP2004502650A (zh) |
| KR (1) | KR20040007215A (zh) |
| CN (3) | CN1554343A (zh) |
| AR (3) | AR028355A1 (zh) |
| AT (1) | ATE312608T1 (zh) |
| AU (2) | AU5311401A (zh) |
| BR (1) | BR0110210A (zh) |
| CA (1) | CA2405565A1 (zh) |
| DE (1) | DE60115872T2 (zh) |
| DK (1) | DK1274430T3 (zh) |
| ES (1) | ES2253370T3 (zh) |
| NZ (3) | NZ531172A (zh) |
| PE (1) | PE20011212A1 (zh) |
| WO (1) | WO2001081343A2 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101934071A (zh) * | 2009-06-30 | 2011-01-05 | 基立福有限公司 | α-1-抗胰蛋白酶在制备用于治疗慢性疲劳综合症的药物中的用途 |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
| JP2004502651A (ja) * | 2000-04-21 | 2004-01-29 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 線維筋痛症および慢性疲労症候群の治療 |
| AR033520A1 (es) * | 2000-04-27 | 2003-12-26 | Upjohn Co | (5r)-(metilamino) -5,6-dihidro-4h-imidazo[4,5,1-ij] quinolin-2(1h)-tiona |
| EP1363634A2 (en) * | 2000-08-16 | 2003-11-26 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Compounds for the treatment of addictive disorders |
| AR031152A1 (es) * | 2000-10-31 | 2003-09-10 | Upjohn Co | Tratamientos nuevos para el sindrome de piernas inquietas |
| MXPA05003513A (es) * | 2002-10-04 | 2005-06-03 | Pharmacia Corp | Composiciones farmaceuticas para tratamiento de enfermedad de parkinson. |
| EP1545521A2 (en) * | 2002-10-04 | 2005-06-29 | Pharmacia Corporation | Compositions and methods for treating sexual dysfunction |
| EP1904483A1 (en) | 2005-07-13 | 2008-04-02 | F. Hoffmann-Roche AG | Benzimidazole derivatives as 5-ht6,5-ht24 |
| TWI392670B (zh) * | 2006-06-22 | 2013-04-11 | Ucb Pharma Gmbh | 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途 |
| WO2012039660A1 (en) * | 2010-09-20 | 2012-03-29 | A. Carlsson Research Ab | Phenylpiperidine compounds for the treatment of neurological and psychiatric disorders |
| SG10201707487VA (en) | 2013-03-15 | 2017-10-30 | Incyte Corp | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| WO2015006193A1 (en) | 2013-07-08 | 2015-01-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| US9315501B2 (en) | 2013-11-26 | 2016-04-19 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
| WO2015081203A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| WO2015095492A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| SG11201608843TA (en) | 2014-04-23 | 2016-11-29 | Incyte Corp | 1H-PYRROLO[2,3-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AND PYRAZOLO[3,4-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AS INHIBITORS OF BET PROTEINS |
| DE102014008742A1 (de) * | 2014-06-12 | 2015-12-17 | Daimler Ag | Separator für einen elektrochemischen Speicher, Verfahren zur Herstellung eines Elektrodenmaterials sowie elektrochemischer Energiespeicher |
| WO2016044130A1 (en) | 2014-09-15 | 2016-03-24 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles for use as bet protein inhibitors |
| CA2982898C (en) | 2015-05-13 | 2023-08-29 | A. Carlsson Research Ab | Combination of dopamine stabilizing agent and an anti-depressive agent to treat a disorder characterized by debilitating fatigue |
| US20170121347A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Incyte Corporation | Amorphous solid form of a bet protein inhibitor |
| IL263824B2 (en) | 2016-06-20 | 2023-10-01 | Incyte Corp | Crystals in solid form in the presence of an inhibitor |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526892A (en) * | 1981-03-03 | 1985-07-02 | Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. | Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas |
| JP2955358B2 (ja) * | 1989-06-09 | 1999-10-04 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 中枢神経系活性を有する複素環系アミン |
| US5273975A (en) | 1989-06-09 | 1993-12-28 | The Upjohn Company | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
| CA2105666C (en) * | 1991-04-17 | 2006-02-14 | Kjell Anders Ivan Svensson | New centrally acting substituted phenylazacycloalkanes |
| ATE159943T1 (de) | 1993-07-27 | 1997-11-15 | Upjohn Co | Heterozyclische amine mit zns-wirksamkeit |
| JPH1053525A (ja) * | 1996-06-06 | 1998-02-24 | Bitakain Seiyaku Kk | 疼痛治療剤 |
| US6455564B1 (en) | 1999-01-06 | 2002-09-24 | Pharmacia & Upjohn Company | Method of treating sexual disturbances |
| WO2000054773A1 (en) * | 1999-03-12 | 2000-09-21 | Nitromed, Inc. | Dopamine agonists in combination with nitric oxide donors, compositions and methods of use |
| PT1632234E (pt) | 1999-07-01 | 2007-07-09 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | (s,s)-reboxetina para o tratamento da síndrome de fadiga crónica |
| DE19938823A1 (de) | 1999-08-19 | 2001-02-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Medikamentöse Behandlung des Restless Leg Syndroms |
| WO2001015677A2 (en) * | 1999-08-31 | 2001-03-08 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of 5-ht1b/1d agonists to treat otic pain |
-
2001
- 2001-04-17 CN CNA2004100476387A patent/CN1554343A/zh active Pending
