CN101934071A - α-1-抗胰蛋白酶在制备用于治疗慢性疲劳综合症的药物中的用途 - Google Patents

α-1-抗胰蛋白酶在制备用于治疗慢性疲劳综合症的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及使用α-1-抗胰蛋白酶制备用于治疗慢性疲劳综合症的有效药物。此外，本发明涉及使用血浆或其它治疗形式，其α-1-抗胰蛋白酶含量足以获得1天与31天之间的频率下的每千克体重6mg或以上α-1-抗胰蛋白酶的剂量。

Description

α-1-抗胰蛋白酶在制备用于治疗慢性疲劳综合症的药物中的用途
技术领域
本发明涉及α-1-抗胰蛋白酶在制备用于治疗慢性疲劳综合症的有效药物中的用途。
背景技术
慢性疲劳综合症(CFS)是一种复杂的病症，根据国际Fukuda标准(FukudaK等人，The chronic fatigue syndrome：a comprehensive approach to itsdefinition and study，Ann Intern Med.1994；121：953-959)在亚特兰大疾病控制中心(Atlanta Center for Disease Control，CDC)的指导下定义。根据这些标准，CFS的诊断是基于满足两个主要标准且同时存在最少四个次要标准。
主要标准
1.持久的身体和心理疲劳，持续至少6个月，或新的或确定的发作的间歇性性状，其不是由近期的劳累引起，无法通过休息获得缓解，且在运动时变得严重，并且引起患者日常活动的先前水平的实质性降低，最终无法由患者克服。
2.排除可能潜在引起慢性疲劳的其它病症，例如内分泌失调、传染病、肿瘤病症和/或精神障碍。
次要标准
必须同时存在下列次要标准中的四种或以上，在疲劳出现后都持续六个月或以上：
-注意力或短期记忆力衰退
-吞咽痛
-引起疼痛的颈部或腋窝腺病
-肌痛
-无发炎体征的多关节痛
-最近发作或具有不同于以往的特征的头痛
-睡眠不能恢复体力
-劳动后的不适持续24小时以上。
可能会与CFS混淆的病症为纤维肌痛(FM)，其是具有以下特征的综合症：症状为慢性全身性肌肉骨骼疼痛，但疼痛不是源自关节。根据美国风湿病学会(American College of Rheumatology)的分类标准(The American College ofRheuma tology，1990，Criteria for the Classification of Fibromyalgia.Report of the Multicenter Criteria Committee，Arthritis Rheum 1990；33(2)：160-172)，用于诊断FM的两种基本特征是：
1)存在全身性疼痛，持续三个月以上；
2)在18个特定点(称为“压痛点”)中的至少11个处，对约4kg的指压异常敏感。除了疼痛外，FM患者还经历一些以下症状：睡眠障碍、肠易激综合症、关节僵硬和僵直、头痛或面神经痛、腹部不适、膀胱过敏、感觉异常、麻木或瘙痒、胸痛和肋软骨痛(肋骨与胸骨连接处的肌肉痛)、晕眩和恶心等。这些症状容易波动且不必同时出现。
FM和CFS是两种不同的病症，但具有非常类似的表现和症状，这经常会令非专业人士困惑，但在许多患者中这两种病症可同时存在。几乎80％的CFS患者都符合FM分类标准，但只有7％到10％的FM患者符合CFS分类标准。鉴别诊断这两种病症且排除其它可能的疼痛和疲劳原因对于正确的诊断、预后和治疗方法至关重要。
CFS主要影响年轻人，发作高峰在20岁与40岁之间。其在女性中的发病率是男性的2-3倍(Lloyd AR等人，Prevalence of chronic fatigue syndrome inan Australian population，Med J，1990年8月；153：522-528)，但这可能是因为各年龄段的女性都比男性更频繁地就医(Henderson AS.，Care-eliciting behavior in man，J Nerv Ment Dis 1974；159：172-181)。CFS在人群中的发病率介于0.4％与2.5％之间(White PD等人，Protocol for thePACE trial：a randomised controlled trial of adaptive pacing，cognitivebehaviour therapy，and graded exercise，as supplements to standardisedspecialist medical care versus standardised specialist medical carealone for patients with the chronic fatigue syndrome/myalgicencephalomyelitis or encephalopathy，BMC Neurol 2007，7：6)。在美国和英国，四项研究得出0.2％到0.7％的估值，换句话说，每100,000人有200到700例病例。在日本，发病率被记录为1.5％。一般说来，视医学、精神病学和实验室评价的强度而定，估计主要护理中心CFS的发病率是在0.5％与2.5％之间(澳洲皇家内科医学院，慢性疲劳综合症临床防治指南2002(The RoyalAustralasian College of Physicians.Chronic Fatigue Syndrome.ClinicalPractice Guidelines 2002))。
CFS恢复的预后极差，且目前没有通用疗法被证实是治疗CFS的有效选择(Hill NF等人，Natural history of severe chronic fatigue syndrome，ArchPhys Med Rehabil 1999；80(9)：1090-1094)。因此，按现状看来，主要治疗目标是基于缓解症状。所提供的一些治疗包括：认知行为治疗、渐进性运动治疗、药物介入(例如抗病毒、抗抑郁、镇静、止痛、抗炎药物和其它药物)和营养补品。然而，这些介入通常不产生被视为许多CFS患者所必需的最低益处(Afari N等人，Chronic fatigue syndrome：a review，Am J Psychiatry，2003；160(2)：221-236/Rimes KA等人，Treatments for Chronic Fatigue Syndrome，Occupational Medicine 2005：5(1)；32-39)。因此，很明显对治疗CFS的有效药物存在需求。
CFS是一种多系统疾病，其病因或引发因子未知，但关于致病因子存在以下各种假设：遗传缺陷、中枢神经系统异常、神经肌肉和代谢紊乱、心理因素、毒剂、感染和因免疫系统的慢性激活所引起的免疫不平衡(Afari N等人，Chronic fatigue syndrome：a review，Am J Psychiatry，2003；160(2)：221-236)。具体来说，基于慢性激活的免疫状态，一些作者提出在CFS中观察到的临床和免疫学异常可包括由干扰素诱发的2-5A防御路径缺陷(EnglebienneP等人，Chronic Fatigue Syndrome.A Biological Approach，CRC Press LLC，2002)。
干扰素(IFN)是免疫系统对例如细菌、病毒和寄生虫等外部因子和癌细胞作出反应而天然产生的蛋白质。IFN刺激的两种最重要的产物是蛋白激酶R(PKR)和核糖核酸酶L(RNase L)。PKR抑制病毒mRNA的翻译，而RNase L则关闭dsRNA。两种蛋白质的最终目的都是诱发感染原的凋亡。
在1994 Suhadolnik等人(Upregulation of the 2-5A synthetase/RNaseL antiviral pathway associated with chronic fatigue syndrome，Clin InfectDis 1994；18(增刊I)：S96-S104)中发现了CFS患者的外周血单核细胞(PBMC)具有摩尔质量为37kDa的过度活跃RNase L，其是由天然形式的83kDa RNaseL通过蛋白水解产生。随后De Meirleir等人(A 37 kDa 2-5A binding proteinas a potential biochemical marker for chronic fatigue syndrome，Am J Med2000；108(2)：99-105)观察到PBMC中37kDa分子与83kDa分子的浓度的比率可用于区别CFS患者与患有FM或重度抑郁症的患者。
CFS患者展现离子通道转运功能障碍所特有的许多症状。在确定RNase L抑制剂(RLI)属于离子通道转运体的ABC超家族时，考虑CFS患者发生离子通道中断的可能性。RLI通过与RNase L中存在的锚蛋白(ankyrin)结构域组合而使RNase L失活。在CFS患者中观察到锚蛋白结构域在RNase L裂解期间的消除，表明这些锚蛋白片段可能会与离子通道相互作用且中断离子通道的正常功能。这些转运体的功能障碍将会解释在CFS患者中所发现的许多症状：盗汗、肉状瘤病、化学品过敏、巨噬细胞功能障碍、免疫系统缺陷、单胺转运中断、疼痛敏感性增强、Th2优势(Th2 dominance)、中枢神经系统异常、视力问题、肌肉中的钾流失、短暂低血糖症和抑郁症(Englebienne P等人，Interactionsbetween RNase L，ankyrin domain and ABC transporters as a possible originof pain，ion transport，CNS and immune disorders of chronic fatigue immunedysfunction syndrome，J Chronic Fatigue Syndrome 2001；8(3/4)：83-102)。