- 2001-04-17 ES ES01926590T patent/ES2253370T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 NZ NZ531172A patent/NZ531172A/en unknown
- 2001-04-17 EP EP01926590A patent/EP1274430B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AT AT01926590T patent/ATE312608T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 DK DK01926590T patent/DK1274430T3/da active
- 2001-04-17 AU AU5311401A patent/AU5311401A/xx active Pending
- 2001-04-17 WO PCT/US2001/010807 patent/WO2001081343A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 NZ NZ522112A patent/NZ522112A/en unknown
- 2001-04-17 KR KR1020027014072A patent/KR20040007215A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 BR BR0110210-9A patent/BR0110210A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 CA CA002405565A patent/CA2405565A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-17 CN CNA2004100476391A patent/CN1554341A/zh active Pending
- 2001-04-17 CN CN01806849A patent/CN1450898A/zh active Pending
- 2001-04-17 US US09/836,660 patent/US6448258B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 AU AU2001253114A patent/AU2001253114B2/en not_active Ceased
- 2001-04-17 DE DE60115872T patent/DE60115872T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 NZ NZ531171A patent/NZ531171A/en unknown
- 2001-04-17 JP JP2001578433A patent/JP2004502650A/ja active Pending
- 2001-04-19 PE PE2001000357A patent/PE20011212A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-04-20 AR ARP010101861A patent/AR028355A1/es unknown
-
2002
- 2002-05-30 US US10/159,913 patent/US6555548B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-07 US US10/383,467 patent/US20030191149A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-10 AR ARP030101258A patent/AR039632A2/es unknown
- 2003-04-10 AR ARP030101259A patent/AR039633A2/es unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101934071A (zh) * | 2009-06-30 | 2011-01-05 | 基立福有限公司 | α-1-抗胰蛋白酶在制备用于治疗慢性疲劳综合症的药物中的用途 |
| CN101934071B (zh) * | 2009-06-30 | 2012-11-28 | 基立福有限公司 | α-1-抗胰蛋白酶在制备用于治疗慢性疲劳综合症的药物中的用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030191149A1 (en) | 2003-10-09 |
| ATE312608T1 (de) | 2005-12-15 |
| CA2405565A1 (en) | 2001-11-01 |
| CN1554341A (zh) | 2004-12-15 |
| BR0110210A (pt) | 2003-01-28 |
| DE60115872D1 (de) | 2006-01-19 |
| DE60115872T2 (de) | 2006-07-13 |
| PE20011212A1 (es) | 2001-11-21 |
| DK1274430T3 (da) | 2006-02-13 |
| ES2253370T3 (es) | 2006-06-01 |
| US6555548B2 (en) | 2003-04-29 |
| EP1274430A2 (en) | 2003-01-15 |
| AU5311401A (en) | 2001-11-07 |
| AR028355A1 (es) | 2003-05-07 |
| AR039632A2 (es) | 2005-03-02 |
| JP2004502650A (ja) | 2004-01-29 |
| US20020143010A1 (en) | 2002-10-03 |
| NZ531172A (en) | 2005-07-29 |
| NZ522112A (en) | 2004-10-29 |
| AU2001253114B2 (en) | 2005-08-25 |
| WO2001081343A3 (en) | 2002-02-28 |
| NZ531171A (en) | 2005-03-24 |
| KR20040007215A (ko) | 2004-01-24 |
| WO2001081343A2 (en) | 2001-11-01 |
| US20020004510A1 (en) | 2002-01-10 |
| CN1450898A (zh) | 2003-10-22 |
| US6448258B2 (en) | 2002-09-10 |
| EP1274430B1 (en) | 2005-12-14 |
| AR039633A2 (es) | 2005-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1554343A (zh) | 用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合症的化合物 | |
| US6602868B2 (en) | Treatments for restless legs syndrome | |
| CN1095841C (zh) | 化合物 | |
| AU2001253114A1 (en) | Compounds for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome | |
| ES2929526T3 (es) | Sal cristalina de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para su uso en trastornos asociados al receptor S1P1 | |
| ZA200300525B (en) | Piperazine derivatives. | |
| CN1678305A (zh) | 卡维地洛磷酸盐和/或其溶剂合物和/或相应组合物和/或治疗方法 | |
| CN1332628A (zh) | 治疗性功能障碍的方法 | |
| EA031116B1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| US20220073516A1 (en) | Crystalline spirocyclic compound, a dosage form containing, a method for using in treatment of disease, and a method for recrystallizing | |
| KR20170137738A (ko) | 부프레노르핀의 아세테이트 염 및 부프레노르핀의 제조방법 | |
| CN100335480C (zh) | 咪唑并吡啶衍生物、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物 | |
| CA3146130A1 (en) | Formulations of rbp4 inhibitors and methods of use | |
| CN85107614A (zh) | 4-烷氧基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物的制造方法 | |
| WO2022033548A1 (zh) | 免疫调节化合物及其抗肿瘤应用 | |
| TW201630902A (zh) | 化合物、組合物及方法 | |
| JP2024524312A (ja) | アリールシクロヘキシルアミン誘導体及び精神障害の処置におけるそれらの使用 | |
| CN1655787A (zh) | 治疗慢性疼痛的三单胺再摄取抑制剂 | |
| CN1728998A (zh) | 杂环胺类化合物作为神经保护剂的用途 | |
| CN101048416A (zh) | 有机化合物 | |
| CN118724879A (zh) | 一种氘代稠环化合物及其制备方法与用途 | |
| ZA200208273B (en) | Compounds for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. | |
| CN1036764A (zh) | 吲哚衍生物及其制备方法和含有这些化合物的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1068781 Country of ref document: HK |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1068781 Country of ref document: HK |