弹性蛋白酶、组织蛋白酶-G和m-钙蛋白酶是能够引起RNase L的蛋白水解或裂解的酶(Englebienne P等人，Interactions between RNase L，ankyrindomain and ABC transporters as a possible origin of pain，ion transport，CNS and immune disorders of chronic fatigue immune dysfunction syndrome，J Chronic Fatigue Syndrome 2001，8(3/4)：83-102/Demetre E等人，Ribonuclease L proteolysis in peripheral blood mononuclear cells ofchronic fatigue syndrome patients，J Biol Chem 2002：20；277(38)：35746-35751)。这三种蛋白酶参与了对抗病原体的防御机制和炎性过程，且在炎性反应期间经常发现其以异常高的浓度存在。在CFS的情况下，发现患有此病症的患者通常具有高浓度的弹性蛋白酶(Demetre E等人，Ribonuclease Lproteolysis in peripheral blood mononuclear cells of chronic fatiguesyndrome patients，J Biol Chem 2002：20；277(38)：35746-35751/Nijs J等人，Chronic fatigue syndrome：exercise performance related to immunedysfunction，Med Sci Sports Exerc 2005；37(10)：1647-1654)。
Demetre E等人在证明弹性蛋白酶的特异性抑制剂能够在很大程度上抑制在CFS患者的PBMC培养物中的RNase L的蛋白水解时，证实了弹性蛋白酶在RNaseL降解中具有重要作用。
面对寻找治疗CFS的有效药物的需求，发明人进行了非常广泛的深入研究和测试，因此得出本发明，其是基于使用α-1-抗胰蛋白酶(AAT)制备用于治疗CFS的药物。
发明内容
α-1-抗胰蛋白酶(AAT)是在肝细胞中分泌的糖蛋白，且通常在血清和大多数组织中以高浓度存在，在其中用作丝氨酸蛋白酶抑制剂。AAT在健康受试对象的血清中的参考值为0.83-2.00g/l(Kratz A等人，Laboratory ReferenceValues，N Engl J Med 2004；315(15)：1548-1563)。除了作为蛋白酶抑制剂的活性外，AAT还被描述成可能具有重要的抗炎生物功能，因为其能够显著抑制许多炎性介质和氧化自由基(Brantly M.，Alphal-antitrypsin：not just anantiprotease：extending the half-life of a natural anti-inflammatorymolecule by conjugation with polyethylene glycol，Am J Respir Cell MolBiol 2002；27(6)：652-654)。
AAT缺乏症是一种遗传疾病，其主要引起成人早期(30-40岁)的肺气肿。第二常见的表现是肝病，其可能影响新生儿、儿童和成人。较不常见的表现是称为坏死性脂膜炎的炎性皮肤病(American Thoracic Society/EuropeanRespiratory Society Statement：Standards for the diagnosis andmanagement of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency，Am JRespir Crit Care Med 2003；168：818-900)。
当前存在治疗性AAT浓缩物，其是通过分馏人类血浆而制备，用于AAT替代疗法中以便治疗缺乏这种蛋白质且患有相关肺气肿的受试对象。已显示这些浓缩物可以生物化学方式有效地将AAT的血清浓度提高到高于被认为具有保护性的最低水平(11μmol/l)(Wewers MD等人，Replacement therapy foralphal-antitrypsin deficiency associated with emphysema，New Eng J Med1987；316：1055-1062)。此外，各种临床研究表明，AAT替代疗法在临床上可有效地减缓肺气肿发展且降低死亡率(Seersholm N等人，Doesalpha-1-antitrypsin augmentation therapy slow the annual decline in FEV1in patients with severe hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency？，EurRespir J 1997；10：2260-2263/The Alpha-1-Antitrypsin DeficiencyRegistry Study Group，Survival and FEV1 decline in individuals withsevere deficiency of alpha-1-antitrypsin，Am J Respir Crit Care Med 1998；158：49-59)。
AAT替代疗法的大量临床经验证实，源自人类血浆的治疗性AAT浓缩物具有极佳的安全特征(safety profile)(Wencker M等人，Long term treatment ofalpha-1-antitrypsin deficiency-related pulmonary emphysema with humanalpha-1-antitrypsin，Eur Respir J 1998；11：428-433/American ThoracicSociety/European Respiratory Society Statement：Standards for thediagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsindeficiency，Am J Respir Crit Care Med 2003；168：818-900)。
为了检验AAT对弹性蛋白酶的抑制是否可以防止RNase L降解，发明人使用CFS患者的活体外PBMC培养物以及AAT浓缩物进行了各种研究。基于这些研究，发明人证实CFS患者的PBMC提取物显示升高的弹性蛋白酶活性，其远高于健康受试对象的PBMC提取物。来自6名健康受试对象的PBMC提取物显示81U/mg提取物的平均弹性蛋白酶活性(CV＝38.9)，最小-最大值为51-125U/mg提取物；而来自8名CFS患者的PBMC提取物显示322U/mg提取物的平均弹性蛋白酶活性(CV＝30.5)，最小-最大值为193-453U/mg提取物。
发明人还发现AAT能够基本上抑制CFS患者的PBMC培养物的细胞内弹性蛋白酶活性。将10名CFS患者的PBMC在不存在AAT和存在以下两种不同AAT浓度的情况下培养12小时：3g/l和6g/l。关于无AAT的对照组中的弹性蛋白酶活性的抑制百分率，获得如下结果：对于3mg/ml AAT培养物，细胞内弹性蛋白酶活性的平均抑制率为-87.2％(CV＝0.09)，最低为-75.3％，最高为-95.4％；而对于6mg/ml AAT培养物，细胞内活性的平均抑制率为-91.0％(CV＝0.08)，最低为-76.1％，最高为-97.4％。
此外，发明人证实了AAT可防止CFS患者的PBMC培养物中的83kDa RNaseL降解产生过度活跃形式的37kDa RNase L。将2名健康受试对象的PBMC和2名CFS患者的PBMC在不存在AAT和存在3g/l AAT的情况下培养12小时。在2名健康受试对象的PBMC培养物中，在这两个培养物之间的RNase L降解分析中未观察到显著差异。在无AAT的情况下培养PBMC之后，83kDa RNase L与37kDaRNase L的比率分别为0.3和0.4，而在存在AAT的情况下培养之后，83kDa RNaseL与37kDa RNase L的比率分别为0.2和0.3。这两个值都低于0.5的极限值，该极限值被视作表明83kDa RNase L发生蛋白水解。在CFS患者的PBMC培养物中，发现在存在AAT的情况下，RNase L的降解降低80％。在无AAT的情况下培养2名CFS患者的PBMC之后，83kDa RNase L与37kDa RNase L的比率分别为1.4和2.4，而在存在AAT的情况下培养之后，83kDa RNase L与37kDa RNaseL的比率分别为0.2和0.6。
发明人发现AAT激活2-5A合成酶路径中所涉及的基因的表达，使得施用外源AAT可使CFS患者的PBMC中的RNase L重新恢复正常活性且防止其发生蛋白水解。在不存在和存在以下两种不同AAT浓度的情况下培养6名CFS患者的PBMC：0.5g/l和3.0g/l。随后用Genechips Human Genome U133 Plus 2.0(Affymetrix)系统提取和分析RNA。与不存在AAT的培养物相比，存在0.5g/l和3.0g/l AAT的培养物中编码2，5-寡腺苷酸合成酶(该酶负责合成2-5A分子，因此是RNaseL激活因子)的基因的表达分别增加2.9倍和3.2倍。因此，用AAT刺激2，5-寡腺苷酸合成酶的表达可重新恢复RNase L自身的活性且同时有助于防止其发生蛋白水解。
发明人还发现AAT抑制金属硫蛋白(metallothionine)的表达，因此施用外源AAT可降低CFS患者的PBMC的促炎性路径的激活。在不存在和存在以下两种不同AAT浓度的情况下培养6名CFS患者的PBMC：0.5g/l和3.0g/l。随后用Genechips Human Genome U133 Plus 2.0(Affymetrix)系统提取和分析RNA。结果表示为在存在AAT的情况下的基因表达与不存在AAT的情况下的基因表达的比率。在存在AAT的情况下培养之后，编码金属硫蛋白的各种基因的表达减少。具体来说，与不存在AAT的培养物相比，存在0.5g/l和3.0g/l AAT的培养物中金属硫蛋白2A、金属硫蛋白1X、金属硫蛋白1H、金属硫蛋白1F和金属硫蛋白1E的表达分别平均减少2.2倍和4.5倍。如上所述，金属硫蛋白缺乏会减少促炎性细胞因子(IL1b、IL6、TNFa)的产生(Itoh N等人，Cytokine-induced metallothionine expression and modulation of cytokineexpression by metallothionine，Yakugaku Zasshi 2007；127(4)：685-694)。因此，AAT所引起的表达抑制可产生相同的作用且遏制PBMC中的促炎性路径。此外，金属硫蛋白还在一氧化氮(NO)产生中扮演非常重要的角色，NO是免疫介质，在CFS患者中以高浓度存在(Kurup RK等人，Hypothalamic digoxin，cerebral chemical dominance and myalgic encephalomyelitis，Int JNeurosci 2003；113(5)：683-701)。AAT诱导的金属硫蛋白表达的减少会引起NO产生的减少，这是AAT在CFS患者中的另一种有益作用。
发明人还发现AAT激活编码AAT的基因的表达，使得施用外源AAT可促进其在CFS患者的PBMC中的自身表达。在不存在和存在以下两种不同AAT浓度的情况下培养6名CFS患者的PBMC：0.5g/l和3.0g/l。随后用Genechips HumanGenome U133 Plus 2.0(Affymetrix)系统提取和分析RNA。结果表示为在存在AAT的情况下的基因表达与不存在AAT的情况下的基因表达的比率。与不存在AAT的培养物相比，存在0.5g/l和3.0g/l AAT的培养物中编码AAT的基因(SERPINA1)的表达分别平均增加1.4倍和2.0倍。虽然AAT主要在肝细胞中合成，但Perlmutter DH等人也描述了其在单核细胞中的表达(The cellulardefect in alpha 1-proteinase inhibitor(alpha 1-PI)deficiency isexpressed in human monocytes and in Xenopus oocytes injected with humanliver mRNA，Proc Natl Acad Sci U S A，1985；82(20)：6918-6921)。因此，细胞内AAT的表达和AAT的存在诱导的表达可对CFS患者的PBMC培养物的弹性蛋白酶具有抑制作用。此外，应当相信AAT在PBMC细胞中内在化之后可直接抑制细胞内弹性蛋白酶，如在其他类型的细胞所述的那样(Zhang B等人，Alphal-antitrypsin protects beta-cells from apoptosis，Diabetes 2007；56(5)：1316-1323)。因此，CFS患者的PBMC培养物中的这两种弹性蛋白酶抑制机制可同时存在，甚至产生累积效应。
AAT迄今已知的应用是严格基于补偿表现为肺病(肺气肿)或炎性皮肤病(脂膜炎)的这种蛋白质的天然缺乏，但来源于这些实验的含AAT药物的潜在新型治疗应用与这些已知应用毫无关联，因此以上发现更加令人吃惊。
虽然就在CFS治疗中含有AAT的新型药物所显现的形式而言，发明人不希望受限于任何假设，但他们已经以非限制性方式确立了以下假设：AAT在引起CFS相关症状的免疫细胞的控制中和免疫系统的相关基因的表达调控中起重要作用。
CFS可用从人类血浆纯化或由重组或转基因技术产生的治疗性AAT浓缩物治疗。治疗也可用含有足量AAT以便获得最小剂量的血浆或其它治疗产品进行。
和其它蛋白质一样，并不认为获得所需结果必需完全AAT分子的存在。因此，含有自AAT分子的对应序列获得的部分氨基酸序列的分子可用于治疗CFS。这些分子可从人类血浆获得，或通过合成方法或重组或转基因技术产生。
本发明还涉及一种治疗CFS的方法，其包含对患有CFS或有发生CFS风险的患者施用治疗有效量的AAT，以及一种或一种以上医药学上的惰性或活性载剂。
具体实施方式
本发明的治疗方案包括周期性和重复施用AAT，以便减少或消除CFS症状。以1天与31天之间的频率，每千克(kg)体重输注6mg或以上的AAT剂量被视为足以治疗CFS。AAT的优选剂量是以1天与31天之间的频率，每千克体重输注15mg到360mg。更优选的剂量是每周每千克体重输注25mg到60mg，或依据直到下个剂量的预期时间间隔按比例调整的这些量的倍数。
或者，本发明包括为了在施用24小时后，使血清中AAT的期望含量达到基础含量的8倍而制定的治疗方案。
根据本发明的该实施方案，AAT可通过肠胃外注射来施用，且根据一优选实施方案施用是静脉内进行，但也可肌肉内或真皮内进行。或者，AAT可通过吸入来施用。视给药途径而定，AAT制剂被制成于医药学上可接受的媒剂或载剂中的溶液或悬浮液形式。这些媒剂的适当实例包括：注射用水、注射用无菌水和其它水性媒剂(例如氯化钠注射液、林格液(Ringer’s solution)注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液、林格乳酸盐(Ringer’s lactate)注射液)；可混合于水的媒剂(例如乙醇、聚乙二醇、丙二醇)；非水性媒剂(例如玉米油、棉籽油、花生油和芝麻油)。对其它赋形剂、防腐剂、缓冲溶液、抗微生物剂和类似产品的需求和选择是在所属领域技术人员的范围内，且将取决于各种因素，包括给药系统和途径、所需保存期限以及储存和运输条件。
实施例
在等待活体外结果的同时，发明人获准进行了体恤授权使用(compassionate use)试验，将基于AAT的制剂施予被诊断患有CFS的患者。
在2003年被诊断患有CFS的女性患者达到了Fukuda诊断标准，且其它诱导慢性疲劳的医学过程(例如内分泌失调、传染病、肿瘤病症和/或精神障碍)已被排除在外。在用AAT浓缩物开始治疗之前，患者PBMC中的弹性蛋白酶浓度为1459U/mg(每毫克PBMC提取物中的活性单位)；在功能储备评估测试中，患者展现17.2ml/kg/min(理论值的63.5％)的最大耗氧量、64瓦(理论值的54.0％)的最大功率、149跳(理论值的87.6％)的最大心率；且在神经认知功能障碍研究中，患者显示非常严重的认知损害。通过静脉内输注基于AAT的制剂(60毫克/千克体重，每周一次)持续8周，对患者进行治疗。在治疗结束时，患者PBMC中的弹性蛋白酶浓度为134U/mg(每毫克PBMC提取物中的活性单位)；在功能储备评估测试中，患者展现16.4ml/kg/min(理论值的60.6％)的最大耗氧量、85瓦(理论值的71.7％)的最大功率、151跳(理论值的88.8％)的最大心率；且在神经认知功能障碍研究中，患者显示非常严重的认知损害。总而言之，用基于AAT的制剂治疗后，患者显示明显的临床改善，重新返回工作岗位，经历较少的疲劳，体育锻炼的忍耐力得到提高，且认知功能障碍稍微有所减轻。
本发明因此证实，通过本发明CFS患者可用基于AAT制备的药物有效地治疗。这些患者将受免疫细胞的慢性炎症影响，且根据本发明，AAT抑制弹性蛋白酶且因此避免RNase L降解，从而防止离子通道失去管制，而离子通道失去管制被认为是造成CFS相关症状学的原因。此外且根据活体外获得的结果，AAT可调控免疫系统的相关特定基因的表达，以便重新恢复免疫系统的正常功能且降低促炎性路径的激活。
虽然已通过优选实施方案的实施例描述了本发明，但这些实施例不应理解为限制本发明，本发明是通过对以下权利要求的最宽的解释来限定。

Claims (4)

1.α-1-抗胰蛋白酶在制备用以治疗慢性疲劳综合症的药物中的用途，所述药物包括可对人类施用的治疗形式的α-1-抗胰蛋白酶或衍生物。
2.根据权利要求1所述的用途，其包括使用血浆或其它治疗形式，其α-1-抗胰蛋白酶含量足以获得在1天与31天之间的频率下每千克体重6mg或以上α-1-抗胰蛋白酶的剂量。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述α-1-抗胰蛋白酶是从人类血浆纯化的。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述α-1-抗胰蛋白酶或含有其部分氨基酸序列的分子通过合成、转基因或重组技术产生。
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